WO2020116381A1 - 血流改善用組成物及び血管内皮機能改善用組成物 - Google Patents

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WO2020116381A1
WO2020116381A1 PCT/JP2019/046981 JP2019046981W WO2020116381A1 WO 2020116381 A1 WO2020116381 A1 WO 2020116381A1 JP 2019046981 W JP2019046981 W JP 2019046981W WO 2020116381 A1 WO2020116381 A1 WO 2020116381A1
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WO
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blood flow
improving
vascular endothelial
composition
endothelial function
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Application number
PCT/JP2019/046981
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English (en)
French (fr)
Inventor
伸哉 富貴澤
Original Assignee
サントリーホールディングス株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a composition for improving blood flow and a composition for improving vascular endothelial function.
  • the present invention also relates to a method for improving blood flow, a method for improving vascular endothelial function, and the like.
  • Vascular endothelial cells are cells that form the inner surface of blood vessels, and are known to have a function of producing physiologically active substances such as nitric oxide (NO).
  • NO nitric oxide
  • Nitric oxide is one of the relaxation factors derived from vascular endothelium and is produced in vivo as a by-product of the conversion reaction of L-arginine to L-citrulline by NO synthase (NOS). Promoting nitric oxide production in vascular endothelial cells is effective for relaxing and expanding blood vessels and improving blood flow.
  • Non-Patent Document 1 suggests that the decrease in vasorelaxation with aging can be explained by a decrease in NO production from vascular endothelial cells (a decrease in vascular endothelial function) and the like.
  • Patent Document 1 describes a vascular endothelial nitric oxide synthase activity promoter containing a hihatu extract as an active ingredient.
  • Patent Document 2 discloses an SR-B1 protein expression enhancer containing xanthohumol as an active ingredient, and SR-B1 protein expression that functions as an HDL (high density lipoprotein) receptor by ingestion of xanthohumol It is expected that cholesterol metabolism will be improved by increasing the level of cholesterol.
  • Non-Patent Document 2 Although there is a report that the risk of arteriosclerosis is reduced by improving cholesterol metabolism, a paradoxical hypothesis as claimed in Non-Patent Document 2 has also been reported in recent years, and its true or false clarification is insufficient. On the other hand, since the decrease in vascular endothelial function, which is the pre-stage of arteriosclerosis, is reversible, it is not possible to detect this decreased vascular endothelial function at an early stage and to intervene to enhance its function. It is considered to have clinical significance.
  • Non-Patent Document 3 reports that an orally administered L-citrulline, which is an amino acid having a NO production promoting action, was observed to have an effect of suppressing swelling of lower limbs.
  • Non-Patent Document 4 reports that an effect of improving coldness and an effect of improving skin condition were observed by ingestion of glycosylated hesperidin, which is a glycoside of hesperetin having an NO production promoting effect.
  • isoxanthohumol and xanthohumol which are one of polyphenols, have an action of promoting nitric oxide production in vascular endothelial cells, and vascular endothelium. It was found that it exerts a function improving effect and a blood flow improving effect.
  • the present invention relates to the following composition for improving blood flow, composition for improving vascular endothelial function, and the like.
  • a composition for improving blood flow which contains isoxanthohumol as an active ingredient.
  • the composition for improving blood flow according to the above [1] which improves blood flow by improving vascular endothelial function.
  • a composition for improving blood flow which comprises xanthohumol as an active ingredient and improves blood flow by improving vascular endothelial function.
  • the beverage is a tea-based beverage, a coffee beverage, an alcoholic beverage, a non-alcoholic beer-taste beverage, a carbonated beverage, a functional beverage, a fruit/vegetable-based beverage, a dairy beverage, a soymilk beverage or flavored water [9. ]
  • a method for improving blood flow which comprises administering isoxanthohumol to a subject.
  • a method for improving vascular endothelial function which comprises administering isoxanthohumol to a subject.
  • a method of improving blood flow by improving vascular endothelial function which comprises administering xanthohumol to a subject.
  • a method for improving vascular endothelial function which comprises administering xanthohumol to a subject.
  • Use of isoxanthohumol for improving blood flow [17] Use of isoxanthohumol for improving vascular endothelial function.
  • the novel composition for blood flow improvement which can improve a blood flow by improving a vascular endothelial function
  • the present invention can also provide a composition for improving vascular endothelial function, which can improve vascular endothelial function.
  • a method for improving blood flow, a method for improving vascular endothelial function, etc. can be provided.
  • a first aspect of the present invention is a composition for improving blood flow containing isoxanthohumol as an active ingredient.
  • the blood flow improving composition of the first aspect of the present invention is hereinafter also referred to as a first blood flow improving composition.
  • Isoxanthohumol has a function of improving vascular endothelial function.
  • the first blood flow improving composition of the present invention is suitably used as a blood flow improving composition that improves blood flow by improving vascular endothelial function.
  • a second aspect of the present invention is a composition for improving vascular endothelial function containing isoxanthohumol as an active ingredient.
  • the composition for improving vascular endothelial function according to the second aspect of the present invention is hereinafter also referred to as the first composition for improving vascular endothelial function.
  • a third aspect of the present invention is a composition for improving blood flow, which comprises xanthohumol as an active ingredient and improves blood flow by improving vascular endothelial function.
  • the blood flow improving composition of the third aspect of the present invention is also referred to as a second blood flow improving composition.
  • a fourth aspect of the present invention is a composition for improving vascular endothelial function containing xanthohumol as an active ingredient.
  • the composition for improving vascular endothelial function according to the fourth aspect of the present invention is also referred to as a second composition for improving vascular endothelial function.
  • improvement of vascular endothelial function is preferably promotion of nitric oxide production in vascular endothelial cells.
  • Improvement of vascular endothelial function can be non-invasively measured and diagnosed by a Flow Mediated Dilation (FMD) test or plethysmography.
  • the first and second compositions for improving vascular endothelial function of the present invention can be used for promoting nitric oxide production in vascular endothelial cells.
  • the blood flow improving composition is preferably used for improving blood flow by improving vascular endothelial function.
  • the improvement of blood flow refers to increasing the blood flow velocity, maintaining the blood flow velocity, suppressing the decrease of the blood flow velocity, increasing the blood flow volume, and the like. Blood flow can be measured by methods such as laser blood flow meter, arterial spin labeling (ASL), and fNIRS.
  • the first composition for improving blood flow and the first composition for improving vascular endothelial function of the present invention contain isoxanthohumol as an active ingredient.
  • Isoxanthohumol is a compound in which xanthohumol is isomerized.
  • the isoxanthohumol is not limited by the production method or the like.
  • Isoxanthohumol can be prepared, for example, from a hop (Humulus lupulus) extract, which is a plant of the Clam family, through a process such as heating. By heating the hop extract, isoxanthohumol can be produced in the extract.
  • hop Human lupulus
  • the hop extract is usually prepared by a process in which hop flowers are extracted with a solvent and, if necessary, purification, and can be obtained by a known hop extract preparation method.
  • the extraction method include an extraction method using an ethanol solvent, which is used as a method for preparing a hop extract used in brewing beer.
  • Hop extracts are commercially available, and commercially available hop extracts can also be used. It is preferable to heat the hop extract for producing isoxanthohumol at 80 to 140° C. (more preferably 85 to 100° C.) for 15 minutes to 5 hours (more preferably 20 minutes to 3 hours). Purification of the hop extract to prepare isoxanthohumol is carried out by known methods.
  • isoxanthohumol can also be produced by isomerizing xanthohumol by heating.
  • the heating temperature at this time is preferably 80 to 140° C. (more preferably 85 to 100° C.) and 15 minutes to 5 hours (more preferably 20 minutes to 3 hours).
  • the isoxanthohumol obtained by the isomerization treatment can be concentrated or purified by a known method (for example, filtration, concentration under reduced pressure, lyophilization, etc.), if necessary.
  • a commercial item can also be used for isoxanthohumol.
  • purified isoxanthohumol may be used, and as long as the effect of the present invention is exerted, a plant-derived raw material rich in isoxanthohumol is contained in the composition of the present invention. May be.
  • the plant-derived raw material rich in isoxanthohumol include heat-treated hop extract, its concentrate, and dried product.
  • the second composition for improving blood flow and the second composition for improving vascular endothelial function of the present invention contain xanthohumol as an active ingredient.
  • Xanthohumol is not limited by the manufacturing method or the like.
  • Xanthohumol is a component derived from hops, and can be obtained by extracting hops with a solvent. For example, dried hops are crushed into pellets, and the pellets are immersed in an organic solvent such as alcohol for extraction. Next, the obtained extract can be obtained by concentrating or drying, and then separating or purifying using chromatography or the like.
  • the temperature during extraction, fractionation and purification from hops is preferably lower than 80°C, more preferably 5 to 70°C.
  • a commercial item can also be used for xanthohumol.
  • purified xanthohumol may be used, and as long as the effect of the present invention is exerted, a plant-derived raw material rich in xanthohumol may be contained in the composition of the present invention.
  • plant-derived raw materials rich in xanthohumol include concentrates and dried products of the above hop extract.
  • isoxanthohumol and xanthohumol had an action of promoting nitric oxide production in vascular endothelial cells. Therefore, isoxanthohumol and xanthohumol have a vascular endothelial function (vascular endothelial cell function) improving action.
  • vascular endothelial function vascular endothelial cell function
  • Isoxanthohumol and xanthohumol can improve blood flow through the action of promoting nitric oxide production in vascular endothelial cells.
  • isoxanthohumol and xanthohumol can also be used as active ingredients for vasodilation or for vasorelaxation.
  • Isoxanthohumol and xanthohumol are compounds that are included in natural products and foods and drinks and have an experience of eating. Therefore, from the viewpoint of safety, it is considered that isoxanthohumol and xanthohumol have few problems even if they are taken daily, for example. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a composition for improving blood flow and a composition for improving vascular endothelial function, which contain highly safe components as active ingredients. It is also reported that isoxanthohumol is stable even under high temperature conditions such as 100°C.
  • sterilization conditions are specified as standard standards for soft drinks, but those with a pH of 4.0 or higher (excluding those with a pH of 4.6 or higher and a water activity of more than 0.94) Requires heating at 85° C. for 30 minutes. Considering the conversion of components in such a sterilization step, isoxanthohumol is considered to have higher drinkability. According to one aspect of the present invention, it is possible to provide various functional foods, functional drinks, etc. that exhibit blood flow improving action, vascular endothelial function improving action, are stable to heat, and contribute to maintenance and promotion of health. It will be possible.
  • isoxanthohumol and xanthohumol can be quantified by, for example, high performance liquid chromatography (HPLC) or LC-MS/MS.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Isoxanthohumol and xanthohumol also have the advantage that they can be easily quantitatively analyzed, and can be easily used as active ingredients such as foods with functional claims that require quantitative analysis and standardization of active ingredients.
  • the first composition for improving blood flow and the first composition for improving vascular endothelial function of the present invention and the second composition for improving blood flow and the second composition for improving vascular endothelial function are described below. Collectively referred to as the composition for improving blood flow of the present invention.
  • isoxanthohumol and xanthohumol have an action of promoting nitric oxide production in vascular endothelial cells.
  • an action of improving vascular endothelial function blood vessels can be expanded and blood flow can be increased.
  • the vascular endothelial function improving action can maintain the health (functionality) of the blood vessel and maintain the flexibility and elasticity of the blood vessel. Therefore, isoxanthohumol and xanthohumol are useful, for example, for maintaining or improving the suppleness and elasticity of blood vessels.
  • the first composition for improving vascular endothelial function and the second composition for improving vascular endothelial function of the present invention are used for maintaining or improving the suppleness of blood vessels and/or the elasticity of blood vessels.
  • the composition for improving blood flow of the present invention and the like can be used for preventing or improving symptoms or diseases that can be prevented or improved by improving blood flow or improving endothelial function. Examples of such a symptom or disease include a symptom or disease caused by a decrease in blood flow. When the blood flow decreases (the blood flow decreases), symptoms such as chills, stiff shoulders, rough skin (deterioration of skin condition), swelling and tiredness are caused.
  • the composition for improving blood flow of the present invention includes, for example, prevention or improvement of chilliness, warmth (temperature sensation), prevention or improvement of stiff shoulder, improvement of skin condition, prevention or improvement of swelling, fatigue recovery, reduction of fatigue. Can be preferably used for.
  • prevention of a symptom or disease refers to preventing the onset of the symptom or disease, delaying the onset of the symptom or disease, reducing the incidence of the symptom or disease, and increasing the risk of developing the symptom or disease. It includes alleviation. Amelioration of a symptom or disease includes recovering a subject from the symptom or disease, alleviating the symptom or disease, aggravating the symptom, delaying or preventing the progression of the disease, and the like.
  • the composition for improving blood flow of the present invention and the like can be applied to both therapeutic use (medical use) and non-therapeutic use (non-medical use).
  • Non-therapeutic is a concept that does not include medical practice, that is, surgery, treatment or diagnosis.
  • the composition for improving blood flow of the present invention and the like can be in the form of foods and drinks, medicines, quasi drugs, feeds and the like.
  • the composition for improving blood flow of the present invention may itself be a food or drink for improving blood flow or improving vascular endothelial function, a drug, a quasi drug, a feed, etc. It may be the material or formulation used.
  • the composition for improving blood flow and the like of the present invention can be provided in the form of an agent, for example, but is not limited to this form.
  • the agent can be provided as a composition as it is or as a composition containing the agent.
  • the composition for improving blood flow of the present invention can also be referred to as a blood flow improving agent.
  • the composition for improving vascular endothelial function can also be referred to as a vascular endothelial function improving agent.
  • the composition for improving blood flow of the present invention is preferably an oral composition, but the form is not limited. Examples of the oral composition include foods and drinks, oral medicines, quasi drugs, and feeds, preferably foods and drinks or oral medicines, and more preferably foods and drinks.
  • composition for improving blood flow and the like of the present invention may be in a form other than the composition for oral use, and as the form other than the composition for oral use, for example, a form in which absorption of the active ingredient through transdermal or mucous membrane can be expected. And preferably an external preparation.
  • composition for improving blood flow of the present invention contains any additive, any component can do.
  • additives and components can be selected according to the form of the composition and the like, and those generally usable for foods and drinks, medicines, quasi drugs, feeds and the like can be used.
  • the composition or the like for improving blood flow of the present invention is used as a food or drink, a medicine, a quasi drug, a feed, etc., its manufacturing method is not particularly limited, and it can be manufactured by a general method.
  • a composition for improving blood flow containing isoxanthohumol can also be produced by blending a hop extract and heating the hop extract in the production thereof.
  • the active ingredient in the present invention is a component that can be used in the food or drink (for example, food materials, food additives used as necessary, etc.) Can be mixed to give various foods and drinks.
  • the food and drink is not particularly limited, and examples thereof include general food and drink, health foods, health drinks, foods with functional claims, foods for specified health use, foods and drinks for patients, and the like.
  • the above-mentioned health foods, foods with functional claims, foods for specified health uses, etc. are used as various formulation forms such as fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewable agents, syrups, liquids, liquid foods, etc. be able to.
  • a drink is mentioned as an example of a preferable form such as the composition for improving blood flow of the present invention.
  • the beverage may be either a non-alcoholic beverage or an alcoholic beverage.
  • non-alcoholic beverages include tea beverages, coffee beverages, non-alcoholic beer taste beverages, carbonated beverages, functional beverages, fruit/vegetable beverages, dairy beverages, soy milk beverages, flavored water, and the like.
  • composition for improving blood flow of the present invention is a beverage, tea beverages, coffee beverages, alcoholic beverages, non-alcoholic beer taste beverages, carbonated beverages, functional beverages, fruit/vegetable beverages, dairy beverages, soy milk It is preferably a beverage or flavored water.
  • composition for improving blood flow of the present invention is a tea-based beverage, it is preferably a black tea beverage or a sugar-free tea beverage.
  • sugar-free tea beverages include green tea beverages, oolong tea beverages, barley tea beverages, brown rice tea beverages, pig wheat tea beverages, and sugar-free tea beverages.
  • the composition or the like for improving blood flow of the present invention is a coffee beverage, it is preferably a container-packed coffee or a liquid coffee.
  • alcoholic beverages examples include beer, beer-based beverages, beer and alcoholic beverages other than beer-based beverages.
  • the composition for improving blood flow of the present invention is a beer-based beverage, it is preferably Happoshu or a third beer.
  • the composition or the like for improving blood flow of the present invention is an alcoholic beverage other than beer and beer-based beverages, it is preferably shochu, chuhai, liqueur, cocktails, spirits, and whiskey.
  • non-alcoholic beer-taste beverage in the present specification means a carbonated beverage having a beer-like flavor and is a non-fermenting non-alcoholic type beverage, which is substantially free of alcohol.
  • non-alcoholic beer-taste beverages do not exclude beverages containing an extremely small amount of alcohol that cannot be detected.
  • composition for improving blood flow of the present invention is a carbonated drink
  • it is preferably a cola flavor drink, a transparent carbonated drink, ginger ale, a fruit juice-based carbonated drink, a milk-filled carbonated drink or a sugar-free carbonated drink.
  • the composition for improving blood flow of the present invention is a functional drink, it is preferably a sports drink, an energy drink, a health support drink or a pouch jelly drink.
  • composition for improving blood flow of the present invention is a fruit/vegetable drink
  • it is preferably a 100% fruit drink, a fruit drink, a low fruit juice-containing soft drink, a fruit-containing fruit drink or a fruit drink.
  • the composition for improving blood flow of the present invention is a dairy drink, it is preferably milk, drink yogurt, a lactic acid bacterium drink or a milk-containing soft drink.
  • the composition for improving blood flow of the present invention is a soymilk beverage, it is preferably soymilk or a soybean beverage. Since isoxanthohumol is stable to heat, a composition for improving blood flow containing isoxanthohumol is more suitable for beverages.
  • the form of the beverage is not particularly limited, and can be a packaged beverage.
  • the container of the packaged beverage is not particularly limited, and containers of any form and material may be used, for example, metal containers such as aluminum cans and steel cans; resin containers such as PET bottles; paper such as paper packs. Any of commonly used containers such as a container; a glass container such as a glass bottle; a wooden container such as a barrel can be used. By filling and sealing the beverage in such a container, a packaged beverage can be obtained.
  • composition or the like for improving blood flow of the present invention is used as a drug or a quasi drug
  • Such carriers, additives and the like may be those that can be used in medicine or quasi drugs and are pharmacologically acceptable, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, One or more antioxidants, colorants and the like can be mentioned.
  • examples of the administration (ingestion) form of the drug or quasi drug include oral or parenteral (transdermal, transmucosal, enteral, injection, etc.).
  • oral Administration is preferred.
  • the composition for improving blood flow or the like is used as a drug or quasi drug, it is preferably an oral drug or quasi drug.
  • the dosage form for oral administration include solutions, tablets, powders, fine granules, granules, dragees, capsules, suspensions, emulsions and chewable preparations.
  • the dosage form for parenteral administration include external preparations, injections, drops, suppositories, nasal agents, pulmonary agents (inhalants) and the like.
  • Examples of the external preparation include external preparations for skin such as patches such as poultices, cosmeceuticals, ointments, creams, bath agents (those to be put in a bath when bathing).
  • the medicine may be a non-human animal medicine.
  • the active ingredient of the present invention may be added to the feed.
  • the feed also contains feed additives.
  • the feed include livestock feed used for cattle, pigs, chickens, sheep, horses, etc.; small animal feed used for rabbits, rats, mice, etc.; pet food used for dogs, cats, small birds, etc.
  • the content of the active ingredient contained in the composition for improving blood flow of the present invention is not particularly limited, and can be set according to its form and the like.
  • the content of isoxanthohumol in the first composition for improving blood flow and the first composition for improving vascular endothelial function of the present invention is, for example, preferably 0.0001% by weight or more in the composition, and 0.1. 001% by weight or more is more preferable, and 90% by weight or less is preferable.
  • the content of isoxanthohumol in the composition for improving blood flow is preferably 0.0001 to 90% by weight, more preferably 0.001 to 90% by weight.
  • the content of isoxanthohumol Is preferably in the above range.
  • the content of xanthohumol in the second composition for improving blood flow and the second composition for improving vascular endothelial function of the present invention is, for example, preferably 0.0001% by weight or more, and 0.001% by weight in the composition. It is more preferably at least wt%, and preferably at most 90 wt%. In one embodiment, the content of xanthohumol is preferably 0.0001 to 90% by weight, more preferably 0.001 to 90% by weight in the composition for improving blood flow.
  • the content of xanthohumol is The above range is preferable.
  • the ingestion amount (also referred to as a dose) of the composition for improving blood flow of the present invention is not particularly limited, as long as it has an effect of improving blood flow or an effect of improving vascular endothelial function (effective amount).
  • the dose may be appropriately set depending on the administration form, administration method, body weight of the subject, and the like.
  • the intake of the first composition for improving blood flow and the first composition for improving vascular endothelial function is isoxanthohumol.
  • the daily intake is 60 kg of body weight, preferably 1 to 200 mg, more preferably 5 to 60 mg. It is preferable to ingest or administer the above-mentioned amount once or more times a day, for example, once to several times a day (for example, 2-3 times).
  • the intake amount of the second composition for improving blood flow and the second composition for improving vascular endothelial function is the intake of xanthohumol.
  • the amount is 60 kg of body weight per day, preferably 1 to 200 mg, more preferably 5 to 60 mg. It is preferable to ingest or administer the above-mentioned amount once or more times a day, for example, once to several times a day (for example, 2-3 times).
  • composition for improving blood flow and the like of the present invention can be ingested or administered by an appropriate method depending on its form.
  • the composition for improving blood flow of the present invention is preferably orally ingested (orally administered), and for example, absorption of the active ingredient through transdermal or mucous membrane can be expected.
  • the form is not limited to oral intake.
  • the subject (also referred to as an administration subject) to ingest or administer the bloodstream improving composition or the like of the present invention is not particularly limited. It is preferably a human or non-human mammal, more preferably a human.
  • a subject to ingest or administer the composition for improving blood flow of the present invention a subject requiring or desiring to improve blood flow, a subject requiring or desiring to improve vascular endothelial function, and the like are preferable.
  • Such subjects include, for example, humans having symptoms such as coldness, stiff shoulders, rough skin (deterioration of skin condition), swelling and fatigue.
  • the composition for improving blood flow of the present invention and the like can also be used for healthy subjects for the purpose of, for example, the prevention of symptoms or diseases that can be prevented or improved by improving blood flow and vascular endothelial function.
  • composition or the like for improving blood flow of the present invention may be labeled with a function based on the effect of improving blood flow or the effect of improving vascular endothelial function.
  • the composition for improving blood flow of the present invention includes, for example, “improving vascular endothelial function”, “preventing decrease in vascular endothelial function”, “maintaining vascular health”, “maintaining suppleness of blood vessel”.
  • the composition for improving blood flow of the present invention and the like are preferably foods and drinks labeled with the above. Further, the above display may be a display indicating that it is used to obtain the above function.
  • the label may be attached to the composition itself or may be attached to the container or the packaging of the composition.
  • the present invention also includes the following methods.
  • a method for improving vascular endothelial function which comprises administering isoxanthohumol to a subject.
  • a method of improving vascular endothelial function which comprises administering xanthohumol to a subject.
  • the method for improving blood flow is preferably a method for improving blood flow by improving vascular endothelial function.
  • the above method may be a therapeutic method or a non-therapeutic method.
  • the present invention also includes the following uses.
  • Use of isoxanthohumol to improve blood flow Use of isoxanthohumol to improve vascular endothelial function.
  • the use for improving blood flow is preferably for improving blood flow by improving vascular endothelial function.
  • the above uses are preferably in human or non-human mammals, more preferably in humans.
  • the use may be therapeutic or non-therapeutic.
  • improvement of blood flow, improvement of vascular endothelial function, and preferred embodiments thereof are the same as those of the above-mentioned composition for improving blood flow of the present invention.
  • isoxanthohumol or xanthohumol may be administered to a subject in an amount (also referred to as an effective amount) at which a blood flow improving effect, a vascular endothelial function improving effect and the like are obtained.
  • the preferable dose, administration subject, administration method and the like of isoxanthohumol or xanthohumol are the same as those of the above-mentioned composition for improving blood flow of the present invention.
  • Isoxanthohumol or xanthohumol may be administered as it is or as a composition containing isoxanthohumol or xanthohumol.
  • isoxanthohumol or xanthohumol is a symptom or disease that can be prevented or improved by improving blood flow or improving vascular endothelial function, for example, for preventing or improving a symptom or disease caused by decreased blood flow.
  • isoxanthohumol and xanthohumol can be used for producing foods and drinks, medicines, quasi drugs, feeds and the like used for improving blood flow.
  • use of isoxanthohumol for producing a composition for improving blood flow use of xanthohumol for producing a composition for improving blood flow; composition for improving vascular endothelial function
  • use of isoxanthohumol for producing a product use of xanthohumol for producing a composition for improving vascular endothelial function.
  • HUVECs were seeded in a 96-well plate at 10,000 cells/0.1 mL/well using a medium (EGM-2, Lonza) and cultured in a CO 2 incubator. The next day, the xanthohumol-added group was added to the xanthohumol-added medium, the isoxanthohumol-added group to the isoxanthohumol-added medium, the control group to the control medium, and the positive control group to the positive control (Lovastatin 10 ⁇ M)-containing medium. The medium was exchanged, and the cells were further cultured for 24 hours in a CO 2 incubator.
  • a medium EMG-2, Lonza
  • the isoxanthohumol-added medium is prepared by dissolving isoxanthohumol in dimethyl sulfoxide (DMSO) and adding it to the medium so that the final concentration of isoxanthohumol is 1 ⁇ g/mL, 3 ⁇ g/mL or 10 ⁇ g/mL.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the xanthohumol-added medium was prepared by dissolving xanthohumol in DMSO and adding it to the medium so that the final concentration of xanthohumol was 1 ⁇ g/mL, 3 ⁇ g/mL or 10 ⁇ g/mL.
  • control medium DMSO was added to the medium so that the concentration was the same as that of the other groups.
  • the positive control-containing medium was prepared by adding Lovastatin in DMSO to the medium so that the final concentration of Lovastatin (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was 10 ⁇ M.
  • Diaminofluorescein-2 diacetate (DAF-2, Goryokayaku Co., Ltd.) was added to the medium to a final concentration of 10 ⁇ M, and the mixture was incubated in a CO 2 incubator for 2 hours, and then the culture supernatant was added to 96 wells. It was transferred to a plate (black plate) and the fluorescence intensity (ex. 495 nm, em. 515 nm) was measured. Relative fluorescence intensity relative to the fluorescence intensity of the control group was used as the relative NO release amount, and significant difference between groups (control group vs. xanthohumol added group or control group vs. isoxanthohumol added group) by Student's t-test The test was performed (significance level: p ⁇ 0.05). The relative NO release amount (%) in each group is shown in Tables 1 and 2 (mean value ⁇ standard error).
  • isoxanthohumol addition group isoxanthohumol concentration: 1 ⁇ g/mL, 3 ⁇ g/mL and 10 ⁇ g/mL
  • xanthohumol concentration: 1 ⁇ g/mL, 3 ⁇ g/mL and 10 ⁇ g/mL All groups showed significant difference from the control group.
  • the relative NO release amount of the positive control group was 122.8 ⁇ 2.7% (with a significant difference).
  • xanthohumol and isoxanthohumol have a physiological action of enhancing nitric oxide (NO) production in vascular endothelial cells (vascular endothelial function improving action).
  • NO nitric oxide

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Abstract

本発明は、血管内皮機能を改善することによって血流を改善することができる新規な血流改善用組成物、血管内皮機能を改善することができる血管内皮機能改善用組成物、血流を改善する方法、血管内皮機能を改善する方法等を提供することを目的とする。 本発明は、イソキサントフモールを有効成分として含む血流改善用組成物等に関する。

Description

血流改善用組成物及び血管内皮機能改善用組成物
本発明は、血流改善用組成物及び血管内皮機能改善用組成物に関する。また、本発明は、血流を改善する方法、血管内皮機能を改善する方法等に関する。
血管内皮細胞は、血管の内表面を構成する細胞であり、一酸化窒素（ＮＯ）等の生理活性物質を産生する機能を有することが知られている。一酸化窒素は、血管内皮由来弛緩因子の一つであり、生体内ではＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によるＬ－アルギニンからＬ－シトルリンへの変換反応の副産物として生じる。血管内皮細胞における一酸化窒素産生を促進することは、血管を弛緩、拡張させ、血流改善等に有効である。非特許文献１には、加齢に伴う血管弛緩性の減弱が、血管内皮細胞からのＮＯ産生低下（血管内皮機能の低下）等から説明できることが示唆されている。すなわち、加齢に伴う内皮型のＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）タンパク質発現量の減少や、女性ホルモン分泌低下にともなうｅＮＯＳ活性化刺激の減弱が、血管弛緩性の悪化や血流低下につながるとされる。特許文献１には、ヒハツ抽出物を有効成分として含有する血管内皮型一酸化窒素合成酵素活性促進剤が記載されている。
血管内皮機能を悪化させる因子として、喫煙、塩分の摂取過多、及び２型糖尿病などが報告されている。また、血管内皮機能が低下した状態が続くことは、動脈硬化の進展にもつながる。特許文献２には、キサントフモールを有効成分とするＳＲ－Ｂ１タンパク質発現亢進剤が開示されており、キサントフモールの摂取によってＨＤＬ（高比重リポタンパク）受容体として機能するＳＲ－Ｂ１タンパク質発現が亢進することで、コレステロール代謝が改善することが期待されている。コレステロール代謝を改善することで動脈硬化リスクが下がるという報告があるものの、近年、非特許文献２で主張されるような逆説的な仮説も報告され、その真偽の解明は不充分である。一方、動脈硬化の前段階である血管内皮機能の低下は可逆的であることから、この血管内皮機能の低下した状態を早期に発見し、さらにはその機能を高めるための介入をすることには臨床的意義があると考えられる。
血管内皮機能の低下は、冷え性や肩こり、中高年女性の更年期障害など、普段自覚する体調の異常にも深く関与している。血管内皮機能を改善し、血管弛緩性を高めて血流を改善することの期待効果としては、むくみの予防又は改善、体温維持、冷え性の予防又は改善、温感（温度感覚）、肩こりの予防又は改善、疲労回復、疲労感軽減等が挙げられる。例えば非特許文献３においては、ＮＯ産生促進作用を有するアミノ酸であるＬ－シトルリンの経口摂取により、下肢むくみの抑制効果が認められたと報告されている。また非特許文献４においては、ＮＯ産生促進作用を有するヘスペレチンの配糖体である糖転移ヘスペリジンの経口摂取により、冷え性改善効果や肌状態改善効果が認められたと報告されている。
特開２００５－２９８４２９号公報 特開２０１１－２５６１３３号公報
基礎老化研究　３８（３）；　１１－１８，２０１４ Ｅｘｐｅｒｔ　Ｒｅｖ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　２０１５；　８（２）：１８９－９９ Ｊｐｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ　２０１２　４０（９）　７８７－９４ 応用糖質科学第１巻第２号１８６－１９３（２０１１）
本発明は、血管内皮機能を改善することによって血流を改善することができる新規な血流改善用組成物を提供することを目的とする。本発明はまた、血管内皮機能を改善することができる血管内皮機能改善用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、血流を改善する方法、血管内皮機能を改善する方法等を提供することを目的とする。
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、ポリフェノールの一種であるイソキサントフモール及びキサントフモールが、血管内皮細胞における一酸化窒素産生を促進する作用を有し、血管内皮機能改善効果及び血流改善効果を発揮することを見出した。
すなわち、これに限定されるものではないが、本発明は以下の血流改善用組成物及び血管内皮機能改善用組成物等に関する。
〔１〕イソキサントフモールを有効成分として含む血流改善用組成物。
〔２〕血管内皮機能を改善することによって血流を改善する上記〔１〕に記載の血流改善用組成物。
〔３〕血管内皮機能の改善が、血管内皮細胞における一酸化窒素産生の促進である上記〔２〕に記載の血流改善用組成物。
〔４〕イソキサントフモールを有効成分として含む血管内皮機能改善用組成物。
〔５〕キサントフモールを有効成分として含む、血管内皮機能を改善することによって血流を改善する血流改善用組成物。
〔６〕血管内皮機能の改善が、血管内皮細胞における一酸化窒素産生の促進である上記〔５〕に記載の血流改善用組成物。
〔７〕キサントフモールを有効成分として含む血管内皮機能改善用組成物。
〔８〕飲食品である上記〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の組成物。
〔９〕飲料である上記〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の組成物。
〔１０〕上記飲料が、茶系飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料又はフレーバーウォーターである上記〔９〕に記載の組成物。
〔１１〕「血管内皮機能を改善する」、「血管内皮機能の低下を予防する」、「血管の健康を保つ」、「血管のしなやかさを維持する」、「血管を拡張して血流を保つ」、「血行を促進する」、「血流を改善して体温を維持する」、「血流を改善して冷え性を予防又は改善する」、「温感（温度感覚）」、「血流を改善して肩こりを予防又は改善する」、「血流を改善して疲労回復を促す」、「疲労感を軽減する」、「むくみを予防又は改善する」及び「血流を改善して肌状態を良くする」の１又は２以上の機能の表示を付した上記〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の組成物。
〔１２〕イソキサントフモールを対象に投与する、血流を改善する方法。
〔１３〕イソキサントフモールを対象に投与する、血管内皮機能を改善する方法。
〔１４〕キサントフモールを対象に投与する、血管内皮機能を改善することにより血流を改善する方法。
〔１５〕キサントフモールを対象に投与する、血管内皮機能を改善する方法。
〔１６〕血流を改善するための、イソキサントフモールの使用。
〔１７〕血管内皮機能を改善するための、イソキサントフモールの使用。
〔１８〕血管内皮機能を改善することにより血流を改善するための、キサントフモールの使用。
〔１９〕血管内皮機能を改善するための、キサントフモールの使用。
本発明によれば、血管内皮機能を改善することによって血流を改善することができる新規な血流改善用組成物を提供することができる。本発明はまた、血管内皮機能を改善することができる血管内皮機能改善用組成物を提供することができる。また、本発明によれば、血流を改善する方法、血管内皮機能を改善する方法等を提供することができる。
本発明の第一の態様は、イソキサントフモールを有効成分として含む血流改善用組成物である。本発明の第一の態様の血流改善用組成物を、以下では第一の血流改善用組成物ともいう。イソキサントフモールは、血管内皮機能を改善する作用を有する。一態様において、本発明の第一の血流改善用組成物は、血管内皮機能を改善することによって血流を改善する血流改善用組成物として好適に使用される。
本発明の第二の態様は、イソキサントフモールを有効成分として含む血管内皮機能改善用組成物である。本発明の第二の態様の血管内皮機能改善用組成物を、以下では第一の血管内皮機能改善用組成物ともいう。
本発明の第三の態様は、キサントフモールを有効成分として含む、血管内皮機能を改善することによって血流を改善する血流改善用組成物である。本発明の第三の態様の血流改善用組成物を、以下では、第二の血流改善用組成物ともいう。
本発明の第四の態様は、キサントフモールを有効成分として含む血管内皮機能改善用組成物である。本発明の第四の態様の血管内皮機能改善用組成物を、以下では第二の血管内皮機能改善用組成物ともいう。
本発明において、血管内皮機能改善は、好ましくは血管内皮細胞における一酸化窒素産生の促進である。血管内皮機能改善は、Ｆｌｏｗ　Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｄｉｌａｔｉｏｎ（ＦＭＤ）検査やプレチスモグラフィなどによって非侵襲的な測定及び診断が可能である。一実施態様において、本発明の第一及び第二の血管内皮機能改善用組成物は、血管内皮細胞における一酸化窒素産生促進のために使用され得る。血流改善用組成物は、血管内皮機能を改善することによって血流を改善するために好適に使用される。血流改善は、血流の流速を増加させること、血流の流速を維持すること、血流の流速が低下するのを抑制すること、血流量を増加させること等を指す。血流はレーザー血流計やＡｒｔｅｒｉａｌ　ｓｐｉｎ　ｌａｂｅｌｉｎｇ（ＡＳＬ）、ｆＮＩＲＳ等の手法により計測が可能である。
本発明の第一の血流改善用組成物及び第一の血管内皮機能改善用組成物は、イソキサントフモールを有効成分として含む。イソキサントフモールは、キサントフモールが異性化した化合物である。イソキサントフモールは、製造方法等によって何ら制限されるものではない。
イソキサントフモールは、例えば、アサ科の植物であるホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ　ｌｕｐｕｌｕｓ）抽出物から加熱等のプロセスを経て調製することができる。ホップ抽出物を加熱することにより、該抽出物中にイソキサントフモールを生成させることができる。ホップ抽出物は、通常、ホップの毬花を溶媒で抽出し、必要に応じて精製に係るプロセスを介して調製され、公知のホップ抽出物の調製方法により得ることができる。抽出方法として、例えば、ビール醸造に用いられるホップ抽出物の調製方法として用いられる、エタノール溶媒による抽出方法が挙げられる。ホップ抽出物は市販されており、市販のホップ抽出物を使用することもできる。イソキサントフモールを生成させるためのホップ抽出物の加熱は、８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）行うことが好ましい。イソキサントフモールを調製するためのホップ抽出物の精製は、公知の方法で実施される。また、イソキサントフモールは、キサントフモールを加熱することによって異性化して製造することもできる。この際の加熱温度は、好ましくは８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）を採用することができる。異性化処理により得られたイソキサントフモールは、必要に応じて、公知の方法（例えば、ろ過、減圧濃縮、凍結乾燥等）により濃縮したり、精製したりすることができる。
イソキサントフモールは、市販品を使用することもできる。本発明においては、精製されたイソキサントフモールを使用してもよく、本発明の効果を奏することになる限り、イソキサントフモールを豊富に含む植物由来原料を本発明の組成物に含有させてもよい。イソキサントフモールを豊富に含む植物由来原料として、例えば、加熱処理したホップ抽出物、その濃縮物、乾燥物等が挙げられる。
本発明の第二の血流改善用組成物及び第二の血管内皮機能改善用組成物は、キサントフモールを有効成分として含む。キサントフモールは、製造方法等によって何ら制限されるものではない。
キサントフモールは、ホップに由来する成分であり、ホップから溶媒を用いて抽出することで得ることができる。例えば、乾燥したホップを粉砕などしてペレット状にしたものを、アルコールなどの有機溶媒に浸漬して抽出する。次いで、得られた抽出液を濃縮又は乾燥した後、クロマトグラフィーなどを用いて分離又は精製することにより得ることができる。ホップからの抽出、分画、精製の際の温度は、８０℃未満が好ましく、例えば、５～７０℃がより好ましい。
キサントフモールは、市販品を使用することもできる。本発明においては、精製されたキサントフモールを使用してもよく、本発明の効果を奏することになる限り、キサントフモールを豊富に含む植物由来原料を本発明の組成物に含有させてもよい。キサントフモールを豊富に含む植物由来原料として、例えば、上記のホップの抽出液の濃縮物、乾燥物等が挙げられる。
後記の実施例に示すように、イソキサントフモール及びキサントフモールは、血管内皮細胞における一酸化窒素産生を促進する作用を有した。従ってイソキサントフモール及びキサントフモールは、血管内皮機能（血管内皮細胞の機能）改善作用を有する。血管内皮細胞において一酸化窒素産生量が増加すると、血管が拡張し、血流量を増加させる（血行を促進させる）こと等ができる。従って血管内皮細胞における一酸化窒素産生量の促進により、血流が改善される。イソキサントフモール及びキサントフモールは、血管内皮細胞における一酸化窒素産生促進作用を通じて血流を改善することができる。一態様において、イソキサントフモール及びキサントフモールは、血管拡張のため又は血管弛緩のため有効成分として使用することもできる。
イソキサントフモール及びキサントフモールは、天然物や飲食品に含まれ、食経験がある化合物である。このため安全性の観点から、イソキサントフモール及びキサントフモールは、例えば毎日摂取することにも問題が少ないと考えられる。従って本発明によれば、安全性が高い成分を有効成分として含む血流改善用組成物、血管内皮機能改善用組成物を提供することができる。またイソキサントフモールは、例えば１００℃の高温条件でも安定であることが報告されている。食品衛生法においては清涼飲料水等の規格基準として殺菌条件が定められているが、例えばｐＨ４．０以上のもの（ｐＨ４．６以上で、かつ、水分活性が０．９４を超えるものを除く）においては８５℃において３０分間の加熱が必要である。このような殺菌工程における成分変換を考慮した場合、イソキサントフモールはより飲料適正が高いと考えられる。
本発明の一態様によれば、血流改善作用、血管内皮機能改善作用を示し、熱に安定であり、健康の維持、増進に資する種々の機能性食品、機能性飲料等を提供することが可能となる。
またイソキサントフモール及びキサントフモールは、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）やＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより定量することが可能である。イソキサントフモール及びキサントフモールは、簡便に定量分析が可能であり、有効成分の定量分析及び規格化が必要となる機能性表示食品等の有効成分として使用しやすいという利点もある。
本発明の第一の血流改善用組成物及び第一の血管内皮機能改善用組成物、並びに、第二の血流改善用組成物及び第二の血管内皮機能改善用組成物を、以下ではまとめて本発明の血流改善用組成物等ともいう。
上記のように、イソキサントフモール及びキサントフモールは、血管内皮細胞における一酸化窒素産生を促進する作用を有する。このような血管内皮機能改善作用により血管を拡張し、血流量を増加させることができる。また、血管内皮機能改善作用により血管の健康（機能性）を保ち、血管のしなやかさ、弾性等を維持することができる。従ってイソキサントフモール及びキサントフモールは、例えば、血管のしなやかさ、弾性等を維持又は改善するために有用である。一態様において、本発明の第一の血管内皮機能改善用組成物及び第二の血管内皮機能改善用組成物は、血管のしなやかさ及び／又は血管の弾性を維持又は改善するために使用することができる。
本発明の血流改善用組成物等は、血流改善又は血管内皮機能改善により予防又は改善が期待できる症状又は疾患の予防又は改善のために使用することができる。このような症状又は疾患として、血流低下に起因する症状又は疾患が挙げられる。
血流が低下（血流量が減少）すると、冷え症、肩こり、肌荒れ（肌状態の悪化）、むくみ、疲労感などの症状を引き起こす。血流の改善は、このような血流低下に起因する症状又は疾患の予防又は改善に有効である。本発明の血流改善用組成物等は、例えば、冷え性の予防又は改善、温感（温度感覚）、肩こりの予防又は改善、肌状態の改善、むくみの予防又は改善、疲労回復、疲労感軽減のために好適に使用され得る。
本明細書で症状又は疾患の予防は、症状又は疾患の発症を防止すること、症状又は疾患の発症を遅延させること、症状又は疾患の発症率を低下させること、症状又は疾患の発症のリスクを軽減すること等を包含する。症状又は疾患の改善は、対象を症状又は疾患から回復させること、症状又は疾患を緩和すること、症状の悪化又は疾患の進行を遅延させること又は防止すること等を包含する。
本発明の血流改善用組成物等は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち手術、治療又は診断を含まない概念である。
本発明の血流改善用組成物等は、飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等の形態とすることができる。本発明の血流改善用組成物等は、それ自体が、血流改善又は血管内皮機能改善のための飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
本発明の血流改善用組成物等は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明の血流改善用組成物は、血流改善剤ということもできる。一態様において、血管内皮機能改善用組成物は、血管内皮機能改善剤ということもできる。
本発明の効果を充分に得る観点から、本発明の血流改善用組成物等は、好ましくは経口用組成物であるが、形態を問わない。経口用組成物としては、飲食品、経口用の医薬、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬であり、より好ましくは飲食品である。本発明の血流改善用組成物等は、経口用組成物以外の形態であってよく、経口用組成物以外の形態としては、例えば有効成分の経皮や粘膜からの吸収が期待できる形態が挙げられ、好ましくは外用剤が挙げられる。
本発明の血流改善用組成物等は、本発明の効果を損なわない限り、本発明における有効成分（イソキサントフモール又はキサントフモール）に加えて、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができ、一般的に飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等に使用可能なものが使用できる。
本発明の血流改善用組成物等を、飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、一般的な方法により製造することができる。また、例えばイソキサントフモールを含む血流改善用組成物等は、その製造において、ホップ抽出物を配合し、該ホップ抽出物を加熱する工程を行うことによって製造することもできる。
例えば本発明の血流改善用組成物等を飲食品とする場合、本発明における有効成分に、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用飲食品等が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、シロップ剤、液剤、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。
本発明の血流改善用組成物等の好ましい形態の一例として、飲料が挙げられる。
飲料は、ノンアルコール飲料、アルコール飲料のいずれであってもよい。ノンアルコール飲料として、例えば、茶系飲料、コーヒー飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料、フレーバーウォーター等が挙げられる。
本発明の血流改善用組成物等が飲料である場合、茶系飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料又はフレーバーウォーターであることが好ましい。
本発明の血流改善用組成物等が茶系飲料である場合、紅茶飲料又は無糖茶飲料であることが好ましい。無糖茶飲料として、緑茶飲料、ウーロン茶飲料、麦茶飲料、玄米茶飲料、ハト麦茶飲料、無糖の紅茶飲料等が挙げられる。
本発明の血流改善用組成物等がコーヒー飲料である場合、容器詰コーヒー又はリキッドコーヒーであることが好ましい。
アルコール飲料としては、ビール、ビール系飲料、ビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料が挙げられる。
本発明の血流改善用組成物等がビール系飲料である場合、発泡酒又は第三のビールであることが好ましい。
本発明の血流改善用組成物等がビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料である場合、焼酎、チューハイ、リキュール、カクテル、スピリッツ、ウイスキーであることが好ましい。
本明細書における「ノンアルコールビールテイスト飲料」とは、ビール様の風味をもつ炭酸飲料を意味し、非発酵のノンアルコールタイプのものであり、これはアルコールを実質的に含まない。ここで、ノンアルコールビールテイスト飲料は、検出できない程度の極く微量のアルコールを含有する飲料を除くものではない。
本発明の血流改善用組成物等が炭酸飲料である場合、コーラフレーバー飲料、透明炭酸飲料、ジンジャエール、果汁系炭酸飲料、乳類入炭酸飲料又は無糖炭酸飲料であることが好ましい。
本発明の血流改善用組成物等が機能性飲料である場合、スポーツドリンク、エナジードリンク、健康サポート飲料又はパウチゼリー飲料であることが好ましい。
本発明の血流改善用組成物等が果実・野菜系飲料である場合、１００％果実飲料、果実入飲料、低果汁入清涼飲料、果粒含有果実飲料又は果肉飲料であることが好ましい。
本発明の血流改善用組成物等が乳性飲料である場合、牛乳、ドリンクヨーグルト、乳酸菌飲料又は乳類入清涼飲料であることが好ましい。
本発明の血流改善用組成物等が豆乳飲料である場合、豆乳又は大豆飲料であることが好ましい。
イソキサントフモールは熱に安定であることから、イソキサントフモールを含む血流改善用組成物等は、飲料により適している。
飲料の形態は特に限定されず、容器詰飲料とすることができる。容器詰飲料の容器は特に限定されず、いずれの形態及び材質の容器を用いてもよく、例えば、アルミ缶、スチール缶等の金属製容器；ペットボトル等の樹脂製容器；紙パック等の紙容器；ガラス瓶等のガラス製容器；樽等の木製容器等の通常用いられる容器のいずれも用いることができる。このような容器に飲料を充填及び密閉することにより、容器詰飲料が得られる。
本発明の血流改善用組成物等を医薬又は医薬部外品とする場合、例えば、本発明における有効成分に、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、経口又は非経口（経皮、経粘膜、経腸、注射等）が挙げられるが、本発明の効果をより充分に得る観点から、経口投与が好ましい。血流改善用組成物等を医薬又は医薬部外品とする場合、経口用医薬又は医薬部外品とすることが好ましい。経口投与のための剤型としては、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。非経口投与のための剤形としては、外用剤、注射剤、点滴剤、坐剤、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）等が挙げられる。外用剤として、例えば、湿布等の貼付剤、薬用化粧品、軟膏剤、クリーム剤、浴用剤（入浴に際し浴槽内に投入するもの）等の皮膚外用剤が挙げられる。医薬は、非ヒト動物用医薬であってもよい。
本発明の血流改善用組成物等を飼料とする場合には、本発明における有効成分を飼料に配合すればよい。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
本発明の血流改善用組成物等に含まれる有効成分の含量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
本発明の第一の血流改善用組成物及び第一の血管内皮機能改善用組成物中のイソキサントフモールの含量は、例えば、組成物中に０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、９０重量％以下が好ましい。一態様において、イソキサントフモールの含量は、血流改善用組成物等中に０．０００１～９０重量％が好ましく、０．００１～９０重量％がより好ましい。一態様において、本発明の第一の血流改善用組成物及び第一の血管内皮機能改善用組成物を飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、イソキサントフモールの含量を上記範囲とすることが好ましい。
本発明の第二の血流改善用組成物及び第二の血管内皮機能改善用組成物中のキサントフモールの含量は、例えば、組成物中に０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、９０重量％以下が好ましい。一態様において、キサントフモールの含量は、血流改善用組成物等中に０．０００１～９０重量％が好ましく、０．００１～９０重量％がより好ましい。一態様において、本発明の第二の血流改善用組成物及び第二の血管内皮機能改善用組成物を飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、キサントフモールの含量を上記範囲とすることが好ましい。
本発明の血流改善用組成物等の摂取量（投与量ということもできる）は特に限定されず、血流改善効果又は血管内皮機能改善効果が得られるような量（有効量）であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重等に応じて適宜設定すればよい。
一態様において、ヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、第一の血流改善用組成物及び第一の血管内皮機能改善用組成物の摂取量は、イソキサントフモールの摂取量として、１日当たり体重６０ｋｇで、好ましくは１～２００ｍｇであり、より好ましくは５～６０ｍｇである。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）に分けて、摂取させる又は投与することが好ましい。
一態様において、ヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、第二の血流改善用組成物及び第二の血管内皮機能改善用組成物の摂取量は、キサントフモールの摂取量として、１日当たり体重６０ｋｇで、好ましくは１～２００ｍｇであり、より好ましくは５～６０ｍｇである。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）に分けて、摂取させる又は投与することが好ましい。
本発明の血流改善用組成物等は、その形態に応じた適当な方法で摂取又は投与することができる。本発明の効果を充分に得る観点から、本発明の血流改善用組成物等は、好ましくは、経口摂取（経口投与）されるが、例えば有効成分の経皮や粘膜からの吸収が期待できる形態であれば、経口摂取に限定されない。
本発明の血流改善用組成物等を摂取させる又は投与する対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
本発明の血流改善用組成物等を摂取させる又は投与する対象として、血流改善を必要とする又は希望する対象、血管内皮機能改善を必要又は希望する対象等が好ましい。このような対象として、例えば、冷え性、肩こり、肌荒れ（肌状態の悪化）、むくみ、疲労感等の症状を有するヒト等が挙げられる。本発明の血流改善用組成物等は、例えば、血流改善、血管内皮機能改善により予防又は改善が期待できる症状又は疾患の予防等を目的として、健常者に対して使用することもできる。
本発明の血流改善用組成物等には、血流改善作用又は血管内皮機能改善作用に基づく機能の表示が付されていてもよい。本発明の血流改善用組成物等には、例えば、「血管内皮機能を改善する」、「血管内皮機能の低下を予防する」、「血管の健康を保つ」、「血管のしなやかさを維持する」、「血管を拡張して血流を保つ」、「血行を促進する」、「血流を改善して体温を維持する」、「血流を改善して冷え性を予防又は改善する」、「温感（温度感覚）」、「血流を改善して肩こりを予防又は改善する」、「血流を改善して疲労回復を促す」、「疲労感を軽減する」、「むくみを予防又は改善する」及び「血流を改善して肌状態を良くする」の１又は２以上の機能の表示が付されていてもよい。
本発明の一実施態様において、本発明の血流改善用組成物等は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。当該表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
本発明は、以下の方法も包含する。
イソキサントフモールを対象に投与する、血流を改善する方法。
イソキサントフモールを対象に投与する、血管内皮機能を改善する方法。
キサントフモールを対象に投与する、血流を改善する方法。
キサントフモールを対象に投与する、血管内皮機能を改善する方法。
血流を改善する方法は、好ましくは血管内皮機能を改善することにより血流を改善する方法である。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。
イソキサントフモール又はキサントフモールを対象に投与すると、血管内皮細胞における一酸化窒素産生が促進され、一酸化窒素産生量が増加する。このような作用により、血流改善及び血管内皮機能改善が可能となる。
本発明は、以下の使用も包含する。
血流を改善するための、イソキサントフモールの使用。
血管内皮機能を改善するための、イソキサントフモールの使用。
血管内皮機能を改善することにより血流を改善するための、キサントフモールの使用。
血管内皮機能を改善するための、キサントフモールの使用。
血流を改善するための使用は、好ましくは血管内皮機能を改善することにより血流を改善するための使用である。
上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
上記の方法及び使用において、血流改善、血管内皮機能改善及びこれらの好ましい態様等は、上述した本発明の血流改善用組成物等の場合と同じである。
上記方法及び使用においては、１日に１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）、イソキサントフモール又はキサントフモールを対象に投与することが好ましい。
上記方法及び使用においては、血流改善効果、血管内皮機能改善効果等が得られる量（有効量ということもできる）のイソキサントフモール又はキサントフモールを対象に投与すればよい。イソキサントフモール又はキサントフモールの好ましい投与量、投与対象、投与方法等は上述した本発明の血流改善用組成物等の場合と同じである。イソキサントフモール又はキサントフモールは、そのまま投与してもよく、イソキサントフモール又はキサントフモールを含む組成物として投与してもよい。例えば、上述した本発明の血流改善用組成物等を投与してもよい。一態様において、イソキサントフモール又はキサントフモールは、血流改善又は血管内皮機能改善により予防又は改善が期待できる症状又は疾患、例えば、血流低下に起因する症状又は疾患の予防又は改善のために使用することができる。
また、イソキサントフモール及びキサントフモールは、血流改善のために使用される飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。本発明は一態様において、血流改善用組成物を製造するための、イソキサントフモールの使用；血流改善用組成物を製造するための、キサントフモールの使用；血管内皮機能改善用組成物を製造するための、イソキサントフモールの使用；血管内皮機能改善用組成物を製造するための、キサントフモールの使用、も包含する。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１＞
キサントフモール及びイソキサントフモールの血管内皮細胞に対する一酸化窒素（ＮＯ）産生促進作用
キサントフモール及びイソキサントフモール（いずれも（株）岐阜セラツク製造所にて作製）の血管内皮細胞に対する一酸化窒素（ＮＯ）産生促進作用を以下の手順により評価した。詳細には、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、Ｌｏｎｚａ社）を用いてキサントフモール又はイソキサントフモールにより２４時間処理を行い、一酸化窒素（ＮＯ）産生量を測定した（各ｎ＝５）。
（手順）
ＨＵＶＥＣを培地（ＥＧＭ－２、Ｌｏｎｚａ社）を用いて１０，０００ｃｅｌｌｓ／０．１ｍＬ／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、ＣＯ２インキュベーターで培養した。翌日、キサントフモール添加群はキサントフモール添加培地に、イソキサントフモール添加群はイソキサントフモール添加培地に、コントロール群はコントロール培地に、陽性対照群は陽性対照（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ　１０μＭ）含有培地にそれぞれ培地を交換し、さらに２４時間ＣＯ２インキュベーターで培養した。イソキサントフモール添加培地は、イソキサントフモールをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、イソキサントフモールの終濃度が１μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ又は１０μｇ／ｍＬとなるように培地に添加して調製した。キサントフモール添加培地は、キサントフモールをＤＭＳＯに溶解させ、キサントフモールの終濃度が１μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ又は１０μｇ／ｍＬとなるように培地に添加して調製した。コントロール培地は、培地に他の群と濃度が等しくなるようにＤＭＳＯを添加した。陽性対照含有培地は、培地にＬｏｖａｓｔａｔｉｎのＤＭＳＯ溶液を、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（富士フイルム和光純薬（株）製）の終濃度が１０μＭとなるように添加した。
培養２４時間後、培地にＤｉａｍｉｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－２　ｄｉａｃｅｔａｔｅ（ＤＡＦ－２、五陵化薬（株））を終濃度１０μＭとなるよう添加し、ＣＯ２インキュベーターで２時間インキュベートした後、培養上清を９６ウェルプレート（ブラックプレート）に移して蛍光強度（ｅｘ．４９５ｎｍ，ｅｍ．５１５ｎｍ）を測定した。コントロール群の蛍光強度に対する相対蛍光強度を相対ＮＯ放出量とし、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔにより群間（コントロール群ｖｓキサントフモール添加群、又は、コントロール群ｖｓイソキサントフモール添加群）の有意差検定を行った（有意水準：ｐ＜０．０５）。各群における相対ＮＯ放出量（％）を表１及び２に示す（平均値±標準誤差）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
イソキサントフモール添加群（イソキサントフモール濃度：１μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬ）、キサントフモール添加群（キサントフモール濃度：１μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬ）では、全ての群において、コントロール群との間に有意差が認められた。陽性対照群の相対ＮＯ放出量は、１２２．８±２．７％（有意差有り）であった。以上の結果から、キサントフモール及びイソキサントフモールが血管内皮細胞において一酸化窒素（ＮＯ）産生を高める生理作用（血管内皮機能改善作用）を有することが示された。

Claims (19)

  1. イソキサントフモールを有効成分として含む血流改善用組成物。
  2. 血管内皮機能を改善することによって血流を改善する請求項１に記載の血流改善用組成物。
  3. 血管内皮機能の改善が、血管内皮細胞における一酸化窒素産生の促進である請求項２に記載の血流改善用組成物。
  4. イソキサントフモールを有効成分として含む血管内皮機能改善用組成物。
  5. キサントフモールを有効成分として含む、血管内皮機能を改善することによって血流を改善する血流改善用組成物。
  6. 血管内皮機能の改善が、血管内皮細胞における一酸化窒素産生の促進である請求項５に記載の血流改善用組成物。
  7. キサントフモールを有効成分として含む血管内皮機能改善用組成物。
  8. 飲食品である請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 飲料である請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記飲料が、茶系飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料又はフレーバーウォーターである請求項９に記載の組成物。
  11. 「血管内皮機能を改善する」、「血管内皮機能の低下を予防する」、「血管の健康を保つ」、「血管のしなやかさを維持する」、「血管を拡張して血流を保つ」、「血行を促進する」、「血流を改善して体温を維持する」、「血流を改善して冷え性を予防又は改善する」、「温感（温度感覚）」、「血流を改善して肩こりを予防又は改善する」、「血流を改善して疲労回復を促す」、「疲労感を軽減する」、「むくみを予防又は改善する」及び「血流を改善して肌状態を良くする」の１又は２以上の機能の表示を付した請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. イソキサントフモールを対象に投与する、血流を改善する方法。
  13. イソキサントフモールを対象に投与する、血管内皮機能を改善する方法。
  14. キサントフモールを対象に投与する、血管内皮機能を改善することにより血流を改善する方法。
  15. キサントフモールを対象に投与する、血管内皮機能を改善する方法。
  16. 血流を改善するための、イソキサントフモールの使用。
  17. 血管内皮機能を改善するための、イソキサントフモールの使用。
  18. 血管内皮機能を改善することにより血流を改善するための、キサントフモールの使用。
  19. 血管内皮機能を改善するための、キサントフモールの使用。
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