WO2020071732A1 - 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재 - Google Patents

형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재

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WO2020071732A1
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WO
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nasolacrimal duct
shape memory
memory polymer
pcl
polymer
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PCT/KR2019/012824
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성학준
윤진숙
이정복
고제상
신우범
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주식회사 티엠디랩
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Definitions

  • the present invention relates to a member for inserting a nasolacrimal duct comprising a shape memory polymer. More specifically, the present invention relates to a member for inserting a nasolacrimal duct comprising a shape memory polymer for the treatment of occlusion / stenosis.
  • the nasolacrimal duct 3 is a discharge passage from the eye to the nose, and the nasal duct 3 is narrowed and blocked, or the tear discharge function is falling, so that the tears cannot be discharged into the nose and the disease overflowing to the outside is called shedding (flow).
  • shedding flow
  • tear paths are known to be closed due to chronic inflammation or old age, but there is no anatomical blockage of the tear path, but functional blockage, which causes tearing and lowering of the ability to discharge tears, is a part of this (Fig. 1 (b)).
  • tears are generated due to excessive tears due to environmental changes.
  • a lot of tears may be reflexively released by stimulation such as wind, and it may occur when there are many irritations to the eyes due to various conjunctivitis or corneal diseases including allergies, eyeliditis, and eyelid curls. .
  • a silicone tube is inserted into the path of tears to widen the blocked or narrowed nasal conduit and then removed after a certain period of time, or if the nasal concha is completely blocked, a nasal tear sac connection (silvillary sinus anastomosis) Noodle plastic surgery, such as a method of making a new noodle with a silicone tube and removing it after a certain period of time, is being performed.
  • a mechanism for inserting a nasolacrimal duct used for fistula plastic surgery uses a structure in which a metal rod-shaped probe is connected to both ends of a flexible tube.
  • the device for insertion of a nasolacrimal duct according to the prior art has no passage through which tears can enter and there is a problem that tears cannot be properly discharged when the tube is inserted into the human body.
  • the tube when a fistula plastic surgery is performed, the tube should be inserted into the human body for at least 3 months, or more than 6 months, but in the state where the tube is inserted, the tube occupies most of the tear discharge passage, so the generated tears and the tube It can only be discharged through a narrow passage. Therefore, there is a problem that tears are not smoothly discharged, and the risk of infection occurs is high and the risk of infection increases accordingly.
  • synthetic polymers for application to blood vessels or organs of the human body include poly (lactic acid) (PLA), poly (glycolic acid) (PGA), poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA), poly ( ⁇ -caprolactone) (PCL).
  • PLA poly (lactic acid)
  • PGA poly (glycolic acid)
  • PLGA poly (lactic-co-glycolic acid)
  • PCL poly ( ⁇ -caprolactone)
  • PCL poly ( ⁇ -caprolactone)
  • SMPs shape memory polymers
  • shape memory polymers such as poly ( ⁇ -caprolactone) (PCL)
  • PCL poly ( ⁇ -caprolactone)
  • the use of other shape-memory polymers for therapeutic purposes was limited because the functionalization step of the metal krill salt or the synthesis step of the monomer was required.
  • the present invention is to solve the above-mentioned problems, and to provide a member for inserting a nasolacrimal duct comprising a shape memory polymer having a melting point suitable for biotransplantation.
  • the present invention is to provide a member for easy insertion into the nasolacrimal duct.
  • the present invention is to provide a method for manufacturing a member for inserting a nasolacrimal duct comprising a shape memory polymer.
  • the present invention is to provide a member for the nasal tube insertion of the shape memory polymer.
  • a member for inserting a nasolacrimal duct comprising a shape memory polymer represented by Formula 1 below:
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen (H) or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • n are each independently an integer from 1 to 20,
  • A, B 1 and B 2 are independently of each other oxygen (O) or sulfur (S),
  • x and y represent mol% of repeating units
  • x + y is 100, and x is 80 to 95.
  • the member for inserting a nasolacrimal duct may include a shape memory polymer containing a functional group capable of crosslinking, thereby providing a member for insertion of a nasolacrimal duct having a melting point suitable for biotransplantation.
  • the member for inserting the nasolacrimal duct is easily inserted into the nasolacrimal duct by including a shape memory polymer, and particularly, it is applied in a stenosis / or a closed nasolacrimal duct to smoothly extend and tear the area through the surface. There is an advantage that can be discharged.
  • FIG. 1 is a view for explaining a nasolacrimal duct ((a) normal state, (b) a nasolacrimal stenosis).
  • FIG. 2 is a view showing a process of changing the shape of a member for insertion of a nasolacrimal duct according to the present invention ((a) initial form, (b) temporary form (deformed state), (c) permanent form (recovered state)).
  • FIG. 3 is a view showing a process of changing the shape of a member for insertion of a nasolacrimal duct according to the present invention ((a) initial form, (b) temporary form (deformed state), (c) permanent form (recovered state)).
  • FIG. 4 is a view showing an embodiment when applying a member for insertion of a nasolacrimal duct according to the present invention into a human body ((a) temporary form (deformed state), (b) permanent form (recovered state)).
  • Example 5 is a view showing the results of analyzing the 1 H NMR spectrum and GPC of the shape memory polymer prepared in Example 1-1 of the present invention (94% PCL- co -6% PGMA).
  • Example 6 is a view showing the results of analyzing the 1 H NMR spectrum of the shape memory polymer prepared in Example 1-2 of the present invention (92% PCL- co -8% PGMA).
  • FIG. 7 is a view showing the results of analyzing the 1 H NMR spectrum of the shape memory polymer prepared in Examples 1-3 of the present invention (90% PCL- co -10% PGMA).
  • Example 8 is a view showing the results of analyzing the 1 H NMR spectrum of the shape memory polymer prepared in Example 1-4 of the present invention (88% PCL- co -12% PGMA).
  • Example 9 is a view comparing the phenomenon occurring after UV treatment on the polymer of Example 1-1 and Comparative Example 1 prepared by the present invention.
  • Example 10 is a graph showing the DSC analysis of Example 1-1 and Comparative Example 1 prepared by the present invention.
  • Example 11 is a graph showing DSC analysis after UV treatment on the polymers of Example 1-1 and Comparative Example 1 prepared by the present invention.
  • Example 12 is a graph showing the properties of Examples 2-1 to 2-4 and Comparative Example 2 prepared by the present invention ((a) DSC analysis, (b) GPC analysis).
  • FIG. 13 is a view showing a material in which the material of the shape memory polymer deformed at low temperature is restored to the initial state under the deformation temperature condition ((a) initial state, (b) deformed state at low temperature, (c) recovered state ).
  • FIG. 14 is a view showing the contact angle of the shape memory polymer of the present invention ((a) before crosslinking, (b) after crosslinking)
  • Example 15 is a graph showing the results of measuring the viability of cells after culturing L929 cells on a film of a control group and a shape memory polymer (94% PCL-co-6% PGMA) synthesized in Example 1.
  • Fig. 16 shows the% and growth% of HNEs attached to the materials of TCPS, PCL and 94% PCL- co -6% PGMA ((a)% adhesion of HNEs, (b)% growth of HNEs).
  • FIG. 17 is a view showing a process in which the member for insertion of a nasolacrimal duct prepared in Example 3 is restored to an initial state under a deformation temperature condition ((a) initial state, (b) deformed state, (c) recovered state ( 40 °C)).
  • FIG. 18 is a view showing a process in which the member for insertion of a nasolacrimal duct prepared in Example 3 is restored to an initial state under a deformation temperature condition ((a) initial state, (b) deformed state, (c) deformed state ( Room temperature), (d) recovered (40 ° C)).
  • FIG. 19 (a) is a view showing a state in which a member for inserting a nasolacrimal duct prepared in Example 3 and a member for inserting a nasolacrimal duct made of silicone into a nasolacrimal duct of a normal rabbit, (b) insert the member for inserting the nasolacrimal duct, It is a photograph showing the tissue reaction after 2 weeks ((left) a member for inserting a nasolacrimal duct of the present invention, (right) silicone).
  • nasolacrimal duct is a membranous tube located within the bony nasal tube created by the maxilla or fistula. It's bigger than a nuangul, and goes down the anterior chamber and opens in front of Habibido (when crying, it's the reason for blowing your nose). It is a polythermal column epithelium, but a spongy venous plexus develops in the intrinsic layer.
  • the nasolacrimal duct obstruction is a narrowing and clogging of the nasolacrimal duct, which causes the tear discharge function to fall and tears cannot be discharged into the nose.
  • a treatment that inserts a drug or a guider (tube) to open the nasolacrimal duct is performed as a non-surgical treatment.
  • the present invention is to provide a member for insertion of a nasolacrimal duct for the above-described nasolacrimal duct obstruction / stenosis treatment.
  • the "member for inserting the nasolacrimal duct” means the member for opening the nasolacrimal duct inserted into the nasolacrimal duct when the nasolacrimal tract is closed, and may be an artificial nasolacrimal duct.
  • a member for insertion of a nasolacrimal duct according to an embodiment of the present invention may be characterized in that it comprises a shape memory polymer.
  • shape memory polymer means a polymer that "remembers” the initial polymer form and returns to its original form from a form modified by appropriate stimulation.
  • shape memory polymer (1) gives a permanent shape (initial shape) by processing, (2) a temporary shape at a low temperature (temporary shape), (3) an external stimulus (temperature) again Refers to a polymer that undergoes three steps to recover to its original permanent shape.
  • the stimulus may be 'temperature', and specifically, the shape memory polymer may return to its original form when heated to a temperature above the transition temperature (glass transition temperature or melting point). That is, in the present invention, “melting point” does not mean the melting point of the polymer, but may mean the temperature at which the shape memory polymer returns to its original form (initial form).
  • the melting point of the shape memory polymer according to an embodiment of the present invention may be an average of 30 to 48 °C, if it is to be crosslinked, the melting point may be lowered.
  • the melting point of the shape memory polymer after crosslinking may be on the average of 28 to 42 ° C. That is, the nasolacrimal duct insertion member of the present invention can return to its original form (initial form) at an average temperature of 28 to 42 ° C or more by including the above-described shape memory polymer. However, it is deformed at a temperature of 28 to 42 ° C or higher, but the temperature should not exceed 50 ° C, the protein denaturation temperature.
  • the temperature at which the forming memory polymer is deformed may be in the range of 28 to 42 ° C, or more than the above range, and may also be less than 50 ° C.
  • the member for insertion of the nasolacrimal duct according to the present invention may be suitable for biotransplantation.
  • the crosslinking may be photocrosslinking or thermal crosslinking.
  • by inducing a photocrosslinking reaction to the synthesized shape memory polymer it is possible to impart a shape to a member for inserting a nasolacrimal duct, and lower the melting point of the shape memory polymer to 28 to 42 ° C.
  • the strain rate means the ratio of how much the shape changes when it is restored to an initial shape from a temporary shape and maintained in a permanent shape. It means the rate of change from form to permanent form.
  • the "deformation recovery rate” means a recovery ratio when the initial shape is restored to the initial shape before being deformed by a physical force in a temporary shape, and may mean a ratio between the initial shape and the permanent shape.
  • the strain may vary depending on the ratio or conditions (temperature, UV, etc.) of the monomers included in the shape memory polymer, and may be specifically 5 to 350%.
  • the strain recovery rate may be 90% or more.
  • the member for insertion of the nasolacrimal duct may be made of a biodegradable shape memory polymer.
  • biodegradable means a property that is decomposed by an enzyme secreted by microorganisms present in nature, and when applied to a living body, does not cause an inflammatory reaction, and denotes a property that decomposes into a living body.
  • biodegradable shape memory polymer refers to a polymer material that decomposes in the human body over time and is absorbed by the human body and can change its shape by changing temperature. That is, it means a polymer material having biodegradability among shape memory polymers that can change its shape by changing temperature.
  • the present invention is to provide a member for inserting a nasolacrimal duct comprising a shape memory polymer having a melting point suitable for biotransplantation.
  • the member for inserting the nasolacrimal duct of the present invention includes a shape-memory polymer, and can be inserted into the nasolacrimal duct in a temporary shape with a thin diameter, and after insertion, is restored to an initial shape in a temporary shape.
  • the diameter of the nasal tube insertion member increases. Accordingly, the member for inserting the nasolacrimal canal can easily discharge tears by widening the closed or narrowed nasolacrimal canal.
  • the member for insertion of the nasolacrimal duct of the present invention is biodegradable, and after the procedure, the process of removing the member for insertion through reoperation can be omitted.
  • a member for inserting a nasolacrimal duct comprising a shape memory polymer represented by Formula 1 below:
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen (H) or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • n are each independently an integer from 1 to 20,
  • A, B 1 and B 2 are independently of each other oxygen (O) or sulfur (S),
  • x and y represent mol% of repeating units
  • x + y is 100, and x is 80 to 95.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen (H) or a methyl group (CH 3- ),
  • n are each independently an integer from 3 to 12,
  • A, B 1 and B 2 are all oxygen (O),
  • x and y represent mol% of repeating units
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen (H),
  • n are each independently an integer from 5 to 6
  • A, B 1 and B 2 are each independently oxygen (O),
  • x and y represent mol% of repeating units
  • Formula 1 may be represented by Formula 2 below:
  • n are each independently an integer from 1 to 20,
  • x and y represent mol% of repeating units
  • x + y is 100, and x is 80 to 95.
  • the shape memory polymer according to the present invention may have a structure of a copolymer in which an ⁇ -caprolactone monomer and an acrylic monomer including a glycidyl group are polymerized.
  • the shape memory polymer may have a structure of a copolymer of ⁇ -caprolactone monomer (CL; caplolactone) and glycidyl methacrylate (GMA) [PCL- co -PGMA].
  • the shape memory polymer according to the present invention described above, the ⁇ -caprolactone monomer and the acrylic monomer are not particularly limited in order of arrangement, and may be arranged alternately, randomly or in blocks.
  • a hydroxyl group or the like may be attached to the terminal of the copolymer including the unit of Formula 1 or 2.
  • the copolymer having a hydroxyl group attached to the terminal as described above can be produced by polymerization using an initiator having a hydroxyl group attached to the terminal or the like.
  • the glycidyl group included in the acrylic monomer may be a crosslinkable functional group, and may be a photocrosslinkable functional group or a heat crosslinkable functional group.
  • the melting point and the like may be adjusted according to the amount of the ⁇ -caprolactone monomer constituting the shape memory polymer and the amount of the acrylic monomer containing the glycidyl group according to an embodiment of the present invention.
  • x and y represent mol% of repeating units
  • x + y is 100
  • x may be 80 to 95, or 88 to 94.
  • the molar% means the ratio of the repeating units of x and y, and specifically, may mean a molar fraction.
  • the molar% may mean the ratio of the repeating units of x and y, and specifically, may mean a molar fraction.
  • PCL- co -PGMA it may mean a mole fraction of repeating units of PCL and PGMA.
  • the melting point after cross-linking the shape memory polymer falls below 28 ° C. and may be difficult to apply to the human body due to shape deformation at room temperature, and when x exceeds 95, cross-linking After the melting point exceeds 42 ° C, the shape memory polymer phase transition temperature for shape restoration may also be high, which may be difficult to apply to the human body temperature (37 ° C).
  • the melting point of the shape memory polymer may be 30 to 48 ° C, and when crosslinking it, the melting point becomes lower.
  • the melting point of the shape memory polymer after crosslinking may be on average 28 to 42 ° C.
  • the melting point of the cross-linked shape memory polymer is less than 28 ° C
  • there is a limitation in application as a mechanism for application of physiology because the morphology of the material occurs at room temperature, and when the temperature exceeds 42 ° C, the strain recovery rate A problem that the shape memory capacity of the material falls below 90% may occur.
  • the shape memory polymer after crosslinking of the present invention exhibits a recovery rate of strain of 90% or more at a temperature of 28 to 42 ° C., which includes the temperature of body temperature.
  • a recovery rate of strain 90% or more at a temperature of 28 to 42 ° C., which includes the temperature of body temperature.
  • the shape memory polymer described above may be a biodegradable shape memory polymer. More specifically, “biodegradable shape memory polymer” refers to a polymer material that decomposes in the human body over time and is absorbed by the human body, and is capable of transforming the shape due to temperature change. It means a polymer that can be decomposed and absorbed in the human body.
  • the biodegradable forming memory polymer may be a biodegradable shape memory polymer regardless of before and after crosslinking.
  • the member for the insertion of a nasolacrimal duct is made of a biodegradable shape memory polymer, thereby giving the external deformation of a member for a nasolacrimal duct insertion rather than a physical deformation of the nasolacrimal duct, thereby reducing the flow of tears due to the physical deformation of the nasolacrimal duct.
  • a number of causes that can have adverse effects can be minimized.
  • the shape memory polymer represented by Formula 1 may be prepared through the step of polymerizing the shape memory polymer of Formula 1 by reacting the compound of Formula 3, the compound of Formula 4, and the compound of Formula 4 have.
  • R 1 , R 2 and R 3 are, independently of each other, a hydrogen (H) or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C n H 2n + 1- ),
  • n are each independently an integer from 1 to 20,
  • A, B 1 and B 2 are each independently oxygen (O) or sulfur (S).
  • the shape memory polymer according to the present invention may have a structure of a copolymer in which an ⁇ -caprolactone monomer and an acrylic monomer containing a glycidyl group are polymerized.
  • the shape memory polymer may have a structure of a copolymer of ⁇ -caprolactone monomer (CL; caprolactone) and glycidyl methacrylate (GMA) [PCL- co -PGMA].
  • the compound of Formula 5 may be an initiator used for the polymerization reaction, and as an example, 1, 6-hexanediol may be used as an initiator.
  • the compound of Formula 3 and the compound of Formula 4 may be condensed-polymerized based on the compound of Formula 5, and may be alternately, randomly or block-wise based on the compound of Formula 5.
  • a copolymerization reaction is performed after adding an initiator, and then, the polymer is purified and dried through washing and filtration, and thus a shape memory polymer of Formula 1 can be prepared.
  • the polymerization mechanism of the shape memory polymer of PCL- co -PGMA is as follows.
  • the method for producing a shape memory polymer according to an embodiment of the present invention includes a step of copolymerizing ⁇ -caprolactone (CL) and glycidylmethylacrylic acid (GMA) as a monomer.
  • the catalyst is 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] -5-decene (TBD; 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene), tin (II) (2 -Ethyl hexanoate) (tin (II) (2-ethylhexanoate)), trimethylopropane tris (3-mercaptopropionate), or zinc succinate
  • TBD can be used as a catalyst because of its high yield and low use.
  • the amount of the catalyst is not limited, but it is preferable to use 0.5 to 1 mol (mol) compared to the starting material.
  • 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] -5-decene (TBD; 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene) is a combination of two monomers (CL, GMA).
  • CL two monomers
  • GMA monomers
  • the HD initiator and the polymerization inhibitor may be simultaneously added before the addition of the GMA monomer to suppress the reaction between the temperature-sensitive GMA acrylic groups.
  • the polymerization inhibitor serves to terminate the reaction by suppressing the exothermic reaction occurring locally after the polymerization and removing unreacted residual radicals, but is not particularly limited, hydroquinone (HQ; hydroquinone), hydroquinone mono One or more selected from the group consisting of methyl ether (hydroquinone monomethyl ether), para-benzoquinone (p-benzoquinone) and phenothiazine (phenothiazine) can be used.
  • HQ hydroquinone
  • hydroquinone mono hydroquinone mono
  • para-benzoquinone para-benzoquinone
  • phenothiazine phenothiazine
  • the step of synthesizing the shape memory polymer may be synthesized at an average of 80 to 140 ° C, or 100 to 130 ° C. More specifically, when the polymer synthesis proceeds at less than 100 ° C, the catalytic reaction may not proceed, and if the polymer synthesis proceeds at a temperature exceeding 130 ° C, the catalytic reaction rate may decrease.
  • Cross-linking is performed on the shape memory polymer.
  • Crosslinking is a step for maintaining the shape memory polymer in a stable shape.
  • cross-linking may refer to chemical cross-linking, and in the cross-linked polymer, individual polymer chains are covalently bonded to maintain the shape-memory polymer in a stable shape.
  • the crosslinking is for maintaining the shape memory polymer in a stable shape, and an initial shape (the same shape as the shape after shape restoration) can be given. That is, the cross-linking may not be made during the synthesis of the shape memory polymer, but may be made when the initial form is given.
  • the polymer solution may be poured into a mold after dissolving the shape memory polymer, and when dissolving the shape memory polymer, a crosslinking agent may be added and a crosslinking reaction may be induced in the mold.
  • the melting point may be further lowered.
  • UV ultraviolet rays
  • the melting point of the shape memory polymer is reduced. It can be lowered to a temperature of 28 to 42 ° C.
  • the shape memory polymer of Formula 1 may be irradiated with ultraviolet rays (UV) of 320 to 500 nm, and in this case, the functional group included in Formula 1 reacts with the neighboring glycidyl group to share Can be combined.
  • a member for inserting a nasolacrimal duct comprising the shape memory polymer described above.
  • a member for inserting a nasolacrimal duct according to an embodiment of the present invention will be described in detail with reference to FIGS. 2 to 4.
  • FIGS. 2 and 3 are views showing a process for changing the shape of a nasolacrimal duct insertion member according to the present invention ((a) initial form, (b) temporary form (deformed state), (c) permanent form (recovered state))
  • Figure 4 is a view showing an embodiment when applying the member for insertion of the nasolacrimal duct according to the present invention ((a) temporary form (deformed state), (b) permanent form (recovered state))
  • a member 10 for inserting a nasolacrimal duct according to the present invention is inserted into the nasolacrimal duct 3 and may be in the form of a tube.
  • the tube-like member for insertion of the nasolacrimal duct may be a tubular shape with both ends open (FIG. 2), or may have a blockage inside (FIG. 3).
  • the member 10 for inserting a nasolacrimal duct with both ends open is applied to a closed or constricted nasolacrimal duct, thereby expanding the inside of the nasolacrimal duct, thereby smoothly discharging tears (FIG. 2). .
  • a member for inserting a tube-shaped nasolacrimal duct which is blocked inside, expands the inside of the nasolacrimal duct, so that tears can be discharged along the outer surface of the member for insertion of the luteal duct.
  • the discharge of tears can be suppressed through the inside of the tube, and the amount of tears to be discharged can be controlled by changing the diameter of the inside of the tube (FIG. 3).
  • the member 10 for insertion of the nasolacrimal duct may be in the form of a tube, and is formed of a shape memory polymer, so that the shape can be deformed according to the inner diameter of the nasolacrimal duct 3 at an average temperature of 28 to 42 ° C or higher, and an average of 28 to 42 ° C or higher It is possible to maintain an average diameter of 0.4 to 1.2 mm at temperature.
  • the melting point of the shape memory polymer may range from 28 to 42 ° C, 30 to 41 ° C, 32 to 40 ° C, 34 to 39 ° C or 36 to 37 ° C, and the shape may change at a temperature above the melting point. have.
  • the shape may be modified according to the shape of the nasal tube 3.
  • the temperature at which the forming memory polymer is deformed may be in the range of 28 to 42 ° C, or more than the above range, and may also be less than 50 ° C.
  • the member for inserting the nasolacrimal duct is made of a shape memory polymer of Chemical Formula 1, and is restored to an initial form at a temperature above 28 to 42 ° C in a temporary form before being deformed by physical force, thereby applying the nasolacrimal duct inside the applied nasolacrimal duct It can be fixed to the inner diameter to expand the stenosis or closed nasolacrimal duct.
  • the physical force may mean an external stimulus when deformed from the initial form of the nasolacrimal tube insertion member to a temporary form, which may be a stimulus such as temperature, light, or a mechanical force above a melting point.
  • the formation to be restored to the initial form at a temperature of 28 to 42 ° C or higher is to induce spontaneous deformation in the body during the procedure of the member for inserting the nasolacrimal duct of the present invention into the human body. That is, to ensure spontaneous deformation at a temperature near body temperature of 36 to 38 ° C.
  • the member 10 for insertion of a nasolacrimal duct may be a biodegradable shape memory polymer.
  • biodegradable shape memory polymer refers to a polymer material that decomposes in the human body over time and is absorbed by the human body, and is capable of deforming the shape by changing the temperature. It means a polymer that is deformed by and decomposes in the human body and can be absorbed.
  • the member 10 for inserting the nasolacrimal duct is made of biodegradable shape-memory polymer
  • the physical deformation of the nasolacrimal duct 3 is given by giving the external deformation of the member 10 for the insertion of the nasolacrimal duct rather than the physical deformation of the human nasolacrimal duct 3. It can minimize various causes that can adversely affect the leakage flow.
  • a procedure is performed using a member 10 for a nasolacrimal duct insertion made of materials that are semi-permanently remaining in the human body, there is an advantage that a process of removing the member 10 for insertion through re-surgery can be omitted.
  • the damage site (stenosis) of the nasolacrimal duct 3 without inflammation, irritation of the nasolacrimal duct epithelial cells or foreign body reaction Alternatively, the closed part may be expanded, and the biodegradability and regeneration effect of the member 10 for insertion of the nasolacrimal duct may be effectively improved to effectively heal the closed or narrowed nasolacrimal duct 3.
  • the present invention provides a method for manufacturing a member for inserting a nasolacrimal duct comprising a shape memory polymer.
  • the member for insertion of the nasolacrimal duct may be in the form of a tube, and a member for insertion of the nasolacrimal duct may be manufactured using a tube-shaped mold. More specifically, after preparing a reactant by dissolving the shape memory polymer of Formula 1 and an initiator in a solvent, it may be prepared by pouring the reactant into a tube-shaped mold and crosslinking it.
  • the mold may be made of glass or PDMS material, which is to increase light transmittance for crosslinking.
  • the temperature can be reacted at room temperature. For example, it can be reacted at 15 to 25 ° C, and can be reacted at 17 to 23 ° C, 19 to 21 ° C or 20 ° C. If the reaction temperature exceeds the temperature, an unexpected porous structure may be generated in the member for inserting the nasolacrimal duct produced due to air bubbles, and a chiller may be used to lower the temperature.
  • the solvent used at this time is dimethyl ether, chloroform, 1,4-dioxane, dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran ( tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone ), Dimethylsulfoxide, acetonitrile, methyl ethyl ketone, and diethyl ketone.
  • the initiator may be a photoinitiator, capable of forming a radical by ultraviolet irradiation, DMPA (2,2-dimethoxy-2-phenylacetonephenone), HOMPP (2-hydroxy-2-methylpropipphenone), LAP that can be utilized in aqueous solution (Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate), from the group consisting of IRGACURE 2959 (1- [4- (2-Hydroxyethoxy) -phenyl] -2-hydroxy-2-methyl-1-propane-1-one) It may be selected, but is not limited thereto.
  • the initiator may include 0.1 to 0.5 w / v%, or 0.2 to 0.4 w / v%, or 0.3 w / v% relative to the solvent. If the concentration of the photoinitiator is too low, the photopolymerization reaction does not proceed efficiently, and if the concentration of the photoinitiator is too high, loss of shape memory polymer properties can be observed.
  • the shape memory polymer may include 30 to 300 w / v%, 30 to 270 w / v%, 35 to 240 w / v%, 40 to 210 w / v%, 45 to 170 w / v%, 50 to 140 w / v%, 50 to 100 w / v%, 65 to 90 w / v% or 75 w / v%.
  • the member for inserting the nasolacrimal duct maintained in a temporary form into the nasolacrimal duct gradually increasing the temperature and applying heat to a temperature above the transition temperature (about 28 to 42 ° C)
  • the member for the insertion of the nasolacrimal duct is physical force It can be restored to its initial shape before it is deformed (before applying tension) to maintain a permanent shape.
  • the member for insertion of the nasolacrimal duct is contracted in the longitudinal direction within the nasolacrimal duct and its outer diameter increases, so that the outer peripheral surface of the member for insertion of the nasolacrimal duct is fixed in the permanent form in a state in close contact with the nasolacrimal duct, thereby inserting the nasolacrimal duct. Insertion of the member can be made.
  • strain refers to the ratio of how much a shape changes when it is restored to an initial shape from a temporary shape and maintained in a permanent shape. It means the rate of change to permanent form.
  • deformation recovery rate means a recovery ratio when the initial shape is restored to the initial shape before being deformed by a physical force in a temporary shape, and may mean a ratio between the initial shape and the permanent shape.
  • the strain may vary depending on the ratio or conditions (temperature, UV, etc.) of the monomers included in the shape memory polymer, and may be specifically 5 to 350%.
  • the strain recovery rate may be 90% or more.
  • the length of the member for inserting the nasolacrimal duct may be 10 to 50 mm, and 15 to 45 mm, 20 to 40 mm, or 25 to 30 mm, in a permanent state, that is, at an average temperature of 28 to 42 ° C. or higher. have.
  • the inner diameter of the member for insertion of the nasolacrimal duct may be 0.2 to 0.7 mm before implantation into the nasolacrimal duct, and may be 0.4 to 1.2 mm at an average temperature of 28 to 42 ° C or higher after implantation.
  • the inner diameter of the nasolacrimal duct insertion member may be 0.5 mm before implantation into the nasolacrimal duct, and 1.0 mm after implantation.
  • the degree of change can be controlled by controlling the composition of the polymer, crosslinking time, and UV energy during crosslinking.
  • the cross-sectional thickness of the member for inserting the nasolacrimal duct may be 50 to 200 ⁇ m, and preferably 100 to 200 ⁇ m or 100 ⁇ m.
  • tear fluid tear fluid
  • the strength (Young's modulus), the degree of crosslinking, the melting point, etc. of the member for the insertion of the nasolacrimal duct can be adjusted by adjusting the weight ratio of the above-described shape memory polymer to the volume of the solvent when preparing the member for the insertion of the nasolacrimal duct.
  • the strength may be 0.039 to 0.317 MPa, 0.1 to 0.3 MPa, 0.15 to 0.25 MPa, 0.17 to 0.2 MPa.
  • the strength as a member for inserting the nasolacrimal duct is preferably 0.03 to 0.3 MPa, and when the shape memory polymer is 50 to 200 w / v%, the strength can be maintained.
  • the member for inserting the nasolacrimal duct according to an embodiment of the present invention is much simpler and more convenient than the conventional insertion process by the nasolacrimal duct insertion member by proposing a structure that is deformed according to the shape of the inner diameter applied inside the nasolacrimal duct, In addition to shortening the operation time, there is an advantage of improving the surgical stability by reducing the number of mistakes that can occur during the insertion procedure.
  • ⁇ -caprolactone (CL; caprolactone), hydroquinone (HQ), 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] -5-decene (TBD; 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0) ] dec-5-ene), Glycidyl methacrylate (GMA), Acetonitrile, Chloroform, Dichloromethane, Diethyl ether, 2,2-dime Thoxy-2-phenylacetophenone (2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenone) and 1,6-hexanediol (HD; 1,6-Hexanediol) were purchased from Sigma-Aldrich.
  • the melting point and heat of fusion were measured with a sample mass between 5 and 10 mg in an aluminum pan using a differential scanning calorimetry (DSC) instrument of TA Instrument. Then, the speed of the lamp was measured repeatedly from -80 ° C to 100 ° C, including isotherm for 3 minutes at 10 ° C / min.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Mn number average molecular weight
  • GPC gel permeation chromatography
  • the polymer UV crosslinking was measured using an ultraviolet / visible light crosslinking equipment from Lumen Dynamics, and the intensity used was 14 W / cm 2 and the measurement time was 10 minutes.
  • TBD (1 mmol, 140 mg) was dissolved in 1 ml of acetonitrile as a catalyst for inducing simultaneous ring-opening polymerization of CL and GMA, and then in the glass reactor. It was injected and stirred at 110 ° C for 2 hours. All procedures were performed under high purity nitrogen.
  • the components of the synthesized polymer (the repeating unit ratio of PCL and PGMA through the hydrogen atom number ratio of PCL and PGMA) were measured using 1 H NMR (nuclear magnetic resonance), and the measurement results are shown in FIG. 10 (a). It is shown in.
  • the target value is Mw 10kDa or less. It was confirmed that this could be easily controlled by adjusting the amount of the initiator introduced.
  • Example 1-1-1 the polymerization method was the same as in Example 1-1-1, except that 7.5 g of the reactant was dissolved in 10 ml of chloroform.
  • the polymerization method was the same as in Example 1-1-1, except that 10 g of the reactant was dissolved in 10 ml of chloroform.
  • the components of the synthesized polymer (the repeating unit ratio of PCL and PGMA through the hydrogen atom number ratio of PCL and PGMA) were measured using 1 H NMR (nuclear magnetic resonance), and the measurement results are shown in FIG. 6. .
  • the components of the synthesized polymer (the repeating unit ratio of PCL and PGMA through the hydrogen atom number ratio of PCL and PGMA) were measured using 1 H NMR (nuclear magnetic resonance), and the measurement results are shown in FIG. 7. .
  • the components of the synthesized polymer (the repeating unit ratio of PCL and PGMA through the hydrogen atom number ratio of PCL and PGMA) were measured using 1 H NMR (nuclear magnetic resonance), and the measurement results are shown in FIG. 8. .
  • Example 2-1 90 10 One 0.5 0.5 Example 2-2 86 14 1.4 0.5 0.5 Example 2-3 82 18 1.8 0.5 0.5 Example 2-4 78 22 2.2 0.5 0.5
  • Examples 2-1 to 2-4 CL, HD and HQ were added to a glass reactor (250 ml) and mixed. Then, after 10 minutes, GMA was injected into the glass reactor (see Table 5).
  • TBD (1 mmol, 140 g) is injected into 1 ml of acetonitrile into the glass reactor as a catalyst for inducing simultaneous ring-opening polymerization of CL and GMA.
  • the mixture was stirred at 110 ° C for 2 hours.
  • the polymerization method is the same as in Example 1-1-1.
  • the polymer synthesized in Examples 2-1 to 2-4 was irradiated with UV light (320-500 nm) of 14 W / cm 2 intensity for 10 minutes to prepare a shape memory polymer applicable to the human body.
  • Example 3 Preparation of a member for insertion of a nasolacrimal duct for opening a narrowed nasolacrimal duct
  • a member for nasolacrimal duct insertion was prepared using the polymer prepared in Example 1-1-1.
  • a tube-shaped mold In order to manufacture a tube-shaped member for inserting a nasolacrimal duct, a tube-shaped mold was prepared, and an inner / outer wall mold made of glass or PDMS was prepared to increase light transmittance for polymer crosslinking.
  • the outer diameter of the inner wall mold was 0.3 mm, and the length was 50 mm.
  • the inner diameter of the outer wall mold was 0.8 mm, and the length was set to be the same as the inner wall mold. Then, the inner wall mold was put into the outer wall mold to prepare a mold in which a space was formed between the inner wall mold and the outer wall mold.
  • the reactants were poured into the space between the inner wall mold and the outer wall mold, and crosslinking was performed in a UV crosslinker.
  • a member for inserting the nasolacrimal duct was prepared by irradiating the polymer inside the mold with UV light (365 nm) of 290 mW / cm 2 intensity.
  • TBD (1 mmol, 140 mg) was dissolved in 1 ml of acetonitrile as a catalyst for inducing ring-opening polymerization of CL, and then injected into the glass reactor for 30 minutes. It was stirred at 110 ° C.
  • the polymerization method is the same as in Example 1-1-1.
  • TBD 0.5 mmol, 70 mg
  • acetonitrile as a catalyst for inducing ring-opening polymerization of CL
  • Example 9 is a view comparing the phenomenon occurring after UV (Ultraviolet ray) treatment on the polymer synthesized in Example 1-1-1 and Comparative Example 1.
  • Example 1-1 and the polymer synthesized in Comparative Example 1 were mixed with a photoinitiator in a volume ratio of 10: 1, respectively, and then about 400 ⁇ L were each packed in a transparent glass container.
  • Example 1-1-1 and the polymer synthesized in Comparative Example 1 were respectively dispersed 50% by weight in dichloromethane, and the photoinitiator was dispersed in 10% by weight in dichloromethane. And the dispersed solution was mixed in a volume ratio of 10: 1.
  • the glass container was irradiated with 14 W / cm 2 intensity UV light (320-500 nm) for 10 minutes.
  • Example 1-1-1 did not fall off because it adhered to the bottom surface, and thus it was confirmed that crosslinking was performed with a gel due to crosslinking between the modified acrylic groups during UV treatment, but Comparative Example 1 was a liquid substance. It could be confirmed that the state change of does not occur.
  • Example 1-1-1 was crosslinkable by UV.
  • Table 8 are graphs and tables showing DSC analysis of Example 1 and Comparative Example 1.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Table 9 are graphs showing DSC analysis after UV treatment of the polymers of Examples 1-1-1 and Comparative Example 1.
  • FIG. 12 The results are shown in FIG. 12 and Table 11 below (FIG. 12 (a) DSC analysis, FIG. 12 (b) GPC analysis).
  • Examples 2-1 to 2-4 were obtained when PCL was synthesized alone as in Comparative Example 2. It was confirmed that the melting point of the PCL- co -PGMA synthesized in was lower.
  • the shape memory characteristics of the shape memory polymer synthesized in Example 1 are shown in FIG. 13 ((a) initial state, (b) deformed state, (c) restored state).
  • Example 1-1-1 was heat-treated at 60 ° C and deformed in the initial state (FIG. 13 (b)), and again at an initial temperature of 35-40 ° C. After adjustment, it was confirmed that it was restored to the initial state.
  • the strain recovery rate was prepared by forming a polymer into a film, and heat-treated at 60 ° C., and fixed the shape for 3 minutes. Then, the length of the recovered state was measured by precipitating in water at a temperature between 35 and 40 ° C considering the melting point of the polymer (Fig. 13 (b)).
  • Example 1 As another aspect, it was confirmed that the shape memory polymer material synthesized in Example 1 was deformed in the initial state by heat treatment at -20 ° C below the crystallization temperature (Fig. 13 (b), lower drawing), and again the initial temperature was 35-40 ° C. When the temperature was adjusted to, it was confirmed that it was restored to the initial state.
  • the strain recovery rate is defined by the following Equation 1, and may be used as an index of shape memory behavior of the polymer resin.
  • Example 4 the 90% PCL- co -10% PGMA shape memory polymer material subjected to UV treatment had a strain recovery rate of 90% or more, and it was confirmed that the resilience was excellent.
  • the components of the synthesized polymer (the repeating unit ratio of PCL and PGMA through the hydrogen atom number ratio of PCL and PGMA) were measured using 1 H NMR (nuclear magnetic resonance).
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Example 1-1-1 50 w / v% 0.039 66.9 36.31
  • Example 1-1-2 75 w / v% 0.178 85.4 32.96
  • Example 1-1-3 100 w / v% 0.317 90.9 30.92
  • the strength, the degree of crosslinking, and the melting point vary depending on the mass of the shape memory polymer dissolved based on the solvent. That is, it was confirmed that when the mass% of the shape memory polymer dissolved in the solvent was adjusted, the Young's modulus representing the strength was changed, and accordingly, the degree of crosslinking and melting point (shape restoration temperature) were also controllable.
  • the hydrophobicity property does not differ significantly from composition to composition, compared to PCL, which is a polymer commonly used as a biodegradable insert before or after crosslinking.
  • FIG. 15 is a graph showing the results of measuring the viability of cells after culturing L929 cells on a film of a control group and a shape memory polymer synthesized in Example 1 (94% PCL- co -6% PGMA).
  • the polymer of the present invention showed a cell viability of 80% or more that can pass the Ministry of Food and Drug Safety.
  • the adhesion rate of cells and the growth rate of cells were measured using the member for insertion of the nasolacrimal duct prepared in Example 3.
  • Fig. 16 shows the% and growth% of HNEs attached to the materials of TCPS, PCL and 94% PCL- co -6% PGMA ((a)% adhesion of HNEs, (b)% growth of HNEs).
  • Example 3 the member for nasolacrimal duct insertion of Example 3 has no effect on the attachment and growth of human-derived nasal epithelial cells that are contacted upon insertion into the nasal tract.
  • FIG. 17 is a view showing a process in which the member for insertion of a nasolacrimal duct prepared in Example 3 is restored to an initial state under a deformation temperature condition ((a) initial state, (b) deformed state, (c) recovered state ( 40 °C)). That is, FIG. 17 is a view showing the feasibility of a member for inserting a nasolacrimal duct.
  • a 15 mm thick tube insert is elongated to 29 mm in length and thinned in a temporary shape before insertion into the nasal tube. And, after inserting into the nasolacrimal duct, when the temperature was increased to 40 ° C., it was confirmed that the diameter was reduced to 15 mm and the thickness became thicker. In other words, the possibility of shape memory programming was confirmed.
  • FIG. 18 is a view showing a process in which the member for insertion of a nasolacrimal duct prepared in Example 3 is restored to an initial state under a deformation temperature condition ((a) initial state, (b) deformed state, (c) deformed state ( Room temperature), (d) recovered (40 ° C)).
  • tissue reaction was observed 2 weeks after inserting the member for inserting the nasolacrimal duct prepared in Example 3 and the member for inserting the nasolacrimal duct made of silicone into the nasal tract of a normal rabbit.
  • FIG. 19 (a) is a view showing a state in which a member for inserting a nasolacrimal duct prepared in Example 3 and a member for inserting a nasolacrimal duct made of silicone into a nasolacrimal duct of a normal rabbit, (b) insert the member for inserting the nasolacrimal duct, It is a photograph showing the tissue reaction after 2 weeks ((left) a member for inserting a nasolacrimal duct of the present invention, (right) silicone).
  • Example 3 As a result, the nasolacrimal duct prepared in Example 3 was observed to have no inflammatory reaction or tissue abnormality like the silicone tube.
  • the present invention relates to a member for inserting a nasolacrimal duct comprising a shape memory polymer for the treatment of occlusion / stenosis of a nasolacrimal duct, and comprising a shape memory polymer containing a functional group capable of crosslinking, thereby providing a member for a nasolacrimal duct insertion with a melting point suitable for biotransplantation.
  • a shape memory polymer for the treatment of occlusion / stenosis of a nasolacrimal duct
  • a shape memory polymer containing a functional group capable of crosslinking thereby providing a member for a nasolacrimal duct insertion with a melting point suitable for biotransplantation.

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Abstract

본 발명은 비루관 폐쇄/협착 치료를 위한 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재에 관한 것으로, 가교가 가능한 기능기가 포함된 형상기억 고분자를 포함함으로써, 생체 이식에 적합한 융점을 갖는 비루관 삽입용 부재를 제공할 수 있다.

Description

형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재
본 발명은 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 비루관 폐쇄/협착 치료를 위한 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재에 관한 것이다.
본 특허출원은 2018년 10월 2일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제10-2018-0117796호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
인간의 눈물은 윗눈꺼풀 뒷면에 있는 눈물샘에서 만들어져서 누점(1, 1')이라고 하는 구멍으로 흘러 누낭(2)에 모인 뒤 비루관(3)을 지나 비도(코)로 배출하게 되어 있다(도 1(a)).
비루관(3)은 눈에서 코로 통하는 배출로로서, 비루관(3)이 좁아지고 막히거나 눈물배출기능이 떨어져서 눈물이 코로 배출되지 못하고 외부로 흘러 넘치는 질환을 눈물흘림(유루)증이라고 한다. 선천적인 경우와 후천적인 경우가 있는데, 특히 소아의 눈물 흘림은 선천적 비루관(3) 폐쇄에 의한 경우가 많다. 비루관(3)의 코 쪽 끝부분의 막이 열리지 않은 것에 의한 경우가 많고, 태어나면서부터 증상이 있을 수 있다. 성인의 경우, 대개 만성 염증이나 고령 등의 원인으로 눈물길이 후천적으로 폐쇄되는 것으로 알려져 있는데, 눈물길의 해부학적 폐쇄는 없으나, 눈물을 배출해주는 기능이 저하되어 유루증이 생기는 기능적 폐쇄가 이에 속한다(도 1(b)).
최근에는 환경의 변화로 눈물이 과다하게 생성되어 눈물흘림이 생기는 경우가 증가하고 있다. 안구건조증 환자에서 외출 시 바람과 같은 자극에 의해 반사적으로 눈물이 많이 분비될 수 있고, 알레르기를 포함한 각종 결막염이나 각막질환, 눈꺼풀염, 눈꺼풀속말림 등으로 눈에 대한 자극이 많은 경우에 생길 수 있다.
이러한 증상을 치료하기 위한 방법으로, 막히거나 좁아진 비루관을 넓혀 주도록 눈물이 내려가는 길에 실리콘 튜브를 삽입한 뒤 일정 기간 후에 제거하는 방법 또는 비루관이 완전히 막힌 경우에는 코눈물주머니 연결술(누낭비강 문합술)로 누도를 새롭게 만들어 실리콘 튜브를 삽입한 뒤 일정 기간 후 제거하는 방법 등의 누도 성형술이 시술되고 있다.
일반적으로 누도 성형술에 이용되는 비루관 삽입용 기구는 가요성의 튜브의 양단에 금속제의 봉상 프로브를 접속한 구조를 사용하고 있다. 이러한 종래 기술에 따른 비루관 삽입용 기구는 눈물이 드나들 수 있는 통로가 없어, 튜브가 인체에 삽입된 상태에서는 눈물이 제대로 배출되지 못하는 문제가 있다.
즉, 누도 성형술을 시술하는 경우, 적게는 3개월 많게는 6개월 이상 튜브를 인체에 삽입하고 있어야 하는데, 튜브가 삽입된 상태에서는 튜브가 눈물 배출 통로의 대부분을 차지하고 있어, 생성된 눈물이 튜브와 누도 사이의 좁은 통로를 통해서만 배출될 수 있다. 따라서, 눈물 배출이 원활하지 않고, 쉽게 고여 염증 발생 확률이 높으며, 그에 따른 감염 위험성 또한 높아진다는 문제가 있다.
한편, 최근에는 인체의 혈관이나 장기 등에 적용하기 위한 생체적합성의 합성 고분자에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
보다 구체적으로, 인체의 혈관이나 장기 등에 적용하기 위한 합성 고분자로는 poly(lactic acid)(PLA), poly(glycolic acid)(PGA), poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA), poly(ε-caprolactone)(PCL) 등이 있다.
그 중, poly(ε-caprolactone)(PCL)는 생체적합하며, 형상기억고분자(SMPs) 형태로 광가교 및 화학적 변형을 할 수 있는 생체의학 어플리케이션을 위한 미국 FDA 승인을 받은 생분해성 고분자로 알려져있다.
그러나, 이의 융점(Tm)은 45 내지 65℃로 생리학의 응용기구 등(37℃)에 적용하기에는 온도가 너무 높다. 이에 따라, poly(ε-caprolactone)(PCL)와 같은 형상기억고분자는 치료의 임상적 능력을 제한하고 있는 실정이다. 아울러, 치료목적을 위한 다른 형상기억고분자의 사용은 메탈크릴염의 기능화 단계 또는 모노머의 합성단계 등이 요구되므로 제한적이였다.
따라서, 비교적 비침습성이고, 인체 적용시 고통이 없으며, 낮은 비용의 형상기억고분자의 개발이 필요한 실정이며, 특히, 인공 비루관 등에 사용할 수 있도록 적합한 융점을 갖는 의료기기 또는 소재로 사용 가능한 형상기억고분자의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 생체 이식에 적합한 융점을 갖는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재를 제공하고자 한다.
나아가, 본 발명은 인체에 삽입이 용이한 비루관 삽입용 부재를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 형상기억 고분자의 비루관 삽입용 부재 용도를 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 실시예에서,
하기 화학식 1로 나타내는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019012824-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고,
x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
본 발명의 일실시예에 따른 비루관 삽입용 부재는 가교가 가능한 기능기가 포함된 형상기억 고분자를 포함함으로써, 생체 이식에 적합한 융점을 갖는 비루관 삽입용 부재를 제공할 수 있다.
특히, 본 발명의 일실시예에 따른 비루관 삽입용 부재는 형상기억 고분자를 포함함으로써 비루관에 용이하게 삽입되고, 특히, 협착/또는 폐쇄된 비루관 내에 적용되어 상기 부위에 확장 및 표면을 통하여 눈물을 원활하게 배출할 수 있는 이점이 있다.
도 1은 비루관을 설명하기 위한 도면이다((a) 정상상태, (b) 비루관이 협착된 상태).
도 2는 본 발명에 따른 비루관 삽입용 부재의 형태 변화 과정을 보여주는 도면이다((a) 초기형태, (b) 임시 형태(변형된 상태), (c) 영구 형태(회복된 상태)).
도 3은 본 발명에 따른 비루관 삽입용 부재의 형태 변화 과정을 보여주는 도면이다((a) 초기형태, (b) 임시 형태(변형된 상태), (c) 영구 형태(회복된 상태)).
도 4는 본 발명에 따른 비루관 삽입용 부재를 인체에 적용할 때의 실시양태를 보여주는 도면이다((a) 임시 형태(변형된 상태), (b) 영구 형태(회복된 상태)).
도 5는 본 발명의 실시예 1-1에서 제조된 형상기억 고분자의 1H NMR 스펙트럼과 GPC 를 분석한 결과를 나타내는 도면이다(94%PCL-co-6%PGMA).
도 6은 본 발명의 실시예 1-2에서 제조된 형상기억 고분자의 1H NMR 스펙트럼을 분석한 결과를 나타내는 도면이다(92%PCL-co-8%PGMA).
도 7은 본 발명의 실시예 1-3에서 제조된 형상기억 고분자의 1H NMR 스펙트럼을 분석한 결과를 나타내는 도면이다(90%PCL-co-10%PGMA).
도 8은 본 발명의 실시예 1-4에서 제조된 형상기억 고분자의 1H NMR 스펙트럼을 분석한 결과를 나타내는 도면이다(88%PCL-co-12%PGMA).
도 9는 본 발명에 의해 제조된 실시예 1-1과 비교예 1의 고분자에 UV 처리한 후 나타나는 현상을 비교한 도면이다.
도 10은 본 발명에 의해 제조된 실시예 1-1과 비교예 1의 DSC 분석을 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명에 의해 제조된 실시예 1-1과 비교예 1의 고분자에 UV 처리한 후 DSC 분석을 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명에 의해 제조된 실시예 2-1 내지 2-4와 비교예 2의 특성을 나타낸 그래프이다((a) DSC 분석, (b) GPC 분석).
도 13은 저온에서 변형된 형상기억고분자의 재료가 변형온도조건 하에서 초기의 상태로 복원된 재료를 나타낸 도면이다((a) 초기상태, (b) 저온에서 변형된 상태, (c) 회복된 상태).
도 14는 본 발명의 형상기억 고분자의 접촉각을 나타내는 도면이다((a) 가교 전, (b) 가교 후)
도 15는 L929 세포를 대조군과 실시예 1에서 합성한 형상기억 고분자(94%PCL-co-6%PGMA)의 필름 위에서 배양한 후 그 세포의 생존성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 16은 TCPS, PCL 및 94%PCL-co-6%PGMA 의 소재에 HNEs 의 부착 % 및 생장 % ((a) HNEs 의 부착 %, (b) HNEs 의 생장 %)
도 17은 실시예 3에서 제조한 비루관 삽입용 부재가 변형온도 조건하에서 초기의 상태로 복원되는 과정을 나타내는 도면이다((a) 초기상태, (b) 변형된 상태, (c) 회복된 상태(40 ℃)).
도 18은 실시예 3에서 제조한 비루관 삽입용 부재가 변형온도 조건하에서 초기의 상태로 복원되는 과정을 나타내는 도면이다((a) 초기상태, (b) 변형된 상태, (c) 변형된 상태(상온), (d) 회복된 상태(40 ℃)).
도 19(a) 는 실시예 3에서 제조한 비루관 삽입용 부재와 실리콘으로 제조한 비루관 삽입용 부재를 정상 토끼의 비루관에 삽입한 상태를 나타낸 도면, (b) 는 상기 비루관 삽입용 부재를 삽입하고 2주 후에 조직반응을 나타낸 사진이다((좌) 본 발명의 비루관 삽입용 부재, (우) 실리콘).
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 구체적인 내용에 상세하게 설명하고자 한다.
그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서, "포함한다", "가지다" 또는 "구성하다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명에서 첨부된 도면은 설명의 편의를 위하여 확대 또는 축소하여 도시된 것으로 이해되어야 한다.
이하, 본 발명에 대하여 도면을 참고하여 상세하게 설명하고, 도면 부호에 관계없이 동일하거나 대응하는 구성 요소는 동일한 참조 번호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명에서, "비루관(nasolacrimal duct)" 이란, 상악골이나 누골에 의해 만들어지는 골성의 비루관 내에 있는 막성의 관이다. 누낭보다 크며, 전내측으로 내려가 하비도의 앞에 열린다(울면 코를 훌적이는 이유가 된다). 다열원주 상피이지만 고유층에는 해면상의 정맥총이 발단한다. 비루관 폐쇄는 비루관이 좁아지고 막히는 것으로, 이로 인해서 눈물배출기능이 떨어져서 눈물이 코로 배출되지 못하고 외부로 흘러 넘치는 질환을 눈물흘림(유루)증이라고 한다. 선천적인 경우와 후천적인 경우가 있는데, 특히 소아의 눈물 흘림은 선천적 비루관 폐쇄에 의한 경우가 많다. 비루관의 코 쪽 끝부분의 막이 열리지 않은 것에 의한 경우가 많고, 태어나면서부터 증상이 있을 수 있다. 성인의 경우, 대개 만성 염증이나 고령 등의 원인으로 눈물길이 후천적으로 폐쇄되는 것으로 알려져 있는데, 눈물길의 해부학적 폐쇄는 없으나, 눈물을 배출하는 기능이 저하되어 유루증이 생기는 기능적 폐쇄가 이에 속한다. 최근에는 환경의 변화로 눈물이 과다하게 생성되어 눈물흘림이 생기는 경우가 증가하고 있다. 안구건조증 환자에서 외출 시 바람과 같은 자극에 의해 반사적으로 눈물이 많이 분비될 수 있고, 알레르기를 포함한 각종 결막염이나 각막질환, 눈꺼풀염, 눈꺼풀속말림 등으로 눈에 대한 자극이 많은 경우에 생길 수 있다.
유루증의 대부분이 해부학적 이상을 동반하지 않는 비루관 폐쇄인 경우이므로, 비수술적 치료로서 약물이나 가이더(튜브)를 삽입하여 비루관 개통시켜 주는 치료가 시행된다.
즉, 본 발명은 상술한 비루관 폐쇄/협착 치료를 위한 비루관 삽입용 부재를 제공하고자 한다.
본 발명에서, "비루관 삽입용 부재" 란, 상기 비루관 폐쇄인 경우, 비루관 내에 삽입되어 비루관을 개통시켜주기 위한 부재를 의미하며, 인공적으로 만든 비루관일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 삽입용 부재는 형상기억 고분자를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
여기서, "형상기억 고분자(SMP, shape memory polymer)" 란, 초기의 고분자 형태를 '기억' 하여 적절한 자극에 의해 변형된 형태로부터 본래의 모습으로 되돌아 오는 고분자를 의미한다. 다시 말하자면, 형상기억 고분자는 (1) 가공처리에 의해 영구 형상(초기 형태)을 부여하게 되고, (2) 저온에서 임시 형상으로 변형(temporary shape), (3) 외부 자극(온도)에 의해 다시 원래의 영구 형상으로 회복하는 3단계를 거치게 되는 고분자를 의미한다.
본 발명에서 상기 자극은 '온도' 일 수 있으며, 구체적으로, 형상기억 고분자는 전이온도(유리전이온도 또는 융점) 이상의 온도로 가열될 때 원래의 형태로 되돌아갈 수 있다. 즉, 본 발명에서 "융점" 은 고분자의 녹는점을 의미하는 것이 아닌, 형상기억 고분자가 원래의 형태(초기 형태)로 되돌아가는 온도를 의미할 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 형상기억 고분자의 융점은 평균 30 내지 48 ℃ 일 수 있으며, 이를 가교하게 될 경우 융점은 낮아질 수 있다. 구체적으로, 가교 후의 형상기억 고분자의 융점은 평균 28 내지 42 ℃ 일 수 있다. 즉, 본 발명의 비루관 삽입용 부재는 상술한 형상기억 고분자를 포함함으로써, 평균 28 내지 42 ℃의 이상의 온도에서 원래의 형태(초기 형태)로 되돌아갈 수 있다. 다만, 28 내지 42 ℃의 이상의 온도에서 변형하되, 상기 온도가 단백질 변성온도인 50 ℃를 초과하면 안된다. 예를 들면, 형성기억 고분자가 변형되는 온도는 28 내지 42 ℃ 범위, 또는 상기 범위 이상일 수 있으며, 아울러 50 ℃ 미만일 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 비루관 삽입용 부재는 생체 이식에 적합할 수 있다. 여기서, 가교는 광가교 또는 열가교일 수 있다. 일 예로, 합성한 형상기억 고분자에 광가교 반응을 유도함으로써, 비루관 삽입용 부재에 형태를 부여할 수 있으며, 형상기억 고분자의 융점을 28 내지 42 ℃ 로 낮출 수 있다.
나아가, 형상기억 고분자에 있어서, "변형율" 이란, 임시 형태(temporary shape)에서 초기 형태로 복원되어 영구 형태(permanent shape) 로 유지될 때, 형상이 어느 정도 변하는지에 대한 비율을 의미하는 것으로, 임시 형태 에서 영구 형태로 변하는 비율을 의미한다. 아울러, "변형 회복율" 이란, 임시 형태에서 물리적 힘에 의해 변형되기 전의 초기 원형 형태로 복원될 때의 회복 비율을 의미하는 것으로, 초기 형태와 영구형태의 비율을 의미할 수 있다. 본 발명에서 변형율은 형상기억 고분자에 포함되는 단량체의 비율 또는 조건(온도, UV 등)에 의해서 달라질 수 있으며, 구체적으로 5 내지 350 % 일 수 있다. 아울러, 변형회복율은 90 % 이상일 수 있다.
아울러, 본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 삽입용 부재는 생분해성 형상기억 고분자로 이루어질 수 있다. 여기서, "생분해성" 이라 함은 자연계에 존재하는 미생물이 분비하는 효소에 의해 분해되는 성질을 의미하는 것으로, 생체에 적용하면 염증 반응을 거의 일으키지 않으며, 생체 내로 분해되는 특성을 의미한다. 또한, "생분해성 형상기억 고분자"라 함은 시간 경과에 따라 인체 내에서 분해되어 인체에 흡수되며, 온도 변화에 의하여 형태를 변형할 수 있는 고분자 물질을 의미한다. 즉, 온도 변화에 의해 형태를 변형할 수 있는 형상기억 고분자 중 생분해성을 갖는 고분자 물질을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 생체 이식에 적합한 융점을 갖는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재를 제공하고자 한다.
특히, 본 발명의 비루관 삽입용 부재는 형상기억 고분자를 포함하여, 직경이 얇은 임시 형태(temporary shape)로 비루관에 삽입시킬 수 있으며, 삽입 후, 임시 형태(temporary shape)에서 초기 형태로 복원되면서 상기 비루관 삽입용 부재의 직경이 증가하게 된다. 이에 따라, 상기 비루관 삽입용 부재는 폐쇄 또는 협착된 비루관을 넓혀서 눈물을 용이하게 배출시킬 수 있다.
나아가, 본 발명의 비루관 삽입용 부재는 생분해성으로 이루어져, 시술 후, 재수술을 통해 상기 삽입용 부재를 제거하는 과정을 생략할 수 있다.
본 발명은 일실시예에서,
하기 화학식 1로 나타내는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019012824-appb-I000002
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고,
x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
구체적으로,
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 메틸기(CH3-)이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 3 내지 12의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 모두 산소(O)이고,
x 및 y는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y=100이며, x는 88 내지 94이다.
보다 구체적으로,
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H)이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 5 내지 6의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O)이고,
x 및 y는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y=100이며, x는 88 내지 94이다.
상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2019012824-appb-I000003
상기 화학식 2에서,
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
본 발명에 따른 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜기를 포함하는 아크릴 단량체가 중합된 공중합체의 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체(CL; caplolactone)와 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)를 중합한 공중합체[PCL-co-PGMA)]의 구조를 가질 수 있다.
상술한 본 발명에 따른 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체와 아크릴 단량체는 배열순서는 특별히 제한되지 않고, 교호, 랜덤 또는 블록으로 배열될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1 또는 2의 단위를 포함하는 공중합체의 말단에는 히드록시기 등이 결합되어 있을 수 있다. 이와 같이 말단에 히드록시기가 결합되어 있는 공중합체는 말단에 히드록시기가 결합되어 있는 개시제 등을 사용하여 중합함으로써 제조할 수 있다.
나아가, 아크릴 단량체에 포함되는 글리시딜기는 가교성 기능기일 수 있으며, 광가교성 기능기 또는 열가교성 기능기일 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 형상기억고분자를 이루고 있는 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜기를 포함하는 아크릴 단량체량에 따라 융점 등을 조절할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1 또는 2에서 x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고, x+y는 100이며, x는 80 내지 95, 또는 88 내지 94일 수 있다.
여기서, 몰%라 함은 x 및 y의 반복 단위의 비율을 의미하는 것으로, 구체적으로, 몰분율(ratio)를 의미할 수 있다. 일 예로, PCL-co-PGMA 에서 PCL 과 PGMA 의 반복 단위의 몰분율을 의미할 수 있다.
참고로, 상기 화학식 1에서, x가 80 미만인 경우에는 형상기억고분자의 가교 후 융점이 28 ℃ 미만으로 떨어져 상온에서 형상변형으로 인해 인체에 적용하기 어려울 수 있으며, x가 95를 초과하는 경우에는 가교 후의 융점이 42 ℃를 초과하여 형상 복원을 위한 형상기억고분자 상전이 온도도 높아져서 인체 온도(37 ℃)에 적용하기 어려울 수 있다.
이에 따른 형상기억고분자의 융점은 30 내지 48 ℃ 일 수 있으며, 이를 가교하게 될 경우 융점은 이보다 낮아지게 된다.
보다 구체적으로, 가교 후 형상기억 고분자의 융점은 평균 28 내지 42 ℃ 일 수 있다.
참고로, 상술한 바와 같이, 가교된 형상기억고분자의 융점이 28 ℃ 미만인 경우에는 상온에서 재료의 형태 변형이 일어나기 때문에 생리학의 응용기구로써 적용에 한계가 있으며, 42 ℃를 초과하게 되면 변형회복율이 90% 이하로 재료의 형상기억능력이 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.
특히, 본 발명의 가교 후 형상기억고분자는 체온의 온도를 포함하고 있는 28 내지 42 ℃의 온도에서 90% 이상의 변형회복율을 나타내기 때문에 본 발명의 비루관 삽입용 부재와 같은 생리의학 응용기구 또는 의료용 소재 등에 다양한 적용이 가능하다.
한편, 상술한 형상기억 고분자는 생분해성 형상기억 고분자일 수 있다. 보다 구체적으로, "생분해성 형상기억 고분자"는 시간 경과에 따라 인체 내에서 분해되어 인체에 흡수되며, 온도 변화에 의하여 형태를 변형할 수 있는 고분자 물질을 의미하는 것으로, 온도 변화에 의해서 형태가 변형되며 인체 내에서 분해되어 흡수가 가능한 고분자를 의미한다. 예를 들면, 상기 생분해성 형성기억 고분자는 가교 전과 가교 후와 관계없이 생분해성 형상기억 고분자일 수 있다.
특히, 본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 삽입용 부재가 생분해성 형상기억 고분자로 이루어짐으로써 인체 비루관의 물리적 변형이 아닌 비루관 삽입용 부재의 외형적 변형을 주어 비루관의 물리적 변형에 따른 눈물의 흐름에 악영향을 줄 수 있는 여러 원인들을 최소화시킬 수 있다. 아울러, 인체 내에서 반영구적으로 잔존하는 물질들로 구성된 비루관 삽입용 부재를 이용하여 시술을 받는 경우, 재수술을 통해 삽입용 부재를 제거하는 과정을 생략할 수 있는 이점이 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 화학식 1로 나타내는 형상기억고분자는 화학식 3의 화합물, 화학식 4의 화합물, 및 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 형상기억고분자를 중합하는 것을 포함하는 단계를 통해 제조될 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2019012824-appb-I000004
[화학식 4]
Figure PCTKR2019012824-appb-I000005
[화학식 5]
Figure PCTKR2019012824-appb-I000006
상기 화학식 3 내지 5에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 탄소(C) 수 1 내지 6의 알킬기(CnH2n+1-)이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜기를 포함하는 아크릴 단량체가 중합된 공중합체의 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체 (CL; caprolactone)와 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)를 중합한 공중합체[PCL-co-PGMA)]의 구조를 가질 수 있다.
이때, 상기 화학식 5의 화합물은 중합반응을 하기 위해 사용되는 개시제일 수 있으며, 하나의 예로, 1, 6-헥산디올을 개시제로 사용할 수 있다. 특히, 중합 반응시 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물이 화학식 5의 화합물을 기준으로 축합중합될 수 있으며, 화학식 5의 화합물을 기준으로 교호, 랜덤 또는 블록으로 배열될 수 있다.
하나의 예로, 공중합체[PCL-co-PGMA)]의 구조를 갖는 형상기억고분자의 제조방법은, 먼저, 단량체인 ε-카프로락톤(CL)과 글리시딜메틸아크릴산(GMA)을 적당한 몰비로 혼합하고, 여기에 촉매 화합물을 첨가한 뒤 반응온도 80 내지 140 ℃ 에서 반응시킨다.
그리고 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때 개시제를 첨가한 뒤 공중합 반응을 실시하고, 이후 중합물을 세척 및 여과를 통해 정제하고 건조하여, 화학식 1의 형상기억고분자를 제조할 수 있다.
하나의 예로, 본 발명의 일 실시예에 따른 PCL-co-PGMA의 형상기억 고분자의 중합 메커니즘은 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2019012824-appb-I000007
이와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 형상기억고분자의 제조방법은 단량체로서 ε-카프로락톤 (CL)과 글리시딜메틸아크릴산 (GMA)을 공중합 반응시키는 단계를 포함한다.
아울러, 촉매는 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)), 또는 숙신산 아연(Zinc succinate) 일 수 있으며, 일 예로, TBD는 높은 수율과 적은 사용이 가능하여 촉매로 사용할 수 있다.
촉매의 사용량은 제한되지 않으나 출발물질 대비 0.5 내지 1 몰(mol)을 사용하는 것이 좋다.
특히, 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene) 는 두 모노머(CL, GMA) 의 동시 개환중합을 유도하기 위한 물질로, 형상기억 고분자의 합성시간을 단축시킬 수 있는 효과가 있다.
중합 전환율이 거의 없는 시점 즉 초기 반응시 HD 개시제와 함께 동시에 중합억제제를 GMA 모노머를 넣기 전에 투입하여 온도에 민감한 GMA 아크릴 그룹 간의 반응을 억제시킬 수 있다.
이에 더하여, 중합억제제는 중합 후반 국부적으로 발생하는 발열 반응의 억제와 미 반응 잔류 라디칼을 제거하여 반응을 종결시키는 역할을 하는 것으로, 특별히 한정되는 것은 아니나, 하이드로퀴논(HQ; hydroquinone), 하이드로퀴논모노메틸 에테르(hydroquinone monomethyl ether), 파라-벤조퀴논(p-benzoquinone) 및 페노티아진(phenothiazine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
이때, 형상기억고분자를 합성하는 단계는 평균 80 내지 140℃, 또는 100 내지 130℃ 에서 합성할 수 있다. 보다 구체적으로, 100℃ 미만에서 고분자 합성이 진행되는 경우, 촉매반응이 진행되지 않을 수 있으며, 130℃을 초과한 온도에서 고분자 합성이 진행되면 촉매반응 속도가 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.
이러한 형상기억 고분자에 대해 가교 결합을 수행하게 된다. 가교결합은 형상기억 고분자를 안정된 형상으로 유지시켜주기 위한 단계이다. 구체적으로, 가교 결합은 화학적 가교를 의미할 수 있으며, 가교된 고분자에서는 개개의 고분자 체인이 공유결합으로 되어 있어 상기 형상기억 고분자를 안정된 형상으로 유지시킬 수 있다.
가교 결합은 형상기억 고분자를 안정된 형상으로 유지시키기 위한 것으로, 초기형태 (형상복원 후 형태와 동일한 형태)를 부여할 수 있다. 즉, 가교 결합은 형상기억 고분자의 합성 시 이루어지는 것이 아닌, 초기형태 부여시 이루어질 수 있다. 예를 들면, 비루관 삽입용 부재의 제조 시 형상기억 고분자를 용해한 후 그 고분자 용액을 몰드에 부을 수 있는데, 형상기억 고분자 용해 시 가교제를 첨가하고 몰드에서 가교 반응을 유도할 수 있다.
특히, 합성한 형상기억고분자에 광가교 반응을 유도함으로써, 융점을 더 낮출 수 있으며, 일 예로, 320 내지 500nm의 자외선(UV, ultraviolet)을 조사하여 가교결합을 유도하면, 형상기억고분자의 융점을 28 내지 42℃ 의 온도로 낮출 수 있다. 예를 들면, 화학식 1의 형상기억고분자에 320 내지 500nm의 자외선(UV, ultraviolet)을 조사할 수 있으며, 이러한 경우, 화학식 1에 포함되는 기능기인 글리시딜기가 이웃하는 글리시딜기와 반응하여 공유결합을 할 수 있다.
나아가, 본 발명은 일실시예에서,
앞서 설명한 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재를 제공한다. 이하, 도 2 내지 도 4를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 삽입용 부재를 상세히 설명하도록 한다.
도 2와 도 3은 본 발명에 따른 비루관 삽입용 부재의 형태 변화 과정을 보여주는 도면((a) 초기형태, (b) 임시 형태(변형된 상태), (c) 영구 형태(회복된 상태)), 도 4는 본 발명에 따른 비루관 삽입용 부재를 인체에 적용할 때의 실시양태를 보여주는 도면이다((a) 임시 형태(변형된 상태), (b) 영구 형태(회복된 상태))
도 2와 도 3을 참조하면, 본 발명에 따른 비루관 삽입용 부재(10)는 비루관(3) 내측에 삽입되며, 튜브(tube) 형태일 수 있다. 예를 들면, 상기 튜브 형태의 비루관 삽입용 부재는 양단이 개방된 튜브형일 수 있으며(도 2), 또는 내부가 막혀져 있는 형태일 수 있다(도 3).
하나의 예시로서, 양단이 개방된 비루관 삽입용 부재(10)는 폐쇄 또는 협착된 비루관 내부에 적용되어, 상기 비루관 내부를 확장 시킬 수 있으며, 이에 따라 눈물을 원활하게 배출시킬 수 있다(도 2).
다른 하나의 예시로서, 내부가 막혀져 있는 튜브형 비루관 삽입용 부재는 비루관 내부를 확장시켜, 상기 비루관 삽입용 부재의 외부표면을 따라 눈물을 배출시킬 수 있다. 또는 튜브 내부를 통해 눈물의 배출을 억제시킬 수 있으며, 튜브 내부의 직경을 변화시켜 배출하고자 하는 눈물의 양을 조절할 수 있다(도 3).
비루관 삽입용 부재(10)는 튜브형태일 수 있으며, 형상기억 고분자로 이루어져 있어 평균 28 내지 42℃ 이상의 온도에서 비루관(3)의 내경에 따라 형태가 변형될 수 있으며, 평균 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 평균 0.4 내지 1.2 mm 의 직경을 유지할 수 있다. 예를 들면, 상기 형상기억 고분자의 융점은 28 내지 42℃, 30 내지 41℃, 32 내지 40℃, 34 내지 39℃ 또는 36 내지 37℃ 온도 범위일 수 있으며, 상기 융점 이상의 온도에서 형태가 변할 수 있다. 구체적으로, 비루관(3)의 형태에 따라 형태가 변형될 수 있다. 즉, 상기 융점 범위 이상의 온도에서 0.4 내지 1.2 mm, 0.5 내지 1.0 mm, 0.6 내지 0.9 mm, 0.7 내지 0.8 mm 의 직경을 유지할 수 있다. 다만, 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 변형하되, 상기 온도가 단백질 변성온도인 50 ℃ 를 초과하면 안된다. 예를 들면, 형성기억 고분자가 변형되는 온도는 28 내지 42 ℃ 범위, 또는 상기 범위 이상일 수 있으며, 아울러 50 ℃ 미만일 수 있다.
보다 구체적으로, 비루관 삽입용 부재는 화학식 1의 형상기억 고분자로 이루어진 것으로, 물리적인 힘에 의해 변형되기 전의 임시형태에서 28 내지 42℃의 온도 이상에서 초기 형태로 복원됨으로써, 적용되는 비루관 내부에서 비루관 내경에 고정되어 협착 또는 폐쇄된 비루관을 확장시킬 수 있다. 여기서, 물리적인 힘은 비루관 삽입용 부재의 초기 형태에서 임시 형태로 변형될 때 외부 자극을 의미할 수 있으며, 이는 온도, 빛 등의 자극일 수 있으며, 또는 융점 이상에서의 기계적인 힘일 수 있다.
한편, 28 내지 42℃ 이상의 온도에서 초기 형태로 복원되도록 형성시키는 것은 인체 내부에 본 발명의 비루관 삽입용 부재의 시술시 체내에서 자발변형이 일어나도록 유도하기 위함이다. 즉, 체온 근처 온도인 36 내지 38℃에서의 자발변형을 보장하기 위함이다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 삽입용 부재(10)는 생분해성 형상기억 고분자일 수 있다.
보다 구체적으로, "생분해성 형상기억 고분자"는 상술한 바와 같이, 시간 경과에 따라 인체 내에서 분해되어 인체에 흡수되며, 온도 변화에 의하여 형태를 변형할 수 있는 고분자 물질을 의미하는 것으로, 온도 변화에 의해서 형태가 변형되며 인체 내에서 분해되어 흡수가 가능한 고분자를 의미한다.
특히, 상기 비루관 삽입용 부재(10)가 생분해성 형상기억 고분자로 이루어짐으로써 인체 비루관(3)의 물리적 변형이 아닌 상기 비루관 삽입용 부재(10)의 외형적 변형을 주어 비루관(3)의 물리적 변형에 따른 누액 흐름에 악영향을 줄 수 있는 여러 원인들을 최소화시킬 수 있다. 아울러, 인체 내에서 반영구적으로 잔존하는 물질들로 구성된 비루관 삽입용 부재(10)를 이용하여 시술을 받는 경우, 재수술을 통해 삽입용 부재(10)를 제거하는 과정을 생략할 수 있는 이점이 있다.
상술한 생분해성 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재(10)를 비루관(3) 협착부위에 적용하게 되면, 염증, 비루관 상피세포의 손상 또는 이물반응 없이 상기 비루관(3)의 손상부위(협착 또는 폐쇄부위)를 확장시킬 수 있으며, 상기 비루관 삽입용 부재(10)의 생분해성 및 재생효과를 향상시켜 효과적으로 폐쇄 또는 협착된 비루관(3)을 치유할 수 있다.
아울러, 본 발명은 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재의 제조방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 비루관 삽입용 부재는 튜브형태일 수 있으며, 튜브형상의 몰드를 이용하여 비루관 삽입용 부재를 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 용매에 화학식 1의 형상기억 고분자와 개시제를 용해하여 반응물을 준비한 후, 튜브 형태의 몰드 내에 상기 반응물을 붓고, 가교 시키는 단계를 포함하여 제조할 수 있다. 상기 몰드는 유리 또는 PDMS 재질 일 수 있으며, 이는 가교를 위한 빛의 투과성을 높이기 위함이다.
이때, 온도는 상온에서 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 15 내지 25 ℃ 에서 반응시킬 수 있으며, 17 내지 23 ℃, 19 내지 21 ℃ 또는 20 ℃ 에서 반응시킬 수 있다. 만일, 반응온도가 상기 온도를 초과하게 되면, 기포발생으로 인하여 제조되는 비루관 삽입용 부재에 예상치 못한 다공 구조가 생길수 있어, 온도를 낮추기 위하여 냉각기 (chiller) 를 사용할 수 있다.
이 때 사용되는 용매는 디메틸 에테르(diethyl ether), 클로로포름(chloroform), 1,4-다이옥세인(1,4- dioxane), 디클로로메테인(dichloromethane), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), N,N-디메틸포름아미드(N,Ndimethylformamide), N,N-디메틸아세트아마이드(N,N-dimethylacetamide), N-메틸피롤리돈(Nmethylpyrrolidone), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide), 아세토니트릴(acetonitrile), 메틸 에틸 케톤 (methyl ethyl ketone), 디에틸 케톤(diethyl ketone)으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 개시제는 광개시제일 수 있으며, 자외선 조사에 의해 라디칼을 형성할 수 있는 것으로, 수용액상에서 활용할 수 있는 DMPA(2,2- dimethoxy-2-phenylacetonephenone), HOMPP(2-hydroxy-2-methylpropipphenone), LAP(Lithium phenyl-2,4,6- trimethylbenzoylphosphinate), IRGACURE 2959(1-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propane-1-one)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 개시제는 용매에 대하여 0.1 내지 0.5 w/v %, 또는 0.2 내지 0.4 w/v %, 또는 0.3 w/v %를 포함할 수 있다. 광개시제의 농도가 너무 낮으면 광중합반응이 효율적으로 진행되지 않으며, 광개시제의 농도가 너무 높으면 형상기억 고분자 특성의 소실이 관찰될 수 있다.
아울러, 상기 용매에 대하여, 형상기억 고분자는 30 내지 300 w/v %를 포함할 수 있으며, 30 내지 270 w/v %, 35 내지 240 w/v %, 40 내지 210 w/v %, 45 내지 170 w/v %, 50 내지 140 w/v %, 50 내지 100 w/v %, 65 내지 90 w/v % 또는 75 w/v % 일 수 있다.
이하에서, 튜브형태의 비루관 삽입용 부재의 형태 변화 과정 및 비루관에 삽입되는 과정을 살펴보기로 한다. 먼저, 초기 형태(original shape)(도 2(a)) 의 비루관 삽입용 부재를 융점 이하에서 양쪽으로 물리적 힘(장력)을 가해 연신 시키면, 비루관 삽입용 부재의 길이 방향으로 신장되면서 외경이 감소하게 되고, 삽입 하고자 하는 비루관에 삽입될 수 있도록 임시 형태(temporary shape) 형태로 변형된다(도 2(b)). 참고로, 비루관 삽입용 부재는 눈물점을 통해서 삽입될 수 있다.
이때, 임시 형태로 유지된 비루관 삽입용 부재를 비루관 내에삽입 한 뒤, 서서히 온도를 증가시켜, 전이온도 이상의 온도(약 28 내지 42 ℃) 온도가 되도록 열을 가해주면, 비루관 삽입용 부재는 물리적 힘에 의해 변형되기 전(장력을 가하기 전)의 초기 형태로 복원되어 영구 형태(permanent shape) 를 유지할 수 있다. 즉, 상기 비루관 삽입용 부재가 상기 비루관 내에서 길이 방향으로 수축되며 그 외경이 증가하게 되어, 상기 비루관 삽입용 부재의 외주면이 상기 비루관 내부에 밀착된 상태의 상기 영구 형태로 고정됨으로써, 비루관 삽입용 부재의 삽입이 이루어질 수 있다.
형상기억 고분자에 있어서, "변형율" 이란, 임시 형태(temporary shape)에서 초기 형태로 복원되어 영구 형태(permanent shape) 로 유지될 때, 형상이 어느 정도 변하는지에 대한 비율을 의미하는 것으로, 임시 형태에서 영구 형태로 변하는 비율을 의미한다. 아울러, "변형 회복율" 이란, 임시 형태에서 물리적 힘에 의해 변형되기 전의 초기 원형 형태로 복원될 때의 회복 비율을 의미하는 것으로, 초기 형태와 영구형태의 비율을 의미할 수 있다. 본 발명에서 변형율은 형상기억 고분자에 포함되는 단량체의 비율 또는 조건(온도, UV 등)에 의해서 달라질 수 있으며, 구체적으로 5 내지 350 % 일 수 있다. 아울러, 변형회복율은 90 % 이상일 수 있다.
한편, 상기 비루관 삽입용 부재의 길이는 영구 상태일 때, 즉, 평균 28 내지 42 ℃ 이상의 온도에서, 10 내지 50 mm 일 수 있으며, 15 내지 45 mm, 20 내지 40 mm 또는 25 내지 30 mm 일 수 있다. 아울러, 비루관 삽입용 부재의 내경은 비루관에 이식 전에는 0.2 내지 0.7 mm 일 수 있으며, 이식 후에 평균 28 내지 42 ℃ 이상의 온도에서 0.4 내지 1.2 mm 일 수 있다. 일 예로, 비루관 삽입용 부재의 내경은 비루관에 이식 전에는 0.5 mm 일 수 있으며, 이식 후에는 1.0 mm 일 수 있다. 변화 정도는 고분자의 조성, 가교 시간, 가교 시 UV 에너지 등을 제어함으로써 조절할 수 있다.
아울러, 평균 28 내지 42℃의 이상의 온도에서, 비루관 삽입용 부재의 단면 두께는 50 내지 200 ㎛ 일 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 200 ㎛ 또는 100 ㎛ 일 수 있다. 일 예로, 비루관 삽입용 부재의 단면 두께를 상기 범위로 설정함으로써, 누액(눈물)을 원활하게 배출할 수 있다.
나아가, 비루관 삽입용 부재의 제조시 용매의 부피 대비 상술한 형상기억 고분자의 중량 비율을 조절함으로써 비루관 삽입용 부재의 강도(Young's modulus), 가교도, 융점 등을 조절할 수 있다.
구체적으로, 상기 용매 대비 형상기억 고분자 50 내지 100 w/v %로 제어하여, 상기 강도를 0.039 내지 0.317 MPa, 0.1내지 0.3 MPa, 0.15 내지 0.25 MPa, 0.17내지 0.2 MPa 일 수 있다. 일 예로, 비루관 삽입용 부재로 강도는 0.03~0.3 MPa 가 바람직하며, 형상기억 고분자 50 ~ 200 w/v % 일 때, 상기 강도를 유지할 수 있다.
이처럼, 본 발명의 일실시예에 따른 비루관 삽입용 부재는 비루관의 내부에서 적용되는 내경의 형태에 따라 변형되는 구조체를 제안함으로써, 종래의 비루관 삽입용 부재에 의한 삽입과정 보다 훨씬 간단하고 편리하며, 수술 시간을 단축할 수 있을 뿐만 아니라, 삽입수술 과정에서 발생할 수 있는 실수가 줄어들어 수술 안정성을 높일 수 있는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실험준비>
1. 시료 및 기구
ε-카프로락톤(CL; caprolactone), 하이드로퀴논(HQ; Hydroquinone), 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 글리시딜메틸아크릴산(GMA; Glycidyl methacrylate), 아세토니트릴(Acetonitrile), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane), 디에틸 에테르(Diethyl ether), 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논(2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenone) 및 1,6-헥산디올(HD; 1,6-Hexanediol)은 Sigma-Aldrich에서 구입하였다.
한편, 융점 및 융해열은 TA Instrument 사의 시차주사 열량분석기(DSC; Differential Scanning Calorimetry) 장비를 이용하여 알루미늄 팬 내에 5 내지 10mg 사이의 샘플 질량을 가지고 측정하였다. 그리고, 램프의 속도는 10℃/min으로 3분 등온을 포함하여 -80℃부터 100℃까지 한번 반복하여 측정하였다.
아울러, 수 평균 분자량(Mn; number-average of molecular weight)은 SHIMADZU 사의 겔 투과크로마토그래피(GPC; Gel Permeation Chromatography)장비를 이용하여 측정하였으며, 이때 사용된 컬럼은 Shodex 802, 803, 804이며, 사용된 용매는 클로로포름이고, 유속은 1.0mL/min 로 측정하였다.
또한, 고분자 UV 가교는 Lumen Dynamics 사의 자외선/가시광선 가교 장비를 이용하여 측정하였으며, 이때 사용된 세기는 14W/cm2이고, 측정 시간은 10분이었다.
실시예 1. PCL- co - PGMA 형상기억 고분자의 합성
1-1. 94%PCL- co -6%PGMA의 합성
1-1-1. 94%PCL-co-6%PGMA의 합성
94%PCL-co-6%PGMA를 합성하기 위하여 [CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD] 0/[HQ]0=90/10/1/1/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 합성하였다(표 1 참조).
CL(mmol) GMA(mmol) HQ(mmol) TBD(mmol) HD(mmol)
실시예 1-1-1 90 10 1 1 0.5
먼저, 유리반응기 (250ml)에 CL (90mmol, 9.97ml), HD (0.5mmol, 60mg)과 HQ (1mmol, 110mg)을 넣고 혼합하고, 10분 후에 GMA (10mmol, 1.36ml)를 상기 유리반응기에 주입하였다.
그리고, 두 모노머를 혼합한 유리반응기 내부의 온도가 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때, CL과 GMA의 동시 개환중합을 유도하기 위한 촉매로 TBD (1mmol, 140mg)을 아세토니트릴 1ml에 용해한 후 유리반응기 내에 주입하고 2시간동안 110℃에서 교반시켰다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다.
반응 후에 반응물 5g을 클로로포름 10ml 에 용해시키고, 디에틸 에테르(400ml)에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켰다. 다음으로 침전물을 거름종이로 거른 후 회전증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켜 PCL-co-PGMA 고분자를 합성하였다.
그리고, 합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였으며, 측정 결과를 도 10(a)에 나타내었다.
도 10(a)를 참조하면, 합성 고분자 화학적 구조에 기반한 1H NMR 분석을 통하여 PCL과 GMA의 반복 단위 비(PCL:PGMA=15:1)의 반복 단위 비율(%)을 계산하였으며, 실시예 1-1-1에서 94%PCL-co-6%PGMA를 확인하였다.
아울러, 도 10(b)를 참조하여 94%PCL-co-6%PGMA(1-HD 0.5mmol, 2-HD 0.25mmol) 고분자의 GPC 분석을 통한 분자량을 확인한 결과, 목표치인 Mw 10kDa 이하 수준임을 확인하였으며, 이는 개시제의 도입량 조절을 통해 용이하게 조절할 수 있을 것이라 예상하였다.
1-1-2. 94%PCL-co-6%PGMA의 합성
반응 후에 반응물 7.5 g을 클로로포름 10ml에 용해시킨 것을 제외하곤, 이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
1-1-3. 94%PCL-co-6%PGMA의 합성
반응 후에 반응물 10 g을 클로로포름 10ml 에 용해시킨 것을 제외하곤, 이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
1-2. 92%PCL- co -8%PGMA의 합성
92%PCL-co-8%PGMA를 합성하기 위하여 [CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD]0/[HQ]0=86/14/1.4/1/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 합성하였다(표 2 참조).
CL(mmol) GMA(mmol) HQ(mmol) TBD(mmol) HD(mmol)
실시예 1-2 86 14 1.4 1 0.5
이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
그리고, 합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였으며, 측정 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 참조하면, 1H NMR 분석을 통하여 PCL과 PGMA의 반복 단위 비(PCL:PGMA=12:1)의 반복 단위 비율(%)을 계산하였으며, 실시예 1-2 반복 단위 비율은 92%PCL-co-8%PGMA를 확인하였다.
1-3. 90%PCL- co -10%PGMA의 합성
90%PCL-co-10%PGMA를 합성하기 위하여 [CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD]0/[HQ]0=82/18/1.8/1/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 합성하였다(표 3 참조).
CL(mmol) GMA(mmol) HQ(mmol) TBD(mmol) HD(mmol)
실시예 1-3 82 18 1.8 1 0.5
이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
그리고, 합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였으며, 측정 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7을 참조하면, 1H NMR 분석을 통하여 PCL과 PGMA의 반복 단위 비(PCL:PGMA=9:1)의 반복 단위 비율(%)을 계산하였으며, 실시예 1-3 반복 단위 비율은 90%PCL-co-10%PGMA를 확인하였다.
1-4. 88%PCL- co -12%PGMA의 합성
88%PCL-co-12%PGMA를 합성하기 위하여 [CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD]0/[HQ]0=78/22/2.2/1/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 합성하였다(표 4 참조).
CL(mmol) GMA(mmol) HQ(mmol) TBD(mmol) HD(mmol)
실시예 1-4 78 22 2.2 1 0.5
이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
그리고, 합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였으며, 측정 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8을 참조하면, 1H NMR 분석을 통하여 PCL과 PGMA의 반복 단위 비(PCL:PGMA=7:1)의 반복 단위 비율(%)을 계산하였으며, 실시예 1-4 반복 단위 비율은 88%PCL-co-12%PGMA를 확인하였다.
실시예 2. PCL- co -PGMA 형상기억 고분자의 합성
[CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD]0/[HQ]0 을 다음과 같은 반응물 투입비로 고분자를 합성하였다(실시예 2-1 내지 2-4).
CL(mmol) GMA(mmol) HQ(mmol) TBD(mmol) HD(mmol)
실시예 2-1 90 10 1 0.5 0.5
실시예 2-2 86 14 1.4 0.5 0.5
실시예 2-3 82 18 1.8 0.5 0.5
실시예 2-4 78 22 2.2 0.5 0.5
보다 구체적으로, 실시예 2-1 내지 2-4에서는 유리반응기(250ml)에 CL, HD 및 HQ을 넣고 혼합하였다. 그리고, 10분 후에 GMA 를 상기 유리반응기에 주입하였다(표 5 참조).
아울러, 두 모노머를 혼합한 유리반응기 내부의 온도가 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때, CL과 GMA의 동시 개환중합을 유도하기 위한 촉매로 TBD (1mmol, 140g)을 아세토니트릴 1ml에 유리반응기 내에 주입하고 2시간동안 110℃에서 교반 시켰다. 이하 중합 방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
그리고, 실시예 2-1 내지 2-4에서 합성한 고분자에 14W/cm2 세기의 UV 광 (320-500nm) 으로 10 분 동안 조사하여 인체에 적용 가능한 형상기억 고분자를 제조하였다.
실시예 3. 협착된 비루관 개통을 위한 비루관 삽입용 부재의 제조
실시예 1-1-1에서 제조한 고분자를 이용하여 비루관 삽입용 부재를 제조하였다.
튜브형태의 비루관 삽입용 부재를 제조하기 위하여, 튜브형의 몰드를 준비하였으며, 고분자 가교를 위한 빛의 투과성을 높이기 위하여 유리 혹은 PDMS 로 이루어진 내/외벽 몰드를 준비하였다. 이때, 내벽 몰드의 외경은 0.3 mm 였으며, 길이는 50 mm 였다. 아울러, 외벽 몰드의 내경은 0.8 mm 였으며, 길이는 내벽 몰드와 동일하도록 하였다. 그리고, 내벽 몰드를 외벽 몰드 안으로 넣어 내벽 몰드와 외벽 몰드 사이에 공간이 형성된 몰드를 제조하였다.
그리고, 상기 반응물을 내벽 몰드와 외벽 몰드 사이 공간에 붓고, UV 가교기 안에서 가교를 실행하였다. 구체적으로, 상기 몰드 내부의 고분자에 290 mW/cm2 세기의 UV 광(365 nm) 으로 조사하여 비루관 삽입용 부재를 제조하였다.
비교예 1. PCL (poly(ε-caprolactone)) 중합
[CL]0/[HD]0/[TBD]0=100/0.5/1의 반응물 투입비로 다음과 같이 중합하였다.
유리반응기(250ml)에 CL(100mmol, 9.97ml)과 HD(0.5mmol, 60mg) 를 넣고 혼합하였다(표 6 참조).
HD(mmol) TBD(mmol) HQ(mmol) CL(mmol) GMA(mmol)
비교예 1 0.5 1 - 100 -
그리고 모노머를 혼합한 유리반응기 내부의 온도가 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때, CL의 개환중합을 유도하기 위한 촉매로 TBD(1mmol, 140mg)를 아세토니트릴 1ml에 용해한 후 유리반응기 내에 주입하고 30분동안 110℃에서 교반 시켰다. 이하 중합 방법은 실시예 1-1-1 과 동일하다.
비교예 2. PCL (poly(ε-caprolactone)) 중합-2
[CL]0/[HD]0/[TBD]0=100/0.5/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 중합하였다.
유리반응기(250ml)에 CL(100mmol, 9.97ml)과 HD(0.5mmol, 60mg) 를 넣고 혼합하였다(표 7 참조).
HD(mmol) TBD(mmol) HQ(mmol) CL(mmol) GMA(mmol)
비교예 2 0.5 0.5 - 100 -
그리고 모노머를 혼합한 유리반응기 내부의 온도가 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때, CL의 개환중합을 유도하기 위한 촉매로 TBD(0.5mmol, 70mg)를 아세토니트릴 1ml에 용해한 후 유리반응기 내에 주입하고 1시간동안 110℃에서 교반 시켰다. 이하 중합 방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
실험예 1. 실시예 1에서 제조된 형상기억고분자의 특성 분석
1-1. UV 가교를 통한 형상기억고분자 재료의 제조
도 9는 실시예 1-1-1과 비교예 1에서 합성한 고분자에 UV(Ultraviolet ray) 처리한 후 나타나는 현상을 비교한 도면이다.
도 9를 참조하면, 실시예 1-1에서 합성한 고분자와 비교예 1에서 합성한 고분자를 각각 광개시제와 10:1의 부피비로 혼합한 후, 약 400μL를 각각 투명한 유리용기에 담았다.
보다 구체적으로, 실시예 1-1-1에서 합성한 고분자와 비교예 1에서 합성한 고분자는 각각 디클로로메탄 (dichloromethane)에 50중량% 분산시켰으며, 광개시제는 디클로로메탄 (dichloromethane)에 10중량% 분산시켜, 상기 분산시킨 용액을 10:1의 부피비로 혼합하였다.
그리고, 유리용기에 14W/cm2 세기의 UV 광 (320~500nm) 으로 10분 동안 조사하였다.
그리고, UV 처리된 용기를 각각 뒤집어 보았다.
그 결과, 실시예 1-1-1에서 제조한 고분자는 바닥면에 붙어서 떨어지지 않는 것으로 보아 UV 처리시 개질된 아크릴 그룹간의 가교로 인하여 겔로 가교된 것을 확인할 수 있었으나, 비교예 1은 액체상태로 물질의 상태변화가 일어나지 않는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 실시예 1-1-1에서 합성한 고분자는 UV에 의해서 가교가 가능한 것을 확인할 수 있었다.
1-2. DSC 분석-1
도 10과 표 8은 실시예 1과 비교예 1의 DSC 분석을 나타낸 그래프와 표이다.
보다 구체적으로, 고분자의 성분 및 디자인 변수가 미치는 물성을 분석하기 위하여 시차주사 열량측정법 (DSC, Differential scanning calorimetry)를 측정하였다 (Tm; melting temperature, βHm; melting enthalpy, Tc; crystallization temperature, βHc; crystallization enthalpy).
고분자 Tm(℃) △Hm(J/g) Tc(℃) △Hc(J/g)
비교예 1 52.41 78.85 24.13 79.49
실시예 1 43.76 55.97 20.95 57.00
도 10과 표 8를 참조하여, 융점을 비교하여 보면 비교예 1의 PCL 을 단독으로 합성하였을 때보다 실시예 1에서 합성한 PCL-co-PGMA의 융점이 더 낮아진 것을 확인할 수 있었다.
1-3. DSC 분석-2
도 11과 표 9는 실시예 1-1-1과 비교예 1의 고분자에 UV 처리한 후 DSC 분석을 나타낸 그래프이다.
중합체 XTm(℃) △Hm(J/g) XTc(℃) △Hc(J/g)
비교예 1 52.05 67.17 23.17 65.17
실시예 1 40.44 43.01 -1.73 26.32
도 11과 표 9를 참조하면, 비교예 1의 PCL 을 단독으로 합성하였을 때보다 실시예 1에서 합성한 PCL-co-PGMA의 융점이 더 낮아진 것을 확인할 수 있었으며, 특히, 실시예 1에서 합성한 고분자에 UV를 처리한 후에는 융점이 40.44℃로 UV를 처리하지 않았을 때 보다 낮아진 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 실시예 2-1 내지 2-5, 비교예 2의 특성 분석
실험예 2에서는 실시예 2-1 내지 2-4와 비교예 2에서 합성한 고분자의 융점을 측정하였으며, UV 처리한 형상기억 고분자의 DSC 분석과 GPC 분석을 실시하였다.
그 결과를 아래의 도 12와 표 11에 나타내었다 (도 12(a) DSC 분석, 도 12(b) GPC 분석).
x%PCL-y%PGMA CL(mmol) GMA(mmol) HQ(mmol) GMA(%) Tm(℃) XTm(℃)
비교예 2 100%PCL 100 - - - 52.4 53.7
실시예 2-1 94%PCL-6%PGMA 90 10 1 6.1 45.2 41.4
실시예 2-2 92%PCL-8%PGMA 86 14 1.4 8.1 40.4 39.3
실시예 2-3 90%PCL-10%PGMA 82 18 1.8 10.6 39.6 36.0
실시예 2-4 88%PCL-12%PGMA 78 22 2.2 12.0 35.6 28.4
도 12와 표 10을 참조하여, 실시예 2-1 내지 2-4와 비교예 2의 특성을 비교하여 보면 비교예 2와 같이 PCL 을 단독으로 합성하였을 때보다 실시예 2-1 내지 2-4에서 합성한 PCL-co-PGMA의 융점이 더 낮아진 것을 확인할 수 있었다.
특히, GMA의 함량이 많아질수록 융점이 낮아지는 것을 확인할 수 있었으며, UV를 처리한 후의 고분자의 융점(XTm)가 UV를 처리하지 않았을 때의 융점(Tm) 보다 낮아진 것을 확인할 수 있었다.
아울러, 도 12를 참조하여 GPC 분석을 통한 분자량을 확인한 결과, 목표치인 Mw10kDa 이하 수준임을 확인하였다. 특히, GMA 의 함량이 많아질수록 분자량이 작아지는 것을 확인할 수 있었다. 이는 무정형의 PGMA가 PCL 결정성을 붕괴시켜 Tm과 %결정성을 낮춘다는 것을 알 수 있다.
실험예 3. 형상기억고분자의 복원
상기 실시예 1에서 합성한 형상기억 고분자의 형상기억특성을 도 13에 나타내었다((a) 초기 상태, (b) 변형된 상태, (c) 복원된 상태).
보다 구체적으로, 실시예 1-1-1 에서 합성한 형상기억 고분자 재료에 60℃ 로 열처리 하여 초기상태에서 변형된 것을 확인(도 13(b))하였으며, 다시 초기온도인 35~40℃ 로 온도 조절하였더니 초기 상태로 다시 복원된 것을 확인할 수 있었다.
그리고, 변형회복율을 측정하였다.
변형회복율은 고분자를 필름으로 제조하고, 60℃ 로 열처리한 후 3분 동안 형태를 고정하였다. 그리고, 상기 고분자의 융점을 고려한 35~40℃ 사이의 온도의 물에 침전시켜 회복된 상태의 길이를 측정하였다(도 13(b)상부 도면).
다른 양태로서, 실시예 1에서 합성한 형상기억 고분자 재료에 결정화 온도 이하인 -20℃ 로 열처리 하여 초기상태에서 변형된 것을 확인(도 13(b)하부 도면)하였으며, 다시 초기온도인 35~40℃ 로 온도 조절하였더니 초기 상태로 다시 복원된 것을 확인할 수 있었다.
그리고, 변형회복율을 측정하였다.
상기 변형회복율은 아래와 같은 계산식 1로 정의되며, 고분자 수지의 형상기억 거동의 지표로 사용될 수 있다.
[계산식 1]
변형회복률(Rr)={(I e -I r)/(I e -I o)}Х100
I o: 초기 샘플의 길이
I e: 변형된 샘플의 길이
I r: 회복 후의 샘플의 길이
따라서, 실시예 4에서 UV 처리한 90%PCL-co-10%PGMA 형상기억 고분자 재료의 변형회복율은 90% 이상으로, 복원력이 우수한 것을 확인할 수 있었으며, 융점이 낮아 생체재료로 적합한 것으로 판단된다.
실험예 4. 형상기억 고분자의 특성
4-1. 형상기억 고분자의 압축강도 측정
실시예 1-1 에서 합성한 94%PCL-co-6%PGMA 고분자의 강도, 구조도, 융점을 측정하였다.
구체적으로, 하기와 같은 방법으로 측정하였다.
- 영률(Young's modulus)
ASTM D412에 기재된 시험방법에 따라 시험하여 측정하였다.
- 고분자 구조
합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였다.
- 융점 (℃)
고분자의 융점을 분석하기 위하여 시차주사 열량측정법(DSC, Differential scanning calorimetry) 을 측정 하였다.
Young's modulus (MPa) 가교도 (%) 융점 (℃)
실시예 1-1-1 50 w/v % 0.039 66.9 36.31
실시예 1-1-2 75 w/v % 0.178 85.4 32.96
실시예 1-1-3 100 w/v % 0.317 90.9 30.92
그 결과, 용매를 기준으로 용해되는 형상기억 고분자의 질량에 따라 강도, 가교도 및 융점이 달라지는 것을 확인할 수 있다. 즉, 용매에 용해되는 형상기억 고분자의 질량 % 를 조절하면 강도를 나타내는 영률이 변하고, 이에 따라 가교도 및 융점(형상복원온도)도 조절이 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
4-2. 형상기억 고분자의 접촉각 측정
비교예 1(PCL) 의 고분자와 형상기억 고분자(96%PCL-co-4%PGMA 고분자, 94%PCL-co-6%PGMA 고분자, 92%PCL-co-8%PGMA 고분자)의 표면 위에 증류수 한방울(10 ㎍)을 떨어뜨리고, 접촉각을 분석하기 위해 촬영을 한 후 그 결과를 도 14에 나타내었다.
그리고, 비교예 1과 형상기억 고분자들을 실시예 2와 동일한 방법으로 UV 가교를 한후, 상술하 바와 같은 방법으로 접촉각을 분석하였다.
도 14를 참조하면, 가교 전이나 가교 후 생분해성 삽입물질로 많이 쓰이는 고분자로 대표되는 PCL에 비해 친유성(hydrophobicity) 성질이 조성마다 크게 차이가 없다는 것을 보여준다.
실험예 5. 세포독성 측정
실시예 3 에서 제조한 비루관 삽입용 부재 (94%PCL-co-6%PGMA) 의 세포 독성을 측정하기 위하여 L929세포 (mouse cell line)를 Control (세포 배양 tissue culture plate)와 상기 비루관 삽입용 부재의 고분자 필름 위에서 배양하였다.
그리고, 그 세포의 생존성을 측정하였으며, 이를 도 15에 나타내었다. 도 15는 L929 세포를 대조군과 실시예 1에서 합성한 형상기억 고분자(94%PCL-co-6%PGMA)의 필름 위에서 배양한 후 그 세포의 생존성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 15를 참조하면, 본 발명의 고분자는 식약처 허가를 통과할 수 있는 80 % 이상의 세포 생존성을 보였다.
실험예 6. 세포의 생장률 측정
실시예 3에서 제조한 비루관 삽입용 부재를 이용하여 세포의 부착률과 세포의 생장률을 측정하였다.
구체적으로, 비루관 삽입 시 접촉하는 인간 유래 코 상피 세포(Human nasal epithelial cells: HNEs) 를 사용하여 상기 HNEs 가 얼마나 부착 (attachment) 하는지, 그리고 부착후 얼마나 생장(proliferation) 하는지를 측정하였다. 그리고, 그 결과를 도 16에 나타내었다. 도 16은 TCPS, PCL 및 94%PCL-co-6%PGMA 의 소재에 HNEs 의 부착 % 및 생장 % ((a) HNEs 의 부착 %, (b) HNEs 의 생장 %)
도 16을 참조하면, 세포배양기 (Tissue culture plate: TCPS)와 100% PCL (polycaprolactone)을 비교군으로 테스트 하였을 경우 TCPS에 붙은 세포를 100%로 했을 경우 이에 비해 PCL과 상용된 소재 94%PCL-co-6%PGMA는 HNEs가 약 70% 이상 부착 결과를 보였다.
그리고, 같은 비교군을 대상으로 생장 (proliferation)을 측정하였을 경우, TCPS에 자라는 생장률을 100%로 하였을 때 PCL 과 94%PCL-co-6%PGMA 에서 모두 1일 차부터 100%에 근접한 생장률을 보이면서 5일차에는 이를 현저히 넘어 서는 ~140% 의 생장률을 보였다.
결론적으로, 이러한 결과들은 실시예 3의 비루관 삽입용 부재는 비루관에 삽입 시 접촉하는 인간유래 코 상피세포의 부착과 생장에는 아무런 영향이 없음을 나타낸다.
실험예 7. 비루관 삽입용 부재의 복원
도 17은 실시예 3에서 제조한 비루관 삽입용 부재가 변형온도 조건하에서 초기의 상태로 복원되는 과정을 나타내는 도면이다((a) 초기상태, (b) 변형된 상태, (c) 회복된 상태(40 ℃)). 즉, 도 17은 비루관 삽입용 부재의 실현가능성을 보여주는 도면이다.
도 17을 참조하면, 15 mm 길이의 두꺼운 튜브 삽입물이 비루관에 삽입전의 임시 상태 (temporary shape) 에서는 29 mm 로 길이로 신장되고 그 직경을 얇아지는 것을 확인할 수 있다. 그리고, 비루관 내에 삽입 후, 온도를 40 ℃ 로 높였을 경우, 다시 길이 15 mm 로 줄어들고 직경이 두꺼워지는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 형상기억 프로그래밍의 가능성을 확인할 수 있었다.
도 18은 실시예 3에서 제조한 비루관 삽입용 부재가 변형온도 조건하에서 초기의 상태로 복원되는 과정을 나타내는 도면이다((a) 초기상태, (b) 변형된 상태, (c) 변형된 상태(상온), (d) 회복된 상태(40 ℃)).
도 18(a), (b) 를 참조하면, 초기 형상(삽입 후 모양: 내부가 막혀있는 튜브 형태)에서 임시 형상(코일 형태 또는 길게 늘어진 형태)로 형상 프로그래밍이 가능하다는 것을 보여준다.
이렇게 형상 프로그래밍된 삽입물이 상온에서는 형상 복원이 안되다가(도 18(c), 삽입 후 온도를 40 ℃ 로 높이면 형상이 복원된다는 것을 보여준다.
결론적으로, 실험예 7 에서 형상기억 고분자 재료의 우수한 변형회복율 및 복원력이 우수한 것을 확인할 수 있었으며, 융점이 낮아 생체재료로 적합한 것으로 판단된다.
실험예 8. 비루관 삽입용 부재의 적용 후 조직반응 관찰
실시예 3에서 제조한 비루관 삽입용 부재와 실리콘으로 제조한 비루관 삽입용 부재를 정상 토끼의 비루관에 삽입한 후 2주 후 조직반응을 관찰하였다.
도 19(a) 는 실시예 3에서 제조한 비루관 삽입용 부재와 실리콘으로 제조한 비루관 삽입용 부재를 정상 토끼의 비루관에 삽입한 상태를 나타낸 도면, (b) 는 상기 비루관 삽입용 부재를 삽입하고 2주 후에 조직반응을 나타낸 사진이다((좌) 본 발명의 비루관 삽입용 부재, (우) 실리콘).
그 결과, 실시예 3에서 제조한 비루관은 실리콘 튜브와 마찬가지로 염증 반응이나 조직이상이 없는 것으로 관찰되었다.
[부호의 설명]
1, 1': 누점
2: 누낭 3: 비루관
10: 비루관 삽입용 부재
본 발명은 비루관 폐쇄/협착 치료를 위한 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재에 관한 것으로, 가교가 가능한 기능기가 포함된 형상기억 고분자를 포함함으로써, 생체 이식에 적합한 융점을 갖는 비루관 삽입용 부재를 제공할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019012824-appb-I000008
    상기 화학식 1에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
    m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
    A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고,
    x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
    x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 메틸기이고,
    m 및 n는 서로 독립적으로 3 내지 12의 정수이며,
    A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고,
    x 및 y는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
    x+y=100이며, x는 88 내지 94인 비루관 삽입용 부재.
  3. 제1항에 있어서,
    형상기억 고분자는
    평균 30 내지 48℃의 융점을 갖는 것인 비루관 삽입용 부재.
  4. 제1항에 있어서,
    형상기억 고분자는
    가교 후 평균 28 내지 42℃의 융점을 갖는 것인 비루관 삽입용 부재.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 2로 나타내는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019012824-appb-I000009
    상기 화학식 2에서,
    m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
    x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
    x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
  6. 제1항에 있어서,
    비루관 삽입용 부재는,
    비루관 내부에 삽입되며, 튜브(tube) 형태인 것을 특징으로 하는 비루관 삽입용 부재.
  7. 제6항에 있어서,
    비루관 삽입용 부재는,
    평균 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 비루관 내부에서 형태가 변형되는 것을 특징으로 하는 비루관 삽입용 부재.
  8. 제7항에 있어서,
    비루관 삽입용 부재는
    평균 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 평균 0.4 내지 1.2 mm 의 직경을 유지하는 것을 특징으로 하는 비루관 삽입용 부재.
PCT/KR2019/012824 2018-10-02 2019-10-01 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재 WO2020071732A1 (ko)

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