JP2024500501A - 眼圧調節のための新規な房水流出装置 - Google Patents

Abstract

緑内障は、眼球の圧力（ＩＯＰ：Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）が高い場合に起きる眼疾患の一種であり、眼球圧力の上昇は、視神経の外観及び機能に損傷を与え、持続すると視力を喪失することにつながる。しかし、圧力調節のために移植される従来の房水流出装置は、一度挿入されると、眼圧がどの程度の数値であるかに関係なく一定の量の眼房水が持続的に排出され、効果的な眼圧の調節が難しい問題点があった。本発明は、上記のような問題点を解決するために案出されたものであり、眼圧調節のための新規な房水流出装置に関する。本発明の房水流出装置は、形状記憶高分子で製造されたチューブを内部に含む二重の房水流出装置であって、低眼圧と高眼圧を同時に調節可能であるので、眼圧が臨床的に許容可能な範囲内で維持されるように機能する効果に優れる。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り １． 電気通信回線を通じての発表 掲載年月日：２０２０年６月８日 掲載アドレス：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ａｃｓｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．０ｃ００６４９

本発明は、眼圧調節のための新規な房水流出装置に関する。

本特許出願は、２０２０年１２月２３日に大韓民国特許庁に提出された大韓民国特許出願第１０－２０２０－０１８１６０１号及び２０２１年０６月０７日に大韓民国特許庁に提出された大韓民国特許出願第１０－２０２１－００７３７９２号に対して優先権を主張し、当該特許出願の開示事項は本明細書に参照によって組み込まれる。

緑内障は、眼球の圧力（ＩＯＰ：Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）が高い場合に起きる眼疾患の一種であり、眼球圧力の上昇は、視神経の外観及び機能に損傷を与え、持続すると視力を喪失することにつながる。眼圧上昇の原因には、眼の中を満たしていながら、栄養を供給し、老廃物（代謝物質）を運搬する液体である房水（眼房水）が正常に排出されないこと。又は異常に多く生成されることがある。

このような緑内障の治療方法には、薬物として眼圧下降剤を点眼又は服用したり、又はレーザーを用いて虹彩に小さい穴をあけて眼房水の循環及び排出を助ける緑内障濾過術などがあるが、薬物は、周期的な投薬による不便さと、高血圧、呼吸障害、腎臓結石、死亡などの副作用があり、レーザー治療は、その治療効果が緑内障手術の１００％を代替することはできず、また、時間が経過するにつれてレーザー線維柱形成術の効果が減少することが知られている。前記薬物やレーザー治療に失敗した場合又は薬物治療及び濾過術以後の眼圧の上昇を予防するための場合に、眼内に、眼房水の量を調節して眼圧を一定レベルに維持するための房水流出装置を挿入する手術を行う。しかし、前記従来の房水流出装置は、その大部分が一定サイズの直径を有するチューブ形態の装置であり、一度挿入されると、眼圧がどの程度の数値であるかに関係なく一定の量の眼房水が持続的に排出されてしまい、効果的な眼圧の調節が難しいという問題点があった。また、一般に、緑内障手術を行うと、手術直後には眼圧が急に低下する低眼圧症の問題が発生し、手術して一定時間の経過後には再び眼圧が上昇する高眼圧症の問題が発生するところ、従来の房水流出装置は眼圧を下げたり又は眼圧を上げる作用しか持たず、低眼圧及び高眼圧の両方において調節作用ができる房水流出装置はない現状である。

したがって、本発明は、前記のような問題点を解決するために案出されたものであり、眼圧調節のための新規な房水流出装置に関する。本発明の房水流出装置は、形状記憶高分子で製造されたチューブを内部に含む二重の房水流出装置であり、眼圧に応じて内径の拡張を異なるように調節し、急激な圧力低下や上昇無しで低眼圧及び高眼圧を同時に調節可能であるので、眼圧が臨床的に許容可能な範囲内で維持されるように機能する効果があり、よって、医療及び保健分野において多く利用されることが期待される。

本発明は、上記のような従来の技術上の問題点を解決するために案出されたものであり、眼圧調節のための新規な房水流出装置を提供することを目的とする。

ただし、本発明が遂げようとする技術的課題は、以上で言及した課題に限定されず、言及されていない別の課題は、以下の記載から、当業界における通常の知識を有する者に明確に理解されるであろう。

以下、本願に記載の様々な具体例を図面を参照して記載する。下記の説明において、本発明の完全な理解のために、様々な特異的詳細事項、例えば、特異的形態、組成物及び工程などが記載されている。しかし、特定の具体例は、少なくとも一つの特異的詳細事項無しに、又は他の公知された方法及び形態と共に実行されてもよい。他の例において、公知された工程及び製造技術は、本発明を余計に曖昧にさせないように、特定の詳細事項として記載されない。「一具体例」又は「具体例」に対する本明細書全体における参照は、具体例と関連付いて記載された特別な特徴、形態、組成又は特性が、本発明の一つ以上の具体例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる様々な位置で表現された「一具体例」又は「具体例」の状況は必ずしも本発明の同一の具体例を表さない。さらに、特別な特徴、形態、組成、又は特性は、一つ以上の具体例においていかなる適切な方法で組み合わせられてよい。

明細書において特に定義がないと、本明細書に使われる全ての科学的及び技術的な用語は、本発明の属する技術の分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

緑内障とは、眼球の圧力（ＩＯＰ：Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）が高い場合に起きる眼疾患の一種である。眼球圧力の上昇は、視神経の外観及び機能に損傷を与え、持続すると視力を喪失することにつながる。眼圧上昇の原因には、眼の中を満たしていながら、栄養を供給し、老廃物（代謝物質）を運搬する液体である房水（眼房水：眼の中で作られる水のことを指し、眼の形態を維持し、眼の内部に営養分を供給する役割を担当する。）が正常に排出されないこと、又は異常に多く生成されることがある。

房水は、毛様体で１分につき約２～３μｌの量で生成されて線維柱、シュレム管、集結管、そして上強膜静脈と結膜静脈で構成される系統を通じて、前方角で眼から排出される。特に、２個程度の流出通路を通じて眼球外に排出されるが、これについて説明すると、第一は、ブドウ膜－強膜を通した排出通路（ｕｖｅｏｓｃｌｅｒａｌ ｏｕｔｆｌｏｗ）で、房水が毛様体と強膜を通って血管に吸収され、第二は、線維柱（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｏｕｔｆｌｏｗ）を通した排出で、これは、隅角線維柱を経てシュレム管を通って静脈層に吸収され、第二の線維柱を通した排出が、房水流出の主な通路となる。一般に、房水の生成速度が房水の排出速度と同一であるため、眼球の内圧が１５～２１ｍｍＨｇの範囲でほぼ一定に維持されるが、緑内障では、線維柱を通した排出の抵抗が異常に大きい。

全体緑内障の６０～９０％を占める最も一般的な原発開放緑内障（Ｐｒｉｍａｒｙ ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）は、抵抗が繊維柱の外面とシュレム管内壁に沿って存在するもので、異物による線維柱閉塞、線維株内皮細胞の消失、線維柱流出率の減少、正常な繊維柱の機能である貪食力消失などによって房水流出率が減少することが知られている。このため、眼圧（ＩＯＰ）が増加し、増加した眼圧が視神経の軸索突起を圧迫したり視神経血流異常を招くことにより、視野損傷の進行又は失明が発生することがある。

眼圧は、緑内障発病と関連がある様々な危険要因のうち、最も確実に突き止められた危険因子であり、緑内障の治療は、今のところ、眼圧を調節することが最も確実な方法である。現在までの緑内障の治療は眼圧を減少させることであったし、通常、薬物治療又はレーザー治療を優先して行い、それに失敗する場合に外科手術が行われる。しかし、薬物は、点眼薬と服用薬とに区別され、房水の生産を抑制したり排出を増加させる役割を持つが、周期的な投薬による不便さと、高血圧、呼吸障害、腎臓結石、死亡などの副作用があり、レーザー治療は、その治療効果が緑内障手術の１００％を代替することができず、また、時間が経過するにつれてレーザー線維柱形成術の効果が減少することが知られている。一研究によれば、１０年目にアルゴンレーザー線維柱形成術患者の９５％が眼圧調節に失敗した。外科的手術は、繊維主切除述（ｔｒａｂｅｃｕｌｅｃｔｏｍｙ）を行うが、繊維主切除述は、結膜の裏側を切開して強膜境界を露出させて強膜皮膚板を作り、これが緩く縫合されて開放された部分を通して房水が強膜皮膚板の下に流れて結膜下の高い空間に集まるようにする。すなわち、前方から強膜片の周縁から房水が出て結膜下側空間に流入して結膜を貫通する濾過（ｔｒａｎｓｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、リンパ系内への吸収、そして結膜下側組織の血管による吸収によって眼圧を調節する原理である。緑内障濾過手術は、原発開放角緑内障、色素緑内障、偽落屑緑内障ではその成功率が７０～９０％に達するが、新生血管緑内障、ブドウ膜炎による二次緑内障、無水晶体眼又は人工水晶体眼緑内障、そして以前に姑息的な濾過手術に失敗した患者において再手術を行う場合には、成功率が顕著に低い。

本発明は、眼圧調節失敗を伴う眼疾患において眼圧調節のための新規な房水流出装置を提供する。

前記の眼疾患は、眼圧上昇によって発生する緑内障などが含まれてよく、このような緑内障には、先天性緑内障、外傷性緑内障、緑内障疑い、高眼圧症、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、水晶体の偽落屑を伴う水晶体嚢性緑内障、慢性単純緑内障、低眼圧緑内障、色素性緑内障、原発性閉塞隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、眼の外傷に続発した緑内障、眼の炎症に続発した緑内障、薬物に続発した緑内障、新生血管緑内障又はブドウ膜炎による二次緑内障などが含まれてよい。

本発明の房水流出装置は、形状記憶高分子で第１チューブ（ＳＭＰ ｔｕｂｅ）を製造し、これをシリコン素材の第２チューブ（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｔｕｂｅ）に挿入することで、二重チューブ構造で製造されることを特徴とする。

前記形状記憶高分子はＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡ共重合体であり、７８～９０モル％のε－カプロラクトン（ＣＬ；ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、１０～２２モル％のグリシジルメタクリル酸（ＧＭＡ；Ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、１～２．２モル％の１，６－ヘキサンジオール（ＨＤ；１，６－Ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ）、１モル％の１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］－５－デセン（ＴＢＤ；１，５，７－ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．４．０］ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）、及び０．５モル％のヒドロキノン（ＨＱ；ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）を混合して製造されることが好ましく、下記化学式１で表示される。

前記化学式１において、

ｍ及びｎは反復単位のモル％を表し、ｍ＋ｎは１００であり、ｍは８０～９５又は８８～９４であってよい。ここで、モル％とは、ｍ及びｎの反復単位の比率を意味するもので、具体的には、モル分率（ｒａｔｉｏ）を意味できる。一例として、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡにおいてポリカプロラクトン（ＰＣＬ；ｐｏｌｙ（ε－ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ））とポリグリシジルメタクリル酸（ＰＧＭＡ；ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））の反復単位のモル分率を意味できる。

また、前記形状記憶高分子は放射線で架橋されることが好ましく、３５℃～４０℃の範囲で溶融温度（Ｔｍ）を有するように調節されることが好ましい。

前記第１チューブは、長さ３ｍｍ、及び内径０．０５ｍｍであるものが好ましく、第２チューブは、長さ１０ｍｍ、及び内径０．３０５ｍｍであるものが好ましい。前記第１チューブと第２チューブの長さ、及び内径は、±１０％の範囲で調節可能であり、本発明の房水流出装置は、第１チューブ及び第２チューブの素材、長さ、及び内径が前記の条件で設計された時に、０ｍｍＨｇ～３０ｍｍＨｇの眼圧を５ｍｍＨｇ～１０ｍｍＨｇの範囲に調節することを特徴とする。

本発明の一具体例において、第１チューブ及び第２チューブで構成される房水流出装置であって、前記第１チューブは第２チューブの内部に位置し、前記第１チューブは形状記憶高分子で製造されることを特徴とする房水流出装置を提供し、前記形状記憶高分子は、ε－カプロラクトンとグリシジルメタクリル酸の共重合体である房水流出装置を提供し、前記形状記憶高分子が下記化学式１で表示される房水流出装置を提供し、前記第１チューブは、長さ２．７～３．３ｍｍ、及び内径０．０４５～０．０５５ｍｍで製造されることを特徴とする房水流出装置を提供し、前記第２チューブは、長さ９～１１ｍｍ、内径０．２７４５～０．３３５５ｍｍで製造されることを特徴とする房水流出装置を提供し、前記房水流出装置は、眼圧調節失敗を伴う眼疾患において眼圧調節用途である房水流出装置を提供し、前記眼疾患が緑内障である房水流出装置を提供し、前記緑内障が先天性緑内障、外傷性緑内障、緑内障疑い、高眼圧症、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、水晶体の偽落屑を伴う水晶体嚢性緑内障、慢性単純緑内障、低眼圧緑内障、色素性緑内障、原発性閉塞隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、眼の外傷に続発した緑内障、眼の炎症に続発した緑内障、薬物に続発した緑内障、新生血管緑内障、及びブドウ膜炎による二次緑内障からなる群から選ばれるいずれか一つ以上である房水流出装置を提供し、前記房水流出装置は、低眼圧及び高眼圧を同時に調節可能である房水流出装置を提供し、前記房水流出装置は、０ｍｍＨｇ～３０ｍｍＨｇの眼圧を５ｍｍＨｇ～１０ｍｍＨｇの範囲に調節することを特徴とする房水流出装置を提供する。

前記化学式１において、ｍ及びｎは反復単位のモル％を表し、ｍ＋ｎは１００であり、ｍは８０～９５又は８８～９４であってよい。ここで、モル％とは、ｍ及びｎの反復単位の比率を意味するもので、具体的には、モル分率（ｒａｔｉｏ）を意味できる。一例として、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡにおいてポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とポリグリシジルメタクリル酸（ＰＧＭＡ）の反復単位のモル分率を意味できる。

以下、上記の本発明を段階別に詳細に説明する。

本発明の眼圧調節のための新規な房水流出装置は、形状記憶高分子で製造されたチューブを内部に含む二重の房水流出装置であり、眼圧に応じて内径の拡張を異なるように調節し、急激な圧力低下や上昇無しで低眼圧と高眼圧を同時に調節可能であるので、眼圧が臨床的に許容可能な範囲内で維持されるように機能する効果があり、よって、医療及び保健分野において多く利用されることが期待される。

本発明の一具体例に係る、本発明の房水流出装置（ｗ／ＳＭＰチューブ）を示す模式図である。

本発明の一具体例に係る、電算流体力学モデリングによってｗ／ＳＭＰチューブの長さ、流速及び内径を設計した結果である。

本発明の一具体例に係る、ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体の融点（Ｔｍ）及びＤＣＡ（ｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｔｒａｃｔ ａｎｇｌｅ）を測定した結果である。

本発明の一具体例に係る、温度による変形を考慮して第１チューブ（ＳＭＰ）の内径及び外径を設計し、チューブ延長時にそれによる内径及び外径の変化を測定した結果である。

本発明の一具体例に係る、ｗ／ｏ ＳＭＰチューブと比較してｗ／ＳＭＰチューブの圧力調節効果を測定した結果である。

本発明の一具体例に係る、第１チューブの延長後形状回復時の圧力を測定した結果である。

本発明の一具体例に係る、生体内房水流出装置の細胞適合性及び圧力調節効果を測定した結果である。

以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されないということは、当業界における通常の知識を有する者にとって明らかであろう。

明細書全体を通じて、ある部分がある構成要素を「含む」としたとき、これは、特に断らない限り、他の構成要素を除外することではなく、他の構成要素をさらに含み得ることを意味する。

〔実施例１．房水流出装置製造〕
＜実施例１－１．形状記憶高分子（ＳＭＰ）の製造＞
単量体としてε－カプロラクトン（ＣＬ）とグリシジルメタクリル酸（ＧＭＡ）を共重合反応させ、触媒は１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］－５－デセン（ＴＢＤ；１，５，７－ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．４．０］ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）、スズ（ＩＩ）（２－エチルヘキサノエート）（ｔｉｎ（ＩＩ）（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ））、トリメチロプロパントリス（３－メルカプトプロピオネート）（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｐｒｏｐａｎｅ ｔｒｉｓ（３－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））、又はコハク酸亜鉛（Ｚｉｎｃ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、好ましくは１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］－５－デセン（ＴＢＤ）を用いて下記化学式１のＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡ形状記憶高分子を製造した。１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］－５－デセン（ＴＢＤ；１，５，７－ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．４．０］ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）は、２つのモノマー（ＣＬ，ＧＭＡ）の同時開環重合を誘導するための物質であり、形状記憶高分子の合成時間を短縮させ得る効果がある。前記触媒は、使用量が限定されないが、出発物質に対して０．５～１モル（ｍｏｌ）の濃度で使用することが好ましい。

重合転換率がほとんどない時点、すなわち、初期反応時に、１，６－ヘキサンジオール（ＨＤ；１，６－Ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ）開始剤と共に同時に重合抑制剤を、ＧＭＡモノマーを入れる前に投入し、温度に敏感なＧＭＡアクリルグループ間の反応を抑制させることができる。重合抑制剤は、重合後半に局部的に発生する発熱反応を抑制し、未反応残留ラジカルを除去して反応を終結させる役割を担うものであり、特に限定されるものではないが、ヒドロキノン（ＨＱ；ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）、ヒドロキノンモノメチルエーテル（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、パラ－ベンゾキノン（ｐ－ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ）及びフェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）からなる群から選ばれる１種以上を使用することができる。

前記形状記憶高分子を製造する段階は、平均して８０～１４０℃、又は１００～１３０℃で行われてよいが、１００℃未満で高分子合成が行われる場合には触媒反応が起こらないことがあり、１３０℃を超える温度で高分子合成が行われると触媒反応速度が低下する問題が発生し得る。

前記形状記憶高分子は、光架橋反応を誘導する段階をさらに含んでよい。形状記憶高分子に光架橋反応を誘導することによって、融点をさらに下げることができ、本発明では放射線（ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）を照射して架橋した。

前記化学式１において、ｍ及びｎは反復単位のモル％を表し、ｍ＋ｎは１００であり、ｍは８０～９５又は８８～９４であってよい。ここで、モル％とは、ｍ及びｎの反復単位の比率を意味するもので、具体的には、モル分率（ｒａｔｉｏ）を意味できる。一例として、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡにおいてポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とポリグリシジルメタクリル酸（ＰＧＭＡ）の反復単位のモル分率を意味できる。

前記化学式１の製造方法を具体的に説明すれば、８８～９４モル％のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）と６～１２モル％のポリグリシジルメタクリル酸（ＰＧＭＡ）が重合されたＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡ形状記憶高分子の製造のために、７８～９０モル％のε－カプロラクトン（ＣＬ）、１０～２２モル％のグリシジルメタクリル酸（ＧＭＡ）、１～２．２モル％の１，６－ヘキサンジオール（ＨＤ）、１モル％の１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］－５－デセン（ＴＢＤ）、及び０．５モル％のヒドロキノン（ＨＱ）をガラス反応器で混合し、両モノマーを混合したガラス反応器の内部の温度が熱的に安定したと判断された時に、ε－カプロラクトン（ＣＬ）とグリシジルメタクリル酸（ＧＭＡ）の同時開環重合を誘導するための触媒として１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］－５－デセン（ＴＢＤ）（１ｍｍｏｌ，１４０ｍｇ）をアセトニトリル１ｍｌに溶解した後にガラス反応器内に注入し、１１０℃で２時間撹拌させた。全ての過程は高純度窒素下で実施した。反応後に、反応物をクロロホルム１０ｍｌに溶解させ、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）に反応物を徐々に落としながら沈殿させた。次に、沈殿物を濾紙で濾別後に回転蒸発器で溶媒を除去し減圧下で乾燥させ、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡ高分子を合成した。

＜実施例１－２．房水流出装置の製造＞
前記実施例１－１の形状記憶高分子で第１チューブ（ＳＭＰ ｔｕｂｅ）を製造し、これをシリコン素材の第２チューブ（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｔｕｂｅ）に挿入することで、二重チューブ構造の房水流出装置を製造した。前記本発明の房水流出装置の模式図を図１に示す。以下、第２チューブの内部に第１チューブが挿入された本発明の房水流出装置をｗ／ＳＭＰチューブと呼び、第２チューブの内部に第１チューブが挿入されていない比較群の房水流出装置をｗ／ｏ ＳＭＰチューブと呼ぶ。ｗ／ＳＭＰチューブにおいて、第２チューブの内部に第１チューブを挿入する過程を容易にするために、第１チューブの外径は減少してよく、内径は、手術初期段階で微細な眼圧を調節するために減少してよい（図１Ａ）。眼圧調節において、ｗ／ＳＭＰチューブを臨時的に長さが長い形態となるようにプログラミングすることは、内径を減少させて眼圧の排水量を減らして小さい眼圧降下を招き（図１Ｂ及び図１Ｃ）、これを約３７℃の温水で処理すると、溶融温度（Ｔｍ）まで温度変化に反応して臨時型（一時的形態）から原形（本来の形態）への形態回復過程によって眼圧がより大きく降下する。このようなプロセスによって、治療段階、疾病進行率、及び患者状態に応じて眼圧低下を使用者別に制御して適用することができる。一般に、体液の温度は約３４．７２℃で、体温（３７℃）よりも低い。したがって、本発明のｗ／ＳＭＰチューブは３２～４４℃で調節可能に設計された。

ｗ／ＳＭＰチューブの長さ、流速及び原形の内径は、電算流体力学モデリングによって計算された。これを図２に示す。緑内障患者の眼圧維持初期段階で最上の治療効果を発揮するには、移植された房水流出装置の入口（眼球）と出口（排液）間の圧力差（△Ｐ）が同一でなければならない。したがって、流体力学モデルは、長さ３ｍｍの第１チューブを、長さ１０ｍｍ及び内径０．３０５ｍｍである第２チューブに挿入する状況を仮定した（図２Ａ、上段）。その結果、第１チューブが内部に挿入されていないｗ／ｏ ＳＭＰチューブは、内径が０．３０５ｍｍ、眼圧が０．０１ｍｍＨｇ以下と維持されたが、第１チューブが内部に挿入されたｗ／ＳＭＰチューブは、内径が０．３０５ｍｍから０．１００ｍｍに、さらには０．０５０ｍｍまで減少したし、眼圧は０．０１ｍｍＨｇ以下から０．２５ｍｍＨｇ（内径が０．１００ｍｍのとき）、さらには４ｍｍＨｇ（内径が０．０５ｍｍのとき）まで増加した。したがって、第１チューブは、媒介変数４ｍｍＨｇ（△Ｐ）まで圧力が到達するように長さ３ｍｍ及び内径０．０５ｍｍで作製された（図２Ｂ）。

第１チューブを安定的に利用するための２つの必須機能は、体温温度での形態回復と、表面媒介水分吸着を活性化して排水効率を上げること、である。そのような意味で、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ベースの架橋された第１チューブは、体温に近い約５０℃でＴｍ（形状回復温度）を減少させた。一般に、架橋結合はポリマーネットワークを形成してＴｍを増加させるものと知られているが、さらにはチェーン構造の変更によって結晶性を妨害することもある。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ベースの第１チューブは、架橋時に結晶性抑制に優れており、Ｔｍが減少した。ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体の結晶質特性によってポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とポリグリシジルメタクリル酸（ＰＧＭＡ）の各融点（Ｔｍ）は２個のピークを形成した（図３Ａ）。ＤＣＡ（ｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｔｒａｃｔ ａｎｇｌｅ）の接触角は、前進（ａｄｖａｎｃｉｎｇ）及び後退（ｒｅｃｅｄｉｎｇ）において第２チューブ（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）に比べて第１チューブ（ＳＭＰ）でより低く現れた（図３Ｂ）。

また、第１チューブは、温度による変形を考慮して、外径が第２チューブと密着するように最大で０．３０５ｍｍで、４ｍｍＨｇ（△Ｐ）までの圧力を維持できるように内径は最大０．０５ｍｍで作製された。延長された長さが５０％、又は１００％である時の第１チューブの内径及び外径を電子顕微鏡で測定した結果を図４Ａに示す。分析の結果、第１チューブの長さが５０％延長された時に、内径及び外径は大きく減少したし、１００％延長された時には外径が３００μｍまで大幅に減少した。５０％から１００％へと長さ延長時にチューブの内径に有意な差がなかった（図４Ｂ、図４Ｃ）。したがって、以降は、１００％の延伸率を後続実験に適用した。

第１チューブの外径と第２チューブの内径間は密着して円周拡張を制限するので、形状回復による第１チューブ自体直径拡張を制御可能である必要がある。したがって、ｗ／ＳＭＰチューブにおいて臨時的に延長された形態（一時的形態）であるか又は原形に回復した形態（本来の形態）である時、及びｗ／ｏ ＳＭＰチューブである時に、温度による圧力がカスタマイズ設計された。実験のために、チューブの一端には２５Ｇ針が連結され、他端はポンプに連結された。これは、ポンピングによって蒸留水が涙のようにチューブに灌流して排出される原理である。圧力センサーを流量チューブラインに配置し、圧力ゲージで８００秒間圧力変化を記録し、その結果を図５に示した。実験の結果、ｗ／ＳＭＰチューブは、ｗ／ｏ ＳＭＰチューブに比べてより高い圧力レベルを維持した（図５Ａ）。ｗ／ｏ ＳＭＰチューブはジグザグ方式で圧力が変動したし、６００秒後に圧力測定が不可であった。延長された形態（一時的形態）のｗ／ＳＭＰチューブは、ごわばっている増分状態で最高レベルの圧力を維持したし、６００秒後には圧力ゲージの感知範囲を超えた範囲まで上昇した。しかし、室温で第１チューブの延長後形状回復時の圧力を試験した結果、急速な増加のログ段階後に結局として安定期の遅延段階に到達することを確認した（図６）。

緑内障疾患状態での高眼圧と緑内障手術直後の急激な低眼圧の両方を単一の房水流出装置で調節しなければならず、よって、圧力は、低い（０ｍｍＨｇ）、正常（１０～２０ｍｍＨｇ）又は高血圧（３０ｍｍＨｇ）の範囲で時間による安定化を測定した。その結果、開始圧力に関係なく第１チューブは形態復旧後に約３００秒から７ｍｍＨｇ以下の圧力を維持することが見られた（図５Ｂ）。これは、本発明の房水流出装置が高眼圧と低眼圧の両方で圧力調節効果に優れていることを示す。

〔実施例２．生体内房水流出装置効果確認〕
実施例１で製造した本発明の房水流出装置の生体適合性、及びｉｎ ｖｉｖｏでの眼圧調節効果を試験した。

まず、生体適合性は、ネズミ線維芽細胞（Ｌ９２９）を房水流出装置の溶出液希釈液と共に２４時間培養して試験した。その結果、対照群（溶出液不含）と比較して、１００％溶出液含有グループでも８０％以上の細胞が生存し、本発明の房水流出装置は細胞毒性がないことを確認した（図７Ａ）。

次に、ウサギを用いて本発明の房水流出装置（ｗ／ＳＭＰチューブ）を移植し（図７Ｂ）、手術後に１日、３日、７日及び１４日の眼圧を各３回ずつ測定した（図７Ｃ）。各測定値は、同ウサギで正常眼の圧力値（対照群）を１００％基準にして換算された。実験の結果、ｗ／ｏ ＳＭＰチューブが移植されたグループは、３日まで持続的に最大で４０％の急激な圧力降下を示した後、回復が遅くて不十分だったが、ｗ／ＳＭＰチューブが移植されたグループは７日目に完全な回復を示した。その後、形状記憶高分子の追加操作によってチューブの内径を調節した場合に、眼圧がさらに減少して８日まで約３０％の圧力低下が発生したし、最初の眼圧に比べて低い眼圧を１４日目まで維持した。これにより、本発明の房水流出装置が急激な圧力低下や上昇無しで低眼圧と高眼圧を同時に調節可能であり、眼圧が臨床的に許容可能な範囲内で維持され得るように機能することを確認した。

以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したが、当業界における通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述は、単に好ましい具現例であるだけで、これに本発明の範囲が限定されない点は明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付する請求項とその等価物によって定義されるといえよう。

緑内障は、眼球の圧力（ＩＯＰ：Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）が高い場合に起きる眼疾患の一種であり、眼球圧力の上昇は、視神経の外観及び機能に損傷を与え、持続すると視力を喪失することにつながる。しかし、圧力調節のために移植される従来の房水流出装置は、一度挿入されると、眼圧がどの程度の数値であるかに関係にく一定の量の眼房水が持続的に排出され、効果的な眼圧の調節が難しいという問題点があった。

本発明は、上記のような問題点を解決するために案出されたもので、眼圧調節のための新規な房水流出装置に関する。

本発明の房水流出装置は、形状記憶高分子で製造されたチューブを内部に含む二重の房水流出装置であり、低眼圧と高眼圧を同時に調節可能であるので、眼圧が臨床的に許容可能な範囲内で維持されるように機能する効果に優れる。

Claims (10)

1. 第１チューブ及び第２チューブで構成される房水流出装置であって、
   前記第１チューブは第２チューブの内部に位置し、
   前記第１チューブは形状記憶高分子で製造されることを特徴とする、房水流出装置。
2. 前記形状記憶高分子は、ε－カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）とグリシジルメタクリル酸（Ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）の共重合体である、請求項１に記載の房水流出装置。
3. 前記形状記憶高分子は、下記化学式１で表示される、請求項２に記載の房水流出装置：
   
   前記化学式１において、
   ｍ及びｎは反復単位のモル％を表し、
   ｍ＋ｎは１００であり、ｍは８０～９５である。
4. 前記第１チューブは、長さ２．７～３．３ｍｍ、及び内径０．０４５～０．０５５ｍｍで製造されることを特徴とする、請求項１に記載の房水流出装置。
5. 前記第２チューブは、長さ９～１１ｍｍ、内径０．２７４５～０．３３５５ｍｍで製造されることを特徴とする、請求項１に記載の房水流出装置。
6. 前記房水流出装置は、眼圧調節失敗を伴う眼疾患において眼圧調節用途である、請求項１に記載の房水流出装置。
7. 前記眼疾患は緑内障である、請求項６に記載の房水流出装置。
8. 前記緑内障は、先天性緑内障、外傷性緑内障、緑内障疑い、高眼圧症、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、水晶体の偽落屑を伴う水晶体嚢性緑内障、慢性単純緑内障、低眼圧緑内障、色素性緑内障、原発性閉塞隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、眼の外傷に続発した緑内障、眼の炎症に続発した緑内障、薬物に続発した緑内障、新生血管緑内障、及びブドウ膜炎による二次緑内障からなる群から選ばれるいずれか一つ以上である、請求項７に記載の房水流出装置。
9. 前記房水流出装置は、低眼圧及び高眼圧を同時に調節可能である、請求項１に記載の房水流出装置。
10. 前記房水流出装置は、０ｍｍＨｇ～３０ｍｍＨｇの眼圧を５ｍｍＨｇ～１０ｍｍＨｇの範囲に調節することを特徴とする、請求項９に記載の房水流出装置。