CN115569245A - 眼部植入物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种眼部植入物，所述眼部植入物包括引流管和药物缓释涂层，其中所述引流管具有外表面和内表面，所述药物缓释涂层涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上，所述药物缓释涂层包括聚合物载体和负载于所述聚合物载体上的药物，所述聚合物载体包含交联聚烯烃。本发明还提供一种制备该眼部植入物的方法以及该眼部植入物用于制备治疗眼部疾病的医疗产品的用途。

Description

眼部植入物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及眼部植入物，更具体地涉及能够同时进行缓释给药和物理引流的眼部植入物。本发明还涉及制备该眼部植入物的方法和使用该眼部植入物治疗眼部疾病的用途。

背景技术

青光眼是全球导致失明的第二大病因，仅次于白内障，却是第一位不可逆致盲眼病。我国是全球青光眼人数最多的国家，患者人数已接近2000万。

正常人眼中，房水由睫状体产生后进入后房，越过瞳孔到达前房，再从前房的小梁网进入Schlemm管，然后通过集液管和房水静脉汇入巩膜表面的睫状前静脉，由此回流到血循环。

在房水循环过程中任何一个部位受阻，都会导致眼压升高。临床上绝大部分青光眼都是由于房水外流阻力增加导致眼内压升高所致，眼内高压可能继而诱发视神经损伤，导致视野丧失并最终致盲。降低眼压是唯一可以改善青光眼视野丧失的有效方法。

目前青光眼的治疗主要有药物和手术两种。药物治疗通过控制房水生成速度来控制眼压；手术治疗一般有小梁网切除术、支架植入和青光眼引流管植入，其机理主要是通过排出多余房水来控制眼压。

近年来，随着手术技术和材料技术的发展，微创青光眼手术(MIGS)逐渐成为青光眼治疗领域的热点话题。与传统手术方式相比，MIGS操作相对简单，手术并发症少，对患者生活质量影响更小。因此，通过微创手术植入青光眼引流物，排出房水，降低眼内压成为了青光眼的最佳治疗方法之一。

然而，目前市面上的微创青光眼引流植入物仍然存在诸多待解决的问题。

当前青光眼引流管主要有两种设计：传统引流阀和新型微创引流管。传统引流阀由微管和引流阀组成，整体尺寸较大，继而造成手术切口大，瘢痕大，预后不理想等问题。新型微创引流管体积小，切口小，可解决传统引流阀手术瘢痕大、手术时间长的缺陷。目前市面上所有的微创引流管都没有控制阀，可能泄压过快导致眼压过低。而且，目前市面上的引流管无法较好的控制管内组织生长。植入一段时间后，均存在堵塞的问题。引流管发生堵塞后，无法继续排出房水，眼内压力重新升高。现有植入至脉络膜上腔空间(如Cypass)或结膜下空间的引流管(如Xen Gel Stent)，仍然存在定位不精准、引流装置容易发生移位、丢失等问题。同时，当前引流管依然存在生物相容性差的问题，植入后可能出现感染等不良反应。

除手术治疗外，药物治疗同样是临床中青光眼的标准一线治疗方法。然而，患者对这些药物的依从性较低是非常普遍的现象。大部分患者很难坚持每日多次按时使用滴眼液。据统计，只有20％的患者能在一年内长期保持良好依从性。对局部药物的依从性差直接造成了青光眼进展和视力下降。消除滴眼液长期依从性问题是亟待解决的重要未满足需求。因此，植入式药物缓释装置近年来逐渐面世，成为滴眼液长期依从性问题的良好解决方案之一。

目前，市面上唯一获批的植入式青光眼缓释剂为Allergan公司在2020年5月于美国FDA获批的Durysta(bimatoprost implant，比马前列素植入物)。Durysta是全球首个也是唯一用于青光眼治疗的生物可降解缓释植入物，用于开角型青光眼或眼高压患者降低眼内压。然而该植入物仅可以维持一年左右的疗效，一年后植入物被降解，需要重复进行手术植入缓释装置，否则，疗效无法维持。

美国Glaukos公司也在研发一种金属药物缓释植入装置iDose，该装置可以携带更多药物，但面临同样的问题，所携带药物耗尽后，必须尽快重复进行手术，否则无法维持疗效。

综合来看，目前的植入缓释装置均为单一功能，仅有药物缓释一重途径来缓解眼压问题。当携带药物耗尽后，需要尽快进行二次手术，重新植入装置。否则，患者眼压可能在短期内重新升高，得不到及时有效控制可能会导致各种不良结果的发生。

因此，需要一种能够解决以上一个或多个问题的眼部植入物，尤其是提供一种改进的眼部植入物，其能够更加有效地治疗眼部疾病并延长疗效，最好还能解决与眼部组织间的贴合和/或相容性问题，和/或降低感染和其他并发症的发生。

发明内容

在一个方面，本发明提供一种眼部植入物，所述眼部植入物包括引流管和药物缓释涂层，其中所述引流管具有外表面和内表面，所述药物缓释涂层涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上，所述药物缓释涂层包括聚合物载体和负载于所述聚合物载体上的药物，所述聚合物载体包含交联聚烯烃。

在另一个方面，本发明提供一种制备根据眼部植入物的方法，包括：1)提供具有外表面和内表面的引流管；2)将聚合物载体和药物混合，得到药物缓释涂层组合物；3)将所述药物缓释涂层组合物涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上形成药物缓释涂层，从而得到所述眼部植入物；其中所述聚合物载体包含交联聚烯烃。

在又一个方面，本发明提供根据本发明的眼部植入物用于制备治疗眼部疾病的医疗产品的用途。

因此，本发明提供了一种改进的眼部植入物、制备该眼部植入物的方法以及该眼部植入物的用途。本发明通过在用于眼部的引流管上使用特定聚合物载体形成药物缓释涂层，提供了一种既能缓释给药又能物理引流的眼部植入物，能够很好地解决现有眼部植入物功能单一的问题，尤其是可以延缓药物缓释装置二次手术的时间或者甚至不需要进行二次手术。此外，交联聚烯烃材料具有良好的生物相容性，作为载体涂层涂覆在引流管表面还可以增加眼部植入物的生物相容性，防止周围组织纤维化，防止组织过度生长造成引流管堵塞，减少滤过泡的瘢痕化，减少炎症反应等。因此，本发明的额外优点是能够解决与眼部组织间的贴合和/或相容性问题，减少或避免感染和其他并发症的发生。

附图说明

通过以下具体实施方式和附图对本发明进行详细的解释说明，以期本领域技术人员能够更好地理解本发明，但是不能理解为以任何方式限制本发明的范围。

图1示出了本发明眼部植入物的药物缓释涂层和传统给药方式的局部药物浓度曲线模拟示意图。

图2示出了根据本发明一个具体实施方案的具有药物缓释涂层的植入结膜下的引流管示意图，其中(a)为侧面示意图，(b)为横截面示意图。

图3和图4示出了表面具有交联聚烯烃药物缓释涂层的结膜下青光眼引流管对0.3％卡波姆诱导的兔眼慢性青光眼模型术后眼压的影响。

图5示出了根据本发明一个具体实施方案的内外表面均具有药物缓释涂层的植入脉络膜上腔的引流管的侧面示意图。

图6示出了植入涂覆交联聚烯烃药物缓释涂层的脉络膜上腔引流管后泪液药物浓度-时间曲线(Mean±SD)。

图7示出了三种不同的药物缓释涂层在加速老化后完全萃取出的药物浓度(Mean±SD)。

图8示出了三种不同的药物缓释涂层在模拟加速条件下的药物释放率。

具体实施方式

针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的药物缓释眼部植入物。该眼部植入物综合了药物治疗和物理引流的优点，为眼部疾病提供了更加持久且有效的治疗方式。该眼部植入物采用特定的聚合物载体使得药物以涂层形式存在于用于治疗眼部疾病的引流管表面，从而可以同时具备缓释给药和物理引流的功能，并且在药物耗尽后，该眼部植入物依然可以起到一定物理引流作用，维持病人对眼部环境(例如眼压)的最低要求。相比传统的药物递送植入物，这样的额外引流设计可以延缓二次手术的时间，不至于在药物耗尽后发生因治疗中断而导致的不良或恶性事件，例如急性的眼压升高等。而且，对于部分经过治疗后病情转轻的患者，物理引流作用本身如果可以达到治疗需要(例如达到降眼压需求)，则无需进行二次手术。

在一个具体实施方案中，根据本发明的眼部植入物包括引流管和药物缓释涂层，其中所述引流管具有外表面和内表面，所述药物缓释涂层涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上，所述药物缓释涂层包括聚合物载体和负载于所述聚合物载体上的药物，所述聚合物载体包含交联聚烯烃。

在本文中，“引流管”是指供临床外科引流用，将人体组织间或体腔中积聚的脓、血或液体等流体导引至体外的一种医疗器械。引流管可以具有外表面和内表面，内表面通常是指与所引流的流体接触的表面，外表面通常是指与内表面相对并且不与所引流的流体接触的表面。在用于眼部时，“引流管”可以是，但不限于，青光眼引流管、泪道引流管、结膜囊引流管、植入至脉络膜上腔空间的引流管、植入至结膜下空间的引流管或其组合。

在本文中，“药物缓释涂层”是指可以缓慢地以恒速或非恒速的方式释放药物的涂层。根据本发明的药物缓释涂层使用交联聚烯烃材料作为聚合物载体。交联聚烯烃的化学结构中具有中空孔洞，可以作为理想的药物分子载体。不希望受到理论的束缚，据信交联聚烯烃材料和药物混合时，药物被交联聚烯烃材料中的中空孔洞捕捉，在应用于治疗区域时，药物可以从中空孔洞中缓慢释放，使得治疗区域的药物浓度可以在较长时期内维持在所需要的恒定水平或接近恒定的水平。同时，交联聚烯烃材料具有生物相容性高的优势，作为涂层载体涂覆在引流管表面亦可增加植入物的生物相容性，防止周围组织纤维化，防止组织过度生长造成引流管堵塞，减少滤过泡的瘢痕化，减少炎症反应。

在一个具体实施方案中，所述交联聚烯烃至少包括第一结构单元和第二结构单元，所述第一结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的支化烯烃单体，所述第二结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的具有苯并环丁烯侧基的烯烃单体。任选地，所述交联聚烯烃还可以包括一种或多种形成玻璃的单体物质所对应的第三结构单元。所述第一结构单元、第二结构单元和第三结构单元(在存在时)各自相互独立地以至少2次、至少10次、更通常至少50、100、1000或更多次的频率出现在该交联聚烯烃的分子结构中。所述第一结构单元和所述第二结构单元各自独立地构成所述交联聚烯烃的0.01-99.99摩尔％，例如可以在由选自0.1、0.5、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、99、99.5、99.9中的任意两个数值所组成的摩尔范围内。

在一个具体实施方案中，所述支化烯烃单体可以是既支化又含有单个双键的任何可阳离子聚合的单体。合适的支化烯烃单体的实例包括但不限于碳原子数为4至100、优选4-50、更优选4-20、甚至更优选4-10或4-7的支化烯烃。例如，用于本发明的支化烯烃单体可以选自异丁烯、2-甲基-1-丁烯、2-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-己烯、β-蒎烯及其组合。

在一个具体实施方案中，所述具有苯并环丁烯(BCB)侧基的烯烃单体可以是含有至少一个BCB-官能部分的可阳离子聚合的任何烯烃单体。合适的具有BCB侧基的烯烃单体的实例包括但不限于具有下式的化合物：

其中R是氢或碳原子数为1-100、优选1-50、更优选1-20的烷基，甚至更优选碳原子数在由选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10中的任意两个数值所组成的范围内的烷基，n是0-100、优选0-80、更优选0-50、更优选0-20、甚至更优选在由选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10中的任意两个数值所组成的范围内的整数。

例如，用于本发明的具有BCB侧基的烯烃单体可以选自4-乙烯基苯并环丁烯、4-(α-烷基乙烯基)苯并环丁烯、4-(2-甲基-链烯基)苯并环丁烯及其组合。其中，4-(α-烷基乙烯基)苯并环丁烯中的烷基可以是碳原子数为1-30、优选1-20、更优选1-15的烷基，甚至更优选碳原子数在由选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10中的任意两个数值所组成的范围内的烷基。所述4-(α-烷基乙烯基)苯并环丁烯可以选自2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯、2-(4-苯并环丁烯基)-1-丁烯、2-(4-苯并环丁烯基)-1-戊烯、2-(4-苯并环丁烯基)-1-己烯及其组合。4-(2-甲基-链烯基)苯并环丁烯中的链烯基可以是碳原子数为3-30、优选3-20、更优选3-15的链烯基，甚至更优选碳原子数在由选自3、4、5、6、7、8、9、10中的任意两个数值所组成的范围内的链烯基。所述4-(2-甲基-链烯基)苯并环丁烯选自2-甲基-3-(4-苯并环丁烯基)-1-丙烯、2-甲基-4-(4-苯并环丁烯基)-1-丁烯、2-甲基-5-(4-苯并环丁烯基)-1-戊烯、2-甲基-6-(4-苯并环丁烯基)-1-己烯及其组合。

在一个具体实施方案中，所述交联聚烯烃是至少包括第一结构单元和第二结构单元的共聚物，所述第一结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的支化烯烃单体，所述第二结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的具有苯并环丁烯侧基的烯烃单体，其中苯并环丁烯(BCB)侧基结构单元在共聚物中的摩尔比例可以为1％或更高，优选2％或更高，更优选5％或更高，例如可以在由选自1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％中的任意两个数值所组成的范围内。在一个优选实施方案中，苯并环丁烯(BCB)侧基结构单元在共聚物中的摩尔比例为1％～5％。在另一个优选实施方案中，苯并环丁烯(BCB)侧基结构单元在共聚物中的摩尔比例为1％～3％。BCB比例越高，共聚物整体结构越致密。BCB比例越低，共聚物整体结构越疏松。疏松结构的交联聚烯烃骨架中含有更多携带药物分子的空间，可以负载更多药物。相应地，药物释放速度更快。反之，结构致密的交联聚烯烃骨架药物释放速度更慢，药效持续时间更长。

任选地，在合成用于本发明的交联聚烯烃时可以使用本领域技术人员已知的任何形成玻璃的单体。合适的形成玻璃的单体的实例包括但不限于苯乙烯单体，如苯乙烯、α-烷基苯乙烯(例如α-甲基苯乙烯)、4-烷基苯乙烯、4-烷氧基苯乙烯和各种苯环取代的苯乙烯。合适的形成玻璃的单体还包括非反应性玻璃质化合物，如降冰片二烯(norbornadiene)或降冰片烯(norbornene)。该非反应性玻璃质化合物优选是遵守布雷特(Bredt)规则的双环桥连体系，布雷特规则规定桥头不能包含在双键中。不符合该规则的化合物通常是惰性的。该形成玻璃的单体优选是苯乙烯。

也可以将可阳离子聚合的其它烯烃添加到该交联聚烯烃中。例如，该交联聚烯烃可含有多个包括1,3-二烯、乙烯基醚、N-乙烯基醚、N-乙烯基咔唑、N-乙烯基吡咯烷酮、醛、酮或其组合的结构单元。本发明的一个实施方案涉及其中链烯组分与一种或多种1，3-二烯共聚的聚合物。优选的1,3-二烯包括异戊二烯和1,3-丁二烯。由于1,3-二烯不能通过阳离子聚合法均聚，它们优选与异丁烯或另一合适的支化链烯共聚。

用于本发明的交联聚烯烃的数均分子量(Mn)可以为例如约1000至约2,000,000，优选约10,000至约300,000，更优选约50,000至约150,000，例如可以在由选自1,000、3,000、5,000、8,000、10,000、15,000、30,000、50,000、80,000、100,000、150,000、200,000、300,000、500,000、1,000,000、1,500,000、2,000,000中的任意两个数值所组成的范围内。

用于本发明的交联聚烯烃可以是无规共聚物或嵌段共聚物。

在一个具体实施方案中，所述交联聚烯烃是至少包括第一结构单元和第二结构单元的无规共聚物，所述第一结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的支化烯烃单体，所述支化烯烃单体选自异丁烯、2-甲基-1-丁烯、2-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-己烯及其组合，以及所述第二结构单元衍生自至少一种具有苯并环丁烯侧基的可阳离子聚合的烯烃单体。

在一个具体实施方案中，所述药物缓释涂层涂覆在所述引流管的全部外表面和/或内表面上。

在本文中，“药物”是指用以预防、治疗及诊断疾病的物质或组合物，其可以是单一的活性剂，也可以是包括活性剂和各种助剂的组合物。用于本发明的药物可以包括但不限于β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂、拟副交感神经药、前列腺素类似药、降压脂质、神经保护剂或其组合。具体药物可以根据所需要治疗的眼部疾病确定。

在一个具体实施方案中，所述聚合物载体与药物的重量比可以为1:1至100:1，优选1:1至50:1，更优选1:1至20:1，甚至更优选1:1至10:1或1:1至5:1。聚合物载体与药物的重量比取决于所治疗的疾病和所使用的药物，以能够负载治疗有效量的药物和/或能够进行匀速或接近于匀速的缓慢释放为准。

对药物缓释涂层的厚度没有特别限制。在一个具体实施方案中，所述药物缓释涂层的厚度可以为0.0001mm～1mm，优选0.001mm～0.8mm，更优选0.01mm～0.5mm，例如可以在由选自0.0001mm、0.0005mm、0.001mm、0.005mm、0.01mm、0.03mm、0.05mm、0.08mm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm中的任意两个数值所组成的厚度范围内。

在一个具体实施方案中，使用生物相容性极佳的交联聚异丁烯(crosslinkedpolyisobutylene，xPIB)材料作为聚合物载体，携带治疗青光眼的药物涂覆在治疗青光眼的引流管的内表面或外表面。

本发明还提供一种制备眼部植入物的方法，包括：1)提供具有外表面和内表面的引流管；2)将聚合物载体和药物混合，得到药物缓释涂层组合物；3)将所述药物缓释涂层组合物涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上形成药物缓释涂层，从而得到所述眼部植入物；其中所述聚合物载体包含交联聚烯烃。

在一个具体实施方案中，所述药物缓释涂层组合物通过选自辊涂、喷涂、刷涂、浸涂、刮涂、淋涂的一种或多种工艺涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上。

在一个具体实施方案中，所述药物缓释涂层组合物通过选自超声波雾化喷涂、空气喷涂、静电喷涂、电泳喷涂、高压无空气喷涂的一种或多种喷涂工艺涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上。

在一个具体实施方案中，所述药物缓释涂层组合物通过直接涂敷工艺涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上。

优选地，在进行喷涂工艺之前对所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面进行表面处理。表面处理的目的是激活所述引流管的表面化学活性。在一个具体实施方案中，所述制备眼部植入物的方法包括在喷涂工艺前对所述引流管进行表面等离子体预处理以激活所述引流管的表面化学活性的步骤。优选地，所述等离子体预处理可以是次大气压下介质阻挡放电等离子体处理和大气压下介质阻挡放电等离子体处理中的一种。

根据本发明的眼部植入物可以单独或者与其他工具或手段配合来治疗各种眼部疾病。因此，本发明还提供眼部植入物用于治疗眼部疾病的用途以及用于制备治疗眼部疾病的医疗产品的用途。所述眼部疾病包括但不限于青光眼、干眼症、眼压增高、房水增多、白内障、视功能受损、视疲劳、视神经萎缩、视野缺损、近视、黄斑病变、慢性泪囊炎、泪道疾病例如泪道破损、泪道狭窄、泪道阻塞、泪道缺失等。

根据本发明的药物缓释涂层通过聚合物载体的缓释作用，可以使得药物按照均衡的速率在局部缓慢释放，使局部治疗区域药物浓度长期维持在恒定水平，延长治疗时间，解决传统药物多次给药间的浓度曲线波动的问题，缓解夜间症状。图1示出了本发明眼部植入物的药物缓释涂层和传统给药方式的局部药物浓度曲线模拟示意图。同时，与其他药物缓释植入物相同，本发明能够解决患者对传统滴眼液依从性差的问题。

在用于治疗青光眼时，根据本发明的眼部植入物的植入位置可以位于结膜下或脉络膜上腔，靠近病灶，药物可以随植入物留置前房中，绕过角膜屏障，直接到达目标区域进行药物的局部释放。这种药物的局部释放相比滴眼液而言预期疗效更为显著。

当药物浓度降低乃至耗尽后，根据本发明的眼部植入物依然可以通过引流器保留物理引流作用。相比传统药物递送植入物，这样的设计可以延缓二次手术的时间，不至于在药物耗尽后发生急性的眼压升高导致恶性事件发生。同时，对于部分经过治疗后病情转轻的患者，引流管本身如果可以达到降眼压需求，则无需进行二次手术。

在一个具体实施方案中，本发明的眼部植入物是青光眼药物缓释植入物。所述青光眼药物缓释植入物包括青光眼引流管和药物缓释涂层，其中所述青光眼引流管用于引流房水，所述青光眼引流管的表面被携带治疗青光眼药物的药物缓释涂层包被。所述青光眼药物缓释植入物同时通过青光眼引流管物理引流和药物缓释涂层给药两种途径降低眼压，并且当药物降低乃至耗尽后，青光眼引流管可以继续降低眼压。

本说明书中所例举的本发明的所有实施方式都可以单独使用或彼此组合使用。

实施例

以下通过实施例对本发明进行更加详细的解释和说明以便于本领域技术人员更好地理解本发明，但是本发明不限于这些实施例。

实施例1

1.制备含有2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体

将溶剂氯甲烷加入到带有搅拌器的反应容器中，向其中加入引发剂1,3,-二(2-甲氧基异丙基)-5-异丙基苯和四氯化钛，再加入单体异丁烯和乙烯基苯并环丁烯(乙烯基苯并环丁烯与异丁烯的摩尔比例为2：98)。在约-100℃下反应120min，即可完成聚合。将产物用甲醇和正己烷反复地沉淀和溶解数次，最后将沉淀过滤，即可得到提纯后的2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体。

2.制备具有药物缓释涂层的青光眼引流管

选用植入结膜下的引流管，在其外表面涂覆具有碳酸酐酶抑制剂(CarbonicAnhydrase Inhibitor)的药物缓释涂层。图2示出该青光眼引流管的侧面示意图(a)和横截面示意图(b)。

具体制备过程如下：

引流管用无水乙醇、去离子水超声波振荡清洗2～5分钟，干燥、备用。将如上制备的含有2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体与碳酸酐酶抑制剂按照40:1的重量比在溶剂正己烷中混合成涂层溶液，药物浓度为2.5wt％，备用。将上述经过预处理的引流管置于固定夹具上，在25℃、20％湿度的条件下，在距离5米的位置处，使用超声雾化喷涂仪以2.0MHz的超声波频率、1cm/s的速度将40mg涂层溶液均匀喷涂至引流管外表面。喷涂后的引流管在室温中干燥2小时脱去溶剂正己烷，随后置于干燥箱中200～240℃交联固化90分钟，经环氧乙烷消毒并密封包装后备用。所得引流管具有100μm的涂层厚度，碳酸酐酶抑制剂载药量为1000μg，药物被交联聚烯烃中空孔洞捕捉，可以从中空孔洞中缓慢释放。

3.青光眼引流管术后眼压实验

将卡波姆940和地塞米松混合，配成含0.3％卡波姆和0.025％地塞米松的复方卡波姆溶液，备用。取十五只新西兰兔，以耳缘静脉注射3％戊巴比妥钠麻醉后，在双眼角膜与晶状体间注射复方卡波姆溶液，每日下午3点检测眼压，维持高眼压2周。如2周内眼压低于30mmHg,予以补充注射。2周后，选择眼压控制在45～60mmHg的实验兔作为成功模型。

造模成功后，24小时内将涂覆药物缓释涂层的引流管(试验组)及未涂覆药物缓释涂层的引流管(对照组)分别植入卡波姆诱导成功的兔眼慢性青光眼模型，以观察药物缓释涂层对术后眼压的影响。每日下午三点使用手持压陷式眼压计检测眼压四次并记录，分别在第0周(W0)、第一周(W1)、第二周(W2)、第三周(W3)、第四周(W4)和第五周(W5)各时间点统计并记录平均眼压变化。

数据记录结果如图3所示，其中对于试验组和对照组分别在第0周(W0)、第一周(W1)、第二周(W2)、第三周(W3)、第四周(W4)和第五周(W5)时记录四次眼压检测结果。图4示出了以四次眼压检测结果的平均值绘制的平均眼压随时间变化的曲线图。可以看出，涂覆药物缓释涂层的引流管(试验组)在3周后的眼压控制效果明显优于对照组(p<0.05)。使用涂覆药物缓释涂层的引流管的实验兔模型在3周后的平均眼压对比使用未涂覆药物缓释涂层的引流管的实验兔模型表现出更明显的下降趋势，可见通过交联聚烯烃涂层缓释碳酸酐酶抑制剂的青光眼引流管可以加强并延长青光眼引流管的降压效果。

实施例2

1.制备含有2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体

将溶剂氯甲烷加入到带有搅拌器的反应容器中，向其中加入引发剂1,3,-二(2-甲氧基异丙基)-5-异丙基苯和四氯化钛，再加入单体异丁烯和乙烯基苯并环丁烯(乙烯基苯并环丁烯与异丁烯的摩尔比例为2：98)。在约-100℃下反应120min，即可完成聚合。将产物用甲醇和正己烷反复地沉淀和溶解数次，最后将沉淀过滤，即可得到提纯后的2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体。

2.制备具有药物缓释涂层的青光眼引流管

选用植入脉络膜上腔的引流管，在其外表面涂覆具有β受体阻滞剂的药物缓释涂层。图5示出该青光眼引流管的侧面示意图。

具体制备过程如下：

引流管用无水乙醇、去离子水超声波振荡清洗2～5分钟，干燥、备用。将引流管置于如上制备的含有2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体的正己烷溶液(二者重量比为1:1)中浸泡30分钟，取出后脱去溶剂正己烷并室温干燥。将干燥后的引流管置于浓度为1mg/ml的β受体阻滞剂水溶液中，30℃浸泡24小时，取出后室温干燥，再置于烘箱中200～240℃热处理90分钟，交联固化。取出，室温下冷却，使引流管表面形成一层交联聚烯烃并β受体阻滞剂层(即药物缓释涂层)。交联聚烯烃并β受体阻滞剂层的总厚度为200μm，β受体阻滞剂载药量为1000μg，药物被交联聚烯烃中空孔洞捕捉，可以从中空孔洞中缓慢释放。

3.青光眼引流管术后药代动力学实验

将引流管植入兔眼观察药代动力学，使用眼科用试纸条，将试纸条弯折放入下兔眼结膜囊内收取泪液，并通过液质联用仪(美国安捷伦LC/MSD)对药物浓度进行定量。图6示出了植入涂覆交联聚烯烃药物缓释涂层的脉络膜上腔引流管后泪液药物浓度-时间曲线，其中药物浓度以三次测量的平均值±标准偏差(Mean±SD)表示。

如图6所示，植入后泪液中的药物浓度逐渐升高，在第二周趋于平缓，且浓度可以维持至植入后第六周。该涂覆交联聚烯烃药物缓释涂层的脉络膜上腔引流管具有药物降压和物理降压的双重作用，能够快速起效且疗效可长期维持，极大幅度降低二次手术率，延长到第二次手术的时间窗口。

实施例3

如实施例1所述将含有2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体与碳酸酐酶抑制剂按照40:1的重量比在溶剂正己烷中混合成涂层溶液，药物浓度为2.5wt％，备用。将与实施例1中的经过预处理的相同引流管置于固定夹具上，在25℃、20％湿度的条件下，在距离5米的位置处，使用超声雾化喷涂仪以2.0MHz的超声波频率、1cm/s的速度将40mg涂层溶液均匀喷涂至引流管外表面。喷涂后的引流管在室温中干燥2小时脱去溶剂正己烷，随后在距离5米的位置处使用超声雾化喷涂仪以2.5MHz的超声波频率、1cm/s的速度进行40mg涂层溶液的二次喷涂。二次喷涂后的引流管在室温中干燥2小时脱去溶剂正己烷，随后置于干燥箱中200～240℃交联固化90分钟，经环氧乙烷消毒并密封包装后备用。如此制备的经过二次喷涂的引流管A具有厚度为350μm的以交联聚烯烃为药物载体的药物缓释涂层。

根据实施例1中所述方法制备引流管B，其具有以交联聚烯烃为药物载体的药物缓释涂层，药物缓释涂层的厚度为100μm。

除了将含有2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体替换成聚甲基纤维素(也可称为“甲基纤维素”，来自例如常规市售的0.5％甲基纤维素溶液)，并在喷涂后将引流管在室温放置两天进行干燥之外，根据实施例1中所述方法制备具有以甲基纤维素为药物载体的药物缓释涂层的引流管C，其中药物缓释涂层的厚度为100μm。

将以上三组引流管A、B和C在温度为55℃、相对湿度为60％的恒温恒湿箱中模拟加速试验。贮存32天后取出试验品，进行相应试验以模拟使用引流管6个月后的情况。

对三组引流管A、B和C进行完全萃取试验，将试验品放入萃取套管中，在烧瓶中放入大约70％体积的乙醚作为萃取介质。将萃取套管放入索氏提取装置中，装配烧瓶、索氏提取器和冷凝器，放入加热套中。将萃取速率设置为4～6次每小时，萃取4小时。将萃取介质从索氏提取器中取出，使其冷却至室温。使用旋转蒸发器将其浓缩到10mL体积，通过色谱仪定性和定量分析析出物质，分析其中碳酸酐酶抑制剂的含量。试验结果如图7所示，其中药物浓度以三次测量的平均值±标准偏差(Mean±SD)表示。可见，使用交联聚烯烃为载体的引流管A和B与使用甲基纤维素为载体的引流管C相比可萃取出的药物浓度更高(46.8μg/mg和28.4μg/mg vs.18.2μg/mg)，表明交联聚烯烃载体的单位可释放药量更高。此外，将引流管A和B的试验结果相比可知通过二次喷涂增加涂层厚度，可以增加涂层携药量和可释放药量。

实施例4

按照实施例1所述相同的方法，分别以含有2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体、含有8％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体和甲基纤维素为载体制备三种具有不同药物载体的药物缓释涂层的引流管。含有8％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体的制备方法与实施例1中用于制备含有2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体的方法相似，区别仅在于乙烯基苯并环丁烯与异丁烯的摩尔比例为8：92。对于甲基纤维素涂层，在室温下放置两天进行干燥后，经环氧乙烷消毒并密封包装后备用。

在60℃水浴中模拟药物加速释放，利用高效液相色谱法检测三组引流管的药物缓释情况，检测结果如图8所示，交联聚烯烃载体的药物释放速率可根据结构致密程度(主要受苯并环丁烯比例影响)而调控，可根据需要调整至与甲基纤维素相似，或更优。通过调节，可以达到长效释放及更平稳缓释的效果。

与使用含有2％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体作为载体制备的具有药物缓释涂层的引流管相比，使用含有8％苯并环丁烯的交联聚烯烃预聚体作为载体制备的具有药物缓释涂层的引流管具有更加致密的涂层结构，药效持续效果更久。

本文中用“约”字描述数值或数值范围时表示所述数值或数值范围可以在±5％的范围内变化。尽管有些数值和数值范围没有用“约”字来描述，但是应当理解，这些数值和数值范围在适用的情况下均可以在±5％的范围内变化而不会脱离本发明的范围。

除非有明确相反的规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员普遍理解的相同的含义。尽管本文中具体描述了一些方法和材料，但是与本文所描述的类似或等同的方法和材料尽管在本文中没有具体提及也可用于实施本发明。例如，本文中所描述的各种具体的中空通道结构并非对可用于构造本文中提供的眼部植入物的各种结构的穷举。此外，一个或多个所示中空通道结构的特征可与一个或多个其他所示中空通道结构的特征组合，以产生许多不同组合，这些组合在本申请的范围内。本文所提到的所有公开出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全部并入本文。在有冲突的情形下，以本申请中的定义为准。此外，这些材料、方法和示例仅是示意性的，不应视为用来限制本申请所要求保护的范围。

尽管本说明书包含许多具体实施方式的细节，但这些细节不应被解释为对任何发明或所可能要求的内容的范围的限制，而是作为对可能是特定发明的特定实施方案的特征的具体描述。本说明书中在各单独的实施方案的上下文中描述的某些特征还可在单个实施方案中组合地实施，在单个实施方案的上下文中描述的各种特征也可在多个实施方案中单独地或以任何合适的子组合实施。

Claims (19)

1.一种眼部植入物，所述眼部植入物包括引流管和药物缓释涂层，其中所述引流管具有外表面和内表面，所述药物缓释涂层涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上，所述药物缓释涂层包括聚合物载体和负载于所述聚合物载体上的药物，所述聚合物载体包含交联聚烯烃。

2.根据权利要求1所述的眼部植入物，其中所述交联聚烯烃至少包括第一结构单元和第二结构单元，所述第一结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的支化烯烃单体，所述第二结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的具有苯并环丁烯侧基的烯烃单体。

3.根据权利要求2所述的眼部植入物，其中苯并环丁烯侧基结构单元在所述交联聚烯烃中的摩尔比例为1％～5％。

4.根据权利要求3所述的眼部植入物，其中所述支化烯烃单体是选自碳原子数为4至20的支化烯烃中的一种或多种。

5.根据权利要求2所述的眼部植入物，其中所述具有苯并环丁烯侧基的烯烃单体是选自具有下式的化合物中的一种或多种：

其中R是氢或碳原子数为1-20的烷基，n是0-20的整数。

6.根据权利要求2所述的眼部植入物，其中所述具有苯并环丁烯侧基的烯烃单体选自4-乙烯基苯并环丁烯、4-(α-烷基乙烯基)苯并环丁烯、4-(2-甲基-链烯基)苯并环丁烯及其组合。

7.根据权利要求6所述的眼部植入物，其中所述4-(α-烷基乙烯基)苯并环丁烯选自2-(4-苯并环丁烯基)-丙烯、2-(4-苯并环丁烯基)-1-丁烯、2-(4-苯并环丁烯基)-1-戊烯、2-(4-苯并环丁烯基)-1-己烯及其组合。

8.根据权利要求6所述的眼部植入物，其中所述4-(2-甲基-链烯基)苯并环丁烯选自2-甲基-3-(4-苯并环丁烯基)-1-丙烯、2-甲基-4-(4-苯并环丁烯基)-1-丁烯、2-甲基-5-(4-苯并环丁烯基)-1-戊烯、2-甲基-6-(4-苯并环丁烯基)-1-己烯及其组合。

9.根据权利要求1所述的眼部植入物，其中所述交联聚烯烃是至少包括第一结构单元和第二结构单元的无规共聚物，所述第一结构单元衍生自至少一种可阳离子聚合的支化烯烃单体，所述支化烯烃单体选自异丁烯、2-甲基-1-丁烯、2-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-己烯及其组合，以及所述第二结构单元衍生自至少一种具有苯并环丁烯侧基的可阳离子聚合的烯烃单体。

10.根据权利要求1所述的眼部植入物，其中所述引流管选自青光眼引流管、泪道引流管、结膜囊引流管、植入至脉络膜上腔空间的引流管、植入至结膜下空间的引流管及其组合。

11.根据权利要求1所述的眼部植入物，其中所述药物缓释涂层涂覆在所述引流管的全部外表面和/或内表面上。

12.根据权利要求1所述的眼部植入物，其中所述药物包括β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂、拟副交感神经药、前列腺素类似药、降压脂质、神经保护剂或其组合。

13.根据权利要求1所述的眼部植入物，其中所述聚合物载体与药物的重量比为1:1至50:1。

14.一种制备根据权利要求1-13中任一项的眼部植入物的方法，包括：1)提供具有外表面和内表面的引流管；2)将聚合物载体和药物混合，得到药物缓释涂层组合物；3)将所述药物缓释涂层组合物涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上形成药物缓释涂层，从而得到所述眼部植入物；其中所述聚合物载体包含交联聚烯烃。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物缓释涂层组合物通过选自辊涂、喷涂、刷涂、浸涂、刮涂、淋涂的一种或多种工艺涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物缓释涂层组合物通过选自超声波雾化喷涂、空气喷涂、静电喷涂、电泳喷涂、高压无空气喷涂的一种或多种喷涂工艺涂覆在所述引流管的至少一部分外表面和/或内表面上。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法包括在喷涂工艺前对所述引流管进行表面等离子体预处理以激活所述引流管的表面化学活性的步骤。

18.根据权利要求1-13中任一项所述的眼部植入物用于制备治疗眼部疾病的医疗产品的用途。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述眼部疾病是选自青光眼、干眼症、眼压增高、房水增多、白内障、视功能受损、视疲劳、视神经萎缩、视野缺损、近视、黄斑病变、慢性泪囊炎、泪道疾病中的一种或多种。

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