KR102521685B1 - 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브 - Google Patents

형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브 Download PDF

Info

Publication number
KR102521685B1
KR102521685B1 KR1020180117796A KR20180117796A KR102521685B1 KR 102521685 B1 KR102521685 B1 KR 102521685B1 KR 1020180117796 A KR1020180117796 A KR 1020180117796A KR 20180117796 A KR20180117796 A KR 20180117796A KR 102521685 B1 KR102521685 B1 KR 102521685B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nasolacrimal
tube
shape
shape memory
pcl
Prior art date
Application number
KR1020180117796A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200038102A (ko
Inventor
성학준
윤진숙
이정복
고제상
신우범
Original Assignee
주식회사 티엠디랩
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 티엠디랩 filed Critical 주식회사 티엠디랩
Priority to KR1020180117796A priority Critical patent/KR102521685B1/ko
Priority to EP19869808.6A priority patent/EP3875125A4/en
Priority to US17/281,666 priority patent/US20210369920A1/en
Priority to PCT/KR2019/012824 priority patent/WO2020071732A1/ko
Priority to JP2021544080A priority patent/JP7283807B2/ja
Publication of KR20200038102A publication Critical patent/KR20200038102A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102521685B1 publication Critical patent/KR102521685B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/00772—Apparatus for restoration of tear ducts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/041—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M27/00—Drainage appliance for wounds or the like, i.e. wound drains, implanted drains
    • A61M27/002—Implant devices for drainage of body fluids from one part of the body to another
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C08L33/06—Homopolymers or copolymers of esters of esters containing only carbon, hydrogen and oxygen, which oxygen atoms are present only as part of the carboxyl radical
    • C08L33/062—Copolymers with monomers not covered by C08L33/06
    • C08L33/068—Copolymers with monomers not covered by C08L33/06 containing glycidyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0014—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/16—Materials with shape-memory or superelastic properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/22—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of hollow organs, e.g. bladder, esophagus, urether, uterus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/32—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing epoxy radicals
    • C08F220/325—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing epoxy radicals containing glycidyl radical, e.g. glycidyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2280/00—Compositions for creating shape memory

Abstract

본 발명은 비루관 폐쇄/협착 치료를 위한 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브에 관한 것으로, 가교가 가능한 기능기가 포함된 형상기억 고분자를 포함함으로써, 생체 이식에 적합한 융점을 갖는 비루관 튜브를 제공할 수 있다.

Description

형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브 {Substrate for inseting a nasolacrimal duct including shape memory polymers}
본 발명은 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 비루관 폐쇄/협착 치료를 위한 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브에 관한 것이다.
인간의 눈물은 윗눈꺼풀 뒷면에 있는 눈물샘에서 만들어져서 누점(1, 1')이라고 하는 구멍으로 흘러 누낭(2)에 모인 뒤 비루관(3)을 지나 비도(코)로 배출하게 되어 있다(도 1(a)).
비루관(3)은 눈에서 코로 통하는 배출로로서, 비루관(3)이 좁아지고 막히거나 눈물배출기능이 떨어져서 눈물이 코로 배출되지 못하고 외부로 흘러 넘치는 질환을 눈물흘림(유루)증이라고 한다. 선천적인 경우와 후천적인 경우가 있는데, 특히 소아의 눈물 흘림은 선천적 비루관(3) 폐쇄에 의한 경우가 많다. 비루관(3)의 코 쪽 끝부분의 막이 열리지 않은 것에 의한 경우가 많고, 태어나면서부터 증상이 있을 수 있다. 성인의 경우, 대개 만성 염증이나 고령 등의 원인으로 눈물길이 후천적으로 폐쇄되는 것으로 알려져 있는데, 눈물길의 해부학적 폐쇄는 없으나, 눈물을 배출해주는 기능이 저하되어 유루증이 생기는 기능적 폐쇄가 이에 속한다(도 1(b)).
최근에는 환경의 변화로 눈물이 과다하게 생성되어 눈물흘림이 생기는 경우가 증가하고 있다. 안구건조증 환자에서 외출 시 바람과 같은 자극에 의해 반사적으로 눈물이 많이 분비될 수 있고, 알레르기를 포함한 각종 결막염이나 각막질환, 눈꺼풀염, 눈꺼풀속말림 등으로 눈에 대한 자극이 많은 경우에 생길 수 있다.
이러한 증상을 치료하기 위한 방법으로, 막히거나 좁아진 비루관을 넓혀 주도록 눈물이 내려가는 길에 실리콘 튜브를 삽입한 뒤 일정 기간 후에 제거하는 방법 또는 비루관이 완전히 막힌 경우에는 코눈물주머니 연결술(누낭비강 문합술)로 누도를 새롭게 만들어 실리콘 튜브를 삽입한 뒤 일정 기간 후 제거하는 방법 등의 누도 성형술이 시술되고 있다.
일반적으로 누도 성형술에 이용되는 비루관 삽입용 기구는 가요성의 튜브의 양단에 금속제의 봉상 프로브를 접속한 구조를 사용하고 있다. 이러한 종래 기술에 따른 비루관 삽입용 기구는 눈물이 드나들 수 있는 통로가 없어, 튜브가 인체에 삽입된 상태에서는 눈물이 제대로 배출되지 못하는 문제가 있다.
즉, 누도 성형술을 시술하는 경우, 적게는 3개월 많게는 6개월 이상 튜브를 인체에 삽입하고 있어야 하는데, 튜브가 삽입된 상태에서는 튜브가 눈물 배출 통로의 대부분을 차지하고 있어, 생성된 눈물이 튜브와 누도 사이의 좁은 통로를 통해서만 배출될 수 있다. 따라서, 눈물 배출이 원활하지 않고, 쉽게 고여 염증 발생 확률이 높으며, 그에 따른 감염 위험성 또한 높아진다는 문제가 있다.
한편, 최근에는 인체의 혈관이나 장기 등에 적용하기 위한 생체적합성의 합성 고분자에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
보다 구체적으로, 인체의 혈관이나 장기 등에 적용하기 위한 합성 고분자로는 poly(lactic acid)(PLA), poly(glycolic acid)(PGA), poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA), poly(ε-caprolactone)(PCL) 등이 있다.
그 중, poly(ε-caprolactone)(PCL)는 생체적합하며, 형상기억고분자(SMPs) 형태로 광가교 및 화학적 변형을 할 수 있는 생체의학 어플리케이션을 위한 미국 FDA 승인을 받은 생분해성 고분자로 알려져있다.
그러나, 이의 융점(Tm)은 45 내지 65℃ 로 생리학의 응용기구 등(37℃)에 적용하기에는 온도가 너무 높다. 이에 따라, poly(ε-caprolactone)(PCL)와 같은 형상기억고분자는 치료의 임상적 능력을 제한하고 있는 실정이다. 아울러, 치료목적을 위한 다른 형상기억고분자의 사용은 메탈크릴염의 기능화 단계 또는 모노머의 합성단계 등이 요구되므로 제한적이였다.
따라서, 비교적 비침습성이고, 인체 적용시 고통이 없으며, 낮은 비용의 형상기억고분자의 개발이 필요한 실정이며, 특히, 인공 비루관 등에 사용할 수 있도록 적합한 융점을 갖는 의료기기 또는 소재로 사용 가능한 형상기억고분자의 개발이 필요한 실정이다.
미국 등록특허 제4,380,239호
본 발명은 전술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 생체 이식에 적합한 융점을 갖는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브를 제공하고자 한다.
나아가, 본 발명은 인체에 삽입이 용이한 비루관 튜브를 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 실시예에서,
하기 화학식 1로 나타내는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112018097554823-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고,
x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
본 발명의 일실시예에 따른 비루관 튜브는 가교가 가능한 기능기가 포함된 형상기억 고분자를 포함함으로써, 생체 이식에 적합한 융점을 갖는 비루관 튜브를 제공할 수 있다.
특히, 본 발명의 일실시예에 따른 비루관 튜브는 형상기억 고분자를 포함함으로써 비루관에 용이하게 삽입되고, 특히, 협착/또는 폐쇄된 비루관 내에 적용되어 상기 부위에 확장 및 표면을 통하여 눈물을 원활하게 배출할 수 있는 이점이 있다.
도 1은 비루관을 설명하기 위한 도면이다((a) 정상상태, (b) 비루관이 협착된 상태).
도 2는 본 발명에 따른 비루관 튜브의 형태 변화 과정을 보여주는 도면이다((a) 초기형태, (b) 임시 형태(변형된 상태), (c) 영구 형태(회복된 상태)).
도 3은 본 발명에 따른 비루관 튜브의 형태 변화 과정을 보여주는 도면이다((a) 초기형태, (b) 임시 형태(변형된 상태), (c) 영구 형태(회복된 상태)).
도 4는 본 발명에 따른 비루관 튜브를 인체에 적용할 때의 실시양태를 보여주는 도면이다((a) 임시 형태(변형된 상태), (b) 영구 형태(회복된 상태)).
도 5는 본 발명의 실시예 1-1에서 제조된 형상기억 고분자의 1H NMR 스펙트럼과 GPC 를 분석한 결과를 나타내는 도면이다(94%PCL-co-6%PGMA).
도 6은 본 발명의 실시예 1-2에서 제조된 형상기억 고분자의 1H NMR 스펙트럼을 분석한 결과를 나타내는 도면이다(92%PCL-co-8%PGMA).
도 7은 본 발명의 실시예 1-3에서 제조된 형상기억 고분자의 1H NMR 스펙트럼을 분석한 결과를 나타내는 도면이다(90%PCL-co-10%PGMA).
도 8은 본 발명의 실시예 1-4에서 제조된 형상기억 고분자의 1H NMR 스펙트럼을 분석한 결과를 나타내는 도면이다(88%PCL-co-12%PGMA).
도 9는 본 발명에 의해 제조된 실시예 1-1과 비교예 1의 고분자에 UV 처리한 후 나타나는 현상을 비교한 도면이다.
도 10은 본 발명에 의해 제조된 실시예 1-1과 비교예 1의 DSC 분석을 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명에 의해 제조된 실시예 1-1과 비교예 1의 고분자에 UV 처리한 후 DSC 분석을 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명에 의해 제조된 실시예 2-1 내지 2-4와 비교예 2의 특성을 나타낸 그래프이다((a) DSC 분석, (b) GPC 분석).
도 13은 저온에서 변형된 형상기억고분자의 재료가 변형온도조건 하에서 초기의 상태로 복원된 재료를 나타낸 도면이다((a) 초기상태, (b) 저온에서 변형된 상태, (c) 회복된 상태).
도 14는 본 발명의 형상기억 고분자의 접촉각을 나타내는 도면이다((a) 가교 전, (b) 가교 후)
도 15는 L929 세포를 대조군과 실시예 1에서 합성한 형상기억 고분자(94%PCL-co-6%PGMA)의 필름 위에서 배양한 후 그 세포의 생존성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 16은 TCPS, PCL 및 94%PCL-co-6%PGMA 의 소재에 HNEs 의 부착 % 및 생장 % ((a) HNEs 의 부착 %, (b) HNEs 의 생장 %)
도 17은 실시예 3에서 제조한 비루관 튜브가 변형온도 조건하에서 초기의 상태로 복원되는 과정을 나타내는 도면이다((a) 초기상태, (b) 변형된 상태, (c) 회복된 상태(40 ℃)).
도 18은 실시예 3에서 제조한 비루관 튜브가 변형온도 조건하에서 초기의 상태로 복원되는 과정을 나타내는 도면이다((a) 초기상태, (b) 변형된 상태, (c) 변형된 상태(상온), (d) 회복된 상태(40 ℃)).
도 19(a) 는 실시예 3에서 제조한 비루관 튜브와 실리콘으로 제조한 비루관 튜브를 정상 토끼의 비루관에 삽입한 상태를 나타낸 도면, (b) 는 상기 비루관 튜브를 삽입하고 2주 후에 조직반응을 나타낸 사진이다((좌) 본 발명의 비루관 튜브, (우) 실리콘).
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 구체적인 내용에 상세하게 설명하고자 한다.
그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서, "포함한다", "가지다" 또는 "구성하다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명에서 첨부된 도면은 설명의 편의를 위하여 확대 또는 축소하여 도시된 것으로 이해되어야 한다.
이하, 본 발명에 대하여 도면을 참고하여 상세하게 설명하고, 도면 부호에 관계없이 동일하거나 대응하는 구성 요소는 동일한 참조 번호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명에서, "비루관(nasolacrimal duct)" 이란, 상악골이나 누골에 의해 만들어지는 골성의 비루관 내에 있는 막성의 관이다. 누낭보다 크며, 전내측으로 내려가 하비도의 앞에 열린다(울면 코를 훌적이는 이유가 된다). 다열원주 상피이지만 고유층에는 해면상의 정맥총이 발단한다. 비루관 폐쇄는 비루관이 좁아지고 막히는 것으로, 이로 인해서 눈물배출기능이 떨어져서 눈물이 코로 배출되지 못하고 외부로 흘러 넘치는 질환을 눈물흘림(유루)증이라고 한다. 선천적인 경우와 후천적인 경우가 있는데, 특히 소아의 눈물 흘림은 선천적 비루관 폐쇄에 의한 경우가 많다. 비루관의 코 쪽 끝부분의 막이 열리지 않은 것에 의한 경우가 많고, 태어나면서부터 증상이 있을 수 있다. 성인의 경우, 대개 만성 염증이나 고령 등의 원인으로 눈물길이 후천적으로 폐쇄되는 것으로 알려져 있는데, 눈물길의 해부학적 폐쇄는 없으나, 눈물을 배출하는 기능이 저하되어 유루증이 생기는 기능적 폐쇄가 이에 속한다. 최근에는 환경의 변화로 눈물이 과다하게 생성되어 눈물흘림이 생기는 경우가 증가하고 있다. 안구건조증 환자에서 외출 시 바람과 같은 자극에 의해 반사적으로 눈물이 많이 분비될 수 있고, 알레르기를 포함한 각종 결막염이나 각막질환, 눈꺼풀염, 눈꺼풀속말림 등으로 눈에 대한 자극이 많은 경우에 생길 수 있다.
유루증의 대부분이 해부학적 이상을 동반하지 않는 비루관 폐쇄인 경우이므로, 비수술적 치료로서 약물이나 가이더(튜브)를 삽입하여 비루관 개통시켜 주는 치료가 시행된다.
즉, 본 발명은 상술한 비루관 폐쇄/협착 치료를 위한 비루관 튜브를 제공하고자 한다.
본 발명에서, "비루관 튜브" 란, 상기 비루관 폐쇄인 경우, 비루관 내에 삽입되어 비루관을 개통시켜주기 위한 중공이 형성된 도관 형태의 튜브를 의미하며, 인공적으로 만든 비루관일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 튜브는 형상기억 고분자를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
여기서, "형상기억 고분자(SMP, shape memory polymer)" 란, 초기의 고분자 형태를 '기억' 하여 적절한 자극에 의해 변형된 형태로부터 본래의 모습으로 되돌아 오는 고분자를 의미한다. 다시 말하자면, 형상기억 고분자는 (1) 가공처리에 의해 영구 형상(초기 형태)을 부여하게 되고, (2) 저온에서 임시 형상으로 변형(temporary shape), (3) 외부 자극(온도)에 의해 다시 원래의 영구 형상으로 회복하는 3단계를 거치게 되는 고분자를 의미한다.
본 발명에서 상기 자극은 '온도' 일 수 있으며, 구체적으로, 형상기억 고분자는 전이온도(유리전이온도 또는 융점) 이상의 온도로 가열될 때 원래의 형태로 되돌아갈 수 있다. 즉, 본 발명에서 "융점" 은 고분자의 녹는점을 의미하는 것이 아닌, 형상기억 고분자가 원래의 형태(초기 형태)로 되돌아가는 온도를 의미할 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 형상기억 고분자의 융점은 평균 30 내지 48 ℃ 일 수 있으며, 이를 가교하게 될 경우 융점은 낮아질 수 있다. 구체적으로, 가교 후의 형상기억 고분자의 융점은 평균 28 내지 42℃ 일 수 있다. 즉, 본 발명의 비루관 튜브는 상술한 형상기억 고분자를 포함함으로써, 평균 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 원래의 형태(초기 형태)로 되돌아갈 수 있다. 다만, 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 변형하되, 상기 온도가 단백질 변성온도인 50℃ 를 초과하면 안된다. 예를 들면, 형성기억 고분자가 변형되는 온도는 28 내지 42 ℃ 범위, 또는 상기 범위 이상일 수 있으며, 아울러 50 ℃ 미만일 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 비루관 튜브는 생체 이식에 적합할 수 있다. 여기서, 가교는 광가교 또는 열가교일 수 있다. 일 예로, 합성한 형상기억 고분자에 광가교 반응을 유도함으로써, 비루관 튜브에 형태를 부여할 수 있으며, 형상기억 고분자의 융점을 28 내지 42 ℃ 로 낮출 수 있다.
나아가, 형상기억 고분자에 있어서, "변형율" 이란, 임시 형태(temporary shape)에서 초기 형태로 복원되어 영구 형태(permanent shape) 로 유지될 때, 형상이 어느 정도 변하는지에 대한 비율을 의미하는 것으로, 임시 형태 에서 영구 형태로 변하는 비율을 의미한다. 아울러, "변형 회복율" 이란, 임시 형태에서 물리적 힘에 의해 변형되기 전의 초기 원형 형태로 복원될 때의 회복 비율을 의미하는 것으로, 초기 형태와 영구형태의 비율을 의미할 수 있다. 본 발명에서 변형율은 형상기억 고분자에 포함되는 단량체의 비율 또는 조건(온도, UV 등)에 의해서 달라질 수 있으며, 구체적으로 5 내지 350 % 일 수 있다. 아울러, 변형회복율은 90 % 이상일 수 있다
아울러, 본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 튜브는 생분해성 형상기억 고분자로 이루어질 수 있다. 여기서, "생분해성" 이라 함은 자연계에 존재하는 미생물이 분비하는 효소에 의해 분해되는 성질을 의미하는 것으로, 생체에 적용하면 염증 반응을 거의 일으키지 않으며, 생체 내로 분해되는 특성을 의미한다. 또한, "생분해성 형상기억 고분자"라 함은 시간 경과에 따라 인체 내에서 분해되어 인체에 흡수되며, 온도 변화에 의하여 형태를 변형할 수 있는 고분자 물질을 의미한다. 즉, 온도 변화에 의해 형태를 변형할 수 있는 형상기억 고분자 중 생분해성을 갖는 고분자 물질을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 생체 이식에 적합한 융점을 갖는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브를 제공하고자 한다.
특히, 본 발명의 비루관 튜브는 형상기억 고분자를 포함하여, 직경이 얇은 임시 형태(temporary shape)로 비루관에 삽입시킬 수 있으며, 삽입 후, 임시 형태(temporary shape)에서 초기 형태로 복원되면서 상기 비루관 튜브의 직경이 증가하게 된다. 이에 따라, 상기 비루관 튜브는 폐쇄 또는 협착된 비루관을 넓혀서 눈물을 용이하게 배출시킬 수 있다.
나아가, 본 발명의 비루관 튜브는 생분해성으로 이루어져, 시술 후, 재수술을 통해 상기 삽입용 부재를 제거하는 과정을 생략할 수 있다.
본 발명은 일실시예에서,
하기 화학식 1로 나타내는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112018097554823-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고,
x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
구체적으로,
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 메틸기(CH3-)이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 3 내지 12의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 모두 산소(O)이고,
x 및 y는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y=100이며, x는 88 내지 94이다.
보다 구체적으로,
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H)이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 5 내지 6의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O)이고,
x 및 y는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y=100이며, x는 88 내지 94이다.
상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112018097554823-pat00003
상기 화학식 2에서,
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
본 발명에 따른 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜기를 포함하는 아크릴 단량체가 중합된 공중합체의 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체(CL; caplolactone)와 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)를 중합한 공중합체[PCL-co-PGMA)]의 구조를 가질 수 있다.
상술한 본 발명에 따른 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체와 아크릴 단량체는 배열순서는 특별히 제한되지 않고, 교호, 랜덤 또는 블록으로 배열될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1 또는 2의 단위를 포함하는 공중합체의 말단에는 히드록시기 등이 결합되어 있을 수 있다. 이와 같이 말단에 히드록시기가 결합되어 있는 공중합체는 말단에 히드록시기가 결합되어 있는 개시제 등을 사용하여 중합함으로써 제조할 수 있다.
나아가, 아크릴 단량체에 포함되는 글리시딜기는 가교성 기능기일 수 있으며, 광가교성 기능기 또는 열가교성 기능기일 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 형상기억고분자를 이루고 있는 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜기를 포함하는 아크릴 단량체량에 따라 융점 등을 조절할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1 또는 2에서 x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고, x+y는 100이며, x는 80 내지 95, 또는 88 내지 94일 수 있다.
여기서, 몰%라 함은 x 및 y의 반복 단위의 비율을 의미하는 것으로, 구체적으로, 몰분율(ratio)를 의미할 수 있다. 일 예로, PCL-co-PGMA 에서 PCL 과 PGMA 의 반복 단위의 몰분율을 의미할 수 있다.
참고로, 상기 화학식 1에서, x가 80 미만인 경우에는 형상기억고분자의 가교 후 융점이 28℃ 미만으로 떨어져 상온에서 형상변형으로 인해 인체에 적용하기 어려울 수 있으며, x가 95를 초과하는 경우에는 가교 후의 융점이 42℃를 초과하여 형상 복원을 위한 형상기억고분자 상전이 온도도 높아져서 인체 온도(37℃)에 적용하기 어려울 수 있다.
이에 따른 형상기억고분자의 융점은 30 내지 48℃ 일 수 있으며, 이를 가교하게 될 경우 융점은 이보다 낮아지게 된다.
보다 구체적으로, 가교 후 형상기억 고분자의 융점은 평균 28 내지 42 ℃ 일 수 있다.
참고로, 상술한 바와 같이, 가교된 형상기억고분자의 융점이 28℃ 미만인 경우에는 상온에서 재료의 형태 변형이 일어나기 때문에 생리학의 응용기구로써 적용에 한계가 있으며, 42℃를 초과하게 되면 변형회복율이 90% 이하로 재료의 형상기억능력이 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.
특히, 본 발명의 가교 후 형상기억고분자는 체온의 온도를 포함하고 있는 28 내지 42℃의 온도에서 90% 이상의 변형회복율을 나타내기 때문에 본 발명의 비루관 튜브와 같은 생리의학 응용기구 또는 의료용 소재 등에 다양한 적용이 가능하다.
한편, 상술한 형상기억 고분자는 생분해성 형상기억 고분자일 수 있다. 보다 구체적으로, "생분해성 형상기억 고분자"는 시간 경과에 따라 인체 내에서 분해되어 인체에 흡수되며, 온도 변화에 의하여 형태를 변형할 수 있는 고분자 물질을 의미하는 것으로, 온도 변화에 의해서 형태가 변형되며 인체 내에서 분해되어 흡수가 가능한 고분자를 의미한다. 예를 들면, 상기 생분해성 형성기억 고분자는 가교 전과 가교 후와 관계없이 생분해성 형상기억 고분자일 수 있다.
특히, 본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 튜브가 생분해성 형상기억 고분자로 이루어짐으로써 인체 비루관의 물리적 변형이 아닌 비루관 튜브의 외형적 변형을 주어 비루관의 물리적 변형에 따른 눈물의 흐름에 악영향을 줄 수 있는 여러 원인들을 최소화시킬 수 있다. 아울러, 인체 내에서 반영구적으로 잔존하는 물질들로 구성된 비루관 튜브를 이용하여 시술을 받는 경우, 재수술을 통해 삽입용 부재를 제거하는 과정을 생략할 수 있는 이점이 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 화학식 1로 나타내는 형상기억고분자는 화학식 3의 화합물, 화학식 4의 화합물, 및 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 형상기억고분자를 중합하는 것을 포함하는 단계를 통해 제조될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018097554823-pat00004
[화학식 4]
Figure 112018097554823-pat00005
[화학식 5]
Figure 112018097554823-pat00006
상기 화학식 3 내지 5에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 탄소(C) 수 1 내지 6의 알킬기(CnH2n+1-)이고,
m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜기를 포함하는 아크릴 단량체가 중합된 공중합체의 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 형상기억고분자는 ε-카프로락톤 단량체 (CL; caprolactone)와 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA)를 중합한 공중합체[PCL-co-PGMA)]의 구조를 가질 수 있다.
이때, 상기 화학식 5의 화합물은 중합반응을 하기 위해 사용되는 개시제일 수 있으며, 하나의 예로, 1, 6-헥산디올을 개시제로 사용할 수 있다. 특히, 중합 반응시 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물이 화학식 5의 화합물을 기준으로 축합중합될 수 있으며, 화학식 5의 화합물을 기준으로 교호, 랜덤 또는 블록으로 배열될 수 있다.
하나의 예로, 공중합체[PCL-co-PGMA)]의 구조를 갖는 형상기억고분자의 제조방법은, 먼저, 단량체인 ε-카프로락톤(CL)과 글리시딜메틸아크릴산(GMA)을 적당한 몰비로 혼합하고, 여기에 촉매 화합물을 첨가한 뒤 반응온도 80 내지 140℃ 에서 반응시킨다.
그리고 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때 개시제를 첨가한 뒤 공중합 반응을 실시하고, 이후 중합물을 세척 및 여과를 통해 정제하고 건조하여, 화학식 1의 형상기억고분자를 제조할 수 있다.
하나의 예로, 본 발명의 일 실시예에 따른 PCL-co-PGMA의 형상기억 고분자의 중합 메커니즘은 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure 112018097554823-pat00007
이와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 형상기억고분자의 제조방법은 단량체로서 ε-카프로락톤 (CL)과 글리시딜메틸아크릴산 (GMA)을 공중합 반응시키는 단계를 포함한다.
아울러, 촉매는 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)), 또는 숙신산 아연(Zinc succinate) 일 수 있으며, 일 예로, TBD는 높은 수율과 적은 사용이 가능하여 촉매로 사용할 수 있다.
촉매의 사용량은 제한되지 않으나 출발물질 대비 0.5 내지 1 몰(mol)을 사용하는 것이 좋다.
특히, 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene) 는 두 모노머(CL, GMA) 의 동시 개환중합을 유도하기 위한 물질로, 형상기억 고분자의 합성시간을 단축시킬 수 있는 효과가 있다.
중합 전환율이 거의 없는 시점 즉 초기 반응시 HD 개시제와 함께 동시에 중합억제제를 GMA 모노머를 넣기 전에 투입하여 온도에 민감한 GMA 아크릴 그룹 간의 반응을 억제시킬 수 있다.
이에 더하여, 중합억제제는 중합 후반 국부적으로 발생하는 발열 반응의 억제와 미 반응 잔류 라디칼을 제거하여 반응을 종결시키는 역할을 하는 것으로, 특별히 한정되는 것은 아니나, 하이드로퀴논(HQ; hydroquinone), 하이드로퀴논모노메틸 에테르(hydroquinone monomethyl ether), 파라-벤조퀴논(p-benzoquinone) 및 페노티아진(phenothiazine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
이때, 형상기억고분자를 합성하는 단계는 평균 80 내지 140℃, 또는 100 내지 130℃ 에서 합성할 수 있다. 보다 구체적으로, 100℃ 미만에서 고분자 합성이 진행되는 경우, 촉매반응이 진행되지 않을 수 있으며, 130℃을 초과한 온도에서 고분자 합성이 진행되면 촉매반응 속도가 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.
이러한 형상기억 고분자에 대해 가교 결합을 수행하게 된다. 가교결합은 형상기억 고분자를 안정된 형상으로 유지시켜주기 위한 단계이다. 구체적으로, 가교 결합은 화학적 가교를 의미할 수 있으며, 가교된 고분자에서는 개개의 고분자 체인이 공유결합으로 되어 있어 상기 형상기억 고분자를 안정된 형상으로 유지시킬 수 있다.
가교 결합은 형상기억 고분자를 안정된 형상으로 유지시키기 위한 것으로, 초기형태 (형상복원 후 형태와 동일한 형태)를 부여할 수 있다. 즉, 가교 결합은 형상기억 고분자의 합성 시 이루어지는 것이 아닌, 초기형태 부여시 이루어질 수 있다. 예를 들면, 비루관 튜브의 제조 시 형상기억 고분자를 용해한 후 그 고분자 용액을 몰드에 부을 수 있는데, 형상기억 고분자 용해 시 가교제를 첨가하고 몰드에서 가교 반응을 유도할 수 있다.
특히, 합성한 형상기억고분자에 광가교 반응을 유도함으로써, 융점을 더 낮출 수 있으며, 일 예로, 320 내지 500nm의 자외선(UV, ultraviolet)을 조사하여 가교결합을 유도하면, 형상기억고분자의 융점을 28 내지 42℃ 의 온도로 낮출 수 있다. 예를 들면, 화학식 1의 형상기억고분자에 320 내지 500nm의 자외선(UV, ultraviolet)을 조사할 수 있으며, 이러한 경우, 화학식 1에 포함되는 기능기인 글리시딜기가 이웃하는 글리시딜기와 반응하여 공유결합을 할 수 있다.
나아가, 본 발명은 일실시예에서,
앞서 설명한 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브를 제공한다. 이하, 도 2 내지 도 4를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 튜브를 상세히 설명하도록 한다.
도 2와 도 3은 본 발명에 따른 비루관 튜브의 형태 변화 과정을 보여주는 도면((a) 초기형태, (b) 임시 형태(변형된 상태), (c) 영구 형태(회복된 상태)), 도 4는 본 발명에 따른 비루관 튜브를 인체에 적용할 때의 실시양태를 보여주는 도면이다((a) 임시 형태(변형된 상태), (b) 영구 형태(회복된 상태))
도 2와 도 3을 참조하면, 본 발명에 따른 비루관 튜브(10)는 비루관(3) 내측에 삽입되며, 튜브(tube) 형태일 수 있다. 예를 들면, 상기 튜브 형태의 비루관 튜브는 양단이 개방된 튜브형일 수 있으며(도 2), 또는 내부가 막혀져 있는 형태일 수 있다(도 3).
하나의 예시로서, 양단이 개방된 비루관 튜브(10)는 폐쇄 또는 협착된 비루관 내부에 적용되어, 상기 비루관 내부를 확장 시킬 수 있으며, 이에 따라 눈물을 원활하게 배출시킬 수 있다(도 2).
다른 하나의 예시로서, 내부가 막혀져 있는 튜브형 비루관 튜브는 비루관 내부를 확장시켜, 상기 비루관 튜브의 외부표면을 따라 눈물을 배출시킬 수 있다. 또는 튜브 내부를 통해 눈물의 배출을 억제시킬 수 있으며, 튜브 내부의 직경을 변화시켜 배출하고자 하는 눈물의 양을 조절할 수 있다(도 3).
비루관 튜브(10)는 튜브형태일 수 있으며, 형상기억 고분자로 이루어져 있어 평균 28 내지 42℃ 이상의 온도에서 비루관(3)의 내경에 따라 형태가 변형될 수 있으며, 평균 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 평균 0.4 내지 1.2 mm 의 직경을 유지할 수 있다. 예를 들면, 상기 형상기억 고분자의 융점은 28 내지 42℃, 30 내지 41℃, 32 내지 40℃, 34 내지 39℃ 또는 36 내지 37℃ 온도 범위일 수 있으며, 상기 융점 이상의 온도에서 형태가 변할 수 있다. 구체적으로, 비루관(3)의 형태에 따라 형태가 변형될 수 있다. 즉, 상기 융점 범위 이상의 온도에서 0.4 내지 1.2 mm, 0.5 내지 1.0 mm, 0.6 내지 0.9 mm, 0.7 내지 0.8 mm 의 직경을 유지할 수 있다. 다만, 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 변형하되, 상기 온도가 단백질 변성온도인 50℃ 를 초과하면 안된다. 예를 들면, 형성기억 고분자가 변형되는 온도는 28 내지 42 ℃ 범위, 또는 상기 범위 이상일 수 있으며, 아울러 50 ℃ 미만일 수 있다.
보다 구체적으로, 비루관 튜브는 화학식 1의 형상기억 고분자로 이루어진 것으로, 물리적인 힘에 의해 변형되기 전의 임시형태에서 28 내지 42℃의 온도 이상에서 초기 형태로 복원됨으로써, 적용되는 비루관 내부에서 비루관 내경에 고정되어 협착 또는 폐쇄된 비루관을 확장시킬 수 있다. 여기서, 물리적인 힘은 비루관 튜브의 초기 형태에서 임시 형태로 변형될 때 외부 자극을 의미할 수 있으며, 이는 온도, 빛 등의 자극일 수 있으며, 또는 융점 이상에서의 기계적인 힘일 수 있다.
한편, 28 내지 42℃ 이상의 온도에서 초기 형태로 복원되도록 형성시키는 것은 인체 내부에 본 발명의 비루관 튜브의 시술시 체내에서 자발변형이 일어나도록 유도하기 위함이다. 즉, 체온 근처 온도인 36 내지 38℃에서의 자발변형을 보장하기 위함이다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 비루관 튜브(10)는 생분해성 형상기억 고분자일 수 있다.
보다 구체적으로, "생분해성 형상기억 고분자"는 상술한 바와 같이, 시간 경과에 따라 인체 내에서 분해되어 인체에 흡수되며, 온도 변화에 의하여 형태를 변형할 수 있는 고분자 물질을 의미하는 것으로, 온도 변화에 의해서 형태가 변형되며 인체 내에서 분해되어 흡수가 가능한 고분자를 의미한다.
특히, 상기 비루관 튜브(10)가 생분해성 형상기억 고분자로 이루어짐으로써 인체 비루관(3)의 물리적 변형이 아닌 상기 비루관 튜브(10)의 외형적 변형을 주어 비루관(3)의 물리적 변형에 따른 누액 흐름에 악영향을 줄 수 있는 여러 원인들을 최소화시킬 수 있다. 아울러, 인체 내에서 반영구적으로 잔존하는 물질들로 구성된 비루관 튜브(10)를 이용하여 시술을 받는 경우, 재수술을 통해 삽입용 부재(10)를 제거하는 과정을 생략할 수 있는 이점이 있다.
상술한 생분해성 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브(10)를 비루관(3) 협착부위에 적용하게 되면, 염증, 비루관 상피세포의 손상 또는 이물반응 없이 상기 비루관(3)의 손상부위(협착 또는 폐쇄부위)를 확장시킬 수 있으며, 상기 비루관 튜브(10)의 생분해성 및 재생효과를 향상시켜 효과적으로 폐쇄 또는 협착된 비루관(3)을 치유할 수 있다.
아울러, 본 발명은 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브의 제조방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 비루관 튜브는 튜브형태일 수 있으며, 튜브형상의 몰드를 이용하여 비루관 튜브를 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 용매에 화학식 1의 형상기억 고분자와 개시제를 용해하여 반응물을 준비한 후, 튜브 형태의 몰드 내에 상기 반응물을 붓고, 가교 시키는 단계를 포함하여 제조할 수 있다. 상기 몰드는 유리 또는 PDMS 재질 일 수 있으며, 이는 가교를 위한 빛의 투과성을 높이기 위함이다.
이때, 온도는 상온에서 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 15 내지 25 ℃ 에서 반응시킬 수 있으며, 17 내지 23 ℃, 19 내지 21 ℃ 또는 20 ℃ 에서 반응시킬 수 있다. 만일, 반응온도가 상기 온도를 초과하게 되면, 기포발생으로 인하여 제조되는 비루관 튜브에 예상치 못한 다공 구조가 생길수 있어, 온도를 낮추기 위하여 냉각기 (chiller) 를 사용할 수 있다.
이 때 사용되는 용매는 디메틸 에테르(diethyl ether), 클로로포름(chloroform), 1,4-다이옥세인(1,4- dioxane), 디클로로메테인(dichloromethane), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), N,N-디메틸포름아미드(N,Ndimethylformamide), N,N-디메틸아세트아마이드(N,N-dimethylacetamide), N-메틸피롤리돈(Nmethylpyrrolidone), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide), 아세토니트릴(acetonitrile), 메틸 에틸 케톤 (methyl ethyl ketone), 디에틸 케톤(diethyl ketone)으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 개시제는 광개시제일 수 있으며, 자외선 조사에 의해 라디칼을 형성할 수 있는 것으로, 수용액상에서 활용할 수 있는 DMPA(2,2- dimethoxy-2-phenylacetonephenone), HOMPP(2-hydroxy-2-methylpropipphenone), LAP(Lithium phenyl-2,4,6- trimethylbenzoylphosphinate), IRGACURE 2959(1-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propane-1-one)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 개시제는 용매에 대하여 0.1 내지 0.5 w/v %, 또는 0.2 내지 0.4 w/v %, 또는 0.3 w/v %를 포함할 수 있다. 광개시제의 농도가 너무 낮으면 광중합반응이 효율적으로 진행되지 않으며, 광개시제의 농도가 너무 높으면 형상기억 고분자 특성의 소실이 관찰될 수 있다.
아울러, 상기 용매에 대하여, 형상기억 고분자는 30 내지 300 w/v %를 포함할 수 있으며, 30 내지 270 w/v %, 35 내지 240 w/v %, 40 내지 210 w/v %, 45 내지 170 w/v %, 50 내지 140 w/v %, 50 내지 100 w/v %, 65 내지 90 w/v % 또는 75 w/v % 일 수 있다.
이하에서, 튜브형태의 비루관 튜브의 형태 변화 과정 및 비루관에 삽입되는 과정을 살펴보기로 한다. 먼저, 초기 형태(original shape)(도 2(a)) 의 비루관 튜브를 융점 이하에서 양쪽으로 물리적 힘(장력)을 가해 연신 시키면, 비루관 튜브의 길이 방향으로 신장되면서 외경이 감소하게 되고, 삽입 하고자 하는 비루관에 삽입될 수 있도록 임시 형태(temporary shape) 형태로 변형된다(도 2(b)). 참고로, 비루관 튜브는 눈물점을 통해서 삽입될 수 있다.
이때, 임시 형태로 유지된 비루관 튜브를 비루관 내에삽입 한 뒤, 서서히 온도를 증가시켜, 전이온도 이상의 온도(약 28 내지 42 ℃) 온도가 되도록 열을 가해주면, 비루관 튜브는 물리적 힘에 의해 변형되기 전(장력을 가하기 전)의 초기 형태로 복원되어 영구 형태(permanent shape) 를 유지할 수 있다. 즉, 상기 비루관 튜브가 상기 비루관 내에서 길이 방향으로 수축되며 그 외경이 증가하게 되어, 상기 비루관 튜브의 외주면이 상기 비루관 내부에 밀착된 상태의 상기 영구 형태로 고정됨으로써, 비루관 튜브의 삽입이 이루어질 수 있다.
형상기억 고분자에 있어서, "변형율" 이란, 임시 형태(temporary shape)에서 초기 형태로 복원되어 영구 형태(permanent shape) 로 유지될 때, 형상이 어느 정도 변하는지에 대한 비율을 의미하는 것으로, 임시 형태에서 영구 형태로 변하는 비율을 의미한다. 아울러, "변형 회복율" 이란, 임시 형태에서 물리적 힘에 의해 변형되기 전의 초기 원형 형태로 복원될 때의 회복 비율을 의미하는 것으로, 초기 형태와 영구형태의 비율을 의미할 수 있다. 본 발명에서 변형율은 형상기억 고분자에 포함되는 단량체의 비율 또는 조건(온도, UV 등)에 의해서 달라질 수 있으며, 구체적으로 5 내지 350 % 일 수 있다. 아울러, 변형회복율은 90 % 이상일 수 있다
한편, 상기 비루관 튜브의 길이는 영구 상태일 때, 즉, 평균 28 내지 42 ℃ 이상의 온도에서, 10 내지 50 mm 일 수 있으며, 15 내지 45 mm, 20 내지 40 mm 또는 25 내지 30 mm 일 수 있다. 아울러, 비루관 튜브의 내경은 비루관에 이식 전에는 0.2 내지 0.7 mm 일 수 있으며, 이식 후에 평균 28 내지 42 ℃ 이상의 온도에서 0.4 내지 1.2 mm 일 수 있다. 일 예로, 비루관 튜브의 내경은 비루관에 이식 전에는 0.5 mm 일 수 있으며, 이식 후에는 1.0 mm 일 수 있다. 변화 정도는 고분자의 조성, 가교 시간, 가교 시 UV 에너지 등을 제어함으로써 조절할 수 있다.
아울러, 평균 28 내지 42℃의 이상의 온도에서, 비루관 튜브의 단면 두께는 50 내지 200 ㎛ 일 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 200 ㎛ 또는 100 ㎛ 일 수 있다. 일 예로, 비루관 튜브의 단면 두께를 상기 범위로 설정함으로써, 누액(눈물)을 원활하게 배출할 수 있다.
나아가, 비루관 튜브의 제조시 용매의 부피 대비 상술한 형상기억 고분자의 중량 비율을 조절함으로써 비루관 튜브의 강도(Young's modulus), 가교도, 융점 등을 조절할 수 있다.
구체적으로, 상기 용매 대비 형상기억 고분자 50 내지 100 w/v %로 제어하여, 상기 강도를 0.039 내지 0.317 MPa, 0.1내지 0.3 MPa, 0.15 내지 0.25 MPa, 0.17내지 0.2 MPa 일 수 있다. 일 예로, 비루관 튜브로 강도는 0.03~0.3 MPa 가 바람직하며, 형상기억 고분자 50 ~ 200 w/v % 일 때, 상기 강도를 유지할 수 있다.
이처럼, 본 발명의 일실시예에 따른 비루관 튜브는 비루관의 내부에서 적용되는 내경의 형태에 따라 변형되는 구조체를 제안함으로써, 종래의 비루관 튜브에 의한 삽입과정 보다 훨씬 간단하고 편리하며, 수술 시간을 단축할 수 있을 뿐만 아니라, 삽입수술 과정에서 발생할 수 있는 실수가 줄어들어 수술 안정성을 높일 수 있는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실험준비>
1. 시료 및 기구
ε-카프로락톤(CL; caprolactone), 하이드로퀴논(HQ; Hydroquinone), 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 글리시딜메틸아크릴산(GMA; Glycidyl methacrylate), 아세토니트릴(Acetonitrile), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane), 디에틸 에테르(Diethyl ether), 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논(2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenone) 및 1,6-헥산디올(HD; 1,6-Hexanediol)은 Sigma-Aldrich에서 구입하였다.
한편, 융점 및 융해열은 TA Instrument 사의 시차주사 열량분석기(DSC; Differential Scanning Calorimetry) 장비를 이용하여 알루미늄 팬 내에 5 내지 10mg 사이의 샘플 질량을 가지고 측정하였다. 그리고, 램프의 속도는 10℃/min으로 3분 등온을 포함하여 -80℃부터 100℃까지 한번 반복하여 측정하였다.
아울러, 수 평균 분자량(Mn; number-average of molecular weight)은 SHIMADZU 사의 겔 투과크로마토그래피(GPC; Gel Permeation Chromatography)장비를 이용하여 측정하였으며, 이때 사용된 컬럼은 Shodex 802, 803, 804이며, 사용된 용매는 클로로포름이고, 유속은 1.0mL/min 로 측정하였다.
또한, 고분자 UV 가교는 Lumen Dynamics 사의 자외선/가시광선 가교 장비를 이용하여 측정하였으며, 이때 사용된 세기는 14W/cm2이고, 측정 시간은 10분이었다.
실시예 1. PCL- co - PGMA 형상기억 고분자의 합성
1-1. 94%PCL- co -6%PGMA의 합성
1-1-1. 94%PCL-co-6%PGMA의 합성
94%PCL-co-6%PGMA를 합성하기 위하여 [CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD] 0/[HQ]0=90/10/1/1/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 합성하였다(표 1 참조).
CL
(mmol)		 GMA
(mmol)		 HQ
(mmol)		 TBD
(mmol)		 HD
(mmol)
실시예 1-1-1 90 10 1 1 0.5
먼저, 유리반응기 (250ml)에 CL (90mmol, 9.97ml), HD (0.5mmol, 60mg)과 HQ (1mmol, 110mg)을 넣고 혼합하고, 10분 후에 GMA (10mmol, 1.36ml)를 상기 유리반응기에 주입하였다.
그리고, 두 모노머를 혼합한 유리반응기 내부의 온도가 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때, CL과 GMA의 동시 개환중합을 유도하기 위한 촉매로 TBD (1mmol, 140mg)을 아세토니트릴 1ml에 용해한 후 유리반응기 내에 주입하고 2시간동안 110℃에서 교반시켰다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다.
반응 후에 반응물 5g을 클로로포름 10ml 에 용해시키고, 디에틸 에테르(400ml)에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켰다. 다음으로 침전물을 거름종이로 거른 후 회전증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켜 PCL-co-PGMA 고분자를 합성하였다.
그리고, 합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였으며, 측정 결과를 도 10(a)에 나타내었다.
도 10(a)를 참조하면, 합성 고분자 화학적 구조에 기반한 1H NMR 분석을 통하여 PCL과 GMA의 반복 단위 비(PCL:PGMA=15:1)의 반복 단위 비율(%)을 계산하였으며, 실시예 1-1-1에서 94%PCL-co-6%PGMA를 확인하였다.
아울러, 도 10(b)를 참조하여 94%PCL-co-6%PGMA(1-HD 0.5mmol, 2-HD 0.25mmol) 고분자의 GPC 분석을 통한 분자량을 확인한 결과, 목표치인 Mw 10kDa 이하 수준임을 확인하였으며, 이는 개시제의 도입량 조절을 통해 용이하게 조절할 수 있을 것이라 예상하였다.
1-1-2. 94%PCL-co-6%PGMA의 합성
반응 후에 반응물 7.5 g을 클로로포름 10ml에 용해시킨 것을 제외하곤, 이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
1-1-3. 94%PCL-co-6%PGMA의 합성
반응 후에 반응물 10 g 을 클로로포름 10ml 에 용해시킨 것을 제외하곤, 이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
1-2. 92%PCL- co -8%PGMA의 합성
92%PCL-co-8%PGMA를 합성하기 위하여 [CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD]0/[HQ]0=86/14/1.4/1/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 합성하였다(표 2 참조).
CL
(mmol)		 GMA
(mmol)		 HQ
(mmol)		 TBD
(mmol)		 HD
(mmol)
실시예 1-2 86 14 1.4 1 0.5
이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
그리고, 합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였으며, 측정 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 참조하면, 1H NMR 분석을 통하여 PCL과 PGMA의 반복 단위 비(PCL:PGMA=12:1)의 반복 단위 비율(%)을 계산하였으며, 실시예 1-2 반복 단위 비율은 92%PCL-co-8%PGMA를 확인하였다.
1-3. 90%PCL- co -10%PGMA의 합성
90%PCL-co-10%PGMA를 합성하기 위하여 [CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD]0/[HQ]0=82/18/1.8/1/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 합성하였다(표 3 참조).
CL
(mmol)		 GMA
(mmol)		 HQ
(mmol)		 TBD
(mmol)		 HD
(mmol)
실시예 1-3 82 18 1.8 1 0.5
이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
그리고, 합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였으며, 측정 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7을 참조하면, 1H NMR 분석을 통하여 PCL과 PGMA의 반복 단위 비(PCL:PGMA=9:1)의 반복 단위 비율(%)을 계산하였으며, 실시예 1-3 반복 단위 비율은 90%PCL-co-10%PGMA를 확인하였다.
1-4. 88%PCL- co -12%PGMA의 합성
88%PCL-co-12%PGMA를 합성하기 위하여 [CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD]0/[HQ]0=78/22/2.2/1/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 합성하였다(표 4 참조).
CL
(mmol)		 GMA
(mmol)		 HQ
(mmol)		 TBD
(mmol)		 HD
(mmol)
실시예 1-4 78 22 2.2 1 0.5
이하, 중합방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
그리고, 합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였으며, 측정 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8을 참조하면, 1H NMR 분석을 통하여 PCL과 PGMA의 반복 단위 비(PCL:PGMA=7:1)의 반복 단위 비율(%)을 계산하였으며, 실시예 1-4 반복 단위 비율은 88%PCL-co-12%PGMA를 확인하였다.
실시예 2. PCL- co -PGMA 형상기억 고분자의 합성
[CL]0/[GMA]0/[HD]0/[TBD]0/[HQ]0 을 다음과 같은 반응물 투입비로 고분자를 합성하였다(실시예 2-1 내지 2-4).
CL
(mmol)		 GMA
(mmol)		 HQ
(mmol)		 TBD
(mmol)		 HD
(mmol)
실시예 2-1 90 10 1 0.5 0.5
실시예 2-2 86 14 1.4 0.5 0.5
실시예 2-3 82 18 1.8 0.5 0.5
실시예 2-4 78 22 2.2 0.5 0.5
보다 구체적으로, 실시예 2-1 내지 2-4에서는 유리반응기(250ml)에 CL, HD 및 HQ을 넣고 혼합하였다. 그리고, 10분 후에 GMA 를 상기 유리반응기에 주입하였다(표 5 참조).
아울러, 두 모노머를 혼합한 유리반응기 내부의 온도가 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때, CL과 GMA의 동시 개환중합을 유도하기 위한 촉매로 TBD (1mmol, 140g)을 아세토니트릴 1ml에 유리반응기 내에 주입하고 2시간동안 110℃에서 교반 시켰다. 이하 중합 방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
그리고, 실시예 2-1 내지 2-4에서 합성한 고분자에 14W/cm2 세기의 UV 광 (320-500nm) 으로 10 분 동안 조사하여 인체에 적용 가능한 형상기억 고분자를 제조하였다.
실시예 3. 협착된 비루관 개통을 위한 비루관 튜브의 제조
실시예 1-1-1에서 제조한 고분자를 이용하여 비루관 튜브를 제조하였다.
튜브형태의 비루관 튜브를 제조하기 위하여, 튜브형의 몰드를 준비하였으며, 고분자 가교를 위한 빛의 투과성을 높이기 위하여 유리 혹은 PDMS 로 이루어진 내/외벽 몰드를 준비하였다. 이때, 내벽 몰드의 외경은 0.3 mm 였으며, 길이는 50 mm 였다. 아울러, 외벽 몰드의 내경은 0.8 mm 였으며, 길이는 내벽 몰드와 동일하도록 하였다. 그리고, 내벽 몰드를 외벽 몰드 안으로 넣어 내벽 몰드와 외벽 몰드 사이에 공간이 형성된 몰드를 제조하였다.
그리고, 상기 반응물을 내벽 몰드와 외벽 몰드 사이 공간에 붓고, UV 가교기 안에서 가교를 실행하였다. 구체적으로, 상기 몰드 내부의 고분자에 290 mW/cm2 세기의 UV 광(365 nm) 으로 조사하여 비루관 튜브를 제조하였다.
비교예 1. PCL (poly(ε-caprolactone)) 중합
[CL]0/[HD]0/[TBD]0=100/0.5/1의 반응물 투입비로 다음과 같이 중합하였다.
유리반응기(250ml)에 CL(100mmol, 9.97ml)과 HD(0.5mmol, 60mg) 를 넣고 혼합하였다(표 7 참조).
HD
(mmol)		 TBD
(mmol)		 HQ
(mmol)		 CL
(mmol)		 GMA
(mmol)
비교예 1 0.5 1 - 100 -
그리고 모노머를 혼합한 유리반응기 내부의 온도가 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때, CL의 개환중합을 유도하기 위한 촉매로 TBD(1mmol, 140mg)를 아세토니트릴 1ml에 용해한 후 유리반응기 내에 주입하고 30분동안 110℃에서 교반 시켰다. 이하 중합 방법은 실시예 1-1-1 과 동일하다.
비교예 2. PCL (poly(ε-caprolactone)) 중합-2
[CL]0/[HD]0/[TBD]0=100/0.5/0.5의 반응물 투입비로 다음과 같이 중합하였다.
유리반응기(250ml)에 CL(100mmol, 9.97ml)과 HD(0.5mmol, 60mg) 를 넣고 혼합하였다(표 8 참조).
HD
(mmol)		 TBD
(mmol)		 HQ
(mmol)		 CL
(mmol)		 GMA
(mmol)
비교예 2 0.5 0.5 - 100 -
그리고 모노머를 혼합한 유리반응기 내부의 온도가 열적으로 안정되었다고 판단되었을 때, CL의 개환중합을 유도하기 위한 촉매로 TBD(0.5mmol, 70mg)를 아세토니트릴 1ml에 용해한 후 유리반응기 내에 주입하고 1시간동안 110℃에서 교반 시켰다. 이하 중합 방법은 실시예 1-1-1과 동일하다.
실험예 1. 실시예 1에서 제조된 형상기억고분자의 특성 분석
1-1. UV 가교를 통한 형상기억고분자 재료의 제조
도 9는 실시예 1-1-1과 비교예 1에서 합성한 고분자에 UV(Ultraviolet ray) 처리한 후 나타나는 현상을 비교한 도면이다.
도 9를 참조하면, 실시예 1-1에서 합성한 고분자와 비교예 1에서 합성한 고분자를 각각 광개시제와 10:1의 부피비로 혼합한 후, 약 400μL를 각각 투명한 유리용기에 담았다.
보다 구체적으로, 실시예 1-1-1에서 합성한 고분자와 비교예 1에서 합성한 고분자는 각각 디클로로메탄 (dichloromethane)에 50중량% 분산시켰으며, 광개시제는 디클로로메탄 (dichloromethane)에 10중량% 분산시켜, 상기 분산시킨 용액을 10:1의 부피비로 혼합하였다.
그리고, 유리용기에 14W/cm2 세기의 UV 광 (320~500nm) 으로 10분 동안 조사하였다.
그리고, UV 처리된 용기를 각각 뒤집어 보았다.
그 결과, 실시예 1-1-1에서 제조한 고분자는 바닥면에 붙어서 떨어지지 않는 것으로 보아 UV 처리시 개질된 아크릴 그룹간의 가교로 인하여 겔로 가교된 것을 확인할 수 있었으나, 비교예 1은 액체상태로 물질의 상태변화가 일어나지 않는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 실시예 1-1-1에서 합성한 고분자는 UV에 의해서 가교가 가능한 것을 확인할 수 있었다.
1-2. DSC 분석-1
도 10과 표 9는 실시예 1과 비교예 1의 DSC 분석을 나타낸 그래프와 표이다.
보다 구체적으로, 고분자의 성분 및 디자인 변수가 미치는 물성을 분석하기 위하여 시차주사 열량측정법 (DSC, Differential scanning calorimetry)를 측정하였다 (Tm; melting temperature, △Hm; melting enthalpy, Tc; crystallization temperature, △Hc; crystallization enthalpy).
고분자 Tm(℃) △Hm(J/g) Tc(℃) △Hc(J/g)
비교예 1 52.41 78.85 24.13 79.49
실시예 1 43.76 55.97 20.95 57.00
도 10과 표 9를 참조하여, 융점을 비교하여 보면 비교예 1의 PCL 을 단독으로 합성하였을 때보다 실시예 1에서 합성한 PCL-co-PGMA의 융점이 더 낮아진 것을 확인할 수 있었다.
1-3. DSC 분석-2
도 11과 표 10은 실시예 1-1-1과 비교예 1의 고분자에 UV 처리한 후 DSC 분석을 나타낸 그래프이다.
중합체 XTm(℃) △Hm(J/g) XTc(℃) △Hc(J/g)
비교예 1 52.05 67.17 23.17 65.17
실시예 1 40.44 43.01 -1.73 26.32
도 11과 표 10을 참조하면, 비교예 1의 PCL 을 단독으로 합성하였을 때보다 실시예 1-1-1에서 합성한 PCL-co-PGMA의 융점이 더 낮아진 것을 확인할 수 있었으며, 특히, 실시예 1에서 합성한 고분자에 UV를 처리한 후에는 융점이 40.44℃로 UV를 처리하지 않았을 때 보다 낮아진 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 실시예 2-1 내지 2-5, 비교예 2의 특성 분석
실험예 2에서는 실시예 2-1 내지 2-4와 비교예 2에서 합성한 고분자의 융점을 측정하였으며, UV 처리한 형상기억 고분자의 DSC 분석과 GPC 분석을 실시하였다.
그 결과를 아래의 도 12와 표 11에 나타내었다 (도 12(a) DSC 분석, 도 12(b) GPC 분석).
x%PCL-y%PGMA CL
(mmol)		 GMA
(mmol)		 HQ
(mmol)		 GMA
(%)		 Tm
(℃)		 XTm
(℃)
비교예 2 100%PCL 100 - - - 52.4 53.7
실시예 2-1 94%PCL-6%PGMA 90 10 1 6.1 45.2 41.4
실시예 2-2 92%PCL-8%PGMA 86 14 1.4 8.1 40.4 39.3
실시예 2-3 90%PCL-10%PGMA 82 18 1.8 10.6 39.6 36.0
실시예 2-4 88%PCL-12%PGMA 78 22 2.2 12.0 35.6 28.4
도 12와 표 11을 참조하여, 실시예 2-1 내지 2-4와 비교예 2의 특성을 비교하여 보면 비교예 2와 같이 PCL 을 단독으로 합성하였을 때보다 실시예 2-1 내지 2-4에서 합성한 PCL-co-PGMA의 융점이 더 낮아진 것을 확인할 수 있었다.
특히, GMA의 함량이 많아질수록 융점이 낮아지는 것을 확인할 수 있었으며, UV를 처리한 후의 고분자의 융점(XTm)가 UV를 처리하지 않았을 때의 융점(Tm) 보다 낮아진 것을 확인할 수 있었다.
아울러, 도 12를 참조하여 GPC 분석을 통한 분자량을 확인한 결과, 목표치인 Mw10kDa 이하 수준임을 확인하였다. 특히, GMA 의 함량이 많아질수록 분자량이 작아지는 것을 확인할 수 있었다. 이는 무정형의 PGMA가 PCL 결정성을 붕괴시켜 Tm과 %결정성을 낮춘다는 것을 알 수 있다.
실험예 3. 형상기억고분자의 복원
상기 실시예 1에서 합성한 형상기억 고분자의 형상기억특성을 도 13에 나타내었다((a) 초기 상태, (b) 변형된 상태, (c) 복원된 상태).
보다 구체적으로, 실시예 1-1-1 에서 합성한 형상기억 고분자 재료에 60℃ 로 열처리 하여 초기상태에서 변형된 것을 확인(도 13(b))하였으며, 다시 초기온도인 35~40℃ 로 온도 조절하였더니 초기 상태로 다시 복원된 것을 확인할 수 있었다.
그리고, 변형회복율을 측정하였다.
변형회복율은 고분자를 필름으로 제조하고, 60℃ 로 열처리한 후 3분 동안 형태를 고정하였다. 그리고, 상기 고분자의 융점을 고려한 35~40℃ 사이의 온도의 물에 침전시켜 회복된 상태의 길이를 측정하였다(도 13(b)상부 도면).
다른 양태로서, 실시예 1에서 합성한 형상기억 고분자 재료에 결정화 온도 이하인 -20℃ 로 열처리 하여 초기상태에서 변형된 것을 확인(도 13(b)하부 도면)하였으며, 다시 초기온도인 35~40℃ 로 온도 조절하였더니 초기 상태로 다시 복원된 것을 확인할 수 있었다.
그리고, 변형회복율을 측정하였다.
상기 변형회복율은 아래와 같은 계산식 1로 정의되며, 고분자 수지의 형상기억 거동의 지표로 사용될 수 있다.
[계산식 1]
변형회복률(Rr)={(I e -I r )/(I e -I o )}×100
I o : 초기 샘플의 길이
I e : 변형된 샘플의 길이
I r : 회복 후의 샘플의 길이
따라서, 실시예 4에서 UV 처리한 90%PCL-co-10%PGMA 형상기억 고분자 재료의 변형회복율은 90% 이상으로, 복원력이 우수한 것을 확인할 수 있었으며, 융점이 낮아 생체재료로 적합한 것으로 판단된다.
실험예 4. 형상기억 고분자의 특성
4-1. 형상기억 고분자의 압축강도 측정
실시예 1-1-1 에서 합성한 94%PCL-co-6%PGMA 고분자의 강도, 구조도, 융점을 측정하였다.
구체적으로, 하기와 같은 방법으로 측정하였다.
- 영률(Young's modulus)
ASTM D412에 기재된 시험방법에 따라 시험하여 측정하였다.
- 고분자 구조
합성된 고분자의 구성성분(PCL과 PGMA의 수소 원자 개수비를 통한 PCL과 PGMA의 반복 단위 비)을 1H NMR (nuclear magnetic resonance)을 이용하여 측정하였다.
- 융점 (℃)
고분자의 융점을 분석하기 위하여 시차주사 열량측정법(DSC, Differential scanning calorimetry) 을 측정 하였다.
Young's modulus (MPa) 가교도 (%) 융점 (℃)
실시예 1-1-1 50 w/v % 0.039 66.9 36.31
실시예 1-1-2 75 w/v % 0.178 85.4 32.96
실시예 1-1-3 100 w/v % 0.317 90.9 30.92
그 결과, 용매를 기준으로 용해되는 형상기억 고분자의 질량에 따라 강도, 가교도 및 융점이 달라지는 것을 확인할 수 있다. 즉, 용매에 용해되는 형상기억 고분자의 질량 % 를 조절하면 강도를 나타내는 영률이 변하고, 이에 따라 가교도 및 융점(형상복원온도)도 조절이 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
4-2. 형상기억 고분자의 접촉각 측정
비교예 1(PCL) 의 고분자와 형상기억 고분자(96%PCL-co-4%PGMA 고분자, 94%PCL-co-6%PGMA 고분자, 92%PCL-co-8%PGMA 고분자) 의 표면 위에 증류수 한방울(10 ㎍)을 떨어뜨리고, 접촉각을 분석하기 위해 촬영을 한 후 그 결과를 도 14에 나타내었다.
그리고, 비교예 1과 형상기억 고분자들을 실시예 2와 동일한 방법으로 UV 가교를 한후, 상술하 바와 같은 방법으로 접촉각을 분석하였다.
도 14를 참조하면, 가교 전이나 가교 후 생분해성 삽입물질로 많이 쓰이는 고분자로 대표되는 PCL에 비해 친유성(hydrophobicity) 성질이 조성마다 크게 차이가 없다는 것을 보여준다.
실험예 5. 세포독성 측정
실시예 3 에서 제조한 비루관 튜브 (94%PCL-co-6%PGMA) 의 세포 독성을 측정하기 위하여 L929세포 (mouse cell line)를 Control (세포 배양 tissue culture plate)와 상기 비루관 튜브의 고분자 필름 위에서 배양하였다.
그리고, 그 세포의 생존성을 측정하였으며, 이를 도 15에 나타내었다. 도 15는 L929 세포를 대조군과 실시예 1에서 합성한 형상기억 고분자(94%PCL-co-6%PGMA)의 필름 위에서 배양한 후 그 세포의 생존성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 15를 참조하면, 본 발명의 고분자는 식약처 허가를 통과할 수 있는 80 % 이상의 세포 생존성을 보였다.
실험예 6. 세포의 생장률 측정
실시예 3에서 제조한 비루관 튜브를 이용하여 세포의 부착률과 세포의 생장률을 측정하였다.
구체적으로, 비루관 삽입 시 접촉하는 인간 유래 코 상피 세포(Human nasal epithelial cells: HNEs) 를 사용하여 상기 HNEs 가 얼마나 부착 (attachment) 하는지, 그리고 부착후 얼마나 생장(proliferation) 하는지를 측정하였다. 그리고, 그 결과를 도 16에 나타내었다. 도 16은 TCPS, PCL 및 94%PCL-co-6%PGMA 의 소재에 HNEs 의 부착 % 및 생장 % ((a) HNEs 의 부착 %, (b) HNEs 의 생장 %)
도 16을 참조하면, 세포배양기 (Tissue culture plate: TCPS)와 100% PCL (polycaprolactone)을 비교군으로 테스트 하였을 경우 TCPS에 붙은 세포를 100%로 했을 경우 이에 비해 PCL과 상용된 소재 94%PCL-co-6%PGMA는 HNEs가 약 70% 이상 부착 결과를 보였다.
그리고, 같은 비교군을 대상으로 생장 (proliferation)을 측정하였을 경우, TCPS에 자라는 생장률을 100%로 하였을 때 PCL 과 94%PCL-co-6%PGMA 에서 모두 1일 차부터 100%에 근접한 생장률을 보이면서 5일차에는 이를 현저히 넘어 서는 ~140% 의 생장률을 보였다.
결론적으로, 이러한 결과들은 실시예 3의 비루관 튜브는 비루관에 삽입 시 접촉하는 인간유래 코 상피세포의 부착과 생장에는 아무런 영향이 없음을 나타낸다.
실험예 7. 비루관 튜브의 복원
도 17은 실시예 3에서 제조한 비루관 튜브가 변형온도 조건하에서 초기의 상태로 복원되는 과정을 나타내는 도면이다((a) 초기상태, (b) 변형된 상태, (c) 회복된 상태(40 ℃)). 즉, 도 17은 비루관 튜브의 실현가능성을 보여주는 도면이다.
도 17을 참조하면, 15 mm 길이의 두꺼운 튜브 삽입물이 비루관에 삽입전의 임시 상태 (temporary shape) 에서는 29 mm 로 길이로 신장되고 그 직경을 얇아지는 것을 확인할 수 있다. 그리고, 비루관 내에 삽입 후, 온도를 40 ℃ 로 높였을 경우, 다시 길이 15 mm 로 줄어들고 직경이 두꺼워지는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 형상기억 프로그래밍의 가능성을 확인할 수 있었다.
도 18은 실시예 3에서 제조한 비루관 튜브가 변형온도 조건하에서 초기의 상태로 복원되는 과정을 나타내는 도면이다((a) 초기상태, (b) 변형된 상태, (c) 변형된 상태(상온), (d) 회복된 상태(40 ℃)).
도 18(a), (b) 를 참조하면, 초기 형상(삽입 후 모양: 내부가 막혀있는 튜브 형태)에서 임시 형상(코일 형태 또는 길게 늘어진 형태)로 형상 프로그래밍이 가능하다는 것을 보여준다.
이렇게 형상 프로그래밍된 삽입물이 상온에서는 형상 복원이 안되다가(도 18(c), 삽입 후 온도를 40 ℃ 로 높이면 형상이 복원된다는 것을 보여준다.
결론적으로, 실험예 7 에서 형상기억 고분자 재료의 우수한 변형회복율 및 복원력이 우수한 것을 확인할 수 있었으며, 융점이 낮아 생체재료로 적합한 것으로 판단된다.
실험예 8. 비루관 튜브의 적용 후 조직반응 관찰
실시예 3에서 제조한 비루관 튜브와 실리콘으로 제조한 비루관 튜브를 정상 토끼의 비루관에 삽입한 후 2주 후 조직반응을 관찰하였다.
도 19(a) 는 실시예 3에서 제조한 비루관 튜브와 실리콘으로 제조한 비루관 튜브를 정상 토끼의 비루관에 삽입한 상태를 나타낸 도면, (b) 는 상기 비루관 튜브를 삽입하고 2주 후에 조직반응을 나타낸 사진이다((좌) 본 발명의 비루관 튜브, (우) 실리콘).
그 결과, 실시예 3에서 제조한 비루관은 실리콘 튜브와 마찬가지로 염증 반응이나 조직이상이 없는 것으로 관찰되었다.
1, 1': 누점
2: 누낭 3: 비루관
10: 비루관 튜브

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브:
    [화학식 1]
    Figure 112022138325011-pat00008

    상기 화학식 1에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
    m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
    A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고,
    x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
    x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.

  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소(H) 또는 메틸기이고,
    m 및 n는 서로 독립적으로 3 내지 12의 정수이며,
    A, B1 및 B2 는 서로 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고,
    x 및 y는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
    x+y=100이며, x는 88 내지 94인 비루관 튜브.
  3. 제1항에 있어서,
    형상기억 고분자는
    평균 30 내지 48℃의 융점을 갖는 것인 비루관 튜브.
  4. 제1항에 있어서,
    형상기억 고분자는
    가교 후 평균 28 내지 42℃의 융점을 갖는 것인 비루관 튜브.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 2로 나타내는 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브:

    [화학식 2]
    Figure 112022138325011-pat00009

    상기 화학식 2에서,
    m 및 n는 서로 독립적으로 1 내지 20의 정수이며,
    x 및 y 는 반복 단위의 몰%를 나타내고,
    x+y는 100이며, x는 80 내지 95이다.
  6. 제1항에 있어서,
    비루관 튜브는,
    비루관 내부에 삽입되며, 튜브(tube) 형태인 것을 특징으로 하는 비루관 튜브.
  7. 제6항에 있어서,
    비루관 튜브는,
    평균 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 비루관 내부에서 형태가 변형되는 것을 특징으로 하는 비루관 튜브.
  8. 제7항에 있어서,
    비루관 튜브는
    평균 28 내지 42℃의 이상의 온도에서 평균 0.4 내지 1.2 mm 의 직경을 유지하는 것을 특징으로 하는 비루관 튜브.
KR1020180117796A 2018-10-02 2018-10-02 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브 KR102521685B1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180117796A KR102521685B1 (ko) 2018-10-02 2018-10-02 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브
EP19869808.6A EP3875125A4 (en) 2018-10-02 2019-10-01 ELEMENT WITH SHAPE MEMORY POLYMER FOR INSERTION INTO THE LADMONIAL DUCT
US17/281,666 US20210369920A1 (en) 2018-10-02 2019-10-01 Nasolacrimal duct insertion member comprising shape memory polymer
PCT/KR2019/012824 WO2020071732A1 (ko) 2018-10-02 2019-10-01 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 삽입용 부재
JP2021544080A JP7283807B2 (ja) 2018-10-02 2019-10-01 形状記憶高分子を含む鼻涙管挿入用部材

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180117796A KR102521685B1 (ko) 2018-10-02 2018-10-02 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200038102A KR20200038102A (ko) 2020-04-10
KR102521685B1 true KR102521685B1 (ko) 2023-04-14

Family

ID=70054759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180117796A KR102521685B1 (ko) 2018-10-02 2018-10-02 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20210369920A1 (ko)
EP (1) EP3875125A4 (ko)
JP (1) JP7283807B2 (ko)
KR (1) KR102521685B1 (ko)
WO (1) WO2020071732A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024500501A (ja) * 2020-12-23 2024-01-09 ティーエムディー ラブ カンパニー，リミテッド 眼圧調節のための新規な房水流出装置
KR102614952B1 (ko) * 2022-11-30 2023-12-19 주식회사 티엠디랩 몰딩 특성을 가지는 형상 기억 고분자 기반 치과용 멤브레인 및 이의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101606112B1 (ko) 2015-03-10 2016-03-29 가톨릭대학교 산학협력단 mPEG-b-RSPCL-b-mPEG 블록공중합체 및 상기 블록공중합체를 이용한 나노약물전달용 조성물
KR102355542B1 (ko) 2018-10-02 2022-01-26 주식회사 티엠디랩 형상기억 고분자를 포함하는 혈관 문합용 부재

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4380239A (en) 1979-12-20 1983-04-19 The Hospital For Sick Children Intubation of lacrimal ducts
KR100408458B1 (ko) * 2000-12-27 2003-12-06 한국과학기술연구원 생분해성 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체
JP6949819B2 (ja) 2015-04-15 2021-10-13 ヴァンダービルト ユニバーシティーＶａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 形状記憶型外ステントの開発及び血管適用
JP2018517517A (ja) * 2015-06-16 2018-07-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ 涙産生刺激用の鼻涙インプラント及び関連方法
KR101906472B1 (ko) * 2017-04-04 2018-10-10 연세대학교 산학협력단 광가교가 가능한 형상기억고분자 및 이의 제조방법
KR101974043B1 (ko) 2017-04-20 2019-04-30 이재광 연속 컷팅 장치
KR101999233B1 (ko) * 2017-12-19 2019-09-27 부산대학교 산학협력단 코눈물관 폐쇄에서 실리콘관 삽입술의 생분해성고분자 매듭을 포함하는 실리콘관

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101606112B1 (ko) 2015-03-10 2016-03-29 가톨릭대학교 산학협력단 mPEG-b-RSPCL-b-mPEG 블록공중합체 및 상기 블록공중합체를 이용한 나노약물전달용 조성물
KR102355542B1 (ko) 2018-10-02 2022-01-26 주식회사 티엠디랩 형상기억 고분자를 포함하는 혈관 문합용 부재

Also Published As

Publication number Publication date
EP3875125A4 (en) 2022-07-06
JP7283807B2 (ja) 2023-05-30
EP3875125A1 (en) 2021-09-08
JP2022508631A (ja) 2022-01-19
US20210369920A1 (en) 2021-12-02
WO2020071732A1 (ko) 2020-04-09
KR20200038102A (ko) 2020-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101906472B1 (ko) 광가교가 가능한 형상기억고분자 및 이의 제조방법
CA2527976C (en) Stents
Xue et al. Biodegradable shape-memory block co-polymers for fast self-expandable stents
JP5309306B2 (ja) 管状組織支持体の取外し
CA2527975C (en) Biodegradable stents comprising a shape memory polymeric material
JP7283808B2 (ja) 形状記憶高分子を含む血管吻合用部材
JP2023532026A (ja) 温度ベース形状記憶高分子
CN112386747B (zh) 一种具备记忆形状功能的输尿管支架管及其制备方法与用途
KR102521685B1 (ko) 형상기억 고분자를 포함하는 비루관 튜브
KR102208921B1 (ko) 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 용도
KR102516991B1 (ko) 6-arm 구조 화합물을 포함하는 형상 기억 고분자 및 이의 용도
KR102208920B1 (ko) 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 용도
CN115558078A (zh) 一种可降解聚氨酯及其用途
KR102547679B1 (ko) 자가팽창성 및 바이오필름 저감 특성을 가지는 형상기억고분자 및 이의 의료용 소재로서의 용도
JP4798662B2 (ja) ステント
JP4881728B2 (ja) 生分解性ステント
KR20230056862A (ko) 온도 감응성 형상기억 고분자
KR20220118841A (ko) 형상기억고분자, 이의 제조방법 및 용도
KR20220118843A (ko) 형상기억고분자, 이의 제조방법 및 용도
WO2008019875A1 (en) Tubular tissue support
KR20220118848A (ko) 형상기억고분자, 이의 제조방법 및 용도
CN114667300A (zh) 使用共聚物制造可光交联的可生物降解的组织粘合剂

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant