CN114667300A - 使用共聚物制造可光交联的可生物降解的组织粘合剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用共聚物制备可光交联的可生物降解的组织粘合剂,并提供具有优异的伸长率、机械性能和组织粘合的透明质酸共聚物化合物。该化合物从根本上不会发生相分离,并且能够制造具有所需粘合特性和物理特性的组织粘合剂。
Description
技术领域
本公开涉及使用共聚物制造可光交联的可生物降解的组织粘合剂。
背景技术
医用组织粘合剂通过止血或粘接伤口,或者通过保护治疗部位而被用于伤口愈合。
常规的基于氰基丙烯酸酯的组织粘合剂显示出快速的粘合性能,但在湿表面上的粘合性和柔韧性较差,并且在分解过程中产生诸如甲醛等的毒性副产物,导致生物相容性低。此外,由于形成的粘合剂层不透明且不均匀,因此其受限于难以被施用于要求高透光率的表面,例如眼球的表面。
此外,尽管利用体内血液凝固过程的、基于纤维蛋白的组织粘合剂具有高的生物相容性,但它的缺点是对粘膜和湿组织的粘合性低。
最近,一种可光交联的组织粘合剂引起了关注,其通过诸如UV的光当场形成水凝胶,能保持与组织的高粘合性。通常,通过将光交联基团引入水溶性聚合物来制备可光交联的聚合物,并使光照射到溶解有该可光交联的聚合物的溶液以形成水凝胶,可能实现对期望组织的高粘合性。
特别地,作为人体中各种组织的组分,透明质酸(HA)可有助于伤口愈合,因此,该可光交联基团的引入可以促进伤口闭合以及组织再生。
然而,常规的可光交联的HA存在如下问题:由于柔韧性差并且难以对物理性质进行控制,其仅在有限的领域中得到使用。
因此,有必要对使用形成多重网状物的共聚物的、提供改善的机械性能(机械强度和柔韧性)的可光交联的透明质酸化合物进行研究。
发明内容
技术目标
本公开的目的是提供一种共聚的透明质酸,其具有以不同的光交联长度形成的多长度网状物,从而提供优异的伸长率、机械性能以及即使在皮肤和粘膜组织中也具有的优异粘合性。
另外,本公开的另一个目的是提供使用该透明质酸共聚物化合物的可生物降解的组织粘合剂。
技术方案
为了实现上述目的,本公开的示例性实施方式提供了一种由化学式1表示的化合物。
在化学式1中,m或n分别是1至10,000的整数,
X1-X8可以是相同或不同的,并且是OH或由化学式1-1表示的取代基,
在化学式1-1中,p或q分别是0至10的整数。
此外,本公开的示例性实施方式提供了一种水凝胶,该水凝胶包含由化学式1至3表示的化合物并通过光交联反应形成。
此外,本公开的示例性实施方式提供了可生物降解的组织粘合剂,该组织粘合剂包含由上述化学式1表示的化合物。
有益效果
根据本公开的示例性实施方式制备的透明质酸共聚物化合物,其作为单一组分,从根本上不会发生相分离(与混合体系不同),并且具有优异的伸长率和机械性能以及对皮肤和粘膜组织的优异粘合性。
另外,由于粘合剂的物理性质可以通过共聚的透明质酸化合物来控制,所述透明质酸化合物具有不同的光交联长度的多个可光交联基团,因此,所述粘合剂可以用作用于身体各部位的医用粘合剂,并且也可用作医用止血剂、伤口敷料剂和抗粘附剂。
附图说明
图1是示出了拉伸强度随HAMA和HAPA的混合比而变化的图。
图3示出了HAMA-co-HAPA共聚物的粘合性测试的结果。
图4是HAMA-co-HAPA共聚物的NMR图像。
图5和图6分别是HAMA和HAPA的NMR图像。
具体实施方式
在下文中,将对本发明进行详细描述。
本发明人使用具有不同的光交联长度的透明质酸化合物共聚合成了透明质酸共聚物化合物,该透明质酸共聚物化合物具有优异的性质,例如伸长率、机械强度和组织粘合性,使得能够制造具有所需粘合性和物理性质、同时从根本上不会发生相分离的组织粘合剂。因此,通过发现透明质酸共聚物化合物可以有效地用作医用粘合剂、医用止血剂、伤口敷料剂和适用于身体各部位的抗粘附剂,发明人完成本发明。
本公开的示例性实施方式提供了由化学式1表示的化合物。
在化学式1中,m或n分别是1至10,000的整数,
X1-X8可以是相同或不同的,并且是OH或由化学式1-1表示的取代基,
在化学式1-1中,p或q分别为0至10的整数。
在这种情况下,X1-X4和X5-X8各自本质上包括至少一个由化学式1-1表示的取代基,其余部分可以是羟基,并且,由化学式1-1表示的取代基的取代率可以是1%至400%。
特别地,在化学式1中,m或n分别是1至10000的整数,X1-X4包括至少一个由化学式1-1表示的取代基,X5-X8还包括至少一个不同于X1-X4的所述取代基的、由化学式1-1表示的取代基,p或q分别是0至10的整数。
如上所述,化学式1的化合物在透明质酸中具有烯键式不饱和基团。
另外,由化学式1表示的化合物可以是由下面化学式2或化学式3表示的化合物。
在化学式2或化学式3中,m或n分别为1至10,000的整数。
在这种情况下,由化学式1表示的化合物可以是无规共聚的,其中m和n在9:1至7:3的比例范围内,并且可以优选以7:3的比例通过无规共聚而形成,但不限于此。
化学式1至化学式3的化合物是通过具有不同的光交联长度的透明质酸化合物的无规共聚获得的透明质酸共聚物化合物,并且可以将由两种或更多种聚合物简单混合过程中可能发生的问题诸如产品的商业价值中的相分离和降解等得到解决。
根据本公开的示例性实施方式,证实了:相较于HAMA和HAPA的简单混合物,通过HAMA和HAPA的无规共聚制备的由化学式2表示的化合物显示出改善的机械强度,并且还表现出优异的伸长率和粘合性。换句话说,根据本公开的示例性实施方式,在共聚物水凝胶内部形成多重网状物结构,柔韧性以及机械强度同时得以提高;而在混合物的情况下,混合物的强度通常难以高于具有高强度的单一材料(HAMA)的强度,而仅显示平均值的强度。
另外,本公开的示例性实施方式提供了一种水凝胶,该水凝胶包含由化学式1至化学式3表示的化合物并通过光交联反应形成。该水凝胶可以用作药物递送或生理活性物质的载体以及用于填充的组织再生和植入材料,但不限于此。
另外,本公开的示例性实施方式提供了可生物降解的组织粘合剂,其包含由化学式1至化学式3表示的化合物的任何一种。
在这种情况下,该化合物是可光交联的可生物降解的组织粘合剂,该组织粘合剂能够通过经光诱导的交联反应形成水凝胶而保持与组织的高粘合性。在这种情况下,光交联反应以及UV诱导的交联反应,如果使用具有不同吸收波长的光引发剂,即使在包括可见光在内的其他波长的光下,也可以通过光交联反应形成水凝胶。
此外,可生物降解的组织粘合剂可以作为选自于由医用粘合剂、医用止血剂、伤口敷料剂、抗粘附剂、细胞培养载体、3D打印机生物墨水和生物涂层材料组成的组中的任何一种或多种使用,但不限于此。
由于可光交联过程中缺乏柔韧性,常规可光交联的甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)仅被应用于有限的领域中。为了改善这一点,通过混合3-丙烯酰化透明质酸(HABA)或4-戊烯酰化透明质酸(HAPA),对水凝胶组织粘合剂的机械性能进行调节使其具有优异的伸长率,其使用范围可能会扩大至发生运动的部位,从而期望增加组织的粘合性。
然而,由于内部和外部因素,将两种或更多种聚合物简单混合可能导致相分离,这造成产品的商业价值降低。
在本公开的内容中,为了解决该问题,将具有不同长度的两种或更多种可光交联的官能团同时引入透明质酸以合成具有优异的机械性能且柔韧的新的可光交联共聚物。
作为单一组分,共聚物从根本上不具有发生相分离的风险。此外,新合成的可光交联共聚物是柔韧的,并且具有优异的机械强度,而粘合剂的物理性质可被自由调节,从而使得医用粘合剂能被开发用于身体各部位。
另外,根据本公开的示例性实施方式的共聚物化合物可以用作医用止血剂、伤口敷料剂、抗粘附剂、细胞培养基、3D打印机生物墨水和生物涂层材料,但如果其被无限制地用作生物粘合剂,则可以用于任何应用。
在下文中,将通过实施例对本公开进行更详细地描述。这些实施例仅用于对本公开进行更详细地描述,并且对于本发明所涉及领域的普通技术人员而言显而易见的是,本发明的范围不受根据本发明主旨的实施例的限制。
合成实施例1:HAMA-co-HAPA共聚物的合成
在反应式1中,将10g(26mmol)透明质酸溶解在100ml纯净水中并冷却至0-5℃。向其中加入36.4mmol甲基丙烯酸酐、15.6mmol的4-戊烯酸酐和100ml的3M NaOH溶液,然后搅拌2天。反应产物通过在乙醇中沉淀而纯化,真空干燥,制备HAMA-HAPA无规共聚物(以下称为“HAMA-co-HAPA”)。
收率:82%,1H-NMR(300MHz,D2O):δ(ppm)=6.5,6.1,5.6(CH=CH2),4.5-4.3(CH2),3.8-3.0(CH),2.5-2.35(CH2CH2),1.8(CH3),1.7(CH3)。(见图4)
在合成的HAMA-co-HAPA中,m和n的比例为7:3,其所加入的甲基丙烯酸酐和4-戊烯酸酐的比例在10:0至9:1范围内变化的HAMA-co-HAPA共聚物被制备用作以下实施例的样品。
比较例1:HAMA和HAPA混合物的制备
将10g(26mmol)透明质酸溶解在100ml纯净水中并冷却至0-5℃这里,向其中加入104mmol甲基丙烯酸酐和100ml的3M NaOH溶液,然后搅拌2天。反应产物通过在乙醇中沉淀而纯化,真空干燥,制备甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)(见图5)。
将10g(26mmol)透明质酸溶解在100ml纯净水中并冷却至0-5℃。向其中加入156mmol的4-戊烯酸酐和100ml的3M NaOH溶液,然后搅拌2天。反应产物通过在乙醇中沉淀而纯化,真空干燥,制备4-戊烯酰化透明质酸(HAPA)(见图6)。
通过将制备的HAMA和HAPA分别以10:0、9:1、8:2、7:3、6:4和5:5的不同混合比例简单混合,制备HAMA和HAPA的混合物。
实施例1:HAMA-co-HAPA的机械强度和柔韧性的分析
通过拉伸试验,对HAMA-co-HAPA共聚物的拉伸强度、拉伸模量、韧性和伸长率进行测量,其中,通过改变在合成实施例1中加入的甲基丙烯酸酐和4-戊烯酸酐的比例来合成HAMA-co-HAPA共聚物,以使得HAMA和HAPA的比例为10:0、9:1和7:3。
对于拉伸试验,根据ASTM方法,使用AND的万能试验机以1mm/min的速度对以狗骨形状模制的试验片进行测量。
对于拉伸强度,在应变-应力曲线中对最大应力进行测量,对于拉伸模量,对应力和应变率之间的斜率进行测量。通过将对总面积求积分直至样品的断裂点来对韧性进行分析,通过测量断裂点处的应变率,对伸长率进行分析。
结果如图1所示,证实了随着通过将HAMA和HAPA简单混合而形成的混合物中的具有长的交联长度的HAPA的比例的增加,所形成的水凝胶的拉伸强度降低。
然而,在根据合成实施例1的HAMA-co-HAPA共聚物的制备中,随着在拉伸试验中具有长的交联长度的HAPA的比例的增加,形成的水凝胶的拉伸强度和拉伸模量提高(见图2a和2b)。
此外,在显示抗形变的韧性试验中,HAMA-co-HAPA共聚物显示出比HAMA化合物高两倍以上的结果(图2c),并且还显示出在伸长率方面显著改善的结果,其高于常规的可光交联的单一聚合物(HAMA,MA:PA=10:0)(图2d)。
因此,证实了通过合成共聚物,而非简单地将HAMA和HAPA混合,改善了机械强度以及柔韧性。
实施例2:HAMA-co-HAPA的粘合性能分析
为了评估在合成实施例1中制备的HAMA-co-HAPA共聚物的粘合性能,进行HAMA-co-HAPA共聚物的搭接剪切试验(Lap shear test),其中,通过改变所加入的甲基丙烯酸酐和4-戊烯酸酐的混合比例(10:0至9:1)来合成HAMA-co-HAPA。
在将HAMA-co-HAPA溶液施用于由明胶制成的人造皮肤内之后,照射紫外线5秒,通过同时拉动两端来对粘合性进行评估。
结果如图3所示,HAMA-co-HAPA共聚物显示出比HAMA单一聚合物更高的粘合性,这是由于机械性能的改善所决定的。
如上所述,对于本领域普通技术人员来说,已经对本发明的特定部分进行了详细描述,显然这些具体描述仅仅是优选的实施方式,并且本发明的范围不限于此。因此,本发明的实质范围将由所附权利要求及其等同物定义。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,在化学式1中,m或n分别为1至10,000的整数,X1-X4包括至少一个由化学式1-1表示的取代基,并且X5-X8包括至少一个不同于X1-X4的所述取代基的、由化学式1-1表示的取代基,并且p或q分别是0至10的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述由化学式1表示的化合物是无规共聚的,其中m和n在9:1至7:3的比例范围内。
5.一种水凝胶,所述水凝胶包含权利要求1-4中任一项所述的化合物并通过光交联反应形成。
6.一种可生物降解的组织粘合剂,所述组织粘合剂包含权利要求1-4中任一项所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的可生物降解的组织粘合剂,其中,所述化合物通过光诱导的交联反应形成水凝胶。
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