WO2021086072A1 - 공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조 - Google Patents

공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조 Download PDF

Info

Publication number
WO2021086072A1
WO2021086072A1 PCT/KR2020/014941 KR2020014941W WO2021086072A1 WO 2021086072 A1 WO2021086072 A1 WO 2021086072A1 KR 2020014941 W KR2020014941 W KR 2020014941W WO 2021086072 A1 WO2021086072 A1 WO 2021086072A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
copolymer
hama
hapa
compound
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/014941
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
양승윤
박삼대
이혜선
Original Assignee
부산대학교 산학협력단
주식회사 에스엔비아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020200011257A external-priority patent/KR102415181B1/ko
Application filed by 부산대학교 산학협력단, 주식회사 에스엔비아 filed Critical 부산대학교 산학협력단
Priority to US17/772,530 priority Critical patent/US20220387664A1/en
Priority to CN202080076871.5A priority patent/CN114667300B/zh
Priority to EP20882584.4A priority patent/EP4053164A4/en
Priority to JP2022525137A priority patent/JP7328451B2/ja
Publication of WO2021086072A1 publication Critical patent/WO2021086072A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/28—Treatment by wave energy or particle radiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J105/00—Adhesives based on polysaccharides or on their derivatives, not provided for in groups C09J101/00 or C09J103/00
    • C09J105/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/40—Preparation and treatment of biological tissue for implantation, e.g. decellularisation, cross-linking
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to the manufacture of a photo-crosslinkable biodegradable tissue adhesive using a copolymer.
  • Medical tissue adhesives are used for the purpose of healing wounds by protecting the hemostasis, bonding, or treatment area of the wound.
  • fibrin-based tissue adhesives using the blood coagulation process in the body have high biocompatibility, but have a disadvantage of low adhesion to mucous membranes and wet tissues.
  • a photo-crosslinked tissue adhesive capable of maintaining high adhesion to the tissue by forming a hydrogel on the fly by light such as UV is attracting attention.
  • hyaluronic acid which is a constituent of various tissues in the human body, can help wound healing, and thus, by introducing a photocrosslinking group, it can help not only wound closure but also tissue regeneration.
  • the conventional light-crosslinked HA has a problem that can be used only in limited fields due to inferior flexibility and difficulty in controlling physical properties.
  • An object of the present invention is to provide a hyaluronic acid copolymer compound copolymerized with hyaluronic acid compounds having different light crosslinking lengths in order to exhibit excellent elongation, mechanical properties, and excellent adhesion properties even in skin and mucous tissues.
  • Another object of the present invention is to provide a biodegradable tissue adhesive using the hyaluronic acid copolymer compound.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1).
  • n are each an integer of 1 to 10,000
  • X 1 to X 8 may each be the same or different, and are OH or a substituent of Formula 1-1,
  • p or q is an integer of 0 to 10, respectively.
  • the present invention provides a hydrogel comprising the compound represented by Chemical Formulas 1 to 3, and is formed through a photocrosslinking reaction.
  • the present invention provides a biodegradable tissue adhesive comprising the compound of Formula 1 above.
  • the hyaluronic acid copolymer compound prepared according to the present invention is a single component that is not essentially phase-separated, has excellent elongation and mechanical properties, and has excellent adhesion to skin and mucous membrane tissues.
  • the physical properties of the adhesive can be adjusted by copolymerizing hyaluronic acid compounds with different light crosslinking lengths, so it can be used as a medical adhesive that can be used on various parts of the body, and is also useful as a medical hemostatic agent, wound coating agent, and anti-adhesion agent. Can be used.
  • 1 is a view showing the change in tensile strength according to the mixing ratio of HAMA and HAPA.
  • Figure 2 is a diagram showing the mechanical properties change according to the component ratio in the HAMA-co-HAPA copolymer, showing the analysis results of (a) tensile strength, (b) tensile modulus, (c) toughness, (d) elongation. .
  • Figure 3 shows the results of the adhesion test of the HAMA-co-HAPA copolymer.
  • 5 and 6 are each NMR image of HAMA and HAPA.
  • the present inventors synthesized a hyaluronic acid copolymer compound copolymerized with hyaluronic acid compounds having different optical crosslinking lengths having excellent elongation, mechanical strength, and tissue adhesion, which are not fundamentally phase-separated, and have desired adhesive properties and physical properties.
  • the present invention was completed by finding that it can be used as a tissue adhesive, so that it can be used as a medical adhesive, a medical hemostatic agent, a wound coating agent, and an anti-adhesion agent that can be used on various parts of the body.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1).
  • n are each an integer of 1 to 10,000
  • X 1 to X 8 may each be the same or different, and are OH or a substituent of Formula 1-1,
  • p or q is an integer of 0 to 10, respectively.
  • X 1 to X 4 and X 5 to X 8 each essentially include at least one or more substituents of Formula 1-1, and the rest may be hydroxy groups, and the substitution rate of the substituents of Formula 1-1 is 1 to 400 Can be %.
  • n is each an integer of 1 to 10000
  • X 1 to X 4 includes at least one substituent of Formula 1-1
  • X 5 to X 8 is also at least one or more Formula 1-1 It includes a substituent of, but includes a substituent of X 1 to X 4 and other substituents
  • p or q is preferably an integer of 0 to 10, respectively.
  • the compound of Formula 1 is characterized in that it has an ethylenically unsaturated group in the hyaluronic acid repeating unit excellent in biocompatibility.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 or Formula 3.
  • n are each an integer of 1 to 10,000.
  • the compound represented by Formula 1 may be randomly copolymerized in a ratio of 9:1 to 7:3, and preferably formed by random copolymerization in a ratio of 7:3, but is limited thereto. It is not.
  • the compounds of Chemical Formulas 1 to 3 are hyaluronic acid copolymer compounds obtained by randomly copolymerizing hyaluronic acid compounds having different photocrosslinking lengths, and can solve the problems of phase separation and deterioration of the product's marketability that may occur by simply mixing two or more polymers.
  • the compound of Formula 2 prepared by random copolymerization of HAMA and HAPA has improved mechanical strength than a mixture of simple HAMA and HAPA, and it was confirmed that elongation and adhesion were also excellent. That is, according to the present invention, a multi-network structure is created inside the copolymer hydrogel, so that flexibility is increased and mechanical strength is increased, whereas, in general, in the case of a mixture, the strength of the mixture is difficult to be higher than that of a single material with high strength (HAMA). Usually it only shows the intensity of the average value.
  • the present invention provides a hydrogel comprising the compound represented by Chemical Formulas 1 to 3, and is formed through a photocrosslinking reaction.
  • the hydrogel may be used as a physiologically active material or a carrier for a drug delivery system, or as an implant material for tissue regeneration and filling, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a biodegradable tissue adhesive comprising any one of the compounds represented by Chemical Formulas 1 to 3.
  • the compound is a photo-crosslinkable biodegradable tissue adhesive capable of maintaining a high adhesion to the tissue by forming a hydrogel through a crosslinking reaction by light.
  • the photo-crosslinking reaction as well as the crosslinking reaction by UV, if a photoinitiator having a different absorption wavelength is used, it may be possible to form a hydrogel according to the photo-crosslinking reaction in light of other wavelengths including visible light.
  • biodegradable tissue adhesive may be used for any one or more selected from the group consisting of medical adhesives, medical hemostatic agents, wound coating agents, anti-adhesion agents, cell culture supports, 3D printer bioinks, and biocoating materials. However, it is not limited thereto.
  • hyaluronic acid methacrylate Conventional photo-crosslinked hyaluronic acid methacrylate (HAMA) has been used in limited fields due to lack of flexibility during photocrosslinking.
  • HABA hyaluronic acid butylacrylate
  • HAPA hyaluronic acid pentacrylate
  • the range of use can be broadened, and through this, it is expected to increase the adhesion of the tissue.
  • a new photocrosslinkable copolymer having flexibility and excellent mechanical properties was synthesized by simultaneously introducing two or more photocrosslinking functional groups having different lengths from each other to hyaluronic acid.
  • the copolymer does not have a risk factor that may result in phase separation.
  • the synthesized new photo-crosslinkable copolymer is flexible and has excellent mechanical strength and can freely control the physical properties of the adhesive, it is possible to develop a medical adhesive that can be used on various parts of the body.
  • copolymer compound according to the present invention can be applied as a medical hemostatic agent, a wound coating agent, an anti-adhesion agent, a cell culture support, a 3D printer bioink, and a biocoating material, but can be used as a bioadhesive without limitation. Any application is possible if possible.
  • HAMA-co-HAPA the ratio of m and n was 7:3, and the ratio of added methacrylic anhydride and 4-pentenoic anhydride was 10:0, 9:
  • a HAMA-co-HAPA copolymer different from 1 was prepared and used as a sample of the following examples.
  • HAPA hyaluronic acid pentacrylate
  • a mixture between HAMA and HAPA was prepared by simple mixing by varying the mixing ratio of the prepared HAMA and HAPA to 10:0, 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 and 5:5.
  • the ratio of HAMA and HAPA was 10:0, 9:1 and 7:3 by varying the ratio of methacrylic anhydride and 4-pentenoic anhydride added in ⁇ Synthesis Example 1>.
  • Tensile strength, tensile modulus, toughness, and elongation of the copolymer HAMA-co-HAPA synthesized as were measured through a tensile test.
  • the maximum stress was measured on the strain-stress curve, and the tensile modulus was measured for the slope between stress and strain. Toughness was analyzed by integrating the total area up to the fracture point of the specimen, and the elongation was analyzed by measuring the strain at the fracture point.
  • the HAMA-co-HAPA copolymer showed higher adhesive strength than the HAMA single polymer, which is believed to be due to the improvement of mechanical properties.

Abstract

본 발명은 공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조에 관한 것으로, 연신율, 기계적 물성 및 조직 접착력이 우수한 히알루론산 공중합체 화합물을 제공하고, 이는 근본적으로 상분리가 되지 않으며, 원하는 접착 특성 및 물성을 가진 조직 접착제를 제조할 수 있는 특징이 있다.

Description

공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조
본 발명은 공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조에 관한 것이다.
의료용 조직 접착제는 상처부위의 지혈이나 접합 또는 치료부위를 보호하여 상처회복을 목적으로 사용된다.
종래 시아노아크릴레이트 (cyanoacrylate) 계열의 조직 접착제는 빠른 접착성능을 보이지만, 젖은 표면에서 접착성과 유연성이 떨어지고 분해과정에서 포름알데히드와 같은 독성 부산물이 생성되어 생체적합성이 낮다. 또한, 형성된 접착층이 불투명하고 고르지 못하여, 안구 표면과 같이 높은 광투과성이 요구되는 표면에는 적용이 어려운 한계가 있어왔다.
또한, 체내 혈액의 응고과정을 이용한 피브린 (fibrin) 계열의 조직 접착제는 생체적합성은 높은 편이지만 점막과 젖은 조직에 접착력이 낮다는 단점이 있었다.
최근에 UV와 같은 빛에 의해 즉석에서 하이드로젤을 형성하여 조직과 높은 접착력을 유지할 수 있는 광가교형 조직접착제가 주목을 받고 있다. 이는 일반적으로 수용성 고분자에 광가교 그룹을 도입하여 광가교형 고분자를 제조하고 이를 녹인 용액에 빛을 조사하여 하이드로젤을 형성함으로써 원하는 조직에 높은 접착력을 달성할 수 있다.
특히, 인체 내 다양한 조직의 구성성분인 히알루론산 (Hyaluronic acid, HA)은 상처회복에 도움을 줄 수 있어 광가교 그룹을 도입함에 따라 상처 봉합뿐만 아니라 조직 재생에도 도움을 줄 수 있다.
하지만, 기존의 광가교형 HA는 유연성이 떨어지고 물성 조절이 어려워 제한적인 분야에서만 활용될 수 있는 문제점이 있어왔다.
따라서 유연하면서도 기계적 물성이 향상됨과 동시에 접착력 또한 향상될 수 있는 공중합체를 이용한 광가교형 히알루론산 화합물 및 이를 이용한 조직접착제에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 우수한 연신율과 기계적 물성 및 피부, 점막조직에서도 우수한 접착력 특성을 나타내기 위해 광가교 길이가 상이한 히알루론산 화합물을 공중합한 히알루론산 공중합체 화합물을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 히알루론산 공중합체 화합물을 이용한 생분해성 조직 접착제를 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014941-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
m 또는 n은 각각 1 내지 10,000의 정수이고,
X1~X8은 각각 동일하거나 다를 수 있으며, OH 또는 화학식 1-1의 치환기 이며,
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2020014941-appb-I000002
상기 화학식 1-1에서, p 또는 q는 각각 0 내지 10의 정수임.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하며, 광 가교 반응을 통해 형성되는 것을 특징으로 하는 하이드로젤을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 생분해성 조직 접착제를 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 히알루론산 공중합체 화합물은 단일 성분으로써 근본적으로 상분리가 되지 않으며, 우수한 연신율 및 기계적 특성을 가질 뿐만 아니라 피부, 점막조직에서도 우수한 접착력을 갖는 효과가 있다.
또한, 광가교 길이가 상이한 히알루론산 화합물을 공중합함으로써 접착제의 물성을 조절할 수 있어, 신체의 여러 부위에 사용할 수 있는 의료용 접착제로 이용될 수 있으며, 의료용 지혈제, 창상피복제, 유착방지제로도 유용하게 활용 가능하다.
도 1은 HAMA와 HAPA의 혼합비율에 따른 인장강도의 변화를 나타낸 도면이다.
도 2는 HAMA-co-HAPA 공중합체 내 성분비에 따른 기계적 성질 변화를 나타낸 도면으로, (a) 인장 강도, (b) 인장 탄성계수, (c) 인성, (d) 연신율의 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 HAMA-co-HAPA 공중합체의 접착력 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 HAMA-co-HAPA 공중합체의 NMR 이미지이다.
도 5 및 도 6은 HAMA 및 HAPA의 각 NMR 이미지이다.
이하에서는 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명자들은 연신율, 기계적 강도 및 조직 접착력이 우수한 특성을 갖는 광가교 길이가 상이한 히알루론산 화합물을 공중합한 히알루론산 공중합체 화합물을 합성하였으며, 이는 근본적으로 상분리가 되지 않으며, 원하는 접착 특성 및 물성을 가진 조직 접착제를 제조할 수 있어, 신체의 여러 부위에 사용할 수 있는 의료용 접착제, 의료용 지혈제, 창상피복제, 유착방지제로 유용하게 이용될 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014941-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
m 또는 n은 각각 1 내지 10,000의 정수이고,
X1~X8은 각각 동일하거나 다를 수 있으며, OH 또는 화학식 1-1의 치환기 이며,
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2020014941-appb-I000004
상기 화학식 1-1에서, p 또는 q는 각각 0 내지 10의 정수임.
이때, X1~X4 및 X5~X8은 각각 적어도 하나 이상의 화학식 1-1의 치환기를 필수적으로 포함하며, 나머지는 하이드록시기일 수 있고, 화학식 1-1의 치환기의 치환율은 1~400%가 될 수 있다.
특히, 상기 화학식 1에서 m 또는 n은 각각 1 내지 10000의 정수이고, X1~X4는 적어도 하나 이상의 화학식 1-1의 치환기를 포함하고, X5~X8도 적어도 하나 이상의 화학식 1-1의 치환기를 포함하되 X1~X4의 치환기와 다른 치환기를 포함하며, p 또는 q는 각각 0 내지 10의 정수인 것이 바람직하다.
상기와 같이, 화학식 1의 화합물은 생체적합성이 우수한 히알루론산 반복단위에 에틸렌성 불포화기를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020014941-appb-I000005
[화학식 3]
Figure PCTKR2020014941-appb-I000006
상기 화학식 2 또는 화학식 3에서,
m 또는 n은 각각 1 내지 10,000의 정수임.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 m과 n이 9:1 내지 7:3 의 비율로 랜덤 공중합할 수 있으며, 바람직하게는 7:3의 비율로 랜덤 공중합하여 형성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1 내지 화학식 3의 화합물은 광가교 길이가 상이한 히알루론산 화합물을 랜덤 공중합한 히알루론산 공중합체 화합물로써 둘 이상의 고분자를 단순히 혼합하여 생길 수 있는 상분리 및 제품의 상품성 저하의 문제점을 해결할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, HAMA와 HAPA가 랜덤 공중합하여 제조된 화학식 2의 화합물은 단순 HAMA와 HAPA의 혼합물보다 기계적 강도가 향상되는 것을 확인하였으며, 연신율 및 접착력 또한 우수함을 확인하였다. 즉, 본 발명에 따르면, 공중합체 하이드로젤 내부에 다중망상구조가 생겨서 유연성도 높아지면서 동시에 기계적 강도도 높아지는 반면, 일반적으로 혼합물의 경우에는 강도가 높은 단일 물질(HAMA)보다 혼합물의 강도가 높기 힘들어서 통상 평균값의 강도를 나타낼 뿐이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하며, 광 가교 반응을 통해 형성되는 것을 특징으로 하는 하이드로젤을 제공한다. 상기 하이드로젤은 생리활성물질 또는 약물 전달체용 담체나, 조직재생 및 충진용 임플란트 소재 등으로 활용 가능하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물 중 어느 한 화합물을 포함하는 생분해성 조직 접착제를 제공한다.
이때, 상기 화합물은 광에 의해 가교 반응이 일어나 하이드로젤(hydrogel)을 형성하여 조직과 높은 접착력을 유지할 수 있는 광가교형 생분해성 조직 접착제이다. 이때, 광 가교 반응은 UV에 의한 가교 반응 뿐 아니라, 흡수파장이 다른 광개시제를 사용하면 가시광선을 비롯한 다른 파장의 빛에서도 광 가교 반응에 따른 하이드로젤 형성이 가능할 수 있다.
또한, 상기 생분해성 조직 접착제는 의료용 접착제, 의료용 지혈제, 창상피복제, 유착방지제, 세포배양 지지체, 3D 프린터 바이오잉크(printer bioink) 및 바이오코팅 재료로 이루어진 군에서 어느 하나 이상 선택되는 용도로 이용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
종래의 광가교형 히알루론산 메타크릴레이트(Hyaluronic acid methacrylate; HAMA)는 광가교시 유연성이 부족하여 제한적인 분야에 활용되어 왔다. 이를 개선하기 위해 연신율이 우수한 히알루론산 부틸아크릴레이트(Hyaluronic acid butylacrylate; HABA) 또는 히알루론산 펜타크릴레이트(Hyaluronic acid Pentacrylate; HAPA)를 혼합하여 하이드로겔 조직접착제의 기계적 물성을 조절함으로써 움직임이 있는 부분에 사용범위를 넓힐 수 있고, 이를 통해 조직의 접착력 증대도 기대할 수 있다.
하지만 두 개 이상의 고분자를 단순히 섞는 것은 내외부적인 요인으로 상분리가 생길 수 있으며, 이는 제품의 상품성 저하로 이어진다.
본 발명에서는 이를 해결하기 위해 히알루론산에 두 개 이상의 길이가 서로 상이한 광가교 기능기를 동시에 도입하여 유연하면서도 기계적 물성이 우수한 새로운 광가교형 공중합체를 합성하였다.
공중합체는 단일 성분으로써 근본적으로 상분리가 될 수 있는 위험요소를 가지지 않는다. 또한, 상기 합성된 새로운 광가교형 공중합체는 유연하면서 기계적 강도가 우수할 뿐만 아니라 접착제의 물성을 자유로이 조절할 수 있으므로 신체의 여러 부위에 사용할 수 있는 의료용 접착제의 개발이 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 공중합체 화합물은 의료용 지혈제, 창상피복제, 유착방지제, 세포배양 지지체, 3D 프린터 바이오잉크(printer bioink) 및 바이오코팅 재료로의 응용이 가능하나, 이에 제한 없이 생체 접착제로 사용될 수 있으면 모두 응용 가능하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
< 합성예 1> HAMA -co- HAPA 공중합체 합성
[반응식 1]
Figure PCTKR2020014941-appb-I000007
상기 반응식 1에서와 같이, 정제수 100ml에 히알루론산 10g(26mmol)을 녹이고 0-5℃로 냉각시켰다. 여기에 메타크릴 무수물(methacrylic anhydride) 36.4mmol, 4-펜테노익 무수물(4-pentenoic anhydride) 15.6mmol과 3M NaOH 100ml 용액을 첨가한 후 2일간 교반하였다. 이 반응물을 에탄올에 침전하여 정제하고, 진공건조하여 HAMA-HAPA 랜덤공중합체를 제조하였다(이하 'HAMA-co-HAPA'라 칭함).
수율: 82%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 6.5, 6.1, 5.6(CH=CH2), 4.5-4.3 (CH2), 3.8-3.0(CH), 2.5-2.35(CH2CH2), 1.8(CH3), 1.7(CH3). (도 4 참조)
상기 합성된 HAMA-co-HAPA에서 m과 n의 비율은 7:3이었으며, 첨가되는 메타크릴 무수물(methacrylic anhydride) 및 4-펜테노익 무수물(4-pentenoic anhydride)의 비율을 10:0, 9:1로 달리한 HAMA-co-HAPA 공중합체를 제조하여 하기 실시예의 샘플로 이용하였다.
< 비교예 1> HAMA 및 HAPA 간 혼합물 제조
Figure PCTKR2020014941-appb-I000008
정제수 100ml에 히알루론산 10g(26mmol)을 녹이고 0-5℃로 냉각시켰다. 여기에 메타크릴 무수물(methacrylic anhydride) 104mmol 과 3M NaOH 100ml 용액을 첨가한 후 2일간 교반하였다. 이 반응물을 에탄올에 침전하여 정제하고, 진공건조하여 히알루론산 메타크릴레이트(Hyaluronic acid methacrylate; HAMA)를 제조하였다(도 5 참조).
정제수 100ml에 히알루론산 10g(26mmol)을 녹이고 0-5℃로 냉각시켰다. 여기에 4-펜테노익 무수물(4-pentenoic anhydride) 156mmol 과 3M NaOH 100ml 용액을 첨가한 후 2일간 교반하였다. 이 반응물을 에탄올에 침전하여 정제하고, 진공건조하여 히알루론산 펜타크릴레이트(Hyaluronic acid Pentacrylate; HAPA)를 제조하였다(도 6 참조).
상기 제조된 HAMA와 HAPA의 혼합비율을 10:0, 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 및 5:5로 달리하여 단순 혼합함으로써 HAMA 및 HAPA 간의 혼합물을 각각 제조하였다.
<실시예 1> HAMA-co-HAPA의 기계적 강도 및 유연성 분석
상기 <합성예 1>에서 첨가되는 메타크릴 무수물(methacrylic anhydride) 및 4-펜테노익 무수물(4-pentenoic anhydride)의 비율을 달리하여 HAMA와 HAPA의 비율이 10:0, 9:1 및 7:3로 합성된 공중합체 HAMA-co-HAPA의 인장강도 (Tensile strength), 인장 탄성계수(Tensile modulus), 인성(Toughness) 및 연신율(Elongation)을 인장실험을 통해 측정하였다.
인장실험은 AND사의 만능재료시험기 (Universal testing machine)를 사용하여 ASTM 방법에 따라 도그본(Dogbone) 형태로 성형된 시험편을 1 mm/min의 속도로 측정하였다.
인장 강도는 응력-변형도 선도(Strain-stress curve)에서 최대 응력을 측정하였고, 인장 탄성계수는 응력과 변형률간의 기울기를 측정하였다. 인성은 시편이 파단되는 지점(Fracture)까지의 전체 면적을 적분하여 분석을 수행하였고, 연신율은 파단점에서의 변형율을 측정하여 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 1과 같이 HAMA와 HAPA의 단순 혼합에 의해 형성된 혼합물은 가교 길이가 긴 HAPA의 비율이 높아짐에 따라 형성된 하이드로젤의 인장 강도가 낮아짐을 확인하였다.
그러나 상기 <합성예 1>에 따른 HAMA-co-HAPA 공중합체를 제조한 경우, 인장실험에서 오히려 가교 길이가 긴 HAPA의 비율이 높아짐에 따라 형성된 하이드로젤의 인장 강도와 인장 탄성계수가 높아지는 결과를 보였다(도 2a 및 도 2b 참조).
또한, 변형에 대한 저항성을 나타내는 인성 실험에서 HAMA-co-HAPA 공중합체가 HAMA 화합물 보다 2배 이상 높은 결과를 보였으며(도 2c), 연신율도 기존의 광가교형 단일고분자 (HAMA, MA:PA=10:0) 보다 월등히 향상된 결과를 보였다(도 2d).
따라서, HAMA와 HAPA를 단순 혼합하는 것이 아닌 공중합체를 합성함에 따라, 기계적 강도의 향상뿐만 아니라 유연성도 향상됨을 확인하였다.
<실시예 2> HAMA-co-HAPA의 접착 성능 분석
상기 <합성예 1>에서 제조된 HAMA-co-HAPA 공중합체의 접착성능을 평가하기 위해, 첨가되는 메타크릴 무수물(methacrylic anhydride) 및 4-펜테노익 무수물(4-pentenoic anhydride)의 혼합비율을 10:0 및 9:1로 달리하여 합성된 공중합체 HAMA-co-HAPA의 Lap shear test를 진행하였다.
젤라틴으로 만들어진 인공피부의 사이에 HAMA-co-HAPA 용액을 도포한 후, UV를 5초 동안 조사하고, 양 끝단을 당겨서 접착력을 평가하였다.
그 결과, 도 3과 같이, HAMA-co-HAPA 공중합체가 HAMA 단일고분자보다 높은 접착력을 보였고, 이는 기계적 물성의 향상에 의한 것으로 판단된다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014941-appb-I000009
    상기 화학식 1에서,
    m 또는 n은 각각 1 내지 10,000의 정수이고,
    X1~X8은 각각 동일하거나 다를 수 있으며, OH 또는 화학식 1-1의 치환기 이며,
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2020014941-appb-I000010
    상기 화학식 1-1에서, p 또는 q는 각각 0 내지 10의 정수임.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서 m 또는 n은 각각 1 내지 10000의 정수이고, X1~X4는 적어도 하나 이상의 화학식 1-1의 치환기를 포함하고, X5~X8도 적어도 하나 이상의 화학식 1-1의 치환기를 포함하되 X1~X4의 치환기와 다른 치환기를 포함하며, p 또는 q는 각각 0 내지 10의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020014941-appb-I000011
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020014941-appb-I000012
    상기 화학식 2 또는 화학식 3에서,
    m 또는 n은 1 내지 10,000의 정수임.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    m과 n이 9:1 내지 7:3 의 비율로 랜덤 공중합 되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하며, 광 가교 반응을 통해 형성되는 것을 특징으로 하는 하이드로젤.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 생분해성 조직 접착제.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 화합물은 광에 의해 가교 반응이 일어나 하이드로젤(hydrogel)을 형성하는 것을 특징으로 하는 생분해성 조직 접착제.
PCT/KR2020/014941 2019-10-31 2020-10-31 공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조 WO2021086072A1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/772,530 US20220387664A1 (en) 2019-10-31 2020-10-31 Manufacture of photo-crosslinkable biodegradable tissue adhesive using copolymer
CN202080076871.5A CN114667300B (zh) 2019-10-31 2020-10-31 使用共聚物制造可光交联的可生物降解的组织粘合剂
EP20882584.4A EP4053164A4 (en) 2019-10-31 2020-10-31 PRODUCTION OF A PHOTO-CROSS-LINKABLE BIODEGRADABLE TISSUE ADHESIVE USING A COPOLYMER
JP2022525137A JP7328451B2 (ja) 2019-10-31 2020-10-31 共重合体を利用した光架橋型生分解性組織接着剤の製造

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0137872 2019-10-31
KR20190137872 2019-10-31
KR1020200011257A KR102415181B1 (ko) 2019-10-31 2020-01-30 공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조
KR10-2020-0011257 2020-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021086072A1 true WO2021086072A1 (ko) 2021-05-06

Family

ID=75716054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/014941 WO2021086072A1 (ko) 2019-10-31 2020-10-31 공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220387664A1 (ko)
EP (1) EP4053164A4 (ko)
JP (1) JP7328451B2 (ko)
CN (1) CN114667300B (ko)
WO (1) WO2021086072A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130231474A1 (en) * 2010-11-18 2013-09-05 Universite Joseph Fourier - Grenoble 1 Polysaccharide derivatives including an alkene unit and thiol-click chemical coupling reaction
CN103724455A (zh) * 2013-12-11 2014-04-16 四川大学 一种透明质酸衍生物及其水凝胶的制备方法
WO2014072330A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Glucose responsive hydrogel comprising pba-grafted hyaluronic acid (ha)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130231474A1 (en) * 2010-11-18 2013-09-05 Universite Joseph Fourier - Grenoble 1 Polysaccharide derivatives including an alkene unit and thiol-click chemical coupling reaction
WO2014072330A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Glucose responsive hydrogel comprising pba-grafted hyaluronic acid (ha)
CN103724455A (zh) * 2013-12-11 2014-04-16 四川大学 一种透明质酸衍生物及其水凝胶的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AJEESH CHANDRASEKHARAN, KEUM-YONG SEONG, SANG-GU YIM, SODAM KIM, SUNGBAEK SEO, JINHWAN YOON, SEUNG YUN YANG: "In situ photocrosslinkable hyaluronic acid-based surgical glue with tunable mechanical properties and high adhesive strength", JOURNAL OF POLYMER SCIENCE PART A: POLYMER CHEMISTRY, vol. 57, no. 4, 7 December 2018 (2018-12-07), pages 522 - 530, XP055807154, ISSN: 0887-624X, DOI: 10.1002/pola.29290 *
SHIRZAEI SANI EHSAN, PORTILLO-LARA ROBERTO, SPENCER ANDREW, YU WENDY, GEILICH BENJAMIN M., NOSHADI IMAN, WEBSTER THOMAS J., ANNABI: "Engineering Adhesive and Antimicrobial Hyaluronic Acid/Elastin-like Polypeptide Hybrid Hydrogels for Tissue Engineering Applications", ACS BIOMATERIALS SCIENCE & ENGINEERING, vol. 4, no. 7, 27 April 2018 (2018-04-27), pages 2528 - 2540, XP055807162, ISSN: 2373-9878 *
VAN NIEUWENHOVE INE; VAN VLIERBERGHE SANDRA; SALAMON ACHIM; PETERS KIRSTEN; THIENPONT HUGO; DUBRUEL PETER: "Photo-crosslinkable biopolymers targeting stem cell adhesion and proliferation: the case study of gelatin and starch-based IPNs", JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE: MATERIALS IN MEDICINE, vol. 26, no. 2, 6 February 2015 (2015-02-06), pages 1 - 8, XP035443088, ISSN: 0957-4530, DOI: 10.1007/s10856-015-5424-4 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7328451B2 (ja) 2023-08-16
CN114667300B (zh) 2023-05-16
US20220387664A1 (en) 2022-12-08
JP2023501200A (ja) 2023-01-18
EP4053164A1 (en) 2022-09-07
EP4053164A4 (en) 2023-11-08
CN114667300A (zh) 2022-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107496975B (zh) 一种具有光响应性抗菌的聚乙烯醇/海藻酸钠载药水凝胶敷料及其制备方法
US10982121B2 (en) Zwitterionic crosslinked polymer-based adhesives
US20070299206A1 (en) Lactam polymer derivatives
CN113577014B (zh) 医疗器械、水凝胶及其制备方法与应用
WO2012060623A2 (ko) 시아노아크릴레이트계 생체 접착제 조성물
WO2022025488A1 (ko) 젤라틴 및 합성고분자를 포함하는 하이드로젤 복합체 및 이의 제조방법
EA006096B1 (ru) Ингибиторы протеазы вич широкого спектра действия на основе сульфонамидов 2-(замещенных-амино)бензотиазолов
WO2021040493A1 (ko) 온도감응형 조직유착 방지용 하이드로겔 조성물 및 그 제조방법
WO2016085108A1 (ko) 치과용 글라스 아이오노머 시멘트 조성물 및 이의 제조방법
WO2021086072A1 (ko) 공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조
JP2009541532A (ja) ラクタム系ポリマー誘導体
WO2021090997A1 (ko) 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법
WO2021086081A1 (ko) 광가교형 생분해성 조직접착제 제조
WO2019182393A1 (ko) 신규한 구조를 갖는 화합물, 이를 포함하는 항염증제 및 기질 금속 단백질분해효소-9 억제제
WO2019216678A1 (ko) 버크홀데리아 유래 티로시나아제를 이용하여 제조된 접착력을 가지는 가교 결합 물질, 그의 제조 방법 및 그의 응용
KR20210052135A (ko) 공중합체를 이용한 광가교형 생분해성 조직접착제 제조
JP2002525405A (ja) Ｐｅｇ−ベースのマクロモノマー、これから製造された化学的に不活性なポリマー、ならびにこれらポリマーの有機合成および酵素反応への使用
JP2003506503A (ja) 有機ポリマー
KR102515178B1 (ko) 광가교형 생분해성 조직접착제 제조
WO2022124610A1 (ko) 광경화성 지혈제 조성물
CN105561377B (zh) 一种可降解光固化医用粘合剂及其制备和应用
WO2022108264A1 (ko) 광가교형 공중합 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법
WO2014038885A1 (ko) 생체 내 분해기간 조절이 가능한 생체적합성 소장점막하조직 시트, 및 이의 제조방법
WO2013075399A1 (zh) 苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐及其制备方法、药物组合物及其应用
WO2016093377A1 (ko) 포스포릴콜린 유사기 함유 화합물을 이용하여 제조된 봉합사

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20882584

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022525137

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020882584

Country of ref document: EP

Effective date: 20220531