JP2002525405A - Peg−ベースのマクロモノマー、これから製造された化学的に不活性なポリマー、ならびにこれらポリマーの有機合成および酵素反応への使用 - Google Patents
Peg−ベースのマクロモノマー、これから製造された化学的に不活性なポリマー、ならびにこれらポリマーの有機合成および酵素反応への使用Info
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Abstract
Description
された化学的に不活性なポリマー、およびそのようなポリマーの固相生化学的ア
ッセイにおける使用に関する。
ことは、国際特許出願第WO93/16118号および英国特許第9609911.4号に記述され
ている。そのようなポリマーは特にペプチド、オリゴヌクレオチドもしくはオリ
ゴ多糖合成用の固体支持体またはタンパク質の固定化用基質もしくはクロマトグ
ラフ用樹脂として用いられている。それらは、水中で完全に膨脹し、また固相酵
素アッセイ用にも用いることができる。そのように製造されたポリマーは特にポ
リペプチド合成の支持体として有用であるが、ポリマーマトリックスの主鎖中の
不安定な結合の除去と、より化学的に不活性な結合との置換により、それらが多
様な有機反応を行うための支持体として用いられることが可能となる。
ブチルリチウムまたはカリウムヘキサメチルジシラザンのような過酷で通常用い
られる反応条件に対してかなり不安定であるのに対し、安定な1級エーテル結合
のみ、加えてCHおよびCC結合を含むポリマーがこれらの条件下で完全に安定
であろう。
終結ポリエチレンおよびポリプロピレングリコールの一連のマクロモノマーを開
発し、それらから、前述のPEG−ベースポリマーにおける不安定な結合を安定
なエーテル連鎖で置換し、一方親水性−疎水性の特徴の最適バランスは変わらな
い、架橋した樹脂を製造することができる。
るエーテル基で終結する少なくとも1つの末端を有するポリエチレングリコール
のマクロモノマーに関する。
あるか、または Xは−OHであり、Yは式:
あるか、または XおよびYは、互いに独立して式:
あるか、または Xは−OHであり、Yは式:
ある] を有するタイプAのマクロモノマーに関する。
あり、ただし X、YおよびZの少なくとも1つが式:
あるか、または X、YおよびZは、互いに独立してOHまたは式:
あり、ただし X、YおよびZの少なくとも1つが式:
ある] を有するタイプBのマクロモノマーに関する。
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルのような1〜10炭素原子の脂肪
族残基を意味する。用語「アリールアルキル」は、メチレン、エチレンまたはプ
ロピレンのような1〜5炭素原子のアルキレン鎖に結合したアリール基を意味し
、その中のアリール基は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルのような標準的
な炭素環式芳香式ならびにピリジル、ビピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル
、ピロリル、ビピロリル、チアゾリルおよびオキサゾリルのようなヘテロ環式を
含む単環もしくは2環芳香式であってもよい。
ること、および各基Rは他の基Rとは独立してRの定義から選択されてもよいこ
とを示す。 因子「
る該エチレンオキシ基の平均値を意味する。
トリウム、カリウムまたはセシウム誘導体のようなアルカリ金属誘導体、好まし
くはナトリウム誘導体を、適当なハロ置換、例えばブロモ、クロロもしくはヨー
ド置換、またはトシル置換のようなアリールスルホネート置換ビニルフェニルア
ルキルもしくはオキセタニルアルキル誘導体と反応させることにより、対応する
ビニルフェニルアルキルまたはオキセタニルアルキルでキャップされたポリエチ
レングリコールを生じて、簡便に製造できる。
族炭素原子核から、マクロモノマーの4〜6分岐により備えられた「スター」タ
イプ、またはPEGマクロモノマーが3級もしくは4級炭素原子から3分岐した
「T」型タイプであってもよい。
は、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属もしくは例えばNa
H、KH、LiHのようなアルカリ金属水素化物との反応または、例えばBuL
i、KOtBu、Cs2CO3、KHMDSのようなアルキル−もしくはアルコキ
シ−もしくは他のアルカリ金属塩との交換により形成できる。
ムまたはt−ブチルペルオキシドまたはメタクロロ過安息香酸またはAIBNの
ような無機または有機過酸化物のような遊離基開始剤を用いて重合でき、架橋樹
脂を生ずる。同様に、オキセタニルアルキルでキャップされたマクロモノマーは
、例えば、Et2O:BF3、TMSOTf、TfOH、TMSBr、TMSI、
TiCl4もしくはZnBr2塩またはハフニウム、イットリウム、タンタルおよ
び鉄のハロゲン化物ならびに他の塩のようなカチオン性触媒を用いて重合でき、
架橋樹脂を生ずる。
CF3SO3であり、 aは、1〜4の整数であり、 mは、0〜10の整数であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである] を有するビニルフェニルアルキル誘導体とのポリエチレングリコールのモノ−お
よびジ−アルカリ金属誘導体の反応生成物の塊重合により形成した架橋ポリマー
に関する。
CF3SO3であり、 mは、1〜10の整数であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである] を有するオキセタンまたはオキセタニルアルキル誘導体とのポリエチレングリコ
ールのモノ−およびジ−アルカリ誘導体の反応生成物の塊重合により形成した架
橋ポリマーに関する。
はオキセタニル化マクロモノマーをある容量の溶媒(例えばアセトニトリル)中
に溶解させ、典型的にはメタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサンと
メタクリロイルPEG350モノメチルエーテルとのラジカル重合により得られ
るポリマーの、界面活性剤の存在下シリコン(silicon)油中にその混合物を懸
濁させることにより、製造できる。ルイス酸BF3を、油中懸濁する直前に低温
で加える。
を与える、一時架橋剤で変質されてもよい。これは、典型的には、(ビス−(3
−メチル−3−オキセタニルメトキシ)−2−ブテンの混合により達成され、後
に二重結合はオゾン分解または過剰なエチレンを用いたルテニウム触媒化メタセ
シス反応により開裂される。
コールおよびオキセタンでキャップされたポリエチレングリコールマクロモノマ
ーの製造に関係する反応の概略図である。 図2は、ビニルフェニルアルキルエ−テルでキャップされたポリエチレングリ
コールの重合により得られる架橋樹脂の表示である。
られる樹脂の表示である。 図4は、Fmoc−Glyで誘導化した図2の架橋ポリマーのゲル相13C N
MRトレースである。
の図2の架橋ポリマーのPEGシグナルを抑制した、マジックアングルスピニン
グ固相1H−NMRトレースである。分解スペクトル図が得られ、同様の結果が
MAS固相1H−NMR分光において図3の樹脂でも得られた。 図6は、図3の架橋ポリマーのゲル相13C−NMRトレースである。
より製造された樹脂上で成功した有機反応を示す。 図8は、ビニルフェニルプロピル−PEGマクロモノマーから製造された樹脂
に結合した蛍光消光基質が、1時間で、ポリマーネットワークじゅうでサブチリ
シンカールスバーグ移動により開裂する固相酵素アッセイを示す。同じ結果がS
POCCポリマーで得られた。
。
ヒドロキシメチル−3−メチルオキセタン(100mmol、9.9mL)を滴
下して加えた。反応物を室温まで一晩温めた。CH2Cl2(100mL)で希釈
し、水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して溶媒を蒸発
させて除去した。残渣をトルエンで何回か共蒸発させ、残存するピリジンを除去
し、クロロホルムで共蒸発させてトルエンを除去した。得られた粗生成物は、さ
らなる使用に対し十分純粋であった。収量:22gの白色結晶固体(92%)。
TLC:Rf(石油エーテル/酢酸エチル 1:1):0.56。スペクトルデ
ータは、文献(Dale,J.:Fredriksen, S.B. Act. Chem. Scand.B 1992, 46,271
〜277)と一致した。
タニルメトキシ)−PEG ポリエチレングリコール(−400または−1500;10mmol)をトル
エンとの水の共蒸発により注意深く乾燥させた。ついで、それをトルエンとDM
F(各15mL)中に溶解させた。攪拌下に、カリウムヘキサメチルジシラザン
(KHMDS)(22mmol)を室温で加え、15分後に溶媒を50℃の水浴
中でロータリーエバポレーターでHMDSと共に除去した。残存するカリウム化
PEGをDMF(15mL)中に再溶解した。トシル化オキセタン誘導体(24
mmol)を室温で滴下して(in portions)加え、反応物を12時間75℃ま
で加熱した。室温まで冷却した後、水(2mL)を加えて、未反応のアルキル化
剤を完全に加水分解するために15分間攪拌した。溶媒を40℃で減圧下に除去
した。残存するスラリーをCH2Cl2中に再懸濁させ、珪藻土(セライト)の層
(有機溶媒で湿らせ、加圧した、ガラスフィルター上に2cmの珪藻土)を通し
てろ過し、最終的に濃縮乾固させた。収量:90%の2a。アセチル化生成物の
NMRは、オキセタン環を有するPEG−ヒドロキシ基の>95%のアルキル化
を示した。 アルキル化剤3の余剰を減少させて用いると(15および18mmol)、オ
キセタニル基の割合は減少した(66%、80%)。
。無水酢酸(10mL)を加えて、反応物を室温で24時間攪拌した。溶媒を減
圧下に除去し、アセチル化の度合いを1H−NMRで定量した。
0(1〜20mmol)または実施例3からのアセチル化誘導体をアルゴン下に
等容量のCH2Cl2中に溶解させ、−20℃に冷却し、磁気攪拌棒で攪拌した。
フッ化ホウ素ジエチルエーテル化物(0.15〜0.3当量)を加えた。重合が
起こる温度を測定するために、徐々に温めた(−10℃、2時間;0℃、2時間
;4℃、2時間)。最終的に、溶液の粘度が増加し、磁気攪拌機が停止した(粘
着点)。溶液を4℃に30分間維持した後に、粘着点に達した。ポリマーをこの
温度で保管し(2日)、さらなる1日間室温で保管した。後処理で、ポリマーを
断片に切断した。膨脹させ(CH2Cl2、2時間)、ついで乳棒を用いて金属ふ
るい(1mm孔サイズ)を通して粒状化させた。粒状化樹脂を注意深く洗浄し(
CH2Cl2、THF、DMF、水、DMF、THF、CH2Cl2)真空下に乾燥
した。充填した樹脂と膨脹した容量を異なる溶媒中で測定した。ポリマーのヒド
ロキシ基の力量を、MSNT法(Tetrahedron Letters 1988, 29, 5871〜5874)
を用いてフルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)−Glyでエステル
化し、20%ピペリジン/DMFとの検量したポリマーサンプルの処理により形
成したジベンゾフルベンとピペリジンの付加体のUV吸収を測定することにより
決定した。0.6
で11mL/g、メチレンジクロライド中12mL/g、および水中14mL/
gであった。
させ(1mL/gモノマー)0℃に冷却した。ルイス酸触媒BF3OEt2を加え
た(0.4当量)。室温まで温め、磁気攪拌機を停止させ、粘度が増加したこと
に示されるように、10分後に粘着点に達した。攪拌停止後、反応物を60℃ま
で2日間温めた。室温まで冷却した後、後処理を方法Aで記載したように行った
。
解させ(1mL/gモノマー)室温で攪拌した。BF3OEt2をゆっくり加え1
分後に攪拌を停止した。反応物を2日間70℃まで温めた。室温まで冷却した後
、後処理を方法Aで記載したように行った。
番良い重合がアセチル化マクロモノマーで得られたことが明らかである。
; C25:325〜373)PEG1500(12.4g)をAr下に50℃でTHF(25
mL)中に溶解させ、NaH(497mg、油中60%、1.5当量)を加えた
。5分後、ビニルフェニルプロピルクロライド(2.2mL、1.5当量)を1
5分間にわたって加えた。NaH/ビニルフェニルプロピルクロライド(各1.
5当量)の添加を3時間後に繰り返し、6時間後に再度NaH(1.5当量)を
加えた。茶色の混合物をさらに16時間攪拌し、濃縮し、水(75mL)中に溶
解し、中和し、水(125mL)を加え、溶液を揮発油(50mL)で洗浄した
。水相を濃縮し、ついでトルエン(3×35mL)で共蒸発させて、茶色の不透
明な残渣を得、それをCH2Cl2(150mL)中に溶解させ、MgSO4(3
5g)で乾燥した。セライトを通してろ過し、濃縮乾固して、プロトンNMRに
より純粋である、13.1gの薄茶色固体(94%)を得た。
樹脂を、70℃で2.5時間(NH4)2S2O8(148mg、0.07当量)、
テトラメチルエチレンジアミン(443μL、0.32当量)、ソルビタンモノ
ラウリル酸塩(133mg)を用いて、前述の重合方法(Auzanneau, F.-I.;Mel
dal, M., およびBock, K., J. Pept. Sci., 1995, 1, 31〜44)を用いて、ビニ
ルフェニルプロピル置換PEG(1500)(12.6g)の逆(reverse)懸
濁重合によりビーズ状形態に製造した。120gの四塩化炭素と80gのn−ヘ
プタンを重合器中で混合し、窒素で20分間除去して70℃まで温めた。0.1
48gのK2S2O8と共に実施例7からの生成物(12.6g)の30g水中の
溶液を窒素で除去し、有機相へ注ぎいれ、650rpmで攪拌した。2分後、テ
トラメチルエチレンジアニオン(443μL、0.32当量)を加えた。重合を
70℃で5時間進行させ、その終点で反応混合物をろ過し、ビーズをメタノール
で洗浄して真空下に乾燥した。乾燥粒子は直径70〜400μmであった。収率
:65%。
トラメチルエチレンジアミン(0.25当量)を用いて塊重合で製造し、ついで
粒状化し、ふるいにかけ、洗浄して凍結乾燥した。収率:71%。使用量および
膨脹を実施例4で記述したように測定した。使用量:0.22mmol/g。膨
脹量:4mL/g(DMF)、4mL/g(H2O)、6mL/g(CH2Cl2
)。
特性を異ならせることもできる。実施例7からの生成物は、遊離基重合の可能な
、例えばスチレン、ジビニルベンゼン、メタクリレート、アクリレートおよびア
クリルアミドのような、多くのモノマーと共重合することができる。しかし、実
施例7のマクロモノマー生成物のコモノマーは、オキセタン含有モノマーに限定
される。
ロポリマーは、化学的に安定で不活性であることの両方が期待され、しかしそれ
ぞれ異なる物理的特性を有するであろう。例えば、ハイドロジェネオリティック
な(hydrogeneolitic)、強塩基または強酸条件下で、両方の樹脂は完全に安定
である。しかし、それらは膨脹溶媒に対する異なる選択性を有する。前述のPE
G−ベース樹脂とは対照的に、本発明の樹脂は、塩化チオニル、6N HCl、
TMS−Br、TMS−OTfおよびAc2O、濃KOH、KHDMS/CH2C
l2および3mM BuLiに対し、長期間にわたって安定である。
にアミドのような官能基が欠損し、高い力量、最適な親水性/疎水性バランスを
有し、高度に機械的に安定および特に化学的に安定であることである。ポリマー
は、入手可能な安価な生物学的適合性ポリエチレングリコールを用いて容易に製
造されるので、費用に対し最も効率がよい。ポリマーのヒドロキシ基は、ポリマ
ー主鎖に影響を与えず、広範囲の官能基変換に対して敏感に反応する。マクロポ
リマー樹脂は、水性条件下に酵素がポリマーネットワークの内部へ貫通できる開
放的な構造を有する。それらの優れた合成的特性に加えて、従って、両方ともポ
リマーに結合している、蛍光消失基質または蛍光消失基質と阻害剤の組み合わせ
を用いる固相酵素アッセイを行うのに適している。特に、樹脂は、スプリットお
よびコンバイン法による、基質や阻害剤のコンビナトリアル有機合成において、
ついで酵素への暴露および反応進行の点検による固相高速スクリーニングにおい
て、用いることができる。ポリマーの構造により、優れた流動特性と、有機反応
条件下に試薬または溶媒利用し易さが得られている。
おいて説明する。
懸濁させた。トリフェニルホスフィン(787mg、5当量)およびイミダゾー
ル(204mg、5当量)を加えた。完全に溶解させた後、水浴中で10℃まで
冷却し、臭素(155L、1.5当量)を滴下して加えた。続いて水浴を除去し
、終夜室温で攪拌した。樹脂をろ過し、DMF、水、DMF、THFおよびCH 2 Cl2で洗浄した。元素分析により、0.86mmol/g樹脂の臭素含有量を
得た。
ウム(390mmol、10当量、10mL)の溶液中に懸濁させた。混合物を
18時間の間60℃に温めた。樹脂をろ過して大量のDMF、水およびDMFで
洗浄した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU
)(0.1M DBUを含む、DTTの0.5M DMF溶液の10mL)と組み
合わせて1,4−ジチオスレイトール(DTT)を用いて還元を行った。樹脂を
ろ過し、DMF、THFおよびCH2Cl2で洗浄した。樹脂使用量を、Fmoc
−スクシンイミド(10当量、4時間)による樹脂サンプルの官能基化の後Fm
oc−開裂の分光測定法的測定により、決定した。測定された使用量:0.44
mmol/g。
び同時に水性条件との適合性は、以下の実施例において説明する。
)−2,4−ジメトキシベンジル]−フェノキシアセチルアミド−SPOCC−
樹脂 SPOCC−樹脂(210mg、0.1mmol)をFmoc−保護リンクリ
ンカーで官能基化した。(208mgリンカー、0.4当量)をTBTU(12
2mg、0.38mmol)とN−エチルモルホリン(NEM)(83L、0.
5mmol)と共にDMF(3mL)中に溶解させ、10分後、3時間で樹脂に
加えた。DMF(5回)で洗浄した後、Fmoc−基を開裂させた(DMF中2
0%ピペリジン、2および16分)。脱保護アミン官能基を、リンカーで記述し
たように、TBTU(93mg、0.29mmol)とNEM(66L、0.4
mmol)で活性化されたFmoc−アミノ酸(3当量のFmoc−Gly−O
H、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Phe−OHおよびFmoc−Ser
−OH)で各々3時間でカップリングさせてアシル化した。最終Fmoc−脱保
護の後、生成物を樹脂サンプルから開裂させ(2mg、95%TFA、2時間)
、HPLCとMALDI−MSで分析した。室温=24.0分。MALDI−M
S:計算値(M=C20H31N5O5)。測定値(MH+、MNa+、MK+):42
2 m/z,444 m/z,460m/z。最終使用量は0.36mmol/g
であった。
ミド)−2,4−ジメトキシベンジル]−フェノキシアセチルアミド−SPOC
C−樹脂 実施例14のSPOCC−樹脂(200mg、0.072mmol)をリン酸
ナトリウム緩衝液(pH7、50mmolのNaH2PO4の2.5mL)中でN
aIO4(92mg、6当量)の水溶液で3時間処理し、約pH5の溶液を生じ
た。樹脂をろ過して除去し、水、DMF、THFおよびCH2Cl2で洗浄し、H
PLCで分析した。HPLC:室温=25.6分。MALDI−MS:計算値(
M=C19H26N4O5):390.44。測定値(MNa+、MH2ONa+):4
13.3、431.4m/z。
リチウム(7当量)の1mM THF中溶液で、0℃で10分、次いで室温で1
.5時間で処理した。反応の分析により、HPLCの24〜37分の間に幾つか
の生成物の混合物が得られた。24〜27分の間の生成物は、出発原料の質量を
示した。31〜37分の範囲の生成物は、出発原料の2量体の質量を示した。M
ALDI−MS:計算値(2×M):780.88。測定値:((2×M)Na + ):804 m/z。樹脂自体を含む副反応は全く観察されなかった。
ド)−2,4−ジメトキシベンジル]−フェノキシアセチルアミド−SPOCC
−樹脂 メチルトリフェニルホスホニウムアイオダイド(69mg、0.171mmo
l)をTHF(2mL)中で懸濁させ、−50℃に冷却した。ブチルリチウム(
0.154mmol)を加えた。塩を溶解させ、溶液の色が強い黄橙色に変わっ
た。20分後、溶液を−10℃に温めた。実施例15からの樹脂(96mg、0
.034mmol)を攪拌溶液にアルゴン下に加え、2時間反応させた。生成物
の予備的開裂(95%TFA、2時間)により2−および3−ヒドロキシプロピ
オニル化合物の混合物を得た。それらは、アクリルアミドのウィッティヒ反応生
成物の水和により得た。
リシル−SPOCC−樹脂 実施例15からの凍結乾燥樹脂(90mg、0.041mmol)をトルエン
(1mL)とトリエチルオルトフォルメート(0.5mL)で2時間処理し、無
水トルエン(6回)で洗浄した。トリエチルホスホノアセテート(41L、5当
量)をトルエン(1mL)中に溶解させた。0℃でブチルリチウム(4.5当量
)を加えた。10分後、その溶液を樹脂に加え、室温で90分間反応させた。洗
浄(DMF、THF、CH2Cl2)および乾燥後、生じた樹脂をCDCl3中M
AS−固相NMRで分析した。分析サンプルの開裂とHPLC分析を行った。樹
脂の一部(45mg)を開裂し、分取HPLCにより単離して標題生成物を得た
(5.2mg、64%)。室温=28.0分。1H−NMR、250MHz、D4 −MeOD):=0.88−0.98(m,12H,Leu−Me),1.6−
1.75(m,6H,Leu),3.8−4.0(2d,2H,2J=17.8
Hz,Gly−),4.4−4.5(m,2H,Leu 6.68,7.06(
2d,2H,3Jtrans=15.5Hz,オレフィン性プロトン)。13C−NMR
,60Hz,D4−MeOD):=131.9,137.3(オレフィン性炭素
).ES−MS:計算値:M(C18H29N3O7)=399.20。測定値:40
0.2m/z。 ペプチドおよびグリコペプチド合成においてポリマーの有用性は以下の実施例
中で説明する。
−フェニルアラニル−L−ロイシル−グリシル−SPOCC−樹脂 実施例4からのSPOCC−400(326mg、0.58mmol/g使用
量、0.19mmol)を、Fmoc−Gly−OH(339mg、3当量)、
MSNT(338mg、3当量)およびN−メチルイミダゾール(Melm)(
68L、2.25当量)のCH2Cl2(4mL)中の溶液と2回、各々45分間
反応させた。Fmoc−脱保護(DMF中20%ピペリジン、2および16分)
の後、グリシニル残基を、TBTU(2.9当量、177mg)とNEM(4当
量、127L)で活性化された4つのFmoc−アミノ酸(3当量のFmoc−
Leu−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Ser−OHおよびFmo
c−Ala−OH)で伸長させた。全てのアシル化反応を、DMF(4mL)中
での試薬との15分の混合時間の後に、樹脂に3時間の反応時間、次いでFmo
c−脱保護を行った。最終的Fmoc−脱保護の後、樹脂をHPLCおよびMA
LDI−MSで分析した。
4,6−テトラ−O−アセチル−D−ガラクトピラノシル)−L−セリル−L−
フェニルアラニル−L−ロイシル−グリシル−SPOCC−樹脂 実施例19からの樹脂(100mg、0.04mmol)を無水トルエン(3
mL)からスピードバック中で終夜凍結乾燥した。テトラ−O−アセチル−D−
ガラクトピラノシルトリクロロアセトイミデート(0.12mmol、3当量)
をCH2Cl2(1.5mL)中に溶解し、樹脂に加えた。アルゴン下に、トリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSOTf(CH2Cl2中1M
溶液の120L)を加え、1時間反応させた。樹脂を次いでろ過して除き、CH 2 Cl2、THF、DMF、THFおよびCH2Cl2で洗浄し、真空下に乾燥した
。グリコシル化方法を繰り返した。分析を、MeOH中NaOMe(0.02M
、2時間)での開裂の後、HPLCとMALDI−MSで行った。完全なグリコ
シル化が達成された。HPLC:室温=20.1分。MALDI−MS:計算値
:M(C29H45N5O12):655.7 Da。測定値(MNa+):656 m/
z。
アラニル−L−ロイシル−グリシンヒドラジド 実施例20からの樹脂(2mg、0.035mmol)を2時間水中20%ヒ
ドラジンで処理した。HPLC:室温=22.0分。MALDI−MS:計算値
:M(C29H47N7O11):669.7Da。測定値(MNa+):694 m/
z。 酵素反応に対する樹脂の有用性は以下の実施例中で説明する。
ル−L−ロイシル−グリシル−L−ロイシル−L−チロシニル−アラニル−アル
ギニル−(Nε−2−アミノベンゾイル)−L−リジニル−グリシル−グリシル
−SPOCC−樹脂 実施例3からのSPOCC−1500(65mg、0.027mmol)を2
回Fmoc−Gly−OH(41mg、5当量)、MSNT(40mg、5当量
)およびMelm(8L、3.75当量)のCH2Cl2(4mL)中溶液で45
分間処理した。樹脂をろ過して除き、CH2Cl2とDMFで洗浄した。Fmoc
−基を開裂させ(DMF中20%ピペリジン、2および16分)、再度DMFで
洗浄した。配列Fmoc−A(NO2)YGPLGL(tBu)YA(Pmc)R
(Boc−Abz)KG−OH(43mg、3当量)の完全に保護されたノナペ
プチドを、TBTU(6.8mg、2.9当量)およびNEM(3.7L、4当
量)と共にDMF(4mL)中に溶解させた。15分後、後者の溶液を樹脂に加
え、3時間反応させた。樹脂をDMFで大量に洗浄し、95%TFA(10分、
2.5時間)で2回処理して、側鎖の保護基を除去した。次いで、樹脂を95%
酢酸(5分4回)、DMF中5%トリエチルアミン(2分3回)、DMF(2分
2回)、THFおよびCH2Cl2で洗浄し、次いで真空下に乾燥させた。ペプチ
ドを分析のため2時間1M NaOHで樹脂から開裂させた。HPLC:室温=
32.0分。MALDI−MS:計算値M(C68H99N19O19)=1486.7
Da。測定値:(MH+、MNa+−H2O)1487、1493 m/z。
酸緩衝液(H2O中50mmol NaH2PO4)中溶液で処理した。15分後、
UV照射の下強い蛍光が観察された。3時間後、樹脂を洗浄し(水、DMF、T
HF、CH2Cl2)および乾燥した。酵素処理した樹脂の一部(1mg)をNa
OH(0.1M溶液の50L、2時間)で処理し、生成物をHPLC、次いで質
量分析で分析した。樹脂のほかの部分(1mg)をエドマン分解に付した。HP
LCは、出発ペプチド基質の完全な開裂を示した。HPLC:室温=22.0分
。MALDI−MS:計算値M(C26H42N10O7)=606.7Da。測定値
:617.6m/z。エドマン分解(3サイクル):A、Abz−;R−;K−
。 II.マトリックスメタロプロテアーゼ−9。樹脂(2mg)をMMP−9(
100nMおよび275nM)のpH7.72緩衝液(緩衝液17、バレルアッ
プ(Ballerup)、CCBRから得た)の溶液で24時間処理した。両方の場合、
著しい蛍光は観察されなかった。Iで記述したとおりの開裂およびHPLC−分
析により、出発ペプチド基質のみを得た。
ル−L−ロイシル−グリシル−L−ロイシル−L−チロシニル−アラニル−アル
ギニル−(Nε−2−アミノベンゾイル)−L−リジニル−グリシル−グリシル
−POEPS3−樹脂 モノ−およびビス−ビニルフェニルプロピル−PEG(1500)(0.1g
、0.02mmol)から実施例8において得た樹脂を、真空マニホルドに連結
した手動シリンジシンセサイザー中に充填し、MSNT法(Tetrahedron Letter
s 1988, 29, 5871〜5874)を用いてFmoc−Gly−OHでエステル化した。
Fmoc基をDMF中20%ピペリジンで除去し、保護された基質Fmoc−A
Y(NO2)GPLGLY(tBu)R(Pmc)K(Boc−Abz)G−OH
(45mg、1当量)を、TBTU(1当量)とNEM(1当量)でのインジト
ゥー活性化を用いて樹脂とカップリングした。樹脂をDMFとジクロロメタンで
洗浄し、乾燥させて保護基を2時間95%水性TFAで除去した。樹脂をジクロ
ロメタンで洗浄して乾燥させた。アミノ酸の含有量を定量的アミノ酸分析とエド
マン分解配列分析により測定し、予想された配列と量を見出した。そのペプチド
を分析のため2時間0.1M NaOHで樹脂から開裂させた。HPLC:室温
=32.0分。MALDI−MS:計算値M(C68H99N19O19)=1486.
7Da。測定値:(MH+、Mna+−H2O)1487 m/z。 実施例のオキセタニル化マクロモノマーからのビーズ状ポリマー。
0.2mM CaCl2、pH8.5、100μL)中に懸濁させ、同じ緩衝液中
の10-6Mサブチリシンカールスベルク(10μL)を加えた。反応を、蛍光顕
微鏡(ex 320nm;em 420〜500nm)下に視覚化して追跡し、反
応は60分で完了した。樹脂上の残存ペプチドのエドマン配列分析により、開裂
が完了したことが示された。その結果は、0.1M NaOHでの開裂とHPL
C分析により確認された。
なかったことが示され、樹脂製造に用いるPEGの長さと、調べる酵素のサイズ
との調和の重要性が示された。実施例23で示したような0.1M NaOHで
の開裂とHPLC分析により、非開裂ペプチドのみが示された。
ル メタクリロイルクロライド(0.67mL、5.9mmol)をPEG350
モノメチルエーテル(2.0g、5.7mmol)とトリエチルアミン(1.7
mL、12.2mmol)の溶液に0℃で攪拌しながら、湿気を除去しながら滴
下して加えた。反応物を5時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空下に
蒸発させた。生じた薄白/黄色油をさらに処理せずに用いた。 メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサン(4.0mL、13.1
mmol)とメタクリロイルPEG350モノメチルエーテルを脱気したクロロ
ホルム(10mL)中に溶解した。AIBN(60mg、0.37mmol)を
加え、反応バイアルを密封して60℃で48時間重合させた。溶媒を真空下に蒸
発により除去した。生じたポリマーは黄色ペースト状であり、高真空下に乾燥さ
せ、さらなる処理を行わずに用いた。
懸濁重合 界面活性剤(25mg/gマクロモノマー)をジクロロメタン(0.38mL
/gマクロモノマー)中に溶解させ、アルゴン下にマクロモノマー(4g)と混
合した。均質溶液を得た後、その溶液を氷浴中で冷却し、BF3・OEt2(0.
1mL/gマクロモノマー)を攪拌しながら加え、水分を除いた。2分後、混合
物を室温で150rpmで攪拌しながらシリコン油に加えた(20mL/gマク
ロモノマー)。室温で2時間後、温度を60℃に上昇させ、攪拌せずに一晩重合
させた。生じたポリマー粒子を焼結したガラス漏斗上でろ過した。ビーズをジク
ロロメタン、ジメチルホルムアミド、メタノールおよび水で洗浄した。ビーズを
6M HClで2時間室温で処理し、水、メタノール、ジメチルホルムアミドお
よびジクロロメタンで大量に洗浄した。ビーズを乾燥して分類した。ビーズ分布
(メタノール中で測定);X>1000μm:X>500μm;X>300μm
:X<300μm(3:20:5:1)。ビーズの全収量:2.9g、73%。
ニルメタノールの添加により製造されたSPOCC樹脂)の懸濁重合 界面活性剤(25mg/gマクロモノマー)をジクロロエタン(0.38mL
/gマクロモノマー)中に溶解させ、マクロモノマー(PEG1500から製造
した、2.3g)と3−メチル−3−オキセタンメタノール(27μL−100
μL)とアルゴン下に混合した。均質溶液を得た後、溶液を氷浴中で冷却してB
F3・OEt2(0.1mL/gマクロモノマー)を攪拌しながら水分を除去しな
がら添加した。45秒後、混合物をシリコン油(20mL/gマクロモノマー)
に室温で200rpmで攪拌しながら加えた。室温で2時間後、温度を60℃に
上昇させ、攪拌せずに一晩重合させた。生じたポリマー粒子を焼結したガラス漏
斗上でろ過した。ビーズをジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メタノール
および水で洗浄した。ビーズを6M HClで2時間室温で処理し、水、メタノ
ール、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで大量に洗浄した。ビーズを
乾燥して分類した。ビーズ分布(メタノール中で測定);X>1000μm:X
>500μm;X>300μm:X<300μm(6:17:7:0)。ビーズ
の全収量:1.7g、74%。
びDMF(各15mL)中に溶解させた。攪拌下に、カリウムヘキサメチルジシ
ラザン(KHMDS)(22mmol)を室温で加え、15分後に溶媒をHMD
Sと共に50℃水浴中でロータリーエバポレーターで除去した。残存するカリウ
ム化アルコールをDMF(15mL)中に再溶解させた。メシル化オキセタン誘
導体(24mmol)を室温で一度に加え、反応物を12時間75℃で加熱した
。室温に冷却後、水(2mL)を加え、15分間攪拌して未反応のアルキル化剤
を完全に加水分解した。溶媒を減圧下に40℃で除去した。残渣(remanenes)
をCH2Cl2中に溶解させ、水で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。収
量:標題化合物の90%。生成物のNMRは、アルキル化が定量的であったこと
を示した。
l)と実施例29で製造した架橋剤(5〜50mol%)とをアルゴン下に等容
量のCH2Cl2中に溶解させ、−20℃に冷却し、磁気攪拌棒で攪拌した。フッ
化ホウ素ジエチルエーテル化物(0.15〜0.5当量)を加え、溶液を−10
で攪拌し、次いで室温まで温め、ポリマーを形成した。2時間後温度を60℃に
一晩で上昇させた。ポリマーを断片に切断した。(CH2Cl2、2時間)膨張し
、次いで乳棒を用いて金属ふるい(1mm孔サイズ)を通して粒状化した。粒状
化された樹脂を注意深く洗浄し(CH2Cl2、THF、DMF、水、DMF、T
HF、CH2Cl2)、真空下に乾燥した。使用量は実施例4で製造したポリマー
のものと匹敵した。ポリマー生成物の膨張容量は、添加した架橋剤の量の応じて
実施例4で記載されたポリマーのものよりかなり少なかった。
よびオキセタンでキャップされたポリエチレングリコールマクロモノマーの製造
に関係する反応の概略図である。
重合により得られる架橋樹脂の代表である。
脂の代表である。
ースである。
架橋ポリマーのPEGシグナルを抑制した、マジックアングルスピニング固相1
H−NMRトレースである。分解スペクトル図が得られ、同様の結果がMAS固
相1H−NMR分光において図3の樹脂でも得られた。
された樹脂上で成功した有機反応を示す。
た蛍光消光基質が、1時間で、ポリマーネットワークじゅうでサブチリシンカー
ルスバーグ移動により開裂する固相酵素アッセイを示す。同じ結果がSPOCC
ポリマーで得られた。
Claims (36)
- 【請求項1】 6〜300の範囲の反復単位を有し、式: 【化1】 [式中、mは、0〜10の整数であり、 aは、1〜4の整数であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである]; を有するか、または式: 【化2】 [式中、mは、1〜10の整数であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである]を有す
るエーテル基で終結する少なくとも1つの末端を有するポリエチレングリコール
のマクロモノマー。 - 【請求項2】 構造: 【化3】 [式中、 【化4】 は、6〜300の実数であり、 XおよびYは、互いに独立して式: 【化5】 [式中、aは、1〜4の整数であり、 mは、0〜10の整数であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールアルキルである]の基であるか、または
Xは−OHであり、Yは式: 【化6】 [式中、aは、1〜4の整数であり、 mは、0〜10であり、 aは、上記で定義のとおりであり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである]の基で
あるか、または XおよびYは、互いに独立して式: 【化7】 [式中、mは、1〜10の整数であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである]の基で
あるか、または Xは−OHであり、Yは式: 【化8】 [式中、mは、1〜10の整数であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである]の基で
ある] を有するマクロモノマー。 - 【請求項3】 構造: 【化9】 [式中、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルであり、 【化10】 は、上記で定義のように6〜300の実数であり、 X、YおよびZは、互いに独立してOHまたは式: 【化11】 [式中、aは、1〜4の整数であり、 mは、0〜10の整数であり、 aは、上記で定義したとおりであり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである]の基で
あり、ただし X、YおよびZの少なくとも1つが式: 【化12】 [式中、aは、1〜4の整数であり、 mは、0〜10の整数であり、 aは、上記で定義したとおりであり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである]の基で
あるか、または X、YおよびZは、互いに独立してOHまたは式: 【化13】 [式中、mは、1〜10の整数であり、 aは、上記で定義したとおりであり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである]の基で
あり、ただし X、YおよびZの少なくとも1つが式: 【化14】 [式中、mは、0〜10の整数であり、 aは、上記で定義したとおりであり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである]の基で
ある] を有するマクロモノマー。 - 【請求項4】 ビニルフェニルプロピル基で終結し、式: 【化15】 [式中、 【化16】 =6〜300、Raおよびmは、請求項1で定義したとおりである] を有する請求項2によるマクロモノマー。
- 【請求項5】 3−メチルオキセタン−3−イルメチルエーテル基で終結し
、式: 【化17】 [式中、 【化18】 =6〜300、 Rおよびmは、請求項1で定義したとおりである] を有する請求項2によるマクロモノマー。 - 【請求項6】 遊離のヒドロキシ基が、アセチル化されるか、または別の方
法で一時的にヒドロキシ保護されている請求項5によるマクロモノマー。 - 【請求項7】 6〜300の反復単位を有するポリエチレングリコールのア
ルカリ金属誘導体を、式: 【化19】 [式中、Zは、Cl、Br、I、トルエンスルホニルオキシまたはCF3SO3で
あり、 aは、1〜4の整数であり、 mは、0〜10であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである] を有するか、または式: 【化20】 [式中、Zは、Cl、Br、I、トルエンスルホニルオキシまたはCF3SO3で
あり、 mは、1〜10の整数であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである] を有するハロ置換化合物と反応させることからなる請求項1または2のマクロモ
ノマーの製造法。 - 【請求項8】 式: 【化21】 [式中、Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルであり
、 【化22】 は、6〜300である] を有するポリエチレングリコールのアルカリ金属誘導体を、式: 【化23】 [式中、Zは、Cl、Br、I、トルエンスルホニルオキシまたはCF3SO3で
あり、 aは、1〜4の整数であり、 mは、0〜10であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである] を有するか、または式: 【化24】 [式中、Zは、Cl、Br、I、トルエンスルホニルオキシまたはCF3SO3で
あり、 mは、1〜10であり、 Rは、Hまたはアルキルまたはアリールまたはアリールアルキルである] を有するハロ置換化合物と反応させることからなる請求項3のマクロモノマーの
製造法。 - 【請求項9】 アルカリ金属誘導体が、ナトリウム誘導体である請求項7ま
たは8による方法。 - 【請求項10】 アルカリ金属誘導体が、カリウム誘導体である請求項7ま
たは8による方法。 - 【請求項11】 請求項2にるマクロモノマーの重合により形成された架橋
ポリマー。 - 【請求項12】 マクロモノマーが、請求項4で請求した構造を有し、重合
が、遊離基触媒により開始され、ポリマー構造が以下: 【化25】 [式中、 【化26】 =6〜300、 Raおよびmは、請求項1で定義したとおりである] のように表される 請求項11による架橋ポリマー。 - 【請求項13】 重合が、カチオン性触媒により開始され、ポリマー構造が
構造: 【化27】 [式中、 【化28】 =6〜300、 Rは、請求項1で定義したとおりである] で表される、 マクロモノマーが、請求項5で請求するような構造を有する請求項11による架
橋ポリマー。 - 【請求項14】 その製造に用いるマクロモノマーが、請求項6の構造を有
し、請求項13のヒドロキシ化構造に類似した、ペル−O−アセチル化されるか
、または別の方法で一時的にヒドロキシ保護されているポリマー構造が得られる
請求項11による架橋ポリマー。 - 【請求項15】 請求項3のマクロモノマーの塊重合により形成した架橋ポ
リマー。 - 【請求項16】 逆懸濁重合または噴霧重合により作られた請求項12によ
るビーズ状架橋ポリマー。 - 【請求項17】 シリコン油中液滴の重合により形成された請求項13また
は14によるビーズ状樹脂。 - 【請求項18】 熱不活性ガス中での噴霧重合により形成された請求項13
または14によるビーズ状樹脂。 - 【請求項19】 請求項11により製造されたポリマーの、有機合成用支持
体としての使用。 - 【請求項20】 請求項11により製造されたポリマーの、固相酵素反応用
支持体としての使用。 - 【請求項21】 請求項11により製造されたポリマーの、ペプチド、DN
A、RNAおよびオリゴ糖類合成用支持体としての使用。 - 【請求項22】 請求項11により製造されたポリマーの、ペプチド−、タ
ンパク質−、DNA−またはRNA−連結反応用支持体としての使用。 - 【請求項23】 請求項11により製造されたポリマーの、クロマトグラフ
ィー分離用の使用。 - 【請求項24】 請求項11により製造されたポリマーの、アフィニティー
精製用の使用。 - 【請求項25】 請求項11により製造されたポリマーの、タンパク質固定
化用の使用。 - 【請求項26】 酵素が、支持体と結合した基質または阻害剤と相互作用す
る請求項20によるポリマーの使用。 - 【請求項27】 使用が、固体支持体に結合した薬物の遊離を含む請求項1
1によるポリマーの使用。 - 【請求項28】 遊離が、酵素により媒介される請求項27による薬物の遊
離。 - 【請求項29】 固相マジックアングルスピニングNMR分光法用の、請求
項11によるポリマーの使用。 - 【請求項30】 コンビナトリアルケミストリー用の請求項11によるポリ
マーの使用。 - 【請求項31】 シリコン油中懸濁重合により形成する請求項11によるビ
ーズ状ポリマー。 - 【請求項32】 ビーズが、界面活性剤により安定化されている請求項31
によるビーズ状ポリマー。 - 【請求項33】 界面活性剤が、アクリロイル化PEG−OMeとアクリロ
イルプロピルペンタメチルジシロキサンとの混合物のラジカル重合により得られ
る請求項32によるビーズ状ポリマー。 - 【請求項34】 後の丁度よいときに選択的に開裂でき、樹脂を膨張をさせ
る、短い一時架橋剤の添加された請求項11によるポリマー。 - 【請求項35】 短い架橋剤が、構造: 【化29】 または 【化30】 [式中、Rは、選択的開裂条件に化学的に感受性な、アルキリデン、アリールデ
ン、シラン、シロキサンチオエーテルまたはエーテル橋架けである] を有する請求項34によるポリマー。 - 【請求項36】 求電子試薬および求核試薬の反転を伴うが、それでPEG
のトシラートまたはトリフラートまたはハライドが製造され、3−メチルオキセ
タン−3−イルメタノールまたはビニルフェニルプロパノールの金属アルコキシ
ドと反応させる、請求項7または8により製造される請求項1〜6によるマクロ
モノマー。
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