KR20230056862A - 온도 감응성 형상기억 고분자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 온도에 감응하는 실리콘 기반 형상기억 고분자 물질에 관한 것이다. 본 발명의 형상기억 고분자를 사용하는 경우, 형상기억 특성으로 인해 체내 삽입이 용이하고, 바이오 필름 형성의 문제가 없으며, 이식 후 장시간 경과 후에도 제거가 용이한 특성이 발휘된다.
Description
본 발명은 온도에 감응하는 실리콘 기반 형상기억 고분자 물질에 관한 것이다.
최근 생체소재를 이용한 인공장기 및 의료기기의 개발에 많은 관심이 집중되고 있다. 기존 의료기기 등에는 금속 및 고분자 등 다양한 소재들이 많이 개발 및 이용되고 있으나, 염증이나 기타 질병을 유발하거나 바이오 필름 형성 등의 문제로 인하여 제거 후 재수술 등의 추가 수술이 필요하며, 이로 인하여 환자의 불편감과 경제적 부담이 증가하게 된다. 특히 실리콘 소재의 경우 의료용 소재로써 다양한 분야에 사용되나, 이 또한 염증 등의 부작용을 유발하여 문제가 되고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 의료기기 전반에 사용할 수 있으며 기존의 부작용을 억제 및 최소화할 수 있는 소재 개발이 요구되어 왔다.
특히 바이오 필름 형성 등의 이유로 재협착이 일어나 재수술율이 높은 담관 스텐트 제조를 위한 소재 발굴이 필요성이 대두되어 왔다.
담관 스텐트는 담관이 막혀 담즙이 정상적으로 배출되지 못하여 황달, 간경변 등의 문제가 생기지 않도록 담관을 넓혀주어 담즙의 흐름을 정상화시키는 의료기기이며, 현재 상용화된 담관 스텐트는 수개월 안에 폐색이 되거나 염증 등의 부작용을 유발할 수 있어 재시술을 해야하는 번거로움이 있고, 환자에게 고통을 줄 수 있다.
현재 적용되고 있는 담관 스텐트는 크게 자가 팽창형 금속 그물망 스텐트와 플라스틱 튜브 스텐트가 있는데 두 가지 모두 사용에 따른 문제점을 가지고 있다.
자가 팽창형 금속 그물망 스텐트는 유치 후 스텐트가 팽창되면서 담관 벽에 괴사를 일으키고 가성상피화가 발생하면서 담관 벽 속에 매몰되므로 다시 제거하는 것이 매우 어렵다.
플라스틱 튜브 스텐트의 주된 문제점은 바이오 필름 형성에 따른 담관의 재협착으로 플라스틱 튜브 스텐트 표면에 십이지장으로부터 온 박테리아가 부착되어 성장에 의해 군집을 이루고 세포외 다당류 기질을 분비하여 피막을 형성하며(바이오 필름 형성)(참조: 도 1), 이로 인해 담관이 막히게 된다.
담관 스텐트 삽입 후 1개월 차에 스텐트 안쪽 표면에 바이오 필름이 형성되기 시작하고, 바이오 필름이 형성되면 스텐트 안쪽 표면이 거칠어져 담즙 배출이 느려지면서 2개월 차에 주변 담즙 찌꺼기나 십이지장 내용물이 바이오 필름에 달라붙으면서 스텐트가 막히게 된다.
이에 제거가 쉬우면서 바이오 필름 형성을 억제할 수 있는 새로운 소재를 이용한 스텐트의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
본 발명자들은 바이오 필름 형성의 문제가 없고, 이식 후 장시간 경과 후에도 제거가 용이한 생체 소재용 신규 고분자 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 소정의 고분자 화합물을 사용하는 경우, 상술한 문제들을 해결할 수 있고, 특히 해당 고분자를 사용하여 체내 삽입을 위한 튜브 스텐트를 개발하는 경우, 협착을 방지하고 스텐트 장기 개통성을 높혀 재수술율을 낮출 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체 소재용 신규 형상기억 고분자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 형상기억 고분자를 포함하는 체내 이식용 의료 소재를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 형상기억 고분자 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 양 말단에 각각 3차 아민기가 결합된 폴리실록세인(polysiloxane) 선형 폴리머를 포함하고, 상기 선형 폴리머 양 말단의 2개의 3차 아민기는 각각 2개의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체 치환기를 포함하는 고분자 화합물을 포함하는 형상기억 고분자를 제공한다.
본 발명자들은 바이오 필름 형성의 문제가 없고, 이식 후 장시간 경과 후에도 제거가 용이한 생체 소재용 신규 고분자 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 소정의 고분자 화합물을 사용하는 경우, 상술한 문제들을 해결할 수 있고, 특히 해당 고분자를 사용하여 체내 삽입을 위한 튜브 스텐트를 개발하는 경우, 협착을 방지하고 스텐트 장기 개통성을 높혀 재수술율을 낮출 수 있음을 규명하였다
본 명세서에서 용어 "형상기억 고분자"란 고분자 고유의 원형상을 갖고, 다양한 외부 자극에 의해 원형상이 변형되는 경우에도, 소정의 자극 조건에 노출시키는 경우, 원형상으로 다시 복원되는 성질을 갖는 고분자 물질을 의미한다. 상기 다양한 외부 자극은 온도, 습도, 빛에 의한 자극, pH, 압력 등을 포함한다. 상기 소정의 자극 조건은 원형상이 유지되는 평시의 보관 조건과 동일한 조건일 수 있고, 형상기억 고분자의 사용 목적에 따라 상기 조건이 적절히 선택되도록 형상기억 고분자가 제조될 수 있다. 본 발명의 형상기억 고분자가 체내 삽입을 위한 생체 소재로 사용될 수 있음을 감안하면, 본 명세서 상의 용어 "원형상"은 체내 환경 조건에서 형성, 유지되는 형상을 의미한다. 구체적인 예로서, 온도 조건을 예로 들면, 체온의 범위를 포함하는 평균 28℃ 내지 42℃의 조건에서 형성되는 형상을 의미한다. 더욱 구체적으로 35℃ 내지 38℃의 조건에서 형성되는 형상을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 폴리실록세인은 반복 단위가 C1-C4 알킬로 2치환된 디알킬폴리실록세인이다.
상기 C1-C4 알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬일 수 있으며, 보다 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸 및 tert-부틸로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로 메틸 또는 에틸일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 폴리실록세인은 폴리디메틸실록세인이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 폴리디메틸실록세인은 20 내지 110개의 단량체가 중합되어 형성된 것이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체는 교대 공중합체(alternative copolymer), 랜덤 공중합체(random copolymer) 또는 블록 공중합체(block copolymer)이며, 당업계에 알려진 방식을 통해 반응을 조절하여 선택적으로 형성가능하다. 본 명세서 상의 용어 "교대 공중합체"는 고분자를 구성하는 글리시딜 메타크릴레이트 및 카프로락톤 단량체가 일정하게 교대로 반복되어 결합을 형성하는 공중합체를 의미하고, "랜덤 공중합체"는 상술한 단량체들이 랜덤하게 교차로 결합되어 중합된 공중합체를 의미한다. 본 명세서 상의 용어 "블록 공중합체"는 상술한 단량체들이 각각 블록을 형성하고, 형성된 블록들이 결합된 형태의 공중합체를 의미하며, 형성된 블록들이 교대로 중합된 형태를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 반복 단위의 몰 비는 2:98 내지 8:92이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 형상기억고분자는 30℃ 내지 60℃의 융점을 갖는다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 1로 나타낸 화합물을 포함하는 형상기억 고분자를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, x는 1 내지 20의 정수이고, y는 20 내지 100의 정수이며, m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고, m+n은 100이고, m은 92 내지 98이다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화학식 1에서의 x는 2 내지 10의 정수이다. 다른 구체예에서, 화학식 1에서의 x는 2 내지 9의 정수, 2 내지 8의 정수, 2 내지 7의 정수, 2 내지 6의 정수, 2 내지 5의 정수, 3 내지 10의 정수, 3 내지 9의 정수, 3 내지 8의 정수, 3 내지 7의 정수, 3 내지 6의 정수, 3 내지 5의 정수, 4 내지 10의 정수, 4 내지 9의 정수, 4 내지 8의 정수, 4 내지 7의 정수, 4 내지 6의 정수, 4 내지 5의 정수, 5 내지 10의 정수, 5 내지 9의 정수, 5 내지 8의 정수, 5 내지 7의 정수, 또는 5 내지 6의 정수일 수 있다. 가장 구체적으로 화학식 1에서의 x는 5인 화합물을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화학식 1에서의 m은 85 내지 98일 수 있고, 더 구체적으로 예를 들면, m은 88 내지 98, 90 내지 98, 또는 92 내지 98일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 형상기억 고분자를 포함하는 체내 이식용 의료 소재를 제공한다.
본 발명의 형상기억 고분자는 생체에 대한 특이 반응이 일어나지 않는 생체적합성 특성을 갖는 생체적합성 고분자이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 의료 소재는 혈관 내부 삽입용 스텐트 또는 혈관 외벽 지지용 지지체이다. 본 명세서에서 사용되는 용어, "생체적합성"은 일정한 이용의 목적으로 조성된 체내 조건에서 실질적으로 무독성이고, 환자의 생리학적 체계에 의해 실질적으로 거부되지 않는(즉, 비항원성인) 물질임을 나타낸다. 생체적합성은 국제표준화기구(ISO) 10993호 및/또는 미국약전(USP) 23 및/또는 미국식품의약청(FDA) blue book memorandum G95-1 호(원제:"Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part-1: Evaluation and Testing")에 나와있는 생체적합성 시험을 통과하는지 여부에 따라 평가된다. 통상적으로, 이들 시험은 물질의 독성, 감염성, 발열성, 자극가능성, 반응성, 용혈활성, 발암성 및/또는 면역원성을 측정하는 것이다. 생체적합성 구조 또는 물질은 대부분의 환자의 생체에 도입되었을 때 장시간 지속적이거나 상승적인 유해한 생물학적 반응을 일으키지 않으며, 통상적으로 수술 또는 생물체에 이물질을 도입하였을 때 수반하는 가벼운 일시적인 염증과는 구별되는 것이다.
상술한 형상기억 고분자의 형상기억 능력 및 생체적합성의 특성에 의해, 본 발명의 일 실시예에 따른 형상기억 고분자는 의료 소재 분야, 미용 성형 분야 등에 폭넓게 활용될 수 있다.
본 발명의 형상기억 고분자는, 보다 구체적으로 이식형 의료 장치로서 적용될 수 있다. 상기 이식형 의료 장치는 체내에 이식되는 의료 장치로서, 혈관 팽창을 막기 위한 혈관 외벽 지지체, 협착증(stenoses) 치료용 혈관 내 스텐트(intravascular stents), 비뇨기(urinary), 담즙(biliary), 기관기관지(tracheobronchial), 식도(oesophageal), 신장(renal)의 관(tract)들 및 하대정맥(inferior vena cava)의 개구부를 유지하기 위한 스텐트 등으로 사용될 수 있다.
또 다른 구체적인 구현예로서, 본 발명의 형상기억 고분자는 조직 접착제, 조직 봉합제, 또는 지혈제로서 사용될 수 있다.
조직 접착제나 조직 봉합제로서 외과 수술용 봉합사를 대체 할 수 있고, 불필요한 혈관을 폐색하는데 사용될 수 있으며, 안면조직, 연골 등의 연조직과 뼈, 치아 등의 경조직 지혈 및 봉합에 이용될 수 있고, 피부, 혈관, 소화기, 뇌신경, 성형외과, 정형외과 등의 여러 영역에서 사용할 수 있다.
또한, 생체 조직의 손상된 부분을 접착시키거나 조직에서 공기/유체가 누출되는 것을 봉합하거나, 의료기구를 조직에 접착시키거나 또는 조직의 결함부분을 채우는데 이용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 의료 소재는 부분적으로 소실되거나 손상된 생체 조직의 재건 또는 충진용으로 이용될 수 있다.
본 명세서 상의 용어 "생체 조직"은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어 피부, 뼈, 신경, 액손, 연골, 혈관, 각막, 근육, 근막, 뇌, 전립선, 유방, 자궁내막, 폐, 비장, 소장, 간, 정소, 난소, 경부, 직장, 위, 림프절, 골수 및 신장 등을 포함하고, 구체적으로 예를 들면, 안구, 코, 부비강, 부비동, 턱, 안면, 광대, 이마, 피부조직 함몰 부위 및 골강(고관절 또는 견관절) 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 의료 소재는 안구, 코, 부비강, 부비동, 턱, 안면, 광대, 이마, 피부조직 함몰 부위 및 골강으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부위에 적용될 수 있는 것이다.
또한, 본 발명의 형상기억 고분자는 유착 방지제로 이용될 수 있다. 유착이란 모든 수술 부위에서 발생하는 것으로 수술 부위의 주변에서 다른 조직들이 상처 주위에 달라붙는 현상이다. 예컨대 수술 후에 노출된 조직에 적용되어 그 조직과 주위의 조직 사이에 발생되는 유착을 방지하는 데 이용될 수 있다. 예컨대 혈관 유착 방지제, 장 유착 방지제 등으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 형상기억 고분자는 조직공학용 지지체로 사용될 수 있다. 조직공학 기술이란 환자의 조직으로부터 분리된 세포를 지지체에 배양하여 세포-지지체 복합체를 제조한 후 체내 이식하는 기술을 말하며, 조직공학 기술은 인공피부, 인공뼈, 인공연골, 인공각막, 인공혈관, 인공근육 등 인체의 거의 모든 장기의 재생에 적용되고 있다. 본 발명의 형상기억 고분자는 다양한 생체 분자에 접착이 가능하므로 조직공학용 지지체로 사용될 수 있으며, 나아가 화장품, 상처피복재, 치과용 매트릭스 등의 의료용 소재로도 활용될 수 있다.
이 외에도, 천공, 열창, 절개 등의 치료, 각막 이식, 인공 각막 삽입과 같은 안과적 접합; 보정장치, 가공의치, 치관 장착, 흔들리는 치아 고정, 부러진 치아 치료 및 충진제 고정과 같은 치과적 접합; 혈관 접합, 세포조직 접합, 인공재료이식, 상처 봉합과 같은 외과적 치료; 뼈, 인대, 힘줄, 반월(meniscus) 및 근육 치료 및 인공재료 이식과 같은 정형외과적 치료; 또는 약물 전달용 담체 등으로 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 의료 소재는 비혈관 스텐트, 혈관 내부 삽입용 스텐트 또는 혈관 외벽 지지용 지지체이다.
본 명세서 상의 용어 "비혈관 스텐트"는 비뇨기(urinary), 담즙(biliary), 기관기관지(tracheobronchial), 식도(oesophageal), 신장(renal)의 관(tract)들 및 하대정맥(inferior vena cava)의 개구부 등과 같은 혈관이 아닌 체내 관 형상 조직에 삽입 적용될 수 있는 스텐트를 의미한다. 본 명세서 상의 용어 "혈관 내부 삽입용 스텐트"는 혈관의 협착을 방지하고, 혈액의 순환을 원활히 하는 등의 목적을 위해 체내 다양한 혈관 내부에 삽입할 수 있는 스텐트를 의미한다. 본 명세서 상의 용어 "혈관 외벽 지지용 지지체"는 혈관 외부를 감싸는 형태로 적용될 수 있는 것으로서, 구체적으로 예를 들면, 정맥-동맥 문합 부위 등과 같이, 혈관 팽창이 일어날 수 있는 부위에 적용되어, 혈관의 팽창을 방지할 수 있도록 하는 혈관 외벽 지지체를 의미한다. 본 발명의 일 실시예에 따른 형상기억 고분자는 상술한 비혈관 스텐트, 혈관 내부 삽입용 스텐트 또는 혈관 외벽 지지용 지지체로서 제공될 수 있고, 종래 제공되는 비혈관 스텐트, 혈관 내부 삽입용 스텐트 또는 혈관 외벽 지지용 지지체의 내막으로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 형상기억 고분자 제조 방법을 제공한다:
(a) 아미노프로필 터미네이티드 폴리디메틸실록세인(aminopropyl terminated polydimethylsiloxane) 및 개시제를 혼합하는 단계;
(b) ε-카프로락톤(ε-caprolactone)을 추가적으로 혼합하는 단계;
(c) 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)를 추가적으로 혼합하는 단계; 및
(d) 촉매 존재하에서 혼합물을 중합시키는 단계.
본 발명의 일 실시예에 따른 형상기억 고분자를 제조하기 위해 사용되는 상기 개시제는 종래 일반적으로 알려진 광개시제, 특히 생체에 사용 가능한 광개시제를 제한없이 사용할 수 있으며, Darocure, Irgacure, 벤조페논, 페닐비페닐케톤, 1-히드록시-1-벤조일시클로헥산, 벤질, 벤질디메틸케탈, 1-벤질-1-디메틸아미노-1-(4'-모폴리노-벤조일)프로판, 2-모폴릴-2-(4'-메틸머캅토)벤조일프로판, 티오잔톤(thioxanthone), 1-클로로-4-프록시티오잔톤, 이소프로필티오잔톤, 디에틸티오잔톤, 에틸안트라퀴논, 4-벤조일-4'-메틸디페닐설파이드, 벤조인부틸에테르, 2-히드록시-2-벤조일프로판, 2-히드록시-2-(4'-이소프로필)벤조일프로판, 4-부틸벤조일트리클로로메탄, 4-페녹시벤조일디클로로메탄, 벤조일포름산메틸, 1,7-비스(9'-아크리디닐)헵탄, 9-n-부틸-3,6-비스(2'-모폴리노-이소부틸로일)카바졸, 2-메틸-4,6-비스(트리클로로메틸)-s-트리아진, 2-페닐-4,6-비스(트리클로로메틸)-s-트리아진, 2-나프틸-4,6-비스(트리클로로메틸)-s-트리아진, 및/또는 2,4,6 -트리메틸벤조일디페닐포스핀 일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 촉매는 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)), 숙신산 아연(Zinc succinate), 또는 페닐비스(2,4,6-트리메틸벤조닐)포스파인 옥사이드 (Igacure; phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine oxide)를 적절히 이용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법은 상술한 본 발명의 다른 일 양태인 "형상기억 고분자"를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 중복되는 내용을 원용하며, 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략하도록 한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 생체 소재용 신규 형상기억 고분자를 제공한다.
(b) 본 발명은 형상기억 고분자를 포함하는 체내 이식용 의료 소재를 제공한다.
(c) 본 발명은 형상기억 고분자 제조방법을 제공한다.
(d) 본 발명의 형상기억 고분자를 사용하는 경우, 형상기억 특성으로 인해 체내 삽입이 용이하고, 바이오 필름 형성의 문제가 없으며, 이식 후 장시간 경과 후에도 제거가 용이한 특성이 발휘된다.
도 1은 일반적인 바이오 필름 형성 과정을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 형상기억 고분자의 일 실시예의 구조식을 나타낸다.
도 3은 바이오 필름 형성을 테스트하기 위한 시스템을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 형상기억 고분자 화합물 합성의 모식도를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 NMR 측정 결과를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 GPC 측정 그래프를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 가교 전 DSC 측정 그래프를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 가교 후 DSC 측정 그래프를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 고분자 가교 후 인장강도 측정을 한 그래프를 나타낸다.
도 10은 본 발명의 고분자 물질의 형상복원능을 확인한 사진을 나타낸다.
도 11은 EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트를 제조하여 바이오 필름 형성 정도를 확인한 결과를 나타낸다.
도 12는 EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 바이오 필름 형성 정도를 확인하기 위한 전자 확대 현미경 관찰 결과를 나타낸다.
도 13은 EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 바이오 필름 형성 정도를 확인하기 위한, Crystal violet 염색 관찰 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 형상기억 고분자의 일 실시예의 구조식을 나타낸다.
도 3은 바이오 필름 형성을 테스트하기 위한 시스템을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 형상기억 고분자 화합물 합성의 모식도를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 NMR 측정 결과를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 GPC 측정 그래프를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 가교 전 DSC 측정 그래프를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 가교 후 DSC 측정 그래프를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 고분자 가교 후 인장강도 측정을 한 그래프를 나타낸다.
도 10은 본 발명의 고분자 물질의 형상복원능을 확인한 사진을 나타낸다.
도 11은 EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트를 제조하여 바이오 필름 형성 정도를 확인한 결과를 나타낸다.
도 12는 EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 바이오 필름 형성 정도를 확인하기 위한 전자 확대 현미경 관찰 결과를 나타낸다.
도 13은 EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 바이오 필름 형성 정도를 확인하기 위한, Crystal violet 염색 관찰 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 화합물 합성
3목 원형바닥 플라스크(3-neck round bottom flask)에 마그네틱바를 넣고 아미노프로필 터미네이티드 폴리디메틸실록세인(aminopropyl terminated polydimethylsiloxane） (initiator, 0.5 mmol)과 하이드로퀴논(hydroquinone)(inhibitor, 1 mmol)을 넣었다. 상기 플라스크 입구를 막고 30분 동안 진공을 건 후 50 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 ε-카프로락톤(ε-caprolactone)(monomer, CL, 90 mmol)을 상기 플라스크에 18~26G 시린지 니들로 주입하고, 100~300 rpm으로 10분 동안 혼합하였다. 상기 플라스크에 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)(monomer, GMA, 10 mmol)를 18~26G 시린지 니들로 주입하고 10 분 동안 혼합한 후 110℃로 온도를 상승시켰다. 상기 플라스크에 1 mL 아세토나이트릴(acetonitrile) (ACN)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene) (TBD, catalyst, 1 mmol)을 24G 시린지 니들로 주입하였다(1 mmolTBD/1 mL ACN). 그 뒤, 플라스크를 24시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 반응물을 15 mL 클로로포름(Chloroform)에 녹인 후 4℃의 400 mL 콜드 메탄올(cold methyl alcohol)에 침전시켰다. 얻어진 침전물을 필터링하여 거른 후 진공 건조 시켰다. 합성의 모식도는 도 4에 나타내었다.
공중합체의 NMR 측정 결과는 다음과 같았다:
δ=4.10 [m, -OCH2, (E)], 2.41 [m, -CH2, (A)], 1.74 [m, -CH2, (B and D)], 1.45 [m, -CH2, (C)]에서 PCL peak를 확인하였으며, δ=6.13 [s, =CH2, (G2)], 5.58 [s, =CH2, (G1)], 1.97 [s, -CH3, (F)]에서 PGMA peak, 0.1 [m, -CH3, (H)]를 확인하였고, 실리콘이 포함된 PCL-PGMA가 합성된 것을 확인하였다(참조: 도 5).
실시예 2: 대조 화합물의 합성
3목 원형바닥 플라스크(3-neck round bottom flask)에 마그네틱바를 넣고 1,6-헥산디올(1,6-hexanediol) (initiator, 0.5 mmol)과 하이드로퀴논(hydroquinone)(inhibitor, HQ, 1 mmol)을 넣었다. 상기 플라스크 입구를 막고 30분 동안 진공을 건 후 20~80 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 ε-카프로락톤(ε-caprolactone)(monomer, CL, 90 mmol)을 상기 플라스크에18~26G 시린지 니들로 주입하였다. 110℃에서 200 rpm으로 10분 동안 혼합하였다. 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)(monomer, GMA, 10mmol)를 18~26G 시린지 니들로 주입하였다. 글리시딜 메타크릴레이트 주입 10분 후 1 mL 아세토나이트릴(acetonitrile)(ACN)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)(TBD, catalyst, 1 mmol)을 18~26G 시린지 니들로 주입하였다(1 mmolTBD/1 mL ACN). 그 뒤, 플라스크를 6시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 반응물을 15 mL 클로로포름(Chloroform)에 녹인 후 4℃의 400 mL 콜드 에틸에테르(cold ethyl ether)에 침전시켰다. 얻어진 침전물을 필터링하여 거른 후 진공 건조시켰다.
실시예 3: 리텐션 타임(retention time) 측정
대조 화합물인 선형 고분자(Linear PCL-PGMA)와 실리콘이 포함된 PCL-PGMA(PDMS-PCL-PGMA)의 리텐션 타임은 Agilent 사의 겔 투과크로마토그래피 (GPC; Gel Permeation Chromatography) 장비를 이용하여 측정하였으며, 이때 사용된 컬럼은 PLgel 5 um이며, 사용된 용매는 테트라하이드로퓨란(THF; Tetrahydrofuran)으로, 유속은 1.0 mL/min 로 측정하였다.
선형 고분자에 비해 PDMS-PCL-PGMA 고분자가 리텐션 타임(retention time)이 큰 쪽에 peak가 나와 PDMS-PCL-PGMA 고분자의 분자량이 더 작게 나왔다는 것을 알 수 있었다(참조: 도 6).
실시예 4: DSC에 의한 고분자 화합물의 열용량 측정
4-1. 합성된 공중합체의 가교 전 DSC 측정
대조 화합물인 선형 고분자(Linear PCL-PGMA)와 실시예인 실리콘이 포함된 PCL-PGMA(PDMS-PCL-PGMA)의 열적특성을 확인하기 위하여 시차 주사 열량계(DSC; Differential Scanning Calorimetery)를 이용하여 각 소재의 열용량을 질소 분위기 하에서 승온 속도 10 ℃/min으로 측정하였다.
DSC 측정 결과 PGMA가 PCL의 결정성을 감소시키기 때문에 결정성의 차이가 발생하여 peak가 2개 형성되었다. PGMA 및 PCL의 용융온도는 각각 Tm1, Tm2 으로 나타남을 확인하였다(참조: 도 7).
4-2. 가교된 공중합체의 DSC 측정
가교는 UV램프를 이용하여 18 mW/cm2 의 세기로 365 nm의 파장에서 100~300초 동안 이루어 졌으며, 가교 전 PGMA가 PCL의 결정성을 감소시키기 때문에 결정성의 차이가 발생하여 peak가 2개 형성되며, 가교 후 메타크릴레이트(methacrylate)가 반응하여 네트워크(network) 구조가 형성되면서 결정성이 감소되기 때문에 peak가 1개로 나타나며 용융온도가 감소하였다(참조: 도 8).
실시예 5: 가교된 고분자 화합물의 인장강도 측정
제조된 PDMS-PCL-PGMA와 비교예인 linear PCL-PGMA의 인장물성을 측정하기 위하여 UV램프를 이용하여 18 mW/cm2 의 세기로 365 nm의 파장에서 200초간 가교하여 필름형태의 샘플을 제조 하였다. 인장강도를 측정하기 위하여 Instron 사의 만능시험기(Instron 34SC-1)를 이용하여 Crosshead speed를 10 mm/min으로 설정한 후 물성을 측정하였다.
체온과 동일한 환경인 37℃에서 비교예(linear PCL-PGMA)와 실시예(PDMS PCL-PGMA)의 스트레인-스트레스 커브(strain-stress curve)를 비교하였으며(참조: 도 9a), 상온(25℃) 및 체온(37℃)에서 비교예와 실시예의 Young's modulus를 비교하였다(참조: 도 9b)
37℃에서 인장강도 측정 시 비교예보다 실시예가 고무에 가까운(rubbery) 성질이 있어 인장(elongation)이 높게 나타났다(도 9a). 또한, 실시예가 비교예보다 25℃ 및 37℃에서 Young's modulus가 낮게 나타남으로써 고무에 가까운(rubbery) 장점이 있다는 것을 다시 한번 확인하였다(도 9b).
실시예 6: PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트 제작
모제를 PDMS-PCL-PGMA로하며, 개시제로 Darocure 및 Irgacure를 적용하여 제조하였다. 개시제의 함량은 0.01~0.1%로 하며, 디클로로메탄(dichloromethane), N-메틸-2-피롤리디논(N-methyl-2-Pyrrolidinone), 클로로포름(Chloroform), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 등을 용매로 이용하여 용액을 제조하였다. 이때 용액은 9:1 부피 비(volume ratio)로 녹였다. 테프론 튜브(Teflon tube)의 내부에 실리콘 튜브(silicone tube)를 끼운 후, 사이 공간에 녹인 고분자를 분사하여 UV curing lamp system (OmniCure S2000)에서 100초~300초간 (200s) 조사하여 고분자를 가교시켰다. 테프론 튜브 및 실리콘 튜브 제거 후 25℃ 증류수에서 진탕 세척(shaking washing)을 1주일간 진행한 후 건조하여 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트를 수득하였다.
실시예 7: PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 형상복원능 확인
40~55℃ 이상에서 원형태(original shape)의 샘플을 당기거나 접어 변형을 주었다. 변형된 샘플을 액체질소로 고정을 하여 임시 형태(temporary shape)를 만든 후 Tm값 이상으로 열을 주어 형상기억능이 있는지 확인하였다. Linear PCL-PGMA와 동일하게 실리콘이 포함된 PCL-PGMA가 임시형태(temporary shape)에서 원형태(original shape)로 잘 복원된다는 것을 확인하였다(참조: 도 10).
실시예 8: 바이오 필름 테스트
비교군인 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머 (Ethylene vinyl acetate copolymer; EVA) 튜브형 스텐트와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트에 담즙을 1주 동안 일정한 속도 (25 μL/min)로 흘려주었다(참조: 도 3).
Flow cell 시스템은 담즙이 담긴 챔버, 연동 펌프 (peristatic pump), 그리고 튜브 스텐트 세 부분으로 나뉘어지며, 담즙이 이 세 부분을 한 방향으로 흐르게 하였다. 바이오 필름 형성 여부 및 정도를 외관 관찰, 전자 확대 현미경 관찰 및 Crystal violet 염색 분석으로 비교, 확인하였다.
외관 관찰 결과, EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트 모두 바이오 필름에 의한 완전한 막힘 현상은 없었으나, 현미경에 의한 확대 관찰 시, EVA 튜브 내에 더욱 많은 균 군집이 관찰되었다(참조: 도 11).
전자 확대 현미경을 통해 튜브 스텐트 내부 벽면을 관찰한 결과, EVA 튜브 스텐트의 경우 균이 곳곳에 큰 군집을 이룬 것이 관찰되었고, PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 경우 균이 관찰되기는 하지만 EVA에 비해 감소된 군집을 확인하였다(참조: 도 12).
Crystal violet으로 균을 염색한 후, 에탄올로 crystal violet을 녹여낸 후 600nm에서 흡광도를 측정하여 정량하였다. 대조군인 EVA 튜브 스텐트에 대해 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 상대값을 계산하였다(참조: 도 13). 높은 흡광도는 바이오 필름 형성이 많다는 것을 의미한다. 확인 결과, EVA 튜브 스텐트보다 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트가 절반 이상 바이오 필름이 덜 형성되었음을 확인하였다.
Claims (14)
- 양 말단에 각각 3차 아민기가 결합된 폴리실록세인(polysiloxane) 선형 폴리머를 포함하고, 상기 선형 폴리머 양 말단의 2개의 3차 아민기는 각 각 2개의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체 치환기를 포함하는 고분자 화합물을 포함하는 형상기억 고분자.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리실록세인은 반복 단위가 C1-C4 알킬로 2치환된 디알킬폴리실록세인인 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
- 제2항에 있어서, 상기 폴리실록세인은 폴리디메틸실록세인인 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
- 제3항에 있어서, 상기 폴리디메틸실록세인은 20 내지 110개의 단량체가 중합되어 형성된 것인 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
- 제1항에 있어서, 상기 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체는 교대 공중합체(alternative copolymer), 랜덤 공중합체(random copolymer) 또는 블록 공중합체(block copolymer)인 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
- 제1항에 있어서, 상기 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 반복 단위의 몰 비는 2:98 내지 8:92인 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
- 제1항에 있어서, 30℃ 내지 60℃의 융점을 갖는 형상기억고분자.
- 화학식 1로 나타낸 화합물을 포함하는 형상기억 고분자:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
x는 1 내지 20의 정수이고,
y는 20 내지 100의 정수이며,
m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고,
m+n은 100이고, m은 92 내지 98이다.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 형상기억 고분자를 포함하는 체내 이식용 의료 소재.
- 제9항에 있어서, 상기 의료 소재는 부분적으로 소실되거나 손상된 신체 부분의 재건 또는 충진용인 것을 특징으로 하는 체내 이식용 의료 소재.
- 제10항에 있어서, 상기 의료 소재는 안구, 코, 부비강, 부비동, 턱, 안면, 광대, 이마, 피부조직 함몰 부위, 골강 내 고관절 및 견관절로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부위에 적용될 수 있는 것을 특징으로 하는 체내 이식용 의료 소재.
- 제10항에 있어서, 상기 의료 소재는 비혈관 스텐트, 혈관 내부 삽입용 스텐트 또는 혈관 외벽 지지용 지지체인 것을 특징으로 하는 체내 이식용 의료 소재.
- 다음 단계를 포함하는 형상기억 고분자 제조 방법:
(a) 아미노프로필 터미네이티드 폴리디메틸실록세인(aminopropyl terminated polydimethylsiloxane) 및 개시제를 혼합하는 단계;
(b) ε-카프로락톤(ε-caprolactone)을 추가적으로 혼합하는 단계;
(c) 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)를 추가적으로 혼합하는 단계; 및
(d) 촉매 존재하에서 혼합물을 중합시키는 단계.
- 제13항에 있어서, 상기 촉매는 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)), 숙신산 아연(Zinc succinate), 또는 페닐비스(2,4,6-트리메틸벤조닐)포스파인 옥사이드 (Igacure; phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine oxide)인 것을 특징으로 하는 형상기억 고분자 제조방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210140573A KR20230056862A (ko) | 2021-10-20 | 2021-10-20 | 온도 감응성 형상기억 고분자 |
| PCT/KR2022/016071 WO2023068853A1 (ko) | 2021-10-20 | 2022-10-20 | 온도 감응성 형상기억 고분자 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210140573A KR20230056862A (ko) | 2021-10-20 | 2021-10-20 | 온도 감응성 형상기억 고분자 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=86059547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020210140573A KR20230056862A (ko) | 2021-10-20 | 2021-10-20 | 온도 감응성 형상기억 고분자 |
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-
2022
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Also Published As
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