WO2023068853A1 - 온도 감응성 형상기억 고분자 - Google Patents

온도 감응성 형상기억 고분자 Download PDF

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WO2023068853A1
WO2023068853A1 PCT/KR2022/016071 KR2022016071W WO2023068853A1 WO 2023068853 A1 WO2023068853 A1 WO 2023068853A1 KR 2022016071 W KR2022016071 W KR 2022016071W WO 2023068853 A1 WO2023068853 A1 WO 2023068853A1
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memory polymer
present
stent
polymer
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오원택
이강석
이세원
강미란
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주식회사 티엠디랩
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Definitions

  • the present invention was made by the task number KMDF_PR_20200901_0152 under the support of the Ministry of Science and ICT of the Republic of Korea, the Ministry of Trade, Industry and Energy, the Ministry of Health and Welfare, and the Ministry of Food and Drug Safety, and the research management specialized institution of the above task is (re) pan-departmental lifecycle medical device research and development Project group, research project name “Pan-department lifecycle medical device R&D project”, research project name “Development of a body temperature sensitive medical device for assisting vascular anastomosis to improve the success rate of surgical transplantation”, supervised by TMD Lab Co., Ltd. The period is 2020.08.01. ⁇ 2023.12.31.
  • the present invention relates to a silicon-based shape memory polymer material that is sensitive to temperature.
  • the bile duct stent is a medical device that normalizes the flow of bile by widening the bile duct to prevent problems such as jaundice and liver cirrhosis due to blockage of the bile duct. This can cause the inconvenience of having to undergo a reoperation, and can cause pain to the patient.
  • Bile duct stents that are currently applied are largely self-expanding metal mesh stents and plastic tube stents.
  • the self-expanding metal mesh stent causes necrosis on the wall of the bile duct as the stent expands after indentation and is buried in the wall of the bile duct while pseudoepithelialization occurs, so it is very difficult to remove it again.
  • bacteria from the duodenum are attached to the surface of the stent due to restenosis of the bile duct following the formation of a biofilm, colonize by growth, and secrete an extracellular polysaccharide matrix to form a film, that is, a biofilm (see: 1), there is a problem that the bile duct is blocked due to this.
  • the present inventors have intensively researched to develop a novel polymeric material for biomaterials that does not have a problem of biofilm formation and can be easily removed even after a long period of time after transplantation.
  • a predetermined polymer compound when used, the above-mentioned problems can be solved, and in particular, when a tube stent for insertion into the body is developed using the polymer, the reoperation rate can be reduced by preventing stenosis and increasing the long-term patency of the stent.
  • the present invention was completed.
  • an object of the present invention is to provide a novel shape memory polymer for biological materials.
  • Another object of the present invention is to provide a medical material for implantation in the body comprising a shape memory polymer.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a shape memory polymer.
  • the present invention includes a polysiloxane linear polymer having tertiary amine groups bonded to both ends thereof, wherein the two tertiary amine groups at both ends of the linear polymer are each two glycidyl groups.
  • a shape memory polymer including a polymer compound including methacrylate and ⁇ -caprolactone copolymer substituents.
  • the present inventors have intensively researched to develop a novel polymeric material for biomaterials that does not have a problem of biofilm formation and can be easily removed even after a long period of time after transplantation.
  • a predetermined polymer compound when used, the above-mentioned problems can be solved, and in particular, when a tube stent for insertion into the body is developed using the polymer, the reoperation rate can be reduced by preventing stenosis and increasing the long-term patency of the stent. It was established that it can.
  • shape-memory polymer refers to a polymer having a polymer's inherent original shape, and even when the original shape is deformed by various external stimuli, a polymer having the property of restoring its original shape when exposed to a predetermined stimulation condition.
  • the various external stimuli include temperature, humidity, stimulation by light, pH, pressure, and the like.
  • the predetermined stimulation conditions may be the same conditions as normal storage conditions in which the original shape is maintained, and the shape memory polymer may be prepared so that the conditions are appropriately selected according to the purpose of use of the shape memory polymer.
  • the term "circular shape” in the present specification means a shape formed and maintained under environmental conditions in the body.
  • the temperature condition as an example, it means a shape formed under an average condition of 28 ° C to 42 ° C including the range of body temperature, more specifically, a condition of 35 ° C to 38 ° C.
  • the polysiloxane of the present invention may be a dialkyl polysiloxane in which repeating units are disubstituted with C1-C4 alkyl.
  • the C1-C4 alkyl may be straight-chain or branched-chain alkyl, more specifically selected from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl and tert-butyl, more specifically It may be methyl or ethyl, but is not limited thereto.
  • the polysiloxane of the present invention may be polydimethylsiloxane.
  • the polydimethylsiloxane of the present invention may be formed by polymerization of 20 to 110 monomers.
  • the copolymer of glycidyl methacrylate and ⁇ -caprolactone of the present invention is an alternative copolymer, a random copolymer, or a block copolymer. , It can be selectively formed by controlling the reaction through a method known in the art.
  • the term "alternating copolymer” in the present specification refers to a copolymer in which glycidyl methacrylate and caprolactone monomers constituting a polymer are constantly and alternately repeated to form a bond, and "random copolymer” refers to the above-mentioned monomers It means a copolymer polymerized by randomly cross-linking.
  • block copolymer in this specification means a copolymer in which the above-described monomers form blocks, respectively, and the formed blocks are combined, and includes a form in which the formed blocks are alternately polymerized.
  • the molar ratio of glycidyl methacrylate and ⁇ -caprolactone repeating units of the glycidyl methacrylate and ⁇ -caprolactone copolymer of the present invention is 1:99 to 20:80 am.
  • the molar ratio is 1:99 to 20:80, 1:99 to 15:85, 1:99 to 12:88, 1:99 to 10:90, 1:99 to 8:92, 1:99 to 7:93, 1:99 to 6:94, 1:99 to 5:95, 1:99 to 4:96, 1:99 to 3:97, 1:99 to 2:98, 2:98 to 20 :80, 2:98 to 15:85, 2:98 to 12:88, 2:98 to 10:90, 2:98 to 8:92, 2:98 to 7:93, 2:98 to 6:94 , 2:98 to 5:95, 2:98 to 4:96, 2:98 to 3:97, 3:97 to 20:80, 3:97 to 15:85, 3:97 to 12:88, 3 :97 to 10:90, 3:97 to 8:92, 3:97 to 7:93, 3:97 to 6:94, 3:97 to 5:95, 3:97 to 4:96, 4:96, 3
  • the shape memory polymer of the present invention has a melting point of 30 °C to 60 °C. More specifically, the shape memory polymer of the present invention is 30 °C to 60 °C, 30 °C to 55 °C, 30 °C to 50 °C, 30 °C to 48 °C, 30 °C to 46 °C, 30 °C to 44 °C, 30 °C to 42°C, 35°C to 60°C, 35°C to 55°C, 35°C to 50°C, 35°C to 48°C, 35°C to 46°C, 35°C to 44°C, 35°C to 42°C, 37°C to 60°C , 37 °C to 55 °C, 37 °C to 50 °C, 37 °C to 48 °C, 37 °C to 46 °C, 37 °C to 44 °C, 37 °C to 42°C, 37°C to 60°C , 37 °C to 55 °C, 37 °C
  • the present invention provides a shape memory polymer comprising a compound represented by Formula 1:
  • x is an integer from 1 to 20
  • y is an integer from 20 to 100
  • m and n represent mole% of the repeating unit
  • m+n is 100
  • m is 80 to 99.
  • x in Formula 1 of the present invention is an integer from 2 to 10. More specifically, x in Formula 1 is an integer of 2 to 9, an integer of 2 to 8, an integer of 2 to 7, an integer of 2 to 6, an integer of 2 to 5, an integer of 3 to 10, and an integer of 3 to 9. An integer, an integer of 3 to 8, an integer of 3 to 7, an integer of 3 to 6, an integer of 3 to 5, an integer of 4 to 10, an integer of 4 to 9, an integer of 4 to 8, an integer of 4 to 7, It may be an integer of 4 to 6, an integer of 4 to 5, an integer of 5 to 10, an integer of 5 to 9, an integer of 5 to 8, an integer of 5 to 7, or an integer of 5 to 6. Most specifically, x in Formula 1 may use a compound of 5, but is not limited thereto.
  • m in Formula 1 of the present invention may be 80 to 99. More specifically, m is 80 to 99, 80 to 98, 80 to 97, 80 to 96, 80 to 95, 80 to 94, 80 to 93, 80 to 92, 80 to 90, 80 to 88, 80 to 85 , 85 to 99, 85 to 98, 85 to 97, 86 to 96, 85 to 95, 85 to 94, 85 to 93, 85 to 92, 85 to 90, 85 to 88, 88 to 99, 88 to 98, 88 to 97, 86 to 96, 88 to 95, 88 to 94, 88 to 93, 88 to 92, 88 to 90, 90 to 99, 90 to 98, 90 to 97, 86 to 96, 90 to 95, 90 to 94 , 90 to 93, 90 to 92, 90 to 95, 90 to 94 , 90 to 93, 90 to 92, 90 to 95, 90 to 94 , 90 to 93, 90 to 92, 90 to
  • the present invention provides a medical material for implantation in the body comprising the above-described shape memory polymer.
  • the shape memory polymer of the present invention is a biocompatible polymer having biocompatible characteristics that does not cause a specific reaction to the living body.
  • the medical material of the present invention is a stent for intravascular insertion, a scaffold for supporting the outer wall of a blood vessel, a gastric tube conduit, a urology tube conduit, a tracheal tube conduit, a blood vessel catheter, a balloon catheter, a urine catheter, It may be a coronary angioplasty catheter, or a cannula.
  • biocompatible refers to a material that is substantially non-toxic under conditions formulated for a given use and is not substantially rejected by the patient's physiological system (i.e., is non-antigenic). Biocompatibility is determined by International Organization for Standardization (ISO) No.
  • the shape memory polymer according to one embodiment of the present invention can be widely used in the medical material field, cosmetic molding field, and the like.
  • the shape memory polymer of the present invention can be more specifically applied as an implantable medical device.
  • the implantable medical device is a medical device implanted in the body, and includes support for outer walls of blood vessels to prevent vascular dilatation, intravascular stents for treating stenoses, urinary, biliary, and tracheobronchial tubes ( stents to hold the openings of the tracheobronchial, esophageal, renal tracts and inferior vena cava, gastrointestinal tube catheters, urological tube catheters, tracheal tube catheters, vascular catheters , a balloon catheter, a urine catheter, a coronary angioplasty catheter, or a cannula.
  • the stent is an intraureteral stent, an intraurethral stent, an intrarenal (intrarenal) stent, a bile duct stent, an intratracheal stent, an intrabronchial stent, a gastrointestinal stent including an esophageal stent, and an inferior vena cava stent.
  • It may be a cardiovascular stent, including a coronary artery stent, but is not limited thereto.
  • the shape memory polymer of the present invention can be used as a tissue adhesive, tissue sealant, or hemostatic agent.
  • tissue adhesive or tissue sealant As a tissue adhesive or tissue sealant, it can replace surgical sutures, can be used to occlude unnecessary blood vessels, can be used for hemostasis and suture of soft tissues such as facial tissues, cartilage, and hard tissues such as bones and teeth, and skin It can be used in various areas such as blood vessels, digestive organs, cranial nerves, plastic surgery, and orthopedics.
  • it can be used to adhere damaged parts of living tissues, to seal leaks of air/fluid from tissues, to attach medical devices to tissues, or to fill in defective parts of tissues.
  • the medical material of the present invention can be used for reconstruction or filling of partially lost or damaged living tissue.
  • biological tissue in this specification is not particularly limited, and for example, skin, bone, nerve, cartilage, blood vessel, cornea, muscle, fascia, brain, prostate, breast, endometrium, lung, spleen, small intestine, liver , testis, ovary, cervix, rectum, stomach, lymph node, bone marrow and kidney, etc., specifically, for example, eyeball, nose, paranasal sinuses, paranasal sinuses, chin, face, cheekbones, forehead, skin tissue depressions and bone joints Cavity (hip joint or shoulder joint); and the like, but are not limited thereto.
  • the medical material of the present invention can be applied to one or more areas selected from the group consisting of eyeball, nose, paranasal sinuses, paranasal sinuses, chin, face, cheekbones, forehead, skin tissue depression and osteoarthritis. There is.
  • the shape memory polymer of the present invention can be used as an anti-adhesion agent.
  • Adhesion occurs at all surgical sites and is a phenomenon in which other tissues around the surgical site adhere to the wound.
  • it can be applied to a tissue exposed after surgery and used to prevent adhesion between the tissue and surrounding tissue.
  • it can be used as an anti-vascular adhesion agent, an anti-intestinal adhesion agent, and the like.
  • the shape memory polymer of the present invention can be used as a scaffold for tissue engineering.
  • Tissue engineering technology refers to the technology of culturing cells isolated from a patient's tissue on a scaffold to prepare a cell-scaffold complex and then transplanting it into the body.
  • Tissue engineering technology includes artificial skin, artificial bone, artificial cartilage, artificial cornea, It is applied to the regeneration of almost all organs of the human body, such as artificial muscles. Since the shape memory polymer of the present invention can be adhered to various biological tissues, it can be used as a support for tissue engineering, and can also be used as a medical material such as cosmetics, wound dressings, and dental matrices.
  • ophthalmic bonding such as corneal transplantation and artificial corneal implantation
  • dental cementation such as braces, abutments, crown placement, loose tooth fixation, broken tooth treatment and filling fixation
  • surgical treatment such as blood vessel splicing, cell tissue splicing, implantation of artificial materials, and wound closure
  • orthopedic treatments such as bone, ligament, tendon, meniscus and muscle repair and implantation of prosthetic materials; Or it can be used as a carrier for drug delivery.
  • the medical material of the present invention is a non-vascular stent, a stent for insertion into a blood vessel, or a scaffold for supporting the outer wall of a blood vessel.
  • non-vascular stent refers to urinary, biliary, tracheobronchial, esophageal, renal tracts and inferior vena cava. It refers to a stent that can be inserted and applied to a tubular tissue in the body other than a blood vessel, such as an opening.
  • intravascular stent used herein refers to a stent that can be inserted into various blood vessels in the body for purposes such as preventing stenosis of blood vessels and facilitating blood circulation.
  • support for supporting the outer wall of a blood vessel in the present specification can be applied in a form surrounding the outside of a blood vessel, and is specifically applied to a site where blood vessel expansion can occur, such as a vein-artery anastomosis site, for example, It refers to a support for the outer wall of a blood vessel that can prevent expansion.
  • the shape memory polymer according to one embodiment of the present invention may be provided as the above-described non-vascular stent, stent for intravascular insertion, or support for supporting the outer wall of a blood vessel, and may be provided as a conventionally provided non-vascular stent, stent for intravascular insertion, or outer wall of a blood vessel. It may be provided as an inner film of a support for support.
  • the present invention provides a method for preparing a shape memory polymer comprising the following steps:
  • photoinitiators especially photoinitiators usable in living bodies
  • Darocure Irgacure
  • benzophenone and phenylbiphenylketone
  • 1-Hydroxy-1-benzoylcyclohexane benzyl, benzyldimethylketal
  • 1-benzyl-1-dimethylamino-1-(4'-morpholino-benzoyl)propane 2-morpholyl-2-(4 '-methylmercapto)benzoylpropane
  • thioxanthone 1-chloro-4-proxythioxanthone, isopropylthioxanthone, diethylthioxanthone, ethylanthraquinone, 4-benzoyl-4'-methyldiphenylsulfide , benzoinbutyl ether,
  • the catalyst of the present invention is 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]-5-decene (TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5 -ene), tin(II) (2-ethylhexanoate), trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate) , Zinc succinate, or phenylbis (2,4,6-trimethylbenzoyl) phosphine oxide (Igacure; phenylbis (2,4,6-trimethylbenzoyl) phosphine oxide) may be appropriately used, and are limited thereto. It is not.
  • the production method of the present invention relates to a method for producing the "shape memory polymer", which is another aspect of the present invention described above, and duplicate contents are used and omitted to avoid excessive complexity of the description herein.
  • the present invention provides a novel shape memory polymer for biological materials.
  • the present invention provides a medical material for implantation in the body comprising a shape memory polymer.
  • the present invention provides a method for preparing a shape memory polymer.
  • Figure 2 shows the structural formula of one embodiment of the shape memory polymer of the present invention.
  • Figure 3 shows a schematic diagram of the synthesis of the shape memory polymer compound of the present invention.
  • FIG. 5 shows a GPC measurement graph of the shape memory polymer compound of the present invention.
  • FIG. 6 shows a DSC measurement graph before crosslinking of the shape memory polymer compound of the present invention.
  • FIG. 7 shows a DSC measurement graph after crosslinking of the shape memory polymer compound of the present invention.
  • 11 shows the result of confirming the degree of biofilm formation by manufacturing EVA and PDMS-PCL-PGMA tube stents.
  • a magnetic bar was placed in a 3-neck round bottom flask, and 1,6-hexanediol (initiator, 0.5 mmol) and hydroquinone (inhibitor, HQ, 1 mmol) were added. put in After blocking the inlet of the flask and applying a vacuum for 30 minutes, nitrogen purging was performed at a rate of 20 to 80 cc/min. Purified ⁇ -caprolactone (monomer, CL, 90 mmol) was injected into the flask with an 18-26 G syringe needle. Mixed for 10 minutes at 110 °C and 200 rpm.
  • Glycidyl methacrylate (monomer, GMA, 10 mmol) was injected with an 18-26 G syringe needle.
  • GMA monomer
  • 18-26 G syringe needle 1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene dissolved in 1 mL acetonitrile (ACN) 10 min after injection of glycidyl methacrylate (4.4.0)dec-5-ene) (TBD, catalyst, 1 mmol) was injected with an 18-26 G syringe needle (1 mmolTBD/1 mL ACN). Afterwards, the flask was incubated for 6 hours.
  • the PDMS-PCL-PGMA polymer has a peak on the side with a larger retention time than the linear polymer, and the molecular weight of the PDMS-PCL-PGMA polymer is smaller. there was.
  • the linear polymer Linear PCL-PGMA
  • the silicon-containing PCL-PGMA PDMS-PCL-PGMA
  • DSC differential scanning calorimeter
  • Crosslinking was performed for 100 to 300 seconds at a wavelength of 365 nm at an intensity of 18 mW/cm 2 using a UV lamp.
  • the DSC measurement graph after crosslinking is shown in FIG. 7 .
  • PGMA before crosslinking reduces the crystallinity of PCL, a difference in crystallinity occurred and two peaks were formed, but after crosslinking, methacrylate reacted to form a network structure, resulting in crystallinity. Because of the decrease, it was confirmed that the peak appeared as one and the melting temperature decreased.
  • Example 5 Measurement of tensile strength of cross-linked polymer compounds
  • the Young's modulus of the control compound, the linear polymer (linear PCL-PGMA) and the example (PDMS PCL-PGMA) was compared at room temperature (25 ° C) and body temperature (37 ° C).
  • the example (PDMS PCL-PGMA) showed a higher elongation than the control compound, the linear polymer (linear PCL-PGMA), because it had a rubbery property (FIG. 8a).
  • the example (PDMS PCL-PGMA) had a rubbery advantage by showing lower Young's modulus at 25 ° C and 37 ° C than the control compound, the linear polymer (linear PCL-PGMA) ( Figure 8b).
  • the original shape sample was pulled or folded and deformed. After fixing the deformed sample with liquid nitrogen to make a temporary shape (temporary shape), it was confirmed that it had shape memory ability by giving heat more than the T m value, and the results are shown in FIG. 9 . As shown in FIG. 9, it was confirmed that the PCL-PGMA containing silicon was well restored from the temporary shape to the original shape in the same way as the linear PCL-PGMA.
  • Bile was shed at a constant rate (25 ⁇ L/min) for 1 week through an ethylene vinyl acetate copolymer (EVA) tubular stent and a PDMS-PCL-PGMA tubular stent, which were control groups (FIG. 10).
  • EVA ethylene vinyl acetate copolymer
  • the flow cell system was divided into three parts: a chamber containing bile, a peristaltic pump, and a tube stent, and bile flowed through these three parts in one direction.
  • the presence and degree of biofilm formation were compared and confirmed by appearance observation, electron magnification microscopic observation, and crystal violet staining analysis.

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Abstract

본 발명은 온도에 감응하는 실리콘 기반 형상기억 고분자 물질에 관한 것이다. 본 발명의 형상기억 고분자를 사용하는 경우, 형상기억 특성으로 인해 체내 삽입이 용이하고, 바이오 필름 형성의 문제가 없으며, 이식 후 장시간 경과 후에도 제거가 용이한 특성이 발휘된다.

Description

온도 감응성 형상기억 고분자
본 발명은 대한민국 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건복지부 및 식품의약품안전처의 지원 하에서 과제번호 KMDF_PR_20200901_0152에 의해 이루어진 것으로서, 상기 과제의 연구관리 전문기관은 (재) 범부처전주기의료기기연구개발사업단, 연구사업명은 “범부처전주기의료기기연구개발사업”, 연구과제명은 “외과 이식술의 성공률 개선을 위한 혈관문합부 보조용 체온 감응형 의료기기 개발”, 주관기관은 주식회사 티엠디랩, 연구기간은 2020.08.01. ~ 2023.12.31.이다.
본 특허출원은 2021년 10월 20일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제10-2021-0140573호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 온도에 감응하는 실리콘 기반 형상기억 고분자 물질에 관한 것이다.
최근 생체소재를 이용한 인공장기 및 의료기기의 개발에 많은 관심이 집중되고 있다. 기존 의료기기에는 금속, 실리콘 및 고분자 등의 다양한 소재들이 개발 및 이용되고 있으나, 염증 유발의 부작용이 자주 보고된다. 또한, 기존 소재들은 체내 이식 후 바이오 필름 형성 등의 문제로 인하여 제거 후 재수술 등의 추가 수술이 필요하며, 이로 인하여 환자의 불편감과 경제적 부담이 증가하게 된다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 의료기기 전반에 사용할 수 있으며 기존의 부작용을 억제 및 최소화할 수 있는 소재 개발이 요구되어 왔다.
특히, 담관 스텐트의 경우 바이오 필름 형성 등의 이유로 재협착이 일어나 재수술율이 높으며, 이로 인하여 담관 스텐트 제조를 위한 소재 발굴이 시급한 실정이다.
담관 스텐트는 담관이 막혀 담즙이 정상적으로 배출되지 못하여 황달, 간경변 등의 문제가 생기지 않도록 담관을 넓혀주어 담즙의 흐름을 정상화시키는 의료기기이며, 현재 상용화된 담관 스텐트는 수개월 안에 폐색이 되거나 염증 등의 부작용을 유발할 수 있어 재시술을 해야하는 번거로움이 있고, 환자에게 고통을 줄 수 있다.
현재 적용되고 있는 담관 스텐트는 크게 자가 팽창형 금속 그물망 스텐트와 플라스틱 튜브 스텐트가 있다. 자가 팽창형 금속 그물망 스텐트는 유치 후 스텐트가 팽창되면서 담관 벽에 괴사를 일으키고 가성상피화가 발생하면서 담관 벽 속에 매몰되므로 다시 제거하는 것이 매우 어려운 문제점이 있다. 한편, 플라스틱 튜브 스텐트는 바이오 필름 형성에 따른 담관의 재협착으로 스텐트 표면에 십이지장으로부터 온 박테리아가 부착되어 성장에 의해 군집을 이루고 세포외 다당류 기질을 분비하여 피막, 즉 바이오 필름을 형성하며(참조: 도 1), 이로 인해 담관이 막히게 되는 문제점이 있다.
이에 제거가 쉬우면서 바이오 필름 형성을 억제할 수 있는 새로운 소재를 이용한 스텐트의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
본 발명자들은 바이오 필름 형성의 문제가 없고, 이식 후 장시간 경과 후에도 제거가 용이한 생체 소재용 신규 고분자 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 소정의 고분자 화합물을 사용하는 경우, 상술한 문제들을 해결할 수 있고, 특히 해당 고분자를 사용하여 체내 삽입을 위한 튜브 스텐트를 개발하는 경우, 협착을 방지하고 스텐트 장기 개통성을 높여 재수술율을 낮출 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체 소재용 신규 형상기억 고분자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 형상기억 고분자를 포함하는 체내 이식용 의료 소재를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 형상기억 고분자 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 양 말단에 각각 3차 아민기가 결합된 폴리실록세인(polysiloxane) 선형 폴리머를 포함하고, 상기 선형 폴리머 양 말단의 2개의 3차 아민기는 각각 2개의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체 치환기를 포함하는 고분자 화합물을 포함하는 형상기억 고분자를 제공한다.
본 발명자들은 바이오 필름 형성의 문제가 없고, 이식 후 장시간 경과 후에도 제거가 용이한 생체 소재용 신규 고분자 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 소정의 고분자 화합물을 사용하는 경우, 상술한 문제들을 해결할 수 있고, 특히 해당 고분자를 사용하여 체내 삽입을 위한 튜브 스텐트를 개발하는 경우, 협착을 방지하고 스텐트 장기 개통성을 높여 재수술율을 낮출 수 있음을 규명하였다.
본 명세서 상의 용어 "형상기억 고분자"란 고분자 고유의 원형상을 갖고, 다양한 외부 자극에 의해 원형상이 변형되는 경우에도, 소정의 자극 조건에 노출시키는 경우, 원형상으로 다시 복원되는 성질을 갖는 고분자 물질을 의미한다. 상기 다양한 외부 자극은 온도, 습도, 빛에 의한 자극, pH, 압력 등을 포함한다. 상기 소정의 자극 조건은 원형상이 유지되는 평시의 보관 조건과 동일한 조건일 수 있고, 형상기억 고분자의 사용 목적에 따라 상기 조건이 적절히 선택되도록 형상기억 고분자가 제조될 수 있다. 본 발명의 형상기억 고분자가 체내 삽입을 위한 생체 소재로 사용될 수 있음을 감안하면, 본 명세서 상의 용어 "원형상"은 체내 환경 조건에서 형성, 유지되는 형상을 의미한다. 구체적인 예로서, 온도 조건을 예로 들면, 체온의 범위를 포함하는 평균 28℃ 내지 42℃의 조건, 더욱 구체적으로 35℃ 내지 38℃의 조건에서 형성되는 형상을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 폴리실록세인은 반복 단위가 C1-C4 알킬로 2치환된 디알킬폴리실록세인일 수 있다.
상기 C1-C4 알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬일 수 있으며, 보다 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸 및 tert-부틸로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로 메틸 또는 에틸일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 폴리실록세인은 폴리디메틸실록세인일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 폴리디메틸실록세인은 20 내지 110개의 단량체가 중합되어 형성된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체는 교대 공중합체(alternative copolymer), 랜덤 공중합체(random copolymer) 또는 블록 공중합체(block copolymer)이며, 당업계에 알려진 방식을 통해 반응을 조절하여 선택적으로 형성가능하다. 본 명세서 상의 용어 "교대 공중합체"는 고분자를 구성하는 글리시딜 메타크릴레이트 및 카프로락톤 단량체가 일정하게 교대로 반복되어 결합을 형성하는 공중합체를 의미하고, "랜덤 공중합체"는 상술한 단량체들이 랜덤하게 교차로 결합되어 중합된 공중합체를 의미한다. 본 명세서 상의 용어 "블록 공중합체"는 상술한 단량체들이 각각 블록을 형성하고, 형성된 블록들이 결합된 형태의 공중합체를 의미하며, 형성된 블록들이 교대로 중합된 형태를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 반복 단위의 몰 비는 1:99 내지 20:80이다. 보다 구체적으로, 상기 몰비는 1:99 내지 20:80, 1:99 내지 15:85, 1:99 내지 12:88, 1:99 내지 10:90, 1:99 내지 8:92, 1:99 내지 7:93, 1:99 내지 6:94, 1:99 내지 5:95, 1:99 내지 4:96, 1:99 내지 3:97, 1:99 내지 2:98, 2:98 내지 20:80, 2:98 내지 15:85, 2:98 내지 12:88, 2:98 내지 10:90, 2:98 내지 8:92, 2:98 내지 7:93, 2:98 내지 6:94, 2:98 내지 5:95, 2:98 내지 4:96, 2:98 내지 3:97, 3:97 내지 20:80, 3:97 내지 15:85, 3:97 내지 12:88, 3:97 내지 10:90, 3:97 내지 8:92, 3:97 내지 7:93, 3:97 내지 6:94, 3:97 내지 5:95, 3:97 내지 4:96, 4:96 내지 20:80, 4:96 내지 15:85, 4:96 내지 12:88, 4:96 내지 10:90, 4:96 내지 8:92, 4:96 내지 7:93, 4:96 내지 6:94, 4:96 내지 5:95, 5:95 내지 20:80, 5:95 내지 15:85, 5:95 내지 12:88, 5:95 내지 10:90, 5:95 내지 8:92, 5:95 내지 7:93, 5:95 내지 6:94, 6:94 내지 20:80, 6:94 내지 15:85, 6:94 내지 12:88, 6:94 내지 10:90, 6:94 내지 8:92, 6:94 내지 7:93, 7:93 내지 20:80, 7:93 내지 15:85, 7:93 내지 12:88, 7:93 내지 10:90, 또는 7:93 내지 8:92일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 몰비는 상기 수치 범위 사이의 정수 뿐만 아니라, 모든 소수점 단위에 해당하는 수치를 포함할 수 있다. 예컨대 상기 몰비는 2.11:97.89, 4.94:95.06, 5.12:94.88, 또는 7.15:92.85일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 형상기억고분자는 30℃ 내지 60℃의 융점을 갖는다. 보다 구체적으로, 본 발명의 형상기억고분자는 30℃ 내지 60℃, 30℃ 내지 55℃, 30℃ 내지 50℃, 30℃ 내지 48℃, 30℃ 내지 46℃, 30℃ 내지 44℃, 30℃ 내지 42℃, 35℃ 내지 60℃, 35℃ 내지 55℃, 35℃ 내지 50℃, 35℃ 내지 48℃, 35℃ 내지 46℃, 35℃ 내지 44℃, 35℃ 내지 42℃, 37℃ 내지 60℃, 37℃ 내지 55℃, 37℃ 내지 50℃, 37℃ 내지 48℃, 37℃ 내지 46℃, 37℃ 내지 44℃, 37℃ 내지 42℃, 38℃ 내지 60℃, 38℃ 내지 55℃, 38℃ 내지 50℃, 38℃ 내지 48℃, 38℃ 내지 46℃, 38℃ 내지 44℃, 또는 38℃ 내지 42℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 1로 나타낸 화합물을 포함하는 형상기억 고분자를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022016071-appb-img-000001
상기 화학식 1에서, x는 1 내지 20의 정수이고, y는 20 내지 100의 정수이며, m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고, m+n은 100이고, m은 80 내지 99이다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화학식 1에서의 x는 2 내지 10의 정수이다. 보다 구체적으로, 화학식 1에서의 x는 2 내지 9의 정수, 2 내지 8의 정수, 2 내지 7의 정수, 2 내지 6의 정수, 2 내지 5의 정수, 3 내지 10의 정수, 3 내지 9의 정수, 3 내지 8의 정수, 3 내지 7의 정수, 3 내지 6의 정수, 3 내지 5의 정수, 4 내지 10의 정수, 4 내지 9의 정수, 4 내지 8의 정수, 4 내지 7의 정수, 4 내지 6의 정수, 4 내지 5의 정수, 5 내지 10의 정수, 5 내지 9의 정수, 5 내지 8의 정수, 5 내지 7의 정수, 또는 5 내지 6의 정수일 수 있다. 가장 구체적으로 화학식 1에서의 x는 5인 화합물을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화학식 1에서의 m은 80 내지 99일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 m은 80 내지 99, 80 내지 98, 80 내지 97, 80 내지 96, 80 내지 95, 80 내지 94, 80 내지 93, 80 내지 92, 80 내지 90, 80 내지 88, 80 내지 85, 85 내지 99, 85 내지 98, 85 내지 97, 86 내지 96, 85 내지 95, 85 내지 94, 85 내지 93, 85 내지 92, 85 내지 90, 85 내지 88, 88 내지 99, 88 내지 98, 88 내지 97, 86 내지 96, 88 내지 95, 88 내지 94, 88 내지 93, 88 내지 92, 88 내지 90, 90 내지 99, 90 내지 98, 90 내지 97, 86 내지 96, 90 내지 95, 90 내지 94, 90 내지 93, 90 내지 92, 92 내지 99, 92 내지 98, 92 내지 97, 92 내지 96, 92 내지 95, 92 내지 94, 92 내지 93, 93 내지 99, 93 내지 98, 93 내지 97, 93 내지 96, 93 내지 95, 93 내지 94, 94 내지 99, 94 내지 98, 94 내지 97, 94 내지 96, 94 내지 95, 95 내지 99, 95 내지 98, 95 내지 97, 95 내지 96, 96 내지 99, 96 내지 98, 96 내지 97, 97 내지 99, 97 내지 98, 또는 98 내지 99일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 m은 상기 수치 범위 사이의 정수 뿐만 아니라, 모든　소수점　단위에 해당하는 수치를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 형상기억 고분자를 포함하는 체내 이식용 의료 소재를 제공한다.
본 발명의 형상기억 고분자는 생체에 대한 특이 반응이 일어나지 않는 생체적합성 특성을 갖는 생체적합성 고분자이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 의료 소재는 혈관 내부 삽입용 스텐트, 혈관 외벽 지지용 지지체, 위장용 튜브 도관, 비뇨기과용 튜브 도관, 기관용 튜브 도관, 혈관 카테터, 풍선 카테터, 소변 카테터, 관상 동맥 혈관 성형술 카테터, 또는 캐뉼라일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어, "생체적합성"은 일정한 이용의 목적으로 조성된 체내 조건에서 실질적으로 무독성이고, 환자의 생리학적 체계에 의해 실질적으로 거부되지 않는(즉, 비항원성인) 물질임을 나타낸다. 생체적합성은 국제표준화기구(ISO) 10993호 및/또는 미국약전(USP) 23 및/또는 미국식품의약청(FDA) blue book memorandum G95-1 호(원제:"Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part-1: Evaluation and Testing")에 나와있는 생체적합성 시험을 통과하는지 여부에 따라 평가된다. 통상적으로, 이들 시험은 물질의 독성, 감염성, 발열성, 자극가능성, 반응성, 용혈활성, 발암성 및/또는 면역원성을 측정하는 것이다. 생체적합성 구조 또는 물질은 대부분의 환자의 생체에 도입되었을 때 장시간 지속적이거나 상승적인 유해한 생물학적 반응을 일으키지 않으며, 통상적으로 수술 또는 생물체에 이물질을 도입하였을 때 수반하는 가벼운 일시적인 염증과는 구별되는 것이다.
상술한 형상기억 고분자의 형상기억 능력 및 생체적합성의 특성에 의해, 본 발명의 일 구현예에 따른 형상기억 고분자는 의료 소재 분야, 미용 성형 분야 등에 폭넓게 활용될 수 있다.
본 발명의 형상기억 고분자는, 보다 구체적으로 이식형 의료 장치로서 적용될 수 있다. 상기 이식형 의료 장치는 체내에 이식되는 의료 장치로서, 혈관 팽창을 막기 위한 혈관 외벽 지지체, 협착증(stenoses) 치료용 혈관 내 스텐트(intravascular stents), 비뇨기(urinary), 담도계(biliary), 기관기관지(tracheobronchial), 식도(esophageal), 신장(renal)의 관(tract)들 및 하대정맥(inferior vena cava)의 개구부를 유지하기 위한 스텐트, 위장용 튜브 도관, 비뇨기과용 튜브 도관, 기관용 튜브 도관, 혈관 카테터, 풍선 카테터, 소변 카테터, 관상 동맥 혈관 성형술 카테터, 또는 캐뉼라 등으로 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 있어서, 상기 스텐트 는 요관내 스텐트, 요도내 스텐트, 신장내(신우내) 스텐트, 담관 스텐트, 기관내 스텐트, 기관지내 스텐트, 식도 스텐트를 포함하는 위장관 스텐트, 하대정맥 스텐트, 관상동맥 스텐트를 포함하는 심혈관 스텐트일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 구체적인 구현예로서, 본 발명의 형상기억 고분자는 조직 접착제, 조직 봉합제, 또는 지혈제로서 사용될 수 있다.
조직 접착제나 조직 봉합제로서 외과 수술용 봉합사를 대체할 수 있고, 불필요한 혈관을 폐색하는데 사용될 수 있으며, 안면조직, 연골 등의 연조직과 뼈, 치아 등의 경조직 지혈 및 봉합에 이용될 수 있고, 피부, 혈관, 소화기, 뇌신경, 성형외과, 정형외과 등의 여러 영역에서 사용할 수 있다.
또한, 생체 조직의 손상된 부분을 접착시키거나 조직에서 공기/유체가 누출되는 것을 봉합하거나, 의료기구를 조직에 접착시키거나 또는 조직의 결함부분을 채우는데 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 의료 소재는 부분적으로 소실되거나 손상된 생체 조직의 재건 또는 충진용으로 이용될 수 있다.
본 명세서 상의 용어 "생체 조직"은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어 피부, 뼈, 신경, 연골, 혈관, 각막, 근육, 근막, 뇌, 전립선, 유방, 자궁내막, 폐, 비장, 소장, 간, 정소, 난소, 자궁경부, 직장, 위, 림프절, 골수 및 신장 등을 포함하고, 구체적으로 예를 들면, 안구, 코, 부비강, 부비동, 턱, 안면, 광대, 이마, 피부조직 함몰 부위 및 골관절강(고관절 또는 견관절) 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 의료 소재는 안구, 코, 부비강, 부비동, 턱, 안면, 광대, 이마, 피부조직 함몰 부위 및 골관절강으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부위에 적용될 수 있는 것이다.
또한, 본 발명의 형상기억 고분자는 유착 방지제로 이용될 수 있다. 유착이란 모든 수술 부위에서 발생하는 것으로 수술 부위의 주변에서 다른 조직들이 상처 주위에 달라붙는 현상이다. 예컨대 수술 후에 노출된 조직에 적용되어 그 조직과 주위의 조직 사이에 발생되는 유착을 방지하는 데 이용될 수 있다. 예컨대 혈관 유착 방지제, 장 유착 방지제 등으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 형상기억 고분자는 조직공학용 지지체로 사용될 수 있다. 조직공학 기술이란 환자의 조직으로부터 분리된 세포를 지지체에 배양하여 세포-지지체 복합체를 제조한 후 체내 이식하는 기술을 말하며, 조직공학 기술은 인공피부, 인공뼈, 인공연골, 인공각막, 인공혈관, 인공근육 등 인체의 거의 모든 장기의 재생에 적용되고 있다. 본 발명의 형상기억 고분자는 다양한 생체 조직에 접착이 가능하므로 조직공학용 지지체로 사용될 수 있으며, 나아가 화장품, 상처피복재, 치과용 매트릭스 등의 의료용 소재로도 활용될 수 있다.
이 외에도, 천공, 열창, 절개 등의 치료, 각막 이식, 인공 각막 삽입과 같은 안과적 접합; 보정장치, 가공의치, 치관 장착, 흔들리는 치아 고정, 부러진 치아 치료 및 충진제 고정과 같은 치과적 접합; 혈관 접합, 세포조직 접합, 인공재료이식, 상처 봉합과 같은 외과적 치료; 뼈, 인대, 힘줄, 반월(meniscus) 및 근육 치료 및 인공재료 이식과 같은 정형외과적 치료; 또는 약물 전달용 담체 등으로 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 의료 소재는 비혈관 스텐트, 혈관 내부 삽입용 스텐트 또는 혈관 외벽 지지용 지지체이다.
본 명세서 상의 용어 "비혈관 스텐트"는 비뇨기(urinary), 담도계(biliary), 기관기관지(tracheobronchial), 식도(esophageal), 신장(renal)의 관(tract)들 및 하대정맥(inferior vena cava)의 개구부 등과 같은 혈관이 아닌 체내 관 형상 조직에 삽입 적용될 수 있는 스텐트를 의미한다. 본 명세서 상의 용어 "혈관 내부 삽입용 스텐트"는 혈관의 협착을 방지하고, 혈액의 순환을 원활히 하는 등의 목적을 위해 체내 다양한 혈관 내부에 삽입할 수 있는 스텐트를 의미한다. 본 명세서 상의 용어 "혈관 외벽 지지용 지지체"는 혈관 외부를 감싸는 형태로 적용될 수 있는 것으로서, 구체적으로 예를 들면, 정맥-동맥 문합 부위 등과 같이, 혈관 팽창이 일어날 수 있는 부위에 적용되어, 혈관의 팽창을 방지할 수 있도록 하는 혈관 외벽 지지체를 의미한다. 본 발명의 일 구현예에 따른 형상기억 고분자는 상술한 비혈관 스텐트, 혈관 내부 삽입용 스텐트 또는 혈관 외벽 지지용 지지체로서 제공될 수 있고, 종래 제공되는 비혈관 스텐트, 혈관 내부 삽입용 스텐트 또는 혈관 외벽 지지용 지지체의 내막으로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 형상기억 고분자 제조 방법을 제공한다:
(a) 아미노프로필 터미네이티드 폴리디메틸실록세인(aminopropyl terminated polydimethylsiloxane) 및 개시제를 혼합하는 단계;
(b) ε-카프로락톤(ε-caprolactone)을 추가적으로 혼합하는 단계;
(c) 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)를 추가적으로 혼합하는 단계; 및
(d) 촉매 존재하에서 혼합물을 중합시키는 단계.
본 발명의 일 구현예에 따른 형상기억 고분자를 제조하기 위해 사용되는 상기 개시제는 종래 일반적으로 알려진 광개시제, 특히 생체에 사용 가능한 광개시제를 제한없이 사용할 수 있으며, Darocure, Irgacure, 벤조페논, 페닐비페닐케톤, 1-히드록시-1-벤조일시클로헥산, 벤질, 벤질디메틸케탈, 1-벤질-1-디메틸아미노-1-(4'-모폴리노-벤조일)프로판, 2-모폴릴-2-(4'-메틸머캅토)벤조일프로판, 티오잔톤(thioxanthone), 1-클로로-4-프록시티오잔톤, 이소프로필티오잔톤, 디에틸티오잔톤, 에틸안트라퀴논, 4-벤조일-4'-메틸디페닐설파이드, 벤조인부틸에테르, 2-히드록시-2-벤조일프로판, 2-히드록시-2-(4'-이소프로필)벤조일프로판, 4-부틸벤조일트리클로로메탄, 4-페녹시벤조일디클로로메탄, 벤조일포름산메틸, 1,7-비스(9'-아크리디닐)헵탄, 9-n-부틸-3,6-비스(2'-모폴리노-이소부틸로일)카바졸, 2-메틸-4,6-비스(트리클로로메틸)-s-트리아진, 2-페닐-4,6-비스(트리클로로메틸)-s-트리아진, 2-나프틸-4,6-비스(트리클로로메틸)-s-트리아진, 및/또는 2,4,6 -트리메틸벤조일디페닐포스핀 일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 촉매는 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)), 숙신산 아연(Zinc succinate), 또는 페닐비스(2,4,6-트리메틸벤조닐)포스파인 옥사이드 (Igacure; phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine oxide)를 적절히 이용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법은 상술한 본 발명의 다른 일 양태인 "형상기억 고분자"를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 중복되는 내용을 원용하며, 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략하도록 한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 생체 소재용 신규 형상기억 고분자를 제공한다.
(b) 본 발명은 형상기억 고분자를 포함하는 체내 이식용 의료 소재를 제공한다.
(c) 본 발명은 형상기억 고분자 제조방법을 제공한다.
(d) 본 발명의 형상기억 고분자를 사용하는 경우, 형상기억 특성으로 인해 체내 삽입이 용이하고, 바이오 필름 형성의 문제가 없으며, 이식 후 장시간 경과 후에도 제거가 용이한 특성이 발휘된다.
도 1은 일반적인 바이오 필름 형성 과정을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 형상기억 고분자의 일 구현예의 구조식을 나타낸다.
도 3는 본 발명의 형상기억 고분자 화합물 합성의 모식도를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 NMR 측정 결과를 나타낸다.
도 5은 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 GPC 측정 그래프를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 가교 전 DSC 측정 그래프를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 형상기억 고분자 화합물의 가교 후 DSC 측정 그래프를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 본 발명의 고분자 가교 후 인장강도 측정을 한 그래프를 나타낸다.
도 9은 본 발명의 고분자 물질의 형상복원능을 확인한 사진을 나타낸다.
도 10은 바이오 필름 형성을 테스트하기 위한 시스템을 나타낸다.
도 11은 EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트를 제조하여 바이오 필름 형성 정도를 확인한 결과를 나타낸다.
도 12는 EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 바이오 필름 형성 정도를 확인하기 위한 전자 확대 현미경 관찰 결과를 나타낸다.
도 13은 EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 바이오 필름 형성 정도를 확인하기 위한, Crystal violet 염색 관찰 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 화합물 합성
3목 둥근바닥 플라스크(3-neck round bottom flask)에 마그네틱바를 넣고 아미노프로필 터미네이티드 폴리디메틸실록세인(aminopropyl terminated polydimethylsiloxane） (initiator, 0.5 mmol)과 하이드로퀴논(hydroquinone)(inhibitor, 1 mmol)을 넣었다. 상기 플라스크 입구를 막고 30 분 동안 진공을 건 후 50 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 ε-카프로락톤(ε-caprolactone)(monomer, CL, 90 mmol)을 상기 플라스크에 18~26 G 시린지 니들로 주입하고, 100~300 rpm으로 10 분 동안 혼합하였다. 상기 플라스크에 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)(monomer, GMA, 10 mmol)를 18~26 G 시린지 니들로 주입하고 10 분 동안 혼합한 후 110℃로 온도를 상승시켰다. 상기 플라스크에 1 mL 아세토나이트릴(acetonitrile) (ACN)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene) (TBD, catalyst, 1 mmol)을 24 G 시린지 니들로 주입하였다(1 mmolTBD/1 mL ACN). 그 뒤, 플라스크를 24 시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 최종 반응물을 15 mL 클로로포름(Chloroform)에 녹인 후 4℃의 400 mL 콜드 메탄올(cold methyl alcohol)에 침전시켰다. 얻어진 침전물을 필터링하여 거른 후 진공 건조시켰다. 합성의 모식도는 도 3에 나타내었다.
공중합체의 NMR 측정 결과는 다음과 같았다:
δ=4.10 [m, -OCH2, (E)], 2.41 [m, -CH2, (A)], 1.74 [m, -CH2, (B and D)], 1.45 [m, -CH2, (C)]에서 PCL peak를 확인하였으며, δ=.13 [s, =CH2, (G2)], 5.58 [s, =CH2, (G1)], 1.97 [s, -CH3, (F)]에서 PGMA peak, 0.1 [m, -CH3, (H)]를 확인하였고, 실리콘이 포함된 PCL-PGMA가 합성된 것을 확인하였다(도 4).
실시예 2: 대조 화합물의 합성
3목 둥근바닥 플라스크(3-neck round bottom flask)에 마그네틱바를 넣고 1,6-헥산디올(1,6-hexanediol) (initiator, 0.5 mmol)과 하이드로퀴논(hydroquinone)(inhibitor, HQ, 1 mmol)을 넣었다. 상기 플라스크 입구를 막고 30 분 동안 진공을 건 후 20~80 cc/min의 속도로 질소 퍼징(purging)을 하였다. 정제된 ε-카프로락톤(ε-caprolactone)(monomer, CL, 90 mmol)을 상기 플라스크에 18~26 G 시린지 니들로 주입하였다. 110℃에서 200 rpm으로 10 분 동안 혼합하였다. 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)(monomer, GMA, 10mmol)를 18~26 G 시린지 니들로 주입하였다. 글리시딜 메타크릴레이트 주입 10 분 후 1 mL 아세토나이트릴(acetonitrile)(ACN)에 녹인 1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene)(TBD, catalyst, 1 mmol)을 18~26 G 시린지 니들로 주입하였다(1 mmolTBD/1 mL ACN). 그 뒤, 플라스크를 6 시간 동안
110℃에서 반응시켰다. 최종 반응물을 15 mL 클로로포름(Chloroform)에 녹인 후 4℃의 400 mL 콜드 에틸에테르(cold ethyl ether)에 침전시켰다. 얻어진 침전물을 필터링하여 거른 후 진공 건조시켰다.
실시예 3: 리텐션 타임(retention time) 측정
대조 화합물인 선형 고분자(Linear PCL-PGMA)와 실리콘이 포함된 PCL-PGMA(PDMS-PCL-PGMA)의 리텐션 타임은 Agilent 사의 겔 투과크로마토그래피 (GPC; Gel Permeation Chromatography) 장비를 이용하여 측정하였으며, 이때 사용된 컬럼은 PLgel 5 um이며, 사용된 용매는 테트라하이드로퓨란(THF; Tetrahydrofuran)으로, 유속은 1.0 mL/min 로 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 선형 고분자에 비해 PDMS-PCL-PGMA 고분자가 리텐션 타임(retention time)이 큰 쪽에 peak가 나와 PDMS-PCL-PGMA 고분자의 분자량이 더 작게 나왔다는 것을 알 수 있었다.
실시예 4: DSC에 의한 고분자 화합물의 열용량 측정
4-1. 합성된 공중합체의 가교 전 DSC 측정
대조 화합물인 선형 고분자(Linear PCL-PGMA)와 실시예인 실리콘이 포함된 PCL-PGMA(PDMS-PCL-PGMA)의 열적 특성을 확인하기 위하여 시차 주사 열량계(DSC; Differential Scanning Calorimetery)를 이용하여 각 소재의 열용량을 질소 분위기 하에서 승온 속도 10 ℃/min으로 측정하였다.
DSC 측정 결과, 도 6에 나타난 바와 같이 PGMA가 PCL의 결정성을 감소시키기 때문에 결정성의 차이가 발생하여 peak가 2 개 형성되었다. PGMA 및 PCL의 용융온도는 각각 Tm1, Tm2으로 나타남을 확인하였다.
4-2. 가교된 공중합체의 DSC 측정
가교는 UV램프를 이용하여 18 mW/cm2의 세기로 365 nm의 파장에서 100 초 내지 300 초 동안 이루어졌다. 가교 후 DSC 측정 그래프를 도 7에 나타내었다. 그 결과, 가교 전 PGMA가 PCL의 결정성을 감소시키기 때문에 결정성의 차이가 발생하여 peak가 2 개 형성되었으나, 가교 후 메타크릴레이트(methacrylate)가 반응하여 네트워크(network) 구조가 형성되면서 결정성이 감소되기 때문에 peak가 1 개로 나타나며 용융온도가 감소함을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 가교된 고분자 화합물의 인장강도 측정
제조된 PDMS-PCL-PGMA와 대조 화합물인 선형 고분자(linear PCL-PGMA)의 인장물성을 측정하기 위하여 UV램프를 이용하여 18 mW/cm2의 세기로 365 nm의 파장에서 200 초간 가교하여 필름형태의 샘플을 제조하였다. 인장강도를 측정하기 위하여 Instron 사의 만능시험기(Instron 34SC-1)를 이용하여 Crosshead speed를 10 mm/min으로 설정한 후 물성을 측정하였다.
도 8a에 나타낸 바와 같이, 체온과 동일한 환경인 37℃에서 대조 화합물인 선형 고분자(linear PCL-PGMA)와 실시예(PDMS PCL-PGMA)의 스트레인-스트레스 커브(strain-stress curve)를 비교하였다. 또한, 도 8b에 나타낸 바와 같이 상온(25℃) 및 체온(37℃)에서 대조 화합물인 선형 고분자(linear PCL-PGMA)와 실시예(PDMS PCL-PGMA)의 Young's modulus를 비교하였다
그 결과, 37℃에서 인장강도 측정 시 대조 화합물인 선형 고분자(linear PCL-PGMA)보다 실시예(PDMS PCL-PGMA)가 고무에 가까운(rubbery) 성질이 있어 인장(elongation)이 높게 나타났다(도 8a). 또한, 실시예(PDMS PCL-PGMA)가 대조 화합물인 선형 고분자(linear PCL-PGMA)보다 25℃ 및 37℃에서 Young's modulus가 낮게 나타남으로써 고무에 가까운(rubbery) 장점이 있다는 것을 다시 한번 확인하였다(도 8b).
실시예 6: PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트 제작
모제를 PDMS-PCL-PGMA로하며, 개시제로 Darocure 및 Irgacure를 적용하여 제조하였다. 개시제의 함량은 0.01~0.1%로 하며, 디클로로메탄(dichloromethane), N-메틸-2-피롤리디논(N-methyl-2-Pyrrolidinone), 클로로포름(Chloroform), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 등을 용매로 이용하여 용액을 제조하였다. 이때 용액은 9:1 부피 비(volume ratio)로 녹였다. 테플론 튜브(Teflon tube)의 내부에 실리콘 튜브(silicone tube)를 끼운 후, 사이 공간에 녹인 고분자를 분사하여 UV curing lamp system (OmniCure S2000)에서 100초~300초간 (200s) 조사하여 고분자를 가교시켰다. 테플론 튜브 및 실리콘 튜브 제거 후 25℃ 증류수에서 진탕 세척(shaking washing)을 1 주일간 진행한 후 건조하여 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트를 수득하였다.
실시예 7: PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 형상복원능 확인
40~55℃ 이상에서 원형태(original shape)의 샘플을 당기거나 접어 변형을 주었다. 변형된 샘플을 액체질소로 고정을 하여 임시 형태(temporary shape)를 만든 후 Tm값 이상으로 열을 주어 형상기억능이 있는지 확인하고, 그 결과를 도 9에 나타내었다. 도 9에 나타낸 바와 같이, Linear PCL-PGMA와 동일하게 실리콘이 포함된 PCL-PGMA가 임시형태(temporary shape)에서 원형태(original shape)로 잘 복원된다는 것을 확인하였다.
실시예 8: 바이오 필름 테스트
비교군인 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머 (Ethylene vinyl acetate copolymer; EVA) 튜브형 스텐트와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트에 담즙을 1 주 동안 일정한 속도 (25 μL/min)로 흘려주었다(도 10).
Flow cell 시스템은 담즙이 담긴 챔버, 연동 펌프(peristatic pump), 그리고 튜브 스텐트 세 부분으로 나뉘어지며, 담즙이 이 세 부분을 한 방향으로 흐르게 하였다. 바이오 필름 형성 여부 및 정도를 외관 관찰, 전자 확대 현미경 관찰 및 Crystal violet 염색 분석으로 비교, 확인하였다.
외관 관찰 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, EVA와 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트 모두 바이오 필름에 의한 완전한 막힘 현상은 없었으나, 현미경에 의한 확대 관찰 시, EVA 튜브 내에 더욱 많은 균 군집이 관찰되었다.
전자 확대 현미경을 통해 튜브 스텐트 내부 벽면을 관찰한 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, EVA 튜브 스텐트의 경우 균이 곳곳에 큰 군집을 이룬 것이 관찰되었고, PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 경우 균이 관찰되기는 하지만 EVA에 비해 감소된 군집을 확인하였다.
Crystal violet으로 균을 염색한 후, 에탄올로 crystal violet을 녹여낸 후 600nm에서 흡광도를 측정하여 정량하였다. 대조군인 EVA 튜브 스텐트에 대해 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트의 상대값을 계산하였다(도 13). 높은 흡광도는 바이오 필름 형성이 많다는 것을 의미한다. 확인 결과, 도 13에 나타난 바와 같이, 바이오 필름 생성 정도가 EVA 튜브 스텐트에서 보다 PDMS-PCL-PGMA 튜브 스텐트에서 절반 이상 감소되었음을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다.

Claims (14)

  1. 양 말단에 각각 3차 아민기가 결합된 폴리실록세인(polysiloxane) 선형 폴리머를 포함하고, 상기 선형 폴리머 양 말단의 2개의 3차 아민기는 각 각 2개의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체 치환기를 포함하는 고분자 화합물을 포함하는 형상기억 고분자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리실록세인은 반복 단위가 C1-C4 알킬로 2치환된 디알킬폴리실록세인인 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리실록세인은 폴리디메틸실록세인인 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리디메틸실록세인은 20 내지 110개의 단량체가 중합되어 형성된 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체는 교대 공중합체(alternative copolymer), 랜덤 공중합체(random copolymer) 또는 블록 공중합체(block copolymer)인 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
  6. 제1항에 있어서, 상기 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 공중합체의 글리시딜 메타크릴레이트 및 ε-카프로락톤 반복 단위의 몰 비는 1:99 내지 20:80인 것을 특징으로 하는, 형상기억 고분자.
  7. 제1항에 있어서, 30℃ 내지 60℃의 융점을 갖는 형상기억고분자.
  8. 화학식 1로 나타낸 화합물을 포함하는 형상기억 고분자:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022016071-appb-img-000002
    상기 화학식 1에서,
    x는 1 내지 20의 정수이고,
    y는 20 내지 100의 정수이며,
    m 및 n은 반복 단위의 몰%를 나타내고,
    m+n은 100이고, m은 80 내지 99이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 형상기억 고분자를 포함하는 체내 이식용 의료 소재.
  10. 제9항에 있어서, 상기 의료 소재는 부분적으로 소실되거나 손상된 신체 부분의 재건 또는 충진용인 것을 특징으로 하는 체내 이식용 의료 소재.
  11. 제10항에 있어서, 상기 의료 소재는 안구, 코, 부비강, 부비동, 턱, 안면, 광대, 이마, 피부조직 함몰 부위, 골관절강으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부위에 적용될 수 있는 것을 특징으로 하는 체내 이식용 의료 소재.
  12. 제10항에 있어서, 상기 의료 소재는 비혈관 스텐트, 혈관 내부 삽입용 스텐트, 혈관 외벽 지지용 지지체, 위장용 튜브 도관, 비뇨기과용 튜브 도관, 기관용 튜브 도관, 혈관 카테터, 풍선 카테터, 소변 카테터, 관상 동맥 혈관 성형술 카테터, 또는 캐뉼라인 것을 특징으로 하는 체내 이식용 의료 소재.
  13. 다음 단계를 포함하는 형상기억 고분자 제조 방법:
    (a) 아미노프로필 터미네이티드 폴리디메틸실록세인(aminopropyl terminated polydimethylsiloxane) 및 개시제를 혼합하는 단계;
    (b) ε-카프로락톤(ε-caprolactone)을 추가적으로 혼합하는 단계;
    (c) 글리시딜 메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)를 추가적으로 혼합하는 단계; 및
    (d) 촉매 존재하에서 혼합물을 중합시키는 단계.
  14. 제13항에 있어서, 상기 촉매는 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)), 숙신산 아연(Zinc succinate), 또는 페닐비스(2,4,6-트리메틸벤조닐)포스파인 옥사이드 (Igacure; phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine oxide)인 것을 특징으로 하는 형상기억 고분자 제조방법.
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