WO2019163822A1 - 粒状組成物、粒状組成物の製造方法、および粒状組成物の溶出性改善方法 - Google Patents

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compression molding
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田中　利憲
理恵 山田
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Definitions

  • the present invention relates to 2- ⁇ 4- [N- (5,6-diphenylpyrazin-2-yl) -N-isopropylamino] butyloxy ⁇ -N- (methylsulfonyl) acetamide (hereinafter referred to as “compound (I)”).
  • a particulate composition comprising Moreover, this invention relates to the manufacturing method of the granular composition containing compound (I).
  • the present invention also relates to a method for improving dissolution, which improves the dissolution of compound (I) in a granular composition containing compound (I).
  • the compound (I) represented by the above has an excellent prostaglandin I 2 (also referred to as PGI 2 ) receptor action, platelet aggregation inhibitory action, vasodilator action, bronchial muscle dilator action, lipid deposition inhibitory action, leukocyte It is known to show various medicinal effects such as activation inhibitory action (for example, Patent Document 1).
  • Compound (I) is formulated as a tablet.
  • OD tablets and chewable tablets have been developed as tablets that are easy to swallow, but they are not necessarily tablets that are easy to take for elderly people with low saliva secretion.
  • granular preparations such as powders, fine granules, granules, granular tablets and dry syrup are easy to be taken by the elderly, improve compliance, and give freedom to change dosages. Is extremely useful.
  • a preparation technique that enhances the dissolution of medicinal ingredients is usually used.
  • the dissolution of a medicinal ingredient from a tablet depends on the time until the tablet disintegrates into granules or powder. For this reason, in the case of a tablet, the elution of a medicinal component cannot be expected more rapidly than in the case of a granule or a powder.
  • a granular composition such as a granule is usually a granulated product, and is generally prepared by a fluidized bed granulation method or the like.
  • a fluidized bed granulation method or the like it was revealed that the granules obtained by fluidized bed granulation have low elution of compound (I). That is, in the granular composition containing the compound (I), it became clear that the elution of the compound (I) becomes slow and the elution is low only by attaching an excipient or the like to the compound (I).
  • the present inventors have found that at least one selected from the group consisting of Compound (I), sugar alcohols, starches, and sugars during the production of the granular composition.
  • the present invention was completed by finding that the elution of compound (I) was improved by mixing with the above excipients and compression molding.
  • the present invention relates to a method for producing a granular composition containing compound (I), which is at least one excipient selected from the group consisting of compound (I) and sugar alcohols, starches, and sugars
  • the elution of compound (I) in the granular composition is higher than the elution of compound (I) in the mixture before the compression molding step. preferable.
  • the porosity of the granular composition is preferably 45% or less.
  • the particle diameter of the granular composition is smaller than 5 mm.
  • the compression molding step is performed by any one of a roller compression method, a tablet compression method, a briquette method, a slug method, and an extrusion granulation method. It is preferable.
  • the extrusion granulation method is performed using an extruder that extrudes the mixture through a hole, and the diameter of the hole is determined. Is preferably 0.2 mm to 0.5 mm.
  • the present invention preferably further includes a crushing step of crushing the compression molded product in the method for producing a granular composition having the above-described configuration.
  • the granular composition is a granule, powder, capsule filling, granular tablet, dry syrup or fine granule.
  • the present invention relates to a method for improving the dissolution of a compound (I) in a granular composition containing the compound (I), the method comprising the compound (I), a sugar alcohol, a starch, and a saccharide.
  • a compression molding step in which a mixture obtained by mixing at least one excipient selected from the above is compression molded to obtain a compression molded product.
  • the dissolution property of the compound (I) in the granular composition is higher than the dissolution property of the compound (I) in the mixture before the compression molding step.
  • the present invention preferably has a porosity of the granular composition of 45% or less.
  • the present invention preferably has a particle size of the granular composition smaller than 5 mm.
  • the compression molding step may be performed by any one of a roller compression method, a tablet compression method, a briquette method, a slug method, and an extrusion granulation method. preferable.
  • the present invention provides the method for improving the dissolution property of the above-described configuration, wherein in the compression molding step, the extrusion granulation method is performed using an extruder for extruding the mixture through the hole, and the diameter of the hole is 0. It is preferably 2 mm to 0.5 mm.
  • the present invention preferably further includes a crushing step of crushing the compression molded product in the dissolution improvement method having the above configuration.
  • the granular composition is preferably a granule, powder, capsule filling, granular tablet, dry syrup or fine granule.
  • the granular composition of the present invention is a state in which compound (I) is mixed with at least one excipient selected from the group consisting of sugar alcohols, starches, and saccharides, and has a porosity. 45% or less.
  • the present invention preferably has a particle size smaller than 5 mm.
  • a granular composition with improved compound (I) elution can be obtained.
  • the elution improvement method of this invention the elution property of compound (I) in a granular composition can be improved.
  • the elution property of compound (I) can be improved.
  • the vertical axis represents peak intensity (unit: cps), and the horizontal axis represents diffraction angle 2 ⁇ (unit: °).
  • the vertical axis represents peak intensity (unit: cps), and the horizontal axis represents diffraction angle 2 ⁇ (unit: °).
  • the vertical axis represents peak intensity (unit: cps), and the horizontal axis represents diffraction angle 2 ⁇ (unit: °).
  • the vertical axis indicates the dissolution rate (unit:%), and the horizontal axis indicates time (unit: minutes). It is a figure which shows the time-dependent transition of the elution rate of the compound (I) in Example 2 and Comparative Example 2.
  • the vertical axis indicates the dissolution rate (unit:%), and the horizontal axis indicates time (unit: minutes).
  • FIG. 6 is a graph showing the time course of the elution rate of compound (I) in Examples 6 to 8 and Comparative Example 6.
  • the vertical axis indicates the dissolution rate (unit:%), and the horizontal axis indicates time (unit: minutes). It is a figure which shows the time-dependent transition of the elution rate of the compound (I) in Comparative Examples 7 and 8.
  • the vertical axis indicates the dissolution rate (unit:%), and the horizontal axis indicates time (unit: minutes).
  • the “granular composition” means a powder raw material that has been processed into a larger granule than the powder raw material through a mixing step and a compression molding step described later.
  • composition of granular composition includes, for example, granules, powders, fine granules, granular tablets, dry syrups and the like.
  • a granular composition can be used as an internal solid agent for internal use, for example.
  • the granular composition can also be used as a suspension dispersed in, for example, water or syrup.
  • a granular composition can also be filled and used for a capsule. That is, the granular composition can be used as a capsule filling.
  • the granular composition contains compound (I) and an excipient.
  • the compound (I) can be easily produced according to the method described in Patent Document 1.
  • Compound (I) has the following three types of crystals (type I crystal, type II crystal and type III crystal).
  • 1 to 3 are powder X-ray diffraction spectrum charts (powder X-ray diffraction diagrams) of type I crystal, type II crystal, and type III crystal, respectively.
  • the vertical axis indicates the peak intensity (unit: cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle 2 ⁇ (unit: °).
  • the powder X-ray diffraction spectrum was measured using an X-ray diffractometer (RINT-Ultima III, manufactured by Rigaku Corporation). At this time, the target was Cu, the voltage was 40 kV, the current was 40 mA, and the scan speed was 4 ° / min.
  • the following diffraction angle 2 ⁇ Shows diffraction peaks at 9.4 °, 9.8 °, 17.2 ° and 19.4 °.
  • the following diffraction angle 2 ⁇ Shows diffraction peaks at 9.0 °, 12.9 °, 20.7 ° and 22.6 °.
  • the following diffraction angle 2 ⁇ Shows diffraction peaks at 9.3 °, 9.7 °, 16.8 °, 20.6 ° and 23.5 °.
  • Compound (I) contained in the granular composition may be any of the above-mentioned type I, type II, type III crystals, a mixture of these crystals, or an amorphous system. Also good.
  • the crystal of compound (I) is preferably type I crystal.
  • the excipient contained in the granular composition may be at least one selected from the group consisting of sugar alcohols, starches, and sugars.
  • the sugar alcohols, starches, and saccharides are preferably 1 to 30000 weights, more preferably 100 to 6000 weights, and even more preferably 300 to 4000 weights per 1 weight of compound (I). preferable.
  • sugar alcohols examples include D-mannitol, erythritol, xylitol, D-sorbitol, isomalt, maltitol, lactitol and the like.
  • D-mannitol, erythritol, xylitol, D-sorbitol and isomalt are preferred, and D-mannitol, erythritol and isomalt are more preferred.
  • starches examples include corn starch, potato starch, rice starch, and wheat starch. Corn starch and potato starch are preferred, and corn starch is more preferred.
  • saccharides include maltose, trehalose, lactose, glucose, fructose, sucrose and the like. Maltose, trehalose, glucose and lactose are preferable, and glucose and lactose are more preferable.
  • the granular composition is a state in which a mixture of compound (I) and an excipient is compression molded.
  • the elution property of compound (I) in a granular composition can be improved.
  • the porosity of the granular composition is 45% or less because the elution of the compound (I) can be further improved. Details of the porosity will be described later.
  • the particle size of the granular composition is smaller than 5 mm because it is easy for the user to take and the degree of freedom in changing the dose is increased. It is more preferable that the particle size of the granular composition is 3 mm or less because it is easier for the user to take and the degree of freedom in changing the dose is further increased.
  • particle diameter means “average particle diameter” and is measured by a microscope method (visual method) or an image analysis method.
  • the granular composition may contain various pharmaceutical additives in addition to the excipient.
  • the pharmaceutical additive is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and pharmacologically acceptable.
  • a binder a disintegrant, a lubricant, a fluidizing agent, a colorant, a coating Agents, flavoring agents, foaming agents, sweeteners, fragrances, antioxidants, surfactants, plasticizers, sugar-coating agents, and the like.
  • These pharmaceutical additives may be used alone or in combination of two or more.
  • the granular composition it is preferable to coat the granular composition with a coating agent or a sugar coating by a known method, because it is possible to improve the aesthetic appearance of the granular composition and to ensure the distinguishability.
  • a colorant it is preferable to add to the granular composition, since the light stability of the granular composition can be improved and the distinguishability can be ensured.
  • a flavoring agent or a fragrance it is preferable to add to the granular composition because the flavor of the granular composition can be easily improved.
  • binder examples include gelatin, pullulan, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, gum arabic, dextran, polyvinyl alcohol, pregelatinized starch and the like.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, starch glycolate, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, corn starch and the like. be able to.
  • lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, waxes, DL-leucine, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, macrogol, and light anhydrous silicic acid. be able to.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and calcium silicate.
  • colorant examples include titanium oxide, talc, ferric oxide, yellow ferric oxide, edible yellow No. 4, edible yellow No. 4 aluminum lake, and the like.
  • the coating agent examples include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer LD, and hypromellose acetate succinate.
  • flavoring agent examples include fructose, xylitol, glucose, DL-malic acid and the like.
  • foaming agent examples include sodium hydrogen carbonate, dry sodium carbonate, and calcium carbonate.
  • sweeteners examples include aspartame, acesulfame potassium, sucralose, thaumatin, fructose, glucose, licorice, xylitol and the like.
  • fragrances examples include l-menthol and peppermint.
  • antioxidant examples include sodium nitrite, ascorbic acid, natural vitamin E, tocopherol and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, sorbitan monooleate, and squalane.
  • plasticizer examples include triethyl citrate, propylene glycol, and macrogol.
  • sugar coating agent examples include purified white sugar, precipitated calcium carbonate, gum arabic, polyvinyl alcohol, kaolin, titanium oxide, macrogol, stearic acid, and ethyl cellulose.
  • Compound (I) has an excellent PGI 2 receptor agonistic action, and diseases involving PGI 2 , such as transient cerebral ischemic attack (TIA), diabetic neuropathy (eg, non-patent literature) 1), diabetic gangrene (for example, see non-patent document 1), peripheral circulation disorder (for example, chronic arteriosclerosis, chronic arterial occlusion (for example, refer to non-patent document 2)), intermittent claudication ( For example, refer nonpatent literature 3), peripheral arterial embolism (for example, refer nonpatent literature 5), Raynaud's disease (for example, refer nonpatent literature 4), collagen disease (for example, systemic lupus erythematosus, scleroderma) ) (See, for example, Non-Patent Document 6), mixed connective tissue disease, vasculitis syndrome, reocclusion / restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA), arteriosclerosis, thrombosis (eg, acute Cerebral thro
  • FIG. 4 is a process diagram showing the production process of the granular composition.
  • a manufacturing process has a mixing process, a compression molding process, a crushing process, a classification process, and an addition process.
  • the dissolution improvement method which improves the dissolution of the compound (I) in a granular composition is performed similarly to a manufacturing method.
  • the powdery compound (I) and at least one powdery excipient selected from the group consisting of sugar alcohols, starches, and sugars are uniformly mixed to obtain a mixture.
  • the “mixing” may be performed by so-called “granulation” in which the compound (I) and the excipient are mixed uniformly, and a plurality of small particles adhere to each other and agglomerate to grow into large particles. included.
  • the mixing process is performed using a mixer.
  • the mixer is not particularly limited, and for example, a container rotating mixer, a mechanical stirring mixer, an airflow mixer, a kneading mixer, or the like can be used.
  • you may perform a mixing process using a granulator as a mixer.
  • a granulator There is no limitation in particular in a granulator, For example, a fluid bed granulator, a stirring granulator, a rotary granulator, etc. can be used.
  • the mixture prepared in the mixing step is compression molded to obtain a compression molded product.
  • the porosity of the compression molded product is preferably 45% or less.
  • the compression molding process is performed using a compression molding machine.
  • the compression molding method is not particularly limited, and for example, a roller compression method, a tablet compression method, a briquette method, a slug method, or an extrusion granulation method is preferable.
  • roller compacting method a roller compactor is used as a compression molding machine.
  • the roller compactor has two rolls with the rotation axis arranged horizontally. The two rolls are arranged to face each other in a direction perpendicular to the rotation axis. A predetermined gap is provided between the two rolls, and the two rolls rotate in opposite directions.
  • the mixture obtained in the mixing step is supplied to the gap between the two rotating rolls, and the mixture is compressed and compressed by the two rolls.
  • a compression molding process is performed by the roller compression method, and a sheet-like (thin plate-like) or flake-like compression-molded product is formed.
  • the surface of the roll may be smooth or may have a plurality of minute irregularities. It is preferable to provide a plurality of minute irregularities on the surface of the roll because the mixture is easily held on the roll and the compression efficiency can be improved.
  • the magnitude of the applied pressure to the mixture is not particularly limited as long as it can improve the dissolution property of the compound (I), and is preferably 0.5 N / mm 2 or more. more preferable to be ⁇ 25N / mm 2, even more preferred When it is 0.5 ⁇ 10N / mm 2.
  • a tableting machine is used as a compression molding machine.
  • a tableting machine for example, a single-shot tableting machine or a rotary tableting machine can be used.
  • the tableting machine has a cylindrical mortar and a pair of upper and lower metal bars (upper and lower punches).
  • the upper punch and the lower punch are compression-molded by sandwiching the mixture filled in the die in the vertical direction. Thereby, a compression molding process is performed by the tableting compression method, and a disk-shaped compression molding is formed.
  • the magnitude of the pressure applied to the mixture is not particularly limited as long as it can improve the dissolution property of the compound (I), and is preferably 10 N / mm 2 or more.
  • the pressure applied to the mixture is more preferably 10 to 1500 N / mm 2 , and even more preferably 10 to 700 N / mm 2 .
  • a briquette machine is used as a compression molding machine.
  • the briquette machine has two rolls with the rotation shaft arranged horizontally. The two rolls are arranged to face each other in a direction perpendicular to the rotation axis. A predetermined gap is provided between the two rolls, and the two rolls rotate in opposite directions.
  • a plurality of pockets are recessed on the surface of the roll side by side in the rotation direction of the roll.
  • the pocket is a briquette matrix, and the pocket volume is preferably about 0.3 cm 3 to about 200 cm 3 .
  • the mixture prepared in the mixing process is supplied to the gap between the two rotating rolls, and the mixture is pressurized and molded by the two rolls.
  • a compression molding process is performed by a briquette method, and a briquette (compression molding) is formed.
  • the magnitude of the pressure applied to the mixture is not particularly limited as long as it can improve the dissolution property of the compound (I), and is preferably 10 N / mm 2 or more.
  • the pressure applied to the mixture is more preferably 10 to 1500 N / mm 2 , and even more preferably 10 to 700 N / mm 2 .
  • an extrusion granulator is used as a compression molding machine.
  • the extrusion granulator includes a storage chamber that stores the mixture prepared in the mixing step and opens a plurality of circular holes, and a pressing unit that presses the mixture in the storage chamber toward the plurality of holes.
  • Examples of the extrusion system of the extrusion granulator include a screw extrusion system, a plunger extrusion system, and a roller extrusion system.
  • the pressing parts correspond to a screw, a plunger and a roller, respectively.
  • a hole is a hole of a die hole or a screen (perforated plate), for example.
  • the screw extrusion method is preferable because the production efficiency of the granular composition can be easily improved.
  • a solvent is added to the compound (I) and the excipient and kneaded in the mixing step. Thereby, a kneaded material (mixture) is obtained.
  • a solvent water, ethanol, or various binder solution (aqueous solution or aqueous solution containing ethanol) etc. can be mentioned, for example.
  • the compression molding step the kneaded product is stored in the storage chamber of the extrusion granulator, and the kneaded product is extruded from the hole to the outside of the extrusion granulator by the pressing portion of the extrusion granulator. Thereby, a cylindrical compression molded product is obtained.
  • the diameter of the hole of the extrusion granulator is preferably 0.5 mm or less, and more preferably 0.2 to 0.5 mm. Since the cross-sectional area perpendicular to the extrusion direction of the storage chamber of the extrusion granulator is usually sufficiently larger than the area of the hole, if the diameter of the hole is 0.5 mm or less, the cross-sectional area is more sufficiently than the kneaded product Pressure can be applied. In addition, when using an extrusion granulator (for example, a twin screw type) that can apply a sufficiently large pressure to the kneaded material depending on the configuration of the extrusion section, the diameter of the hole of the extrusion granulator is It may be larger than 0.5 mm.
  • the slug method is a method in which the mixture prepared in the mixing step is pressed in a dry state to form a cylindrical powder compression molding lump (slag, compression molding).
  • a powder compression molding lump there is no limitation in particular in the magnitude
  • the diameter of a powder compression molding lump can be about 20 mm, for example.
  • a compression molding process is performed by a roller compression method, a tablet compression method, a briquette method, a slug method, or an extrusion granulation method, a compression molded product can be easily formed.
  • Classification process In the classification step after the crushing step, the crushed material is classified using an airflow classifier or a sieve. Thereby, the granulated material of a desired particle size can be obtained easily. In addition, you may crush again the crushing material removed in the classification process because crushing is insufficient in a crushing process.
  • the granulated product classified in the classification step is mixed with a pharmaceutical additive.
  • the mixing method in the adding step is the same as the mixing method in the mixing step described above.
  • a pharmaceutical additive is added to the granulated product by an additional step.
  • a granular composition is formed by the above manufacturing process.
  • a compression molding process is included.
  • the elution of compound (I) can be made quick, and the granular composition which can improve the elution property of compound (I) can be formed easily.
  • a compression molding process is included. Thereby, elution of compound (I) can be made quick, and the elution property of compound (I) in a granular composition can be improved.
  • the elution property of the compound (I) in the granular composition is higher than the elution property of the compound (I) in the mixture before the compression molding step.
  • the manufacturing method of a granular composition should just include the compression molding process, and there is no restriction
  • a general method described in a publication such as Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia et al., Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993)) may be used.
  • a pharmaceutical additive other than the excipient may be further added and mixed.
  • the pressure applied to the mixture may be gradually increased with time. Further, the pressure applied in the first half of the compression molding process may be larger than the pressure applied in the second half of the compression molding process. Thereby, damage, such as a crack of a compression molded product, can be prevented and a compression molded product can be formed stably.
  • Table 1 shows the granular compositions of Examples 1 to 5 and excipients contained in Comparative Examples 1 to 5.
  • Table 2 shows the compression molding method in the compression molding step of the method for producing the granular composition of Examples 6 to 8.
  • the granular composition of Example 1 was prepared using the slug method.
  • 3 mg of compound (I) and 297 mg of D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech) were mixed to obtain 300 mg of a mixture.
  • a compression molded product was obtained by applying a pressure of 130.1 N / mm 2 to the mixture using a precision universal testing machine (AG-X, manufactured by Shimadzu Corporation).
  • AG-X manufactured by Shimadzu Corporation
  • the crushing step the compression-molded product was crushed, and in the classification step, 20 mg of the granulated product that passed through a sieve having an opening of 1700 ⁇ m was used as the granular composition (granule) of Example 1.
  • the compression molded product was crushed so that all of the crushed product passed through the sieve.
  • Example 2 In the granular composition of Example 2, erythritol (erythritol 50M, manufactured by Bussan Food Science Co., Ltd.) was used as an excipient. Others were prepared in the same manner as in Example 1.
  • Example 3 In the granular composition of Example 3, isomalt (galen IQ 720, manufactured by BENEO-Palatinit) was used as an excipient. Others were prepared in the same manner as in Example 1.
  • Example 4 corn starch (eclipse corn starch W, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) was used as an excipient. Others were prepared in the same manner as in Example 1.
  • Example 5 lactose hydrate (Pharmacatose (registered trademark) 200M, manufactured by DFE Pharma) was used as an excipient. Others were prepared in the same manner as Example 1.
  • the granular composition of Example 6 was prepared using a roller compression method.
  • 0.2 mg of Compound (I), 900 mg of D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.), and 99.8 mg of corn starch (Nissan Cornstarch W, Nippon Food Chemical Co., Ltd.) To obtain 1000 mg of a mixture.
  • a pressure of 10 N / mm 2 was applied to the mixture using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a thin plate-like compression molded product.
  • the crushing step the compression molded product was crushed to obtain a crushed product (granulated product).
  • Example 6 the granulated product that passed through a sieve having an aperture of 710 ⁇ m was used as the granular composition (granule) of Example 6. At this time, the compression molded product was crushed so that all of the crushed product passed through the sieve.
  • Examples 7 and 8 and Comparative Example 6 below the same compounds (I), D-mannitol and corn starch as those in Example 6 were used.
  • Example 7 The granular composition of Example 7 was prepared using the tableting compression method.
  • 0.2 mg of compound (I), 930 mg of D-mannitol, and 19.8 mg of corn starch were placed in a fluidized bed apparatus (MP-01, manufactured by POWREC Co., Ltd.) and mixed with 10% hydroxypropylcellulose.
  • An aqueous solution (HPC-SSL, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was sprayed.
  • granules (mixture) containing 50 mg of hydroxypropylcellulose were obtained.
  • magnesium stearate magnesium stearate special product, manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.
  • a rotary tableting machine (collect, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) was used to compress the mixture by applying a pressure of 780.9 N / mm 2.
  • a plurality of disc-shaped granular compositions having a diameter of 2 mm and a mass of 5 mg were obtained.
  • Example 8 A granular composition of Example 8 was prepared using an extrusion granulation method.
  • 0.2 mg of compound (I), 960 mg of D-mannitol, and 19.8 mg of corn starch were placed in a stirring and mixing granulator (VG-05, manufactured by POWREC Co., Ltd.) and mixed with 10% hydroxy.
  • An aqueous propylcellulose solution was added. Thereby, 1000 mg of a kneaded product (mixture) containing 20 mg of hydroxypropylcellulose was obtained.
  • the same hydroxypropyl cellulose as used in Example 7 was used.
  • the obtained kneaded product was extruded through a screen having a pore diameter of 0.5 mm using a wet extrusion granulator (Multigran MG-55, manufactured by Dalton Co., Ltd.) to obtain a granulated product (compression molded product).
  • the obtained granulated product was dried at 60 ° C., and then in the crushing step, the granulated product was crushed to obtain a crushed product (granulated product). Thereafter, in the classification step, the granulated product that passed through a sieve having an opening of 1700 ⁇ m was used as the granular composition (granule) of Example 8. At this time, the compression molded product was crushed so that all of the crushed product passed through the sieve.
  • Comparative Example 1 20 mg of the mixture that had not undergone the compression molding process and after that of Example 1 was defined as Comparative Example 1. Others were prepared in the same manner as in Example 1.
  • Comparative Example 2 20 mg of a mixture that had not undergone the compression molding process and subsequent to Example 2 was designated as Comparative Example 2. Others were prepared in the same manner as in Example 2.
  • Comparative Example 3 20 mg of a mixture that had not undergone the compression molding process and subsequent to Example 3 was designated as Comparative Example 3. Others were prepared in the same manner as in Example 3.
  • Comparative Example 4 20 mg of a mixture that had not undergone the compression molding process and subsequent to Example 4 was designated as Comparative Example 4. Others were prepared in the same manner as in Example 4.
  • Comparative Example 5 20 mg of a mixture that had not undergone the compression molding process and subsequent to Example 5 was designated as Comparative Example 5. Others were prepared in the same manner as in Example 5.
  • Comparative Example 7 As Comparative Example 7, only compound (I) was compression-molded in the same manner as in Example 1 without using an excipient. Others were prepared in the same manner as in Example 1.
  • Comparative Example 8 The compound (I) that was not compression molded was designated as Comparative Example 8. Others were prepared in the same manner as in Comparative Example 7.
  • the dissolution test was performed on the granular compositions of Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 8 prepared as described above.
  • the dissolution test was in accordance with the dissolution test method of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. Using a dissolution tester (NTR-6000 series, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), a dissolution test was performed by the paddle method using water as the dissolution test solution. At this time, the volume of the dissolution test solution was 900 mL, the temperature of the dissolution test solution was 37 ⁇ 0.5 ° C., and the rotation speed of the paddle was 50 rpm.
  • FIGS. 5 to 9 show the time course of the elution rate of compound (I) in the granular compositions of Examples 1 to 5 and the time course of the elution rate of compound (I) in Comparative Examples 1 to 5, respectively. Shows the transition.
  • FIG. 10 shows the time course of the dissolution rate of the compound (I) in the granular compositions of Examples 6 to 8 and Comparative Example 6.
  • FIG. 11 shows the time course of the elution rate of Compound (I) in Comparative Examples 7 and 8. 5 to 11, the vertical axis indicates the dissolution rate (unit:%), and the horizontal axis indicates time (unit: minutes).
  • Solid lines E1 to E8 show the cases of Examples 1 to 8, respectively, and broken lines C1 to C8 show the cases of Comparative Examples 1 to 8, respectively.
  • the elution rate of compound (I) was improved in the granular compositions of Examples 6 to 8 as compared with Comparative Example 6.
  • the elution rate of Compound (I) for 120 minutes after the start of the test was 70% or more.
  • Comparative Example 6 that did not undergo the compression molding step the elution rate of Compound (I) for 120 minutes after the start of the test was 41.2%. From the above, it can be seen that the dissolution property of compound (I) can be improved even if the compression molding step is performed by a roller compression method, a tablet compression method or an extrusion granulation method.
  • the mass M (unit: g) per granular composition is measured, and the volume V (unit: mm 3 ) per granular composition is determined based on the diameter and thickness of the granular composition. Calculated.
  • the volume V is an apparent volume including voids.
  • the true density ⁇ (unit: g / mm) of the mixture itself (granular composition without voids) in the granular composition by a constant volume expansion method using a dry automatic densimeter (Accuic II 1340, manufactured by Shimadzu Corporation). 3 ) was measured.
  • the porosity (epsilon) (unit:%) of the granular composition was computed by following formula (1).
  • the granular composition was subjected to the same dissolution test as the above dissolution test.
  • the volume V (apparent volume) of the granular composition was calculated based on the diameter and thickness and the porosity ⁇ was obtained.
  • the porosity ⁇ may be obtained using a tap density measurement method, for example. Specifically, after putting a weighed sample (a plurality of granular compositions) into, for example, a graduated cylinder or the like, the graduated cylinder is lightly tapped until the degree of bulk reduction disappears to reduce the gaps between the granular compositions in the sample. Then, the scale V of the sample is read and the volume V (apparent volume) of the sample is measured. Thereafter, the true density ⁇ of the sample is measured using a dry automatic densimeter, and the porosity ⁇ is obtained from the above equation (1). According to this method, the porosity ⁇ of the irregularly shaped granular composition can be easily determined.
  • the present invention can be used for a granular composition containing Compound (I) and an excipient.

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Abstract

２－｛４－［Ｎ－（５,６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドの溶出性を向上させた粒状組成物の製造方法を提供する。粒状組成物の製造方法は、２－｛４－［Ｎ－（５,６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドと、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上の賦形剤とを混合した混合物を圧縮成形して圧縮成形物を得る圧縮成形工程を含む。

Description

粒状組成物、粒状組成物の製造方法、および粒状組成物の溶出性改善方法
　本発明は、２－｛４－［Ｎ－（５,６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（以下、「化合物（Ｉ）」と称する。）を含む粒状組成物に関する。また本発明は、化合物（Ｉ）を含む粒状組成物の製造方法に関する。また本発明は、化合物（Ｉ）を含む粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性を改善する溶出性改善方法に関する。
　次の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で示される化合物（Ｉ）は、優れたプロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２ともいう）受容体作動作用を有し、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支筋拡張作用、脂質沈着抑制作用、白血球活性化抑制作用など、種々の薬効を示すことが知られている（例えば特許文献１）。また、化合物（Ｉ）は錠剤として処方されている。
国際公開第２００２／０８８０８４号
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．１，ｐ１５９－１６９． Ｆｏｌｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ　Ｊａｐｏｎｉｃａ，　Ｖｏｌ．１１７，Ｎｏ．２，ｐ．１２３－１３０，２００１，Ａｂｓｔｒｕｃｔ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２９，Ｓｕｐｐｌ．１　ｔｏ　Ｎｏ．２，ｐ．４９－５４，２０１０． Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６（５），４０９－４１４，１９９３． Ｊｐｎ．Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．，１：２，ｐ．９４－１０５，１９９０，Ａｂｓｔｒｕｃｔ． Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００９，３６（１０），２２４４－２２４９． Ｊａｐａｎ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３，ｐ．８１－９０，１９８７． Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　２０１５，　２４，　２５２２－２５３３． ＣＨＥＳＴ　２００３，　１２３，　１５８３－１５８８． Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ　Ｊ．，５３，ｐ．１７３－１７９，１９８５． Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ，１，４８８０，ｐｔ　１，ｐ．５６９－５７２，１９８１． Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４９，ｐ．１６７－１７６，２００２． Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１７，ｐ．４６４－４７２，２００７． Ａｍ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９６：Ｌ６４８－Ｌ６５６，２００９．
　一般的に、嚥下能力の低い小児や高齢者が錠剤を服用することは困難である。嚥下しやすい錠剤としてＯＤ錠やチュアブル錠が開発されているが、唾液の分泌が少ない高齢者にとっては必ずしも服用しやすい錠剤とはいえない。
　これに対し、散剤、細粒剤、顆粒剤、粒状錠およびドライシロップなどの粒状の製剤（粒状組成物）は、高齢者も服用しやすく、服薬コンプライアンスが向上するとともに、服用量の変更の自由度が高まるため非常に有用である。
　また、製剤を製造する場合、通常は薬効成分の溶出性を高める製剤技術が用いられる。一般的に、薬効成分の錠剤からの溶出性は、その錠剤が顆粒または粉末に崩壊するまでの時間に依存する。このため、錠剤の場合、顆粒や粉末の場合よりも薬効成分の速やかな溶出が期待できない。
　以上より、化合物（Ｉ）を含む粒状組成物の処方が望まれている。顆粒剤などの粒状組成物は通常造粒物であり、一般的には流動層造粒法などにより調製される。しかしながら、化合物（Ｉ）を含む顆粒剤の処方を検討する過程において、流動層造粒法で得られた顆粒剤では化合物（Ｉ）の溶出性が低いことが明らかとなった。すなわち、化合物（Ｉ）を含む粒状組成物において、化合物（Ｉ）に賦形剤などを付着させるのみでは化合物（Ｉ）の溶出が緩慢になり、溶出性が低いことが明らかとなった。
　本発明は、化合物（Ｉ）の溶出性を向上できる粒状組成物の製造方法を提供することを目的とする。また本発明は、粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性を向上できる溶出性改善方法を提供することを目的とする。また本発明は、化合物（Ｉ）の溶出性を向上できる粒状組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、粒状組成物の製造中に化合物（Ｉ）と、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上の賦形剤とを混合して圧縮成形することにより化合物（Ｉ）の溶出性が改善することを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、化合物（Ｉ）を含む粒状組成物の製造方法であって、化合物（Ｉ）と、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上の賦形剤とを混合した混合物を圧縮成形して圧縮成形物を得る圧縮成形工程を含む。
　また本発明は、上記構成の粒状組成物の製造方法において、前記粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性が前記圧縮成形工程前の前記混合物における化合物（Ｉ）の溶出性よりも高いことが好ましい。
　また本発明は、上記構成の粒状組成物の製造方法において、前記粒状組成物の空隙率が４５％以下であることが好ましい。
　また本発明は、上記構成の粒状組成物の製造方法において、前記粒状組成物の粒径が５ｍｍよりも小さいことが好ましい。
　また本発明は、上記構成の粒状組成物の製造方法において、前記圧縮成形工程が、ローラー圧縮法、打錠圧縮法、ブリケット法、スラッグ法、および押出造粒法のいずれか一つにより行われることが好ましい。
　また本発明は、上記構成の粒状組成物の製造方法において、前記圧縮成形工程では、孔部を介して前記混合物を押出す押出機を用いて前記押出造粒法を行い、前記孔部の径が０．２ｍｍ～０．５ｍｍであることが好ましい。
　また本発明は、上記構成の粒状組成物の製造方法において、前記圧縮成形物を破砕する破砕工程をさらに含むことが好ましい。
　また本発明は、上記構成の粒状組成物の製造方法において、前記粒状組成物が顆粒剤、散剤、カプセル剤の充填物、粒状錠、ドライシロップ剤または細粒剤であることが好ましい。
　本発明は、化合物（Ｉ）を含む粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性を改善する溶出性改善方法であって、化合物（Ｉ）と、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上の賦形剤とを混合した混合物を圧縮成形して圧縮成形物を得る圧縮成形工程を含む。
　また本発明は、上記構成の溶出性改善方法において、前記粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性が前記圧縮成形工程前の前記混合物における化合物（Ｉ）の溶出性よりも高いことが好ましい。
　また本発明は、上記構成の溶出性改善方法において、前記粒状組成物の空隙率が４５％以下であることが好ましい。
　また本発明は、上記構成の溶出性改善方法において、前記粒状組成物の粒径が５ｍｍよりも小さいことが好ましい。
　また本発明は、上記構成の溶出性改善方法において、前記圧縮成形工程が、ローラー圧縮法、打錠圧縮法、ブリケット法、スラッグ法、および押出造粒法のいずれか一つにより行われることが好ましい。
　また本発明は、上記構成の溶出性改善方法において、前記圧縮成形工程では、孔部を介して前記混合物を押出す押出機を用いて前記押出造粒法を行い、前記孔部の径が０．２ｍｍ～０．５ｍｍであることが好ましい。
　また本発明は、上記構成の溶出性改善方法において、前記圧縮成形物を破砕する破砕工程をさらに含むことが好ましい。
　また本発明は、上記構成の溶出性改善方法において、粒状組成物が顆粒剤、散剤、カプセル剤の充填物、粒状錠、ドライシロップ剤または細粒剤であることが好ましい。
　本発明の粒状組成物は、化合物（Ｉ）と、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上の賦形剤とが混合された状態であって空隙率が４５％以下である。
　また本発明は、上記構成の粒状組成物において、粒径が５ｍｍよりも小さいことが好ましい。
　本発明の粒状組成物の製造方法によると、化合物（Ｉ）の溶出性を向上させた粒状組成物を得ることができる。また、本発明の溶出性改善方法によると、粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性を向上させることができる。また、本発明の粒状組成物によると、化合物（Ｉ）の溶出性を向上させることができる。
本発明の一実施形態の粒状組成物に含まれる化合物（Ｉ）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。縦軸はピーク強度（単位：ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角２θ（単位：°）を示す。 本発明の一実施形態の粒状組成物に含まれる化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。縦軸はピーク強度（単位：ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角２θ（単位：°）を示す。 本発明の一実施形態の粒状組成物に含まれる化合物（Ｉ）のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートである。縦軸はピーク強度（単位：ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角２θ（単位：°）を示す。 本発明の一実施形態の粒状組成物の製造工程を示す工程図である。 実施例１及び比較例１における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す図である。縦軸は溶出率（単位：％）を示し、横軸は時間（単位：分）を示す。 実施例２及び比較例２における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す図である。縦軸は溶出率（単位：％）を示し、横軸は時間（単位：分）を示す。 実施例３及び比較例３における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す図である。縦軸は溶出率（単位：％）を示し、横軸は時間（単位：分）を示す。 実施例４及び比較例４における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す図である。縦軸は溶出率（単位：％）を示し、横軸は時間（単位：分）を示す。 実施例５及び比較例５における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す図である。縦軸は溶出率（単位：％）を示し、横軸は時間（単位：分）を示す。 実施例６～８及び比較例６における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す図である。縦軸は溶出率（単位：％）を示し、横軸は時間（単位：分）を示す。 比較例７、８における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す図である。縦軸は溶出率（単位：％）を示し、横軸は時間（単位：分）を示す。
　以下、本発明の一実施形態の粒状組成物について説明する。本明細書において、「粒状組成物」とは、粉末原料を後述の混合工程及び圧縮成形工程を経て粉末原料よりも大きな粒状に加工したものを意味する。
＜１．粒状組成物の構成＞
　本実施形態の粒状組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、細粒剤、粒状錠、ドライシロップ剤などを包含する。また、粒状組成物は例えば直接に内服するための内服固形剤として使用することができる。また、粒状組成物は例えば水またはシロップなどに分散させた懸濁剤として使用することもできる。また、粒状組成物をカプセルに充填して使用することもできる。すなわち、粒状組成物をカプセル剤の充填物として利用することができる。
　粒状組成物は化合物（Ｉ）と賦形剤とを含む。例えば特許文献１に記載の方法に従って化合物（Ｉ）を容易に製造することができる。また、化合物（Ｉ）には以下の３つの形態の結晶（Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶）が存在する。
　図１～図３は、それぞれＩ型結晶、ＩＩ型結晶、及びＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャート（粉末Ｘ線回折図）である。各図において、縦軸はピーク強度（単位：ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角２θ（単位：°）を示す。Ｘ線回折装置（ＲＩＮＴ－ＵｌｔｉｍａＩＩＩ、株式会社リガク製）を用いて粉末Ｘ線回折スペクトルを測定した。この時、ターゲットをＣｕ、電圧を４０ｋＶ、電流を４０ｍＡ、スキャンスピードを４°／ｍｉｎとした。
（１）Ｉ型結晶は、粉末Ｘ線回折図がＣｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られるものであって、化合物（Ｉ）の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、次の回折角２θ：９．４°、９．８°、１７．２°及び１９．４°で回折ピークを示す。
（２）ＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折図がＣｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られるものであって、化合物（Ｉ）の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、次の回折角２θ：９．０°、１２．９°、２０．７°及び２２．６°で回折ピークを示す。
（３）ＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折図がＣｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られるものであって、化合物（Ｉ）の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、次の回折角２θ：９．３°、９．７°、１６．８°、２０．６°及び２３．５°で回折ピークを示す。
　粒状組成物に含まれる化合物（Ｉ）は、上記のＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型結晶のいずれであってもよく、またこれらの結晶の混合物であってもよく、または非晶系であってもよい。化合物（Ｉ）の結晶としてはＩ型結晶が好ましい。
　粒状組成物に含まれる賦形剤は、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上であればよい。なお、糖アルコール類、デンプン類、および糖類は、化合物（Ｉ）１重量に対して１～３００００重量であると好ましく、１００～６０００重量であるとより好ましく、３００～４０００重量であるとより一層好ましい。
　糖アルコール類の例としては、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、Ｄ－ソルビトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトールなどを挙げることができる。Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、Ｄ－ソルビトール、イソマルトが好ましく、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、イソマルトがより好ましい。
　デンプン類の例としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプンなどを挙げることができる。トウモロコシデンプン、バレイショデンプンが好ましく、トウモロコシデンプンがより好ましい。
　糖類の例としては、マルトース、トレハロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロースなどを挙げることができる。マルトース、トレハロース、グルコース、ラクトースが好ましく、グルコース、ラクトースがより好ましい。
　詳細を後述するように、粒状組成物は化合物（Ｉ）と賦形剤との混合物が圧縮成形された状態である。これにより、粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性を向上させることができる。また、粒状組成物の空隙率が４５％以下であると、化合物（Ｉ）の溶出性をより向上できるため好ましい。なお、空隙率についての詳細は後述する。
　また、粒状組成物の粒径が５ｍｍよりも小さいと、服用者が服用しやすく、また服用量の変更の自由度が高まるため好ましい。粒状組成物の粒径が３ｍｍ以下であると、服用者がより服用しやすくなり、また服用量の変更の自由度がより高まるためより好ましい。ここで、「粒径」とは「平均粒子径」を意味し、顕微鏡法（目視法）または画像解析法により測定する。
　粒状組成物は賦形剤に加えて、各種の医薬品添加物を含んでもよい。医薬品添加物としては、製剤学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、コーティング剤、矯味剤、発泡剤、甘味剤、香料、抗酸化剤、界面活性剤、可塑剤、糖衣剤などを挙げることができる。これらの医薬品添加物を単独で用いても二種以上組み合わせて用いてもよい。
　粒状組成物をコーティング剤または糖衣剤により公知の方法でコーティングすると、粒状組成物の美観の向上や識別性の確保を図ることができるため好ましい。また、粒状組成物に着色剤を含有させると、粒状組成物の光安定性の向上や識別性の確保を図ることができるため好ましい。また、粒状組成物に矯味剤または香料を含有させると、粒状組成物の風味を容易に改善できるため好ましい。
　結合剤としては、例えば、ゼラチン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、アラビアゴム、デキストラン、ポリビニルアルコール、アルファー化デンプンなどを挙げることができる。
　崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、トウモロコシデンプンなどを挙げることができる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ワックス類、ＤＬ－ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。
　流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムなどを挙げることができる。
　着色剤としては、例えば、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキなどを挙げることができる。
　コーティング剤としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルなどを挙げることができる。
　矯味剤としては、例えば、果糖、キシリトール、ブドウ糖、ＤＬ－リンゴ酸などを挙げることができる。
　発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどを挙げることができる。
　甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ソーマチン、果糖、ブドウ糖、カンゾウ、キシリトールなどを挙げることができる。
　香料としては、例えば、ｌ－メントール、ペパーミントなどを挙げることができる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンＥ、トコフェロールなどを挙げることができる。
　界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、スクワランなどを挙げることができる。
　可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、マクロゴールなどを挙げることができる。
　糖衣剤としては、例えば、精製白糖、沈降炭酸カルシウム、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、カオリン、酸化チタン、マクロゴール、ステアリン酸、エチルセルロースなどを挙げることができる。
　化合物（Ｉ）は、優れたＰＧＩ２受容体作動作用を有しており、ＰＧＩ２が関与する疾患、例えば、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害（例えば、非特許文献１を参照）、糖尿病性壊疽（例えば、非特許文献１を参照）、末梢循環障害（例えば、慢性動脈硬化症、慢性動脈閉塞症（例えば、非特許文献２を参照））、間欠性跛行（例えば、非特許文献３を参照）、末梢動脈塞栓症（例えば、非特許文献５を参照）、レイノー病（例えば、非特許文献４を参照）、膠原病（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症）（例えば、非特許文献６を参照）、混合性結合組織病、血管炎症候群、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再閉塞・再狭搾、動脈硬化症、血栓症（例えば、急性期脳血栓症、肺塞栓症）（例えば、非特許文献５、非特許文献７を参照）、高血圧、肺動脈性肺高血圧症や慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺高血圧症（例えば、非特許文献８、非特許文献９を参照）、虚血性疾患（例えば、脳梗塞、心筋梗塞（例えば、非特許文献１０を参照））、狭心症（例えば、安定狭心症、不安定狭心症）（例えば、非特許文献１１を参照）、糸球体腎炎（例えば、非特許文献１２を参照）、糖尿病性腎症（例えば、非特許文献１を参照）、慢性腎不全、アレルギー、気管支喘息（例えば、非特許文献１３を参照）、潰瘍、蓐瘡（床ずれ）、アテレクトミー及びステント留置などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少、臓器又は組織の線維化が関与する疾患［例えば、腎臓疾患（例えば、尿細管間質性腎炎）、呼吸器疾患（例えば、間質性肺炎（肺線維症）、慢性閉塞性肺疾患（例えば、非特許文献１４を参照）など）、消化器疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、スキルス胃癌）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨・関節疾患（例えば、骨髄線維症、関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷性瘢痕、ケロイド、肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥大症）、その他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化症腹膜炎、Ｉ型糖尿病、手術後臓器癒着）］、勃起不全（例えば、糖尿病性勃起不全、心因性勃起不全、精神病性勃起不全、慢性腎不全による勃起不全、前立腺摘出のための骨盤内手術後の勃起不全、加齢や動脈硬化に伴う血管性勃起不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、ベーチェット病に伴う腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼疾患（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経症）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、ジクロフェナック、メロキシカム、オキサプロジン、ナブメトン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ）投与に伴う腸管傷害（例えば、十二指腸、小腸、大腸で発症する傷害であれば特に制限されないが、例えば、十二指腸、小腸、大腸に生じるびらんなどの粘膜傷害や潰瘍）、脊柱管狭窄症（例えば、頚部脊柱管狭窄症、胸部脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄症、広範脊柱管狭窄症、仙骨狭窄症）に伴う症状（例えば、麻痺、知覚鈍麻、疼痛、しびれ、歩行能力の低下）の予防剤又は治療剤として有用である。また、本発明の粒状組成物は、遺伝子治療又は自己骨髄細胞移植などの血管新生療法の促進剤、末梢血管再建術又は血管新生療法における血管形成促進剤としても有用である。
＜２．本実施形態の粒状組成物の製造方法及び化合物（Ｉ）の溶出性改善方法＞
　次に、粒状組成物の製造方法について説明する。図４は、粒状組成物の製造工程を示す工程図である。製造工程は、混合工程、圧縮成形工程、破砕工程、分級工程、及び付加工程を有する。なお、粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性を改善する溶出性改善方法も製造方法と同様に行われる。
＜２－１．混合工程＞
　混合工程では、粉末状の化合物（Ｉ）と、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上の粉末状の賦形剤とを均一に混合して混合物を得る。なお、「混合」には、化合物（Ｉ）と賦形剤とを均一に混ぜ合わせて、複数の小さい粒子を相互に付着凝集させて大きい粒子に成長させるいわゆる「造粒」が行われる場合も含まれる。
　混合工程は混合機を用いて行われる。混合機に特に限定はなく、例えば、容器回転型混合機、機械撹拌式混合機、気流式ミキサー、または捏和式ミキサーなどを用いることができる。また、混合機として造粒機を用いて混合工程を行ってもよい。造粒機に特に限定はなく、例えば流動層造粒機、撹拌造粒機、回転造粒機などを用いることができる。
＜２－２．圧縮成形工程＞
　混合工程後の圧縮成形工程では、混合工程で調製された混合物を圧縮成形して圧縮成形物を得る。この時、圧縮成形物の空隙率は４５％以下であると好ましい。圧縮成形工程は圧縮成形機を用いて行われる。圧縮成形方法に特に限定はなく、例えばローラー圧縮法、打錠圧縮法、ブリケット法、スラッグ法、または押出造粒法が好ましい。
　ローラー圧縮法（ローラーコンパクティング法）では圧縮成形機としてローラーコンパクターを用いる。ローラーコンパクターは、回転軸を水平に配した２本のロールを有する。２本のロールは回転軸に直交する方向で互いに対向して配置される。２本のロール間には所定の隙間が設けられ、２本のロールは互いに反対方向に回転する。
　回転する２本のロール間の隙間に混合工程で得られた混合物を供給し、２本のロールによって混合物を加圧して圧縮成形する。これにより、ローラー圧縮法で圧縮成形工程が行われ、シート状（薄板状）又はフレーク状の圧縮成形物が形成される。なお、ロールの表面は平滑でもよく、微小な凹凸を複数有してもよい。ロールの表面に微小な凹凸を複数設けると、ロール上で混合物が保持され易くなり、圧縮効率を向上できるため好ましい。
　この時、混合物に対する加圧力の大きさは、化合物（Ｉ）の溶出性を向上させることができる大きさであれば特に限定はなく、０．５Ｎ／ｍｍ２以上であると好ましく、０．５～２５Ｎ／ｍｍ２であるとより好ましく、０．５～１０Ｎ／ｍｍ２であるとより一層好ましい。
　打錠圧縮法（タブレッティング法）では圧縮成形機として打錠機を用いる。打錠機としては例えば単発式の打錠機またはロータリー式の打錠機などを用いることができる。打錠機は円筒形状の臼及び上下一対の金属棒（上杵、下杵）を有する。圧縮成形工程において、上杵及び下杵が、臼に充填された混合物を上下方向で挟んで圧縮成形する。これにより、打錠圧縮法で圧縮成形工程が行われ、円盤状の圧縮成形物が形成される。
　この時、混合物に対する加圧力の大きさは、化合物（Ｉ）の溶出性を向上させることができる大きさであれば特に限定はなく、１０Ｎ／ｍｍ２以上であると好ましい。また、混合物に対する加圧力は１０～１５００Ｎ／ｍｍ２であるとより好ましく、１０～７００Ｎ／ｍｍ２であるとより一層好ましい。
　ブリケット法では圧縮成形機としてブリケットマシンを用いる。ブリケットマシンは、回転軸を水平に配した２本のロールを有する。２本のロールは回転軸に直交する方向で互いに対向して配置される。２本のロール間には所定の隙間が設けられ、２本のロールは互いに反対方向に回転する。ロールの表面には複数のポケットがロールの回転方向に並んで凹設される。なお、ポケットはブリケットの母型であり、ポケットの容積は約０．３ｃｍ３～約２００ｃｍ３であると好ましい。
　圧縮成形工程において、回転する２本のロール間の隙間に混合工程で調製された混合物を供給し、２本のロールによって混合物を加圧して圧縮成形する。これにより、ブリケット法で圧縮成形工程が行われ、ブリケット（圧縮成形物）が形成される。
　この時、混合物に対する加圧力の大きさは、化合物（Ｉ）の溶出性を向上させることができる大きさであれば特に制限はなく、１０Ｎ／ｍｍ２以上であると好ましい。また、混合物に対する加圧力は１０～１５００Ｎ／ｍｍ２であるとより好ましく、１０～７００Ｎ／ｍｍ２であるとより一層好ましい。
　押出造粒法では、圧縮成形機として押出造粒機を用いる。押出造粒機は、混合工程で調製された混合物を収納して複数の円形の孔部を開口する収納室と、収納室内の混合物を複数の孔部に向けて押圧する押圧部とを有する。押出造粒機の押出方式にはスクリュー押出方式、プランジャー押出方式、及びローラー押出方式などがある。押圧部はそれぞれスクリュー、プランジャー及びローラーに相当する。また、孔部は例えばダイ孔またはスクリーン（多孔板）の孔である。スクリュー押出方式の場合、粒状組成物の生産効率を容易に向上できるため好ましい。
　押出造粒法を用いる場合には、混合工程において、化合物（Ｉ）と賦形剤とに溶媒を加えて練合する。これにより、練合物（混合物）が得られる。なお、溶媒としては例えば水又はエタノール又は各種結合剤溶液（水溶液又はエタノールを含む水溶液）などを挙げることできる。圧縮成形工程において、練合物を押出造粒機の収納室に収納し、押出造粒機の押圧部により練合物を孔部から押出造粒機の外部に押出す。これにより、円柱状の圧縮成形物が得られる。
　なお、押出造粒機の孔部の径は０．５ｍｍ以下が好ましく、０．２～０．５ｍｍがより好ましい。押出造粒機の収納室の押出方向に直交する断面積は通常、孔部の面積よりも十分に大きいため、孔部の径を０．５ｍｍ以下にすると、練合物に対してより十分に圧力を加えることができる。なお、押出部の構成により練合物に対して十分に大きい圧力を加えることができる押出造粒機（例えば２軸スクリュー型など）を用いる場合には、押出造粒機の孔部の径は０．５ｍｍよりも大きくてもよい。
　スラッグ法は、混合工程で調製された混合物を乾燥状態のまま加圧して円柱状の粉末圧縮成形塊（スラッグ、圧縮成形物）にする方法である。粉末圧縮成形塊の大きさに特に限定はなく、粉末圧縮成形塊の直径を例えば約２０ｍｍにすることができる。
　以上のように、ローラー圧縮法、打錠圧縮法、ブリケット法、スラッグ法、または押出造粒法により圧縮成形工程を行うと、圧縮成形物を容易に形成することができる。
＜２－３．破砕工程＞
　圧縮成形工程後の破砕工程において、破砕機などを用いて圧縮成形物を破砕する。破砕工程により、圧縮成形物から粒状の破砕物が形成される。以下の説明において、「粒状の破砕物」を「成粒物」という場合がある。
　なお、圧縮成形工程後で破砕工程の前に、解砕機を用いて圧縮成形物を解きほぐす解砕工程を行ってもよい。これにより、破砕工程において、圧縮成形物を安定して破砕することができる。
＜２－４．分級工程＞
　破砕工程後の分級工程では、気流式分級機または篩などを用いて破砕物を分級する。これにより、所望の粒径の成粒物を容易に得ることができる。なお、破砕が不十分なために分級工程の際に除去された破砕物を再度、破砕工程で破砕してもよい。
＜２－５．付加工程＞
　分級工程後の付加工程では、分級工程で分級された成粒物を医薬品添加物と混合する。付加工程における混合方法は、上述の混合工程における混合方法と同様である。付加工程により、成粒物に医薬品添加物を添加する。
　以上の製造工程により、粒状組成物が形成される。本実施形態の製造方法によると、圧縮成形工程を含む。これにより、化合物（Ｉ）の溶出を速やかにし、化合物（Ｉ）の溶出性を向上できる粒状組成物を容易に形成することができる。また、本実施形態の溶出性改善方法によると、圧縮成形工程を含む。これにより、化合物（Ｉ）の溶出を速やかにし、粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性を向上させることができる。
　また、粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性は、圧縮成形工程前の混合物における化合物（Ｉ）の溶出性よりも高い。
　なお、本実施形態において、粒状組成物の製造方法は圧縮成形工程を含んでいればよく、その他の工程については特に制限はない。例えば、Ｐｏｗｄｅｒ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　（Ｄ．　Ｃｈｕｌｉａ他，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂ　Ｃｏ　（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　１，１９９３））のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いてもよい。
　また、混合工程において、賦形剤に加え、賦形剤以外の医薬品添加物をさらに加えて混合を行ってもよい。
　また、圧縮成形工程において、混合物に対する加圧力を時間の経過とともに徐々に大きくしてもよい。また、圧縮成形工程の前期における加圧力を圧縮成形工程の後期における加圧力よりも大きくしてもよい。これにより、圧縮成形物の割れ等の損傷を防止し、圧縮成形物を安定して形成することができる。
　以下に本発明を実施例に基づいてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　
 
　表１は、実施例１～５の粒状組成物及び比較例１～５に含まれる賦形剤を示す。表２は、実施例６～８の粒状組成物の製造方法の圧縮成形工程における圧縮成形方法を示す。
　スラッグ法を用いて実施例１の粒状組成物を調製した。混合工程において、３ｍｇの化合物（Ｉ）と２９７ｍｇのＤ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）とを混合し、３００ｍｇの混合物を得た。次に圧縮成形工程において、精密万能試験機（ＡＧ－Ｘ、株式会社島津製作所製）を用いて混合物に対して１３０．１Ｎ／ｍｍ２の圧力を加えて圧縮成形物を得た。破砕工程において圧縮成形物を破砕し、分級工程において、目開き１７００μｍの篩を通過した成粒物のうち２０ｍｇを実施例１の粒状組成物（顆粒剤）とした。この時、破砕物全てが篩を通過するように圧縮成形物を破砕した。
　実施例２の粒状組成物では、賦形剤としてエリスリトール（エリスリトール５０Ｍ、物産フードサイエンス株式会社製）を用いた。その他は実施例１と同様に調製した。
　実施例３の粒状組成物では、賦形剤としてイソマルト（ｇａｌｅｎＩＱ ７２０、ＢＥＮＥＯ－Ｐａｌａｔｉｎｉｔ社製）を用いた。その他は実施例１と同様に調製した。
　実施例４の粒状組成物では、賦形剤としてトウモロコシデンプン（日食コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）を用いた。その他は実施例１と同様に調製した。
　実施例５の粒状組成物では、賦形剤として乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）を用いた。その他は実施例１と同様に調製した。
　ローラー圧縮法を用いて実施例６の粒状組成物を調製した。混合工程において、０．２ｍｇの化合物（Ｉ）、９００ｍｇのＤ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）、及び９９．８ｍｇのトウモロコシデンプン（日食コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）を混合して１０００ｍｇの混合物を得た。次に、圧縮成形工程において、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社製）を用いて混合物に対して１０Ｎ／ｍｍ２の圧力を加えて薄板状の圧縮成形物を得た。次に、破砕工程において、圧縮成形物を破砕して破砕物（成粒物）を得た。その後、分級工程において、目開き７１０μｍの篩を通過した成粒物を実施例６の粒状組成物（顆粒剤）とした。この時、破砕物全てが篩を通過するように圧縮成形物を破砕した。なお、以下の実施例７、８及び比較例６において、化合物（Ｉ）、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプンは実施例６と同様のものを使用した。
　打錠圧縮法を用いて実施例７の粒状組成物を調製した。混合工程において、０．２ｍｇの化合物（Ｉ）、９３０ｍｇのＤ－マンニトール、１９．８ｍｇのトウモロコシデンプンを流動層装置（ＭＰ－０１、株式会社パウレック製）に入れ、混合しながら１０％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）水溶液をスプレー噴霧した。これにより、５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含む顆粒（混合物）を得た。得られた顆粒に１５ｍｇのステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム特製品、太平化学産業株式会社製）を混合し、１０１５ｍｇの混合物を得た。次に圧縮成形工程において、ロータリー式打錠機（コレクト、株式会社菊水製作所製）を用いて７８０．９Ｎ／ｍｍ２の圧力を混合物に加えて圧縮成形し、実施例７として１個当たり直径約２ｍｍ、質量５ｍｇの円盤状の粒状組成物を複数得た。
　押出造粒法を用いて実施例８の粒状組成物を調製した。混合工程において、０．２ｍｇの化合物（Ｉ）、９６０ｍｇのＤ－マンニトール、１９．８ｍｇのトウモロコシデンプンを撹拌混合造粒装置（ＶＧ－０５、株式会社パウレック製）に入れ、混合しながら１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加した。これにより、２０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含む１０００ｍｇの練合物（混合物）を得た。なお、ヒドロキシプロピルセルロースは実施例７と同様のものを用いた。
　得られた練合物を湿式押出造粒機（マルチグランＭＧ－５５、株式会社ダルトン製）を用いて孔径０．５ｍｍのスクリーンを介して押出し、造粒物（圧縮成形物）とした。得られた造粒物を６０℃にて乾燥し、次に破砕工程において、造粒物を破砕して破砕物（成粒物）を得た。その後、分級工程において、目開き１７００μｍの篩を通過した成粒物を実施例８の粒状組成物（顆粒剤）とした。この時、破砕物全てが篩を通過するように圧縮成形物を破砕した。
　［比較例１］
　実施例１に対して圧縮成形工程以降を経ていない混合物２０ｍｇを比較例１とした。その他は実施例１と同様に調製した。
　［比較例２］
　実施例２に対して圧縮成形工程以降を経ていない混合物２０ｍｇを比較例２とした。その他は実施例２と同様に調製した。
　［比較例３］
　実施例３に対して圧縮成形工程以降を経ていない混合物２０ｍｇを比較例３とした。その他は実施例３と同様に調製した。
　［比較例４］
　実施例４に対して圧縮成形工程以降を経ていない混合物２０ｍｇを比較例４とした。その他は実施例４と同様に調製した。
　［比較例５］
　実施例５に対して圧縮成形工程以降を経ていない混合物２０ｍｇを比較例５とした。その他は実施例５と同様に調製した。
　［比較例６］
　実施例７に対して圧縮成形工程以降を経ていない混合物を比較例６とした。その他は実施例７と同様に調製した。
　［比較例７］
　比較例７として、賦形剤を使用せずに化合物（Ｉ）のみを実施例１と同様の方法で圧縮成形した。その他は実施例１と同様に調製した。
　［比較例８］
　圧縮成形していない化合物（Ｉ）を比較例８とした。その他は比較例７と同様に調製した。
　上記のように調製した実施例１～８の粒状組成物、及び比較例１～８について溶出試験を行った。溶出試験は、第１７改正日本薬局方の溶出試験法に従った。溶出試験機（ＮＴＲ－６０００シリーズ、富山産業株式会社製）を用いて、溶出試験液として水を用いてパドル法により溶出試験を実施した。この時、溶出試験液の容積を９００ｍＬ、溶出試験液の温度を３７±０．５℃、パドルの回転数を５０ｒｐｍとした。各実施例及び各比較例についてそれぞれ全量を溶出試験液に投入し、試験開始から５、１０、１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に溶出試験液を採取して０．４５μｍフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製）でろ過後に、高速液体クロマトグラフィーを用いて化合物（Ｉ）の溶出率を測定した。
　図５～図９は、それぞれ実施例１～５の粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示すとともに、それぞれ比較例１～５における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す。図１０は、実施例６～８の粒状組成物及び比較例６における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す。図１１は、比較例７、８における化合物（Ｉ）の溶出率の経時的推移を示す。図５～図１１において、縦軸は溶出率（単位：％）を示し、横軸は時間（単位：分）を示す。実線Ｅ１～Ｅ８はそれぞれ実施例１～８の場合を示し、破線Ｃ１～Ｃ８はそれぞれ比較例１～８の場合を示す。
　図５～図９に示すように、実施例１～５の粒状組成物は比較例１～５と比較して化合物（Ｉ）の溶出率が向上した。以上より、化合物（Ｉ）と賦形剤との混合物を圧縮成形することにより化合物（Ｉ）の溶出性が向上することがわかる。
　図１０に示すように、実施例６～８の粒状組成物は比較例６と比較して化合物（Ｉ）の溶出率が向上した。また、実施例６～８のいずれの粒状組成物において、試験開始後１２０分の化合物（Ｉ）の溶出率は７０％以上であった。一方、圧縮成形工程を経ていない比較例６では、試験開始後１２０分の化合物（Ｉ）の溶出率は４１．２％であった。以上より、ローラー圧縮法、打錠圧縮法、または押出造粒法により圧縮成形工程を行っても化合物（Ｉ）の溶出性を向上できることがわかる。
　図１１に示すように、比較例７、８の溶出率は試験開始から１２０分で２０％未満であり、比較例７、８の溶出率に大きな差はなかった。以上より、粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性の向上には、糖アルコール類、デンプン類および糖類からなる群から選択される賦形剤が必要であることがわかる。
　なお、アセトアミノフェン、インドメタシン、セリプロロール塩酸塩について、本実施形態と同様に賦形剤と混合した上で圧縮成形した場合の溶出率は圧縮成形しない場合の溶出率とほぼ同程度であった。
　化合物（Ｉ）と賦形剤との混合物を圧縮成形することにより、粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性が向上する詳細なメカニズムは不明であるが、圧縮成形工程により化合物（Ｉ）と賦形剤との間に相互作用が生じたものと推測される。なお、本発明は上記メカニズムに拘束されるものではない。
　次に、粒状組成物の空隙率と化合物（Ｉ）の溶出性との関係を調べる実験を行った。混合工程において、０．２ｍｇの化合物（Ｉ）と、Ｄ－マンニトールと、トウモロコシデンプンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、ヒドロキシプロピルセルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを混合して混合物を得た。なお、化合物（Ｉ）、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムは上記の実施例で用いたものと同様のものを用いた。
　圧縮成形工程において、打錠圧縮法を用いて混合物に対して圧力を加えて円盤状の顆粒を形成した。この顆粒を本実験に用いた粒状組成物とした。この時、混合物に対する加圧力を０～５０９．６Ｎ／ｍｍ２の範囲で可変した。
　次に、粒状組成物の１個当たりの質量Ｍ（単位：ｇ）を測定するとともに、粒状組成物の直径及び厚みに基づいて粒状組成物の１個当たりの体積Ｖ（単位：ｍｍ３）を算出した。ここで、体積Ｖは空隙を含む見かけの体積である。また、乾式自動密度計（アキュピックＩＩ １３４０、株式会社島津製作所製）を用いて定容積膨張法により粒状組成物における混合物自体（空隙を含まない粒状組成物）の真密度ρ（単位：ｇ／ｍｍ３）を測定した。そして、下記の式（１）により粒状組成物の空隙率ε（単位：％）を算出した。
　ε＝１００×（Ｖ－Ｍ／ρ）／Ｖ・・・（１）
　空隙率εを算出後に粒状組成物について上記の溶出試験と同様の溶出試験を行った。
　本実験の結果、圧縮成形工程における混合物に対する加圧力が大きい時に空隙率εは小さく、化合物（Ｉ）の溶出率は大きかった。そして、粒状組成物の空隙率εが４５％以下では化合物（Ｉ）の溶出率が、圧縮成形工程を行っていない場合の溶出率よりも十分に大きいことがわかった。
　なお、本実験では粒状組成物の体積Ｖ（見かけ体積）を直径及び厚みに基づいて算出し、空隙率εを求めたが、例えばタップ密度測定法を用いて空隙率εを求めてもよい。具体的には、秤量した試料（複数の粒状組成物）を例えばメスシリンダー等に入れた後に、かさ減り度がなくなるまでメスシリンダーを軽く叩いて、試料における各粒状組成物間の隙間を減らす。そして、メスシリンダーの目盛りを読みとって試料の体積Ｖ（見かけの体積）を測定する。その後、乾式自動密度計を用いて試料の真密度ρを測定し、上記の式（１）から空隙率εを求める。この方法によると、不規則形状の粒状組成物の空隙率εも容易に求めることができる。
　本発明は、化合物（Ｉ）と賦形剤とを含む粒状組成物に利用することができる。
 
 
 

Claims (18)

  1. 　以下の化合物（Ｉ）を含む粒状組成物の製造方法であって、
    　前記化合物（Ｉ）と、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上の賦形剤とを混合した混合物を圧縮成形して圧縮成形物を得る圧縮成形工程を含む、粒状組成物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
  2. 　前記粒状組成物における前記化合物（Ｉ）の溶出性が前記圧縮成形工程前の前記混合物における前記化合物（Ｉ）の溶出性よりも高い、請求項１に記載の粒状組成物の製造方法。
  3. 　前記粒状組成物の空隙率が４５％以下である、請求項１または請求項２に記載の粒状組成物の製造方法。
  4. 　前記粒状組成物の粒径が５ｍｍよりも小さい、請求項１～請求項３のいずれかに記載の粒状組成物の製造方法。
  5. 　前記圧縮成形工程が、ローラー圧縮法、打錠圧縮法、ブリケット法、スラッグ法、および押出造粒法のいずれか一つにより行われる、請求項１～請求項４のいずれかに記載の粒状組成物の製造方法。
  6. 　前記圧縮成形工程において、
    　孔部を介して前記混合物を押出す押出機を用いて前記押出造粒法を行い、
    　前記孔部の径が０．２ｍｍ～０．５ｍｍである、請求項５に記載の粒状組成物の製造方法。
  7. 　前記圧縮成形物を破砕する破砕工程をさらに含む、請求項１～請求項６のいずれかに記載の粒状組成物の製造方法。
  8. 　前記粒状組成物が顆粒剤、散剤、カプセル剤の充填物、粒状錠、ドライシロップ剤または細粒剤である、請求項１～請求項７のいずれかに記載の粒状組成物の製造方法。
  9. 　以下の化合物（Ｉ）を含む粒状組成物における前記化合物（Ｉ）の溶出性を改善する溶出性改善方法であって、
    　前記化合物（Ｉ）と、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上の賦形剤とを混合した混合物を圧縮成形して圧縮成形物を得る圧縮成形工程を含む、溶出性改善方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
  10. 　前記粒状組成物における化合物（Ｉ）の溶出性が前記圧縮成形工程前の前記混合物における化合物（Ｉ）の溶出性よりも高い、請求項９に記載の溶出性改善方法。
  11. 　前記粒状組成物の空隙率が４５％以下である、請求項９または請求項１０に記載の溶出性改善方法。
  12. 　前記粒状組成物の粒径が５ｍｍよりも小さい、請求項９～請求項１１のいずれかに記載の溶出性改善方法。
  13. 　前記圧縮成形工程が、ローラー圧縮法、打錠圧縮法、ブリケット法、スラッグ法、および押出造粒法のいずれか一つにより行われる、請求項９～請求項１２のいずれかに記載の溶出性改善方法。
  14. 　前記圧縮成形工程において、
    　孔部を介して前記混合物を押出す押出機を用いて前記押出造粒法を行い、
    　前記孔部の径が０．２ｍｍ～０．５ｍｍである、請求項１３に記載の溶出性改善方法。
  15. 　前記圧縮成形物を破砕する破砕工程をさらに含む、請求項９～請求項１４のいずれかに記載の溶出性改善方法。
  16. 　前記粒状組成物が顆粒剤、散剤、カプセル剤の充填物、粒状錠、ドライシロップ剤または細粒剤である、請求項９～請求項１５のいずれかに記載の溶出性改善方法。
  17. 　以下の化合物（Ｉ）と、糖アルコール類、デンプン類、および糖類からなる群から選択される少なくとも１つ以上の賦形剤とが混合された状態であって空隙率が４５％以下である、粒状組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      
  18. 　粒径が５ｍｍよりも小さい、請求項１７に記載の粒状組成物。
     
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