TW201936175A - 粒狀組合物、粒狀組合物之製造方法、及粒狀組合物之溶出性改善方法 - Google Patents

粒狀組合物、粒狀組合物之製造方法、及粒狀組合物之溶出性改善方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種粒狀組合物之製造方法，該製造方法使2-{4-[N-(5,6-二苯基吡𠯤-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺之溶出性提昇。粒狀組合物之製造方法包含壓縮成形步驟，該壓縮成形步驟係將混合有2-{4-[N-(5,6-二苯基吡𠯤-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺與選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上之賦形劑之混合物壓縮成形而獲得壓縮成形物。

Description

粒狀組合物、粒狀組合物之製造方法、及粒狀組合物之溶出性改善方法
本發明係關於一種包含2-{4-[N-(5,6-二苯基吡𠯤-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺(以下稱為「化合物(I)」)之粒狀組合物。又，本發明係關於一種包含化合物(I)之粒狀組合物之製造方法。又，本發明係關於一種改善包含化合物(I)之粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性之溶出性改善方法。
由以下之結構式：
[化1]

所表示之化合物(I)已知具有優異之前列腺素I2 (亦稱PGI2 )受體作動作用，顯示出血小板凝集抑制作用、血管擴張作用、支氣管肌擴張作用、脂質沈積抑制作用、白血球活化抑制作用等各種藥效(例如專利文獻1)。又，化合物(I)被配作錠劑。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2002/088084號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Hepatology, 2007, Vol. 45, No.1, p159-169.
[非專利文獻2] Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 117, No.2, p. 123-130, 2001, Abstruct.
[非專利文獻3] International Angiology, 29, Suppl. 1 to No.2, p. 49-54, 2010.
[非專利文獻4] Jpn. J. Clin. Immunol., 16 (5), 409-414, 1993.
[非專利文獻5] Jpn. J. Thromb. Hemost., 1：2, p. 94-105, 1990, Abstruct.
[非專利文獻6] J. Rheμmatol., 2009, 36 (10), 2244-2249.
[非專利文獻7] JapanJ. Pharmacol., 43, p. 81-90, 1987.
[非專利文獻8] New Engl. J. Med., 2015, 24, 2522-2533.
[非專利文獻9] CHEST 2003, 123, 1583-1588.
[非專利文獻10] Br. HeartJ., 53, p. 173-179, 1985.
[非專利文獻11] The Lancet, 1, 4880, pt 1, p. 569-572, 1981.
[非專利文獻12] Eur. J. Pharmacol., 449, p. 167-176, 2002.
[非專利文獻13] The Journal of Clinical Investigation, 117, p. 464-472, 2007.
[非專利文獻14] Am. J. Physiol.Lung Cell Mol. Physiol., 296：L648-L656, 2009.
[發明所欲解決之問題]
一般而言，吞咽能力低之幼兒或高齡者服用錠劑較為困難。作為易吞咽之錠劑，雖開發有OD錠或咀嚼錠，但對唾液分泌較少之高齡者而言，未必稱得上是易服用之錠劑。
對此，散劑、細粒劑、顆粒劑、粒狀錠及乾糖漿等粒狀之製劑(粒狀組合物)由於高齡者亦容易服用，服藥適應性提昇，並且服用量之變更之自由度提高，故非常有用。
又，於製造製劑之情形時，通常使用提高藥效成分之溶出性之製劑技術。一般而言，藥效成分自錠劑之溶出性依賴於其錠劑崩解為顆粒或粉末所需之時間。因此，無法期待錠劑之情形相較於顆粒或粉末之情形，藥效成分之溶出更迅速。
根據以上情況，期望包含化合物(I)之粒狀組合物之配方。顆粒劑等粒狀組合物通常為造粒物，一般而言係藉由流動層造粒法等製備。然而，於研究包含化合物(I)之顆粒劑之配方之過程中，可知利用流動層造粒法獲得之顆粒劑中，化合物(I)之溶出性較低。即，已知包含化合物(I)之粒狀組合物中，若僅使賦形劑等附著於化合物(I)，則化合物(I)之溶出變緩慢，溶出性較低。
本發明之目的在於提供一種能夠提昇化合物(I)之溶出性之粒狀組合物之製造方法。又，本發明之目的在於提供一種能夠提昇粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性之溶出性改善方法。又，本發明之目的在於提供一種能夠提昇化合物(I)之溶出性之粒狀組合物。
[解決問題之技術手段]
本發明者等人為解決上述課題進行銳意研究，結果發現，於粒狀組合物之製造中，藉由將化合物(I)與選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上之賦形劑混合並壓縮成形，而使化合物(I)之溶出性得到改善，從而完成了本發明。
本發明係一種包含化合物(I)之粒狀組合物之製造方法，其包含壓縮成形步驟，其係將混合有化合物(I)與選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上之賦形劑之混合物壓縮成形而獲得壓縮成形物。
又，本發明較佳為，於上述構成之粒狀組合物之製造方法中，上述粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性高於上述壓縮成形步驟前之上述混合物中之化合物(I)之溶出性。
又，本發明較佳為，於上述構成之粒狀組合物之製造方法中，上述粒狀組合物之空隙率為45%以下。
又，本發明較佳為，於上述構成之粒狀組合物之製造方法中，上述粒狀組合物之粒徑小於5 mm。
又，本發明較佳為，於上述構成之粒狀組合物之製造方法中，上述壓縮成形步驟係藉由輥壓縮法、打錠壓縮法、壓塊法、壓錠法、及擠出造粒法之任一方法進行。
又，本發明較佳為，於上述構成之粒狀組合物之製造方法中，上述壓縮成形步驟中，使用經由孔部擠出上述混合物之擠出機進行上述擠出造粒法，上述孔部之直徑為0.2 mm~0.5 mm。
又，本發明較佳為，於上述構成之粒狀組合物之製造方法中，進而包含對上述壓縮成形物進行破碎之破碎步驟。
又，本發明較佳為，於上述構成之粒狀組合物之製造方法中，上述粒狀組合物為顆粒劑、散劑、膠囊劑之填充物、粒狀錠、乾糖漿劑或細粒劑。
本發明係一種改善包含化合物(I)之粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性之溶出性改善方法，其包含壓縮成形步驟，其係將混合有化合物(I)與選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上之賦形劑之混合物壓縮成形而獲得壓縮成形物。
又，本發明較佳為，於上述構成之溶出性改善方法中，上述粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性高於上述壓縮成形步驟前之上述混合物中之化合物(I)之溶出性。
又，本發明較佳為，於上述構成之溶出性改善方法中，上述粒狀組合物之空隙率為45%以下。
又，本發明較佳為，於上述構成之溶出性改善方法中，上述粒狀組合物之粒徑小於5 mm。
又，本發明較佳為，於上述構成之溶出性改善方法中，上述壓縮成形步驟係藉由輥壓縮法、打錠壓縮法、壓塊法、壓錠法、及擠出造粒法之任一方法進行。
又，本發明較佳為，於上述構成之溶出性改善方法中，上述壓縮成形步驟中，使用經由孔部擠出上述混合物之擠出機進行上述擠出造粒法，上述孔部之直徑為0.2 mm~0.5 mm。
又，本發明較佳為，於上述構成之溶出性改善方法中，進而包含對上述壓縮成形物進行破碎之破碎步驟。
又，本發明較佳為，於上述構成之溶出性改善方法中，粒狀組合物為顆粒劑、散劑、膠囊劑之填充物、粒狀錠、乾糖漿劑或細粒劑。
本發明之粒狀組合物係處於化合物(I)與選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上之賦形劑經混合之狀態，空隙率為45%以下。
又，本發明較佳為，於上述構成之粒狀組合物中，粒徑小於5 mm。
[發明之效果]
根據本發明之粒狀組合物之製造方法，能夠獲得使化合物(I)之溶出性提昇之粒狀組合物。又，根據本發明之溶出性改善方法，能夠使粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性提昇。又，根據本發明之粒狀組合物，能夠使化合物(I)之溶出性提昇。
以下，針對本發明之一實施形態之粒狀組合物進行說明。本說明書中，所謂「粒狀組合物」，意指將粉末原料經過下述之混合步驟及壓縮成形步驟而加工為較粉末原料大之粒狀者。
＜1.粒狀組成物之構成＞
本實施形態之粒狀組合物例如包含：顆粒劑、散劑、細粒劑、粒狀錠、乾糖漿劑等。又，粒狀組合物例如能夠用作用以直接內服之內服固體劑。又，粒狀組合物例如亦能夠用作分散於水或糖漿等之懸浮劑。又，亦能夠將粒狀組合物填充於膠囊後使用。即，能夠將粒狀組合物用作膠囊劑之填充物。
粒狀組合物包含化合物(I)與賦形劑。例如能夠按照專利文獻1所記載之方法容易地製造化合物(I)。又，化合物(I)中存在以下3種形態之結晶(I型結晶、II型結晶及III型結晶)。
圖1~圖3分別為I型結晶、II型結晶、及III型結晶之粉末X射線繞射光譜圖(粉末X射線繞射圖)。各圖中，縱軸表示波峰強度(單位：cps)，橫軸表示繞射角2θ(單位：°)。使用X射線繞射裝置(RINT-UltimaIII，RIGAKU股份有限公司製造)，測定粉末X射線繞射光譜。此時，將靶設為Cu，電壓設為40 kV，電流設為40 mA，掃描速度設為4°/min。
(1)I型結晶為粉末X射線繞射圖使用Cu Kα放射線(λ=1.54 Å)而獲得者，於化合物(I)之粉末X射線繞射光譜中，用以下之繞射角2θ：9.4°、9.8°、17.2°及19.4°表示繞射峰。
(2)II型結晶為粉末X射線繞射圖使用Cu Kα放射線(λ=1.54 Å)而獲得者，於化合物(I)之粉末X射線繞射光譜中，用以下之繞射角2θ：9.0°、12.9°、20.7°及22.6°表示繞射峰。
(3)III型結晶為粉末X射線繞射圖使用Cu Kα放射線(λ=1.54 Å)而獲得者，於化合物(I)之粉末X射線繞射光譜中，用以下之繞射角2θ：9.3°、9.7°、16.8°、20.6°及23.5°表示繞射峰。
粒狀組合物所包含之化合物(I)可為上述之I型、II型、III型結晶中之任一種，又，可為該等結晶之混合物，或亦可為非晶系。作為化合物(I)之結晶，較佳為I型結晶。
粒狀組合物所包含之賦形劑只要為選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上即可。再者，糖醇類、澱粉類、及糖類較佳為相對於化合物(I)1重量為1~30000重量，更佳為100~6000重量，進而更佳為300~4000重量。
作為糖醇類之示例，可列舉：D-甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇、D-山梨糖醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇等。較佳為D-甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇、D-山梨糖醇、異麥芽酮糖醇，更佳為D-甘露醇、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇。
作為澱粉類之示例，例如可列舉：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、大米澱粉、小麥澱粉等。較佳為玉米澱粉、馬鈴薯澱粉，更佳為玉米澱粉。
作為糖類之示例，可列舉：麥芽糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖等。較佳為麥芽糖、海藻糖、葡萄糖、乳糖，更佳為葡萄糖、乳糖。
詳情如下所述，粒狀組合物處於化合物(I)與賦形劑之混合物被壓縮成形之狀態。藉此，能夠提昇粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性。又，若粒狀組合物之空隙率為45%以下，則能夠進一步提昇化合物(I)之溶出性，故較佳。再者，以下對空隙率之詳情進行敍述。
又，若粒狀組合物之粒徑小於5 mm，則服用者易服用，又，服用量之變更之自由度提高，故較佳。若粒狀組合物之粒徑為3 mm以下，則服用者更易服用，又，服用量之變更之自由度進一步提高，故更佳。此處，所謂「粒徑」意指「平均粒徑」，藉由顯微鏡法(目視法)或圖像解析法進行測定。
粒狀組合物除賦形劑以外，亦可含有各種藥品添加物。作為藥品添加物，只要是製劑學所容許且藥理學所容許者即可，並無特別限制，例如可列舉：黏合劑、崩解劑、潤滑劑、強塑劑、著色劑、包衣劑、矯味劑、發泡劑、甜味劑、香料、抗氧化劑、界面活性劑、塑化劑、糖衣劑等。可單獨使用該等藥品添加物，亦可組合使用兩種以上。
若利用公知之方法藉由包衣劑或糖衣劑將粒狀組合物包衣，則能夠實現提昇粒狀組合物之美觀或確保識別性，故較佳。又，若使粒狀組合物含有著色劑，則能夠實現提昇粒狀組合物之光穩定性或確保識別性，故較佳。又，若使粒狀組合物含有矯味劑或香料，則能夠容易改善粒狀組合物之風味，故較佳。
作為黏合劑，例如可列舉：明膠、支鏈澱粉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(macrogol)、阿拉伯膠、葡聚糖、聚乙烯醇、α化澱粉等。
作為崩解劑，例如可列舉：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮、低取代度羥丙基纖維素、部分α化澱粉、結晶纖維素、玉米澱粉等。
作為潤滑劑，例如可列舉：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、反丁烯二酸硬脂酯鈉、滑石、蠟類、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、聚乙二醇、輕質無水矽酸等。
作為強塑劑，例如可列舉：輕質無水矽酸、水合二氧化矽、合成矽酸鋁、矽酸鋁鎂、矽酸鈣等。
作為著色劑，例如可列舉：氧化鈦、滑石、三氧化二鐵、黃三氧化二鐵、食用黃色4號、食用黃色4號鋁色澱等。
作為包衣劑，可列舉：羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物LD、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯等。
作為矯味劑，例如可列舉：果糖、木糖醇、葡萄糖、DL-蘋果酸等。
作為發泡劑，例如可列舉：碳酸氫鈉、乾燥碳酸鈉、碳酸鈣等。
作為甜味劑，例如可列舉：阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、蔗糖素、索馬甜、果糖、葡萄糖、甘草、木糖醇等。
作為香料，例如可列舉：l-薄荷腦、薄荷等。
作為抗氧化劑，例如可列舉：亞硝酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E、維生素E(tocopherol)等。
作為界面活性劑，例如可列舉：月桂基硫酸鈉、山梨醇酐單油酸酯、角鯊烷等。
作為塑化劑，例如可列舉：檸檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇等。
作為糖衣劑，例如可列舉：精製白糖、沈澱碳酸鈣、阿拉伯膠、聚乙烯醇、高嶺土、氧化鈦、聚乙二醇、硬脂酸、乙基纖維素等。
化合物(I)具有優異之PGI2 受體作動作用，作為與PGI2 有關之疾病、例如如下疾病之預防劑或治療劑有用：短暫性腦缺血發作(TIA)、糖尿病性神經障礙(例如參照非專利文獻1)、糖尿病性壞疽(例如參照非專利文獻1)、末梢循環障礙(例如慢性動脈硬化症、慢性動脈阻塞(例如參照非專利文獻2))、間歇性跛行(例如參照非專利文獻3)、末梢動脈栓塞(例如參照非專利文獻5)、雷諾氏病(例如參照非專利文獻4)、膠原病(例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病)(例如參照非專利文獻6)、混合性結締組織病、血管炎症候群、經皮冠動脈形成術(PTCA)後之再阻塞、再狹窄、動脈硬化症、血栓症(例如急性腦血栓症、肺栓塞)(例如參照非專利文獻5、非專利文獻7)、高血壓、肺動脈性肺高血壓症或慢性血栓栓塞性肺高血壓症等肺高血壓症(例如參照非專利文獻8、非專利文獻9)、缺血性疾病(例如腦梗塞、心肌梗塞(例如參照非專利文獻10))、心絞痛(例如穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛)(例如參照非專利文獻11)、絲球體腎炎(例如參照非專利文獻12)、糖尿病性腎病(例如參照非專利文獻1)、慢性腎功能衰竭、過敏、支氣管哮喘(例如參照非專利文獻13)、潰瘍、褥瘡(壓瘡)、動脈粥樣硬塊切除及血管內支架置放等冠狀動脈介入後之再狹窄、由透析導致之血小板減少、與器官或組織之纖維化相關之疾病[例如腎臟疾病(例如腎小管間質性腎炎)、呼吸系統疾病(例如間質性肺炎(肺纖維化症)、慢性阻塞性肺疾病(例如參照非專利文獻14)等)、消化系統疾病(例如肝硬變、病毒性肝炎、慢性胰臟炎、硬性胃癌)、心血管疾病(例如心肌纖維化症)、骨、關節疾病(例如骨髓纖維化症、類風濕性關節炎)、皮膚病(例如手術後之瘢痕、燙傷性瘢痕、蟹足腫、肥厚性瘢痕)、婦科疾病(例如子宮肌瘤)、泌尿器官疾病(例如前列腺肥大症)、其他疾病(例如阿爾茨海默氏病、硬化症腹膜炎、I型糖尿病、手術後器官癒合)]、勃起障礙(例如糖尿病性勃起障礙、精神性勃起障礙、精神病性勃起障礙、由慢性腎功能衰竭導致之勃起障礙、用以摘除前列腺之骨盆內手術後之勃起障礙、伴隨年齡增大或動脈硬化產生之血管性勃起障礙)、炎症性腸病(例如潰瘍性結腸炎、克隆氏病、腸結核、缺血性結腸炎、伴隨貝西氏病之腸潰瘍)、胃炎、胃潰瘍、缺血性眼疾病(例如視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症)、突發性失聰、無血管性骨壞死、伴隨非類固醇性抗炎劑(NSAIDs)(例如雙氯芬酸、美洛昔康、奧沙普秦、萘丁美酮、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、塞來昔布)投予產生之腸損傷(例如只要為於十二指腸、小腸、大腸中發病之損傷即可，並無特別限制，例如十二指腸、小腸、大腸所產生之糜爛等黏膜損傷或潰瘍)、伴隨脊椎管狹窄症(例如頸椎管狹窄症、胸椎管狹窄症、腰椎管狹窄症、廣泛性脊椎管狹窄症、腰椎骨狹窄症)產生之症狀(例如麻痺、感覺麻木、疼痛、發麻、步行能力降低)。又，本發明之粒狀組合物作為基因治療或自體骨髓細胞移植等血管新生療法之促進劑、末梢血管重建術或血管新生療法中之血管形成促進劑亦有用。
＜2.本實施形態之粒狀組合物之製造方法及化合物(I)之溶出性改善方法＞
其次，對粒狀組合物之製造方法進行說明。圖4係表示粒狀組合物之製造步驟之步驟圖。製造步驟包括混合步驟、壓縮成形步驟、破碎步驟、分級步驟、及附加步驟。再者，改善粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性之溶出性改善方法亦與製造方法同樣地進行。
＜2-1.混合步驟＞
混合步驟中，將粉末狀之化合物(I)與選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上之粉末狀之賦形劑均勻混合而獲得混合物。再者，「混合」亦包含進行將化合物(I)與賦形劑均勻混合，使複數個小粒子互相附著凝集而生長為大粒子之所謂「造粒」之情形。
混合步驟使用混合機進行。混合機並無特別限定，例如可使用容器旋轉型混合機、機械攪拌式混合機、氣流式攪拌機、或捏和式攪拌機等。又，可使用造粒機作為混合機進行混合步驟。造粒機並無特別限定，例如可使用流動層造粒機、攪拌造粒機、旋轉造粒機等。
＜2-2.壓縮成形步驟＞
混合步驟後之壓縮成形步驟中，將混合步驟中製備之混合物壓縮成形而獲得壓縮成形物。此時，壓縮成形物之空隙率較佳為45%以下。壓縮成形步驟使用壓縮成形機進行。壓縮成形方法並無特別限定，例如較佳為輥壓縮法、打錠壓縮法、壓塊法、壓錠法、或擠出造粒法。
輥壓縮法(滾壓法)中，使用輥輾壓機作為壓縮成形機。輥輾壓機具有水平配置有旋轉軸之2根輥。2根輥於與旋轉軸正交之方向上互相對向地配置。於2根輥之間設置有特定之間隙，2根輥彼此於相反方向上旋轉。
將混合步驟中獲得之混合物供給於旋轉之2根輥之間之間隙，藉由2根輥對混合物加壓而進行壓縮成形。藉此，利用輥壓縮法進行壓縮成形步驟，形成片狀(薄板狀)或薄片狀之壓縮成形物。再者，輥之表面可平滑，亦可具有複數個微小之凹凸。若於輥之表面設置複數個微小之凹凸，則混合物易保持於輥上，能夠提昇壓縮效率，故較佳。
此時，對混合物之加壓力之大小只要為能夠使化合物(I)之溶出性提昇之大小，則並無特別限定，較佳為0.5 N/mm2 以上，更佳為0.5~25 N/mm2 ，進而較佳為0.5~10 N/mm2 。
打錠壓縮法(製錠法)中，使用打錠機作為壓縮成形機。作為打錠機，例如可使用單銃式打錠機或旋轉式打錠機等。打錠機具有圓筒形狀之臼及上下一對金屬棒(上杵、下杵)。壓縮成形步驟中，上杵及下杵將填充於臼內之混合物於上下方向擠壓而進行壓縮成形。藉此，利用打錠壓縮法進行壓縮成形步驟，形成圓盤狀之壓縮成形物。
此時，對混合物之加壓力之大小只要為能夠使化合物(I)之溶出性提昇之大小，則並無特別限定，較佳為10 N/mm2 以上。又，對混合物之加壓力更佳為10~1500 N/mm2 ，進而較佳為10~700 N/mm2 。
壓塊法中，使用壓塊機作為壓縮成形機。壓塊機具有水平配置有旋轉軸之2根輥。2根輥於與旋轉軸正交之方向上互相對向地配置。2根輥之間設有特定之間隙，2根輥彼此於相反方向上旋轉。於輥之表面，沿輥之旋轉方向並列凹設有複數個槽。再者，槽為壓塊之模板，槽之容積較佳為約0.3 cm3 ~約200 cm3 。
壓縮成形步驟中，將混合步驟中製備之混合物供給於旋轉之2根輥之間之間隙，藉由2根輥將混合物加壓而進行壓縮成形。藉此，利用壓塊法進行壓縮成形步驟，形成壓塊(壓縮成形物)。
此時，對混合物之加壓力之大小只要為能夠使化合物(I)之溶出性提昇之大小，則並無特別限制，較佳為10 N/mm2 以上。又，對混合物之加壓力更佳為10~1500 N/mm2 ，進而較佳為10~700 N/mm2 。
擠出造粒法中，使用擠出造粒機作為壓縮成形機。擠出造粒機具有：儲存室，其儲存混合步驟中製備之混合物且有複數個圓形之孔部開口；及按壓部，其將儲存室內之混合物向複數個孔部按壓。擠出造粒機之擠出方式有螺旋擠出方式、柱塞擠出方式、及輥擠出方式等。按壓部分別相當於螺旋、柱塞及輥。又，孔部例如為模孔或篩網(多孔板)之孔。於螺旋擠出方式之情形，能夠容易提昇粒狀組合物之生產效率，故較佳。
於使用擠出造粒法之情形，混合步驟中，向化合物(I)與賦形劑中添加溶劑進行混練。藉此，獲得混練物(混合物)。再者，作為溶劑，例如可列舉：水或乙醇或各種黏合劑溶液(水溶液或含乙醇之水溶液)等。壓縮成形步驟中，將混練物儲存於擠出造粒機之儲存室，藉由擠出造粒機之按壓部將混練物自孔部擠出至擠出造粒機之外部。藉此，獲得圓柱狀之壓縮成形物。
再者，擠出造粒機之孔部之直徑較佳為0.5 mm以下，更佳為0.2~0.5 mm。擠出造粒機之與儲存室之擠出方向正交之剖面面積通常遠大於孔部之面積，因此，若將孔部之直徑設為0.5 mm以下，則能夠更充分地對混練物施加壓力。再者，於使用藉由擠出部之結構而能夠充分地對混練物施加較大壓力之擠出造粒機(例如雙軸螺旋型等)之情形時，擠出造粒機之孔部之直徑亦可大於0.5 mm。
壓錠法係將混合步驟中製備之混合物於乾燥狀態下加壓而製成圓柱狀之粉末壓縮成形塊(壓片，壓縮成形物)之方法。粉末壓縮成形塊之大小並無特別限定，例如可將粉末壓縮成形塊之直徑設為約20 mm。
如以上所述，若藉由輥壓縮法、打錠壓縮法、壓塊法、壓錠法、或擠出造粒法進行壓縮成形步驟，則能夠容易地形成壓縮成形物。
＜2-3.破碎步驟＞
壓縮成形步驟後之破碎步驟中，使用破碎機等對壓縮成形物進行破碎。藉由破碎步驟，自壓縮成形物形成粒狀之破碎物。於以下之說明中，存在將「粒狀之破碎物」稱為「成粒物」之情形。
再者，於壓縮成形步驟後、破碎步驟之前，可進行使用壓碎機將壓縮成形物壓碎之壓碎步驟。藉此，破碎步驟中，能夠穩定地使壓縮成形物破碎。
＜2-4.分級步驟＞
破碎步驟後之分級步驟中，使用氣流式分級機或篩等將破碎物分級。藉此，能夠容易地獲得所需之粒徑之成粒物。再者，可將因破碎不充分故於分級步驟時被去除之破碎物再次利用破碎步驟進行破碎。
＜2-5.附加步驟＞
分級步驟後之附加步驟中，將分級步驟中分級之成粒物與藥品添加物進行混合。附加步驟中之混合方法與上述混合步驟中之混合方法相同。藉由附加步驟，將藥品添加物添加於成粒物。
藉由以上之製造步驟，形成粒狀組合物。根據本實施形態之製造方法，包含壓縮成形步驟。藉此，使化合物(I)之溶出變迅速，能夠容易地形成可提昇化合物(I)之溶出性之粒狀組合物。又，根據本實施形態之溶出性改善方法，包含壓縮成形步驟。藉此，使化合物(I)之溶出變迅速，能夠提昇粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性。
又，粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性高於壓縮成形步驟前之混合物中之化合物(I)之溶出性。
再者，於本實施形態中，粒狀組合物之製造方法只要包含壓縮成形步驟即可，其他步驟並無特別限制。例如可使用如Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D.Chulia等人，Elsevier Science Pub Co (December 1，1993))之刊物中記載之一般性方法。
又，混合步驟中，除賦形劑以外，可進而添加賦形劑以外之藥品添加物進行混合。
又，壓縮成形步驟中，可隨時間之經過緩慢增大對混合物之加壓力。又，亦可使壓縮成形步驟之前期中之加壓力大於壓縮成形步驟之後期中之加壓力。藉此，能夠防止壓縮成形物之破裂等損傷，穩定地形成壓縮成形物。
以下，基於實施例進一步具體說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。
[表1]
[表2]
表1示出實施例1~5之粒狀組合物及比較例1~5所含有之賦形劑。表2示出實施例6~8之粒狀組合物之製造方法之壓縮成形步驟中之壓縮成形方法。
[實施例1]
使用壓錠法製備實施例1之粒狀組合物。混合步驟中，將3 mg之化合物(I)與297 mg之D-甘露醇(Mannite P，Mitsubishi Shoji Foodtech股份有限公司製造)混合，獲得300 mg之混合物。其次，於壓縮成形步驟中，使用精密萬能試驗機(AG-X，島津製作所股份有限公司製造)對混合物施加130.1 N/mm2 之壓力，獲得壓縮成形物。於破碎步驟中對壓縮成形物進行破碎，於分級步驟中，將通過網眼1700 μm之篩之成粒物中之20 mg作為實施例1之粒狀組合物(顆粒劑)。此時，以破碎物全部通過篩之方式將壓縮成形物進行破碎。
[實施例2]
實施例2之粒狀組合物中，使用赤藻糖醇(Erythritol 50 M，B Food Science股份有限公司製造)作為賦形劑。此外與實施例1同樣地製備。
[實施例3]
實施例3之粒狀組合物中，使用異麥芽酮糖醇(galenIQ 720，BENEO-Palatinit公司製造)作為賦形劑。此外與實施例1同樣地製備。
[實施例4]
實施例4之粒狀組合物中，使用玉米澱粉(Nisshoku Corn Starch W，日本食品化工股份有限公司製造)作為賦形劑。此外與實施例1同樣地製備。
[實施例5]
實施例5之粒狀組合物中，使用乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200 M，DFE Pharma公司製造)作為賦形劑。此外與實施例1同樣地製備。
[實施例6]
使用輥壓縮法製備實施例6之粒狀組合物。混合步驟中，將0.2 mg之化合物(I)、900 mg之D-甘露醇(Mannite P，Mitsubishi Shoji Foodtech股份有限公司製造)、及99.8 mg之玉米澱粉(Nisshoku Corn Starch W，日本食品化工股份有限公司製造)混合，獲得1000 mg之混合物。其次，於壓縮成形步驟中，使用輥輾壓機(TF-MINI，富侖產業股份有限公司製造)對混合物施加10 N/mm2 之壓力，獲得薄板狀之壓縮成形物。其次，於破碎步驟中，對壓縮成形物進行破碎，獲得破碎物(成粒物)。其後，於分級步驟中，將通過網眼710 μm之篩之成粒物作為實施例6之粒狀組合物(顆粒劑)。此時，以破碎物全部通過篩之方式將壓縮成形物進行破碎。再者，以下之實施例7、8及比較例6中，化合物(I)、D-甘露醇、玉米澱粉使用與實施例6相同者。
[實施例7]
使用打錠壓縮法製備實施例7之粒狀組合物。混合步驟中，將0.2 mg之化合物(I)、930 mg之D-甘露醇、19.8 mg之玉米澱粉裝入流動層裝置(MP-01，Powrex股份有限公司)中，一面混合一面噴入10%羥丙基纖維素(HPC-SSL，日本曹達股份有限公司製造)水溶液。藉此，獲得含有50 mg之羥丙基纖維素之顆粒(混合物)。將15 mg之硬脂酸鎂(硬脂酸鎂特製品，太平化學產業股份有限公司製造)混合於所獲得之顆粒，獲得1015 mg之混合物。其次，於壓縮成形步驟中，使用旋轉式打錠機(Collect，菊水製作所股份有限公司製造)對混合物施加780.9 N/mm2 之壓力進行壓縮成形，獲得每個直徑約2 mm、質量5 mg之圓盤狀之複數個粒狀組合物作為實施例7。
[實施例8]
使用擠出造粒法製備實施例8之粒狀組合物。混合步驟中，將0.2 mg之化合物(I)、960 mg之D-甘露醇、19.8 mg之玉米澱粉裝入攪拌混合造粒裝置(VG-05，Powrex股份有限公司)中，一面混合一面添加10%羥丙基纖維素水溶液。藉此，獲得含有20 mg之羥丙基纖維素之1000 mg之混練物(混合物)。再者，羥丙基纖維素使用與實施例7相同者。
使用濕式擠出造粒機(Multigran MG-55，DALTON股份有限公司製造)將所獲得之混練物經由孔徑0.5 mm之篩網擠出，製成造粒物(壓縮成形物)。將獲得之造粒物於60℃下乾燥，其次，於破碎步驟中，對造粒物進行破碎而獲得破碎物(成粒物)。其後，於分級步驟中，將通過網眼1700 μm之篩之成粒物作為實施例8之粒狀組合物(顆粒劑)。此時，以破碎物全部通過篩之方式將壓縮成形物進行破碎。
[比較例1]
相對於實施例1，將未經壓縮成形步驟之後之步驟之混合物20 mg作為比較例1。此外與實施例1同樣地製備。
[比較例2]
相對於實施例2，將未經壓縮成形步驟以後之步驟之混合物20 mg作為比較例2。此外與實施例2同樣地製備。
[比較例3]
相對於實施例3，將未經壓縮成形步驟以後之步驟之混合物20 mg作為比較例3。此外與實施例3同樣地製備。
[比較例4]
相對於實施例4，將未經過壓縮成形步驟以後之步驟之混合物20 mg作為比較例4。此外與實施例4同樣地製備。
[比較例5]
相對於實施例5，將未經過壓縮成形步驟以後之步驟之混合物20 mg作為比較例5。此外與實施例5同樣地製備。
[比較例6]
相對於實施例7，將未經過壓縮成形步驟以後之步驟之混合物作為比較例6。此外與實施例7同樣地製備。
[比較例7]
作為比較例7，不使用賦形劑而僅將化合物(I)以與實施例1相同之方法壓縮成形。此外與實施例1同樣地製備。
[比較例8]
將未經壓縮成形之化合物(I)作為比較例8。其他與比較例7同樣地製備。
針對以上述方式製備之實施例1~8之粒狀組合物、及比較例1~8進行溶出試驗。溶出試驗按照日本藥典第十七修訂版之溶出試驗法。使用溶出試驗機(NTR-6000系列，富山產業股份有限公司製造)，使用水作為溶出試液，藉由覆液法實施溶出試驗。此時，將溶出試液之體積設為900 mL，將溶出試液之溫度設為37℃±0.5℃，將覆液之旋轉數設為50 rpm。將各實施例及各比較例之全部量投入至溶出試液中，自試驗開始起經過5、10、15、30、45、60、90及120分鐘後採集溶出試液，利用0.45 μm過濾器(Whatman，GE Healthcare公司製造)進行過濾後，使用高速液相層析法測定化合物(I)之溶出率。
圖5~圖9分別表示實施例1~5之粒狀組合物中之化合物(I)之溶出率之經時推移，並且分別表示比較例1~5中之化合物(I)之溶出率之經時推移。圖10表示實施例6~8之粒狀組合物及比較例6中之化合物(I)之溶出率之經時推移。圖11表示比較例7、8中之化合物(I)之溶出率之經時推移。圖5~圖11中，縱軸表示溶出率(單位：%)，橫軸表示時間(單位：分)。實線E1~E8分別表示實施例1~8之情形，虛線C1~C8分別表示比較例1~8之情形。
如圖5~圖9所示，實施例1~5之粒狀組合物與比較例1~5相比，化合物(I)之溶出率提昇。根據以上可知，藉由將化合物(I)與賦形劑之混合物壓縮成形，化合物(I)之溶出性提昇。
如圖10所示，實施例6~8之粒狀組合物與比較例6相比，化合物(I)之溶出率提昇。又，實施例6~8中之任一粒狀組合物中，試驗開始後經過120分鐘之化合物(I)之溶出率為70%以上。另一方面，未經壓縮成形步驟之比較例6中，試驗開始後經過120分鐘之化合物(I)之溶出率為41.2%。根據以上可知，即使藉由輥壓縮法、打錠壓縮法、或擠出造粒法進行壓縮成形步驟，亦能夠提昇化合物(I)之溶出性。
如圖11所示，比較例7、8之溶出率自試驗開始起經過120分鐘時未達20%，比較例7、8之溶出率無較大之差別。根據以上可知，為了提昇粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性，需要選自由糖醇類、澱粉類及糖類所組成之群中之賦形劑。
再者，關於乙醯胺酚、吲哚美辛、鹽酸塞利洛爾，與本實施形態同樣地與賦形劑混合之後進行壓縮成形之情形之溶出率，與未進行壓縮成形之情形之溶出率大致相同。
藉由將化合物(I)與賦形劑之混合物壓縮成形，粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性提昇之詳細機制尚不明確，但推測出藉由壓縮成形步驟，化合物(I)與賦形劑之間產生互相作用。再者，本發明並不受上述機制所約束。
其次，進行調查粒狀組合物之空隙率與化合物(I)之溶出性之關係之實驗。混合步驟中，將0.2 mg之化合物(I)、D-甘露醇、玉米澱粉、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素及硬脂酸鎂進行混合而獲得混合物。再者，化合物(I)、D-甘露醇、玉米澱粉、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、及硬脂酸鎂使用與上述之實施例中所使用之各者相同。
於壓縮成形步驟中，使用打錠壓縮法對混合物施加壓力，形成圓盤狀之顆粒。將該顆粒作為本實驗中所使用之粒狀組合物。此時，對混合物之加壓力可於0~509.6 N/mm2 之範圍內變化。
其次，測定粒狀組合物之每一個之質量M(單位：g)，並且基於粒狀組合物之直徑及厚度算出粒狀組合物之每一個之體積V(單位：mm3 )。此處，體積V為包含空隙在內之表觀體積。又，使用乾式自動密度計(AccuPycII 1340，島津製作所股份有限公司製造)，藉由定容積膨脹法測定粒狀組合物中之混合物自身(不含空隙之粒狀組合物)之真密度ρ(單位：g/mm3 )。並且，藉由下述式(1)算出粒狀組合物之空隙率ε(單位：%)。
ε=100×(V-M/ρ)/V (1)
算出空隙率ε後，對粒狀組合物進行與上述溶出試驗相同之溶出試驗。
本實驗之結果為，對壓縮成形步驟中之混合物之加壓力較大時，空隙率ε較小，化合物(I)之溶出率較大。並且，可知若粒狀組合物之空隙率ε為45%以下，則化合物(I)之溶出率遠大於未進行壓縮成形步驟之情形之溶出率。
再者，本實驗中，基於直徑及厚度算出粒狀組合物之體積V(表觀體積)，求出空隙率ε，例如亦可使用振實密度測定法求出空隙率ε。具體而言，將所稱量之試樣(複數個粒狀組合物)例如放入量筒等之後，輕敲量筒直至體積降幅度變為無，減少試樣中之各粒狀組合物間之間隙。然後，讀取量筒之刻度測定試樣之體積V(表觀體積)。其後，使用乾式自動密度計測定試樣之真密度ρ，根據上述式(1)求出空隙率ε。根據該方法，亦能夠容易地求出不規則形狀之粒狀組合物之空隙率ε。
[產業上之可利用性]
本發明能夠利用於包含化合物(I)與賦形劑之粒狀組合物。
圖1係本發明之一實施形態之粒狀組合物所包含之化合物(I)之I型結晶之粉末X射線繞射光譜圖。縱軸表示波峰強度(單位：cps)，橫軸表示繞射角2θ(單位：°)。
圖2係本發明之一實施形態之粒狀組合物所包含之化合物(I)之II型結晶之粉末X射線繞射光譜圖。縱軸表示波峰強度(單位：cps)，橫軸表示繞射角2θ(單位：°)。
圖3係本發明之一實施形態之粒狀組合物所包含之化合物(I)之III型結晶之粉末X射線繞射光譜圖。縱軸表示波峰強度(單位：cps)，橫軸表示繞射角2θ(單位：°)。
圖4係表示本發明之一實施形態之粒狀組合物之製造步驟之步驟圖。
圖5係表示實施例1及比較例1中之化合物(I)之溶出率之經時推移之圖。縱軸表示溶出率(單位：%)，橫軸表示時間(單位：分)。
圖6係表示實施例2及比較例2中之化合物(I)之溶出率之經時推移之圖。縱軸表示溶出率(單位：%)，橫軸表示時間(單位：分)。
圖7係表示實施例3及比較例3中之化合物(I)之溶出率之經時推移之圖。縱軸表示溶出率(單位：%)，橫軸表示時間(單位：分)。
圖8係表示實施例4及比較例4中之化合物(I)之溶出率之經時推移之圖。縱軸表示溶出率(單位：%)，橫軸表示時間(單位：分)。
圖9係表示實施例5及比較例5中之化合物(I)之溶出率之經時推移之圖。縱軸表示溶出率(單位：%)，橫軸表示時間(單位：分)。
圖10係表示實施例6~8及比較例6中之化合物(I)之溶出率之經時推移之圖。縱軸表示溶出率(單位：%)，橫軸表示時間(單位：分)。
圖11係表示比較例7、8中之化合物(I)之溶出率之經時推移之圖。縱軸表示溶出率(單位：%)，橫軸表示時間(單位：分)。

Claims (18)

  1. 一種粒狀組合物之製造方法，其係包含以下之化合物(I)之粒狀組合物之製造方法，且 包含壓縮成形步驟，其係將混合有上述化合物(I)與選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上之賦形劑之混合物壓縮成形而獲得壓縮成形物； [化1]。
  2. 如請求項1之粒狀組合物之製造方法，其中上述粒狀組合物中之上述化合物(I)之溶出性高於上述壓縮成形步驟前之上述混合物中之上述化合物(I)之溶出性。
  3. 如請求項1或2之粒狀組合物之製造方法，其中上述粒狀組合物之空隙率為45%以下。
  4. 如請求項1至3中任一項之粒狀組合物之製造方法，其中上述粒狀組合物之粒徑小於5 mm。
  5. 如請求項1至4中任一項之粒狀組合物之製造方法，其中上述壓縮成形步驟係藉由輥壓縮法、打錠壓縮法、壓塊法、壓錠法、及擠出造粒法之任一方法進行。
  6. 如請求項5之粒狀組合物之製造方法，其中上述壓縮成形步驟中， 使用經由孔部擠出上述混合物之擠出機進行上述擠出造粒法， 上述孔部之直徑為0.2 mm~0.5 mm。
  7. 如請求項1至6中任一項之粒狀組合物之製造方法，其進而包含對上述壓縮成形物進行破碎之破碎步驟。
  8. 如請求項1至7中任一項之粒狀組合物之製造方法，其中上述粒狀組合物為顆粒劑、散劑、膠囊劑之填充物、粒狀錠、乾糖漿劑或細粒劑。
  9. 一種溶出性改善方法，其係改善包含以下之化合物(I)之粒狀組合物中之上述化合物(I)之溶出性者，且 包含壓縮成形步驟，其係將混合有上述化合物(I)與選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上之賦形劑之混合物壓縮成形而獲得壓縮成形物； [化2]。
  10. 如請求項9之溶出性改善方法，其中上述粒狀組合物中之化合物(I)之溶出性高於上述壓縮成形步驟前之上述混合物中之化合物(I)之溶出性。
  11. 如請求項9或10之溶出性改善方法，其中上述粒狀組合物之空隙率為45%以下。
  12. 如請求項9至11中任一項之溶出性改善方法，其中上述粒狀組合物之粒徑小於5 mm。
  13. 如請求項9至12中任一項之溶出性改善方法，其中上述壓縮成形步驟係藉由輥壓縮法、打錠壓縮法、壓塊法、壓錠法、及擠出造粒法中之任一方法進行。
  14. 如請求項13之溶出性改善方法，其中上述壓縮成形步驟中， 使用經由孔部擠出上述混合物之擠出機進行上述擠出造粒法， 上述孔部之直徑為0.2 mm~0.5 mm。
  15. 如請求項9至14中任一項之溶出性改善方法，其進而包含對上述壓縮成形物進行破碎之破碎步驟。
  16. 如請求項9至15中任一項之溶出性改善方法，其中上述粒狀組合物為顆粒劑、散劑、膠囊劑之填充物、粒狀錠、乾糖漿劑或細粒劑。
  17. 一種粒狀組合物，其為以下之化合物(I)與選自由糖醇類、澱粉類、及糖類所組成之群中之至少1種以上之賦形劑經混合之狀態，且空隙率為45%以下； [化3]。
  18. 如請求項17之粒狀組合物，其粒徑小於5 mm。
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