KR20200123447A - 입상 조성물, 입상 조성물의 제조 방법, 및 입상 조성물의 용출성 개선 방법 - Google Patents

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도시노리 다나카
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니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 용출성을 향상시킨 입상 조성물의 제조 방법을 제공한다. 입상 조성물의 제조 방법은, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드와, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 부형제를 혼합한 혼합물을 압축 성형하여 압축 성형물을 얻는 압축 성형 공정을 포함한다.

Description

입상 조성물, 입상 조성물의 제조 방법, 및 입상 조성물의 용출성 개선 방법
본 발명은, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드(이하, 「화합물 (I)」이라고 칭한다.)를 포함하는 입상 조성물(granular composition)에 관한 것이다. 또 본 발명은, 화합물 (I)을 포함하는 입상 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 본 발명은, 화합물 (I)을 포함하는 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성을 개선하는 용출성 개선 방법에 관한 것이다.
다음의 구조식으로 표시되는 화합물 (I)은, 뛰어난 프로스타글란딘 I2(PGI2 라고도 한다) 수용체 작동 작용을 갖고, 혈소판 응집 억제 작용, 혈관 확장 작용, 기관지근(筋) 확장 작용, 지질 침착 억제 작용, 백혈구 활성화 억제 작용 등, 여러 가지의 약효를 나타내는 것이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1):
[화학식 1]
Figure pct00001
또, 화합물 (I)은 정제로서 처방되고 있다.
국제 공개 제2002/088084호 공보
Hepatology, 2007, Vol. 45, No. 1, pp. 159-169. Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 117, No. 2, pp. 123-130, 2001, Abstract. International Angiology, 29, Suppl. 1 to No. 2, pp. 49-54, 2010. Jpn. J. Clin. Immunol., 16(5), 409-414, 1993. Jpn. J. Thromb. Hemost., 1:2, pp. 94-105, 1990, Abstract. J. Rheumatol., 2009, 36(10), 2244-2249. Japan J. Pharmacol., 43, pp. 81-90, 1987. New Engl. J. Med., 2015, 24, 2522-2533. CHEST 2003, 123, 1583-1588. Br. Heart J., 53, pp. 173-179, 1985. The Lancet, 1, 4880, pt 1, pp. 569-572, 1981. Eur. J. Pharmacol., 449, pp. 167-176, 2002. The Journal of Clinical Investigation, 117, pp. 464-472, 2007. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 296:L648-L656, 2009.
일반적으로, 연하(嚥下) 능력이 낮은 소아나 고령자가 정제를 복용하는 것은 곤란하다. 삼키기 쉬운 정제로서 OD정(orally disintegrating tablet)이나 츄어블정이 개발되어 있지만, 타액의 분비가 적은 고령자에게 있어서는 반드시 복용하기 쉬운 정제라고는 할 수 없다.
이에 비해, 산제(powder), 세립제(fine granule), 과립제(granule), 입상정(granular tablet) 및 드라이 시럽 등의 입상의 제제(입상 조성물)는, 고령자도 복용하기 쉬워, 복약 컴플라이언스가 향상되는 동시에, 복용량 변경의 자유도가 높아지기 때문에 매우 유용하다.
또, 제제를 제조하는 경우, 통상은 약효 성분의 용출성을 높이는 제제화 기술이 이용된다. 일반적으로, 약효 성분의 정제로부터의 용출성은, 그 정제가 과립 또는 분말로 붕괴하기까지의 시간에 의존한다. 이 때문에, 정제의 경우, 과립이나 분말의 경우보다도 약효 성분의 신속한 용출을 기대할 수 없다.
이상으로부터, 화합물 (I)을 포함하는 입상 조성물의 제제화가 요망되고 있다. 과립제 등의 입상 조성물은 통상 조립물(造粒物)이고, 일반적으로는 유동층 조립법 등에 의해 조제된다. 그러나, 화합물 (I)을 포함하는 과립제의 제제화를 검토하는 과정에서, 유동층 조립법으로 얻어진 과립제에서는 화합물 (I)의 용출성이 낮은 것이 명확해졌다. 즉, 화합물 (I)을 포함하는 입상 조성물에 있어서, 화합물 (I)에 부형제 등을 부착시키는 것만으로는 화합물 (I)의 용출이 완만해지고, 용출성이 낮은 것이 명확해졌다.
본 발명은, 화합물 (I)의 용출성을 향상할 수 있는 입상 조성물의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또 본 발명은, 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성을 향상할 수 있는 용출성 개선 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또 본 발명은, 화합물 (I)의 용출성을 향상할 수 있는 입상 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 입상 조성물의 제조 중에 화합물 (I)과, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 부형제를 혼합하여 압축 성형함으로써 화합물 (I)의 용출성이 개선되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은, 화합물 (I)을 포함하는 입상 조성물의 제조 방법으로서, 화합물 (I)과, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 부형제를 혼합한 혼합물을 압축 성형하여 압축 성형물을 얻는 압축 성형 공정을 포함한다.
또 본 발명은, 상기 구성의 입상 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성이 상기 압축 성형 공정 전의 상기 혼합물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성보다도 높은 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 입상 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 입상 조성물의 공극률이 45％ 이하인 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 입상 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 입상 조성물의 입경(粒徑)이 5mm보다도 작은 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 입상 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 압축 성형 공정이, 롤러 압축법, 타정 압축법, 브리케트법(briquetting method), 슬러그법(slugging method), 및 압출 조립법(押出造粒法, extrusion granulation method) 중 어느 하나에 의해 행해지는 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 입상 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 압축 성형 공정에서는, 구멍부를 개재해 상기 혼합물을 압출하는 압출기를 이용하여 상기 압출 조립법을 행하고, 상기 구멍부의 지름이 0.2mm∼0.5mm인 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 입상 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 압축 성형물을 파쇄하는 파쇄 공정을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 입상 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 입상 조성물이 과립제, 산제, 캡슐제의 충전물, 입상정, 드라이 시럽제 또는 세립제인 것이 바람직하다.
본 발명은, 화합물 (I)을 포함하는 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성을 개선하는 용출성 개선 방법으로서, 화합물 (I)과, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 부형제를 혼합한 혼합물을 압축 성형하여 압축 성형물을 얻는 압축 성형 공정을 포함한다.
또 본 발명은, 상기 구성의 용출성 개선 방법에 있어서, 상기 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성이 상기 압축 성형 공정 전의 상기 혼합물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성보다도 높은 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 용출성 개선 방법에 있어서, 상기 입상 조성물의 공극률이 45％ 이하인 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 용출성 개선 방법에 있어서, 상기 입상 조성물의 입경이 5mm보다도 작은 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 용출성 개선 방법에 있어서, 상기 압축 성형 공정이, 롤러 압축법, 타정 압축법, 브리케트법, 슬러그법, 및 압출 조립법 중 어느 하나에 의해 행해지는 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 용출성 개선 방법에 있어서, 상기 압축 성형 공정에서는, 구멍부를 개재해 상기 혼합물을 압출하는 압출기를 이용하여 상기 압출 조립법을 행하고, 상기 구멍부의 지름이 0.2mm∼0.5mm인 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 용출성 개선 방법에 있어서, 상기 압축 성형물을 파쇄하는 파쇄 공정을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
또 본 발명은, 상기 구성의 용출성 개선 방법에 있어서, 입상 조성물이 과립제, 산제, 캡슐제의 충전물, 입상정, 드라이 시럽제 또는 세립제인 것이 바람직하다.
본 발명의 입상 조성물은, 화합물 (I)과, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 부형제가 혼합된 상태로서 공극률이 45％ 이하이다.
또 본 발명은, 상기 구성의 입상 조성물에 있어서, 입경이 5mm보다도 작은 것이 바람직하다.
본 발명의 입상 조성물의 제조 방법에 의하면, 화합물 (I)의 용출성을 향상시킨 입상 조성물을 얻을 수 있다. 또, 본 발명의 용출성 개선 방법에 의하면, 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성을 향상시킬 수 있다. 또, 본 발명의 입상 조성물에 의하면, 화합물 (I)의 용출성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시형태의 입상 조성물에 포함되는 화합물 (I)의 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트이다. 세로축은 피크 강도(단위: cps)를 나타내고, 가로축은 회절각 2θ(단위: °)를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시형태의 입상 조성물에 포함되는 화합물 (I)의 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트이다. 세로축은 피크 강도(단위: cps)를 나타내고, 가로축은 회절각 2θ(단위: °)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시형태의 입상 조성물에 포함되는 화합물 (I)의 III형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트이다. 세로축은 피크 강도(단위: cps)를 나타내고, 가로축은 회절각 2θ(단위: °)를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시형태의 입상 조성물의 제조 공정을 나타내는 공정도이다.
도 5는 실시예 1 및 비교예 1에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적(經時的) 추이를 나타내는 도면이다. 세로축은 용출률(단위: ％)을 나타내고, 가로축은 시간(단위: 분)을 나타낸다.
도 6은 실시예 2 및 비교예 2에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타내는 도면이다. 세로축은 용출률(단위: ％)을 나타내고, 가로축은 시간(단위: 분)을 나타낸다.
도 7은 실시예 3 및 비교예 3에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타내는 도면이다. 세로축은 용출률(단위: ％)을 나타내고, 가로축은 시간(단위: 분)을 나타낸다.
도 8은 실시예 4 및 비교예 4에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타내는 도면이다. 세로축은 용출률(단위: ％)을 나타내고, 가로축은 시간(단위: 분)을 나타낸다.
도 9는 실시예 5 및 비교예 5에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타내는 도면이다. 세로축은 용출률(단위: ％)을 나타내고, 가로축은 시간(단위: 분)을 나타낸다.
도 10은 실시예 6∼8 및 비교예 6에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타내는 도면이다. 세로축은 용출률(단위: ％)을 나타내고, 가로축은 시간(단위: 분)을 나타낸다.
도 11은 비교예 7, 8에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타내는 도면이다. 세로축은 용출률(단위: ％)을 나타내고, 가로축은 시간(단위: 분)을 나타낸다.
이하, 본 발명의 일 실시형태의 입상 조성물에 대해 설명한다. 본 명세서에 있어서, 「입상 조성물」이란, 분말 원료를 후술의 혼합 공정 및 압축 성형 공정을 거쳐 분말 원료보다도 큰 입상(granular form)으로 가공한 것을 의미한다.
＜1. 입상 조성물의 구성＞
본 실시형태의 입상 조성물은, 예를 들면, 과립제, 산제, 세립제, 입상정, 드라이 시럽제 등을 포함한다. 또, 입상 조성물은 예를 들면 직접 내복(oral administration)하기 위한 내복 고형제로서 사용할 수 있다. 또, 입상 조성물은 예를 들면 물 또는 시럽 등에 분산시킨 현탁제로서 사용할 수도 있다. 또, 입상 조성물을 캡슐에 충전하여 사용할 수도 있다. 즉, 입상 조성물을 캡슐제의 충전물로서 이용할 수 있다.
입상 조성물은 화합물 (I)과 부형제를 포함한다. 예를 들면 특허문헌 1에 기재된 방법에 따라 화합물 (I)을 용이하게 제조할 수 있다. 또, 화합물 (I)에는 이하의 3가지 형태의 결정(I형 결정, II형 결정 및 III형 결정)이 존재한다.
도 1∼도 3은, 각각 I형 결정, II형 결정, 및 III형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트(분말 X선 회절도)이다. 각 도면에 있어서, 세로축은 피크 강도(단위: cps)를 나타내고, 가로축은 회절각 2θ(단위: °)를 나타낸다. X선 회절 장치(RINT-Ultima III, 가부시키가이샤 리가쿠 제조)를 이용하여 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정했다. 이때, 타겟을 Cu, 전압을 40kV, 전류를 40mA, 스캔 스피드를 4°/min으로 했다.
(1) I형 결정은, 분말 X선 회절도가 Cu Kα방사선(λ＝1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로서, 화합물 (I)의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 다음의 회절각 2θ: 9.4°, 9.8°, 17.2° 및 19.4°에서 회절 피크를 나타낸다.
(2) II형 결정은, 분말 X선 회절도가 Cu Kα방사선(λ＝1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로서, 화합물 (I)의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 다음의 회절각 2θ: 9.0°, 12.9°, 20.7° 및 22.6°에서 회절 피크를 나타낸다.
(3) III형 결정은, 분말 X선 회절도가 Cu Kα방사선(λ＝1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로서, 화합물 (I)의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 다음의 회절각 2θ: 9.3°, 9.7°, 16.8°, 20.6° 및 23.5°에서 회절 피크를 나타낸다.
입상 조성물에 포함되는 화합물 (I)은, 상기의 I형, II형, III형 결정 중 어느 것이어도 되며, 또는 이들 결정의 혼합물이어도 되고, 또는 비정계(非晶系, amorphous)여도 된다. 화합물 (I)의 결정으로는 I형 결정이 바람직하다.
입상 조성물에 포함되는 부형제는, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상이면 된다. 또한, 당알코올류, 전분류, 및 당류는, 화합물 (I) 1 중량에 대하여 1∼30000 중량이면 바람직하고, 100∼6000 중량이면 보다 바람직하며, 300∼4000 중량이면 더욱더 바람직하다.
당알코올류의 예로는, D-만니톨, 에리스리톨, 크실리톨, D-소르비톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨 등을 들 수 있다. D-만니톨, 에리스리톨, 크실리톨, D-소르비톨, 이소말트가 바람직하고, D-만니톨, 에리스리톨, 이소말트가 보다 바람직하다.
전분류의 예로는, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분 등을 들 수 있다. 옥수수 전분, 감자 전분이 바람직하고, 옥수수 전분이 보다 바람직하다.
당류의 예로는, 말토오스, 트레할로오스, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 수크로오스 등을 들 수 있다. 말토오스, 트레할로오스, 글루코오스, 락토오스가 바람직하고, 글루코오스, 락토오스가 보다 바람직하다.
상세를 후술하는 바와 같이, 입상 조성물은 화합물 (I)과 부형제의 혼합물이 압축 성형된 상태이다. 이것에 의해, 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성을 향상시킬 수 있다. 또, 입상 조성물의 공극률이 45％ 이하이면, 화합물 (I)의 용출성을 보다 향상할 수 있기 때문에 바람직하다. 또한, 공극률에 대한 상세는 후술한다.
또, 입상 조성물의 입경이 5mm보다도 작으면, 복용자가 복용하기 쉽고, 또 복용량 변경의 자유도가 높아지기 때문에 바람직하다. 입상 조성물의 입경이 3mm 이하이면, 복용자가 보다 복용하기 쉬워지고, 또 복용량 변경의 자유도가 보다 높아지기 때문에 보다 바람직하다. 여기에서, 「입경」이란 「평균 입자 지름」을 의미하고, 현미경법(목시법; visual observation method) 또는 화상 해석법에 의해 측정한다.
입상 조성물은 부형제에 더하여, 각종의 의약품 첨가물을 포함해도 된다. 의약품 첨가물로는, 제제학적으로 허용되고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 결합제, 붕괴제, 활택제(lubricant), 유동화제, 착색제, 코팅제, 교미제(矯味劑, taste masking agent), 발포제, 감미제, 향료, 항산화제, 계면활성제, 가소제, 당의제 등을 들 수 있다. 이들 의약품 첨가물을 단독으로 이용해도 2종 이상 조합하여 이용해도 된다.
입상 조성물을 코팅제 또는 당의제에 의해 공지의 방법으로 코팅하면, 입상 조성물의 미관의 향상이나 식별성의 확보를 도모할 수 있기 때문에 바람직하다. 또, 입상 조성물에 착색제를 함유시키면, 입상 조성물의 광 안정성의 향상이나 식별성의 확보를 도모할 수 있기 때문에 바람직하다. 또, 입상 조성물에 교미제 또는 향료를 함유시키면, 입상 조성물의 풍미를 용이하게 개선할 수 있기 때문에 바람직하다.
결합제로는, 예를 들면, 젤라틴, 풀루란, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 아라비아 고무, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 알파화 전분(pregelatinized starch) 등을 들 수 있다.
붕괴제로는, 예를 들면, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스카르멜로오스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 저(低)치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분 등을 들 수 있다.
활택제로는, 예를 들면, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탈크, 왁스류, DL-로이신, 라우릴 황산 나트륨, 라우릴 황산 마그네슘, 마크로골, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.
유동화제로는, 예를 들면, 경질 무수 규산, 함수(含水) 이산화 규소(hydrous silicon dioxide), 합성 규산 알루미늄, 메타규산알루민산 마그네슘, 규산 칼슘 등을 들 수 있다.
착색제로는, 예를 들면, 산화 티탄, 탈크, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크 등을 들 수 있다.
코팅제로는, 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 에틸 셀룰로오스, 아크릴산 에틸·메타크릴산 메틸 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 LD, 히프로멜로오스 초산(酢酸) 에스테르 호박산 에스테르 등을 들 수 있다.
교미제로는, 예를 들면, 과당, 크실리톨, 글루코오스, DL-사과산 등을 들 수 있다.
발포제로는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 건조 탄산나트륨, 탄산칼슘 등을 들 수 있다.
감미제로는, 예를 들면, 아스파르탐, 아세술팜 칼륨, 수크랄로오스, 타우마틴, 과당, 글루코오스, 감초, 크실리톨 등을 들 수 있다.
향료로는, 예를 들면, L-멘톨, 페퍼민트 등을 들 수 있다.
항산화제로는, 예를 들면, 아질산 나트륨, 아스코르빈산, 천연 비타민 E, 토코페롤 등을 들 수 있다.
계면활성제로는, 예를 들면, 라우릴 황산 나트륨, 모노올레인산 소르비탄, 스쿠알란 등을 들 수 있다.
가소제로는, 예를 들면, 구연산 트리에틸, 프로필렌 글리콜, 마크로골 등을 들 수 있다.
당의제로는, 예를 들면, 수크로오스, 침강 탄산칼슘, 아라비아 고무, 폴리비닐 알코올, 카올린, 산화 티탄, 마크로골, 스테아린산, 에틸 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
화합물 (I)은, 뛰어난 PGI2 수용체 작동 작용을 갖고 있고, PGI2가 관여하는 질환, 예를 들면, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 당뇨병성 신경 장해(예를 들면, 비특허문헌 1을 참조), 당뇨병성 괴저(예를 들면, 비특허문헌 1을 참조), 말초 순환 장해(예를 들면, 만성 동맥 경화증, 만성 동맥 폐색증(예를 들면, 비특허문헌 2를 참조)), 간헐성 파행(예를 들면, 비특허문헌 3을 참조), 말초 색전증(예를 들면, 비특허문헌 5를 참조), 레이노병(예를 들면, 비특허문헌 4를 참조), 교원병(예를 들면, 전신성 에리테마토데스, 강피증)(예를 들면, 비특허문헌 6을 참조), 혼합성 결합 조직병, 혈관염 증후군, 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재폐색·재협착, 동맥 경화증, 혈전증(예를 들면, 급성기 뇌혈전증, 폐색전증)(예를 들면, 비특허문헌 5, 비특허문헌 7을 참조), 고혈압, 폐동맥성 폐고혈압증이나 만성 혈전색전성 폐고혈압증 등의 폐고혈압증(예를 들면, 비특허문헌 8, 비특허문헌 9를 참조), 허혈성 질환(예를 들면, 뇌경색, 심근경색(예를 들면, 비특허문헌 10을 참조)), 협심증(예를 들면, 안정 협심증, 불안정 협심증)(예를 들면, 비특허문헌 11을 참조), 사구체 신염(예를 들면, 비특허문헌 12를 참조), 당뇨병성 신증(예를 들면, 비특허문헌 1을 참조), 만성 신부전, 알레르기, 기관지 천식(예를 들면, 비특허문헌 13을 참조), 궤양, 압박궤양(욕창), 아테렉토미 또는 스텐트 유치(留置) 등의 관동맥 인터벤션 후의 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소, 장기 또는 조직의 섬유화가 관여하는 질환[예를 들면, 신장 질환(예를 들면, 요세관 간질성 신염), 호흡기 질환(예를 들면, 간질성 폐렴(폐섬유증), 만성 폐색성 폐질환(예를 들면, 비특허문헌 14를 참조) 등), 소화기 질환(예를 들면, 간경변, 바이러스성 간염, 만성 췌장염, 스킬스(scirrhous) 위암), 심혈관 질환(예를 들면, 심근섬유증), 뼈·관절 질환(예를 들면, 골수 섬유증, 류마티스 관절염), 피부 질환(예를 들면, 수술 후의 반흔, 열상성 반흔, 켈로이드, 비후성 반흔), 산과 질환(예를 들면, 자궁근종), 비뇨기 질환(예를 들면, 전립선 비대증), 그 외의 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 경화증 복막염, I형 당뇨병, 수술 후 장기 유착)], 발기 부전(예를 들면, 당뇨병성 발기 부전, 심인성 발기 부전, 정신병성 발기 부전, 만성 신부전에 의한 발기 부전, 전립선 적출을 위한 골반내 수술 후의 발기 부전, 가령(加齡)이나 동맥 경화에 수반하는 혈관성 발기 부전), 염증성 장질환(예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병, 장결핵, 허혈성 대장염, 베체트병에 수반하는 장 궤양), 위염, 위궤양, 허혈성 안질환(예를 들면, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 허혈성 시신경증), 돌발성 난청, 무혈관성 골괴사, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(예를 들면, 디클로페낙, 멜록시캄, 옥사프로진, 나부메톤, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 셀레콕시브) 투여에 수반하는 장관 상해(예를 들면, 십이지장, 소장 또는 대장에서 발증하는 상해이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 십이지장, 소장 또는 대장에 발생하는 미란(靡爛) 등의 점막 상해나 궤양), 척주관 협착증(예를 들면, 경부(頸部) 척주관 협착증, 흉부 척주관 협착증, 요부(腰部) 척주관 협착증, 경부 및 요부 동반 척주관 협착증(coexisting cervical and lumbar spinal stenosis), 선골(仙骨, sacral) 협착증)에 수반하는 증상(예를 들면, 마비, 감각지각 둔마, 동통, 저림, 보행 능력의 저하)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또, 본 발명의 입상 조성물은, 유전자 치료 또는 자기 골수 세포 이식 등의 혈관 신생 요법의 촉진제, 말초 혈관 재건술 또는 혈관 신생 요법에 있어서의 혈관 형성 촉진제로서도 유용하다.
＜2. 본 실시형태의 입상 조성물의 제조 방법 및 화합물 (I)의 용출성 개선 방법＞
다음으로, 입상 조성물의 제조 방법에 대해 설명한다. 도 4는, 입상 조성물의 제조 공정을 나타내는 공정도이다. 제조 공정은, 혼합 공정, 압축 성형 공정, 파쇄 공정, 분급 공정, 및 부가 공정을 갖는다. 또한, 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성을 개선하는 용출성 개선 방법도 제조 방법과 마찬가지로 행해진다.
＜2-1. 혼합 공정＞
혼합 공정에서는, 분말상의 화합물 (I)과, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 분말상의 부형제를 균일하게 혼합하여 혼합물을 얻는다. 또한, 「혼합」에는, 화합물 (I)과 부형제를 균일하게 혼합하고, 복수의 작은 입자를 서로 부착 응집시켜 큰 입자로 성장시키는 이른바 「조립(granulation)」이 행해지는 경우도 포함된다.
혼합 공정은 혼합기를 이용하여 행해진다. 혼합기에 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 용기 회전형 혼합기, 기계 교반식 혼합기, 기류식 믹서, 또는 니딩-타입 믹서(kneading-type mixer) 등을 이용할 수 있다. 또, 혼합기로서 조립기(granulator)를 이용하여 혼합 공정을 행하여도 된다. 조립기에 특별히 한정은 없고, 예를 들면 유동층 조립기, 교반 조립기, 회전 조립기 등을 이용할 수 있다.
＜2-2. 압축 성형 공정＞
혼합 공정 후의 압축 성형 공정에서는, 혼합 공정에서 조제된 혼합물을 압축 성형하여 압축 성형물을 얻는다. 이때, 압축 성형물의 공극률은 45％ 이하이면 바람직하다. 압축 성형 공정은 압축 성형기를 이용하여 행해진다. 압축 성형 방법에 특별히 한정은 없고, 예를 들면 롤러 압축법, 타정 압축법, 브리케트법, 슬러그법, 또는 압출 조립법이 바람직하다.
롤러 압축법(롤러 컴팩팅법)에서는 압축 성형기로서 롤러 컴팩터를 이용한다. 롤러 컴팩터는, 회전축을 수평으로 배치한 2개의 롤을 갖는다. 2개의 롤은 회전축에 직교하는 방향에서 서로 대향하여 배치된다. 2개의 롤 사이에는 소정의 틈이 설치되고, 2개의 롤은 서로 반대 방향으로 회전한다.
회전하는 2개의 롤 사이의 틈에 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을 공급하고, 2개의 롤에 의해 혼합물을 가압하여 압축 성형한다. 이것에 의해, 롤러 압축법으로 압축 성형 공정이 행해져, 시트상(박판상) 또는 플레이크상의 압축 성형물이 형성된다. 또한, 롤의 표면은 평활이어도 되고, 미소(微小)한 요철을 복수 가져도 된다. 롤의 표면에 미소한 요철을 복수 설치하면, 롤 상에서 혼합물이 보유되기 쉬워져, 압축 효율을 향상할 수 있기 때문에 바람직하다.
이때, 혼합물에 대한 가압력의 크기는, 화합물 (I)의 용출성을 향상시킬 수 있는 크기이면 특별히 한정은 없고, 0.5N/㎟ 이상이면 바람직하며, 0.5∼25N/㎟이면 보다 바람직하고, 0.5∼10N/㎟이면 더욱더 바람직하다.
타정 압축법(타블렛팅법)에서는 압축 성형기로서 타정기를 이용한다. 타정기로는 예를 들면 단발식의 타정기 또는 로터리식의 타정기 등을 이용할 수 있다. 타정기는 원통 형상의 절구(mortar) 및 상하 한 쌍의 금속 막대(상부 절굿공이, 하부 절굿공이)를 갖는다. 압축 성형 공정에 있어서, 상부 절굿공이 및 하부 절굿공이가, 절구에 충전된 혼합물을 상하 방향에서 끼우고 압축 성형한다. 이것에 의해, 타정 압축법으로 압축 성형 공정이 행해져, 원반상의 압축 성형물이 형성된다.
이때, 혼합물에 대한 가압력의 크기는, 화합물 (I)의 용출성을 향상시킬 수 있는 크기이면 특별히 한정은 없고, 10N/㎟ 이상이면 바람직하다. 또, 혼합물에 대한 가압력은 10∼1500N/㎟이면 보다 바람직하고, 10∼700N/㎟이면 더욱더 바람직하다.
브리케트법에서는 압축 성형기로서 브리케트 머신을 이용한다. 브리케트 머신은, 회전축을 수평으로 배치한 2개의 롤을 갖는다. 2개의 롤은 회전축에 직교하는 방향에서 서로 대향하여 배치된다. 2개의 롤 사이에는 소정의 틈이 설치되고, 2개의 롤은 서로 반대 방향으로 회전한다. 롤의 표면에는 복수의 포켓이 롤의 회전 방향으로 나란히 오목하게 설치된다. 또한, 포켓은 브리케트의 매트릭스이고, 포켓의 용적은 약 0.3㎤∼약 200㎤이면 바람직하다.
압축 성형 공정에 있어서, 회전하는 2개의 롤 사이의 틈에 혼합 공정에서 조제된 혼합물을 공급하고, 2개의 롤에 의해 혼합물을 가압하여 압축 성형한다. 이것에 의해, 브리케트법으로 압축 성형 공정이 행해져, 브리케트(압축 성형물)가 형성된다.
이때, 혼합물에 대한 가압력의 크기는, 화합물 (I)의 용출성을 향상시킬 수 있는 크기이면 특별히 제한은 없고, 10N/㎟ 이상이면 바람직하다. 또, 혼합물에 대한 가압력은 10∼1500N/㎟이면 보다 바람직하고, 10∼700N/㎟이면 더욱더 바람직하다.
압출 조립법에서는, 압축 성형기로서 압출 조립기를 이용한다. 압출 조립기는, 혼합 공정에서 조제된 혼합물을 수납하고 복수의 원형의 구멍부를 개구하는 수납실과, 수납실 내의 혼합물을 복수의 구멍부를 향하여 압압(押壓)하는 압압부(pressing portion)를 갖는다. 압출 조립기의 압출 방식에는 스크류 압출 방식, 플런저 압출 방식, 및 롤러 압출 방식 등이 있다. 압압부는 각각 스크류, 플런저 및 롤러에 상당한다. 또, 구멍부는 예를 들면 다이 구멍 또는 스크린(다공판)의 구멍이다. 스크류 압출 방식의 경우, 입상 조성물의 생산 효율을 용이하게 향상할 수 있기 때문에 바람직하다.
압출 조립법을 이용하는 경우에는, 혼합 공정에 있어서, 화합물 (I)과 부형제에 용매를 첨가하여 혼련(練合)한다. 이것에 의해, 혼련물(혼합물)이 얻어진다. 용매로는, 예를 들면, 물 또는 에탄올 또는 각종 결합제 용액(수용액 또는 에탄올을 포함하는 수용액) 등을 들 수 있다. 압축 성형 공정에 있어서, 혼련물을 압출 조립기의 수납실에 수납하고, 압출 조립기의 압압부에 의해 혼련물을 구멍부로부터 압출 조립기의 외부로 압출한다. 이것에 의해, 원기둥상의 압축 성형물이 얻어진다.
또한, 압출 조립기의 구멍부의 지름은 0.5mm 이하가 바람직하고, 0.2∼0.5mm가 보다 바람직하다. 압출 조립기의 수납실의 압출 방향에 직교하는 단면적은 통상, 구멍부의 면적보다도 충분히 크기 때문에, 구멍부의 지름을 0.5mm 이하로 하면, 혼련물에 대하여 보다 충분히 압력을 가할 수 있다. 또한, 압출부의 구성에 의해 혼련물에 대하여 충분히 큰 압력을 가할 수 있는 압출 조립기(예를 들면 트윈-스크류형 등)를 이용하는 경우에는, 압출 조립기의 구멍부의 지름은 0.5mm보다도 커도 된다.
슬러그법은, 혼합 공정에서 조제된 혼합물을 건조 상태인 채로 가압하여 원기둥상의 분말 압축 성형 블록(슬러그 또는 압축 성형물)을 형성하는 방법이다. 분말 압축 성형 블록의 크기에 특별히 한정은 없고, 분말 압축 성형 블록의 직경을 예를 들면 약 20mm로 할 수 있다.
이상과 같이, 롤러 압축법, 타정 압축법, 브리케트법, 슬러그법, 또는 압출 조립법에 의해 압축 성형 공정을 행하면, 압축 성형물을 용이하게 형성할 수 있다.
＜2-3. 파쇄 공정＞
압축 성형 공정 후의 파쇄 공정에 있어서, 파쇄기 등을 이용하여 압축 성형물을 파쇄한다. 파쇄 공정에 의해, 압축 성형물로부터 입상의 파쇄물이 형성된다. 이하의 설명에 있어서, 「입상의 파쇄물」을 「성립물(成粒物, formed granular material)」이라고 하는 경우가 있다.
또한, 압축 성형 공정 후이고 파쇄 공정의 전에, 해쇄기(解碎機)를 이용하여 압축 성형물을 풀어내는 해쇄 공정을 행해도 된다. 이것에 의해, 파쇄 공정에 있어서, 압축 성형물을 안정되게 파쇄할 수 있다.
＜2-4. 분급 공정＞
파쇄 공정 후의 분급 공정에서는, 기류식 분급기 또는 체 등을 이용하여 파쇄물을 분급한다. 이것에 의해, 원하는 입경의 성립물을 용이하게 얻을 수 있다. 또한, 파쇄가 불충분하기 때문에 분급 공정 시에 제거된 파쇄물을 재차, 파쇄 공정에서 파쇄해도 된다.
＜2-5. 부가 공정＞
분급 공정 후의 부가 공정에서는, 분급 공정에서 분급된 성립물을 의약품 첨가물과 혼합한다. 부가 공정에 있어서의 혼합 방법은, 상술의 혼합 공정에 있어서의 혼합 방법과 마찬가지이다. 부가 공정에 의해, 성립물에 의약품 첨가물을 첨가한다.
이상의 제조 공정에 의해, 입상 조성물이 형성된다. 본 실시형태의 제조 방법에 의하면, 압축 성형 공정을 포함한다. 이것에 의해, 화합물 (I)의 용출을 신속하게 하고, 화합물 (I)의 용출성을 향상할 수 있는 입상 조성물을 용이하게 형성할 수 있다. 또, 본 실시형태의 용출성 개선 방법에 의하면, 압축 성형 공정을 포함한다. 이것에 의해, 화합물 (I)의 용출을 신속하게 하고, 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성을 향상시킬 수 있다.
또, 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성은, 압축 성형 공정 전의 혼합물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성보다도 높다.
또한, 본 실시형태에 있어서, 입상 조성물의 제조 방법은 압축 성형 공정을 포함하고 있으면 되고, 그 외의 공정에 대해서는 특별히 제한은 없다. 예를 들면, Powder Technology and Pharmaceutical Processes(D. Chulia 외, Elsevier Science Pub. Co.(December 1, 1993))와 같은 간행물에 기재되어 있는 일반적인 방법을 이용해도 된다.
또, 혼합 공정에 있어서, 부형제에 더하여, 부형제 이외의 의약품 첨가물을 추가로 첨가하여 혼합을 행해도 된다.
또, 압축 성형 공정에 있어서, 혼합물에 대한 가압력을 시간의 경과와 함께 서서히 크게 해도 된다. 또, 압축 성형 공정의 전기(前期)에 있어서의 가압력을 압축 성형 공정의 후기(後期)에 있어서의 가압력보다도 크게 해도 된다. 이것에 의해, 압축 성형물의 균열 등의 손상을 방지하고, 압축 성형물을 안정되게 형성할 수 있다.
이하에 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[표 1]
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[표 2]
Figure pct00003
표 1은, 실시예 1∼5의 입상 조성물 및 비교예 1∼5에 포함되는 부형제를 나타낸다. 표 2는, 실시예 6∼8의 입상 조성물의 제조 방법의 압축 성형 공정에 있어서의 압축 성형 방법을 나타낸다.
실시예 1
슬러그법을 이용하여 실시예 1의 입상 조성물을 조제했다. 혼합 공정에 있어서, 3mg의 화합물 (I)과 297mg의 D-만니톨(만니트 P, 미쓰비시 쇼지 푸드테크 가부시키가이샤 제조)을 혼합하여, 300mg의 혼합물을 얻었다. 다음으로 압축 성형 공정에 있어서, 정밀 만능 시험기(AG-X, 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼 제조)를 이용하여 혼합물에 대하여 130.1N/㎟의 압력을 가하여 압축 성형물을 얻었다. 파쇄 공정에 있어서 압축 성형물을 파쇄하고, 분급 공정에 있어서, 메시 사이즈 1700㎛인 체를 통과한 성립물 중 20mg을 실시예 1의 입상 조성물(과립제)로 했다. 이때, 파쇄물 전부가 체를 통과하도록 압축 성형물을 파쇄했다.
실시예 2
실시예 2의 입상 조성물에서는, 부형제로서 에리스리톨(에리스리톨 50M, 비 푸드 사이언스 가부시키가이샤 제조)을 이용했다. 그 외에는 실시예 1과 마찬가지로 조제했다.
실시예 3
실시예 3의 입상 조성물에서는, 부형제로서 이소말트(galenIQ 720, BENEO-Palatinit GmbH 제조)를 이용했다. 그 외에는 실시예 1과 마찬가지로 조제했다.
실시예 4
실시예 4의 입상 조성물에서는, 부형제로서 옥수수 전분(닛쇼쿠 콘스타치 W, 니혼 쇼쿠힝 가코 가부시키가이샤 제조)을 이용했다. 그 외에는 실시예 1과 마찬가지로 조제했다.
실시예 5
실시예 5의 입상 조성물에서는, 부형제로서 유당 수화물(Pharmatose(등록 상표) 200M, DFE Pharma사 제조)을 이용했다. 그 외에는 실시예 1과 마찬가지로 조제했다.
실시예 6
롤러 압축법을 이용하여 실시예 6의 입상 조성물을 조제했다. 혼합 공정에 있어서, 0.2mg의 화합물 (I), 900mg의 D-만니톨(만니트 P, 미쓰비시 쇼지 푸드테크 가부시키가이샤 제조), 및 99.8mg의 옥수수 전분(닛쇼쿠 콘스타치 W, 니혼 쇼쿠힝 가코 가부시키가이샤 제조)을 혼합하여 1000mg의 혼합물을 얻었다. 다음으로, 압축 성형 공정에 있어서, 롤러 컴팩터(TF-MINI, 프로인트 산교 가부시키가이샤 제조)를 이용하여 혼합물에 대하여 10N/㎟의 압력을 가하여 박판상의 압축 성형물을 얻었다. 다음으로, 파쇄 공정에 있어서, 압축 성형물을 파쇄하여 파쇄물(성립물)을 얻었다. 그 후, 분급 공정에 있어서, 메시 사이즈 710㎛인 체를 통과한 성립물을 실시예 6의 입상 조성물(과립제)로 했다. 이때, 파쇄물 전부가 체를 통과하도록 압축 성형물을 파쇄했다. 또한, 이하의 실시예 7, 8 및 비교예 6에 있어서, 화합물 (I), D-만니톨 및 옥수수 전분은 실시예 6과 마찬가지의 것을 사용했다.
실시예 7
타정 압축법을 이용하여 실시예 7의 입상 조성물을 조제했다. 혼합 공정에 있어서, 0.2mg의 화합물 (I), 930mg의 D-만니톨 및 19.8mg의 옥수수 전분을 유동층 장치(MP-01, 가부시키가이샤 파우렉 제조)에 넣고, 혼합하면서 10％ 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-SSL, 닛폰 소다 가부시키가이샤 제조) 수용액을 스프레이 분무했다. 이것에 의해, 50mg의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 과립(혼합물)을 얻었다. 얻어진 과립에 15mg의 스테아린산 마그네슘(스테아린산 마그네슘 특제품, 다이헤이 가가쿠 산교 가부시키가이샤 제조)을 혼합하여, 1015mg의 혼합물을 얻었다. 다음으로 압축 성형 공정에 있어서, 로터리식 타정기(코렉트, 가부시키가이샤 기쿠스이 세이사쿠쇼 제조)를 이용하여 780.9N/㎟의 압력을 혼합물에 가해 압축 성형하여, 실시예 7로서 조성물 1개당 직경 약 2mm, 질량 5mg의 원반상의 입상 조성물을 복수개 얻었다.
실시예 8
압출 조립법을 이용하여 실시예 8의 입상 조성물을 조제했다. 혼합 공정에 있어서, 0.2mg의 화합물 (I), 960mg의 D-만니톨 및 19.8mg의 옥수수 전분을 교반 혼합 조립 장치(VG-05, 가부시키가이샤 파우렉 제조)에 넣고, 혼합하면서 10％ 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 첨가했다. 이것에 의해, 20mg의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 1000mg의 혼련물(혼합물)을 얻었다. 또한, 히드록시프로필 셀룰로오스는 실시예 7과 마찬가지의 것을 이용했다.
얻어진 혼련물을 습식 압출 조립기(멀티그랜 MG-55, 가부시키가이샤 달톤 제조)를 이용해 구멍 지름 0.5mm의 스크린을 개재하여 압출해, 조립물(압축 성형물)로 했다. 얻어진 조립물을 60℃에서 건조하고, 다음으로 파쇄 공정에 있어서, 조립물을 파쇄하여 파쇄물(성립물)을 얻었다. 그 후, 분급 공정에 있어서, 메시 사이즈 1700㎛인 체를 통과한 성립물을 실시예 8의 입상 조성물(과립제)로 했다. 이때, 파쇄물 전부가 체를 통과하도록 압축 성형물을 파쇄했다.
[비교예 1]
실시예 1에 대하여 압축 성형 공정 이후를 거치고 있지 않은 혼합물 20mg을 비교예 1로 했다. 그 외에는 실시예 1과 마찬가지로 조제했다.
[비교예 2]
실시예 2에 대하여 압축 성형 공정 이후를 거치고 있지 않은 혼합물 20mg을 비교예 2로 했다. 그 외에는 실시예 2와 마찬가지로 조제했다.
[비교예 3]
실시예 3에 대하여 압축 성형 공정 이후를 거치고 있지 않은 혼합물 20mg을 비교예 3으로 했다. 그 외에는 실시예 3과 마찬가지로 조제했다.
[비교예 4]
실시예 4에 대하여 압축 성형 공정 이후를 거치고 있지 않은 혼합물 20mg을 비교예 4로 했다. 그 외에는 실시예 4와 마찬가지로 조제했다.
[비교예 5]
실시예 5에 대하여 압축 성형 공정 이후를 거치고 있지 않은 혼합물 20mg을 비교예 5로 했다. 그 외에는 실시예 5와 마찬가지로 조제했다.
[비교예 6]
실시예 7에 대하여 압축 성형 공정 이후를 거치고 있지 않은 혼합물을 비교예 6으로 했다. 그 외에는 실시예 7과 마찬가지로 조제했다.
[비교예 7]
비교예 7로서, 부형제를 사용하지 않고 화합물 (I)만을 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 압축 성형했다. 그 외에는 실시예 1과 마찬가지로 조제했다.
[비교예 8]
압축 성형하고 있지 않은 화합물 (I)을 비교예 8로 했다. 그 외에는 비교예 7과 마찬가지로 조제했다.
상기와 같이 조제한 실시예 1∼8의 입상 조성물, 및 비교예 1∼8에 대해 용출 시험을 행하였다. 용출 시험은, 제 17 개정 일본약국방의 용출 시험법에 따랐다. 용출 시험기(NTR-6000 시리즈, 도야마 산교 가부시키가이샤 제조)를 이용하고, 용출 시험액으로서 물을 이용하여 패들법에 의해 용출 시험을 실시했다. 이때, 용출 시험액의 용적을 900mL, 용출 시험액의 온도를 37±0.5℃, 패들의 회전수를 50rpm으로 했다. 각 실시예 및 각 비교예에 대해 각각 전량을 용출 시험액에 투입하고, 시험 개시로부터 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분 후에 용출 시험액을 채취하여 0.45㎛ 필터(Whatman GE Healthcare Biosciences 제조)로 여과 후에, 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 화합물 (I)의 용출률을 측정했다.
도 5∼도 9는, 각각 실시예 1∼5의 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타내는 동시에, 각각 비교예 1∼5에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타낸다. 도 10은, 실시예 6∼8의 입상 조성물 및 비교예 6에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타낸다. 도 11은, 비교예 7, 8에 있어서의 화합물 (I)의 용출률의 경시적 추이를 나타낸다. 도 5∼도 11에 있어서, 세로축은 용출률(단위: ％)을 나타내고, 가로축은 시간(단위: 분)을 나타낸다. 실선 E1∼E8은 각각 실시예 1∼8의 경우를 나타내고, 파선 C1∼C8은 각각 비교예 1∼8의 경우를 나타낸다.
도 5∼도 9에 나타내는 바와 같이, 실시예 1∼5의 입상 조성물은 비교예 1∼5와 비교하여 화합물 (I)의 용출률이 향상되었다. 이상으로부터, 화합물 (I)과 부형제의 혼합물을 압축 성형함으로써 화합물 (I)의 용출성이 향상하는 것을 알 수 있다.
도 10에 나타내는 바와 같이, 실시예 6∼8의 입상 조성물은 비교예 6과 비교하여 화합물 (I)의 용출률이 향상되었다. 또, 실시예 6∼8의 각각의 입상 조성물에 있어서, 시험 개시 후 120분에 화합물 (I)의 용출률은 70％ 이상이었다. 한편, 압축 성형 공정을 거치고 있지 않은 비교예 6에서는, 시험 개시 후 120분에 화합물 (I)의 용출률은 41.2％였다. 이상으로부터, 롤러 압축법, 타정 압축법, 또는 압출 조립법에 의해 압축 성형 공정을 행하여도 화합물 (I)의 용출성을 향상할 수 있는 것을 알 수 있다.
도 11에 나타내는 바와 같이, 비교예 7, 8의 용출률은 시험 개시로부터 120분에서 20％ 미만이며, 비교예 7, 8의 용출률에 큰 차이는 없었다. 이상으로부터, 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성의 향상에는, 당알코올류, 전분류 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부형제가 필요한 것을 알 수 있다.
또한, 아세트아미노펜, 인도메타신 및 셀리프롤롤 염산염 각각에 대해, 본 실시형태와 마찬가지로 부형제와 혼합한 다음 압축 성형한 경우의 용출률은 압축 성형하지 않는 경우의 용출률과 거의 동일한 정도였다.
화합물 (I)과 부형제의 혼합물을 압축 성형함으로써, 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성이 향상되는 상세한 메커니즘은 불명확하지만, 압축 성형 공정에 의해 화합물 (I)과 부형제의 사이에 상호 작용이 발생한 것으로 추측된다. 또한, 본 발명은 상기 메커니즘에 구속되는 것은 아니다.
다음으로, 입상 조성물의 공극률과 화합물 (I)의 용출성과의 관계를 조사하는 실험을 행하였다. 혼합 공정에 있어서, 0.2mg의 화합물 (I)과, D-만니톨과, 옥수수 전분과, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스와, 히드록시프로필 셀룰로오스와, 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 혼합물을 얻었다. 또한, 화합물 (I), D-만니톨, 옥수수 전분, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 스테아린산 마그네슘은 상기의 실시예에서 이용한 것과 마찬가지의 것을 이용했다.
압축 성형 공정에 있어서, 타정 압축법을 이용해 혼합물에 대하여 압력을 가해 원반상의 과립을 형성했다. 이 과립을 본 실험에 이용한 입상 조성물로 했다. 이때, 혼합물에 대한 가압력을 0∼509.6N/㎟의 범위에서 가변했다.
다음으로, 입상 조성물의 1개당 질량 M(단위: g)을 측정하고, 또한, 입상 조성물의 직경 및 두께에 의거하여 입상 조성물의 1개당 체적 V(단위: ㎣)를 산출했다. 여기에서, 체적 V는 공극을 포함하는 겉보기 체적이다. 또, 건식 자동 밀도계(아큐픽II 1340, 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼 제조)를 이용하여 정용적 팽창법(fixed volume expansion method)에 의해 입상 조성물에 있어서의 혼합물 자체(공극을 포함하지 않는 입상 조성물)의 진밀도 ρ(단위: g/㎣)를 측정했다. 그리고, 하기의 식 (1)에 의해 입상 조성물의 공극률 ε(단위: ％)을 산출했다.
ε＝100×(V-M/ρ)/V (1)
공극률 ε을 산출 후에 입상 조성물에 대해 상기의 용출 시험과 마찬가지의 용출 시험을 행하였다.
본 실험의 결과, 압축 성형 공정에 있어서의 혼합물에 대한 가압력이 클 때에 공극률 ε은 작고, 화합물 (I)의 용출률은 컸다. 그리고, 입상 조성물의 공극률 ε이 45％ 이하에서는 화합물 (I)의 용출률이, 압축 성형 공정을 행하고 있지 않은 경우의 용출률보다도 충분히 큰 것을 알 수 있었다.
또한, 본 실험에서는 입상 조성물의 체적 V(겉보기 체적)를 직경 및 두께에 의거하여 산출하고, 공극률 ε을 구했지만, 예를 들면 탭 밀도 측정법을 이용하여 공극률 ε을 구해도 된다. 구체적으로는, 칭량한 시료(복수의 입상 조성물)를 예를 들면 메스실린더 등에 넣은 후에, 벌크 감소도가 0이 될 때까지 메스실린더를 가볍게 두드려서, 시료에 있어서의 각 입상 조성물 간의 틈을 줄인다. 그리고, 메스실린더의 눈금을 판독하여 시료의 체적 V(겉보기 체적)를 측정한다. 그 후, 건식 자동 밀도계를 이용하여 시료의 진밀도 ρ를 측정하고, 상기의 식 (1)로부터 공극률 ε을 구한다. 이 방법에 따르면, 불규칙 형상의 입상 조성물의 공극률 ε도 용이하게 구할 수 있다.
산업상 이용 가능성
본 발명은, 화합물 (I)과 부형제를 포함하는 입상 조성물에 이용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 이하의 화합물 (I)을 포함하는 입상 조성물(granular composition)의 제조 방법으로서,
    상기 화합물 (I)과, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 부형제를 혼합한 혼합물을 압축 성형하여 압축 성형물을 얻는 압축 성형 공정을 포함하는, 입상 조성물의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure pct00004
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 입상 조성물에 있어서의 상기 화합물 (I)의 용출성이 상기 압축 성형 공정 전의 상기 혼합물에 있어서의 상기 화합물 (I)의 용출성보다도 높은, 입상 조성물의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 입상 조성물의 공극률이 45％ 이하인, 입상 조성물의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입상 조성물의 입경이 5mm보다도 작은, 입상 조성물의 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 압축 성형 공정이, 롤러 압축법, 타정 압축법, 브리케트법(briquetting method), 슬러그법(slugging method), 및 압출 조립법(extrusion granulation method) 중 어느 하나에 의해 행해지는, 입상 조성물의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 압축 성형 공정에 있어서,
    구멍부를 개재해 상기 혼합물을 압출하는 압출기를 이용하여 상기 압출 조립법을 행하고,
    상기 구멍부의 지름이 0.2mm∼0.5mm인, 입상 조성물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 압축 성형물을 파쇄하는 파쇄 공정을 추가로 포함하는, 입상 조성물의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입상 조성물이 과립제, 산제(powder), 캡슐제의 충전물, 입상정(granular tablet), 드라이 시럽제 또는 세립제(fine granule)인, 입상 조성물의 제조 방법.
  9. 이하의 화합물 (I)을 포함하는 입상 조성물에 있어서의 상기 화합물 (I)의 용출성을 개선하는 용출성 개선 방법으로서,
    상기 화합물 (I)과, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 부형제를 혼합한 혼합물을 압축 성형하여 압축 성형물을 얻는 압축 성형 공정을 포함하는, 용출성 개선 방법.
    [화학식 2]
    Figure pct00005
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 입상 조성물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성이 상기 압축 성형 공정 전의 상기 혼합물에 있어서의 화합물 (I)의 용출성보다도 높은, 용출성 개선 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 입상 조성물의 공극률이 45％ 이하인, 용출성 개선 방법.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입상 조성물의 입경이 5mm보다도 작은, 용출성 개선 방법.
  13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 압축 성형 공정이, 롤러 압축법, 타정 압축법, 브리케트법, 슬러그법, 및 압출 조립법 중 어느 하나에 의해 행해지는, 용출성 개선 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 압축 성형 공정에 있어서,
    구멍부를 개재해 상기 혼합물을 압출하는 압출기를 이용하여 상기 압출 조립법을 행하고,
    상기 구멍부의 지름이 0.2mm∼0.5mm인, 용출성 개선 방법.
  15. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 압축 성형물을 파쇄하는 파쇄 공정을 추가로 포함하는, 용출성 개선 방법.
  16. 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입상 조성물이 과립제, 산제, 캡슐제의 충전물, 입상정, 드라이 시럽제 또는 세립제인, 용출성 개선 방법.
  17. 이하의 화합물 (I)과, 당알코올류, 전분류, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 부형제가 혼합된 상태로서 공극률이 45％ 이하인, 입상 조성물.
    [화학식 3]
    Figure pct00006
  18. 제 17 항에 있어서,
    입경이 5mm보다 작은, 입상 조성물.
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