WO2018233595A1 - 一类孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂及其合成方法 - Google Patents

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statin
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吴范宏
黄金文
刘烨城
索奇
吴岳林
李媛媚
李丹丹
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemistry and drug synthesis, and particularly relates to a class of peony type HMG-CoA reductase inhibitors and a synthetic method thereof.
  • hyperlipidemia One of the elevated levels of one or more of total cholesterol, low-density lipoprotein, and triglyceride in plasma is hyperlipidemia.
  • High blood lipid levels can directly cause diseases that seriously endanger human health, such as atherosclerosis, coronary heart disease, and pancreatitis.
  • Clinically used drugs for the treatment of hyperlipidemia are mainly divided into two categories, to reduce serum total cholesterol and LDL cholesterol, mainly statins and resins, to reduce serum triacylglycerol-based drugs have fibrates and Niacin.
  • Bate lipid-lowering drugs also known as phenoxyaromatic lipid-lowering drugs, can accelerate the breakdown of lipoproteins by enhancing the activity of lipoprotein lipase, and also reduce the synthesis of lipoproteins in the liver, thereby lowering blood lipids.
  • the prominent role of these drugs is to significantly reduce triglycerides. Nicotinic drugs are B vitamins, and when the dosage exceeds the dose of vitamins, it can have a significant lipid-lowering effect.
  • statin which is an HMG-CoA reductase inhibitor, which inhibits endogenous cholesterol synthesis and reduces HMG-CoA by reversible competitive coenzyme.
  • HMG-CoA reductase inhibitor which inhibits endogenous cholesterol synthesis and reduces HMG-CoA by reversible competitive coenzyme.
  • Low-density lipoprotein elevated high-density lipoprotein.
  • Fluvastatin alone or in combination with hyperlipidemia studies showed that fluvastatin combined with bezafibrate effectively reduced LDL-C levels by 24%, decreased TG levels by 38%, and increased HDL-C levels by 22%.
  • the lipid-lowering effect of monotherapy included 618 patients with atherosclerotic dyslipidemia who received simvastatin in combination with fenofibrate and simvastatin alone.
  • the results showed that the combination of the two drugs further significantly reduced TG 23% and LDL-C 54% compared with the single treatment, while further significantly increasing the HDL-C level by 89%.
  • statin combined with Beit can achieve synergistic lipid regulation.
  • the combination of niacin and lipid-lowering drugs, statins also has obvious advantages in comprehensive lipid regulation, reduction of cardiovascular residual risk, and pharmacoeconomic evaluation.
  • the combination of fibrates, niacins and statins is beneficial to lower blood lipids.
  • the use of fibrates, niacins and statins to synthesize new lipid-lowering compounds also has The meaning of people expecting.
  • the present invention provides a type of peony-type HMG-CoA reductase inhibitor, which is a peony compound or a niacin compound formed by a linker and a statin chain-like linkage; wherein: the linker is Br- (CH 2 )n-Br, Br-(CH 2 )n-OH, or Br-(CH 2 )n-NH 2 , n is an integer from 1 to 30; the fibrate compound is selected from gemfibrozil, chlorine Any of beryllic acid, fenofibrate acid, bezafibrate or ciprofibrate; the niacin compound is niacin or acipimox.
  • the linker is Br- (CH 2 )n-Br, Br-(CH 2 )n-OH, or Br-(CH 2 )n-NH 2
  • n is an integer from 1 to 30
  • the fibrate compound is selected from gemfibrozil, chlorine Any of beryllic acid, f
  • the statin is mevastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • n is an integer of 1 to 8 in the linker.
  • the invention also provides a method for synthesizing the above HMG-CoA reductase inhibitor, the specific steps are as follows:
  • statin is converted into a corresponding salt derivative, and the intermediate and the salt derivative of the statin are reacted under the action of a catalyst to obtain HMG-CoA reductase inhibition.
  • the linker is Br-(CH 2 )n-Br, Br-(CH 2 )n-OH or Br-(CH 2 )n-NH 2 , and n is 1 to 30.
  • the fibrate compound is selected from any one of gemfibrozil, chlorobeic acid, fenofibrate acid, bezafibrate or ciprofibrate;
  • the niacin compound is niacin or acimo
  • the catalyst is tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium bromide or tetrabutylammonium fluoride.
  • the condensation system is EDCI/DMAP, EDCI/DIEA, HATU/
  • the DIEA or DCC/DMAP system is subjected to a condensation reaction to obtain an ester or amide intermediate; the molar ratio of the fibrate compound or the nicotinic acid compound to the linker is from 1:1.1 to 1:1.3.
  • the statin is mevastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, rosuvastatin or a horse. Ruvastatin.
  • the molar ratio of the statin to the intermediate is from 1:1.1 to 1:1.3; and the reaction temperature is room temperature.
  • the amount of the catalyst is 3% to 12% of the mass of the statin.
  • novel HMG-CoA reductase inhibitor of the present invention has an additional advantage over the conventional preparation of the HMG-CoA reductase inhibitor, and the two drugs produced by the drug in the body can produce synergistic effects. Achieving enhanced activity, the two complement each other, both to lower cholesterol levels and to lower human triglyceride levels.
  • the invention Compared with the prior art, the invention has the beneficial effects that the invention splicing together statins with niacin and fibrate compounds, and the preparation process has the advantages of simple operation, good repeatability and great application prospect. In the industrial production and other advantages.
  • the compound of the present invention can be prepared by using a suitable substance as a raw material according to the general scheme described below, and is specifically exemplified by the following examples. Of course, various known and reasonable variations in the conditions and methods of the exemplary compound preparation steps of the examples can also be used to prepare these compounds.
  • Analytical test equipment and conditions Unless otherwise stated: HRMS high resolution mass spectrometry is the Swiss Bruker company solan X-70 FT-MS, H-NMR nuclear magnetic resonance volance III 500M or Agilent 400 NMR or Bruker AMX-400 nuclear magnetic resonance instrument The test solvent was determined to be CDCl 3 .
  • Method 1 Take a 50 ml long neck eggplant-shaped reaction flask, add a suitable stirrer, add 497 mg of chlorobeic acid, 20 mg of DMAP (4-dimethylaminopyridine), 887.7 mg of EDCI (1-ethyl-(3- Dimethylaminopropyl) carbonyldiimide hydrochloride), replacing the internal gas three times with nitrogen, finally kept in a nitrogen atmosphere, placed in a low temperature tank, slowly injecting 40 ml of dichloromethane, and injecting 200 after 10 minutes. A mixture of microliters of 1 bromoethanol and 10 ml of dichloromethane. The reaction was carried out for 6 hours and the reaction was worked up.
  • Method 2 5.02 g of sodium chlorocarbonate was dissolved in 50 mL of N,N-diimide, and 20 mL of dibromoethane and a catalytic amount of tetrabutylammonium bromide (5% by mol) were added. After completion of the reaction, thionyl chloride was spun off and washed twice with toluene to give a white solid, which was re-dissolved with dichloromethane, to which was added 2.55 g of 2-bromoethanol.
  • Example 2 The experimental procedure was the same as in Example 1, which was obtained by the reaction of hydrochloric acid and bromoethanol, as a colorless oily product.
  • 1 H NMR 500MHz, CDCl 3 ) ⁇ 9.26 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); 13 C NMR (126MHz , CDCl 3) ⁇ 164.71,153.71,150.97,137.17,125.50,123.38,64.51,28.61; ESI-MS: m / z 229.98 (m + H) +.
  • Example 2 The experimental procedure was the same as in Example 1, which was obtained by reacting fenofibric acid with 6-bromohexanol as a colorless oily product.
  • Example 2 The experimental procedure was the same as in Example 1, which was obtained by reacting benzalbutylic acid with bromopropanol as a colorless oily product.
  • Example 2 The experimental procedure was the same as in Example 1, which was obtained by reacting benzalbutylic acid with 5-bromopentanol as a colorless oily product.
  • Example 2 The experimental procedure was the same as in Example 1, which was obtained by reacting benzalbutylic acid with 6-bromohexanol as a colorless oily product.
  • Example 2 The experimental procedure was the same as in Example 1, which was obtained by reacting benzalbutylic acid with 9-bromofurfuryl alcohol as a colorless oily product.
  • HMG-CoA Reductase Assay Kit (Included in Sigma Aldrich, USA: HMGR, HMG-CoA, NADP-H, Buffer, Positive Control Solution), auxiliary material is 96-well plate, ultrapure water, precision pipette (1-100 ⁇ l, 10-1000 ⁇ l, 2-20 ⁇ l and 0.5-2 ⁇ l each) and its matching disposable tips, microplate reader (with computer system).
  • Formulation and preparation of the drug Dilute 10 mL of 5-fold concentration buffer into 1 ⁇ buffer (ie 10 mL of 5 times solution plus 40 mL of ultrapure water). In the case of 96-well plate, 1 mL of 1 ⁇ solution can be tested in 5 samples. Store in ice for use, and store the remaining 5 times buffer at -20 °C. 25mg of NADPH needs to be supplemented with 1.5mL of 1x buffer, and mixed and stored at -20 °C.
  • Test sample preparation Weigh about 1-5mg of the sample as required.
  • the pipette is accurately added to the solution of 0.1% NaOH dissolved in distilled water/tetrahydrofuran mixed solvent (1:1 by volume).
  • the solution is dissolved after about 5 mins of low temperature sonication. That is, 0.01 mol/L of the test sample original solution.
  • the thawing enzyme needs to be cooled on the ice with the surrounding environment. Try not to put the enzyme on ice for more than 60 minutes, because the long time of the enzyme will reduce the activity of the enzyme. Other thawing can be carried out at room temperature and should be stored on ice once thawed.
  • Instrument calibration The temperature was adjusted to 37 ° C and the absorption wavelength was 340 nm before the start of the experiment, ready for dynamic programming. 96-well plate samples were read every 20 seconds for a total of 10-20 min.
  • parameter 12.44 indicates 12.44 mM / cm, because the attenuation coefficient of NADPH at 340 nm is 6.22 mM / cm, not twice the NADPH in the reaction mechanism, it is 12.44
  • TV is the total volume of the reaction solution, and the 96-well plate is 0.2 mL.
  • V represents the volume of the reductase, ie the volume of enzyme used in each test
  • 0.6 indicates the concentration in mg-Protein units (mgP)/mL, typically 0.50-0.70, where the kit provides a concentration of 0.6.
  • LP indicates the optical path width
  • the 96-well plate is 0.55 cm.
  • Unit is defined as conversion of 1 ⁇ mol of NADPH per minute to NADP+ at 37 ° C, the specific unit is ⁇ mol / min / mg protein
  • [Active Data Activity ] represents the activity activity value calculated according to the formula corresponding to the test
  • [activity data Sample ] represents the activity value after the addition of the inhibitor sample.
  • the statin control after the schedule is the same batch of test values as a positive control for the test.
  • HMGR HMG-CoA reductase

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Abstract

一种孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂，其是将选自吉非贝齐、氯贝酸、非诺贝特酸、苯扎贝特或环丙贝特中任意一种的贝特类化合物或烟酸或者阿昔莫司通过链接子Br-(CH2)n-Br、Br-(CH2)n-OH、或Br-(CH2)n-NH2，n为1～30的整数和他汀类药物链状连接形成的孪药，所述他汀类药物为美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或者匹伐他汀。

Description

一类孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂及其合成方法 技术领域
本发明属于药物化学及药物合成技术领域，具体涉及一类孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂及其合成方法。
背景技术
血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯中其中一种或多种水平升高，即为高脂血症。血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等。临床上用于治疗高血脂症的药物主要分为两大类，以降低血清总胆固醇和LDL胆固醇为主的有他汀类和树脂类，以降低血清三酰甘油为主的药物有贝特类和烟酸类。
贝特类降脂药，又称苯氧芳酸类降脂药，可通过增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂。这类药物的突出作用是显著降低甘油三酯。烟酸类药物属B族维生素，当用量超过其作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。
临床上使用最广泛的调脂药物是他汀类，它是HMG-CoA还原酶抑制剂，通过可逆性的竞争辅酶使HMG-CoA不能转化为甲羟戊酸，从而抑制内源性胆固醇合成、降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白。
氟伐他汀单独或联合治疗混合型高脂血症研究表明氟伐他汀与苯扎贝特合用有效降低LDL-C水平24％，降低TG水平38％，升高HDL-C水平22％，优于单药治疗时的降脂疗效。辛伐他汀联合非诺贝特治疗高脂血症研究(SAFARI研究)纳入618例致动脉粥样硬化血脂异常的患者，分别接受辛伐他汀联合非诺贝特和单用辛伐他汀治疗。结果显示两药联合治疗较单一治疗进一步显著降低TG 23％和LDL-C 54％，同时进一步显著升高HDL-C水平89％。上述研究表明，他汀与贝特联合能达到协同的调脂作用。烟酸与降脂常用药他汀类联合在全面调脂、减少心血管剩留危险、药物经济学评价等方面也具有明显优势。
综所上述，贝特类、烟酸类化合物与他汀类化合物联用有利于更好的降低血脂，利用贝特类、烟酸类化合物与他汀类化合物拼接合成新的降血脂化合物也具有了令人期待的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂及其合成方法。
本发明提供的一类孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂，其是贝特类化合物或烟酸类化合物通过链接子和他汀类药物链状连接形成的孪药；其中：链接子为Br-(CH 2)n-Br、Br-(CH 2)n-OH、或Br-(CH 2)n-NH 2，n为1～30的整数；贝特类化合物选自吉非贝齐、氯贝酸、非诺贝特酸、苯扎贝特或环丙贝特中任意一种；烟酸类化合物为烟酸或者阿昔莫司。
本发明中，他汀类药物为美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或者匹伐他汀。
本发明中，链接子中，n为1～8的整数。
本发明还提供一种上述的HMG-CoA还原酶抑制剂的合成方法，具体步骤如下：
(1)将贝特类化合物或烟酸类化合物，和链接子发生反应，得到中间体；
(2)将他汀类药物转化为相应盐类衍生物，让中间体和他汀类药物的盐类衍生物在催化剂作用下反应，得到HMG-CoA还原酶抑制。
其中：步骤(1)中，所述链接子为Br-(CH 2)n-Br、Br-(CH 2)n-OH或Br-(CH 2)n-NH 2，n为1～30的整数；贝特类化合物选自吉非贝齐、氯贝酸、非诺贝特酸、苯扎贝特或环丙贝特中任意一种；所述烟酸类化合物为烟酸或者阿昔莫司；步骤(2)中，催化剂为四丁基碘化铵，四丁基溴化铵或四丁基氟化铵。
本发明中，步骤(1)中，链接子为Br-(CH 2)n-OH、或Br-(CH 2)n-NH 2时，采用缩合体 系采用EDCI/DMAP、EDCI/DIEA、HATU/DIEA、或DCC/DMAP体系进行缩合反应得到酯或酰胺类中间体；贝特类化合物或烟酸类化合物和链接子的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3。
本发明中，步骤(2)中，他汀类药物为美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或者匹伐他汀。
本发明中，步骤(2)中，他汀类药物和中间体的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3；反应温度为室温。步骤(2)中，催化剂用量是他汀类药物质量的3％～12％。
本发明的一类新型的HMG-CoA还原酶抑制剂较以往所制备HMG-CoA还原酶抑制剂另外一大优点，该类孪药在体内代谢后产生的两种药物可以产生协同增效作用，达到增强活性，两者互补，达到既可以降低胆固醇水平，也可以降低人体甘油三酯水平。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明开创性的将他汀类药物与烟酸、贝特类化合物拼接在一起，制备工艺具有操作简单，重复性好，应用前景巨大，适用于工业化生产等优点。
具体实施方式
下列实例仅仅为了说明方案的实施过程，包括但不限于其中的条件。
本发明的化合物能根据以下所述的一般方案使用适当的物质作为原料来制备，并且通过后面的实施例来具体举例说明。当然，实施例中的举例化合物制备步骤的条件和方法的各种已知合理的变化也能用于制备这些化合物。所述的分析测试仪器和条件除非另有说明，否则：HRMS高分辨质谱为瑞士布鲁克公司solanX-70 FT-MS，H-NMR核磁氢谱volanceIII 500M或Agilent 400NMR或Bruker AMX-400型核磁共振仪测定，测试溶剂为CDCl 3。
实施例1 2-bromoethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(化合物1a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000001
方法一：取50ml的长颈茄形反应瓶，加入合适的搅拌子，加入497mg的氯贝酸，20mg DMAP(4-二甲氨基吡啶)，887.7mg的EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，用氮气置换内部气体三次，最后保持在氮气的氛围中，放于低温槽内，缓慢注射二氯甲烷40ml，10分钟后注入200微升的1溴乙醇与10ml二氯甲烷的混合液。反应6小时，后处理反应。将反应液用15ml水洗三次，15ml饱和氯化钠洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，拌样，低温旋蒸，柱层析(EA∶PE＝1∶4)，得到产物1a，560mg，无色油状产物。
方法二：将5.02g氯贝酸钠溶解于50mLN，N-二甲酰亚胺中，加入20mL二溴乙烷和催化量四丁基溴化铵(5％mol)。反应结束后，旋去二氯亚砜并用甲苯洗涤两次，得到白色固体，用二氯甲烷重新溶解，向其中加入2.55g 2-溴乙醇。反应结束后先用10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用10mL蒸馏水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE∶EA＝3∶1)得到无色油状产物1a，产率54％。
1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，1.61(s，6H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ173.56，153.89，129.20，129.20，127.43，120.69，120.69，79.51，64.60，28.33，25.37，25.37；HRMS：m/z 322.9866 calcd.for(C 12H 15BrClO 3 +)[M+H] +，found 322.9862。
实施例2 3-bromopropyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(化合物2a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000002
实验操作同实施例1，由氯贝酸与溴丙醇反应制得. 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.16(d，J ＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，3.24(t，J＝6.4Hz，2H)，2.09(dd，J＝12.4，6.2Hz，2H)，1.55(s，6H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ173.75，154.03，129.23，129.23，127.10，120.06，120.06，79.36，63.05，31.27，29.17，25.32，25.32.ESI-MS：m/z 335.00(M+H) +。
实施例3 5-bromopentyl-2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(化合物3a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000003
实验操作同实施例1，由氯贝酸与5-溴戊醇反应制得. 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，4.15(t，J＝6.5Hz，1H)，3.37(t，J＝6.7Hz，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.59(s，3H)，1.39(dt，J＝15.1，7.6Hz，1H)，1.24(dt，J＝15.2，7.6Hz，1H)；13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ174.03，154.14，129.12，129.12，126.99，120.10，120.10，79.42，65.40，33.72，32.53，28.28，27.66，25.34，25.34，25.02；ESI-MS：m/z 363.67(M+H) +。
实施例4 6-bromohexyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(化合物4a)的合
Figure PCTCN2018091800-appb-000004
实验操作同实施例1，由氯贝酸与6-溴己醇反应制得。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.19(d，J＝8.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.9Hz，2H)，4.15(t，J＝6.5Hz，2H)，3.37(t，J＝6.7Hz，2H)，1.86-1.71(m，2H)，1.62(dd，J＝14.8，7.6Hz，2H)，1.59(s，6H)，1.44-1.32(m，2H)，1.27-1.19(m，2H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ174.04，154.15，129.12，129.12，127.06，120.18，120.18，79.47，65.39，33.65，32.53，28.29，27.67，25.35，25.35，25.02.ESI-MS：m/z 377.05(M+H) +。
实施例5 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(化合物5a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000005
实验操作同实施例1，由氯贝酸与9-溴壬醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.17(d，J＝8.9Hz，2H)，6.76(d，J＝8.9Hz，2H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.89-1.78(m，2H)，1.57(s，8H)，1.39(dd，J＝14.5，7.2Hz，2H)，1.23(s，8H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ174.07，154.13，129.11，129.11，127.04，120.21，120.21，79.46，65.64，34.04，32.79，29.28，29.05，28.65，28.43，28.13，25.77，25.35，25.35.ESI-MS：m/z 419.09(M+H) +。
实施例6 2-bromoethyl nicotinate(化合物6a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000006
实验操作同实施例1，由盐酸与溴乙醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ9.26(s，1H)，8.81(s，1H)，8.34(s，1H)，7.43(s，1H)，4.68(s，2H)，3.68(s，2H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ164.71，153.71，150.97，137.17，125.50，123.38，64.51，28.61；ESI-MS：m/z  229.98(M+H) +。
实施例7 3-bromopropyl nicotinate(化合物7a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000007
实验操作同实施例1，由盐酸与溴丙醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δδ9.22(s，1H)，8.80(d，J＝4.2Hz，1H)，8.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，4.52(dd，J＝11.6，5.7Hz，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，2.49-2.30(m，2H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)125.73，123.28，62.99，31.43，29.42；ESI-MS：m/z 244.00(M+H) +。
实施例8 5-bromopentyl nicotinate(化合物8a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000008
实验操作同实施例1，由盐酸与5-溴戊醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ9.14(s，1H)，8.69(d，J＝3.4Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝18.4，11.6Hz，1H)，4.29(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40-3.31(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)； 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ165.15，153.32，150.75，137.03，126.12，123.33，65.05，33.48，32.16，27.74，24.58；ESI-MS：m/z 272.03(M+H) +。
实施例9 6-bromohexyl nicotinate(化合物9a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000009
实验操作同实施例1，由盐酸与6-溴己醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.79(s，1H)，8.31(d，J＝6.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，4.37(s，2H)，3.38(d，J＝47.8Hz，2H)，1.90(s，2H)，1.81(s，2H)，1.51(s，4H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ165.27，153.37，150.85，137.04，126.21，123.32，65.29，33.75，32.55，28.47，27.78，25.22.ESI-MS：m/z 286.04(M+H) +。
实施例10 9-bromononyl nicotinate(化合物10a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000010
实验操作同实施例1，由烟酸与9-溴壬醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.65(d，J＝4.1Hz，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.28(t，J＝6.7Hz，2H)，1.73(dd，J＝14.1，7.0Hz，2H)，1.66(dd，J＝14.2，6.9Hz，2H)，1.31(s，4H)，1.25-1.18(m，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ165.11，153.17，150.70，136.97，126.24，123.26，65.44，33.93(d，J＝2.7Hz)，33.93(d，J＝2.7Hz)，32.68，29.22，29.05，28.55(d，J＝5.8Hz)，28.02，25.86；ESI-MS：m/z 328.06(M+H) +。
实施例11 2-bromoethyl 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物11a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000011
实验操作同实施例1，由非诺贝酸与溴乙醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48(t，J＝5.9Hz，2H)，3.48(t，J＝5.9Hz，2H)，1.70(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ194.12，173.22，159.46，138.35，136.33，132.04，132.04，131.19，131.19，130.52，128.55，128.55，117.43，117.43，79.35，64.74，28.34，25.48，25.48.ESI-MS：m/z 425.01(M+H) +。
实施例12 3-bromopropyl 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物12a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000012
实验操作同实施例1，由非诺贝酸与溴丙醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，2H)，4.26(t，J＝5.4Hz，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.09(dd，J＝16.1，10.3Hz，2H)，1.65(s，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ194.09，173.54，159.57，138.32，136.26，132.16，132.16，131.21，131.21，130.29，128.53，128.53，116.88，116.88，79.31，63.24，31.19，29.14，25.43，25.43；ESI-MS：m/z 439.03(M+H) +。
实施例13 5-bromopentyl 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物13a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000013
实验操作同实施例1，由非诺贝酸与5-溴戊醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.15(t，J＝6.4Hz，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，1.76(dt，J＝14.0，6.9Hz，2H)，1.66(s，6H)，1.62-1.54(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ194.02，173.63，159.68，138.30，136.35，132.03，132.03，131.16，131.16，130.29，128.53，128.53，117.13，117.13，79.39，65.33，33.37，32.06，27.56，25.45，25.45，24.42.ESI-MS：m/z 467.06(M+H) +。
实施例14 6-bromohexyl 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物14a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000014
实验操作同实施例1，由非诺贝酸与6-溴己醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，JJ＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.13(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.65(s，6H)，1.60-1.52(m，2H)，1.34(dt，J＝15.0，7.6Hz，2H)，1.19(dt，J＝15.1，7.7Hz，2H). 13C NMR(126MHz，CDCl3)δ193.94，173.61，159.69，138.27，136.35，131.99，131.99，131.14，131.14，130.24，128.52，128.52，117.12，117.12，79.38，65.51，33.61，32.47，28.21，27.59，25.43，25.43，24.95；ESI-MS：m/z 481.08(M+H) +。
实施例15 9-bromononyl 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物15a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000015
实验操作同实施例1，由非诺贝酸与9-溴壬醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，6.83(d，J＝7.7Hz，2H)，4.12(t，J＝5.9Hz，2H)，3.33(td，J＝6.7，2.1Hz，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.64(d，J＝1.0Hz，6H)，1.55(s，2H)，1.33(s，2H)，1.18(s，8H)； 13C NMR(126MHz，CDCl3)δ193.86，173.60，159.70，138.25，136.36，131.97，131.97，131.13，131.13，130.20，128.50，128.50，117.16，117.16，79.39，65.73，33.91，32.73，29.22，28.97，28.59，28.36，28.05，25.70，25.43，25.43.ESI-MS：m/z C 26H 32BrClO 4，523.13(M+H) +。
实施例16 2-bromoethyl 2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物16a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000016
实验操作同实施例1，由苯扎贝特酸与溴乙醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝7.3Hz，2H)，7.35(d，J＝7.3Hz，2H)，7.07(d，J＝7.1Hz，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，2H)，6.47(s，1H)，4.47(s，2H)，3.61(d，J＝5.2Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.84(s，2H)，1.62(s，6H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ173.89，166.50，153.92，137.58，132.97，132.63，129.55，129.55，128.78，128.78，128.36，128.36，119.53，119.53，79.14，64.52，41.33，34.73，28.46，25.44，25.44.ESI-MS：m/z 468.06(M+H) +.
实施例17 3-bromopropyl 2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物17a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000017
实验操作同实施例1，由苯扎贝特酸与溴丙醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，6.77 (d，J＝8.1Hz，2H)，6.44(s，1H)，4.29(t，J＝8.5Hz，2H)，3.77-3.63(m，2H)，3.36-3.21(m，2H)，2.84(t，J＝6.8Hz，2H)，2.25-2.05(m，2H)，1.60(s，6H). 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ174.24，166.59，15415，137.65，133.02，132.42，129.66，129.66，128.83，128.83，128.38，128.38，118.90，118.90，79.08，63.04，41.38，34.74，31.39，29.29，25.47，25.47；HR-MS：m/z 482.0728 calcd.for(C 22H 26BrClNO 4 +)[M+H] +，found 482.0731.
实施例18 5-bromopentyl 2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物18a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000018
实验操作同实施例1，由苯扎贝特酸与5-溴戊醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(s，2H)，7.08(d，J＝7.5Hz，2H)，6.79(s，2H)，6.42-6.34(m，，1H)，4.17(s，2H)，3.63(s，2H)，3.34(s，2H)，2.85(s，2H)，1.88-1.81(m，，1H)，1.60(s，6H)，1.42-1.33(m，2H). 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ174.25，166.78，154.04，137.60，133.54，132.28，129.51，129.51，128.54，128.54，127.96，127.96，119.27，119.27，78.85，64.91，41.33，34.80，33.42，31.97，27.63，.25.44，25.44，24.49.HR-EI-MS：m/z 510.1041 calcd.for(C 24H 30BrClNO 4 +)[M+H] +，found 510.1023.
实施例19 6-bromohexyl 2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物19a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000019
实验操作同实施例1，由苯扎贝特酸与6-溴己醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.64(d，J＝7.7Hz，2H)，7.34(d，J＝7.7Hz，2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，2H)，6.78-6.74(m，3H)，4.22-4.07(m，2H)，3.67-3.51(m，2H)，3.40-3.26(m，2H)，2.90-2.76(m，2H)，1.84-1.63(m，4H)，1.58(s，6H)，1.42-1.28(m，4H). 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ174.25，166.69，153.65，137.18，132.78，132.19，129.39，129.39，128.64，128.64，128.36，128.36，119.16，119.16，79.11，65.31，41.34，34.64，33.71，32.47，28.19，.27.59，25.33，25.33，24.94；HR-MS：m/z 524.1198 calcd.for(C 25H 32BrClNO 4 +)[M+H] +，found 524.1181.
实施例20 9-bromononyl 2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(化合物20a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000020
实验操作同实施例1，由苯扎贝特酸与9-溴壬醇反应制得，无色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，6.76(d，J＝8.1Hz，2H)，6.61(s，1H)，4.13(t，J＝6.5Hz，2H)，3.69-3.51(m，2H)，3.39-3.31(m，2H)， 2.90-2.71(m，2H)，1.84-1.52(m，10H)，1.39-1.24(m，10H). 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ174.35，166.49，154.08，137.43，132.93，132.37，129.42，129.42，128.62，128.62，128.37，128.37，119.32，119.32，79.05，65.52，41.43，34.69，34.10，32.73，29.23，29.00，.28.61，28.38，28.07，25.71，25.28，25.28；HR-MS：m/z 566.1667 calcd.for[M+H] +(C 28H 38BrClNO 4 +)，found 566.1654.
实施例21 (3R，5S，E)-2-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl7-(3-(4-fluorophen-yl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物1b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000021
取50ml的长颈茄形反应瓶，加入氟伐他汀钠(300mg，0.692mmoL)，化合物1a(267mg，0.830mmoL)，四丁基碘化铵10-30mg，而后加入DMF 20ml，用氮气置换内部气体三次，最后保持在氮气的氛围中，室温放置。反应10小时，后处理反应。向反应液中加入10ml纯净水，放于125ml的分液漏斗中，用EA∶PE＝1∶1的溶液萃取，每次倒入30ml混合溶剂，连续萃取3次，集中有机相，用清水15ml洗涤三次，15ml饱和氯化钠洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，爬制备板(EA∶PE＝1∶1)，即可分离出产物淡黄色油状产物1b(91mg，20.3％)。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.58-7.47(m，2H)，7.41(dd，J＝7.9，5.9Hz，2H)，7.23-7.13(m，3H)，7.08(dt，J＝17.9，7.6Hz，3H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，6.74-6.67(m，1H)，5.71(dd，J＝16.0，5.4Hz，1H)，4.84(qd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，4.46(t，J＝11.2Hz，1H)，4.42-4.36(m，2H)，4.36-4.26(m，2H)，4.17(dd，J＝15.1，5.5Hz，1H)，3.72(d，J＝11.2Hz，2H)，2.36(ddd，J＝19.6，16.6，6.0Hz，2H)，1.67(d，J＝6.8Hz，6H)，1.59(d，J＝9.9Hz，6H)，1.55(d，J＝4.5Hz，1H)，1.49(d，J＝14.3Hz，1H)； 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.85(s)； 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ174.02，172.05，161.39(d，J＝244.5Hz)，153.94，138.68，135.01，133.68，132.04，131.98，131.74(d，J＝3.0Hz)，129.20，129.20，128.38，127.25，121.74，120.41，120.41，119.63，119.41，118.42，115.33，115.16，114.53，111.70，79.41，72.21，68.28，62.98，62.23，47.75，42.14，41.39，25.28，25.28，21.77，21.77；HR-MS：m/z 652.24718 calcd.for(C 36H 40ClFNO 7 +)[M+H] +，found 652.30199.
实施例22 (3R，5S，E)-3-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物2b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000022
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物2a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.87(s)； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.2，5.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，3H)，7.16-7.07(m，3H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.72(d，J＝16.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，5.5Hz，1H)，4.88(dt，J＝14.0，6.9Hz，1H)，4.50(d，J＝4.4Hz，1H)，4.26(t，J＝6.2Hz，2H)，4.23(s，1H)，4.09(t，J＝6.1Hz，2H)，3.89(d，J＝49.6Hz，2H)，2.52-2.39(m，2H)，1.97(p，J＝6.0Hz，2H)，1.67(d，J＝6.9Hz，6H)，1.64(s，1H)，1.61(s，6H)，1.53(d，J＝14.4Hz，1H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ174.02，172.26，161.38(d，J＝244.6Hz)，154.05，138.86，135.04，133.73，132.06，132.00，131.77(d，J＝3.1Hz)，129.24，129.24，128.38，127.26，121.77，120.39，120.39，119.66，119.41，118.43，115.34，115.17，114.51，111.73，79.53，72.17，68.28，61.89，61.03，47.77，42.27，41.59，27.79，25.34，25.34，21.76，21.76；HR-MS：m/z 666.2628 calcd.for[M+H] +(C 37H 42ClFNO 7 +)，found 666.2604；
实施例23 (3R，5S，E)-5-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)pentyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物3b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000023
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物3a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.89(s)； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.57(dd，J＝7.8，3.4Hz，2H)，7.43(dd，J＝7.8，5.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，3H)，7.16-7.06(m，3H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，6.73(d，J＝15.9Hz，1H)，5.75(d，J＝5.4Hz，1H)，4.88(dq，J＝13.7，6.9Hz，1H)，4.52(d，J＝4.4Hz，1H)，4.24(d，J＝2.0Hz，1H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，3.87(d，J＝51.3Hz，2H)，2.55-2.44(m，2H)，1.68(d，J＝6.9Hz，6H)，1.64(d，J＝8.1Hz，2H)，1.62(s，6H)，1.59(d，J＝7.6Hz，1H)，1.53(d，J＝14.2Hz，1H)，1.34(t，J＝11.2Hz，2H)，1.30-1.26(m，2H)； 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ174.13，172.66，161.37(d，J＝244.6Hz)，154.15，138.85，135.00，133.74，132.04，131.98，131.75(d，J＝3.2Hz)，129.15，129.15，128.36，127.06，121.73，120.21，120.21，119.63，119.39，118.34，115.31，115.14，114.46，111.71，79.49，72.20，68.39，65.44，64.82，47.75，42.22，41.48，28.39，28.33，25.47，25.47，25.35，21.76，21.76；HR-MS：m/z 694.2941 calcd.for(C 39H 46ClFNO 7 +)[M+H] +，found 694.3012.
实施例24 (3R，5S，E)-6-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)hexyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物4b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000024
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物4a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.87(s)； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.58-7.48(m，2H)，7.41(dd，J＝7.8，5.9Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，3H)，7.09(dd，J＝13.4，7.4Hz，3H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70(d，J＝15.9Hz，1H)，5.71(dd，J＝15.9，5.3Hz，1H)，4.86(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)， 4.49(s，1H)，4.22(s，1H)，4.15(dd，J＝12.8，6.4Hz，2H)，4.09(dd，J＝13.1，6.6Hz，2H)，3.82(d，J＝59.1Hz，2H)，2.59-2.40(m，2H)，2.05(s，1H)，1.66(d，J＝6.7Hz，6H)，1.62(d，J＝7.9Hz，2H)，1.59(s，6H)，1.55(d，J＝6.2Hz，1H)，1.48(dd，J＝26.3，10.9Hz，2H)，1.42-1.36(m，1H)，1.35-1.29(m，2H)，1.25(d，J＝6.9Hz，2H). 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ174.12，172.68，161.37(d，J＝244.6Hz)，154.15，138.82，135.00，133.73，132.04，131.97，131.75(d，J＝3.1Hz)，129.14，129.14，128.36，127.07，121.72，120.22，120.22，119.62，119.38，118.35，115.30，115.13，114.48，111.69，79.50，72.20，68.39，65.43，64.82，47.74，42.23，41.45，28.39，28.32，25.46，25.46，25.35，25.35，21.76，21.76；HR-ESI-MS：m/z 708.3098 calcd for(C 40H 48ClFNO 7 +)[M+H] +，found 708.3069。
实施例25 (3R，5S，E)-9-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)nonyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物5b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000025
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物5a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.87(s)； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.59-7.52(m，2H)，7.49-7.34(m，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，3H)，7.12(t，J＝7.0Hz，3H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(d，J＝15.9Hz，1H)，5.73(dd，J＝15.9，5.1Hz，1H)，4.88(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.25(s，1H)，4.20-4.10(m，4H)，3.86(t，J＝46.5Hz，2H)，2.55-2.44(m，2H)，1.68(d，J＝6.7Hz，6H)，1.67-1.62(m，4H)，1.62(s，6H)，1.60-1.56(m，1H)，1.53(d，J＝14.2Hz，1H)，1.39-1.33(m，2H)，1.29(s，2H)，1.26(s，6H). 13C NMR(125MHz，CDCl3)δ174.14，172.75，161.38(d，J＝244.7Hz)，154.15，138.81，134.99，133.74，132.04，131.97，131.75(d，J＝3.3Hz)，129.12，129.12，128.37，127.07，121.71，120.27，120.27，119.61，119.39，118.33，115.30，115.13，114.48，111.69，79.50，72.22，68.44，65.66，65.12，47.74，42.22，41.42，29.35，29.13，29.07，28.52，28.43，25.86，25.77，25.35，25.35，21.76，21.76；HR-MS：m/z 750.3567 calcd for(C 43H 54ClFNO 7 +)[M+H] +，found 750.3541。
实施例26 2-(((3R，5S，E)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)ethyl nicotinate(化合物6b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000026
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物6a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.90(s) 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ9.22(d，J＝0.7Hz，1H)，8.75(d，J＝4.7Hz，1H)，8.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(t，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝13.7，5.9 Hz，3H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝12.1，5.0Hz，3H)，6.69(d，J＝15.9Hz，1H)，5.70(dd，J＝16.0，5.4Hz，1H)，4.84(dt，J＝14.0，7.0Hz，1H)，4.58(d，J＝3.7Hz，2H)，4.49(dd，J＝8.3，4.1Hz，3H)，4.25(d，J＝3.8Hz，1H)，3.88(s，2H)，2.52(dd，J＝5.7，4.0Hz，2H)，1.65(d，J＝6.9Hz，6H)，1.60(dd，J＝15.8，5.8Hz，1H)，1.52(d，J＝14.3Hz，1H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ172.06，164.98，161.36(d，J＝244.5Hz)，153.39，150.73，138.81，137.47，135.02，133.65，132.02，131.94，131.71(d，J＝3.2Hz)，128.36，125.82，123.55，121.73，119.62，119.38，118.44，115.30，115.09，114.53，111.66，72.11，68.21，63.01，62.34，47.73，42.30，41.70，21.73，21.73；HR-MS：m/z 561.2395 calcd.for(C 32H 34FN 2O 6 +)[M+H] +，found 561.2380。
实施例27 3-(((3R，5S，E)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)propyl nicotinate(化合物7b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000027
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物7a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.91(s) 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.19(s，1H)，8.69(d，J＝4.0Hz，1H)，8.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.1，5.8Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(t，J＝8.1Hz，3H)，6.70(d，J＝15.9Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，5.4Hz，1H)，4.84(dt，J＝13.9，6.9Hz，1H)，4.48(d，J＝3.9Hz，1H)，4.42(t，J＝6.1Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.26(t，J＝6.0Hz，3H)，2.56-2.41(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，1.66(d，J＝13.7Hz，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz，6H)，1.57-1.50(m，1H)； 13C NMR(100MHz，CDCl 3)δ172.16，165.05，161.35(d，J＝244.6Hz)，153.21，150.57，139.13，137.40，135.06，133.74，132.03，131.96，131.76(d，J＝3.3Hz)，128.36，126.16，123.60，121.76，119.66，119.39，118.38，115.33，115.12，114.49，111.71，71.98，68.10，62.11，61.32，47.74，42.45，41.92，27.98，21.73，21.73；HR-MS：m/z 575.2552 calcd.for[M+H] +(C 33H 36FN 2O 6 +)，found 575.2536。
实施例28 5-(((3R，5S，E)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)pentyl nicotinate(化合物8b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000028
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物8a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.90(s) 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.18(s，1H)，8.66(s，1H)，8.27(d，J＝6.3Hz，1H)，7.51(d，J＝5.4Hz，2H)，7.35(d，J＝23.2Hz，3H)，7.15(s，1H)，7.05(s，3H)，6.70(d，J＝15.7Hz，1H)，5.75(d，J＝12.4Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.49(s，3H)，4.32(s，2H)，4.24(s，1H)，4.11(s，2H)，2.48(s，2H)，1.71(d，J＝37.9Hz，4H)，1.61(d，J＝4.1Hz，6H)，1.56-1.28 (m，4H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ172.27，165.07，161.33(d，J＝244.5Hz)，152.97，150.44，139.34，137.46，135.08，133.79，132.01，131.94，131.76(d，J＝3.2Hz)，128.35，126.48，123.62，121.75，119.66，119.37，118.30，115.32，115.11，114.44，111.71，71.88，68.08，65.29，64.44，47.72，42.53，42.05，28.21，28.21，22.52，21.72，21.72；HR-MS：m/z 603.2865 calcd.for[M+H] +(C 35H 40FN 2O 6 +)，found 603.2873。
实施例29 6-(((3R，5S，E)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)hexyl nicotinate(化合物9b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000029
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物9a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl3)δ-116.86(s)； 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.20(s，1H)，8.71(d，J＝3.7Hz，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43-7.31(m，3H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝11.8，5.1Hz，3H)，6.70(d，J＝15.9Hz，1H)，5.74(dd，J＝15.9，5.3Hz，1H)，4.84(dt，J＝13.8，6.8Hz，1H)，4.50(s，3H)，4.33(t，J＝6.4Hz，2H)，4.24(s，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.48(dd，J＝14.4，10.2Hz，2H)，1.87-1.66(m，4H)，1.63(d，J＝6.6Hz，6H)，1.55(d，J＝14.0Hz，2H)，1.40(d，J＝37.6Hz，4H)； 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ172.39，165.17，162.55，153.06，150.55，139.19，137.34，135.04，133.77，132.01，131.93，131.75(d，J＝3.2Hz)，128.36，126.45，123.52，121.72，119.62，119.36，118.29，115.30，115.09，114.44，111.68，72.01，68.18，65.44，64.70，47.71，42.44，41.88，28.46(d，J＝4.6Hz)，28.46(d，J＝4.6Hz)，25.64(d，J＝7.4Hz)，25.64(d，J＝7.4Hz)，21.72，21.72；HR-MS：m/z 617.3021 calcd.for(C 36H 42FN 2O 6 +)[M+H] +，found 617.3031。
实施例30 9-(((3R，5S，E)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)nonyl nicotinate(化合物10b)
Figure PCTCN2018091800-appb-000030
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物10a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.91(s)； 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.19(s，1H)，8.69(d，J＝3.2Hz，1H)，8.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，2H)，7.35(dd，J＝16.8，6.5Hz，3H)，7.20-7.12(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，3H)，6.69(d，J＝15.9Hz，1H)，5.73(dd，J＝15.9，5.1Hz，1H)，4.88-4.78(m，1H)，4.42(d，J＝49.0Hz，3H)，4.31(t，J＝6.1Hz，2H)，4.22(s，1H)，4.08(s，2H)，2.54-2.41(m，2H)，1.73(d，J＝6.5Hz，2H)，1.61(d，J＝6.0Hz，8H)，1.56-1.46(m，2H)，1.40(s，2H)，1.30(s，8H)； 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ172.41，165.17，161.34(d，J＝244.7Hz)， 152.95，150.50，139.19，137.39，135.07，133.77，132.01，131.94，131.75(d，J＝3.3Hz)，128.37，126.56，123.54，121.73，119.63，119.37，118.33，115.31，115.10，114.46，111.68，71.98，68.15，65.66，64.94，47.71，42.46，41.92，29.34，29.11，29.11，28.60，28.53，25.93，25.85，21.72，21.72；HR-MS：m/z 659.3491 calcd.for(C 39H 48FN 2O 6 +)[M+H] +，found 659.3459。
实施例31 (3R，5S，E)-2-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoat(化合物11b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000031
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物11a反应制得，淡黄色油状产物。19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.90(s)； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.2，5.7Hz，2H)，7.26-7.18(m，3H)，7.17-7.08(m，3H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝16.0Hz，1H)，5.76(dd，J＝16.0，5.5Hz，1H)，4.89(dq，J＝13.9，6.9Hz，1H)，4.52(d，J＝4.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.9，7.7Hz，3H)，4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，3.92(d，J＝49.6Hz，2H)，2.54-2.42(m，2H)，1.99(dd，J＝12.3，6.1Hz，2H)，1.69(d，J＝6.9Hz，6H)，1.67-1.63(m，2H)，1.63(s，6H)，1.60-1.49(m，2H)；HR-MS：m/z 778.2559 calcd.for[M+Na] +(C 43H 43ClFNNaO 8 +)，found 778.2511。
实施例32 (3R，5S，E)-3-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物12b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000032
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物12a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.89(s)； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，4H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，3H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝15.9Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，5.4Hz，1H)，4.87(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.24(dd，J＝18.3，12.5Hz，3H)，4.02(dd，J＝20.0，14.1Hz，4H)，2.57-2.34(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.78-1.50(m，14H)；HR-MS：m/z 770.2891 calcd.for(C 44H 46ClFNO 8 +)[M+H] +，found 770.2849。
实施例33 (3R，5S，E)-5-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)pentyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物13b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000033
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物13a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(376MHz，CDCl 3)δ-116.90(s)； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(t，J＝7.1Hz，4H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝15.0，7.6Hz，3H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝15.9Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，5.4Hz，1H)，4.87(dt，J＝13.9，6.9Hz，1H)，4.50(d，J＝4.1Hz，1H)，4.21(d，J＝10.2Hz，1H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，4.12-4.07(m，2H)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H)，2.52-2.36(m，2H)，1.81-1.45(m，19H)；HR-MS：m/z 798.3204 calcd.for(C 46H 50ClFNO 8 +)[M+H] +，found 798.3231。
实施例34 (3R，5S，E)-6-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)hexyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物14b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000034
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物14a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.87(s)； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.43(dd，J＝15.1，7.9Hz，4H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.0Hz，3H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(d，J＝15.9Hz，1H)，5.74(dd，J＝15.9，5.4Hz，1H)，4.88(dt，J＝13.8，6.8Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.24(s，1H)，4.17(dd，J＝14.8，8.5Hz，2H)，4.02(dt，J＝46.6，12.7Hz，4H)，2.55-2.37(m，2H)，1.71(s，6H)，1.67(d，J＝6.9Hz，6H)，1.58(ddd，J＝28.3，17.0，10.3Hz，6H)，1.32-1.22(m，4H)；HR-MS：m/z 834.3179 calcd.for(C 47H 51ClFNNaO 8 +)[M+Na] +，found834.3264。
实施例35 (3R，5S，E)-9-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)nonyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物15b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000035
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物15a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl3)δ-116.86(s)； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(dd，J＝12.6，7.9Hz，4H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝16.0，8.0Hz，3H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(d，J＝15.9Hz，1H)，5.74(dd，J＝15.9，5.4Hz，1H)，4.87(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.23(s，1H)，4.14-4.07(m，4H)，4.05(d，J＝12.5Hz，2H)，2.57-2.41(m，2H)，1.71-1.58(m，18H)，1.25(dd，J＝15.4，8.2Hz，10H)；HR-MS：m/z 876.3649 calcd.for(C 50H 57ClFNNaO 8 +)[M+Na] +，found 876.3587。
实施例36 (3R，5S，E)-2-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物16b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000036
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物16a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.85(s)； 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.2，5.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，3H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，5.70(dd，J＝16.0，5.5Hz，1H)，4.80(dt，J＝13.9，6.9Hz，1H)，4.47-4.39(m，1H)，4.39-4.32(m，2H)，4.31-4.22(m，2H)，4.16(dd，J＝9.7，6.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝40.8，34.2Hz，2H)，3.55(q，J＝13.8Hz，2H)，2.78(t，J＝7.1Hz，2H)，2.46-2.34(m，2H)，1.77-1.46(m，14H)；HR-MS：m/z 821.2975 calcd.for[M+Na] +(C 45H 48ClFN 2NaO 8 +)，found 821.2948。
实施例37 (3R，5S，E)-3-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物17b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000037
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物17a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(376MHz，CDCl 3)δ-116.88(s)； 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.46(m，2H)，7.37(dd，J＝8.3，5.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.4Hz，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.54(t，J＝5.3Hz，1H)，5.69(dd，J＝16.0，5.5Hz，1H)，4.82(dt，J＝13.9，7.0Hz，1H)，4.47-4.41(m，1H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，4.17(d，J＝6.8Hz，1H)，3.97(t，J＝6.1Hz，4H)，3.58(dd，J＝12.9，6.6Hz，2H)，2.81(t，J＝6.9Hz，2H)，2.50-2.36(m，2H)，1.94(dt，J＝11.7，5.8Hz，2H)，1.62(d，J＝7.0Hz，6H)，1.58(s，6H)，1.55-1.45(m，2H)；HR-MS：m/z 835.3132 calcd.for(C 46H 50ClFN 2NaO 8 +)[M+Na] +，found 835.3124。
实施例38 (3R，5S，E)-5-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)pentyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物18b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000038
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物18a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(376MHz，CDCl 3)δ-116.86(s)； 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，7.11-6.99(m，5H)，6.76(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(dd，J＝14.9，10.7Hz，2H)，5.71(dd，J＝16.0，5.5Hz，1H)，4.82(td，J＝13.9，6.9Hz，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，4.14(t，J＝6.4Hz，2H)，4.00(t，J＝6.6Hz，2H)，3.56(dd，J＝13.1，6.8Hz，2H)，2.80(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49-2.37(m，2H)，1.82-1.37(m，18H)，1.29(dd，J＝15.9，8.9Hz，2H)；HR-MS：m/z 863.3445 calcd.for(C 48H 54ClFN 2NaO 8 +)[M+Na] +，found 863.3352。
实施例39 (3R，5S，E)-6-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)hexyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物19b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000039
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物19a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.91(s)； 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(dd，J＝7.4，6.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝13.1，8.5Hz，5H)，6.76(d，J＝8.1Hz，2H)，6.67(d，J＝16.0Hz，1H)，5.70(dd，J＝16.0，5.3Hz，1H)，4.82(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，4.81-4.39(m，3H)，4.45(s，1H)，4.19(s，1H)，4.13(t，J＝6.2Hz，2H)，4.03(t，J＝6.5Hz，2H)，3.60-3.47(m，2H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，2.46(dt，J＝24.1，12.1Hz，2H)，1.82-1.34(m，18H)，1.25(d，J＝6.1Hz，4H)；HR-MS：m/z 877.3601 calcd.for(C 49H 56ClFN 2NaO 8 +)[M+Na] +，found 877.3549。
实施例40 (3R，5S，E)-9-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)nonyl 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物20b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000040
实验操作同实施例21，由氟伐他汀钠与化合物20a反应制得，淡黄色油状产物。 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-116.91(s)； 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝14.1，8.6Hz，5H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝15.9Hz，1H)，6.62(t，J＝5.5Hz，1H)，5.71(dd，J＝16.0，5.5Hz，1H)，4.83(dt，J＝13.9，6.9Hz，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.20(s，1H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，4.08(t，J＝6.6Hz，2H)，3.57(dd，J＝12.9，6.7Hz，2H)，2.80(t，J＝6.9Hz，2H)，2.51-2.39(m，2H)，1.83-1.45(m，18H)，1.24(s，10H)；HR-MS.：m/z 919.4071 calcd for(C 52H 62ClFN 2NaO 8 +)[M+Na] +，found919.3990。
实施例41 2-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl(3R，5R)-7-(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)-3，5-dihydroxyheptanoa te(化合物21b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000041
实验操作同实施例21，由阿托伐他汀钙与化合物11a反应制得，淡黄色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.63(dd，J＝8.2，6.0Hz，4H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14-7.08(m，8H)，7.00(d，J＝7.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.4Hz，3H)，6.79(d，J＝8.5Hz，3H)，5.27(s，1H)，4.31(d，J＝4.5Hz，2H)，4.26-4.15(m，3H)，3.87(ddd，J＝15.4，10.8，5.3Hz，1H)，3.65(s，1H)，3.55-3.45(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)，1.97(s，2H)，1.61(s，6H)，1.47(d，J＝7.0Hz，6H)，1.38-1.31(m，2H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ194.43，173.67，171.86，159.50，138.70，138.37，134.65，133.26，133.20，132.04，131.97，131.25，130.52，130.48，128.84，128.74，128.67，128.64，128.57，128.34，126.55，123.53，121.85，119.62，117.44，117.25，115.48，115.31，79.32，76.80，69.49，68.65，64.75，62.18，41.77，41.43，41.28，39.15，30.58，29.70，26.16，25.49，25.44，25.37，21.80；HRMS：m/z 903.34181 calcd.for C 52H 52ClFN 2O 9[M+H] +，found：903.34333.
实施例42 3-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl(3R，5R)-7-(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)-3，5-dihydroxyheptanoate(化合物22b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000042
实验操作同实施例21，由阿托伐他汀钙与化合物12a反应制得，白色固体。 1H NMR(500MHz，，CDCl 3)δ7.65(dd，J＝13.1，8.6Hz，4H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(dd，J＝11.3，5.6Hz，8H)，7.02(d，J＝7.7Hz，2H)，6.92(dd，J＝14.5，6.0Hz，4H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.22(d，J＝2.7Hz，1H)，4.20-4.13(m，3H)，4.11-3.99(m，2H)，3.85(ddd，J＝15.2，10.8，5.5Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.48(hept，J＝6.2Hz，1H)，2.40(s，1H)，2.32(qd，J＝16.1，6.2Hz，2H)，1.87(p，J＝6.1Hz，2H)，1.46(d，J＝7.1Hz，6H)，1.43-1.34(m，1H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ173.71，173.70，172.20，159.64，138.53，138.38，136.25，133.25，133.19，132.10，131.21，130.49，128.74，128.67，128.59，128.38，128.34，126.55，123.53，121.85，119.61，117.00，115.48，115.31，79.40，69.56，68.81，61.88，60.82，41.83，41.42，41.29，41.28，39.13，27.67，26.15，25.49，25.45，21.80，21.69；HRMS：m/z 917.3575 calcd.for C 53H 54ClFN 2O 9[M+H] +，found：917.3591。
实施例43 2-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl(E)-7-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)pyrimidin-5-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物23b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000043
实验操作同实施例21，由瑞舒伐他汀钙与化合物11a反应制得，淡黄色油状产物。 1H NMR(500MHz，，CDCl 3)δ7.63(dd，J＝8.6，3.9Hz，4H)，7.58(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.38(d，J＝4.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82-6.79(m，2H)，6.56(d，J＝16.1Hz，1H)，5.39(dd，J＝16.1，5.2Hz，1H)，4.42(t，J＝5.9Hz，1H)，4.33(dd，J＝5.8，3.0Hz，3H)，4.25-4.21(m，3H)，3.50(s，3H)，3.44(s，3H)，3.32-3.27(m，1H)，2.29-2.24(m，2H)，1.97(s，6H)，1.64(s，4H)，1.62(s，4H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ194.46，174.91，171.15，159.52，139.45，132.18，131.97， 131.24，131.17，128.62，128.55，122.73，121.42，117.45，115.09，114.92，79.33，71.76，68.09，64.74，63.12，62.17，60.39，42.43，41.43，33.09，32.12，31.58，29.69，29.35，25.48，22.64，21.62，21.03；HRMS：m/z 826.2571 calcd.for C 41H 45ClFN 3O 10S[M+H]+，found：826.2595.
实施例44 3-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl(E)-7-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)pyrimidin-5-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物24b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000044
实验操作同实施例21，由瑞舒伐他汀钙与化合物12a反应制得，淡黄色油状产物。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.71(dd，J＝14.5，8.6Hz，4H)，7.65(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(t，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.62(d，J＝16.1Hz，1H)，5.47(dd，J＝16.1，5.3Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.24(t，J＝6.1Hz，2H)，4.21-4.16(m，1H)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.54(d，J＝25.7Hz，6H)，3.37(p，J＝6.6Hz，1H)，2.47-2.36(m，2H)，1.96-1.92(m，2H)，1.68(s，6H)，1.26(d，J＝6.6Hz，8H)； 13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ194.38，174.91，173.67，172.12，164.19，163.48，162.21，159.65，157.28，139.45，138.50，136.25，134.57，134.55，132.18，132.11，131.20，130.34，128.57，122.71，121.43，117.03，115.08，114.91，79.40，71.86，68.24，61.93，60.83，42.42，42.14，41.96，41.47，33.11，32.12，27.69，25.49，21.62，21.60；HRMS：m/z 840.2728 calcd.for C 42H 47ClFN 3O 10S[M+H] +，found：840.2715
实施例45 N-(2-bromoethyl)-2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanamide(化合物21a)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000045
将5.02g氯贝酸投入含12.88g二氯亚砜的二氯甲烷溶液(50mL)中，加入1滴DMF，室温搅拌过夜。减压旋干，残留物用二氯甲烷(50mL)重新溶解，向其中加入2.55g溴乙胺氢溴酸盐和三乙胺，室温反应3h，结束后先用10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用10mL蒸馏水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE∶EA＝3∶1)得到21a，白色固体，产率54％。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.32-7.24(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，5.71(s，1H)，4.02-3.91(m，2H)，3.77-3.67(m，2H)，1.52(s，6H)； 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ175.72，153.77，130.02，126.78，119.92，82.00，41.68，30.06，23.17.
实施例46 3-(2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanamido)propyl(E)-7-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)pyrimidin-5-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物25b)的合成
Figure PCTCN2018091800-appb-000046
取50ml的长颈茄形反应瓶，加入瑞舒伐他汀钙(300mg，0.692mmoL)，化合物21a(267mg，0.830mmoL)，四丁基碘化铵10-30mg，而后加入DMF 20ml，用氮气置换内部气体三次，最后保持在氮气的氛围中，室温放置。反应10小时，后处理反应。向反应液中加入10ml纯净水，放于125ml的分液漏斗中，用EA∶PE＝1∶1的溶液萃取，每次倒入30ml混合溶剂，连续萃取3次，集中有机相，用清水15ml洗涤三次，15ml饱和氯化钠洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，爬制备板(EA∶PE＝1∶1)，即可分离出产物淡黄色油状产物25b(91mg，20.3％)。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.85(s，26H)，7.31(d，J＝5.0Hz，47H)，7.02(s，27H)，7.26-6.35(m，53H)，6.12(s，13H)，5.22(s，13H)，4.33(s，11H)，4.21(s，6H)，4.13(s，13H)，3.44(s，4H)，3.28(s，38H)，3.13(s，13H)，3.05(s，38H)，2.54(s，13H)，2.29(s，13H)，1.84(s，10H)，1.53(d，J＝2.5Hz，87H)，1.45(s，8H)，1.34(d，J＝11.2Hz，91H)； 19F NMR(375MHz，CDCl 3)δ-110.7(s)； 13C NMR(125MHz，CDCl 3)δ175.72，172.84，166.17，163.47，161.46，154.67，153.77，146.37，132.14，132.08，130.02，129.12，126.78，119.92，118.24，115.54，115.38，113.35，82.00，71.41，66.46，60.92，44.62，42.35，37.32，36.47，33.35，30.61，28.09，23.17，20.68；HR-MS：m/z 734.2552 calcd.for(C 35H 44ClFN4O 88)[M] +，found 734.2548.
实施例47 化合物活性测
材料和仪器。HMG-CoA Reductase Assay Kit(美国Sigma Aldrich公司此试剂盒中包括：HMGR，HMG-CoA，NADP-H，缓冲液，阳性对照溶液)，辅助材料为96孔板、超纯水、精密移液器(1-100μl，10-1000μl，2-20μl和0.5-2μl各一把)及其配套一次性枪头，酶标仪(配计算机系统)。
药剂配制和准备。将10mL的5倍浓度缓冲液稀释成1倍缓冲液(即10mL的5倍液加40mL的超纯水)，在用96孔板的情况下，1mL的1倍液可进行5个样的测试，保存于冰中待用，剩余的5倍缓冲液于-20℃保存。25mg的NADPH需要补充1.5mL的1倍缓冲液，混合均匀-20℃保存。
测试样品准备。按要求称取大约1-5mg的样品，移液枪精确加入计算量的0.1％的NaOH溶解到蒸馏水/四氢呋喃混合溶剂(体积比1∶1)所得溶液，低温超声约5mins后溶解完全，所得溶液即为0.01mol/L的测试样品原始溶液。
依次稀释得到10 -4，10 -5，10 -6，10 -7，10 -8，10 -9六个浓度冷藏备用。
方法和流程
解冻：解冻酶需要在冰上随周围环境冷却，尽量不要将酶放在冰上超过60min，因为放置时间过长会导致酶的活性降低。其他解冻可在室温下进行，一旦解冻应保存在冰上。
仪器调校：实验开始前将温度调至37℃，吸收波长为340nm，准备好动态程序。96孔板样品每20秒读一次数，总计10-20min。
根据以下kit提供的表格及流程加入合适体积的反应液
Figure PCTCN2018091800-appb-000047
测试步骤：
a.在每个孔内加入定量的1倍缓冲液；
b.加待测样品的于除空白和阳性对照以外的孔内
c.加补充过缓冲液的NADPH于每个孔内
d.加底物HMG-CoA于每个孔内
e.加酶HMGR于除空白以外的孔内
f.将反应液混合均匀，尤其用96孔板测样时至少要在测第一次吸光地之前强力搅拌10秒
g.开启动态程序，观察吸光度的变化
从计算机程序中点选有信息的数据点，所得数据即为测试原始数据。
数据处理原理。
根据kit介绍的方法进行活性测试，得到吸光度下降曲线，下降的斜率表明了不同样品对HMGR酶的抑制效果，对所得的斜率曲线进行数学处理和拟合，根据kit的技术支持，由以下公式计算活性数据：
Figure PCTCN2018091800-appb-000048
其中：参数12.44表示12.44mM/cm，由于NADPH在340nm下的减弱系数我为6.22mM/cm，在反应机理中未两倍的NADPH，故为12.44
TV为反应液的总体积，96孔板为0.2mL
V表示还原酶的体积，即在每次测试中所用的酶的体积
0.6表示使用mg-Protein单位(mgP)/mL下的浓度，一般为0.50-0.70，这里试剂盒提供的浓度为0.6
LP表示光路宽度，96孔板为0.55cm
Unit定义为在37℃下每min1μmol的NADPH转化为NADP+，具体单位为μmol/min/mg蛋白质
Figure PCTCN2018091800-appb-000049
表示340nm处紫外吸光度随时间的变化率。这段时间就是上面强调的匀速反应阶段这段时间，因此在实际选取数据点(吸光度，时间)时，要通过做曲线图的方法来找出这段时间。
定义抑制率为
Figure PCTCN2018091800-appb-000050
其中[活性数据 Activity]表示依据公式对应测试计算出的Activity活性数值，[活性数据 Sample]表示加入抑制剂样品后的活性数值。附表后的他汀对照为同一批测试值，作为测试的阳性对照。
部分所合成化合物对HMG-CoA还原酶(HMGR)的酶活性的抑制作用，实验结果如下表1所示。
表1 他汀衍生物HMG-CoA还原酶抑制活性数据(IC50，nM)
Figure PCTCN2018091800-appb-000051
注11*为对照品氟伐他汀钠
从对HMG-CoA还原酶的半抑制浓度(IC50)比较，化合物2b，3b，6b，9b，12b，13b，14b，15b，16b，17b的活性显著优于阳性对照药氟伐他汀钠，而通过2b-17b的活性，可以发现烟酸类药物、贝特类药物与氟化他汀拼接的产物相对于氟伐他汀钠的HMG-CoA的抑制活性有部分的增强，可见在人体能接受的情况下，2b、3b、6b、9b、12b、13b、14b、15b、16b、17b、21b、22b、24b可以作为潜在的药物，用于治疗高胆固醇并伴有高甘油三酯疾病。

Claims (9)

  1. 一种孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂，其特征在于，其是贝特类化合物或烟酸类化合物通过链接子和他汀类药物链状连接形成的孪药；其中：链接子为Br-(CH 2)n-Br、Br-(CH 2)n-OH、或Br-(CH 2)n-NH 2，n为1～30的整数；贝特类化合物选自吉非贝齐、氯贝酸、非诺贝特酸、苯扎贝特或环丙贝特中任意一种；烟酸类化合物为烟酸或者阿昔莫司。
  2. 根据权利要求1所述的孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂，其特征在于，他汀类药物为美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或者匹伐他汀。
  3. 根据权利要求1所述的孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂，其特征在于，链接子中，n为1～8的整数。
  4. 一种根据权利要求1所述的孪药型HMG-CoA还原酶抑制剂的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
    (1)将贝特类化合物或烟酸类化合物和链接子反应得到中间体；
    (2)将他汀类药物转化为相应盐类衍生物，让中间体和他汀类药物的盐类衍生物在催化剂作用下反应，得到孪药型HMG-CoA还原酶抑制；
    其中：步骤(1)中，所述链接子为Br-(CH 2)n-Br、Br-(CH 2)n-OH、或Br-(CH 2)n-NH 2，n为1～30的整数；贝特类化合物选自吉非贝齐、氯贝酸、非诺贝特酸、苯扎贝特或环丙贝特中任意一种；所述烟酸类化合物为烟酸或者阿昔莫司；步骤(2)中，催化剂为四丁基碘化铵，四丁基溴化铵或四丁基氟化铵。
  5. 根据权利要求4的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，链接子为Br-(CH 2)n-OH、或Br-(CH 2)n-NH 2时，采用缩合体系进行缩合反应得到酰胺或酯的中间体；贝特类化合物或烟酸类化合物和链接子的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3。
  6. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，链接子为Br-(CH 2)n-Br时，采用单边烷基化反应制备中间体。
  7. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，他汀类药物为美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或者匹伐他汀，其呈钠盐或钙盐。
  8. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，他汀类药物和中间体的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3；反应温度为室温。
  9. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，催化剂用量是他汀类药物质量的3％～12％。
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