CN103108866B - 环己烷衍生物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明目的是为了得到治疗和/或预防胃肠机能紊乱等等的药剂，该药剂具有出色的活性和高安全性。下列通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐。在该式（I）中，A代表任选取代的亚苯基；B代表任选取代的4至10元杂环基基团，任选取代的C6-C10芳基，或任选取代的C3-C10环烷基；R1代表氢原子或C1-C3烷基；R2代表氢原子或C1-C3烷基；R3代表C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或C1-C3羟烷基；R4代表氢原子，C1-C6烷基，或卤素原子；n代表1至4的整数；X代表亚甲基，-O-，-NH-，-N(C1-C3烷基)-，-C(=O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，或单键。

Description

环己烷衍生物化合物
技术领域
本发明涉及新的具有药理学活性的环己烷衍生物化合物、制备其的方法、含有其的药物组合物和其治疗各种病症的用途。
进一步的，由于按照本发明的化合物或其药理学可接受的盐对于G蛋白偶合受体(GPR)38具有激动活性，所以，提供了该化合物或其药理学可接受的盐，用作GPR38所介导的病症或障碍的治疗或预防药剂。尤其是，本发明提供了化合物或其药理学可接受的盐，其用作与运动不足相关的胃肠机能紊乱（）的治疗和/或预防药剂，例如，胃食管反流病(GERD)(尤其是非糜烂性的回流疾病(NERD))，机能性消化不良(FD)，功能性的肠障碍，例如，过敏性肠综合征(尤其是便秘型过敏性肠综合征(IBS-C))，糖尿病性的胃轻瘫，便秘(尤其是功能性便秘)，阿片样物质引起的肠功能障碍，麻痹性肠梗阻，手术后胃肠瘫痪(尤其是手术后的肠梗阻)，与硬皮病相关的消化系统症状，等等(优选，功能性肠障碍例如IBS-C、糖尿病性的胃轻瘫和便秘的治疗和/或预防药剂)，并且进一步作为治疗前通过口服洗肠来进行钡灌肠剂X射线检验的药物助剂。
进一步的，本发明涉及含有本发明化合物作为活性组分的上述疾病的预防或治疗剂，预防或治疗上述疾病的、含有该化合物作为活性组分的组合物，该化合物用于制备预防或治疗上述疾病的药物产品的用途和预防或治疗上述疾病的方法，包括给予哺乳动物(优选人)药理学有效量的该化合物。
背景技术
GPR38是七个横跨膜G蛋白偶合受体，对于肽胃动素具有高亲合性，并且认为GPR38激动剂模拟胃动素的活性。
测定GPR38激动剂活性的方法、具有GPR38激动活性的低分子量化合物和该化合物在治疗胃肠机能紊乱（gastrointestinal disorder）中的用途通常是已知的，并且描述在专利文献1至3中，等等。
进一步的，通过使用Magnus装置的试验来评价兔的胃肠机能紊乱的方法通常也是已知的，并且描述在非专利文献1中，等等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1∶WO 2008/729(对应于美国专利申请公开Nos. 2008/27065和2009/192160)
专利文献2∶ WO 2007/144400(对应于美国专利申请公开No. 2009/131453)
专利文献3∶ WO 2009/68552(对应于美国专利申请公开No. 2010/0256364)
非专利文献
非专利文献1： Pharmacology, 79(3), pp. 137-148, 2007。
本发明概述
本发明要解决的问题
本发明人经过深入研究，结果发现，下述式(I)所代表的化合物，基于其特定化学结构，出人意料地具有出色的GPR38激动活性，并且作为药物制剂进一步具有出色的物理性能，例如稳定性，因此，可以在药物产品中使用，这种药物产品是安全的，并且用作与胃肠机能紊乱等等相关的病理性病症或疾病的预防或治疗剂。由此，基于这些发现，完成了本发明。
也就是说，本发明用作疾病的预防或治疗剂，例如，与运动不足相关的胃肠机能紊乱，例如，GERD，FD，功能性的肠障碍，例如过敏性肠综合征，糖尿病性的胃轻瘫，便秘，阿片样物质引起的肠功能障碍，麻痹性肠梗阻，手术后的胃肠瘫痪，与硬皮病相关的消化系统症状，等等，并且进一步作为治疗前通过口服洗肠来进行钡灌肠剂X射线检验的药物助剂。
解决问题的方法
本发明涉及∶
(1)下列通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[其中A代表亚苯基(该亚苯基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和卤素原子)；B代表含有1至4个杂原子的4至10元杂环基基团，所述杂原子可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫(该杂环基基团可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)，C6-C10芳基(该芳基可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)，或C3-C10环烷基(该环烷基可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)；R1代表氢原子或C1-C3烷基；R2代表氢原子或C1-C3烷基；R3代表C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或C1-C3羟烷基；R4代表氢原子，C1-C6烷基或卤素原子；n代表1-4的整数；X代表亚甲基，-O-，-NH-，-N(C1-C3烷基)-，-C(=O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或单键；和
取代基团α包括：卤素原子，C1-C6烷基{该烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：C1-C6脂肪族酰基，羧基，C1-C6烷氧羰基，氨基羰基(该氨基羰基可以任选被1或2个选自下列的基团取代：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基)，可以任选被一个或三个C1-C6烷基取代的脲基（carbamido），可以任选被C1-C6烷氧基取代的C1-C6脂肪族酰胺基，C1-C6脂肪族酰基C1-C6烷基氨基，可以任选被一或两个C1-C6烷基取代的羟氨基（amidoxy），C1-C6烷基磺酰基，含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团，和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基羰基}， C3-C10环烷基(该环烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6卤代烷基(该卤代烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6羟烷基(该羟烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该烷氧基烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6羟烷基，可以任选被C1-C6烷基取代的氨基羰基，羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6羟基烷氧基，C6-C10芳氧基，C1-C6烷硫基，羧基，C1-C6烷氧羰基，羟基，C1-C6脂肪族酰基，氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C10环烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，C1-C6烷氧基氨基，C1-C6脂肪族酰胺基，氰基，硝基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6二烷基氨基磺酰基和C6-C10芳基]；
(2)按照上述(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中A是可以任选被一个至三个C1-C3烷基取代的亚苯基；
(3)按照上述(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中B是含有1至4个杂原子的4至10元杂环基基团，所述杂原子可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫(该杂环基基团可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)，或C6-C10芳基(该芳基可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)；
(4)按照上述(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐，其中B是可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代的吡啶基，或可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代的苯基；
(5)按照上述(1)至(4)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是C1-C3烷基；
(6)按照上述(1)至(5)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2是氢原子；
(7)按照上述(1)至(6)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3是C1-C3烷基；
(8)按照上述(1)至(7)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R4是氢原子；
(9)按照上述(1)至(8)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中X是-O-或-NH-；
(10)下列通式(IA)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[其中B代表含有1至4个杂原子的4至10元杂环基基团，所述杂原子可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫(该杂环基基团可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)，C6-C10芳基(该芳基可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)，或C3-C10环烷基(该环烷基可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)；R1代表氢原子或C1-C3烷基；R2代表氢原子或C1-C3烷基；R3代表C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或C1-C3羟烷基；R4代表氢原子，C1-C6烷基或卤素原子；n代表1-4的整数；X代表亚甲基，-O-，-NH-，-N(C1-C3烷基)-，-C(=O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或单键；和
取代基团α包括：卤素原子，C1-C6烷基{该烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：C1-C6脂肪族酰基，羧基，C1-C6烷氧羰基，氨基羰基(该氨基羰基可以任选被1或2个选自下列的基团取代：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基)，可以任选被一个或三个C1-C6烷基取代的脲基，可以任选被C1-C6烷氧基取代的C1-C6脂肪族酰胺基，C1-C6脂肪族酰基C1-C6烷基氨基，可以任选被一或两个C1-C6烷基取代的羟氨基，C1-C6烷基磺酰基，含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团，和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基羰基}，C3-C10环烷基(该环烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6卤代烷基(该卤代烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6羟烷基(该羟烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该烷氧基烷基任选被1至3个选自下列的基团取代：羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6羟烷基，可以任选被C1-C6烷基取代的氨基羰基，羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6羟基烷氧基，C6-C10芳氧基，C1-C6烷硫基，羧基，C1-C6烷氧羰基，羟基，C1-C6脂肪族酰基，氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C10环烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，C1-C6烷氧基氨基，C1-C6脂肪族酰胺基，氰基，硝基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6二烷基氨基磺酰基和C6-C10芳基]；
(11)下列通式(IB)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[其中R1代表氢原子或C1-C3烷基；R5代表选自取代基团α的基团；和
取代基团α包括：卤素原子，C1-C6烷基{该烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：C1-C6脂肪族酰基，羧基，C1-C6烷氧羰基，氨基羰基(该氨基羰基可以任选被1或2个选自下列的基团取代：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基)，可以任选被一个或三个C1-C6烷基取代的脲基，可以任选被C1-C6烷氧基取代的C1-C6脂肪族酰胺基，C1-C6脂肪族酰基C1-C6烷基氨基，可以任选被一或两个C1-C6烷基取代的羟氨基，C1-C6烷基磺酰基，含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团，和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基羰基}，C3-C10环烷基(该环烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6卤代烷基(该卤代烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6羟烷基(该羟烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该烷氧基烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6羟烷基，可以任选被C1-C6烷基取代的氨基羰基，羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6羟基烷氧基，C6-C10芳氧基，C1-C6烷硫基，羧基，C1-C6烷氧羰基，羟基，C1-C6脂肪族酰基，氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C10环烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，C1-C6烷氧基氨基，C1-C6脂肪族酰胺基，氰基，硝基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6二烷基氨基磺酰基和C6-C10芳基]；
(12)按照上述(10)或(11)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是甲基；
(13)按照上述(11)或(12)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R5是C1-C6烷基{该烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：C1-C6脂肪族酰基，羧基，C1-C6烷氧羰基，氨基羰基(该氨基羰基可以任选被1或2个选自下列的基团取代：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基)，可以任选被一个或三个C1-C6烷基取代的脲基，可以任选被C1-C6烷氧基取代的C1-C6脂肪族酰胺基，C1-C6脂肪族酰基C1-C6烷基氨基，可以任选被一或两个C1-C6烷基取代的羟氨基，C1-C6烷基磺酰基，含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团，和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基羰基}，C1-C6羟烷基(该羟烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，或C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该烷氧基烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6羟烷基，可以任选被C1-C6烷基取代的氨基羰基，羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子的4至10元杂环基基团，所述杂原子可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)；
(14)下列通式(I)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
[其中A代表亚苯基(该亚苯基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和卤素原子)；B代表含有1至4个杂原子的4至10元杂环基基团，所述杂原子可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫(该杂环基基团可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)，C6-C10芳基(该芳基可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)，或C3-C10环烷基(该环烷基可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)；R1代表氢原子或C1-C3烷基；R2代表氢原子或C1-C3烷基；R3代表C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或C1-C3羟烷基；R4代表氢原子，C1-C6烷基或卤素原子；n代表1-4的整数；X代表亚甲基，-O-，-NH-，-N(C1-C3烷基)-，-C(=O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或单键；和
取代基团α包括：卤素原子，C1-C6烷基(该烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子的4至10元杂环基基团，所述杂原子可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)，C3-C10环烷基(该环烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6卤代烷基(该卤代烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6羟烷基(该羟烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该烷氧基烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团)，含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6羟基烷氧基，C6-C10芳氧基，C1-C6烷硫基，羧基，C1-C6烷氧羰基，羟基，C1-C6脂肪族酰基，氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C10环烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，C1-C6烷氧基氨基，C1-C6脂肪族酰胺基，氰基，硝基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6二烷基氨基磺酰基和C6-C10芳基]；
(15) 反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺，反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺，反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺，反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺，反式-4-[3-(2-羟基乙基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺，[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸乙酯，[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸，[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸异丙基酯，或其药理学可接受的盐。
(16) 反式-4-{3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺，反式-4-({3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺，甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苄基酯，氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙基酯，甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯，二甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯，反式-4-{3-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺，反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺，或其药理学可接受的盐；
(17) 反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐；
(17-1) 反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺；
(18) 反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐；
(18-1) 反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺；
(19) 反式-4-{3-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐；
(19-1) 反式-4-{3-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺；
(20) 反式-4-{3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐；
(20-1) 反式-4-{3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺；
(21) 反式-4-({3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐；
(21-1) 反式-4-({3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺；
(22)甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苄基酯或其药理学可接受的盐；
(22-1)甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苄基酯；
(23)氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙基酯或其药理学可接受的盐；
(23-1)氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙基酯；
(24)甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯或其药理学可接受的盐；
(24-1)甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯；
(25)二甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯或其药理学可接受的盐；
(25-1)二甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯；
(26)包含按照上述(1)至(25)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分的药物；
(27)按照上述(26)的药物，用于预防或治疗与GPR38相关的疾病；
(28)与运动不足相关的胃肠机能紊乱的治疗或预防药剂，其包含按照上述(1)至(25)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(28-1)优选，与运动不足相关的胃肠机能紊乱的治疗剂；
(29)便秘型过敏性肠综合征、糖尿病性胃轻瘫或便秘的治疗或预防药剂，其包含按照上述(1)至(25)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(29-1)优选，便秘型过敏性肠综合征的治疗或预防药剂，更优选，便秘型过敏性肠综合征的治疗剂；
(30)胃食管反流病、机能性消化不良、过敏性肠综合征、糖尿病性胃轻瘫、便秘、阿片样物质引起的肠功能障碍、麻痹性肠梗阻或手术后胃肠瘫痪的治疗或预防药剂，其包含按照上述(1)至(25)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分；
(31)按照上述(1)至(25)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制备与运动不足相关的胃肠机能紊乱的预防或治疗剂的用途；
(31-1)优选，按照上述(1)至(25)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制备便秘型过敏性肠综合征、糖尿病性胃轻瘫或便秘的治疗或预防药剂的用途；
(31-2)更优选，按照上述(1)至(25)的任一项的化合物或其药理学可接受的盐用于制备便秘型过敏性肠综合征、糖尿病性胃轻瘫或便秘的治疗剂的用途；
(32)预防或治疗与运动不足相关的胃肠机能紊乱的方法，该方法包括：给予有效量的按照上述(26)的药物；
(32-1)优选，预防或治疗便秘型过敏性肠综合征、糖尿病性胃轻瘫或便秘的方法，该方法包括：给予有效量的按照上述(26)的药物；和
(32-2)更优选，预防便秘型过敏性肠综合征、糖尿病性胃轻瘫或便秘的方法。
在本发明中，“C1-C3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，并且可以是，例如，甲基、乙基或正丙基。在R1、R2 、A所代表的亚苯基上的取代基和-N(C1-C3烷基)-中，C1-C3烷基优选是甲基。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且可以是，例如，上面作为“C1-C3烷基”的例子所描述的基团，或正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，正己基，异己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基或2-乙基丁基。就R3和R4来说，C1-C6烷基优选是甲基。就取代基团α、可在取代基团α中的C1-C6烷基上取代的氨基羰基上的取代基、可在取代基团α中的C1-C6烷基上取代的羟氨基上的取代基、可在取代基团α中的C1-C6烷基上取代的脲基上的取代基和可在取代基团α中的C1-C6烷氧基C1-C6烷基上取代的氨基羰基上的取代基来说，C1-C6烷基优选是具有1至3个碳原子的烷基，最优选甲基。
在本发明中，“C3-C10环烷基”是指3至10元饱和环烃基团，其可以与另一个环稠合，并且可以是，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降冰片基，金刚烷基，2,3-二氢茚基，1,2,3,4-四氢萘基或6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基（annulenyl）基团。就M来说，C3-C10环烷基优选是3至7元饱和环烃基团或与苯基稠合的C3-C7环烷基，且更优选环己基，2,3-二氢茚基，1,2,3,4-四氢萘基或6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基。就R3, B, 和取代基团α来说, C3-C10 环烷基优选是3- 7元饱和环烃基团, 更优选环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
在本发明中，“C1-C6卤代烷基”是指其中上述“C1-C6烷基”被卤素原子取代的基团，并且可以是，例如，三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，氟甲基，2,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氯乙基，2-溴乙基，2-氯乙基，2-氟乙基，2-碘代乙基，3-氯丙基，2,2-二溴乙基，4-氟丁基，6-碘代己基或2,2-二溴乙基。就R1来说，C1-C6卤代烷基优选是三氟甲基或二氟乙基，就取代基团α来说，C1-C6卤代烷基优选是三氟甲基或二氟甲基。
在本发明中，“C1-C6氨基烷基”是指其中上述“C1-C6烷基”被氨基取代的基团，并且可以是，例如，氨甲基，氨乙基，氨基丙基或氨基丁基。就取代基团α来说，C1-C6氨基烷基优选是氨甲基。
在本发明中，“C1-C3羟烷基”是指其中上述“C1-C3烷基”被羟基取代的基团，并且可以是，例如，羟甲基，羟乙基，1-羟乙基，或羟丙基。就R3来说，C1-C3羟烷基优选是羟甲基或1-羟乙基。
在本发明中，“C1-C6羟烷基”是指其中上述“C1-C6烷基”被羟基取代的基团，并且可以是，例如，上面作为“C1-C3羟烷基”的例子所描述的基团或羟基丁基，羟基戊基或羟基己基。就取代基团α和取代基团α中的C1-C6烷氧基C1-C6烷基上的取代基来说，C1-C6羟烷基优选是羟甲基或1-羟乙基。
在本发明中，“C1-C3烷氧基”是指其中上述“C1-C3烷基”与氧原子键合的基团，并且可以是，例如，具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，或异丙氧基。就A所代表的亚苯基上的取代基来说，C1-C3烷氧基优选是甲氧基或乙氧基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基”是指其中上述“C1-C6烷基”与氧原子键合的基团，并且可以是，例如，上面作为“C1-C3烷氧基”的例子所描述的基团，或具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，2-甲基丁氧基，新戊氧基，正己氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基或2,3-二甲基丁氧基。就取代基团α、代替取代基团α中的C1-C6烷基的C1-C6脂肪族酰胺基上的取代基、取代基团α中的C1-C6烷氧基C1-C6烷基上的取代基来说，C1-C6烷氧基优选是甲氧基或乙氧基。
在本发明中，“C1-C6卤代烷氧基”是指其中上述“C1-C6卤代烷基”与氧原子键合的基团，并且可以是，例如，三氟甲氧基，三氯甲氧基，二氟甲氧基，二氯甲氧基，二溴甲氧基，氟甲氧基，2,2,2-三氯乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-溴乙氧基，2-氯乙氧基，2-氟乙氧基或2,2-二溴乙氧基。就取代基团α来说，C1-C6卤代烷氧基优选是三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在本发明中，“C1-C3烷氧基C1-C3烷基”是指其中上述“C1-C3烷氧基”与上述“C1-C3烷基”键合的基团，并且可以是，例如，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，正丙氧基甲基，正丙氧基乙基，或异丙氧基甲基。就R3来说，C1-C3烷氧基C1-C3烷基优选是甲氧基乙基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基C1-C6烷基”是指其中上述“C1-C6烷氧基”与上述“C1-C6烷基”键合的基团，并且可以是，例如，上面作为“C1-C3烷氧基C1-C3烷基”的例子所描述的基团，或正丁氧基甲基，异丁氧基甲基，仲丁氧基甲基，叔丁氧基甲基，正戊氧基甲基，异戊氧基甲基，2-甲基丁氧基甲基，新戊氧基甲基，正己基氧基甲基，4-甲基戊氧基甲基，3-甲基戊氧基甲基，2-甲基戊氧基甲基，3,3-二甲基丁氧基甲基，2,2-二甲基丁氧基甲基或1,1-二甲基丁氧基甲基。就取代基团α来说，C1-C6烷氧基C1-C6烷基优选是甲氧基甲基。
在本发明中，“C1-C6羟基烷氧基”是指其中羟基与上述“C1-C6烷氧基”键合的基团，并且可以是，例如，羟基甲氧基或羟乙氧基。就取代基团α来说，C1-C6羟基烷氧基优选是羟基甲氧基。
在本发明中，“C1-C6烷硫基”是指其中上述“C1-C6烷基”与硫原子键合的基团，并且可以是，例如，甲硫基，乙硫基或叔丁硫基。就取代基团α来说，C1-C6烷硫基优选是甲硫基。
在本发明中，“C6-C10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳香烃基团，并且可以是，例如，苯基，茚基，萘基或联苯基团。就B和取代基团α来说，C6-C10芳基优选是苯基。
在本发明中，“C6-C10芳氧基”是指其中上述“C6-C10芳基”与氧原子键合的基团，并且可以是，例如，苯氧基，茚基氧基或萘氧基。就取代基团α来说，C6-C10芳氧基优选是苯氧基。
在本发明中，“含有1至4个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元杂环基基团”是指含有1至4个选自硫原子、氧原子和氮原子的原子的4至10元杂环基基团，并且可以是，例如，芳香杂环基基团，例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，氮杂基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或四唑基；或相应于任何下列芳香杂环基基团的部分或完全还原的基团：例如吗啉基，硫吗啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基或四氢吡喃基。顺便提及，上述“4至10元杂环基基团”可以与另一个环基团稠合，并且可以是，例如，苯并呋喃基，色烯基，吲哚烷基，异氮茚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹那定基(quinolidinyl)，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基(naphthylidinyl)，喹喔啉基，喹唑啉基，异二氢氮茚基，2,3-二氢-1-苯并呋喃基，3,4-二氢-1H-异色烯基，1,2,3,4-四氢喹啉基或1,2,3,4-四氢异喹啉基。就B来说，4至10元杂环基基团优选是含有至少一个氮原子和可以含有氧原子或硫原子的4至10元杂环基基团，并且可以是，例如，芳香杂环基基团，例如，吡咯基，氮杂基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基；或对应于下列任何芳香杂环基基团的部分或完全还原的基团：例如吗啉基，硫吗啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基或四氢吡喃基，更优选吡啶基，嘧啶基，吡唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或四氢吡喃基，进一步更优选芳香杂环基基团。就取代基团α、取代基团α中的C1-C6烷基上的取代基、取代基团α中的C3-C10环烷基上的取代基、取代基团α中的C1-C6卤代烷基上的取代基、取代基团α中的C1-C6羟烷基上的取代基和取代基团α中的C1-C6烷氧基C1-C6烷基上的取代基来说，4至10元杂环基基团优选是芳香杂环基基团。
在本发明中，“含有1至4个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元杂环基羰基”是指其中上述“含有1至4个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元杂环基基团”与羰基键合的基团，就可在取代基团α中的C1-C6烷基上取代的C1-C6烷基的取代基来说，4至10元杂环基羰基优选是含有至少一个氮原子并且可以含有氧原子或硫原子的4至10元杂环基羰基基团，并且可以是，例如，芳香杂环基羰基，例如吡咯羰基，氮杂羰基，吡唑羰基，咪唑羰基，噁唑羰基，异噁唑羰基，噻唑羰基，异噻唑羰基，1,2,3-噁二唑羰基，三唑羰基，四唑羰基，噻二唑羰基，吡啶羰基，哒嗪羰基，嘧啶羰基或吡嗪羰基；对应于下列任何芳香杂环基羰基的部分或完全还原的杂环基羰基：例如，吗啉羰基，硫吗啉羰基，吡咯烷羰基，吡咯啉羰基，咪唑烷羰基，咪唑啉羰基，二氢吡唑羰基，哌啶羰基，哌嗪羰基或四氢吡喃羰基；或环上具有氧代的基团，例如2-氧代吡咯烷羰基或2-氧代-1,3-噁唑烷羰基，且更优选吡咯烷羰基。
在本发明中，“C1-C6烷氧羰基”是指其中上述“C1-C6烷氧基”与羰基键合的基团，并且可以是，例如，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，正戊氧基羰基，异戊氧基羰基，2-甲基丁氧羰基，新戊氧基羰基，正己氧羰基，4-甲基戊氧基羰基，3-甲基戊氧基羰基，2-甲基戊氧基羰基，3,3-二甲基丁氧基羰基，2,2-二甲基丁氧基羰基，1,1-二甲基丁氧基羰基，1,2-二甲基丁氧基羰基，1,3-二甲基丁氧基羰基或2,3-二甲基丁氧基羰基。就取代基团α、取代基团α中的C1-C6烷基上的取代基、取代基团α中的C3-C10环烷基上的取代基、取代基团α中的C1-C6卤代烷基上的取代基、取代基团α中的C1-C6羟烷基上的取代基和取代基团α中的C1-C6烷氧基C1-C6烷基上的取代基来说，C1-C6烷氧羰基优选是甲氧羰基，乙氧羰基或异丙氧羰基。
在本发明中，“C1-C6脂肪族酰基”是指其中具有1至6个碳原子的脂肪烃基团与羰基键合的基团，并且可以是，例如，烷基羰基，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，正戊酰基（pentanoyl），新戊酰，戊酰（valeryl）或异戊酰基团；卤代烷基羰基，例如氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基或三氟乙酰基；低级烷氧基烷基羰基，例如甲氧基乙酰基；不饱和烷基羰基，例如(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；等等。就取代基团α和取代基团α中的C1-C6烷基上的取代基来说，C1-C6脂肪族酰基优选甲酰基，乙酰基或三氟乙酰基。
在本发明中，“C1-C6烷基氨基”是指其中上述“C1-C6烷基”与氨基键合的基团，并且可以是，例如，甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基，异戊基氨基，2-甲基丁基氨基，新戊基氨基，1-乙基丙基氨基，正己基氨基，异己基氨基，4-甲基戊基氨基，3-甲基戊基氨基，2-甲基戊基氨基，1-甲基戊基氨基，3,3-二甲基丁基氨基，2,2-二甲基丁基氨基，1,1-二甲基丁基氨基，1,2-二甲基丁基氨基，1,3-二甲基丁基氨基，2,3-二甲基丁基氨基或2-乙基丁基氨基。就取代基团α来说，C1-C6烷基氨基优选是甲基氨基、乙氨基或异丙基氨基。
在本发明中，“C3-C10环烷基氨基”是指其中上述“C3-C10环烷基”与氨基键合的基团，并且可以是，例如，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，环庚基氨基，降冰片基氨基或金刚烷基氨基。就取代基团α来说，C3-C10环烷基氨基优选是3至7元饱和环烃氨基。
在本发明中，“C1-C6二烷基氨基”是指其中的氨基被两个上述可以相同或不同的“C1-C6烷基”取代的基团，并且可以是，例如，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二-正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，N,N-二正丁基氨基，N,N-二异丁基氨基，N,N-二-仲丁基氨基，N,N-二-叔丁基氨基，N,N-二-正戊基氨基，N,N-二异戊基氨基，N,N-二-2-甲基丁基氨基，N,N-二新戊基氨基，N,N-二-1-乙基丙基氨基，N,N-二-正己基氨基，N,N-二异己基氨基，N,N-二-4-甲基戊基氨基，N,N-二-3-甲基戊基氨基，N,N-二-2-甲基戊基氨基，N,N-二-1-甲基戊基氨基，N,N-乙基甲基氨基或N,N-异丙基甲基氨基。就取代基团α来说，C1-C6二烷基氨基优选是二甲基氨基或二乙基氨基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基氨基”是指其中上述“C1-C6烷氧基”与氨基键合的基团，并且可以是，例如，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基氨基，例如甲氧基氨基，乙氧基氨基，正丙氧基氨基，异丙氧基氨基，正丁氧基氨基，异丁氧基氨基，仲丁氧基氨基，叔丁氧基氨基，正戊氧基氨基，异戊氧基氨基，2-甲基丁氧基氨基，新戊氧基氨基，正己基氧基氨基，4-甲基戊氧基氨基，3-甲基戊氧基氨基，2-甲基戊氧基氨基，3,3-二甲基丁氧基氨基，2,2-二甲基丁氧基氨基，1,1-二甲基丁氧基氨基，1,2-二甲基丁氧基氨基，1,3-二甲基丁氧基氨基或2,3-二甲基丁氧基氨基。就取代基团α来说，C1-C6烷氧基氨基优选是甲氧基氨基、乙氧基氨基或正丙氧基氨基。
在本发明中，“C1-C6脂肪族酰胺基基团”是指其中上述“C1-C6脂肪族酰基”与氨基键合的基团，并且可以是，例如，烷基羰基氨基，例如甲酰基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，异丙酰基氨基，丁酰基氨基，异丁酰基氨基，戊酰基氨基，新戊酰基氨基，戊酰基氨基，或异戊酰基氨基；卤代烷基羰基氨基例如氯乙酰基氨基，二氯乙酰基氨基，三氯乙酰基氨基或三氟乙酰基氨基；低级烷氧基烷基羰基氨基，例如甲氧基乙酰基氨基；不饱和烷基羰基氨基，例如(E)-2-甲基-2-丁烯酰基氨基；等等。就取代基团α和取代基团α中的C1-C6烷基上的取代基来说，C1-C6脂肪族酰基氨基优选是异丙酰基氨基。
在本发明中，“C1-C6脂肪族酰基C1-C6烷基氨基”是指其中上述“C1-C6脂肪族酰基”与上述“C1-C6烷基氨基”的氨基键合的基团，并且可以是，例如，烷基羰基烷基氨基，例如甲酰基甲基氨基，乙酰基甲基氨基，丙酰基甲基氨基，异丙酰基甲基氨基，丁酰基甲基氨基，或异丁酰基甲基氨基；卤代烷基羰基烷基氨基，例如氯乙酰基甲基氨基，二氯乙酰基甲基氨基，三氯乙酰基甲基氨基，或三氟乙酰基甲基氨基；低级烷氧基烷基羰基烷基氨基，例如甲氧基乙酰基甲基氨基；等等。就取代基团α中的C1-C6烷基上的取代基来说，C1-C6脂肪族酰基C1-C6烷基氨基优选是异丙酰基甲基氨基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基羰基氨基”是指其中上述“C1-C6烷氧基”与羰基氨基键合的基团，并且可以是，例如，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基氨基，例如甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，正丙氧基羰基氨基，异丙氧基羰基氨基，正丁氧基羰基氨基，异丁氧基羰基氨基，仲丁氧基羰基氨基，叔丁氧基羰基氨基，正戊氧基羰基氨基，异戊氧基羰基氨基，2-甲基丁氧基羰基氨基，新戊氧基羰基氨基，正己基氧基羰基氨基，4-甲基戊氧基羰基氨基，3-甲基戊氧基羰基氨基，2-甲基戊氧基羰基氨基，3,3-二甲基丁氧基羰基氨基，2,2-二甲基丁氧基羰基氨基，1,1-二甲基丁氧基羰基氨基，1,2-二甲基丁氧基羰基氨基，1,3-二甲基丁氧基羰基氨基或2,3-二甲基丁氧基羰基氨基。就取代基团α和取代基团α中的C1-C6烷基上的取代基来说，C1-C6烷氧羰基氨基优选是甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基或正丙氧基羰基氨基。
在本发明中，“C1-C6烷基磺酰基”是指其中上述“C1-C6烷基”与磺酰基键合的基团，并且可以是，例如，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基，异丙磺酰基，正丁磺酰基，异丁磺酰基，仲丁磺酰基，叔丁磺酰基，正戊磺酰基，异戊磺酰基，2-甲基丁磺酰基，新戊磺酰基，正己磺酰基，4-甲基戊磺酰基，3-甲基戊磺酰基，2-甲基戊磺酰基，3,3-二甲基丁磺酰基，2,2-二甲基丁磺酰基，1,1-二甲基丁磺酰基，1,2-二甲基丁磺酰基，1,3-二甲基丁磺酰基或2,3-二甲基丁磺酰基。就取代基团α和取代基团α中的C1-C6烷基上的取代基来说，C1-C6烷基磺酰基优选是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，最优选甲磺酰基。
在本发明中，“C1-C6二烷基氨基磺酰基”是指其中上述“C1-C6二烷基氨基”与磺酰基键合的基团，并且可以是，例如，N,N-二甲基氨基磺酰基，N,N-二乙基氨基磺酰基，N,N-二-正丙基氨基磺酰基，N,N-二异丙基氨基磺酰基，N,N-二-正丁基氨基磺酰基，N,N-二异丁基氨基磺酰基，N,N-二-仲丁基氨基磺酰基，N,N-二-叔丁基氨基磺酰基，N,N-二-正戊基氨基磺酰基，N,N-二异戊基氨基磺酰基，N,N-二-2-甲基丁基氨基磺酰基，N,N-二新戊基氨基磺酰基，N,N-二-1-乙基丙基氨基磺酰基，N,N-二-正己基氨基磺酰基，N,N-二异己基氨基磺酰基，N,N-二-4-甲基戊基氨基磺酰基，N,N-二-3-甲基戊基氨基磺酰基，N,N-二-2-甲基戊基氨基磺酰基，N,N-二-1-甲基戊基氨基磺酰基，N,N-乙基甲基氨基磺酰基或N,N-异丙基甲基氨基磺酰基基团。就取代基团α来说，C1-C6二烷基氨基磺酰基优选是二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基。
在本发明中，“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。就R4、A所代表的亚苯基上的取代基和取代基团α来说，卤素原子优选是氯原子或氟原子，且更优选氟原子。
在本发明中，“药理学可接受的盐”是指：在本发明的化合物具有碱性基团例如氨基的情况下，可以通过与酸反应形成的盐，或在本发明的化合物具有酸性基团例如羧基的情况下，与碱反应形成的盐。
衍生自碱性基团的盐可以优选是氢卤酸盐，例如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，或氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，或磷酸盐；低级烷基磺酸盐，例如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐，苹果酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐，例如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或门冬氨酸盐。优选，盐是氢卤酸盐或无机酸盐。
另一方面，衍生自酸性基团的盐可以优选是金属盐，例如碱金属盐(例如钠盐，钾盐或锂盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，铝盐或铁盐；胺盐，例如无机胺盐(例如铵盐)或有机胺盐(例如叔辛胺盐，二苄胺盐，吗啉盐，氨基葡糖盐，苯基甘氨酸烷基酯盐，乙二胺盐，N-葡甲胺盐，胍盐，二乙胺盐，三乙胺盐，二环己基胺盐，N,N'-二苄基乙二胺盐，氯普鲁卡因盐，普鲁卡因盐，二乙醇胺盐，N-苄基苯乙胺盐，哌嗪盐，四甲铵盐或三（羟基甲基）氨基甲烷盐)；或氨基酸盐，例如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或门冬氨酸盐。
顺便提及，具有上述通式(I)的环己烷衍生物化合物可以具有各种异构体。对于上述通式(I)，这些异构体和这些异构体的外消旋和非外消旋混合物都由单一式来代表。因此，本发明包括所有这些异构体和这些异构体的各种比例的混合物。进一步的，本发明还包括用各种放射性同位素[氚(3H)，碘-125(125I)，碳14(14C)，等等]或非放射性同位素[氘(2H)等等]标记的化合物。
进一步的，在具有上述通式(I)的环己烷衍生物化合物和其盐形成溶剂化物(例如，水合物)的情况下，本发明还包括所有这些溶剂化物。
进一步的，本发明还包括可在体内代谢并且转变为具有上述通式(I)的环己烷衍生物化合物或其盐的所有化合物。
在本发明中，通式(I)优选是下列通式(IA)。
在该式中，B、X、R1、R2、R3、R4和n具有与上述相同的定义。更优选，通式(I)是下列通式(IB)。
在该式中，R1和R5具有与上述相同的定义。
优选，通式(IA)是下列通式(Ia)。
在该式中，B、X、R1、R2、R3、R4和n具有与上述相同的定义。更优选，通式(IA)是下列通式(Ib)。
在该式中，R1和R5具有与上述相同的定义。
A优选是亚苯基或是被一个至三个C1-C3烷基取代的亚苯基，且更优选是任选被一个C1-C3烷基取代的亚苯基。
B优选是含有1至4个杂原子的4至10元杂环基基团，所述杂原子可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫(该杂环基基团可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)，或C6-C10芳基(该芳基可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代)，且更优选可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代的苯基或可以任选被1至5个选自取代基团α的基团取代的吡啶基。
R1优选是C1-C3烷基，且更优选甲基。
R2优选是氢原子。
R3优选是C1-C6烷基，且更优选甲基。
R4优选是氢原子。
n优选是1或2。
X优选是-N-或-O-，且更优选-O-。
在B所代表的C6-C10芳基被取代的情况下，取代基团α优选是：卤素原子，C1-C6烷基{该烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：C1-C6脂肪族酰基，羧基，C1-C6烷氧羰基，氨基羰基(该氨基羰基可以任选被1或2个选自下列的基团取代：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基)，脲基，其可以任选被1或3个C1-C6烷基取代，可以任选被C1-C6烷氧基取代的C1-C6脂肪族酰胺基，C1-C6脂肪族酰基C1－C6烷基氨基，可以任选被一或两个C1-C6烷基取代的羟氨基，C1-C6烷基磺酰基，含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基基团，和含有1至4个杂原子(其可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)的4至10元杂环基羰基}，C1-C6羟烷基，或C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该烷氧基烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6羟烷基，C1-C6烷基氨基羰基，羧基，C1-C6烷氧羰基和含有1至4个可以相同或不同并且选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元杂环基基团)，且更优选C1-C6烷基{该烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：氨基羰基(该氨基羰基可以任选被一或两个C1-C6烷基取代)和羟氨基(其可以任选被一或两个C1-C6烷基取代)}或C1-C6羟烷基。
在B所代表的C3-C10环烷基被取代的情况下，取代基团α优选是卤素原子，C1-C6烷基(该烷基任选被1至3个选自羧基和C1-C6烷氧羰基的基团取代)或C1-C6羟烷基。
在B所代表的4至10元杂环基基团(其含有1至4个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，并且选自氮、氧和硫)被取代的情况下，取代基团α优选是卤素原子，C1-C6烷基(该烷基可以任选被1至3个选自羧基和C1-C6烷氧羰基的基团取代)，C1-C6羟烷基或氰基，且更优选氰基。
L1优选是丁氧羰基。
L2优选是叔丁基。
L3优选是卤素原子。
例如，可以按照如下所述的方法，使用已知的化合物作为起始原料，制备本发明的具有下列通式(I)的化合物。
在上述式和下列说明书中，A、B、X、n、R1、R2、R3和R4的定义与上述定义相同。
方法A∶制备中间体的方法
方法B∶制备中间体的方法
方法C
方法D
方法E
方法F
在上述方法和下列说明书中，L1代表胺的保护基，L2代表C1-C6烷基，L3代表卤素原子或羟基。
在上述方法和下列说明书中，对L1的定义中的胺的保护基没有特别限制，只要它是有机合成化学领域所使用的基团即可，然而，优选丁氧羰基。
根据目标化合物，制备本发明的化合物(I)的方法可以选自上述方法C至方法F。
在下文中，描述相应的方法。
(方法A)
(方法A-1)
该方法是制备化合物(1a)的方法：在金属硼化物的存在下，使用醛、酮或酮的等同物，将化合物(1)的氨基烷基化。
作为溶剂，使用有机溶剂和酸的混合溶剂，要求其不会抑制该反应，并且可以将起始原料溶解至一定程度。有机溶剂的例子包括：醚，例如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；和卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯，优选四氢呋喃。酸的例子包括有机酸，例如乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，三氟乙酸和三氟甲磺酸，优选乙酸。
对于醛、酮或酮的等同物，优选使用2-甲氧基丙烯等等。
对于试剂，使用碱金属硼化物，例如，三乙酰氧基硼氢化钠。
反应温度是0℃至100℃，优选10℃至50℃，且更优选室温。
反应时间是0.5小时至12小时，优选0.5小时至3小时。
(方法B)
(方法B-1)
该方法是通过将化合物(2)的羧基酯化来制备化合物(2a)的方法。
试剂的例子包括：N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛和N,N’-二异丙基-O-叔丁基异脲，优选N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛。
对溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应即可。然而，其实例包括芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯，优选甲苯。
反应温度是50℃至120℃。
反应时间是0.5小时至24小时。
(方法B-2)
该方法是制备化合物(2b)的方法：在碱的存在下，将化合物(3)加入到化合物(2a)中。
对溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应并且将起始原料溶解至一定程度即可。然而，其实例包括：酰胺，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺，优选二甲基甲酰胺。
碱的例子包括：碱金属氢化物，例如氢化锂，氢化钠和氢化钾，优选氢化钠。
反应温度是0℃至150℃。
反应时间是1小时至24小时。
(方法B-3)
该方法是通过将化合物(2b)的酯水解来制备化合物(2c)的方法。
酯的水解可以利用有机合成化学领域众所周知的方法进行，但优选在酸的存在下进行水解反应。
对溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应即可。然而，其实例包括：卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯，优选二氯甲烷。
酸的例子包括：有机酸，例如甲磺酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，三氟乙酸和三氟甲磺酸酸，优选三氟乙酸。
反应温度是0℃至50℃，优选室温。
反应时间是0.5小时至6小时。
(方法C)
(方法C-1)
该方法是制备化合物(4)的方法：化合物(2c)转变为酰基卤，然后，在碱的存在下，得到的酰基卤与化合物(1a)缩合。
按照有机合成化学领域众所周知的方法，可以转化为酰基卤，但优选使用亚硫酰氯、草酰氯等等转化为酰氯。可以在溶剂中转化为酰基卤，优选卤代烃用作溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或二氯苯。
对缩合所使用的溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应即可。然而，其实例包括：卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；和芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯，优选芳香烃。
对于碱，优选有机碱，例如N-甲基吗啉，三乙胺，三丙胺，三丁基胺，二异丙基乙胺，二环己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲苯胺，N,N-二乙苯胺，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬－5-烯(DBN)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，且更优选三乙胺。
反应温度是0℃至80℃，优选0℃至室温。
反应时间是0.5小时至3小时，优选1小时至2小时。
(方法C-2)
该方法是通过将化合物(4)的哌嗪的保护基L1脱保护来制备化合物(I)的方法。
可以按照有机合成化学领域众所周知的方法进行脱保护，但优选在酸的存在下进行的水解反应。
对溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应即可。然而，优选，例如卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或二氯苯。
酸的例子包括：有机酸，例如甲磺酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，三氟乙酸和三氟甲磺酸，优选三氟乙酸。
反应温度是0℃至50℃，优选室温。
反应时间是0.5小时至6小时，优选1小时至2小时。
(方法D)
(方法D-1)
该方法是通过化合物(1a)和化合物(2)的缩合来制备化合物(4a)的方法。
可以按照有机合成化学领域众所周知的方法进行缩合，但优选在脱水缩合剂的存在下进行反应。
对溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应并且将起始原料溶解至一定程度即可。然而，其实例包括：酰胺，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；和醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，异戊醇，二乙二醇，丙三醇，辛醇，环己醇和甲基溶纤剂，优选二甲基甲酰胺或乙醇。
脱水-缩合剂的例子包括：N,N’-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，叠氮磷酸二苯酯和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物。
反应温度是0℃至50℃，优选室温。
反应时间是0.5小时至6小时，优选1小时至2小时。
(方法D-2)
该方法是制备化合物(4)的方法：将化合物(3)加入到化合物(4a)中，根据化合物，可以选择反应，例如Mitsunobu反应或亲核芳香取代反应。
对Mitsunobu反应所使用的试剂没有特别限制，只要它是通常可以在Mitsunobu反应中使用的试剂即可，然而，优选偶氮化合物(例如二(低级烷基)偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二异丙基酯)或杂芳基偶氮二羰基(例如1,1’-(偶氮二羰基)联哌啶))与膦(例如三芳基膦(例如三苯基膦)或三(低级烷基)膦(例如三正丁基膦))或正膦试剂(例如(氰基亚甲基)三甲基正膦或(氰基亚甲基)三丁基正膦)，更优选正膦试剂，例如(氰基亚甲基)三甲基正膦或(氰基亚甲基)三丁基正膦，最优选(氰基亚甲基)三丁基正膦的组合。
对所使用的溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应并且将起始原料溶解至一定程度即可，然而，其优选的实例包括：芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，例如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；腈，例如乙腈和异丁腈；酰胺，例如甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；和亚砜，例如二甲亚砜和环丁砜，优选芳香烃和醚。
反应温度是20℃至120℃，优选50℃至100℃。
反应时间根据反应温度、起始原料化合物、反应试剂或所使用的溶剂类型而变化，但通常是30分钟至12小时，优选1小时至2小时。
可以按照有机合成化学领域众所周知的方法进行亲核芳香取代反应，但优选在碱的存在下进行反应。
对溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应并且将起始原料溶解至一定程度即可，然而，其实例包括：酰胺，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺，优选二甲基甲酰胺。
碱的例子包括：碱金属氢化物，例如氢化锂，氢化钠和氢化钾，优选氢化钠。
反应温度是0℃至150℃，优选50℃至150℃。
反应时间是1小时至24小时，优选1小时至2小时。
(方法E)
(方法E-1)
该方法是通过化合物(1)和化合物(2c)缩合来制备化合物(4b)的方法。
可以按照有机合成化学领域众所周知的方法进行缩合，但优选在脱水缩合剂的存在下进行反应。
对溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应并且将起始原料溶解至一定程度即可。然而，其实例包括：酰胺，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；和醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，异戊醇，二乙二醇，丙三醇，辛醇，环己醇和甲基溶纤剂，优选二甲基甲酰胺或乙醇。
脱水-缩合剂的例子包括：N,N’-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，叠氮磷酸二苯酯和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物。
反应温度是0℃至50℃，优选室温。
反应时间是0.5小时至24小时，优选6小时至12小时。
(方法E-2)
该方法是制备化合物(4)的方法：在碱的存在下，使用烷基化剂将化合物(4b)烷基化。
对所使用的溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应并且将起始原料溶解至一定程度即可，然而，其实例包括：酰胺，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺，优选二甲基甲酰胺。
碱的例子包括：碱金属氢化物，例如氢化锂，氢化钠和氢化钾，优选氢化钠。
对于烷基化剂，优选烷基卤，且更优选烷基碘。
反应温度是0℃至100℃，优选室温至60℃。
反应时间是0.5小时至24小时，优选6小时至12小时。
(方法F)
(方法F-1)
该方法是通过化合物(1)和化合物(2)的缩合来制备化合物(4c)的方法。
可以按照有机合成化学领域众所周知的方法进行缩合，但优选在脱水缩合剂的存在下进行反应。
对溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应并且将起始原料溶解至一定程度即可。然而，其实例包括：酰胺，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；和醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，异戊醇，二乙二醇，丙三醇，辛醇，环己醇和甲基溶纤剂，优选二甲基甲酰胺或乙醇。
脱水-缩合剂的例子包括：N,N’-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，叠氮磷酸二苯酯和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物，优选4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物。
反应温度是0℃至50℃，优选室温。
反应时间是0.5小时至24小时，优选6小时至12小时。
(方法F-2)
该方法是制备化合物(4b)的方法：将化合物(3)加入到化合物(4c)中，根据化合物，可以选择反应，例如Mitsunobu反应或亲核芳香取代反应。
对Mitsunobu反应所使用的试剂没有特别限制，只要它是通常可以在Mitsunobu反应中使用的试剂即可，然而，优选偶氮化合物(例如二(低级烷基)偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二异丙基酯)或杂芳基偶氮二羰基(例如1,1’-(偶氮二羰基)联哌啶))与膦(例如三芳基膦(例如三苯基膦)或三(低级烷基)膦(例如三正丁基膦))或正膦试剂(例如(氰基亚甲基)三甲基正膦或(氰基亚甲基)三丁基正膦)，更优选正膦试剂，例如(氰基亚甲基)三甲基正膦或(氰基亚甲基)三正丁基膦，最优选(氰基亚甲基)三正丁基膦的组合。
对所使用的溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应并且将起始原料溶解至一定程度即可，然而，其优选的实例包括：芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，例如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；腈，例如乙腈和异丁腈；酰胺，例如甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；和亚砜，例如二甲亚砜和环丁砜，优选芳香烃和醚。
反应温度是20℃至120℃，优选50℃至100℃。
反应时间根据反应温度、起始原料化合物、反应试剂或所使用的溶剂类型而变化，但通常是30分钟至12小时，优选1小时至2小时。
可以按照有机合成化学领域众所周知的方法进行亲核芳香取代反应，但优选在碱的存在下进行反应。
对所使用的溶剂没有特别限制，只要它不会抑制该反应并且将起始原料溶解至一定程度即可，然而，其实例包括：酰胺，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺，优选二甲基甲酰胺。
碱的例子包括：碱金属氢化物，例如氢化锂，氢化钠和氢化钾，优选氢化钠。
反应温度是0℃至150℃，优选50℃至150℃。
反应时间是1小时至24小时，优选1小时至2小时。
上述各个方法的反应完毕后，按照常规方法，从反应混合物中收集目标化合物。例如，将该反应混合物适当地中和，或在其中含有不溶性物质的情况下，过滤除去不溶性物质，然后，将水和与水不混溶的有机溶剂例如乙酸乙酯加入到滤液中，并将有机层用水或类似物洗涤，。然后，分离含有目标化合物的有机层，用无水硫酸镁或类似物干燥，然后，蒸馏出溶剂，由此可以获得目标化合物。
如果需要的话，可以利用常规方法分离和纯化所获得的目标化合物，例如重结晶或再沉淀，或将通常和一般用于分离和纯化有机化合物的方法适当地组合，例如，使用合成吸附剂(例如吸附柱色谱或分配柱色谱)的方法，使用离子交换色谱，或使用硅胶或烷基化硅胶的正相和反相柱色谱，并用合适的洗脱液进行洗脱的方法。
进一步的，如果需要的话，还可以使用手性柱进行旋光化合物的分离和纯化。
可以给予各种形式的本发明的上述通式(I)的环己烷衍生物化合物或其药理学可接受的盐。对给药途径没有特别限制，按照各种制剂的剂型、患者的年龄和性别、其它状况、疾病的严重程度等等来确定。例如，在片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或胶囊剂的情况下，口服给予该化合物。进一步的，在针剂的情况下，可以静脉内单独或与含有葡萄糖、氨基酸等等的常规液体替代溶液混合给予，进一步的，如果需要的话，可以单独地肌肉内、皮内、皮下或腹膜内给予该化合物。在栓剂的情况下，直肠内给予该化合物。优选的给药途径是口服给药。
按照常规方法，使用已知药物制剂领域通常使用的已知的药物助剂，例如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，增溶剂，矫正剂或涂布剂，以及基质组分，可以配制这些不同的制剂。
当该化合物形成片剂时，可以使用本领域通常被称为载体的各种物质，其实例包括：赋形剂，例如乳糖，蔗糖，氯化钠，葡萄糖，脲，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素和硅酸；粘合剂，例如水，乙醇，丙醇，净糖浆，葡萄糖浆，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，片胶，甲基纤维素，磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如干燥淀粉，海藻酸钠，琼脂粉剂，海带多糖粉末，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，月桂基硫酸钠，硬脂酸甘油一酯，淀粉和乳糖；崩解抑制剂，例如蔗糖，硬脂酸甘油酯，可可脂和氢化油；吸收增强剂，例如季铵碱和月桂基硫酸钠；湿润剂，例如丙三醇和淀粉；吸附剂，例如淀粉，乳糖，高岭土，膨润土和胶体硅酸；和润滑剂，例如净化滑石粉，硬脂酸盐，硼酸粉末和聚乙二醇。进一步的，如果需要的话，可以使片剂形成用常规包衣组合物包衣的片剂，例如，糖衣片剂，明胶包衣片剂，肠溶包衣片剂，膜包衣片剂，双层片剂或多层片剂。
当化合物形成丸剂时，可以使用本领域通常被称为载体的各种物质，其实例包括：赋形剂，例如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可脂，氢化植物油，高岭土和滑石粉；粘合剂，例如阿拉伯胶粉末，黄芪胶粉末，明胶和乙醇；和崩解剂，例如海带多糖和琼脂。
当化合物形成栓剂时，可以使用本领域通常被称为载体的各种物质，其实例包括聚乙二醇，可可脂，高级醇，高级醇酯，明胶和半合成的甘油酯。
当将化合物配制为针剂时，将液剂或混悬剂消毒，并优选与血液等渗压。当将化合物配制为液剂、乳剂或混悬剂时，可以使用本领域通常用作稀释剂的任何物质，其实例包括：水，乙醇，丙二醇，乙氧基化异十八烷醇，聚氧化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在这种情况下，可以将足以制备等渗溶液数量的氯化钠、葡萄糖或丙三醇加入到药物制剂中。进一步的，常规增溶剂、缓冲剂、抚慰剂等等也可以加入到制剂中。
进一步的，如果需要的话，可以将着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等等或其它药物产品加入到制剂中。
对包含在上述药物制剂中的活性组分化合物的数量没有特别限制，可以合适地选择许多数量，然而优选，该数量通常被设置在全部组合物的1至70%重量的范围，优选1至30%重量。
活性组分化合物的剂量根据症状、年龄、体重、给药方法、剂型等等而变化，然而，给予成年人的该化合物的日剂量通常是0.001 mg/kg(优选0.01 mg/kg，更优选0.1 mg/kg)作为下限，200 mg/kg(优选20 mg/kg，更优选10 mg/kg)作为上限，每天给予一次或若干次。
本发明的化合物可以与本发明认为对上述疾病有效的任何不同的治疗或预防药剂联合使用。例如，本发明的化合物可以与具有降低胃酸分泌的活性的一或多种化合物、具有减轻胃食管回流的活性的一或多种化合物联合使用，尤其在本发明的化合物用于减轻糜烂性或非糜烂性食管炎的情况下，本发明的化合物可以与具有降低对食道和胃的刺激性或减轻其炎症的活性的一或多种化合物、具有止痛活性的化合物、具有促进小肠分泌小肠液的活性的一或多种化合物联合使用，由此减轻便秘型过敏性肠综合征和便秘的症状，还可以与具有抗抑郁-抗焦虑活性的一或多种化合物和/或对于活动性和疼痛具有混合活性的一或多种化合物联合使用。在该化合物与其它化合物联合使用的情况下，可以同时或单独和连续地或以目标时间间隔来给予这些化合物。可以将共同给予的制剂配制为联合制剂或独立制剂。
进一步的，本发明的化合物具有出色的GPR38激动活性、高安全性和低毒性，因此用作药物产品。尤其是，通过降低该化合物的半衰期，该化合物在肝代谢之前可局部地作用于胃肠组织，导致更少的系统接触，使得该化合物具有更高的安全性和更低毒性，因此非常适合用作药物产品。
本发明的优点
环己烷衍生物化合物和其药理学可接受的盐(都是本发明的化合物)具有出色的GPR38激动活性和对胃肠机能紊乱（gastrointestinal disorder）等等的出色的改善效果，因此用作疾病的预防或治疗剂，例如，与运动不足相关的胃肠机能紊乱，例如，GERD，FD，功能性的肠障碍，例如过敏性肠综合征，糖尿病性胃轻瘫，便秘，阿片样物质引起的肠功能障碍，麻痹性肠梗阻，手术后胃肠瘫痪，与硬皮病相关的消化系统症状，等等，并且进一步用作治疗前口服洗肠剂来进行钡灌肠剂X射线检验的药物助剂。
进行本发明的模式
随后，参考实施例等等，更详细地描述本发明，然而，本发明不局限于这些实施例。
实施例
<实施例1>  反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(1A) 反式-4-(4-氟苯氧基)环己烷甲酸
将已知的化合物反式-4-(4-氟苯氧基)环己烷甲酸甲酯(501 mg，1.98 mmol)溶于四氢呋喃(10 mL)和乙醇(10 mL)中，在室温下，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(6.0 mL)，然后，将得到的混合物在60℃搅拌2小时。
向该反应溶液中加入2N盐酸，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得目标化合物白色固体(478 mg，100%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.67(4H, m), 2.05-2.21(4H, m), 2.41(1H, m), 4.10(1H, m), 6.80-6.87(2H, m), 6.92-6.98(2H, m)。
(1B) (2S)-4-[4-({[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}氨基)苄基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将已知的化合物(2S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(709 mg，2.32 mmol)溶于二甲基甲酰胺(10 mL)中，并在室温下向其中加入(1A)中制备的反式-4-(4-氟苯氧基)环己烷甲酸(553 mg，2.32 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(1.09 g，大约3.5 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至60:40(v/v))，由此获得目标化合物无色油(1.15 g，产率∶94%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.21(3H, d, J=6.7Hz), 1.39-1.51(2H, m), 1.46(9H, s), 1.66-1.80(2H, m), 1.91-2.13(4H, m), 2.19-2.34(3H, m), 2.56(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, td, J=3.0, 12.7Hz), 3.34(1H, d, J=8.6Hz), 3.48(1H, d, J=13.1Hz), 3.79(1H, m), 4.08-4.22(2H, m), 6.80-6.88(2H, m), 6.92-6.99(2H, m), 7.26(2H, d, J=8.6Hz), 7.49(2H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, m)。
(1C) (2S)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(1B)中制备的(2S)-4-[4-({[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}氨基)苄基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.15 g，2.18 mmol)溶于二甲基甲酰胺(30 mL)中，并在室温下向其中加入氢化钠(60%，279 mg，6.98 mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌10分钟之后，在室温下向其中加入甲基碘(727 μL，11.7 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在60℃搅拌1.5小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至60:40(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(1.06 g，产率∶90%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.05-1.19(2H, m), 1.26(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.60-1.83(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.14-2.28(2H, m), 2.61(1H, d, J=11.3Hz), 2.77(1H, d, J=11.0Hz), 3.13(1H, td, J=3.1, 12.7Hz), 3.25(3H, s), 3.45(1H, d, J=13.7Hz), 3.56(1H, d, J=13.7Hz), 3.83(1H, d, J=12.9Hz), 4.06(1H, m), 4.22(1H, brs), 6.74-6.81(2H, m), 6.88-6.96(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.2Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz)。
(1D) 反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(1C)中制备的(2S)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(237 mg，0.439 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。
向减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化{硅胶，其中氨基丙基硅烷与二氧化硅表面上的硅醇基团进行化学键合(己烷∶乙酸乙酯=50:50至20:80(v/v))}，由此获得目标化合物无色油(83.0 mg，产率∶43%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.04(3H, d, J=6.7Hz), 1.04-1.12(2H, m), 1.48-1.84(6H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.24(1H, m), 2.71-2.81(2H, m), 2.83-3.02(3H, m), 3.24(3H, s), 3.52(2H, s), 4.06(1H, m), 6.72-6.81(2H, m), 6.88-6.97(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.2Hz), 7.39(2H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 440(M+H)+。
<实施例2>  反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(2A)  (2S)-4-(4-{[(顺式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.04 g，9.13 mmol)溶于二甲基甲酰胺(30 mL)中，在室温下，向其中加入顺式-4-羟基环己烷甲酸(5.27 g，36.6 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(11.5 g，大约37 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至80:20(v/v))，由此获得目标化合物白色固体(4.05 g，产率∶97%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.22(3H, d, J=6.7Hz), 1.23-1.35(2H, m), 1.40-1.50(2H, m), 1.46(9H, s), 1.72-1.82(2H, m), 1.86-2.07(3H, m), 2.16-2.31(2H, m), 2.38(3H, s), 2.59(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.7Hz), 3.08(1H, td, J=3.2, 12.6Hz), 3.23(3H, s), 3.42(2H, s), 3.81(1H, d, J=13.3Hz), 3.89(1H, brs), 4.21(1H, brs), 6.92-6.98(2H, m), 7.29(1H, d, J=7.8Hz)。
(2B)  (2S)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(2A)中制备的(2S)-4-(4-{[(顺式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(221 mg，0.482 mmol)溶于甲苯(10 mL)中，在室温下，向其中加入4-氟苯酚(97.2 mg，0.867 mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(232 μL，0.866 mmol)，然后，将得到的混合物搅拌2小时，同时加热至回流。将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物溶于四氢呋喃(8 mL)和水(2 mL)中，向其中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(169 mg，1.44 mmol)和四氧化锇的水溶液(10%，147 μL，0.0241 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入饱和亚硫酸钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=100:0至50:50(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(80.0 g，产率∶30%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04-1.20(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.61-1.84(4H, m), 1.98-2.14(3H, m), 2.17-2.30(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, td, J=3.0, 12.7Hz), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.07(1H, m), 4.23(1H, brs), 6.74-6.81(2H, m), 6.89-6.99(4H, m), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
(2C)  反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(2B)中制备的(2S)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(271 mg，0.490 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1.5小时。
向减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，由此获得目标化合物无色油(133 mg，产率∶60%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.10(3H, d, J=6.3Hz), 1.13-1.21(2H, m), 1.62-1.90(6H, m), 2.03-2.30(4H, m), 2.37(3H, s), 2.73-2.82(2H, m), 2.89-3.07(3H, m), 3.23(3H, s), 3.47(2H, s), 4.07(1H, m), 6.74-6.82(2H, m), 6.88-7.00(4H, m), 7.32(1H, d, J=7.4Hz)。
MS(ESI)m/z: 454(M+H)+。
<实施例3>  反式-N-(3-氯-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基环己烷甲酰胺
(3A)  (2S)-4-[2-氯-4-({[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}氨基)苄基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将已知的化合物(2S)-4-[(4-氨基-2-氯苯基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(309 mg，0.912 mmol)溶于二甲基甲酰胺(5 mL)中，在室温下，向其中加入(1A)中制备的反式-4-(4-氟苯氧基)环己烷甲酸(217 mg，0.912 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(515 mg，大约1.6 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至60:40(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(336 mg，产率∶66%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.43-1.55(2H, m), 1.66-1.80(2H, m), 2.01-2.12(3H, m), 2.18-2.32(4H, m), 2.59(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz), 3.08(1H, td, J=3.4, 12.7Hz), 3.52(2H, s), 3.80(1H, d, J=12.1Hz), 4.07-4.24(2H, m), 6.81-6.88(2H, m), 6.92-7.01(2H, m), 7.28(1H, brs), 7.34(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.42(1H, d, J=8.2Hz), 7.67(1H, d, J=2.0Hz)。
(3B)  (2S)-4-{2-氯-4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(3A)中制备的(2S)-4-[2-氯-4-({[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}氨基)苄基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(336 mg，0.602 mmol)溶于二甲基甲酰胺(10 mL)中，在室温下，向其中加入氢化钠(60%，72.3 mg，1.81 mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌10分钟之后，在室温下，向其中加入甲基碘(113 μL，1.81 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在50℃搅拌1小时。进一步的，向其中加入甲基碘(113 μL，1.81 mmol)，并将得到的混合物在50℃搅拌30分钟，然后，向其中加入氢化钠(60%，72.3 mg，1.81 mmol)，并将得到的混合物在50℃搅拌1小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至60:40(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(296 mg，产率∶86%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.08-1.24(2H, m), 1.29(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.61-1.84(4H, m), 2.06-2.28(4H, m), 2.32(1H, dd, J=3.7, 11.1Hz), 2.64(1H, d, J=11.3Hz), 2.79(1H, d, J=11.0Hz), 3.14(1H, td, J=3.2, 12.7Hz), 3.24(3H, s), 3.59(2H, s), 3.85(1H, d, J=12.5Hz), 4.08(1H, m), 4.25(1H, brs), 6.74-6.83(2H, m), 6.89-6.97(2H, m), 7.09(1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 7.21(1H, d, J=2.0Hz), 7.60(1H, d, J=7.8Hz)。
(3C)  反式-N-(3-氯-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基环己烷甲酰胺
将(3B)中制备的(2S)-4-{2-氯-4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(296 mg，0.517 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
向减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得目标化合物浅黄色油(230 mg，产率∶94%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.15-1.25(2H, m), 1.19(3H, d, J=6.7Hz), 1.62-1.85(4H, m), 2.05-2.17(3H, m), 2.23(1H, m), 2.39(1H, m), 2.79-2.90(2H, m), 2.98-3.18(3H, m), 3.23(3H, s), 3.66(2H, s), 4.08(1H, m), 6.74-6.82(2H, m), 6.88-6.98(2H, m), 7.09(1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 7.22(1H, d, J=2.4Hz), 7.53(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 474(M+H)+。
<实施例4>  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺和其盐酸盐
(4A)  (2S)-4-(4-{[(反式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将已知的化合物(2S)-4-[(4-氨基-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.99 g，8.98 mmol)溶于乙醇(50 mL)中，在室温下，向其中加入反式-4-羟基环己烷甲酸(5.18 g，35.9 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(11.3 g，大约36 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。进一步的，在室温下，向其中加入反式-4-羟基环己烷甲酸(2.59 g，18.0 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(5.65 g，大约18 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至80:20(v/v))，由此获得目标化合物白色固体(3.92 g，产率∶95%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.90-1.05(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.21-1.35(2H, m), 1.46(9H, s), 1.54-1.75(2H, m), 1.86-1.96(2H, m), 2.01(1H, m), 2.10-2.28(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, td, J=3.0, 12.7Hz), 3.21(3H, s), 3.43(2H, s), 3.57(1H, m), 3.81(1H, d, J=12.9Hz), 4.21(1H, brs), 6.91-6.97(2H, m), 7.31(1H, d, J=8.2Hz)。
(4B)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(4A)中制备的(2S)-4-(4-{[(反式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(796 mg，1.73 mmol)溶于二甲基甲酰胺(10 mL)中，在室温下，向其中加入氢化钠(60%，346 mg，8.65 mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌10分钟之后，在室温下，向其中加入2,5-二氟吡啶(283 μL，3.11 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在60℃搅拌2小时，然后在氮气氛围下、在100℃搅拌1.5小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色油(592 mg，产率∶62%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04-1.19(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.70-1.83(4H, m), 2.03(1H, td, J=3.2, 11.6Hz), 2.08-2.17(2H, m), 2.17-2.30(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.74(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, td, J=3.0, 12.7Hz), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.22(1H, brs), 4.87(1H, m), 6.56(1H, dd, J=3.5, 9.4Hz), 6.92-7.00(2H, m), 7.22-7.35(2H, m), 7.94(1H, d, J=3.1Hz)。
(4C)  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(4B)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(592 mg，1.07 mmol)溶于二氯甲烷(8 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌2小时。
向减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得目标化合物白色固体(462 mg，产率∶95%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05-1.22(2H, m), 1.30(3H, d, J=6.7Hz), 1.69-1.83(4H, m), 2.08-2.17(2H, m), 2.19-2.32(2H, m), 2.38(3H, s), 2.48(1H, m), 2.82-2.91(2H, m), 3.08(1H, m), 3.20-3.32(2H, m), 3.23(3H, s), 3.55(2H, s), 4.87(1H, m), 6.55(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.96-7.03(2H, m), 7.23-7.33(2H, m), 7.94(1H, d, J=3.1Hz)。
MS(ESI)m/z: 455(M+H)+。
(4D)  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将(4C)中制备的反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺(520 mg，1.14 mmol)溶于二噁烷(2 mL)和水(2 mL)中，在室温下，向其中加入2N盐酸(570 μL，1.14 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(556 mg，产率∶100%)。
MS(ESI)m/z: 455(M+H)+。
<实施例5>  反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(5A)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(甲氧羰基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(2A)中制备的(2S)-4-(4-{[(顺式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(525 mg，1.14 mmol)溶于甲苯(20 mL)中，在室温下，向其中加入3-羟基苯甲酸甲酯(313 mg，2.05 mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(550 μL，2.05 mmol)，然后，将得到的混合物搅拌2.5小时，同时加热至回流。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(172 mg，产率∶25%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.09-1.25(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.66-1.84(4H, m), 2.04(1H, m), 2.08-2.16(2H, m), 2.17-2.31(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.74(1H, m), 3.09(1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 3.90(3H, s), 4.18-4.28(2H, m), 6.92-6.99(2H, m), 7.02(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.27-7.35(2H, m), 7.49(1H, m), 7.59(1H, d, J=7.8Hz)。
(5B)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(5A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(甲氧羰基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(431 mg，0.727 mmol)溶于四氢呋喃(20 mL)中，在0℃，向其中加入氢化锂铝(82.8 mg，2.18 mmol)，然后，将得到的混合物在0℃搅拌30分钟。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(165 mg，产率∶40%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05-1.23(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.60-1.84(4H, m), 1.96-2.16(3H, m), 2.16-2.30(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=9.8Hz), 3.08(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.81(1H, d, J=14.1Hz), 4.10-4.26(2H, m), 4.64(2H, s), 6.75(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 6.83-7.01(4H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
(5C)  反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(5B)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(718 mg，1.27 mmol)溶于二氯甲烷(8 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100：0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色油(533 mg，产率∶90%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.08-1.22(2H, m), 1.63-1.90(5H, m), 2.00-2.15(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.69-2.79(2H, m), 2.81-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.18(1H, m), 4.64(2H, s), 6.76(1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.84-6.99(4H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 466(M+H)+。
(5D)  反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将(5C)中制备的反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺(532 mg，1.14 mmol)溶于二噁烷(4 mL)和水(2 mL)的混合溶剂中，在室温下，向其中加入2N盐酸(570 μL，1.14 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(477 mg，产率∶84%)。
MS(ESI)m/z: 466(M+H)+。
<实施例6>  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸甲酯
(6A)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(2A)中制备的(2S)-4-(4-{[(顺式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(430 mg，0.937 mmol)溶于甲苯(20 mL)中，在室温下，向其中加入3-羟基苯乙酸甲酯(311 mg，1.87 mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(502 μL，1.87 mmol)，然后，将得到的混合物搅拌2小时，同时加热至回流。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至40:60(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(255 mg，产率∶45%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.07-1.23(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.66-1.82(4H, m), 2.04(1H, m), 2.07-2.15(2H, m), 2.18-2.29(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.74(1H, d, J=10.6Hz), 3.08(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.56(2H, s), 3.68(3H, s), 3.82(1H, d, J=11.7Hz), 4.11-4.27(2H, m), 6.71-6.78(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.4Hz), 6.91-7.00(2H, m), 7.19(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz)。
(6B)  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸甲酯
将(6A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(45.2 mg，0.0745 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=50:50至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(30.8 mg，产率∶82%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.08-1.22(2H, m), 1.63-1.91(6H, m), 2.03-2.16(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.80(2H, m), 2.83-3.02(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.56(2H, s), 3.68(3H, s), 4.17(1H, m), 6.71-6.78(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.99(2H, m), 7.19(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 508(M+H)+。
<实施例7>  反式-4-[3-(2-羟基乙基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(7A)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羟基乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(6A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(71.1 mg，0.117 mmol)溶于四氢呋喃(3 mL)中，在0℃，向其中加入氢化锂铝(13.4 mg，0.351 mmol)，然后，将得到的混合物在0℃搅拌20分钟。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(61.0 mg，产率∶90%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.08-1.22(2H, m), 1.23(3H, d, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.83(4H, m), 2.03(1H, m), 2.07-2.15(2H, m), 2.16-2.28(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.74(1H, d, J=11.7Hz),  2.81(2H, t, J=6.5Hz), 3.08(1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.78-3.89(3H, m), 4.11-4.28(2H, m), 6.68-6.74(2H, m), 6.78(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.99(2H, m), 7.19(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.8Hz)。
(7B)  反式-4-[3-(2-羟基乙基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(7A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羟基乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(61.0 mg，0.105 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色油(45.3 mg，产率∶90%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-1.22(2H, m), 1.63-1.83(7H, m), 2.01-2.15(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.78(2H, m), 2.81(2H, t, J=6.5Hz), 2.83-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.83(2H, t, J=6.5Hz), 4.17(1H, m), 6.67-6.74(2H, m), 6.78(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.18(1H, m), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 480(M+H)+。
<实施例8>  反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-乙基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(8A)  反式-N-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基环己烷甲酰胺
将已知的化合物(2S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(744 mg，3.99 mmol)溶于二甲基甲酰胺(20 mL)中，在室温下，向其中加入(1A)中制备的反式-4-(4-氟苯氧基)环己烷甲酸(1.05 g，4.41 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(1.38 g，大约4.4 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的固体用己烷洗涤。将得到的固体溶于二甲基甲酰胺(20 mL)中，在0℃，向其中加入氢化钠(60%，182 mg，4.55 mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下、在0℃搅拌10分钟之后，在0℃，向其中加入甲基碘(355 μL，5.72 mmol)，并将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌3小时。向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至60:40(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色固体(1.31 g，产率∶78%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.23-1.10(2H, m), 1.81-1.62(4H, m), 2.09(2H, d, J=10.6 Hz), 2.29-2.16(1H, m), 2.43(3H, s), 3.21(3H, s), 4.11-4.02(1H, m), 6.81-6.75(2H, m), 6.95-6.86(3H, m), 7.06(1H, d, J=2.7 Hz), 7.58(1H, d, J=8.6 Hz)。
(8B)  反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-乙烯基苯基)环己烷甲酰胺
将(8A)中制备的反式-N-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基环己烷甲酰胺(709 mg，1.82 mmol)、乙酸钯(20.0 mg，0.0891 mmol)、2-环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(74.0 mg，0.180 mmol)和碳酸钾(745 mg，5.39 mmol)溶于二噁烷(4 mL)和水(2 mL)中，在室温下，向其中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(416 mg，2.70 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在100℃搅拌3小时。向该反应溶液中加入水，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(548 mg，产率∶82%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.23-1.10(2H, m), 1.84-1.62(4H, m), 2.09(2H, d, J=9.4 Hz), 2.32-2.22(1H, m), 2.38(3H, s), 3.23(3H, s), 4.12-4.02(1H, m), 5.38(1H, d, J=11.3 Hz), 5.69(1H, d, J=17.2 Hz), 6.81-6.74(2H, m), 7.01-6.88(5H, m), 7.51(1H, d, J=7.8 Hz)。
(8C)  反式-4-(4-氟苯氧基)-N-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-N-甲基环己烷甲酰胺
将(8B)中制备的反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-乙烯基苯基)环己烷甲酰胺(548 mg，1.49 mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(228 mg，1.95 mmol)溶于四氢呋喃(1.5 mL)、丙酮(1.5 mL)和水(1.5 mL)中，在0℃，向其中加入四氧化锇的叔丁醇(0.15 mL，0.0120 mmol)溶液。将得到的混合物在室温搅拌3小时之后，在0℃，向其中加入高碘酸钠(640 mg，2.99 mmol)，然后，将得到的混合物在0℃搅拌3小时。
向该反应溶液中加入饱和亚硫酸钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(394 mg，产率∶72%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.25-1.11(2H, m), 1.85-1.64(4H, m), 2.16-2.07(2H, m), 2.34-2.22(1H, m), 2.71(3H, s), 3.28(3H, s), 4.12-4.03(1H, m), 6.81-6.75(2H, m), 7.10(1H, s), 6.96-6.89(2H, m), 7.19(1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.88(1H, d, J=8.2 Hz), 10.29(1H, s)。
(8D)  (2S)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(8C)中制备的反式-4-(4-氟苯氧基)-N-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-N-甲基环己烷甲酰胺(55.0 mg，0.149 mmol)和(2S)-2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(39.0 mg，0.182 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)中，在室温下，向其中加入乙酸(45.0 mg，0.749 mmol)，然后，在0℃，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(48 mg，0.226 mmol)。然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌2小时。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(70.0 mg，产率∶83%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.78(3H, t, J=7.6 Hz), 1.19-1.05(2H, m), 1.46(9H, s), 1.82-1.58(6H, m), 2.16-2.02(4H, m), 2.28-2.18(1H, m), 2.38(3H, s), 2.77-2.64(2H, m), 3.08-2.96(1H, m), 3.23(3H, s), 3.48-3.35(2H, m), 4.13-3.82(3H, m), 6.80-6.74(2H, m), 6.98-6.88(4H, m), 7.29(1H, d, J=7.4 Hz)。
(8E)  反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-乙基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(8D)中制备的(2S)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(70.0 mg，0.123 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(0.5 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
向减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:80:20(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(50.0 mg，产率∶88%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.92(3H, t, J=7.4 Hz), 1.20-1.07(2H, m), 1.45-1.35(2H, m), 1.84-1.61(5H, m), 2.15-2.05(3H, m), 2.29-2.19(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.63(1H, m), 2.83-2.71(2H, m), 2.90(1H, td, J=11.5, 2.9 Hz), 3.04-2.97(1H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 4.09-4.02(1H, m), 6.80-6.74(2H, m), 6.97-6.89(4H, m), 7.33(1H, d, J=7.82 Hz)。
<实施例9>   反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
(9A)  4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(8C)中制备的反式-4-(4-氟苯氧基)-N-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-N-甲基环己烷甲酰胺(55.0 mg，0.149 mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(33.0 mg，0.177 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)中，在室温下，向其中加入乙酸(45.0 mg，0.749 mmol)，然后，在0℃，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(48 mg，0.226 mmol)。然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌2小时。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(47.0 mg，产率∶58%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.21-1.08(2H, m), 1.47(9H, s), 1.83-1.63(4H, m), 2.15-2.00(2H, m), 2.30-2.19(1H, m), 2.46-2.35(7H, m), 3.23(3H, s), 3.51-3.40(6H, m), 4.12-4.02(1H, m), 6.81-6.74(2H, m), 7.00-6.87(4H, m), 7.31(1H, d, J=7.4 Hz)。
(9B)  反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
将(9A)中制备的4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(47.0 mg，0.0870 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(0.5 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
向减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:80:20(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(35.0 mg，产率∶91%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.20-1.08(2H, m), 1.82-1.61(4H, m), 2.13-2.05(2H, m), 2.30-2.20(1H, m), 2.38(3H, s), 2.45(4H, s), 2.91(4H, t, J=4.9 Hz), 3.22(3H, s), 3.46(2H, s), 4.09-4.01(1H, m), 6.80-6.74(2H, m), 6.97-6.89(4H, m), 7.33(1H, d, J=7.8 Hz)。
<实施例10>  4-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(10A)  反式-4-[(4-氯苯基)硫烷基]环己烷甲酸甲酯
向顺式-4-羟基环己烷甲酸甲酯(500 mg，3.16 mmol)的甲苯(30 mL)溶液中加入4-氯苯硫酚(457 mg，3.16 mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(915 mg，3.16 mmol)，并将得到的混合物在100℃搅拌2小时。然后，将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=95:5至85:15(v/v))，由此获得标题化合物油状物(206 mg，产率∶26%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δppm:7.33(2H, dd, J=6.1, 2.0Hz), 7.26(2H, dd, J=6.3, 3.2Hz), 3.66(3H, s), 2.97(1H, s), 2.29(1H, s), 2.05(4H, m), 1.52(2H, m), 1.35(2H, m)。
(10B)  反式-4-[(4-氯苯基)磺酰基]环己烷甲酸甲酯
在0℃，向(10A)中制备的反式-4-[(4-氯苯基)硫烷基]环己烷甲酸甲酯(206 mg，0.82 mmol)的二氯甲烷(8 mL)溶液中加入间氯苯甲酸(390 mg，1.80 mmol)，并将得到的混合物在相同温度搅拌1小时。然后，向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取一次。将获得的有机层用水和10%氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=90:10至80:20(v/v))，由此获得标题化合物油状物(229 mg，产率∶99%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δppm:7.80(2H, d, J=1.2Hz), 7.55(2H, d, J=7.3Hz), 3.66(3H, s), 2.89(1H, m), 2.25(1H, m), 2.14(4H, m), 1.46(4H, m)。
(10C)  反式-4-[(4-氯苯基)磺酰基]环己烷甲酸
在室温下，向(10B)中合成的反式-4-[(4-氯苯基)磺酰基]环己烷甲酸甲酯(209 mg，0.81 mol)的甲醇(10 mL)溶液中加入2N氢氧化钠(0.5 mL，1 mmol)，并将得到的混合物在相同温度搅拌1小时。然后，向该反应溶液中加入2N盐酸(0.5 mL，1 mmol)，并用乙酸乙酯提取一次。将获得的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10:90至0:100(v/v))，由此获得标题化合物油状物(180 mg，产率∶73%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δppm:7.75(2H, d, J=9.2Hz), 7.52(2H, d, J=9.2Hz), 7.33(1H, d, J=7.1Hz), 6.90(2H, m), 4.24(1H, brs), 3.83(1H, d, J=13.5Hz), 3.44(3H, m), 3.20(3H, s), 3.10(1H,
m), 2.87(1H, m), 2.76(1H, m), 2.63(1H, m), 2.38(3H, s), 2.24(2H, m), 2.05(1H, m), 1.97(2H, m), 1.81(2H, m), 1.55(9H, s), 1.28(9H, m)。
(10D)  (2S)-4-{4-[({4-[(4-氯苯基)磺酰基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向已知的化合物(2S)-4-[(4-氨基-2-甲基苯基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(90.6 mg，0.30 mmol)和(10C)中合成的反式-4-[(4-氯苯基)磺酰基]环己烷甲酸(100 mg，0.30 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(106 mg，0.36 mmol)，然后，将得到的混合物在相同温度搅拌20小时。然后，向该反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取一次。将获得的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得标题化合物油状物(80.2 mg，产率∶45%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δppm:7.75(2H, d, J=9.1Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.33(1H, d, J=7.1Hz), 6.90(2H, m), 4.24(1H, brs), 3.83(1H, d, J=13.0Hz), 3.44(3H, m), 3.20(3H, s), 3.10(1H, m), 2.87(1H, m), 2.76(1H, m), 2.63(1H, m), 2.38(3H, s), 2.24(2H, m), 2.05(1H, m), 1.97(2H, m), 1.81(2H, m), 1.55(9H, s), 1.28(9H, m)。
(10E)  4-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
在室温下，向(10D)中合成的(2S)-4-{4-[({4-[(4-氯苯基)磺酰基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(80.2 mg，0.13 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得标题化合物油状物(50.1 mg，产率∶100%)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δppm:7.75(2H, d, J=9.0Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.34(1H, d, J=9.0Hz), 6.91(2H, m), 3.46(3H, s), 3.19(3H, s), 2.98(4H, m), 2.76(2H, m), 2.37(3H, s), 2.20(3H, m), 2.07(1H, m), 1.96(2H, m), 1.78(3H, m), 1.54(2H, m), 1.26(2H, m), 1.05(3H, d, J=6.3Hz)。
<实施例11>
4-[(4-氟苯基)氨基]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(11A)  (2S)-2-甲基-4-(4-{甲基[(4-氧代环己基)羰基]氨基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-氧代环己烷甲酸(90 mg，0.633 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在0℃，向其中加入草酰氯(265 μL，3.16 mmol)和催化数量的二甲基甲酰胺，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌30分钟。将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物溶于二氯甲烷(15 mL)中，在0℃，向其中加入已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100 mg，0.313 mmol)和三乙胺(130 μL，0.939 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。在室温下，向该反应溶液中加入水，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物白色固体物质(44.5 mg，产率∶32%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.26(3H, d, J=7.3Hz), 1.46(9H, s), 1.94-2.08(m, 5H), 2.18(2H, d, J=11.2Hz), 2.44(2H, d, J=12.7Hz), 2.60-2.66(3H, m), 2.77(1H, d, J=10.7Hz), 3.14(1H, d, J=12.7Hz), 3.27(3H, s), 3.47(1H, d, J=13.6Hz), 3.57(1H, d, J=13.6Hz), 3.83(1H, d, J=13.2Hz), 4.22(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.0Hz)。
(11B)  (2S)-4-{4-[({4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}羰基)(甲基)氨基]苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(11A)中制备的(2S)-2-甲基-4-(4-{甲基[(4-氧代环己基)羰基]氨基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(44 mg，0.10 mmol)、4-氟苯胺(0.010 mL，0.10 mmol)和乙酸(0.029 mL，0.50 mmol)溶于四氢呋喃(5.0 mL)中，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(42 mg，0.20 mmol)，然后，将得到的混合物在80℃搅拌2小时。
将该反应溶液的温度恢复至室温之后，向其中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至50:50(v/v))，由此获得目标化合物黄色油(28.8 mg，产率∶53%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.25(3H, d, J=7.3Hz), 1.31-1.37(2H, m), 1.46(9H, s), 1.78-1.85(5H, m), 2.04-2.09(1H, m), 2.18(1H, d, J=11.2Hz), 2.30(1H, m), 2.59(1H, d, J=11.2Hz), 2.77(1H, d, J=10.8Hz), 3.10-3.15(2H, m), 3.24(3H, s), 3.45(2H, d, J=13.7Hz), 3.55(1H, d, J=13.7Hz), 3.83(1H, d, J=13.2Hz), 4.22(1H, s), 6.51(2H, dd, J=4.4, 9.3Hz), 6.86(2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.39(2H, d, J=8.0Hz)。
(11C)  4-[(4-氟苯基)氨基]-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(11B)中制备的(2S)-4-{4-[({4-[(4-氟苯基)氨基]环己基}羰基)(甲基)氨基]苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(28.8 mg，0.053 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:80:20(v/v/v))，由此获得目标化合物白色固体(18.0 mg，产率∶77%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.06(3H, d, J=6.3Hz), 1.32-1.39(2H, m), 1.48(2H, d, J=11.3Hz), 1.74-1.88(6H, m), 2.31(1H, m), 2.77(2H, d, J=10.9Hz), 2.95-2.99(3H, m), 3.24(3H, s), 3.47(1H, m), 3.53(2H, s), 6.51(2H, dd, J=4.3, 9.0Hz), 6.86(2H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.3Hz), 7.37(2H, d, J=8.3Hz)。
<实施例12>  反式-N-乙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
(12A)  4-(4-{[(反式-4-羟基环己基)羰基]氨基}-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4-氨基-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.00 g，3.27 mmol)、4-羟基环己烷甲酸(1.42 g，9.85 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(2.74 g，大约9.9 mmol)溶于二甲基甲酰胺(35 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌12小时。
在室温下，向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物白色固体(1.04 g，产率∶74%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):　δ1.34(2H, m), 1.45(9H, s), 1.67(2H, m), 2.01(2H, d, J=12.2Hz), 2.11(2H, d, J=12.2Hz), 2.14-2.19(1H, m), 2.34(3H, s), 2.35(4H, m), 3.38(4H, m), 3.40(2H, s), 3.64-3.69(1H, m), 7.08(1H, s), 7.17(1H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, d, J=8.3Hz), 7.35(1H, s)。
(12B)  4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(12A)中制备的4-(4-{[(反式-4-羟基环己基)羰基]氨基}-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(950 mg，2.20 mmol)溶于二甲基甲酰胺(30 mL)中，向其中加入氢化钠(63%，100 mg，2.64 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌30分钟之后，向其中加入2,5-二氟吡啶(320mg，2.78 mmol)，并将得到的混合物在氮气氛围下、在100℃搅拌3小时。向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(514 mg，产率∶44%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):　δ1.42-1.51(2H, m), 1.46(9H, s), 1.80(2H, m), 2.04-2.08(2H, m), 2.24-2.31(3H, m), 2.33(3H, s), 2.35(4H, m), 3.38(4H, m), 3.40(2H, s), 4.92-4.97(1H, m), 6.65(1H, dd, J=3.6, 9.0Hz), 7.17(1H, d, J=8.3Hz), 7.29-7.34(2H, m), 7.39(1H, s), 7.46(1H, s), 7.97(1H, d, J=3.6Hz)。
(12C)  4-{4-[乙基({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(12B)中制备的4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(48 mg，0.0911 mmol)溶于二甲基甲酰胺(10 mL)中，向其中加入氢化钠(63%，10 mg，0.182 mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌30分钟之后，在室温下，向其中加入乙基碘(15 μL，0.182 mmol)，并将得到的混合物在氮气氛围下、在100℃搅拌30分钟。向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=100:0至75:25(v/v))，由此获得目标化合物无色油(50 mg，产率∶100%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.09(3H, t, J=7.1Hz), 1.13(1H, m), 1.28(1H, m), 1.47(9H, s), 1.73-1.77(4H, m), 2.08-2.16(3H, m), 2.38(3H, s), 2.42(4H, m), 3.44(4H, m), 3.48(2H, s), 3.71(2H, q, J=7.1Hz), 4.83-4.90(1H, m), 6.56(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 6.94(1H, s), 7.24-7.28(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.5Hz), 7.94(1H, d, J=3.5Hz)。
(12D)  反式-N-乙基-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
将(12C)中制备的4-{4-[乙基({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(50 mg，0.0901 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色无定形物质(40 mg，产率∶98%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.09(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(1H, m), 1.72-1.76(5H, m), 2.09-2.12(3H, m), 2.37(3H, s), 2.68(4H, m), 3.12(4H, m), 3.54(2H, s), 3.71(2H, q, J=7.0Hz), 4.82-4.89(1H, m), 6.56(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.22-7.34(2H, m), 7.94(1H, d, J=3.1Hz)。
<实施例13>  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-丙基环己烷甲酰胺
(13A)  4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)(丙基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(12B)中制备的4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100 mg，0.190 mmol)溶于二甲基甲酰胺(10 mL)中，向其中加入氢化钠(63%，15 mg，0.379 mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌30分钟之后，在室温下，向其中加入1-碘丙烷(37 μL，0.379 mmol)，并将得到的混合物在氮气氛围下、在100℃搅拌2小时。向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=100:0至70:30(v/v))，由此获得目标化合物无色油(100 mg，产率∶93%)。
MS(ESI)m/z: 569(M+H)+。
(13B)  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-丙基环己烷甲酰胺
将(13A)中制备的4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)(丙基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100 mg，0.176 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌2小时。将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色无定形物质(58 mg，产率∶70%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.87(3H, t, J=7.4Hz), 1.09-1.16(2H, m), 1.46-1.55(2H, m), 1.73-1.77(4H, m), 2.09-2.17(3H, m), 2.37(3H, s), 2.45(4H, m), 2.90(4H, m), 3.46(2H, s), 3.61(2H, t, J=7.4Hz), 4.82-4.90(1H, m), 6.55(1H, dd, J=3.5, 9.0), 6.92(1H, d, J=7.0Hz), 6.93(1H, s), 7.24-7.28(1H, m), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, d, J=3.1Hz)。
<实施例14>  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
(14A)  4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(12B)中制备的4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(78 mg，0.148 mmol)溶于二甲基甲酰胺(10 mL)中，向其中加入氢化钠(63%，12 mg，0.296 mmol)。将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌30分钟之后，在室温下，向其中加入2-溴乙基甲基醚(28 μL，0.296 mmol)，并将得到的混合物在氮气氛围下、在60℃搅拌2小时。向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=100:0至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色油(60 mg，产率∶69%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.06-1.16(2H, m), 1.47(9H, s), 1.75-1.77(4H, m), 2.10-2.21(3H, m), 2.37(3H, s), 2.41(4H, m), 3.31(3H, s), 3.44(4H, m), 3.47(2H, s), 3.51(2H, t, J=5.9Hz), 3.61(2H, t, J=5.9Hz), 4.84-4.89(1H, m), 6.56(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.97(1H, d, J=7.5Hz), 6.99(1H, s), 7.18-7.25(1H, m), 7.30(1H, d, J=7.5Hz), 7.94(1H, d, J=3.1Hz)。
(14B)  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
将(14A)中制备的4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(60 mg，0.103 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌2小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色无定形物质(41 mg，产率∶82%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.07-1.17(2H, m), 1.71-1.77(4H, m), 2.08-2.12(2H, m), 2.16-2.23(1H, m), 2.37(3H, s), 2.45(4H, m), 2.90(4H, m), 3.31(3H, s), 3.45(2H, s), 3.50(2H, t, J=5.9Hz), 3.84(2H, t, J=5.9Hz), 4.82-4.90(1H, m), 6.56(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.97(1H, d, J=7.4Hz), 6.98(1H, s), 7.24-7.29(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.4Hz), 7.94(1H, d, J=3.1Hz)。
<实施例15>  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-异丙基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
(15A)  4-[4-(异丙基氨基)-2-甲基苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4-氨基-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(150 g，0.491 mmol)、2-甲氧基丙烯(0.070 mL，0.735 mmol)、乙酸(0.042 mL，0.735 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(155 mg，0.735 mmol)溶于1,2-二氯乙烷(35 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌12小时。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至85:15(v/v))，由此获得目标化合物无色无定形物质(187 mg，产率∶100%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.20(6H, d, J=6.7Hz), 1.45(9H, s), 2.28(3H, s), 2.35(4H, m), 3.34(2H, s), 3.38(4H, m), 3.57-3.64(1H, m), 6.37(1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.41(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.2Hz)。
(15B)  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷甲酸叔丁基酯
将反式-4-羟基环己烷甲酸(1.51 g，0.0104 mol)和N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(4.99 mL，0.0208 mmol)溶于甲苯(50 mL)中，并将得到的混合物在氮气氛围下、在80℃搅拌6小时。向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得反式-4-环己烷甲酸叔丁基酯无色油(0.960 g，产率∶46%)。
将获得的反式-4-环己烷甲酸叔丁基酯(760 mg，3.79 mmol)溶于二甲基甲酰胺(50 mL)中，向其中加入氢化钠(63%，290 mg，7.58 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌30分钟。向该反应溶液中加入2,5-二氟吡啶(440 mg，3.79 mmol)，并将得到的混合物在100℃搅拌2小时。然后，向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至95:5(v/v))，由此获得目标化合物无色油(511 mg，产率∶45%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.44(9H, s), 1.60(2H, m), 1.64-1.75(1H, m), 1.87-1.99(1H, m), 2.03(2H, dd, J=2.5, 12.7Hz), 2.16-2.26(3H, m), 4.87-4.93(1H, m), 6.64(1H, dd, J=3.9, 9.3Hz), 7.29-7.33(1H, m), 7.96(1H, d, J=3.9Hz)。
(15C)  4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)(异丙基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(15B)中制备的反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷甲酸叔丁基酯(511 mg，1.73 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在0℃，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下搅拌2小时。将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂，而后干燥，由此获得反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷甲酸的无色油(310 mg，产率∶74%)。将获得的反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己烷甲酸(310 mg，0.892 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在0℃，向其中加入草酰氯(235 μL，2.68 mmol)和催化数量的二甲基甲酰胺，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌30分钟。将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物溶于二氯甲烷(15 mL)中，在0℃，向其中加入(5A)中制备的4-[4-(异丙基氨基)-2-甲基苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(113 mg，0.325 mmol)和三乙胺(125 μL，0.892 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
在室温下，向该反应溶液中加入水，并将有机物用二氯甲烷提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色油(130 mg，产率∶69%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.03(6H, d, J=5.9Hz), 1.08(1H, m), 1.20-1.24(1H, m), 1.47(9H, s), 1.73(3H, m), 1.92-2.01(3H, m), 2.07-2.10(1H, m), 2.37(3H, s), 2.43(4H, m), 3.45(4H, m), 3.50(2H, d, J=10.6Hz), 4.82-4.89(1H, m), 4.94-5.01(1H, m), 6.55(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.88(2H, m), 7.23-7.28(1H, m), 7.32(1H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, d, J=3.2Hz)。
(15D)  反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(异丙基)-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
将(15C)中制备的4-{4-[({反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]环己基}羰基)(异丙基)氨基]-2-甲基苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(130 mg，0.229 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，在0℃，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围搅拌2小时。将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(101 mg，产率∶93%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.03(6H, d, J=4.7Hz), 1.09(1H, m), 1.20-1.22(1H, m), 1.45(1H, d, J=10.2Hz), 1.73(3H, m), 1.93-2.02(2H, m), 2.07-2.10(1H, m), 2.38(3H, s), 2.45(4H, m), 2.91(4H, m), 3.48(2H, d, J=8.6Hz), 4.82-4.89(1H, m), 4.94-5.01(1H, m), 6.55(1H, dd, J=3.9, 9.4Hz), 6.88(2H, m), 7.23-7.31(1H, m), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, d, J=3.2Hz)。
<实施例16>  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸乙酯和其盐酸盐
(16A)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(2A)中制备的(2S)-4-(4-{[(顺式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.48 g，9.76 mmol)溶于甲苯(50 mL)中，在室温下，向其中加入3-羟基苯乙酸乙酯(1.76 g，9.76 mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(3.92 mL，14.6 mmol)，然后，将得到的混合物搅拌1.5小时，同时加热至回流。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色油(2.13 g，产率∶35%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.06-1.23(2H, m), 1.23(3H, d, J=7.0Hz), 1.25(3H, 7, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.63-1.84(4H, m), 2.04(1H, m), 2.07-2.15(2H, m), 2.17-2.29(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.74(1H, d, J=11.7Hz), 3.09(1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.54(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.11-4.27(2H, m), 6.70-6.79(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.99(2H, m), 7.18(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=8.2Hz)。
(16B)  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸乙酯
将(16A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.06 g，1.71 mmol)溶于二氯甲烷(8 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(696 mg，产率∶78%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.08-1.21(2H, m), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.54-1.84(6H, m), 2.01-2.17(3H, m), 2.26(1H, m), 2.38(3H, s), 2.70-2.81(2H, m), 2.82-3.02(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.54(2H, s), 4.09-4.22(3H, m), 6.70-6.79(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.99(2H, m), 7.18(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 522(M+H)+。
(16C)  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸乙酯盐酸盐
将(16B)中制备的[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸乙酯(631 mg，1.21 mmol)溶于二噁烷(4 mL)和水(1 mL)中，在室温下，向其中加入2N盐酸(605 μL，1.21 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(623 mg，产率∶92%)。
MS(ESI)m/z: 522(M+H)+。
<实施例17>   [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸和其盐酸盐
(17A)  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸
将(16A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.06 g，1.71 mmol)溶于乙醇(20 mL)中，在室温下，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(4.3 mL，8.6 mmol)，然后，将得到的混合物在60℃搅拌1.5小时。然后，向减压蒸出反应溶液的4/5所获得的溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品溶于4N盐酸/二噁烷溶液(40 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用ODS硅胶柱色谱纯化(水∶甲醇=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物白色无定形物质(790 mg，产率∶94%)。
1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ0.99-1.12(2H, m), 1.31(3H, d, J=6.7Hz), 1.59-1.73(2H, m), 1.73-1.83(2H, m), 2.04-2.15(2H, m), 2.22-2.35(2H, m), 2.44(3H, s), 2.49(1H, m), 3.02(2H, d, J=12.3Hz), 3.17(1H, m), 3.21(3H, s), 3.32-3.44(2H, m), 3.53(2H, s), 3.69(2H, s), 4.19(1H, m), 6.71-6.86(3H, m), 7.08-7.22(3H, m), 7.42(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 494(M+H)+。
(17B)  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸盐酸盐
将(17A)中制备的[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸(680 mg，1.38 mmol)溶于二噁烷(3 mL)和水(3 mL)中，在室温下，向其中加入2N盐酸(689 μL，1.38 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(728 mg，产率∶100%)。
MS(ESI)m/z: 494(M+H)+。
<实施例18>  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸异丙基酯
(18A)  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸异丙基酯
将(16A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(150 mg，0.242 mmol)溶于乙醇(5 mL)中，在室温下，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1.2 mL，2.4 mmol)，然后，将得到的混合物在60℃搅拌1.5小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品溶于异丙醇(4 mL)中，在室温下，向其中加入2N盐酸(1 mL)，然后，将得到的混合物搅拌3小时，同时加热至回流。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇∶二氯甲烷=0:100至5:95(v/v))，由此获得目标化合物无色油(57.0 mg，产率∶44%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.7Hz), 1.08-1.21(2H, m), 1.22(6H, d, J=6.3Hz), 1.56-1.83(6H, m), 2.02-2.15(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.79(2H, m), 2.82-3.01(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.51(2H, s), 4.17(1H, m), 5.00(1H, m), 6.69-6.79(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.18(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz)。
MS(ESI)m/z: 536(M+H)+。
<实施例19>  反式-4-(4-氯苯氧基)-N-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.10-1.20(2H, m), 1.64-1.77(3H, m),2.08(2H, d, J=9.4Hz), 2.23-2.29(2H, m),  2.38(3H, s), 2.45(4H, m), 2.91(4H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 4.10-4.14(1H, m), 6.76(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(1H, d, J=7.9Hz), 6.95(1H, s), 7.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz)。
<实施例20>  反式-4-(4-氰基苯氧基)-N-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.16-1.24(2H, m), 1.68-1.90(4H, m), 2.10(2H, d, J=10.2Hz), 2.25-2.33(1H, s),  2.38(3H, s), 2.45(4H, m), 2.90(4H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 4.22-4.27(1H, m), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 6.94(1H, d, J=8.3Hz), 6.95(1H, s), 7.34(1H, d, J=7.3Hz), 7.53(1H, d, J=8.7Hz)。
<实施例21>  2-甲基-2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]丙酸
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.28-7.25(2H, m), 7.21(1H, s), 7.07-7.04(1H, m), 6.94(1H, d, J=8 Hz), 6.77(1H, s), 6.74-6.72(1H, m), 4.20-4.13(1H, m), 3.79-3.75(2H, m), 3.67-3.61(2H, m), 3.49(2H, s), 3.25(3H, s), 2.45-2.42(4H, m), 2.16-2.04(4H, m), 1.61-1.58(7H, m), 1.54(6H, s), 1.25(3H, s)。
<实施例22>  反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(22A)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(4A)中制备的(2S)-4-(4-{[(反式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100 mg，0.21 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5 mL)中，在0℃，向其中加入氢化钠(63%，16 mg，0.42 mmol)，然后，将得到的混合物搅拌20分钟。然后，向其中加入2-氰基-4-硝基吡啶(97 mg，0.65 mmol)，并将得到的混合物搅拌1.5小时。
将该反应溶液冷却至0℃之后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。用10%氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(100 mg，产率∶82%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.28-1.20(5H, m), 1.47(9H, s), 1.86-1.72(4H, m), 2.14-2.00(3H, m), 2.30-2.20(2H, m), 2.40(3H, s), 2.63-2.58(1H, m), 2.76-2.71(1H, m), 3.13-3.04(1H, m), 3.25(3H, s), 3.44(2H, s), 3.86-3.79(1H, m), 4.34-4.19(2H, m), 6.91(1H, dd, J=5.8Hz, 2.5Hz), 6.99-6.95(2H, m), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 8.46(1H, d, J=5.8Hz)。
(22B)  反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(22A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100 mg，0.178 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(0.5 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
向减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物中加入乙酸乙酯。而后，用2N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物固体(75 mg，产率∶91%)。
1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ1.03(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-1.19(2H, m), 1.65-1.86(5H, m), 2.05-2.15(3H, m), 2.26-2.34(1H, m), 2.42(3H, s), 2.73-2.85(4H, m), 2.90-2.94(1H, m), 3.22(3H, s), 3.52(2H, s), 4.44-4.52(1H, m), 7.08(1H, d, J=8.0Hz), 7.13(1H, s), 7.17(1H, dd, J=6.1Hz, 2.8Hz), 7.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.43(1H, d, J=2.8Hz), 8.42(1H, d, J=6.1Hz)。
MS(FAB)m/z: 462(M+H)+。
(22C)  反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将(22B)中制备的反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺(390 mg，0.85 mmol)溶于二噁烷(5 mL)和水(20 mL)中，在室温下，向其中加入1N盐酸(850 μL，0.85 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(414 mg，产率∶99%)。
MS(ESI)m/z: 462(M+H)+。
<实施例23>  反式-4-[4-氟-3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(23A)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[4-氟-3-(甲氧羰基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(2A)中制备的(2S)-4-(4-{[(顺式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.60 g，3.49 mmol)溶于甲苯(50 mL)中，在室温下，向其中加入2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(592 mg，3.49 mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(1.68 mL，6.28 mmol)，然后，将得到的混合物搅拌5小时，同时加热至回流。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得目标化合物棕色油(829 mg，产率∶39%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.06-1.26(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.49-1.84(4H, m), 1.98-2.31(5H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, m), 2.73(1H, m), 3.08(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.78-3.86(1H, m), 3.90(3H, s), 4.13(1H, m), 4.22(1H, m), 6.92-7.06(4H, m), 7.29-7.38(2H, m)。
(23B)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[4-氟-3-(羟甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(23A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[4-氟-3-(甲氧羰基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(414 mg，0.678 mmol)溶于四氢呋喃(20 mL)中，在0℃，向其中加入氢化锂铝(77.2 mg，2.03 mmol)，然后，将得到的混合物在0℃搅拌15分钟。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至0:100(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(310 mg，产率∶78%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05-1.20(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.60-1.82(4H, m), 1.97-2.17(3H, m), 2.17-2.27(2H, m), 2.39(3H, s), 2.59(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.7Hz), 4.08(1H, m), 4.22(1H, m), 4.70(2H, d, J=5.9Hz), 6.71(1H, m), 6.86-6.99(4H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.31(1H, d, J=8.2Hz)。
(23C)  反式-4-[4-氟-3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(23B)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[4-氟-3-(羟甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(310 mg，0.532 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至0:90(v/v))，由此获得目标化合物无色油(252 mg，产率∶98%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.7Hz), 1.07-1.20(2H, m), 1.51-1.82(5H, m), 2.01-2.13(3H, m), 2.25(1H, m), 2.37(3H, s), 2.69-2.79(2H, m), 2.80-3.01(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.09(1H, m), 4.69(2H, s), 6.71(1H, m), 6.87-6.98(4H, m), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 484(M+H)+。
<实施例24>  反式-4-[5-(羟甲基)-2-甲基苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(24A)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲酚
将已知的化合物5-(羟甲基)-2-甲酚(300 mg，2.17 mmol)、咪唑(295 mg，4.34 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(490 mg，3.25 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，并将得到的混合物在0℃搅拌1小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至95:5(v/v))，由此获得目标化合物白色固体(110 mg，产率∶20%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.09(6H, s), 0.94(9H, s), 2.23(3H, s), 4.66(2H, s), 6.77(1H, s), 6.78(1H, d, J=7.8Hz), 7.06(1H, d, J=7.8Hz)。
(24B)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(24A)中制备的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲酚(110 mg，0.44 mmol)和(2A)中制备的(2S)-4-(4-{[(顺式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(211 mg，0.46 mmol)溶于甲苯(5 mL)中，并将得到的混合物在100℃搅拌15分钟。向该反应溶液中逐滴加入氰基亚甲基三正丁基膦(181 μL，0.69 mmol)，并将得到的混合物加热至回流，保持4小时。将该反应溶液的温度恢复至室温之后，减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至80:20(v/v))，由此获得目标化合物无色油(72 mg，产率∶22%)。
MS(ESI)m/z: 695(M+H)+。
(24C)  反式-4-[5-(羟甲基)-2-甲基苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(24B)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(72 mg，0.104 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(30.1 mg，产率∶60%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.14-1.23(2H, m), 1.65-1.80(6H, m), 2.11(3H, s), 2.19-2.31(4H, m), 2.38(3H, s), 2.76(2H, d, J=11Hz), 2.88-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.11-4.19(1H, m), 4.62(2H, s), 6.82(1H, d, J=7.5Hz), 6.85(1H, s), 6.94-6.96(2H, m), 7.07(1H, d, J=7.4Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz)。
MS(ESI)m/z: 480(M+H)+。
<实施例25>  反式-4-[4-氯-3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.26(2H, m), 1.54(2H, m), 1.78(3H, m), 1.96(2H, m), 2.07(1H, m), 2.20(3H, m), 2.37(3H, s), 2.76(2H, m), 2.98(4H, m), 3.19(3H, s), 3.46(3H, s), 6.91(2H, m), 7.34(1H, d, J=9.0Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.75(2H, d, J=9.0Hz)。
MS(ESI)m/z: 500(M+H)+。
<实施例26>  反式-4-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(26A)  反式-4-[3-(2-氧代丙基)苯氧基]环己烷甲酸
将已知的化合物1-(3-羟基苯基)丙酮(1.30 g，8.66 mmol)和已知的化合物顺式-4-羟基环己烷甲酸乙酯(2.24 g，13.0 mmol)溶于四氢呋喃(50 mL)中，在0℃，向其中加入偶氮二甲酸二叔丁基酯(3.39 g，14.7 mmol)和三苯基膦(3.86 g，14.7 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
减压蒸馏出反应溶液中的溶剂之后，向其中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=95:5至75:25(v/v))，由此获得粗品(2.63 g)。
将获得的粗品(2.63 g)溶于乙醇(50 mL)中，在室温下，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(8.7 mL)，并将得到的混合物在60℃搅拌1小时。
向该反应溶液中加入2N盐酸，使该溶液呈酸性(pH=2)，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=75:25至0:100(v/v))，由此获得目标化合物白色固体(0.38 g，产率∶16%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.46-1.67(4H, m), 2.11-2.21(4H, m), 2.16(3H, s), 2.42(1H, m), 3.65(2H, s), 4.21(1H, m)6.74(1H, t, J=2.0Hz), 6.77-6.82(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz)。
(26B)  (2S)-2-甲基-4-{2-甲基-4-[甲基({反式-4-[3-(2-氧代丙基)苯氧基]环己基}羰基)氨基]苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(26A)中制备的反式-4-[3-(2-氧代丙基)苯氧基]环己烷甲酸(380 mg，1.38 mmol)溶于二氯甲烷(8 mL)中，在室温下，向其中加入二甲基甲酰胺(2 μL，0.03 mmol)和草酰氯(240 μL，2.75 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌2小时。减压蒸馏出反应溶液中的溶剂，由此获得酰氯粗品。
将已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(459 mg，1.38 mmol)溶于二氯甲烷(8 mL)中，在0℃，向其中加入三乙胺(383 μL，2.75 mmol)和先前制备的酰氯的二氯甲烷溶液(2 mL)，然后，将得到的混合物在0℃搅拌1.5小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色油(567 mg，产率∶70%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.08-1.22(2H, m), 1.23(3H, d, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.65-1.80(4H, m), 2.03(1H, m), 2.08-2.15(2H, m), 2.13(3H, s), 2.20-2.26(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.74(1H, d, J=11.0Hz), 3.09(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.62(2H, s), 3.83(1H, d, J=12.9Hz), 4.17(1H, m), 4.22(1H, m), 6.67(1H, m), 6.73-6.76(2H, m), 6.93-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
(26C)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(26B)中制备的(2S)-2-甲基-4-{2-甲基-4-[甲基({反式-4-[3-(2-氧代丙基)苯氧基]环己基}羰基)氨基]苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(110 mg，0.19 mmol)溶于四氢呋喃(3 mL)中，在0℃，向其中加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.10M，340 μL，0.37 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌2小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。用硅胶柱色谱纯化该粗品(己烷∶乙酸乙酯=67:33至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(100 mg，产率∶86%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.08-1.22(2H, m), 1.21(6H, s), 1.23(3H, d, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.67-1.80(4H, m), 2.03(1H, m), 2.08-2.13(2H, m), 2.20-2.25(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.70(2H, s), 2.74(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.17(1H, m), 4.22(1H, m), 6.69(1H, m), 6.72-6.77(2H, m), 6.93-6.96(2H, m), 7.18(1H, t, J=7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
(26D)  反式-4-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(26C)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100 mg，0.16 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(190 μL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色油(78.2 mg，产率∶94%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=7.0), 1.10-1.24(2H, m), 1.21(6H, s), 1.67-1.80(5H, m), 2.03-2.13(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70(2H, s), 2.73-2.78(2H, m), 2.85-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.17(1H, m), 6.69(1H, m), 6.72-6.77(2H, m), 6.94-6.96(2H, m), 7.18(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 508(M+H)+。
<实施例27>  反式-4-{[3-(乙氧基甲基)苯基]氨基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(27A)1-(乙氧基甲基)-3-硝基苯
将3-硝基苄醇(1.40 g，9.14 mmol)溶于二氯甲烷(30 mL)中，在0℃，向其中加入三乙胺(1.9 mL，13.7 mmol)和甲磺酰氯(806 μL，10.1 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在0℃搅拌50分钟。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于乙醇(30 mL)中，向其中加入20%乙醇钠的乙醇(3.8 mL，9.60 mmol)溶液，然后，在氮气氛围下，将得到的混合物加热至回流，保持17小时。
将该反应溶液的温度恢复至室温之后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至75:25(v/v))，由此获得目标化合物棕色油(1.80 g，产率∶100%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.29(3H, t, J=7.0Hz), 3.60(2H, q, J=7.0Hz), 4.60(2H, s), 7.52(1H, t, J=7.8Hz), 7.68(1H, d, J=7.8Hz), 8.15(1H, d, J=8.2Hz), 8.23(1H, s)。
(27B)3-(乙氧基甲基)苯胺
将(27A)中制备的1-(乙氧基甲基)-3-硝基苯(1.80 g，9.14 mmol)溶于甲醇(70 mL)中，向其中加入氯化铵(1.53 g，45.7 mmol)水溶液(25 mL)和铁粉(1.53 g，27.42 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在90℃搅拌3.5小时。
将反应溶液的温度恢复至室温之后，通过硅藻土过滤器过滤该溶液，并减压蒸馏出溶剂，然后，向其中加入水。而后，用乙酸乙酯提取有机物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=95:5至75:25(v/v))，由此获得目标化合物黄色油(1.40 g，产率∶92%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.53(2H, q, J=7.0Hz), 3.60-3.70(2H, brs), 4.43(2H, s), 6.51(1H, dd, J=2.4, 7.8Hz), 6.69-6.74(2H, m), 7.12(1H, t, J=7.6Hz)。
(27C)  反式-4-{[3-(乙氧基甲基)苯基]氨基}环己烷甲酸乙酯
将(27B)中制备的3-(乙氧基甲基)苯胺(1.39 g，8.31 mmol)、4-环己酮甲酸乙酯(1.41 g，8.31 mmol)和乙酸(4.8 mL，83.1 mmol)溶于四氢呋喃(40 mL)中，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.52 g，16.62 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌5小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=95:5至80:20(v/v))，由此获得目标化合物黄色油(807 mg，产率∶32%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.09-1.20(2H, m), 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.51-1.65(2H, m), 2.01-2.09(2H, m), 2.16-2.24(2H, m), 2.29(1H, tt, J=3.6, 12.1Hz), 3.27(1H, tt, J=3.8, 11.2Hz), 3.53(2H, q, J=7.0Hz), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 4.42(2H, s), 6.50(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 6.58(1H, d, J=2.0Hz), 6.64(1H, d, J=7.4Hz), 7.12(1H, t, J=7.6Hz)。
(27D)  反式-4-{[3-(乙氧基甲基)苯基]氨基}环己烷甲酸
将(27C)中制备的反式-4-{[3-(乙氧基甲基)苯基]氨基}环己烷甲酸乙酯(800 mg，2.62 mmol)溶于乙醇(15 mL)中，在室温下，向其中加入5N氢氧化钠水溶液(5 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌45分钟。
将2N盐酸加入到该反应溶液中，中和该溶液的pH值之后，向其中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2:1至1:2(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(727 mg，产率∶100%)。
1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ1.14-1.26(2H, m), 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.48-1.61(2H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.08-2.17(2H, m), 2.27(1H, tt, J=3.6, 12.1Hz), 3.23(1H, tt, J=3.8, 11.2Hz), 3.53(2H, q, J=7.0Hz), 4.40(2H, s), 6.55-6.61(2H, m), 6.63-6.66(1H, m), 7.07(1H, t, J=7.6Hz)。
(27E)  (2S)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(乙氧基甲基)苯基]氨基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(27D)中制备的反式-4-{[3-(乙氧基甲基)苯基]氨基}环己烷甲酸(400 mg，1.44 mmol)和已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(481 mg，1.44 mmol)溶于乙醇(5 mL)中，向其中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(796 mg，大约2.9 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌26小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=90:10至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(482 mg，产率∶56%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.78-0.91(2H, m), 1.22(3H, d, J=6.7Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 1.69-1.79(4H, m), 1.98-2.13(3H, m), 2.21(1H, dd, J=3.3, 11.2Hz), 2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=10.6Hz), 2.73(1H, d, J=11.7Hz), 3.03-3.12(1H, m), 3.19-3.29(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.51(2H, q, J=7.0Hz), 3.70-3.75(1H, m), 3.78-3.88(2H, m), 4.17-4.26(1H, brs), 4.40(2H, s), 6.45(1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 6.52(1H, s), 6.62(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.10(1H, t, J=7.8Hz), 7.30(1H, d, J=7.8Hz)。
(27F)  反式-4-{[3-(乙氧基甲基)苯基]氨基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(27E)中制备的(2S)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(乙氧基甲基)苯基]氨基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(170 mg，0.287 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌30分钟。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色油(72.9 mg，产率∶52%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.78-0.91(2H, m), 1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.22(3H, t, J=7.0Hz), 1.68-1.80(5H, m), 2.01-2.14(3H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H, m), 2.82-3.03(3H, m), 3.23(3H, s), 3.19-3.29(1H, m), 3.45(2H, s), 3.51(2H, q, J=6.8Hz), 4.40(2H, s), 6.45(1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 6.52(1H, s), 6.61(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.10(1H, t, J=7.6Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz)。
<实施例28>  反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(28A)2-(3-氨基苯基)乙醇
将3-硝基苯乙醇(5.80 g，34.7 mmol)溶于乙醇(80 mL)中，向其中加入10%钯/碳(0.90 g)，然后，将得到的混合物在氢气氛围下、在室温搅拌1.5小时。
将该反应溶液通过硅藻土过滤器过滤，减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至40:60(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色固体(4.65 g，产率∶98%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ2.77(2H, t, J=6.5Hz), 3.45-3.78(2H, brs), 3.82(2H, t, J=6.5Hz), 6.53-6.58(2H, m), 6.62(1H, d, J=7.4Hz), 7.06-7.13(1H, m)。
(28B)  反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}环己烷甲酸甲酯
将(28A)中制备的2-(3-氨基苯基)乙醇(4.45 g，32.4 mmol)、4-环己酮甲酸乙酯(5.52 g，32.4 mmol)和乙酸(18.5 mL，324 mmol)溶于四氢呋喃(100 mL)中，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.8 g，64.9 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌4小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=70:30至45:55(v/v))，由此获得目标化合物无色油(1.93 g，产率∶19%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.09-1.21(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.51-1.65(2H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.16-2.24(2H, m), 2.29(1H, tt, J=3.6, 12.1Hz), 2.78(2H, t, J=6.5Hz), 3.25(1H, tt, J=3.6, 11.2Hz), 3.40-3.59(1H, brs), 3.84(2H, q, J=6.0Hz), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 6.41-6.49(2H, m), 6.55(1H, d, J=7.4Hz), 7.11(1H, t, J=7.6Hz)。
(28C)  反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}环己烷甲酸
将(28B)中制备的反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}环己烷甲酸甲酯(1.91 g，6.25 mmol)溶于乙醇(10 mL)和四氢呋喃(10 mL)中，在室温下，向其中加入5N氢氧化钠水溶液(10 mL)，然后，将得到的混合物在80℃搅拌1小时。
将2N盐酸加入到该反应溶液中，中和该溶液的pH值之后，向其中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=50:50至0:100(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色油(1.48 g，产率∶90%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.11-1.23(2H, m), 1.55-1.67(2H, m), 2.06-2.15(2H, m), 2.17-2.27(2H, m), 2.35(1H, tt, J=3.5, 12.1Hz), 2.78(2H, t, J=6.5Hz), 3.26(1H, tt, J=3.9, 11.0Hz), 3.84(2H, t, J=6.5Hz), 6.43-6.49(2H, m), 6.55(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, t, J=7.6Hz)。
(28D)  (2S)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(28C)中制备的反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}环己烷甲酸(1.47 g，5.58 mmol)和已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.86 g，5.58 mmol)溶于乙醇(20 mL)中，向其中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(3.09 g，大约11 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌17小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=75:25至25:75至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(2.09 g，产率∶65%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.78-0.91(2H, m), 1.22(3H, d, J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.61-1.80(4H, m), 1.98-2.12(3H, m), 2.16-2.26(2H, m), 2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.69-2.77(1H, m), 2.76(2H, t, J=6.5Hz), 3.02-3.13(1H, m), 3.17-3.28(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, m), 3.76-3.88(1H, m), 3.82(2H, t, J=6.3Hz), 4.16-4.28(1H, brs), 6.36-6.44(2H, m), 6.52(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.08(1H, t, J=7.6Hz), 7.30(1H, d, J=7.8Hz)。
(28E)  反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(28D)中制备的(2S)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(140 mg，0.242 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌10分钟。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至85:15(v/v))，由此获得目标化合物无色油(109 mg，产率∶94%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.79-0.91(2H, m), 1.06(3H, d, J=6.3Hz), 1.62-1.84(5H, m), 2.03-2.15(3H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H, m), 2.76(2H, t, J=6.5Hz), 2.86-3.04(3H, m), 3.17-3.28(1H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 3.82(2H, t, J=6.5Hz), 6.36-6.43(2H, m), 6.52(1H, d, J=7.0Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.08(1H, t, J=7.6Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
<实施例29>  反式-4-[4-氟-3-(2-羟基乙基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.7Hz), 1.06-1.20(2H, m), 1.46-1.82(7H, m), 2.01-2.13(3H, m), 2.25(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H, m), 2.80-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.84(2H, t, J=6.5Hz), 4.06(1H, m), 6.62-6.72(2H, m), 6.87-6.98(3H, m), 7.33(1H, m)。
MS(ESI)m/z: 498(M+H)+。
<实施例30>  反式-4-{3-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(30A)  [3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸
将(6A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(211 mg，0.348 mmol)溶于甲醇(5 mL)中，在室温下，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(870 μL，1.74 mmol)，然后，将得到的混合物在60℃搅拌1小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得目标化合物无色油(201 mg，产率∶97%)。
MS(ESI)m/z: 594(M+H)+。
(30B)  反式-4-{3-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(30A)中制备的[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸(118 mg，0.199 mmol)、异丙胺(85.5 μL，0.995 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(113 mg，大约0.36 mmol)溶于乙醇(3 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(4 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物白色固体(102 mg，产率∶96%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(6H, d, J=6.3Hz), 1.06(3H, d, J=6.3Hz), 1.07-1.23(2H, m), 1.63-1.85(5H, m), 2.03-2.16(4H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.81(2H, m), 2.85-3.04(3H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 3.47(2H, s), 4.05(1H, m), 4.18(1H, m), 5.17(1H, m), 6.71(1H, s), 6.74-6.81(2H, m), 6.93-6.98(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 535(M+H)+。
(30C)  反式-4-{3-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将(30B)中制备的反式-4-{3-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺(375 mg，0.702 mmol)溶于二噁烷(4 mL)和水(1 mL)中，在室温下，向其中加入1N盐酸(351 μL，0.710 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(383 mg，产率∶95%)。
MS(ESI)m/z: 535(M+H)+。
<实施例31>  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-{3-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]苯氧基}环己烷甲酰胺
将(30A)中制备的[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸(118 mg，0.199 mmol)、丙胺(81.8μl，0.995 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(113 mg，大约0.36 mmol)溶于乙醇(3 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(4 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物白色固体(95.6 mg，产率∶90%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.06(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-1.23(2H, m), 1.37-1.48(2H, m), 1.63-1.87(6H, m), 2.03-2.16(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H, m), 2.85-3.03(3H, m), 3.15(1H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 3.50(2H, s), 4.17(1H, m), 5.36(1H, m), 6.72(1H, s), 6.74-6.82(2H, m), 6.92-6.99(2H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 535(M+H)+。
<实施例32>  反式-4-{3-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(30A)中制备的[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸(300 mg，0.51 mmol)、盐酸二乙胺(111 mg，1.01 mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(282 mg，大约1.0 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(266 μL，1.53 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色固体(210 mg，产率∶75%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.08(3H, t, J=7.2Hz), 1.11(3H, t, J=7.2Hz), 1.13-1.16(1H, m), 1.64-1.85(7H, m), 2.07-2.10(2H, m), 2.21-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.2Hz), 2.84-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.27(2H, q, J=7.2Hz), 3.38(2H, q, J=7.2Hz), 3.45(2H, s), 3.63(2H, s), 4.12-4.19(1H, m), 6.70-6.73(2H, m), 6.79(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.17(1H, t, J=7.9Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 549(M+H)+。
<实施例33>  反式-4-{3-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(31A)中制备的[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸(300 mg，0.51 mmol)、叔丁胺(64 μL，0.61 mmol)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(107 mg，0.61 mmol)和N-甲基吗啉(84 μL，0.77 mmol)溶于乙腈(3 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物白色固体(152 mg，产率∶54%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.11-1.22(2H, m), 1.27(9H, s), 1.69-1.80(7H, m), 2.07-2.11(3H, m), 2.23-2.27(1H, m), 2.38(3H, s), 2.76(2H, t, J=9.0Hz), 2.85-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.42(2H, s), 3.45(2H, s), 4.15-4.21(1H, m), 5.22(1H, brs), 6.71(1H, s), 6.74-6.79(2H, m), 6.94-6.96(2H, m), 7.21(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz)。
MS(ESI)m/z: 549(M+H)+。
<实施例34>  反式-4-(3-{2-[异丙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(30A)中制备的[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸(200 mg，0.34 mmol)、N-异丙基甲胺(75 mg，1.02 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(282 mg，大约1.0 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色固体(50.0 mg，产率∶27%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.03(3H, d, J=6.5Hz), 1.05(3H, d, J=6.5Hz), 1.07(3H, d, J=7.0Hz), 1.10-1.19(2H, m), 1.64-1.78(5H, m), 2.04-2.10(3H, m), 2.21-2.29(1H, m), 2.37(3H, s), 2.73-2.78(5H, m), 2.84-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.64(1H, s), 3.69(1H, s), 4.03-4.10(0.5H, m), 4.13-4.93(1H, m), 4.87-4.93(0.5H, m), 6.70-6.72(2H, m), 6.78(2H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.17(1H, t, J=7.7Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 549(M+H)+。
<实施例35>  反式-4-(3-{2-[(2-乙氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(30A)中制备的[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸(100 mg，0.17 mmol)、2-乙氧基乙胺(35 μL，0.34 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(95 mg，大约0.34 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至叔丁胺基0:80:20(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(25.0 mg，产率∶26%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(3H, d, J=6.2Hz), 1.10(3H, t, J=7.1Hz), 1.14-1.21(2H, m), 1.65-1.79(4H, m), 2.02-2.11(4H, m), 2.23-2.29(1H, m), 2.38(3H, s), 2.76(2H, t, J=9.0Hz), 2.84-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.36-3.43(6H, m), 3.45(2H, s), 3.51(2H, s), 4.13-4.21(1H, m), 5.86(2H, brs), 6.73-6.81(3H, m), 6.94(1H, d, J=7.0Hz), 6.96(1H, s), 7.21(1H, t, J=7.9Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 565(M+H)+。
<实施例36>  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基]环己烷甲酰胺
将(30A)中制备的[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸(100 mg，0.17 mmol)、吡咯烷(28μL，0.34 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(95 mg，大约0.34 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0：100：0至0:80:20(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(31.0 mg，产率∶33%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(3H, d, J=6.6Hz), 1.09-1.19(2H, m), 1.64-2.00(11H, m), 2.04-2.11(3H, m), 2.11-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.76(2H, t, J=9.5Hz), 2.86-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.40(2H, t, J=6.7Hz), 3.45-3.49(4H, m), 3.59(2H, s), 4.13-4.19(1H, m), 6.71(1H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, s), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.17(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 547(M+H)+。
<实施例37>  反式-4-(3-{2-[(2,2-二氟乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(30A)中制备的[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸(265 mg，0.45 mmol)、2,2-二氟乙胺(73 mg，0.90 mmol)、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷酮磷鎓六氟磷酸盐(468 mg，0.90 mmol)、1-羟基苯并三唑(122 mg，0.90 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(157 μL，0.90 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色固体(110 mg，产率∶44%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(3H, d, J=6.7Hz), 1.10-1.19(2H, m), 1.65-1.86(5H, m), 2.08-2.29(5H, m), 2.38(3H, s), 2.76(2H, t, J=9.4Hz), 2.86-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.51-3.60(4H, m), 4.09-4.19(1H, m), 5.82(1H, tt, J=56.3, 4.3Hz), 6.70(1H, brs), 6.5-6.76(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.32(1H, t, J=6.9Hz), 7.34(1H, d, J=7.9Hz)。
MS(ESI)m/z: 557(M+H)+。
<实施例38>  反式-4-{3-[(丁酰基氨基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(38A)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(溴甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(5B)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.13 g，2.0 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中，在室温下，向其中加入三苯基膦(578 mg，2.2 mmol)和四溴化碳(728 mg，2.2 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌3小时。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物浅黄色固体(767 mg，产率∶61%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.20-1.10(2H, m), 1.23(3H, d, J=4.1Hz), 1.47(9H, s), 1.83-1.68(4H, m), 2.15-2.00(3H, m), 2.28-2.19(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.7Hz), 3.14-3.02(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.7Hz), 4.27-4.13(2H, m), 4.43(2H, s), 6.78-6.74(1H, m), 6.87-6.84(1H, m), 6.98-6.91(3H, m), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.31(1H, d, J=7.8 Hz)。
(38B)  反式-4-{3-[(丁酰基氨基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(38A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(溴甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(140 mg，0.22 mmol)和丁酰胺(60 μL，0.66 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，并将得到的混合物冷却至0℃，搅拌30分钟。向该反应溶液中加入氢化钠(63%，13 mg，0.33 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌4小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色固体(62 mg，产率∶53%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.96(3H, t, J=7.4Hz), 1.04(3H, d, J=6.7Hz), 1.10-1.20(2H, m), 1.64-1.81(7H, m), 2.06-2.10(4H, m), 2.19(2H, t, J=7.4Hz), 2.23-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.4Hz), 2.85-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.11-4.18(1H, m), 4.38(2H, d, J=5.9Hz), 5.75(1H, brs), 6.73(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.5Hz), 6.93-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J=8.2Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 535(M+H)+。
<实施例39>  反式-4-{3-[(异丁酰基氨基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(39A)顺式-4-羟基环己烷甲酸苄基酯
将顺式-4-羟基环己烷甲酸(20.0 g，0.14 mol)、碳酸钾(21.1 g，0.15 mol)和苄基溴(16.1 mL，0.13 mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌12小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物白色固体(26.1 g，产率∶80%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.62-1.74(6H, m), 1.96-2.04(2H, m), 2.42-2.47(1H, m), 3.90-3.92(1H, m),  5.13(2H, s), 7.31-7.39(5H, m)。
(39B)  反式-4-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯氧基]环己烷甲酸苄基酯
将(39A)中制备的顺式-4-羟基环己烷甲酸苄基酯(1.46 g，6.23 mmol)和已知的化合物3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯酚(1.49 g，6.25 mmol)溶于甲苯(50 mL)中，并将得到的混合物在100℃搅拌15分钟。向该反应溶液中逐滴加入氰基亚甲基三正丁基膦(1.97 mL，7.48 mmol)，并将得到的混合物加热至回流，保持3小时。将该反应溶液的温度恢复至室温，减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色油(2.17 g，产率∶76%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.10(6H, s), 0.94(9H, s), 1.43-1.54(3H, m), 1.59-1.63(1H, m), 2.07-2.13(3H, m), 2.17-2.22(1H, m), 2.38-2.45(1H, m), 4.16-4.23(1H, m), 4.71(2H, s), 5.13(2H, s), 6.77(1H, dd, J=2.0Hz, 7.8Hz), 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 6.90(1H, s), 7.21(1H, t, J=7.8Hz), 7.32-7.38(5H, m)。
(39C)  反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]环己烷甲酸苄基酯
将(39B)中制备的反式-4-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯氧基]环己烷甲酸苄基酯(2.17 g，4.78 mmol)溶于四氢呋喃(10 mL)中，向其中逐滴加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，14.3 mL，14.3 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌2小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至80:20(v/v))，由此获得目标化合物无色油(1.0 g，产率∶61%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.43-1.53(2H, m), 1.58-1.67(2H, m), 2.09-2.21(4H, m), 2.39-2.45(1H, m), 4.20-4.25(1H, m), 4.66(2H, d, J=5.9Hz), 5.13(2H, s), 6.80-6.83(1H, m), 6.91-6.93(2H, m), 7.24-7.28(1H, m), 7.33-7.40(5H, m)。
(39D)  反式-4-[3-(溴甲基)苯氧基]环己烷甲酸苄基酯
将(39C)中制备的反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]环己烷甲酸苄基酯(1.0 g，2.94 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)中，向其中加入四溴化碳(1.46 g，4.41 mmol)和三苯基膦(1.54 g，5.88 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌5小时。减压蒸馏出反应溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至95:5(v/v))，由此获得目标化合物无色油(727 mg，产率∶61%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.43-1.68(4H, m), 2.09-2.20(4H, m), 2.38-2.46(1H, m), 4.19-4.25(1H, m), 4.54(2H, s), 5.13(2H, s), 6.83(1H, td, J=2.3Hz, 9.0Hz), 6.90-6.92(1H, m), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.21-7.27(1H, m), 7.33-7.40(5H, m)。
(39E)  反式-4-{3-[(异丁酰基氨基)甲基]苯氧基}环己烷甲酸
将(39D)中制备的反式-4-[3-(溴甲基)苯氧基]环己烷甲酸苄基酯(200 mg，0.50 mmol)和2-甲基丙酰胺(52 mg，0.60 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中，向其中加入氢化钠(63%，24 mg，1.00 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌2小时。
向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯，并进行液-液分离过程。向获得的水层中加入1N盐酸，由此将溶液的pH值调节至3。然后，将乙酸乙酯加入到水层中，并提取有机物。减压蒸馏出溶剂，由此获得目标化合物无色油(146 mg，产率∶91%)。
MS(ESI)m/z: 320(M+H)+。
(39F)  反式-4-{3-[(异丁酰基氨基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(39E)中制备的4-{3-[(异丁酰基氨基)甲基]苯氧基}环己烷甲酸(146 mg，0.46 mmol)、已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(152 mg，0.46 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(191 mg，大约0.69 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌16小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色固体(18.0 mg，产率∶7%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.06(3H, d, J=6.7Hz), 1.11-1.17(1H, m), 1.18(6H, d, J=6.7Hz), 1.65-1.84(5H, m), 2.08-2.15(3H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.32-2.43(5H, m), 2.76(2H, t, J=8.6Hz), 2.89-2.95(2H, m), 3.00-3.03(1H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 4.11-4.19(1H, m), 4.38(2H, d, J=5.5Hz), 5.76(1H, brs), 6.74(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.7Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 535(M+H)+。
<实施例40>  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-{3-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}环己烷甲酰胺
(40A)1-[3-(苄氧基)苄基]吡咯烷-2-酮
将已知的化合物1-(苄氧基)-3-(溴甲基)苯(380 mg，1.37 mmol)和2-吡咯烷酮(210 μL，2.74 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，在0℃，向其中加入氢化钠(63%，105 mg，2.74 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色油(318 mg，产率∶82%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.93-2.00(2H, m), 2.43(2H, t, J=8.2Hz), 3.23(2H, t, J=7.1Hz), 4.42(2H, s), 5.06(2H, s), 6.83-6.84(2H, m), 6.86-6.91(1H, m), 7.23(1H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.44(5H, m)。
MS(ESI)m/z: 282(M+H)+。
(40B)1-(3-羟基苄基)吡咯烷-2-酮
在氮气氛围下，向(40A)中制备的1-[3-(苄氧基)苄基]吡咯烷-2-酮(318 mg，1.13 mmol)的乙醇溶液(10 mL)中加入钯/碳(10%湿润，300 mg)，并将得到的混合物在氢气氛围下、在室温搅拌3小时。通过硅藻土过滤器过滤该反应溶液，并减压蒸馏出溶剂，由此获得目标化合物无色油(230 mg，产率∶100%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.96-2.04(2H, m), 2.47(2H, t, J=8.0Hz), 3.31(2H, t, J=7.4Hz), 4.40(2H, s), 6.75(1H, d, J=7.4Hz), 6.80(1H, dd, J=2.4Hz, 7.8Hz), 6.83(1H, s), 7.18(1H, t, J=7.8Hz), 7.52(1H, brs)。
(40C)  (2S)-2-甲基-4-(2-甲基-4-{甲基[(反式-4-{3-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}环己基)羰基]氨基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(40B)中制备的1-(3-羟基苄基)吡咯烷-2-酮(230 mg，1.20 mmol)和(2A)中制备的(2S)-4-(4-{[(顺式-4-羟基环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(552 mg，1.20 mmol)溶于甲苯(5 mL)中，并将得到的混合物在100℃搅拌15分钟。向该反应溶液中逐滴加入氰基亚甲基三正丁基膦(472 mg，1.80 mmol)，并将得到的混合物加热至回流，保持6小时。
将该反应溶液的温度恢复至室温之后，减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(179 mg，产率∶24%)。
MS(ESI)m/z: 633(M+H)+。
(40D)  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-{3-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}环己烷甲酰胺
将(40C)中制备的(2S)-2-甲基-4-(2-甲基-4-{甲基[(反式-4-{3-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}环己基)羰基]氨基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(170 mg，0.27 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(110 mg，产率∶77%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.10-1.20(2H, m), 1.65-1.78(6H, m), 1.95-2.02(2H, m), 2.06-2.11(3H, m), 2.22-2.29(1H, m), 2.38(3H, s), 2.43(2H, t, J=8.0Hz), 2.76(2H, t, J=9.4Hz), 2.85-2.99(3H, m), 3.23-3.27(5H, m), 3.45(2H, s), 4.11-4.20(1H, m), 4.38(2H, s), 6.69(1H, s), 6.74-6.79(2H, m), 6.94-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz)。
MS(ESI)m/z: 533(M+H)+。
<实施例41>  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-[3-(2-氧代丙基)苯氧基]-环己烷甲酰胺
将(26B)中制备的(2S)-2-甲基-4-{2-甲基-4-[甲基({反式-4-[3-(2-氧代丙基)苯氧基]环己基}羰基)氨基]苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100 mg，0.17 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(195 μL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌过夜。
向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将该粗品用NH硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色油(32.2 mg，产率∶39%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(3H, d, J=6.7Hz), 1.10-1.20(2H, m), 1.65-1.80(5H, m), 2.06-2.13(3H, m), 2.13(3H, s), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.73-2.78(2H, m), 2.87-2.31(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.62(2H, s), 4.17(1H, m), 6.67(1H, m), 6.73-6.76(2H, m), 6.94-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.34(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 492(M+H)+。
<实施例42>  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-环己烷甲酰胺
(42A)  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-环己烷甲酰胺
将(38A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(溴甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(126 mg，0.2 mmol)溶于二甲基甲酰胺(2 mL)中，在室温下，向其中加入甲烷亚磺酸钠(24 mg，0.24 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌2小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌2小时。
减压蒸馏出反应溶液中的溶剂，并向获得的残余物中，加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至80:20(v/v))，由此获得目标化合物无色油(70 mg，产率∶66%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.23-1.09(2H, m), 1.84-1.65(5H, m), 2.16-2.06(3H, m), 2.33-2.20(1H, m), 2.37(3H, s), 2.79-2.71(5H, m), 3.03-2.81(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.24-4.14(3H, m), 6.89-6.84(2H, m), 6.97-6.91(3H, m), 7.35-7.24(2H, m)。
MS(ESI)m/z: 528(M+H)+。
(42B)  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-环己烷甲酰胺盐酸盐
将(42A)中制备的反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-环己烷甲酰胺(390 mg，0.62 mmol)溶于二噁烷(1 mL)和水(1 mL)中，在室温下，向其中加入1N盐酸(620 μL，0.62 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(340 mg，产率∶97%)。
MS(ESI)m/z: 528(M+H)+。
<实施例43>  甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苄基酯
(43A)  (2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基{[反式-4-(3-{[(甲基氨基甲酰基)氧基]甲基}苯氧基)环己基]羰基}氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将三光气(41 mg，0.138 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)中，在0℃，向其中加入(5B)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(130 mg，0.230 mmol)和吡啶(28μL，0.345 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，然后，将得到的混合物在氮气氛中、在0℃搅拌15分钟。在0℃，将得到的溶液逐滴加入到在二氯甲烷(2 mL)中溶解在四氢呋喃(2M，173 μL，0.345 mmol)中的甲胺溶液和三乙胺(96 μL，0.690 mmol)所获得的溶液中，并将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌16小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=90:10至30:70(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(39.6 mg，产率∶28%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.07-1.21(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.82(4H, m), 1.98-2.15(3H, m), 2.18-2.29(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=12.1Hz), 2.81(3H, d, J=4.7Hz), 3.03-3.13(1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.79-3.86(1H, m), 4.13-4.26(2H, m), 4.65-4.74(1H, brs), 5.04(2H, s), 6.78(1H, d, J=7.8Hz), 6.82(1H, s), 6.89(1H, d, J=7.4Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.22(1H, t, J=8.0Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz)。
(43B)甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苄基酯
将(43A)中制备的(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基{[反式-4-(3-{[(甲基氨基甲酰基)氧基]甲基}苯氧基)环己基]羰基}氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(37.0 mg，0.0594 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌10分钟。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=1:2:0至0:1:0至0:15:1(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(28.8 mg，产率∶94%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-1.22(2H, m), 1.67-1.83(5H, m), 2.03-2.16(3H, m), 2.21-2.31(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H, m), 2.81(3H, d, J=4.7Hz), 2.85-3.02(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.12-4.24(1H, m), 4.63-4.76(1H, brs), 5.04(2H, s), 6.78(1H, d, J=7.8Hz), 6.82(1H, s), 6.89(1H, d, J=7.0Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=7.4Hz)。
MS(ESI)m/z: 523(M+H)+。
<实施例44> 氨基甲酸 2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙基酯
(44A)  (2S)-4-(4-{[(反式-4-{3-[2-(氨甲酰氧基)乙基]苯氧基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将三光气(80 mg，0.269 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在0℃，向其中加入(7A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羟基乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(260 mg，0.448 mmol)和吡啶(54 μL，0.672 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在0℃搅拌20分钟。在0℃，将得到的溶液逐滴加入到含有28%氨的水溶液(200 μL)和三乙胺(186 μL，1.34 mmol)的四氢呋喃(2 mL)溶液中，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在0℃搅拌2小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至40:60(v/v))，由此获得目标化合物无色油(250 mg，产率∶90%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.06-1.20(2H, m), 1.22(3H, d, J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.63-1.82(4H, m), 1.97-2.15(3H, m), 2.17-2.29(2H, m), 2.38(3H, s), 2.59(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 2.87(2H, t, J=6.7Hz), 3.08(1H, t, J=12.5Hz), 3.23(3H, s), 3.42(2H, s), 3.82(1H, d, J=11.0Hz), 4.07-4.28(4H, m), 4.60-4.77(2H, brs), 6.66-6.73(2H, m), 6.76(1H, d, J=7.0Hz), 6.91-6.99(2H, m), 7.12-7.21(1H, m), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
(44B)氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙基酯
将(44A)中制备的(2S)-4-(4-{[(反式-4-{3-[2-(氨甲酰氧基)乙基]苯氧基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(250 mg，0.402 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌5分钟。
减压蒸馏出反应溶液中的溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色油(101 mg，产率∶48%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.08-1.21(2H, m), 1.64-1.81(5H, m), 2.06-2.15(3H, m), 2.21-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H, m), 2.87(2H, t ,J=6.9Hz), 2.84-3.01(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.11-4.21(1H, m), 4.25(2H, t, J=6.9Hz), 4.55-4.75(2H, brs), 6.67-6.74(2H, m), 6.77(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.17(1H, t, J=8.2Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 523(M+H)+。
<实施例45> 甲基氨基甲酸 2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙基酯
(45A)  (2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基{[反式-4-(3-{2-[(甲基氨基甲酰基)氧基]乙基}苯氧基)环己基]羰基}氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将三光气(75 mg，0.251 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在0℃，向其中加入(7A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羟基乙基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(243 mg，0.419 mmol)和吡啶(51 μL，0.629 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在0℃搅拌25分钟。在0℃，将得到的溶液逐滴加入到含有甲胺的水溶液(大约40%，200 μL)和三乙胺(174μL，1.26 mmol)的四氢呋喃(2 mL)溶液中，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在0℃搅拌1.5小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=90:10至40:60(v/v))，由此获得目标化合物无色油(256 mg，产率∶96%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.08-1.20(2H, m), 1.23(3H, d, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.63-1.82(4H, m), 1.98-2.15(3H, m), 2.19-2.26(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 2.78(3H, d, J=4.7Hz), 2.85(2H, t, J=7.0Hz), 3.04-3.13(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.11-4.30(2H, m), 4.25(2H, t, J=6.9Hz), 4.53-4.61(1H, brs), 6.66-6.72(2H, m), 6.77(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.16(1H, t, J=8.0Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
(45B)甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙基酯
将(45A)中制备的(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基{[反式-4-(3-{2-[(甲基氨基甲酰基)氧基]乙基}苯氧基)环己基]羰基}氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(250 mg，0.393 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌15分钟。
减压蒸馏出反应溶液中的溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=50:50:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(158 mg，产率∶75%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.08-1.21(2H, m), 1.64-1.82(5H, m), 2.02-2.14(3H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.82(5H, m), 2.82-2.92(4H, m), 2.92-3.01(1H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.11-4.20(1H, m), 4.24(2H, t, J=7.0Hz), 4.52-4.62(1H, brs), 6.66-6.72(2H, m), 6.76(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.16(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 537(M+H)+。
<实施例46>  二甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯
(46A)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[(3-{2-[(二甲基氨基甲酰基)氧基]乙基}苯基)氨基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(28D)中制备的(2S)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(260 mg，0.449 mmol)、二琥珀酰亚胺基碳酸酯(115 mg，0.449 mmol)和二甲基氨基吡啶(16 mg，0.135 mmol)溶于乙腈(5.0 mL)中，并将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌3小时。然后，向该反应溶液中加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，270 μL，0.539 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=60:40至30:70(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(126 mg，产率∶43%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.77-0.91(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.68-1.80(4H, m), 1.97-2.12(3H, m), 2.22(2H, dd, J=11.0, 3.9Hz), 2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.73(1H, d, J=10.6Hz), 2.83(2H, t, J=7.0Hz), 2.87(3H, s), 2.90(3H, s), 3.01-3.03(1H, m), 3.17-3.27(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.17-4.27(1H, m), 4.22(2H, t, J=7.0Hz), 6.36-6.43(2H, m), 6.53(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.02-7.09(1H, m), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
(46B)  二甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯
将(46A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[(3-{2-[(二甲基氨基甲酰基)氧基]乙基}苯基)氨基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(323 mg，0.497 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌7分钟。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至85:15(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(204 mg，产率∶75%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.78-0.91(2H, m), 1.03(3H, d, J=6.7Hz), 1.67-1.80(5H, m), 2.02-2.12(3H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.72-2.92(12H, m), 2.92-3.00(1H, m), 3.17-3.26(1H, m), 3.23(3H, s), 3.44(2H, s), 4.23(2H, t, J=7.0Hz), 6.37-6.43(2H, m), 6.52(1H, d, J=7.0Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.03-7.09(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.4H)。
MS(ESI)m/z: 550(M+H)+。
<实施例47>  甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯
(47A)  (2S)-2-甲基-4-{2-甲基-4-[甲基({反式-4-[(3-{2-[(甲基氨基甲酰基)氧基]乙基}苯基)氨基]环己基}羰基)氨基]苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(28D)中制备的(2S)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(200 mg，0.346 mmol)、二琥珀酰亚胺基碳酸酯(89 mg，0.346 mmol)和二甲基氨基吡啶(13 mg，0.104 mmol)溶于乙腈(3.0 mL)中，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌17小时。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化(己烷∶乙酸乙酯=70:30至30:70(v/v))。将获得的粗品溶于乙腈(3.0 mL)中，向其中加入甲胺的四氢呋喃溶液(2M，208 μL，0.415 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=70:30至30:70(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(70.1 mg，产率∶32%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.75-0.90(2H, m), 1.22(3H, d, J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 1.68-1.80(4H, m), 1.98-2.12(3H, m), 2.17-2.26(2H, m), 2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.70-2.85(3H, m), 2.78(3H, d, J=4.7Hz), 3.01-3.13(1H, m), 3.17-3.25(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.81(1H, d, J=13.3Hz), 4.16-4.28(1H, m), 4.24(2H, t, J=7.0Hz), 4.55-4.64(1H, brs), 6.36-6.43(2H, m), 6.51(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.06(1H, t, J=7.8Hz), 7.30(1H, d, J=7.8Hz)。
(47B)  甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苯基]乙基酯
将(47A)中制备的(2S)-2-甲基-4-{2-甲基-4-[甲基({反式-4-[(3-{2-[(甲基氨基甲酰基)氧基]乙基}苯基)氨基]环己基}羰基)氨基]苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(65.1 mg，0.102 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将该得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌10分钟。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至85:15(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(50.9 mg，产率∶93%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): 0.79-0.91(2H, m), 1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.69-1.81(5H, m), 2.03-2.13(3H, m), 2.18-2.29(1H, m), 2.38(3H, s), 2.71-3.01(10H, m), 3.17-3.27(1H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.24(2H, t, J=7.0Hz), 4.55-4.65(1H, brs), 6.36-6.43(2H, m), 6.52(1H, d, J=7.4Hz), 6.93-6.97(2H, m), 7.06(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz)。
MS(ESI)m/z: 536(M+H)+。
<实施例48>  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苄基]氨基甲酸甲酯
(48A)  反式-4-(3-氰基苯氧基)环己烷甲酸甲酯
将3-氰基苯酚(3.00 g，25.2 mmol)和顺式-4-羟基环己烷甲酸甲酯(2.66 g，16.8 mmol)溶于甲苯(80 mL)中，向其中加入氰基亚甲基三正丁基膦(6.6 mL，25.2 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下加热至回流，保持2.5小时。
将该反应溶液的温度恢复至室温之后，减压蒸馏出反应溶液中的溶剂。将获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=95:5至90:10(v/v))，由此获得目标化合物棕色油(2.19 g，产率∶50%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.44-1.68(4H, m), 2.06-2.21(4H, m), 2.38(1H, tt, J=3.7, 11.2Hz), 3.70(3H, s), 4.22(1H, tt, J=3.9, 9.8Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.22(1H, d, J=7.4Hz), 7.36(1H, t, J=7.8Hz)。
(48B)  反式-4-(3-氰基苯氧基)环己烷甲酸
将(48A)中制备的反式-4-(3-氰基苯氧基)环己烷甲酸甲酯(1.10 g，4.24 mmol)溶于甲醇(5 mL)和四氢呋喃(5 mL)中，向其中加入5N氢氧化钠水溶液(5 mL)，然后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。向水层中加入5N盐酸，中和水层的pH值，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10:1至1:1(v/v))，由此获得目标化合物浅红色固体(770 mg，产率∶74%)。
1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ1.42-1.54(2H, m), 1,57-1.69(2H, m), 2.03-2.10(2H, m), 2.12-2.20(2H, m), 2.35(1H, tt, J=3.8, 11.4Hz), 4.32-4.40(1H, m), 7.21-7.27(3H, m), 7.42(1H, t, J=8.2Hz)。
(48C)  (2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-氰基苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(48B)中制备的反式-4-(3-氰基苯氧基)环己烷甲酸(762 mg，3.11 mmol)和已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.04 g，3.11 mmol)溶于乙醇(20 mL)中，向其中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(1.72 g，大约6.2 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌21小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=95:5至70:30至30:70(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(1.24 g，产率∶71%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.11-1.25(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.68-1.84(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.30(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.73(1H, d, J=11,0Hz), 3.02-3.13(1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.5Hz), 4.15-4.26(2H, m), 6.93-6.98(2H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.19(1H, d, J=7.4Hz), 7.30-7.35(2H, m)。
(48D)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(氨甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(48C)中制备的(2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-氰基苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.00 g，7.13 mmol)和氯化钴二水合物(3.39 g，14.3 mmol)溶于甲醇(100 mL)中，在-10℃，向其中一点一点地加入硼氢化钠(1.89 g，49.9 mmol)，然后，将得到的混合物在-10℃搅拌45分钟。
向该反应溶液中加入水，并将得到的混合物通过硅藻土过滤器过滤。而后，减压蒸馏出溶剂，然后，向其中加入水，并用乙酸乙酯进行提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=70:30至100:0(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(1.67 g，产率∶43%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.09-1.20(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.82(4H, m), 1.98-2.07(1H, m), 2.07-2.15(2H, m), 2.19-2.28(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz), 3.02-3.13(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.77-3.85(1H, m), 3.81(2H, s), 4.14-4.27(2H, m), 6.72(1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 6.80(1H, s), 6.85(1H, d, J=7.8Hz), 6.93-6.99(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
(48E)  (2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(48D)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(氨甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(110 mg，0.195 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在0℃，向其中加入三乙胺(54 μL，0.390 mmol)和氯甲酸甲酯(18 μL，0.234 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌15分钟。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=90:10至40:60(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(99.5 mg，产率∶82%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.08-1.21(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.61-1.82(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.29(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz), 3.02-3.13(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.70(3H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.12-4.26(2H, m), 4.31(2H, d, J=5.5Hz), 4.92-5.01(1H, brs), 6.71-6.78(2H, m), 6.83(1H, d, J=7.4Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz)。
(48F)  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苄基]氨基甲酸甲酯
将(48E)中制备的(2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(93.0 mg，0.149 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌15分钟。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=50:50至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(60.4 mg，产率∶78%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.03(3H, d, J=6.7Hz), 1.08-1.21(2H, m), 1.64-1.82(5H, m), 2.02-2.13(3H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.2Hz), 2.82-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.70(3H, s), 4.11-4.21(1H, m), 4.31(2H, d, J=6.3Hz), 4.90-5.00(1H, brs), 6.71-6.77(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
<实施例49>  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苄基]氨基甲酸甲酯
(49A)  反式-4-[(3-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]环己烷甲酸乙酯
将已知的化合物(3-氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(1.70 g，7.65 mmol)和4-氧代环己烷甲酸乙酯(1.69 g，9.94 mmol)溶于四氢呋喃(100 mL)中，向其中一点一点地加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.55 g，11.5 mmol)。向其中逐滴加入乙酸(3 mL)之后，将得到的混合物在室温搅拌16小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至60:40(v/v))，由此获得目标化合物无色油(860 mg，产率∶30%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.08-1.18(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.53-1.63(2H, m), 2.05(2H, dd, J=3.1Hz, 14.9Hz), 2.18(2H, dd, J=3.5Hz, 13.3Hz), 2.28(1H, tt, J=3.5Hz, 12.1Hz), 3.20-3.28(1H, m), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 4.21(2H, d, J=5.4Hz), 4.85(1H, brs), 6.46-6.49(2H, m), 6.57(1H, d, J=7.4Hz), 7.10(1H, t, J=7.8Hz)。
(49B)  反式-4-[(3-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]环己烷甲酸乙酯
将(49A)中获得的反式-4-[(3-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]环己烷甲酸乙酯(860 mg，2.28 mmol)溶于二氯甲烷(30 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(8 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于二氯甲烷(5 mL)中，在0℃，向其中加入氯甲酸甲酯(112 μL，1.44 mmol)和吡啶(50 μL)。将该反应溶液的温度恢复至室温，并将该溶液搅拌1小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用二氯甲烷提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至80:20(v/v))，由此获得目标化合物无色油(240 mg，产率∶99%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.09-1.19(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.53-1.64(2H, m), 2.05(2H, dd, J=3.2Hz, 11.7Hz), 2.19(2H, dd, J=3.1Hz, 13.7Hz), 2.28(1H, tt, J=3.5Hz, 12.1Hz), 3.21-3.28(1H, m), 3.52(1H, s), 3.70(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 4.27(2H, d, J=5.9Hz), 4.95(1H, brs), 6.48-6.50(2H, m), 6.59(1H, d, J=7.4Hz), 7.10(1H, t, J=8.0Hz)。
(49C)  反式-4-[(3-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]环己烷甲酸
向(49B)中获得的反式-4-[(3-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]环己烷甲酸乙酯(240 mg，0.72 mmol)的四氢呋喃溶液(3 mL)中加入1N氢氧化钠水溶液(2.2 mL，2.20 mmol)和甲醇(3 mL)，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。
向该反应溶液中加入1N盐酸水溶液(5 mL，5.00 mmol)，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得目标化合物无色固体(180 mg，产率∶82%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.11-1.21(2H, m), 1.55-1.66(2H, m), 2.08-2.13(2H, m), 2.20(2H, dd, J=3.1Hz, 13.7Hz), 2.28(1H, tt, J=3.5Hz, 12.1Hz), 3.22-3.30(1H, m), 3.70(3H, s), 4.28(2H, d, J=5.9Hz), 4.93(1H, brs), 6.49-6.51(2H, m), 6.59(1H, d, J=7.4Hz), 7.12(1H, t, J=8.2Hz)。
(49D)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[(3-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(49C)中获得的反式-4-[(3-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]环己烷甲酸(150 mg，0.49 mmol)、已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(163 mg，0.49 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(271 mg，大约0.98 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌16小时。
向该反应溶液中加入水，并将有机物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=100:0至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(162 mg，产率∶53%)。
MS(ESI)m/z: 622(M+H)+。
(49E)  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)苄基]氨基甲酸甲酯
将(49D)中获得的(2S)-4-{4-[({反式-4-[(3-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(162 mg，0.26 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(2 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌1小时。
将甲苯(10 mL)加入到该反应溶液中之后，减压蒸馏出溶剂。向获得的残余物中加入2N氢氧化钠水溶液，并将有机物用二氯甲烷提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=100:0:0至0:100:0至0:90:10(v/v/v))，由此获得目标化合物无色油(72 mg，产率∶53%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.80-0.90(2H, m), 1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.70-1.78(5H, m), 2.07-2.10(3H, m), 2.19-2.23(2H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.2Hz), 2.65-2.99(3H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.68(3H, s), 4.24(2H, d, J=5.5Hz), 5.07(1H, brs), 6.43-6.44(2H, m), 6.54(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.09(1H, t, J=8.0Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 522(M+H)+. 。
<实施例50>  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-{3-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)甲基]苯氧基}环己烷甲酰胺
(50A)  (2S)-4-{4-[({反式-4-[3-({[(2-氯乙氧基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(48D)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(氨甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(180 mg，0.319 mmol)溶于二氯甲烷(2 mL)中，在0℃，向其中加入三乙胺(88 μL，0.638 mmol)和氯甲酸2-氯乙基酯(40 μL，0.382 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌50分钟。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=90:10至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(206 mg，产率∶96%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.07-1.19(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.67-1.82(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.29(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.02-3.13(1H, s), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.65-3.71(2H, m), 3.78-3.86(1H, m), 4.12-4.26(2H, m), 4.28-4.38(4H, m), 5.04-5.12(1H, brs), 6.72-6.77(2H, m), 6.83(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.18-7.24(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.8Hz)。
(50B)  (2S)-2-甲基-4-(2-甲基-4-{甲基[(反式-4-{3-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)甲基]苯氧基}环己基)羰基]氨基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(50A)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-({[(2-氯乙氧基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(202 mg，0.301 mmol)溶于四氢呋喃(5 mL)中，向其中加入氢化钠(63%，12 mg，0.316 mmol)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下加热至回流，保持3小时。
将该反应溶液的温度恢复至室温之后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=70:30至30:70(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(168 mg，产率∶88%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.07-1.31(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.61-1.83(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.29(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=10.6Hz), 3.02-3.12(1H, m), 3.23(3H, s), 3.38-3.45(4H, m), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.13-4.25(2H, m), 4.26-4.33(2H, m), 4.36(2H, s), 6.73-6.81(2H, m), 6.83(1H, d, J=7.8Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz)。
(50C)  反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)-4-{3-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)甲基]苯氧基}环己烷甲酰胺
将(50B)中制备的(2S)-2-甲基-4-(2-甲基-4-{甲基[(反式-4-{3-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)甲基]苯氧基}环己基)羰基]氨基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(162 mg，0.255 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌15分钟。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(76.4 mg，产率∶56%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-1.22(2H, m), 1.67-1.83(5H, m), 2.03-2.14(3H, m), 2.20-2.32(1H, m), 2.38(3H, s), 2.71-2.79(2H, m), 2.83-3.01(3H, m), 3.23(3H, s), 3.38-3.44(2H, m), 3.45(2H, s), 4.11-4.21(1H, m), 4.27-4.33(2H, m), 4.36(2H, s), 6.74(1H, s), 6.78(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 6.83(1H, d, J=7.4Hz), 6.93-6.97(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 535(M+H)+。
<实施例51>  反式-4-(3-{[(二甲基氨基甲酰基)(甲基)氨基]甲基}苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(51A)  (2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(二甲基氨基甲酰基)氨基]甲基}苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将三光气(110 mg，0.372 mmol)溶于二氯甲烷(4 mL)中，在0℃，向其中加入(48D)中制备的(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(氨甲基)苯氧基]环己基}羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(350 mg，0.620 mmol)和吡啶(75 μL，0.930 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在0℃搅拌30分钟。在0℃，将得到的溶液逐滴加入到含有二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，620 μL，1.24 mmol)和三乙胺(258 μL，1.86 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在0℃搅拌45分钟。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将获得的粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=40:60:0至0:100:0至0:80:20(v/v/v))，由此获得目标化合物浅黄色固体(283 mg，产率∶72%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.07-1.20(2H, m), 1.23(3H, d, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.82(4H, m), 1.98-2.15(3H, m), 2.18-2.30(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.73(1H, d, J=10.2Hz), 2.92(6H, s), 3.03-3.14(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.1Hz), 4.12-4.27(2H, m), 4.37(2H, d, J=5.5Hz), 4.56-4.63(1H, m), 6.73(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 6.78(1H, s), 6.86(1H,d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7,8Hz)。
(51B)  (2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(二甲基氨基甲酰基)(甲基)氨基]甲基}苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(51A)中制备的(2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(二甲基氨基甲酰基)氨基]甲基}苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(177 mg，0.278 mmol)溶于四氢呋喃(3 mL)中，向其中加入氢化钠(63%，12 mg，0.306 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌15分钟。而后，向其中加入甲基碘(19 μL，0.306 mmol)，并将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌45分钟，然后在氮气氛围下加热至回流，保持7小时。
将该反应溶液的温度恢复至室温之后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。将该粗品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=50:50:0至0:100:0至0:85:15(v/v/v))，由此获得目标化合物无色固体(125 mg，产率∶69%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.08-1.20(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.67-1.82(4H, m), 1.99-2.06(1H, m), 2.07-2.15(2H, m), 2.18-2.27(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.69-2.76(1H, m), 2.71(3H, s), 2.83(6H, s), 3.04-3.13(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.5Hz), 4.12-4.26(2H, m), 4.30(2H, s), 6.71-6.76(2H, m), 6.81(1H, d,=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.20(1H, t, J=8.2Hz), 7.31(1H, d, J=7.4Hz)。
(51C)  反式-4-(3-{[(二甲基氨基甲酰基)(甲基)氨基]甲基}苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
将(51B)中制备的(2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(二甲基氨基甲酰基)(甲基)氨基]甲基}苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(120 mg，0.185 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)中，在室温下，向其中加入三氟乙酸(1 mL)，然后，将得到的混合物在氮气氛围下、在室温搅拌15分钟。
将减压蒸出反应溶液中的溶剂所获得的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至75:25(v/v))，由此获得目标化合物无色固体(57.1 mg，产率∶56%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-1.21(2H, m), 1.69-1.81(5H, m), 2.02-2.14(3H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 2.68-2.79(2H, m), 2.71(3H, s), 2.80-3.03(3H, m), 2.83(6H, s), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.10-4.21(1H, m), 4.30(2H, s), 6.70-6.75(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.19(1H, t, J=8.2Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 550(M+H)+。
<实施例52>  反式-4-(3-{[(二甲基氨基甲酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
使用(51A)中制备的(2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(二甲基氨基甲酰基)氨基]甲基}苯氧基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100 mg，0.157 mmol)，进行与(51C)相同的反应，由此获得目标化合物无色固体(75.8 mg，产率∶90%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.08-1.22(2H, m), 1.63-1.82(5H, m), 2.02-2.15(3H, m), 2.20-2.31(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.80(2H, m), 2.82-3.00(3H, m), 2.92(6H, s), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.12-4.22(1H, m), 4.37(2H, d, J=5.5Hz), 4.55-4.63(1H, m), 6.70-6.80(2H, m), 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.19(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 536(M+H)+。
<实施例53>  反式-4-{3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(53A)  反式-4-{3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.14-1.16(1H, m), 1.68-1.76(5H, m), 2.07-2.10(4H, m), 2.24-2.27(1H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.5Hz), 2.89-2.96(3H, m), 3.23(3H, s), 3.39(3H, s), 3.45(2H, s), 3.56-3.60(4H, m), 4.17-4.19(1H, m), 4.51(2H, s), 6.73-6.75(1H, m), 6.84(1H, s), 6.87-6.88(1H, m), 6.94-6.95(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 524(M+H)+。
(53B)  反式-4-{3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将(53A)中制备的反式-4-{3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺(329 mg，0.63 mmol)溶于二噁烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入2N盐酸(315 μL，0.63 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(352 mg，产率∶100%)。
MS(ESI)m/z: 524(M+H)+。
<实施例54>  反式-4-{3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.03(3H, d, J=6.3Hz). .1.15(2H, dd, J=11.9, 5.9Hz), 1.70-1.75(6H, m), 2.09-2.12(2H, m), 2.24-2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=11.0Hz), 2.89-2.96(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.58(2H, dd, J=6.3, 2.9Hz), 3.75(2H, t, J=3.9Hz), 4.17-4.19(1H, m), 4.50(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.3Hz), 6.82(1H, s), 6.87(1H, d, J=7.3Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, d, J=7.3Hz)。
<实施例55>  反式-4-(3-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]甲基}苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=5.9Hz), 1.15-1.16(4H, m), 1.64-1.83(6H, m), 2.09-2.12(2H, m), 2.24-2.27(1H, m), 2.36(3H, d, J=7.3Hz), 2.74-2.76(2H, m), 2.89-2.96(4H, m), 3.23(3H, s), 3.44(3H, s), 3.49(1H, dd, J=11.7, 6.8Hz), 3.60(1H, dd, J=11.2, 3.4Hz), 3.65-3.66(1H, m), 4.17-4.19(1H, m), 4.42(1H, d, J=11.7Hz), 4.59(1H, d, J=11.7Hz), 6.76(1H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, s), 6.88(1H, d, J=7.8Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.21(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 524(M+H)+。
<实施例56>  反式-4-[3-({[(2R)-2-羟基丙基]氧基}甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(56A)  反式-4-[3-({[(2R)-2-羟基丙基]氧基}甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ:1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.13-1.15(3H, m), 1.73(6H, m), 2.08-2.11(3H, m), 2.24-2.27(1H, m), 2.37(3H, s), 2.74-2.77(2H, m), 2.89-2.95(3H, m), 3.24-3.28(4H, m), 3.44-3.46(3H, m), 3.98(1H, t, J=4.7Hz), 4.18(1H, t, J=13.9Hz), 4.49(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.2Hz), 6.81(1H, s), 6.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.95(2H, d, J=6.6 Hz), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 524(M+H)+。
(56B)  反式-4-[3-({[(2R)-2-羟基丙基]氧基}甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将(56A)中制备的反式-4-[3-({[(2R)-2-羟基丙基]氧基}甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺(236 mg，0.45 mmol)溶于二噁烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入2N盐酸(225 μL，0.45 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(251 mg，产率∶100%)。
MS(ESI)m/z: 524(M+H)+。
<实施例57>  反式-4-{3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(57A)  反式-4-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]苯氧基}环己烷甲酸叔丁基酯
向[3-(苄氧基)苯基]甲醇(2.27 g，10.6 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中加入三乙胺(2.2 mL，15.9 mmol)和甲磺酰氯(0.93 mL，11.7 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌1小时。
向该反应溶液中加入1N盐酸，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所获得的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。
将获得的粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(70 mL)中，在室温下，向其中加入氢化钠(63%，812 mg，21.2 mmol)，然后，将得到的混合物在室温搅拌30分钟。而后，将乙醇酸乙酯(1.7 g，15.9 mmol)加入到该反应溶液中，并将得到的混合物在50℃搅拌2小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所获得的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
向所获得粗品的甲醇(30 mL)溶液中加入钯/碳(10%，100 mg)，并将得到的混合物在氢气氛围下、在室温搅拌1小时。
将该反应通过硅藻土过滤器过滤，并将获得的母液减压浓缩，由此获得粗品。
向所获得粗品的甲苯溶液(40 mL)中加入顺式-4-羟基环己烷甲酸叔丁基酯(722 mg，3.6 mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(1.0 g，4.3 mmol)，并将得到的混合物在100℃搅拌90分钟。
减压蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=95:5至85:15(v/v))，由此获得目标化合物无色油(856 mg，产率∶60%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.45-1.60(13H, m), 2.03-2.06(2H, m), 2.16-2.20(2H, m), 2.21-2.27(1H, m), 4.09(2H, s), 4.18-4.27(3H, m), 4.60(2H, s), 6.83-6.84(1H, m), 6.91-6.93(2H, m), 7.24(1H, d, J=8.2Hz)。
(57B)  反式-4-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]苯氧基}环己烷甲酸
在室温下，向(57A)中制备的反式-4-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]苯氧基}环己烷甲酸叔丁基酯(856 mg，2.18 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。
减压蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=50:50至0:100(v/v))，由此获得目标化合物无色油(601 mg，产率∶82%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.46-1.68(4H, m), 2.11-2.22(4H, m), 2.45(1H, tt, J=10.9, 3.6Hz), 4.10(2H, s), 4.20-4.28(4H, m), 4.61(2H, s), 6.84(1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 6.93(2H, m), 7.24-7.27(1H, m)。
(57C)  (2S)-4-(4-{[(反式-4-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]苯氧基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向(57B)中制备的反式-4-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]苯氧基}环己烷甲酸(601 mg，1.79 mmol)和已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(595 mg，1.79 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(1.1 g，大约3.6 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌17小时。
向该反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所获得的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色油(529 mg，产率∶45%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.15-1.17(2H, m), 1.23(3H, d, J=4.1Hz), 1.27-1.29(4H, m), 1.47(9H, s), 1.71-1.74(5H, m), 2.03-2.04(1H, m), 2.10-2.12(2H, m), 2.22-2.23(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=10.9Hz), 2.74(1H, d, J=11.3Hz), 3.07-3.10(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.96(2H, s), 4.22-4.24(3H, m), 4.58(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.2 Hz), 6.86(1H, s), 6.90-6.95(3H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz)。
(57D)  (2S)-4-(4-{[(反式-4-{3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向(57C)中制备的(2S)-4-(4-{[(反式-4-{3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]苯氧基}环己基)羰基](甲基)氨基}-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.19 g，1.83 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液中加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0M，7.3 mL，7.3 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌2小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所获得的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
在室温下，向获得的粗品的二氯甲烷(1 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。
减压蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色油(329 mg，产率∶89%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-1.23(2H, m), 1.21(6H, s), 1.63-1.84(5H, m), 2.01-2.17(3H, m), 2.23-2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H, m), 2.81-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.29(2H, s), 3.45(2H, s), 4.19(1H, m), 4.51(2H, s), 6.76(1H, m), 6.81(1H, s), 6.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.91-6.97(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(ESI)m/z: 538(M+H)+。
(57E)  反式-4-{3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将(57D)中制备的反式-4-{3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺(329 mg，0.61 mmol)溶于二噁烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入2N盐酸(306 μL，0.61 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(350 mg，产率∶100%)。
MS(ESI)m/z: 538(M+H)+。
<实施例58>  反式-4-({3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(58A)  [(3-氨基苄基)氧基]乙酸乙酯
向3-硝基苄醇(3.0 g，19.6 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中加入三乙胺(3.4 mL，23.5 mmol)和甲磺酰氯(1.9 mL，23.5 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌1小时。
向该反应溶液中加入1N盐酸，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所获得的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。
在室温下，向获得的粗品的N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)溶液中加入氢化钠(1.5 g，21.2 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌10分钟。而后，在室温下，向其中加入乙醇酸乙酯(3.1 g，29.4 mmol)，并将得到的混合物搅拌3小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将有机物用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所获得的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸馏出溶剂，由此获得粗品。
在室温下，向所获得粗品的甲醇(100 mL)和水(10 mL)溶液中加入铁粉(3.3 g，58.8 mmol)和氯化铵(5.2 g，98.0 mmol)，并将得到的混合物在80℃搅拌5小时。
将该反应溶液通过硅藻土过滤器过滤，并减压蒸馏出所获得母液中的溶剂，将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色油(1.8 g，产率∶44%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.31(4H, dd, J=7.8, 6.6Hz), 4.18(2H, s), 4.23-4.28(3H, m), 4.73(2H, s), 7.55(1H, t, J=7.8Hz), 7.74(1H, d, J=7.8Hz), 8.17(1H, dt, J=8.2, 1.2Hz), 8.26(1H, s)。
(58B)  (2S)-4-{4-[{[反式-4-({3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]苯基}氨基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向(58A)中制备的[(3-氨基苄基)氧基]乙酸乙酯(2.61 g，12.6 mmol)的四氢呋喃(80 mL)溶液中加入4-氧代环己烷甲酸叔丁基酯(3.2 g，13.9 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(4.0 g，18.9 mmol)和乙酸(2.0 g，33.3 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。
向该反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所获得的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
在室温下，向所获得粗品的甲醇(20 mL)溶液中加入钯/碳(10%，92 mg)，并将得到的混合物在氢气氛围下、在室温搅拌1小时。
将该反应溶液通过硅藻土过滤器过滤，并减压蒸馏出所获得母液中的溶剂，将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
在室温下，向所获得粗品和已知的化合物(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基氨基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(634 mg，1.90 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐水合物(1.1 g，3.80 mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌15小时。
向该反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所获得的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=80:20至50:50(v/v))，由此获得目标化合物无色油(523 mg，产率∶42%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.84-0.86(2H, m), 1.24-1.28(7H, m), 1.46(9H, s), 1.72-1.74(3H, m), 2.02-2.07(3H, m), 2.20-2.23(2H, m), 2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz), 3.06-3.09(1H, m), 3.22-3.25(4H, m), 3.43(2H, s), 3.80-3.83(1H, m), 4.05(2H, s), 4.21-4.23(3H, m), 4.53(2H, s), 6.48(1H, d, J=7.8 Hz), 6.54(1H, s), 6.63(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.11(1H, t, J=7.8 Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz)。
(58C)  反式-4-({3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
在0℃，向(58B)中制备的(2S)-4-{4-[{[反式-4-({3-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]苯基}氨基)环己基]羰基}(甲基)氨基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(523 mg，0.81 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入甲基溴化镁的四氢呋喃(0.98M，2.5 mL，2.42 mmol)溶液，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。
向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所获得的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸馏出溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱粗略地纯化，由此获得粗品。
在室温下，向获得的粗品的二氯甲烷(1 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。
减压蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100:0至90:10(v/v))，由此获得目标化合物无色油(259 mg，产率∶100%)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.83-0.90(2H, m), 1.03(3H, d, J=6.3 Hz), 1.22(6H, s), 1.66-1.80(5H, m), 2.04-2.13(3H, m), 2.17-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.78(2H, m), 2.81-3.00(3H, m), 3.22-3.24(4H, m), 3.28(2H, s), 3.44(2H, s), 4.47(2H, s), 6.43-6.53(2H, m), 6.61(1H, d, J=7.4 Hz), 6.91-6.98(2H, m), 7.11(1H, t, J=7.8 Hz), 7.32(1H, d, J=8.2 Hz)。
MS(ESI)m/z: 537(M+H)+. 。
(58D)  反式-4-({3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将(58C)中制备的反式-4-({3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺(259 mg，0.48 mmol)溶于二噁烷(2 mL)中，在室温下，向其中加入2N盐酸(241 μL，0.48 mmol)，然后，将得到的混合物在-78℃冷冻。使用冻干器，将该冷冻混合物冻干，由此获得目标化合物白色固体(275 mg，产率∶100%)。
MS(ESI)m/z: 537(M+H)+。
<实施例59>  反式-4-(3-{[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙氧基]甲基}苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ:1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.15-1.17(8H, m), 1.65-1.77(5H, m), 2.06-2.10(3H, m), 2.25-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.0Hz), 2.87-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.92(2H, s), 4.09-4.12(1H, m), 4.17-4.20(1H, m), 4.49(2H, s), 6.36(1H, brs), 6.79-6.80(2H, m), 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.22-7.26(1H, m), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)。
MS(ESI)m/z: 565(M+H)+。
<实施例60>  反式-4-[3-氟-5-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.08-1.22(2H, m), 1.49-1.83(5H, m), 2.02-2.14(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H, m), 2.83-3.01(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.15(1H, m), 4.62(2H, s), 6.46(1H, m), 6.60-6.67(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
<实施例61>  反式-4-{[4-氯-3-(羟甲基)苯基]氨基}-N-甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ0.83-0.86(2H, m), 1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.73-1.76(5H, m), 2.05-2.08(3H, m), 2.21-2.23(1H, m), 2.34(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.6Hz), 2.88-3.00(3H, m), 3.22-3.24(4H, m), 3.45(2H, s), 4.66(2H, s), 6.39(1H, dd, J=8.6, 3.1Hz), 6.63(1H, d, J=2.7Hz), 6.93-6.95(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, d, J=7.8 Hz)。
MS(ESI)m/z: 499(M+H)+。
<实施例62>  [3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苯基]乙酸叔丁基酯
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz), 1.08-1.22(2H, m), 1.43(9H, s), 1.63-1.85(5H, m), 2.02-2.16(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H, m), 2.82-3.03(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.46(2H, s), 4.17(1H, m), 6.69-6.78(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.17(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz)。
<试验实施例1> [生物活性试验(测定肠收缩活动（contractile activity）)]
(1)使用的动物
使用雄性NZW兔子(体重∶2.5至3.0 kg，KITAYAMA LABES CO., LTD., NAGANO)。
(2)试剂
购买卡可林(氯化氨基甲酰胆碱，Sigma-Aldrich Japan K.K.)，并使用。将每个试验化合物溶于二甲亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich Japan K.K.)中，然后悬浮在生理盐水中。将卡可林溶于生理盐水中。
(3)实验方法和结果
通过耳静脉给予兔子戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Osaka)，并在麻醉下，通过放血使兔子安乐死。而后，切除兔子的十二指肠，并用Krebs溶液(NaCl 120.0 mM，KCl 4.7 mM，CaCl2 2.4 mM，KH2PO4 1.0 mM，MgSO4 1.2 mM，NaHCO3 24.5 mM和葡萄糖5.6 mM，pH7.4)快速地冲洗。然后，用除去十二指肠的粘膜层所获得的十二指肠平滑肌层来制备纵肌条(长度∶10 mm，宽度∶3 mm)。在31℃，将制备的条安装在器官浴槽中，并且包含在用95% O2和5% CO2充气的20 mL Krebs溶液中，以便抑制过度运动，对其施加1 g的拉力。使该条静置1小时或更长时间，同时每15分钟替换一次Krebs溶液，直到该条平衡为止。在开始实验之前，重复地施加10 μM卡可林的刺激，直到获得可重复的收缩为止。用FD pickup(TB-611T，Nihon Kohden Corporation，Tokyo)测定收缩活动，并记录在笔式记录仪(RECTI HORIZ-8K，Sanei，Tokyo)上。将每个试验化合物加入到Krebs溶液中，达到0.01 nM至10 μM，并通过累积剂量使该条收缩。当将用10 μM卡可林刺激时的收缩活动作为100%时，测定每个浓度下的收缩活动，并测定每个试验化合物的EC50值。EC50值如下所示。
[表1]
实施例编号 EC50值(nM)
1 28.0
4(盐酸盐) 2.5
5(盐酸盐) 7.3
16(盐酸盐) 2.4
22(盐酸盐) 4.8
30(盐酸盐) 3.0
33 1.5
34 2.1
42(盐酸盐) 4.8
53(盐酸盐) 6.8
56(盐酸盐) 1.2
57(盐酸盐) 11.3
58(盐酸盐) 0.9
<制剂实施例1>  粉剂
可以如下获得粉剂：使用搅拌器，将本发明的化合物(5 g)、乳糖(895 g)和玉米淀粉(100 g)混合。
< 制剂实施例2>  颗粒剂
将本发明的化合物(5 g)、乳糖(865 g)和低取代的羟丙基纤维素(100 g)混合之后，向其中加入10%的羟丙基纤维素(300 g)的水溶液，并将得到的混合物搅拌。使用挤压造粒机，将得到的搅拌材料造粒，而后干燥，由此获得颗粒剂。
< 制剂实施例3>  片剂
使用搅拌器，将本发明的化合物(5 g)、乳糖(90 g)、玉米淀粉(34 g)、结晶纤维素(20 g)和硬脂酸镁(1 g)混合之后，利用压片机将得到的混合物制片，由此获得片剂。

Claims (13)

1.下列通式(IB)所代表的化合物或其药理学可接受的盐∶
其中，
R1代表氢原子或甲基；
R5代表：
 C1-C3烷基，其任选被1个选自下列的基团取代：C1-C3烷氧羰基，任选被1或2个选自C1-C3烷基的基团取代的氨基羰基，和C1-C3烷基磺酰基；
C1-C3羟烷基；或者
C1-C3烷氧基C1-C3烷基，其任选被1至3个选自羟基和C1-C3烷氧基的基团取代。
2.反式-4-[3-(羟甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐。
3.反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐。
4.反式-4-{3-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐。
5.反式-4-{3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐。
6.反式-4-({3-[(2-羟基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺或其药理学可接受的盐。
7.甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]环己基}氧基)苄基酯或其药理学可接受的盐。
8.按照权利要求1至7的任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中该药理学可接受的盐是氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐，马来酸盐，甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或门冬氨酸盐。
9.药物，其包含按照权利要求1至8的任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性组分。
10.权利要求1至8的任一项的化合物或其药理学可接受的盐在制备用于预防或治疗与GPR38相关的疾病的药物中的用途。
11.权利要求1至8的任一项的化合物或其药理学可接受的盐在制备与运动不足相关的胃肠机能紊乱的预防或治疗药剂中的用途。
12.权利要求1至8的任一项的化合物或其药理学可接受的盐在制备胃食管反流病、机能性消化不良、过敏性肠综合征、糖尿病性胃轻瘫、便秘、阿片样物质引起的肠功能障碍、麻痹性肠梗阻或手术后胃肠瘫痪的治疗或预防药剂中的用途。
13.按照权利要求12的用途，其中所述预防或治疗药剂用于便秘型过敏性肠综合征、糖尿病性胃轻瘫或便秘。
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