KR20130109124A - 시클로헥산 유도체 화합물 - Google Patents

시클로헥산 유도체 화합물

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KR20130109124A
KR20130109124A KR1020137007448A KR20137007448A KR20130109124A KR 20130109124 A KR20130109124 A KR 20130109124A KR 1020137007448 A KR1020137007448 A KR 1020137007448A KR 20137007448 A KR20137007448 A KR 20137007448A KR 20130109124 A KR20130109124 A KR 20130109124A
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나리히로 도다
리에코 다카노
다케시 시다
다카히로 가타기리
미츠히로 이와모토
신지 아시다
마미 야마자키
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 활성 및 안전성을 갖는 위장 장해 등의 치료약 및/또는 예방약을 찾아내는 것. 하기 일반식 (I)
Figure pct00213

[식 중, A 는 치환 가능 페닐렌기, B 는 치환 가능 4-10 원자 복소 고리기, 치환 가능 C6-10 아릴기, 치환 가능 C3-10 시클로알킬기, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기, R2 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기, R3 은 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-3 알콕시 C1-3 알킬기 또는 C1-3 하이드록시알킬기, R4 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n 은 1 내지 4 의 정수, X 는 메틸렌, -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 단결합.] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

Description

시클로헥산 유도체 화합물{CYCLOHEXANE DERIVATIVE COMPOUND}
본 발명은 약리 활성을 갖는 신규 시클로헥산 유도체 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 의약 조성물 및 다양한 장해의 치료에 있어서의 그들의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 상기 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 G 단백질 공액형 수용체 (GPR) 38 에 대해 아고니스트 작용을 갖기 때문에, GPR38 에 의해 매개되는 상태 또는 장해의 치료제 혹은 예방제로서 사용하기 위한 상기 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 운동성 저하에 수반되는 위장 장해, 예를 들어, 위식도 역류증 (GERD) (특히, 비미란성 위식도 역류증 (NERD)), 기능성 디스펩시아 (FD), 과민성 장증후군 (특히 변비형 과민성 장증후군 (IBS-C)) 과 같은 기능성 장(腸)장해, 당뇨병성 위부전 마비, 변비 (특히, 기능성 변비), 오피오이드 유발성 장기능 장해, 마비성 일레우스, 수술 후 소화관 마비 (특히, 수술 후 장폐색), 강피증에 수반되는 소화기 증상 등의 치료약 및/또는 예방약 (바람직하게는 IBS-C 와 같은 기능성 장장해, 당뇨병성 위부전 마비, 변비의 치료약 및/또는 예방약이다), 나아가서는 경구 장관 세정에 의한 바륨 주장(注腸) X 선 검사 전 처치의 보조제로서 사용하기 위한 상기 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 상기 질병의 예방약 혹은 치료약, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 상기 질병의 예방 혹은 치료를 위한 조성물, 상기 질병의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 화합물의 사용, 또는 상기 화합물의 약리적인 유효량을 포유 동물 (바람직하게는 인간이다) 에 투여하는 상기 질병의 예방 혹은 치료 방법에 관한 것이다.
GPR38 은 펩티드모틸린에 대해 고친화성을 갖는 7 회 막 관통 G 단백질 공액 수용체이며, GPR38 의 아고니스트는 모틸린의 활성을 모방한다고 생각되고 있다.
GPR38 아고니스트 활성의 측정 방법, GPR38 아고니스트 활성을 갖는 저분자 화합물과 그 위장 장해의 치료에 대한 유용성에 대해서는, 일반적으로 알려져 있고, 특허문헌 1 ∼ 3 등에 기재가 있다.
또, 토끼의 마그누스를 사용한 시험에 의한 위장 장해의 평가 방법에 대해서도 일반적으로 알려져 있고, 비특허문헌 1 등에 기재가 있다.
국제 공개 제2008/729호 팜플렛 (대응하는 미국 공개 공보 번호 : 제2008/27065호, 제2009/192160호) 국제 공개 제2007/144400호 팜플렛 (대응하는 미국 공개 공보 번호 : 제2009/131453호) 국제 공개 제2009/68552호 팜플렛 (대응하는 미국 공개 공보 번호 : 제2010/0256364호)
Pharmacology, 79(3), pp137-148, 2007 년
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 후기 식 (I) 로 나타내는 화합물이 그 특이적인 화학 구조에 기초하여, 예상외로도 우수한 GPR38 아고니스트 활성을 가지며, 또한 안정성 등의 의약품으로서의 물성에 있어서도 우수한 성질을 가지고 있어, 위장 장해 등에 관련되는 병태 또는 질환의 예방·치료약으로서 안전하고 또한 유용한 의약이 되는 것을 알아내고, 이들의 지견에 기초하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 운동성 저하에 수반되는 위장 장해, 예를 들어, GERD, FD, 과민성 장증후군과 같은 기능성 장장해, 당뇨병성 위부전 마비, 변비, 오피오이드 유발성 장기능 장해, 마비성 일레우스, 수술 후 소화관 마비, 강피증에 수반되는 소화기 증상 등의 질환에 대한 예방·치료제, 경구 장관 세정에 의한 바륨 주장 X 선 검사 전 처치의 보조제로서 유용하다.
본 발명은,
(1) 하기 일반식 (I)
Figure pct00001
[식 중, A 는 페닐렌기 (C1-3 알킬기, C1-3 알콕시기, 할로겐 원자로 1-3 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, B 는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기 (그 복소 고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C3-10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-3 알콕시 C1-3 알킬기 또는 C1-3 하이드록시알킬기를 나타내고, R4 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고, X 는 메틸렌, -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 단결합을 나타낸다.
(치환기군 α)
할로겐 원자, C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 C1-C6 지방족 아실기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 3 개 치환되어 있어도 되는 카르브아미도기, C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 지방족 아실아미노기, C1-C6 지방족 아실 C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기, C1-C6 알킬술포닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 할로알킬기 (그 할로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알킬로 치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 하이드록시알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C6-C10 아릴기] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(2) A 가 C1-3 알킬기로 1-3 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기인 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(3) B 가 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기 (그 복소 고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C6-10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염,
(4) B 가 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 피리딜기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염.
(5) R1 이 C1-3 알킬기인 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(6) R2 가 수소 원자인 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(7) R3 이 C1-3 알킬기인 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(8) R4 가 수소 원자인 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(9) X 가 -O- 또는 -NH- 인 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염,
(10) 하기 일반식 (IA)
Figure pct00002
[식 중, B 는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기 (그 복소 고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C3-10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-3 알콕시 C1-3 알킬기 또는 C1-3 하이드록시알킬기를 나타내고, R4 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고, X 는 메틸렌, -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 단결합을 나타낸다.
(치환기군 α)
할로겐 원자, C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 C1-C6 지방족 아실기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 3 개 치환되어 있어도 되는 카르브아미도기, C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 지방족 아실아미노기, C1-C6 지방족 아실 C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기, C1-C6 알킬술포닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 할로알킬기 (그 할로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알킬로 치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 하이드록시알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C6-C10 아릴기] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(11)
하기 일반식 (IB)
Figure pct00003
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R5 는 치환기군 α 에서 선택되는 기를 나타낸다.
(치환기군 α)
할로겐 원자, C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 C1-C6 지방족 아실기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 3 개 치환되어 있어도 되는 카르브아미도기, C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 지방족 아실아미노기, C1-C6 지방족 아실 C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기, C1-C6 알킬술포닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 할로알킬기 (그 할로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알킬로 치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 하이드록시알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C6-C10 아릴기] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(12) R1 이 메틸기인 상기 (10) 또는 (11) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(13) R5 가 C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 C1-C6 지방족 아실기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 3 개 치환되어 있어도 되는 카르브아미도기, C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 지방족 아실아미노기, C1-C6 지방족 아실 C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기, C1-C6 알킬술포닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알킬로 치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다) 인 상기 (11) 또는 (12) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(14) 하기 일반식 (I)
Figure pct00004
[식 중, A 는 페닐렌기 (C1-3 알킬기, C1-3 알콕시기, 할로겐 원자로 1-3 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, B 는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기 (그 복소 고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C3-10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고,
R2 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-3 알콕시 C1-3 알킬기 또는 C1-3 하이드록시알킬기를 나타내고, R4 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고, X 는 메틸렌, -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 단결합을 나타낸다.
(치환기군 α)
할로겐 원자, C1-C6 알킬기 (그 알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 할로알킬기 (그 할로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 하이드록시알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C6-C10 아릴기］로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(15) trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-[3-(2-하이드록시에틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산에틸, [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산, [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산이소프로필 또는 그 약리상 허용되는 염,
(16) trans-4-{3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-({3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페닐}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, 3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)벤질메틸카바메이트, 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]에틸카바메이트, 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸메틸카바메이트, 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸디메틸카바메이트, trans-4-{3-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염,
(17) trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염,
(17－1) trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드,
(18) trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염,
(18－1) trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드,
(19) trans-4-{3-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염,
(19－1) trans-4-{3-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드,
(20) trans-4-{3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염,
(20－1) trans-4-{3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드,
(21) trans-4-({3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페닐}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염,
(21－1) trans-4-({3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페닐}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드,
(22) 3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)벤질메틸카바메이트 또는 그 약리상 허용되는 염,
(22－1) 3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)벤질메틸카바메이트,
(23) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]에틸카바메이트 또는 그 약리상 허용되는 염,
(23－1) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]에틸카바메이트,
(24) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸메틸카바메이트 또는 그 약리상 허용되는 염,
(24－1) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸메틸카바메이트,
(25) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸디메틸카바메이트 또는 그 약리상 허용되는 염,
(25－1) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸디메틸카바메이트,
(26) 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약,
(27) GPR38 에 관련되는 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는, 상기 (26) 에 기재된 의약,
(28) 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 운동성 저하에 수반되는 위장 장해의 치료약 또는 예방약,
(28－1) 바람직하게는, 운동성 저하에 수반되는 위장 장해의 치료약,
(29) 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 변비형 과민성 장증후군, 당뇨병성 위부전 마비 또는 변비의 치료약 혹은 예방약,
(29－1) 바람직하게는, 변비형 과민성 장증후군의 치료약 또는 예방약, 더욱 바람직하게는 변비형 과민성 장증후군의 치료약,
(30) 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 위식도 역류증, 기능성 디스펩시아, 과민성 장증후군, 당뇨병성 위부전 마비, 변비, 오피오이드 유발성 장기능 장해, 마비성 일레우스, 수술 후 소화관 마비의 치료약 또는 예방약,
(31) 운동성 저하에 수반되는 위장 장해의 예방약 또는 치료약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용,
(31－1) 바람직하게는, 변비형 과민성 장증후군, 당뇨병성 위부전 마비 또는 변비의 치료약 혹은 예방약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용,
(31－2) 더욱 바람직하게는, 변비형 과민성 장증후군, 당뇨병성 위부전 마비 또는 변비의 치료약을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용,
(32) 상기 (26) 에 기재된 의약의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 운동성 저하에 수반되는 위장 장해의 예방 방법 또는 치료 방법,
(32－1) 바람직하게는, 상기 (26) 에 기재된 의약의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 변비형 과민성 장증후군, 당뇨병성 위부전 마비 또는 변비의 예방 방법 혹은 치료 방법,
(32－2) 더욱 바람직하게는, 변비형 과민성 장증후군, 당뇨병성 위부전 마비 또는 변비의 예방 방법이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C3 알킬기」란, 탄소 원자를 1 개 내지 3 개 갖는 직사슬형 또는 분지 사슬형의 알킬기이며, 예를 들어, 메틸, 에틸 혹은 n-프로필기를 들 수 있다. R1, R2, A 의 페닐렌기의 치환기 및 X 의 -N(C1-3 알킬)- 에 있어서는, 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬기」란, 탄소 원자를 1 개 내지 6 개 갖는 직사슬형 또는 분지 사슬형의 알킬기이며, 예를 들어, 상기 「C1-3 알킬기」의 예로서 든 기 또는, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 혹은 2-에틸부틸기를 들 수 있다. R3 및 R4 에 있어서는, 바람직하게는 메틸기이다. 치환기군 α, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기를 치환하는 아미노카르보닐기의 치환기, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기를 치환하는 아미도옥시기의 치환기, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기를 치환하는 카르브아미도기의 치환기, 치환기군 α 의 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기를 치환하는 아미노카르보닐기의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기이며, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C10 시클로알킬기」란, 축환되어 있어도 되는 3 내지 10 원자 포화 고리형 탄화수소기이며, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 2,3-디하이드로인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐기를 들 수 있다. M 에 있어서는, 바람직하게는 3 내지 7 원자 포화 고리형 탄화수소기 또는 페닐기와 축환된 C3-C7 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 시클로헥실, 2,3-디하이드로인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌레닐기이며, R3, B 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 3 내지 7 원자 포화 고리형 탄화수소기이며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 할로알킬기」란, 상기 「C1-6 알킬기」에 할로겐 원자가 치환된 기이며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오도에틸, 3-클로로프로필, 2,2-디브로모에틸, 4-플루오로부틸, 6-요오도헥실, 2,2-디브로모에틸기를 들 수 있다. R1 에 있어서는, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로에틸기이며, 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 아미노알킬기」란 상기 「C1-6 알킬기」에 아미노기가 치환된 기이며, 예를 들어, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸기를 들 수 있고, 치환기군 α 에 있어서는 바람직하게는 아미노메틸이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C3 하이드록시알킬기」란 상기 「C1-3 알킬기」에 수산기가 치환된 기이며, 예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시프로필기를 들 수 있고, R3 에 있어서는, 바람직하게는 하이드록시메틸기 또는 1-하이드록시에틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 하이드록시알킬기」란 상기 「C1-6 알킬기」에 수산기가 치환된 기이며, 예를 들어, 상기 「C1-3 하이드록시알킬기」의 예로서 든 기 또는, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실기를 들 수 있고, 치환기군 α, 치환기군 α 의 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 하이드록시메틸기 또는 1-하이드록시에틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C3 알콕시기」란, 상기 「C1-3 알킬기」가 산소 원자에 결합된 기이며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시와 같은 탄소수 1 내지 3 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알콕시기를 들 수 있다. A 의 페닐렌기의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 산소 원자에 결합된 기이며, 예를 들어, 상기 「C1-3 알콕시기」의 예로서 든 기 또는, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알콕시기를 들 수 있다. 치환기군 α, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기를 치환하는 C1-C6 지방족 아실아미노기의 치환기, 치환기군 α 의 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 할로알콕시기」란, 상기 「C1-6 할로알킬기」가 산소 원자에 결합된 기이며, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 플루오로메톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디브로모에톡시와 같은 기를 들 수 있고, 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬기」란, 상기 「C1-3 알콕시기」가 상기 「C1-3 알킬기」에 결합된 기이며, 예를 들어, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시메틸기를 들 수 있다. R3 에 있어서는, 바람직하게는 메톡시에틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-6 알콕시기」가 상기 「C1-6 알킬기」에 결합된 기이며, 예를 들어, 상기 「C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬기」의 예로서 든 기 또는, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, s-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, n-펜톡시메틸, 이소펜톡시메틸, 2-메틸부톡시메틸, 네오펜톡시메틸, n-헥실옥시메틸, 4-메틸펜톡시메틸, 3-메틸펜톡시메틸, 2-메틸펜톡시메틸, 3,3-디메틸부톡시메틸, 2,2-디메틸부톡시메틸, 1,1-디메틸부톡시메틸기와 같은 기를 들 수 있다. 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메톡시메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 하이드록시알콕시기」란, 수산기가 상기 「C1-6 알콕시기」에 결합된 기이며, 예를 들어, 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시와 같은 기를 들 수 있고, 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 하이드록시메톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬티오기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 황 원자에 결합된 기이며, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, t-부틸티오기를 들 수 있고, 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메틸티오기이다.
본 발명에 있어서, 「C6-C10 아릴기」란, 탄소수 6 내지 10 개의 방향족 탄화수소기이며, 예를 들어, 페닐, 인데닐, 나프틸, 비페닐기를 들 수 있고, B 및 치환기군 α 에 있어서는 바람직하게는 페닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C6-C10 아릴옥시기」란, 상기 「C6-C10 아릴기」가 산소 원자에 결합된 기이며, 페닐옥시, 인데닐옥시, 나프틸옥시기를 들 수 있고, 치환기군 α 에 있어서는 바람직하게는 페닐옥시기이다.
본 발명에 있어서, 「질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기」란, 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 1 내지 4 개 포함하는 4 내지 10 원자 복소 고리기이며, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴과 같은 방향족 복소 고리기 및 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐과 같은 이들의 기에 대응하는, 부분 혹은 완전 환원형의 기를 들 수 있다. 또한, 상기 「4 내지 10 원자 복소 고리기」는 다른 고리형 기와 축환되어 있어도 되고, 예를 들어, 벤조푸라닐, 크로메닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소인돌리닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 3,4-디하이드로-1H-이소크로메닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐기를 들 수 있다. B 에 있어서 바람직하게는, 질소 원자를 적어도 1 개 포함하고, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 되는 4 내지 10 원자 복소 고리기이며, 예를 들어 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 방향족 복소 고리기 및 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐과 같은 이들의 기에 대응하는, 부분 혹은 완전 환원형의 기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐기이다. 더욱 바람직하게는, 방향족 복소 고리기이다. 치환기군 α, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기의 치환기, 치환기군 α 의 C3-C10 시클로알킬기의 치환기, 치환기군 α 의 C1-C6 할로알킬기의 치환기, 치환기군 α 의 C1-C6 하이드록시알킬기의 치환기 및 치환기군 α 의 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 방향족 복소 고리기이다.
본 발명에 있어서, 「질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기」란, 상기 「질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기」가 카르보닐기에 결합된 기이며, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기를 치환하는 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서 바람직하게는, 질소 원자를 적어도 1 개 포함하고, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 되는 4 내지 10 원자 복소 고리기이며, 예를 들어 피롤카르보닐, 아제핀카르보닐, 피라졸카르보닐, 이미다졸카르보닐, 옥사졸카르보닐, 이소옥사졸카르보닐, 티아졸카르보닐, 이소티아졸카르보닐, 1,2,3-옥사디아졸카르보닐, 트리아졸카르보닐, 테트라졸카르보닐, 티아디아졸카르보닐, 피리딘카르보닐, 피리다진카르보닐, 피리미딘카르보닐, 피라진카르보닐과 같은 방향족 복소 고리 카르보닐기 및 모르폴린카르보닐, 티오모르폴린카르보닐, 피롤리딘카르보닐, 피론카르보닐, 이미다졸리딘카르보닐, 이미다존카르보닐, 피라졸린카르보닐, 피페리딘카르보닐, 피페라진카르보닐, 테트라하이드로피란카르보닐과 같은 이들의 기에 대응하는, 부분 혹은 완전 환원형 복소 고리 카르보닐기나, 2-옥소피롤리딘카르보닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘카르보닐 등의 고리 상에 옥소기를 갖는 기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 피롤리딘카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시카르보닐기」란, 상기 「C1-6 알콕시기」가 카르보닐기에 결합된 기이며, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜톡시카르보닐, 3-메틸펜톡시카르보닐, 2-메틸펜톡시카르보닐, 3,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,1-디메틸부톡시카르보닐, 1,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,3-디메틸부톡시카르보닐과 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알콕시카르보닐기를 들 수 있고, 치환기군 α, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기의 치환기, 치환기군 α 의 C3-C10 시클로알킬기의 치환기, 치환기군 α 의 C1-C6 할로알킬기의 치환기, 치환기군 α 의 C1-C6 하이드록시알킬기의 치환기, 치환기군 α 의 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 이소프로폭시카르보닐이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 지방족 아실기」란, 탄소수 1 내지 6 개의 지방족 탄화수소기가 카르보닐기에 결합된 기이며, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴기와 같은 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시알킬카르보닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등을 들 수 있다. 치환기군 α, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서, 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬아미노기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 아미노기에 결합된 기이며, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 1-에틸프로필아미노, n-헥실아미노, 이소헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 3-메틸펜틸아미노, 2-메틸펜틸아미노, 1-메틸펜틸아미노, 3,3-디메틸부틸아미노, 2,2-디메틸부틸아미노, 1,1-디메틸부틸아미노, 1,2-디메틸부틸아미노, 1,3-디메틸부틸아미노, 2,3-디메틸부틸아미노, 혹은 2-에틸부틸아미노기를 들 수 있고, 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C10 시클로알킬아미노기」란, 상기 「C3-C10 시클로알킬」이 아미노기에 결합된 기이며, 예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 노르보르닐아미노, 아다만틸아미노기를 들 수 있다. 치환기군 α 에 있어서는 바람직하게는 3 내지 7 원자 포화 고리형 탄화수소아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 디알킬아미노기」란, 아미노기에 동일 또는 상이한 상기 「C1-6 알킬기」가 2 개 치환된 기이며, 예를 들어, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N,N-디n-부틸아미노, N,N-디이소부틸아미노, N,N-디s-부틸아미노, N,N-디tert-부틸아미노, N,N-디n-펜틸아미노, N,N-디이소펜틸아미노, N,N-디2-메틸부틸아미노, N,N-디네오펜틸아미노, N,N-디1-에틸프로필아미노, N,N-디n-헥실아미노, N,N-디이소헥실아미노, N,N-디4-메틸펜틸아미노, N,N-디3-메틸펜틸아미노, N,N-디2-메틸펜틸아미노, N,N-디1-메틸펜틸아미노, N,N-에틸메틸아미노, N,N-이소프로필메틸아미노기를 들 수 있고, 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시아미노기」란, 상기 「C1-6 알콕시기」가 아미노기에 결합된 기이며, 예를 들어, 메톡시아미노, 에톡시아미노, n-프로폭시아미노, 이소프로폭시아미노, n-부톡시아미노, 이소부톡시아미노, s-부톡시아미노, tert-부톡시아미노, n-펜톡시아미노, 이소펜톡시아미노, 2-메틸부톡시아미노, 네오펜톡시아미노, n-헥실옥시아미노, 4-메틸펜톡시아미노, 3-메틸펜톡시아미노, 2-메틸펜톡시아미노, 3,3-디메틸부톡시아미노, 2,2-디메틸부톡시아미노, 1,1-디메틸부톡시아미노, 1,2-디메틸부톡시아미노, 1,3-디메틸부톡시아미노, 2,3-디메틸부톡시아미노와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알콕시아미노기를 들 수 있다. 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 메톡시아미노기, 에톡시아미노기, n-프로폭시아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 지방족 아실아미노기」란, 상기 「C1-C6 지방족 아실기」가 아미노기에 결합된 기이며, 예를 들어, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 이소프로파노일아미노, 부타노일아미노, 이소타노일아미노, 펜타노일아미노, 피발로일아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노기와 같은 알킬카르보닐아미노기, 클로로아세틸아미노, 디클로로아세틸아미노, 트리클로로아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노와 같은 할로겐화 알킬카르보닐아미노기, 메톡시아세틸아미노와 같은 저급 알콕시알킬카르보닐아미노기, (E)-2-메틸-2-부테노일아미노와 같은 불포화 알킬카르보닐아미노기 등을 들 수 있다. 치환기군 α, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서, 바람직하게는 이소프로파노일아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 지방족 아실 C1-C6 알킬아미노기」란, 상기 「C1-C6 지방족 아실기」가 상기 「C1-C6 알킬아미노기」의 아미노기에 결합된 기이며, 예를 들어, 포르밀메틸아미노, 아세틸메틸아미노, 프로피오닐메틸아미노, 이소프로파노일메틸아미노, 부타노일메틸아미노, 이소타노일메틸아미노기와 같은 알킬카르보닐아미노기, 클로로아세틸메틸아미노, 디클로로아세틸메틸아미노, 트리클로로아세틸메틸아미노, 트리플루오로아세틸메틸아미노와 같은 할로겐화 알킬카르보닐아미노기, 메톡시아세틸메틸아미노와 같은 저급 알콕시알킬카르보닐아미노기 등을 들 수 있다. 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서, 바람직하게는 이소프로파노일메틸아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-6 알콕시카르보닐아미노기란, 상기 「C1-6 알콕시기」가 카르보닐아미노기에 결합된 기이며, 예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, n-부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노, s-부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, n-펜톡시카르보닐아미노, 이소펜톡시카르보닐아미노, 2-메틸부톡시카르보닐아미노, 네오펜톡시카르보닐아미노, n-헥실옥시카르보닐아미노, 4-메틸펜톡시카르보닐아미노, 3-메틸펜톡시카르보닐아미노, 2-메틸펜톡시카르보닐아미노, 3,3-디메틸부톡시카르보닐아미노, 2,2-디메틸부톡시카르보닐아미노, 1,1-디메틸부톡시카르보닐아미노, 1,2-디메틸부톡시카르보닐아미노, 1,3-디메틸부톡시카르보닐아미노, 2,3-디메틸부톡시카르보닐아미노와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알콕시카르보닐아미노기를 들 수 있다. 치환기군 α, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 메톡시아미노기, 에톡시아미노기, n-프로폭시아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬술포닐기」란, 상기 「C1-6 알킬기」가 술포닐기를 개재하여 결합되는 기이며, 예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐, n-프로판술포닐, 이소프로판술포닐, n-부탄술포닐, 이소부탄술포닐, s-부탄술포닐, tert-부탄술포닐, n-펜탄술포닐, 이소펜탄술포닐, 2-메틸부탄술포닐, 네오펜탄술포닐, n－헥산술포닐, 4-메틸펜탄술포닐, 3-메틸펜탄술포닐, 2-메틸펜탄술포닐, 3,3-디메틸부탄술포닐, 2,2-디메틸부탄술포닐, 1,1-디메틸부탄술포닐, 1,2-디메틸부탄술포닐, 1,3-디메틸부탄술포닐, 2,3-디메틸부탄술포닐기를 들 수 있다. 치환기군 α, 치환기군 α 의 C1-C6 알킬기의 치환기에 있어서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알칸술포닐기이며, 가장 바람직하게는 메탄술포닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 디알킬아미노술포닐기」란, 상기 「C1-C6 디알킬아미노기」가 술포닐기를 개재하여 결합되는 기이며, 예를 들어, N,N-디메틸아미노술포닐, N,N-디에틸아미노술포닐, N,N-디n-프로필아미노술포닐, N,N-디이소프로필아미노술포닐, N,N-디n-부틸아미노술포닐, N,N-디이소부틸아미노술포닐, N,N-디s-부틸아미노술포닐, N,N-디tert-부틸아미노술포닐, N,N-디n-펜틸아미노술포닐, N,N-디이소펜틸아미노술포닐, N,N-디2-메틸부틸아미노술포닐, N,N-디네오펜틸아미노술포닐, N,N-디1-에틸프로필아미노술포닐, N,N-디n-헥실아미노술포닐, N,N-디이소헥실아미노술포닐, N,N-디4-메틸펜틸아미노술포닐, N,N-디3-메틸펜틸아미노술포닐, N,N-디2-메틸펜틸아미노술포닐, N,N-디1-메틸펜틸아미노술포닐, N,N-에틸메틸아미노술포닐, N,N-이소프로필메틸아미노술포닐기를 들 수 있고, 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 디메틸아미노술포닐 또는 디에틸아미노술포닐기이다.
본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이며, R4, A 의 페닐렌기의 치환기 및 치환기군 α 에 있어서는, 바람직하게는 염소 원자 또는 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
본 발명에 있어서, 「약리상 허용되는 염」이란, 아미노기와 같은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또, 카르복실기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써, 염으로 할 수 있으므로, 그 염을 나타낸다.
염기성기에 기초하는 염으로서는, 바람직하게는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다. 바람직하게는, 할로겐화 수소산염 또는 무기산염이다.
한편, 산성기에 기초하는 염으로서는, 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
또한, 상기 일반식 (I) 을 갖는 시클로헥산 유도체 화합물은 여러 가지의 이성체를 갖는 경우가 있다. 상기 일반식 (I) 에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 등량 및 비등량 혼합물이 모두 단일의 식으로 나타내지고 있다. 따라서, 본 발명은 이들의 이성체 및 이들 이성체의 여러 가지의 비율로의 혼합물을 모두 포함하는 것이다. 또, 본 발명은 여러 가지의 방사성 동위체 [트리튬 (3H), 요오드-125(125I), 탄소-14 (14C) 등] 또는 비방사성 동위체 [중수소 (2H) 등] 로 라벨된 화합물도 포함한다.
또 본 발명은, 상기 일반식 (I) 을 갖는 시클로헥산 유도체 화합물 및 그 염이 용매화물 (예를 들어 수화물) 을 형성하는 경우에는, 이들도 모두 포함하는 것이다.
또한, 본 발명은 생체 내에 있어서 대사되어 상기 일반식 (I) 을 갖는 시클로헥산 유도체 화합물 또는 그 염으로 변환되는 화합물도 모두 포함하는 것이다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I) 은 바람직하게는 하기 일반식 (IA)
Figure pct00005
[식 중, B, R1, R2, R3, R4 및 n 은 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.] 이고, 더욱 바람직하게는, 하기 일반식 (IB)
Figure pct00006
[식 중, R1 및 R5 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.] 이다.
일반식 (IA) 는 바람직하게는 하기 일반식 (Ia)
[식 중, B, R1, R2, R3, R4 및 n 은 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.] 이고, 더욱 바람직하게는 하기 일반식 (Ib)
Figure pct00008
[식 중, R1 및 R5 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.] 이다.
A 는 바람직하게는 페닐렌기 또는 C1-3 알킬기로 1-3 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기이며, 더욱 바람직하게는, C1-3 알킬기로 1 개 치환되어 있는 페닐렌기이다.
B 는 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기 (그 복소 고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C6-10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 이며, 바람직하게는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 피리딜기이다.
R1 은 바람직하게는 C1-3 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자이다.
R3 은 바람직하게는 C1-6 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R4 는 바람직하게는 수소 원자이다.
n 은 바람직하게는 1 또는 2 이다.
X 는 바람직하게는 -N- 또는 -O- 이고, 더욱 바람직하게는 -O- 이다.
치환기군 α 는, B 의 C6-C10 아릴기를 치환하는 경우, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 C1-C6 지방족 아실기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬카르브아미도기 (그 C1-C6 알킬카르브아미도기는 C1-C6 알킬기 또는 C1-6 알콕시로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 지방족 아실아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기, C1-C6 알킬술포닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다) 이며, 더욱 바람직하게는, C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C1-C6 하이드록시알킬기이다.
치환기군 α 는, B 의 C3-C10 시클로알킬기를 치환하는 경우, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 (그 알킬기는 카르복실기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기이다.
치환기군 α 는, B 의 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기를 치환하는 경우, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 (그 알킬기는 카르복실기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기, 시아노기이고, 더욱 바람직하게는 시아노기이다.
L1 은 바람직하게는 부톡시카르보닐기이다.
L2 는 바람직하게는 t-부틸기이다.
L3 은 바람직하게는 할로겐 원자이다.
본 발명의 하기 일반식 (I) 을 갖는 화합물은, 예를 들어, 이하의 방법에 의해 공지 화합물을 출발 원료로서 사용하여, 제조할 수 있다.
상기 식 중 및 이하의 기재에 있어서, X, n, R1, R2, R3 및 R4 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
A 법 : 중간체의 제법
Figure pct00010
B 법 : 중간체의 제법
Figure pct00011
C 법
Figure pct00012
D 법
Figure pct00013
E 법
Figure pct00014
F 법
Figure pct00015
상기 공정 중 및 이하의 기재에 있어서, L1 은 아민의 보호기를 나타내고, L2 는 C1-6 알킬기를 나타내고, L3 은 할로겐 원자 또는 수산기를 나타낸다.
상기 공정 중 및 이하의 기재에 있어서, L1 의 정의에 있어서의 아민의 보호기란, 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 기이면 특별히 한정은 되지 않지만, 바람직하게는 부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 공정은 원하는 화합물에 따라 상기의 C 법 내지 F 법에서 선택할 수 있다.
이하, 각 공정에 대해 설명한다.
(A 법)
(제 A-1 공정)
화합물 (1) 의 아미노기를 금속 붕소화물 존재하, 알데히드, 케톤 또는 케톤 등가체를 사용하여 알킬화하고, 화합물 (2) 를 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 유기 용매와 산의 혼합 용매가 사용된다. 유기 용매로서는, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다. 산으로서는 예를 들어, 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산이다.
알데히드, 케톤 또는 케톤 등가체로서는, 바람직하게는 2-메톡시프로펜 등을 들 수 있다.
시약으로서는, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 알칼리 금속 붕소화물을 들 수 있다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 더욱 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 12 시간이며, 바람직하게는 0.5 시간 내지 3 시간이다.
(B 법)
(제 B-1 공정)
화합물 (2) 의 카르복실기를 에스테르화하여, 화합물 (2a) 를 제조하는 공정이다.
시약으로서는, N,N-디메틸포름아미드디-tert-부틸아세탈, N,N'-디이소프로필-O-tert-부틸이소우레아를 들 수 있는데, 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드디-tert-부틸아세탈이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는 50 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이다.
(제 B-2 공정)
염기 존재하, 화합물 (2a) 에 화합물 (3) 을 부가하여, 화합물 (2b) 를 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.
염기로서는, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류를 들 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이다.
(제 B-3 공정)
화합물 (2b) 의 에스테르를 가수 분해하여, 화합물 (2c) 를 제조하는 공정이다.
에스테르의 가수 분해는 유기 합성 화학의 분야에서 주지의 방법에 준하여 달성할 수 있는데, 바람직하게는 산 존재하에 실시하는 가수 분해 반응이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
산으로서는, 예를 들어, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 6 시간이다.
(C 법)
(제 C-1 공정)
화합물 (2c) 를 산 할로겐화물로 한 후, 염기 존재하에서 화합물 (1a) 와 축합하여, 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다.
산 할로겐화물화는, 유기 합성 화학의 분야에서 주지의 방법에 준하여 달성할 수 있는데, 바람직하게는 티오닐클로라이드나 옥살릴클로라이드 등을 사용한 산클로라이드화이다. 산 할로겐화물화는 용매 중에서 실시해도 되고, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류를 용매로서 사용한다.
축합시의 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이다.
염기로서는, 바람직하게는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU) 와 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이며, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 3 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간이다.
(제 C-2 공정)
화합물 (4) 의 피페라진의 보호기인 L1 을 탈보호하여, 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
탈보호는 유기 합성 화학의 분야에서 주지의 방법에 준하여 달성할 수 있는데, 바람직하게는 산 존재하에 실시하는 가수 분해 반응이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류가 바람직하다.
산으로서는, 예를 들어, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 6 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간이다.
(D 법)
(제 D-1 공정)
화합물 (1) 과 화합물 (2c) 를 축합하여, 화합물 (4b) 를 제조하는 공정이다.
축합은 유기 합성 화학의 분야에서 주지의 방법에 준하여 달성할 수 있는데, 바람직하게는 탈수 축합제 존재하에 실시하는 반응이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류를 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 에탄올이다.
탈수 축합제로서는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염, 디페닐포스포릴아지드, 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 6 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간이다.
(제 D-2 공정)
화합물 (4a) 에 화합물 (3) 을 부가하여, 화합물 (4) 를 제조하는 공정이며, 화합물에 의해, 광연(光延) 반응, 방향족 구핵 치환 반응 등의 반응을 선택할 수 있다.
광연 반응에 사용되는 시약으로서는, 통상적으로, 광연 반응에 사용할 수 있는 시약이면, 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트와 같은 디 저급 알킬아조디카르복실레이트류 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 헤테로아릴아조디카르보닐류 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀류 또는 트리n-부틸포스핀과 같은 트리 저급 알킬포스핀류 등의 포스핀류의 조합, (시아노메틸렌)트리메틸포스포란, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란과 같은 포스포란계 시약이며, 더욱 바람직하게는, (시아노메틸렌)트리메틸포스포란, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란과 같은 포스포란계 시약이며, 가장 바람직하게는 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류 및 에테르류이다.
반응 온도는 20 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시되는데, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 주로 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이한데, 통상적으로 30 분간 내지 12 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간이다.
방향족 구핵 치환 반응은 유기 합성 화학의 분야에서 주지의 방법에 준하여 달성할 수 있는데, 바람직하게는 염기 존재하에 실시하는 반응이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.
염기로서는, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류를 들 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이며, 바람직하게는 50 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간이다.
(E 법)
(제 E-1 공정)
화합물 (1) 과 화합물 (2c) 를 축합하여, 화합물 (4b) 를 제조하는 공정이다.
축합은 유기 합성 화학의 분야에서 주지의 방법에 준하여 달성할 수 있는데, 바람직하게는 탈수 축합제 존재하에 실시하는 반응이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류를 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 에탄올이다.
탈수 축합제로서는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염, 디페닐포스포릴아지드, 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
(제 E-2 공정)
화합물 (4b) 를 염기 존재하, 알킬화제로 알킬화하여, 화합물 (4c) 를 제조하는 공정이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.
염기로서는, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류를 들 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨이다.
알킬화제로서는, 바람직하게는, 할로겐화 알킬을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 요오드화알킬이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
(F 법)
(제 F-1 공정)
화합물 (1) 과 화합물 (2) 를 축합하여, 화합물 (4c) 를 제조하는 공정이다.
축합은 유기 합성 화학의 분야에서 주지의 방법에 준하여 달성할 수 있는데, 바람직하게는 탈수 축합제 존재하에 실시하는 반응이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류를 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 에탄올이다.
탈수 축합제로서는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염, 디페닐포스포릴아지드, 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.5 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
(제 F-2 공정)
화합물 (4c) 에 화합물 (3) 을 부가하여, 화합물 (4b) 를 제조하는 공정이며, 화합물에 의해 광연 반응, 방향족 구핵 치환 반응 등의 반응을 선택할 수 있다.
광연 반응에 사용되는 시약으로서는, 통상적으로, 광연 반응에 사용할 수 있는 시약이면, 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트와 같은 디 저급 알킬아조디카르복실레이트류 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 헤테로아릴아조디카르보닐류 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀류 또는 트리n-부틸포스핀과 같은 트리 저급 알킬포스핀류 등의 포스핀류의 조합, (시아노메틸렌)트리메틸포스포란, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란과 같은 포스포란계 시약이며, 더욱 바람직하게는, (시아노메틸렌)트리메틸포스포란, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란과 같은 포스포란계 시약이며, 가장 바람직하게는, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란과 같은 술폭사이드류를 들 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류 및 에테르류이다.
반응 온도는 20 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시되는데, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 주로 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이한데, 통상적으로, 30 분간 내지 12 시간이며, 바람직하게는, 1 시간 내지 2 시간이다.
방향족 구핵 치환 반응은 유기 합성 화학의 분야에서 주지의 방법에 준하여 달성할 수 있는데, 바람직하게는 염기 존재하에 실시하는 반응이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.
염기로서는, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류를 들 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이며, 바람직하게는 50 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간이다.
상기 각 공정의 반응 종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하고, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는, 통상적으로, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어, 흡착 칼럼 크로마토그래피법, 분배 칼럼 크로마토그래피법 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 방법, 또는, 실리카겔 혹은 알킬화실리카겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법을 적절히 조합하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 키랄 칼럼에 의해 광학 활성체의 분리, 정제를 실시할 수도 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I) 을 갖는 시클로헥산 유도체 화합물, 그 약리상 허용되는 염은 여러 가지의 형태로 투여된다. 그 투여 형태로서는 특별히 한정은 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 결정된다. 예를 들어 정제, 환제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여된다. 또 주사제의 경우에는 단독으로 혹은 포도당, 아미노산 등의 통상적인 보액(補液)과 혼합하여 정맥 내 투여되고, 나아가서는 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 혹은 복강 내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장 내 투여된다. 바람직하게는 경구 투여이다.
이들의 각종 제제는 통상적인 방법에 따라 주약(主藥)에 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤택제, 용해제, 교미 교취, 코팅제 등 이미 알려진 의약 제제 분야에 있어서 통상적으로 사용할 수 있는 이미 알려진 보조제를 사용하여 제제화할 수 있다.
정제의 형태로 성형하는데 있어서는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제, 제 4 급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 예시할 수 있다. 또한 정제는 필요에 따라 통상적인 제피를 입힌 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형하는데 있어서는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오지(脂), 경화 식물유, 카올린, 탤크 등의 부형제, 아라비아검 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란 한천 등의 붕괴제 등을 예시할 수 있다.
좌제의 형태로 성형하는데 있어서는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오지, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다.
주사제로서 조제되는 경우에는, 액제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하고, 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형하는데 있어서는, 희석제로서 이 분야에 있어서 관용되고 있는 것을 모두 사용할 수 있고, 예를 들어 물, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하기에 충분한 양의 식염, 포도당, 혹은 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또 통상적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다.
또한, 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시켜도 된다.
상기 의약 제제 중에 함유되는 유효 성분 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되는데, 통상적으로 전체 조성물 중 1 ∼ 70 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 30 중량％ 함유되는 양으로 하는 것이 적당하다.
그 투여량은 증상, 연령, 체중, 투여 방법 및 제형 등에 따라 상이한데, 통상적으로는 성인에 대해 1 일, 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏) 이며, 상한으로서 200 ㎎/㎏ (바람직하게는 20 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 10 ㎎/㎏) 을 1 회 내지 수 회 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전술한 본 발명이 유효하다고 생각되는 질환의 여러 가지의 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 위산을 감소시키는 활성을 갖는 1 종류 이상의 화합물, 위식도 역류를 경감하는 활성을 갖는 1 종류 이상의 화합물, 특히 미란성 또는 비미란성 식도염을 경감하기 위해서 사용되는 경우에는, 식도위의 자극 또는 염증을 경감하는 활성을 갖는 1 종류 이상의 화합물, 진통 활성을 갖는 화합물, 장관 내로의 장액의 분비를 촉진함으로써 변비형 과민성 장증후군 및 변비의 증상을 경감하는 활성을 갖는 1 종류 이상의 화합물, 항울/항불안 활성을 갖는 1 종류 이상의 화합물, 및/또는 운동성 및 동통에 대한 혼합 활성을 갖는 1 종류 이상의 화합물과 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여 혹은 별개로 연속해서 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는 배합제이거나 별개로 제제화되어 있어도 된다.
또, 본 발명의 화합물은 우수한 GPR38 작동 활성을 가지며, 안전성이 우수하고, 독성도 적고, 의약으로서 유용하다고 할 수 있다. 그 중에서도 반감기를 보다 짧게 함으로써, 간장에서 대사되기 전에 소화관 조직에서 국소적으로 작용하고, 전신 폭로가 보다 적어도 되는 화합물은 보다 안전성이 우수하고, 독성도 적어, 의약으로서 매우 유용하다고 할 수 있다.
본 발명의 화합물인, 시클로헥산 유도체 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은 우수한 GPR38 아고니스트 활성과 우수한 위장 장해의 개재 위 작용 등을 가지며, 운동성 저하에 수반되는 위장 장해, 예를 들어, GERD, FD, 과민성 장증후군과 같은 기능성 장장해, 당뇨병성 위부전 마비, 변비, 오피오이드 유발성 장기능 장해, 마비성 일레우스, 수술 후 소화관 마비, 강피증에 수반되는 소화기 증상 등등의 질환에 대한 예방·치료제, 경구 장관 세정에 의한 바륨 주장 X 선 검사 전 처치의 보조제로서 유용하다.
다음으로 실시예 등을 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
＜실시예 1＞ trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00016
(1A) trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥산카르복실산
공지 화합물인 trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥산카르복실산메틸 (501 ㎎, 1.98 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 과 에탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (6.0 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 60 ℃ 에서 2 시간 교반했다.
반응액에 2 N 염산을 첨가하여, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (478 ㎎, 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00017
(1B) (2S)-4-[4-({[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤질]-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
공지 화합물인 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (709 ㎎, 2.32 mmol) 을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해하고, (1A) 에서 제조한 trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥산카르복실산 (553 ㎎, 2.32 mmol) 과 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 (1.09 g, 약 3.5 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (1.15 g, 수율 94 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00018
(1C) (2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸) 아미노]벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(1B) 에서 제조한 (2S)-4-[4-({[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤질]-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.15 g, 2.18 mmol) 을 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (60 ％, 279 ㎎, 6.98 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반한 후, 요오드화메틸 (727 ㎕, 11.7 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 1.5 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (1.06 g, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00019
(1D) trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(1C) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (237 ㎎, 0.439 mmol) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하여, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 3 회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 {실리카 표면 실란올기에 아미노프로필실란을 화학 결합시킨 실리카겔 (헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 50 - 20 : 80, v/v)} 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (83.0 ㎎, 수율 43 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00020
＜실시예 2＞ trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00021
(2A) (2S)-4-(4-{[(cis-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (3.04 g, 9.13 mmol) 을 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해하고, cis-4-하이드록시시클로헥산카르복실산 (5.27 g, 36.6 mmol) 과 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 (11.5 g, 약 37 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (4.05 g, 수율 97 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00022
(2B) (2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(2A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(cis-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (221 ㎎, 0.482 mmol) 을 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해하고, 4-플루오로페놀 (97.2 ㎎, 0.867 mmol) 과 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (232 ㎕, 0.866 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 가열 환류하여 2 시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 과 물 (2 ㎖) 에 용해하고, N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (169 ㎎, 1.44 mmol), 4 산화오스뮴 수용액 (10 ％, 147 ㎕, 0.0241 mmol) 을 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액에 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (80.0 ㎎, 수율 30 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00023
(2C) trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(2B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (271 ㎎, 0.490 mmol) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (133 ㎎, 수율 60 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00024
＜실시예 3＞ trans-N-(3-클로로-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸시클로헥산카르복사미드
Figure pct00025
(3A) (2S)-4-[2-클로로-4-({[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤질]-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
공지 화합물인 (2S)-4-[(4-아미노-2-클로로페닐)메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (309 ㎎, 0.912 mmol) 을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, (1A) 에서 제조한 trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥산카르복실산 (217 ㎎, 0.912 mmol) 과 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 (515 ㎎, 약 1.6 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (336 ㎎, 수율 66 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00026
(3B) (2S)-4-{2-클로로-4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(3A) 에서 제조한 (2S)-4-[2-클로로-4-({[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤질]-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (336 ㎎, 0.602 mmol) 을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (60 ％, 72.3 ㎎, 1.81 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반한 후, 요오드화메틸 (113 ㎕, 1.81 mmol) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 또한, 요오드화메틸 (113 ㎕, 1.81 mmol) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 수소화나트륨 (60 ％, 72.3 ㎎, 1.81 mmol) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 1 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 40 : 60, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (296 ㎎, 수율 86 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00027
(3C) trans-N-(3-클로로-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸시클로헥산카르복사미드
(3B) 에서 제조한 (2S)-4-{2-클로로-4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (296 ㎎, 0.517 mmol) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (230 ㎎, 수율 94 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00028
MS(ESI) m/z: 474 (M+H)+.
＜실시예 4＞ trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 및 그 염산염
Figure pct00029
(4A) (2S)-4-(4-{[(trans-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
공지 화합물인 (2S)-4-[(4-아미노-2-메틸페닐)메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (2.99 g, 8.98 mmol) 을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해하고, trans-4-하이드록시시클로헥산카르복실산 (5.18 g, 35.9 mmol) 과 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 (11.3 g, 약 36 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 또한, trans-4-하이드록시시클로헥산카르복실산 (2.59 g, 18.0 mmol) 과 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 (5.65 g, 약 18 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (3.92 g, 수율 95 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00030
(4B) (2S)-4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(4A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(trans-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (796 ㎎, 1.73 mmol) 을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (60 ％, 346 ㎎, 8.65 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반한 후, 2,5-디플루오로피리딘 (283 ㎕, 3.11 mmol) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 100 ℃ 에서 1.5 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (592 ㎎, 수율 62 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00031
(4C) trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(4B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (592 ㎎, 1.07 mmol) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (462 ㎎, 수율 95 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00032
(4D) trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드염산염
(4C) 에서 제조한 trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 (520 ㎎, 1.14 mmol) 를 디옥산 (2 ㎖) 과 물 (2 ㎖) 에 용해하고, 2 N 염산 (570 ㎕, 1.14 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (556 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 455 (M+H)+.
＜실시예 5＞ trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00033
(5A) (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(2A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(cis-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (525 ㎎, 1.14 mmol) 을 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해하고, 3-하이드록시벤조산메틸 (313 ㎎, 2.05 mmol) 과 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (550 ㎕, 2.05 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 가열 환류하여 2.5 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (172 ㎎, 수율 25 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00034
(5B) (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(5A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (431 ㎎, 0.727 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해하고, 리튬알루미늄하이드라이드 (82.8 ㎎, 2.18 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하여 0 ℃ 에서 30 분간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (165 ㎎, 수율 40 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00035
(5C) trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(5B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (718 ㎎, 1.27 mmol) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (533 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00036
(5D) trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드염산염
(5C) 에서 제조한 trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 (532 ㎎, 1.14 mmol) 를 디옥산 (4 ㎖) 과 물 (2 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하여, 2 N 염산 (570 ㎕, 1.14 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (477 ㎎, 수율 84 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 466 (M+H)+.
＜실시예 6＞ [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산메틸
Figure pct00037
(6A) (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-메톡시-2-옥시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(2A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(cis-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (430 ㎎, 0.937 mmol) 을 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해하고, 3-하이드록시페닐아세트산메틸 (311 ㎎, 1.87 mmol) 과 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (502 ㎕, 1.87 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 가열 환류하여 2 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 40 : 60, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (255 ㎎, 수율 45 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00038
(6B) [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산메틸
(6A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-메톡시-2-옥시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (45.2 ㎎, 0.0745 mmol) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 50 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (30.8 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00039
＜실시예 7＞ trans-4-[3-(2-하이드록시에틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00040
(7A) (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-하이드록시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(6A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-메톡시-2-옥시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (71.1 ㎎, 0.117 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 용해하고, 리튬알루미늄하이드라이드 (13.4 ㎎, 0.351 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하여 0 ℃ 에서 20 분간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (61.0 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00041
(7B) trans-4-[3-(2-하이드록시에틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(7A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-하이드록시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (61.0 ㎎, 0.105 mmol) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (45.3 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00042
＜실시예 8＞ trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-에틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00043
(8A) trans-N-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸시클로헥산카르복사미드
공지 화합물인 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (744 ㎎, 3.99 mmol) 을 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해하고, (1A) 에서 제조한 trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥산카르복실산 (1.05 g, 4.41 mmol) 과 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 (1.38 g, 약 4.4 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 고체를 헥산으로 세정했다. 얻어진 고체를 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (60 ％, 182 ㎎, 4.55 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 10 분간 교반한 후, 요오드화메틸 (355 ㎕, 5.72 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 고체 (1.31 g, 수율 78 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00044
(8B) trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-비닐페닐)시클로헥산카르복사미드
(8A) 에서 제조한 trans-N-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸시클로헥산카르복사미드 (709 ㎎, 1.82 mmol), 아세트산팔라듐 (20.0 ㎎, 0.0891 mmol), 2-시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (74.0 ㎎, 0.180 mmol), 탄산칼륨 (745 ㎎, 5.39 mmol) 을 디옥산 (4 ㎖) 과 물 (2 ㎖) 에 용해하고, 비닐붕산피나콜에스테르 (416 ㎎, 2.70 mmol) 를 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (548 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00045
(8C) trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-(4-포르밀-3-메틸페닐)-N-메틸시클로헥산카르복사미드
(8B) 에서 제조한 trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-비닐페닐)시클로헥산카르복사미드 (548 ㎎, 1.49 mmol) 와 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (228 ㎎, 1.95 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (1.5 ㎖), 아세톤 (1.5 ㎖), 물 (1.5 ㎖) 에 용해하고, 4 산화오스뮴tert-부탄올 용액 (0.15 ㎖, 0.0120 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 과요오드산나트륨 (640 ㎎, 2.99 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 0 ℃ 에서 3 시간 교반했다.
반응액에 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (394 ㎎, 수율 72 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00046
(8D) (2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-에틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(8C) 에서 제조한 trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-(4-포르밀-3-메틸페닐)-N-메틸시클로헥산카르복사미드 (55.0 ㎎, 0.149 mmol) 와 (2S)-2-에틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (39.0 ㎎, 0.182 mmol) 을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해하고, 아세트산 (45.0 ㎎, 0.749 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (48 ㎎, 0.226 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반했다.
반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (70.0 ㎎, 수율 83 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00047
(8E) trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-에틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(8D) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-에틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (70.0 ㎎, 0.123 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 80 : 20, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (50.0 ㎎, 수율 88 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00048
＜실시예 9＞ trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
Figure pct00049
(9A) 4-{4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(8C) 에서 제조한 trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-(4-포르밀-3-메틸페닐)-N-메틸시클로헥산카르복사미드 (55.0 ㎎, 0.149 mmol) 와 피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (33.0 ㎎, 0.177 mmol) 을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해하고, 아세트산 (45.0 ㎎, 0.749 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (48 ㎎, 0.226 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (47.0 ㎎, 수율 58 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00050
(9B) trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
(9A) 에서 제조한 4-{4-[{[trans-4-(4-플루오로페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (47.0 ㎎, 0.0870 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 80 : 20, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (35.0 ㎎, 수율 91 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00051
＜실시예 10＞ 4-[(4-클로로페닐)술포닐]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00052
(10A) trans-4-[(4-c 클로로페닐)술파닐]시클로헥산카르복실산메틸
cis-4-하이드록시시클로헥산카르복실산메틸 (500 ㎎, 3.16 mmol) 의 톨루엔 (30 ㎖) 용액에 4-클로로벤젠티올 (457 ㎎, 3.16 mmol), 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (915 ㎎, 3.16 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 85 : 15, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물을 유상 물질 (206 ㎎, 수율 : 26 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00053
(10B) trans-4-[(4-클로로페닐)술포닐]시클로헥산카르복실산메틸
(10A) 에서 합성한 trans-4-[(4-c 클로로페닐)술파닐]시클로헥산카르복실산메틸 (206 ㎎, 0.82 mmol) 의 디클로로메탄 (8 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 m-클로로벤조산 (390 ㎎, 1.80 mmol) 을 실온에서 첨가하여 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 그 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 1 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 10 ％ 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 80 : 20, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물을 유상 물질 (229 ㎎, 수율 : 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00054
(10C) trans-4-[(4-클로로페닐)술포닐]시클로헥산카르복실산
(10B) 에서 합성한 trans-4-[(4-클로로페닐)술포닐]시클로헥산카르복실산메틸 (209 ㎎, 0.81 mol) 의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 실온에서 2 N 수산화나트륨 (0.5 ㎖, 1 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 시간 교반했다. 그 후, 반응액에 2 N 염산 (0.5 ㎖, 1 mmol) 을 첨가하여 아세트산에틸로 1 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 10 : 90 - 0 : 100, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물을 유상 물질 (180 ㎎, 수율 : 73 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00055
(10D) (2S)-4-{4-[({4-[(4-클로로페닐)술포닐]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산-tert-부틸
공지 화합물인 (2S)-4-[(4-아미노-2-메틸페닐)메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (90.6 ㎎, 0.30 mmol) 및 (10C) 에서 합성한 trans-4-[(4-클로로페닐)술포닐]시클로헥산카르복실산 (100 ㎎, 0.30 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (8 ㎖) 용액에 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨클로라이드 수화물 (106 ㎎, 0.36 mmol) 을 실온에서 첨가하여 동일 온도에서 20 시간 교반했다. 그 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 1 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물을 유상 물질 (80.2 ㎎, 수율 : 45 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00056
(10E) 4-[(4-클로로페닐)술포닐]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(10D) 에서 합성한 (2S)-4-{4-[({4-[(4-클로로페닐)술포닐]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산-tert-부틸 (80.2 ㎎, 0.13 mmol) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에 실온에서, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 30 분 교반했다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물을 유상 물질 (50.1 ㎎, 수율 : 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00057
＜실시예 11＞ 4-[(4-플루오로페닐)아미노]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00058
(11A) (2S)-2-메틸-4-(4-{메틸-[(4-옥소시클로헥실)카르보닐]아미노}벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸
4-옥소시클로헥산카르복실산 (90 ㎎, 0.633 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 옥살릴클로라이드 (265 ㎕, 3.16 mmol), 촉매량의 디메틸포름아미드를 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해하고, 공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (100 ㎎, 0.313 mmol) 과 트리에틸아민 (130 ㎕, 0.939 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에, 실온에서 물을 첨가하여 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 물질 (44.5 ㎎, 수율 32 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00059
(11B) (2S)-4-{4-[({4-[(4-플루오로페닐)아미노]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(11A) 에서 제조한 (2S)-2-메틸-4-(4-{메틸-[(4-옥소시클로헥실)카르보닐]아미노}벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (44 ㎎, 0.10 mmol), 4-플루오로아닐린 (0.010 ㎖, 0.10 mmol), 아세트산 (0.029 ㎖, 0.50 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (42 ㎎, 0.20 mmol) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 2 시간 교반했다.
실온으로 되돌린 반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 유상 물질 (28.8 ㎎, 수율 53 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00060
(11C) 4-[(4-플루오로페닐)아미노]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(11B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({4-[(4-플루오로페닐)아미노]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (28.8 ㎎, 0.053 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 80 : 20, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (18.0 ㎎, 수율 77 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00061
＜실시예 12＞ trans-N-에틸-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
Figure pct00062
(12A) 4-(4-{[(trans-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐]아미노}-2-메틸벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸
4-(4-아미노-2-메틸벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.00 g, 3.27 mmol), 4-하이드록시시클로헥산카르복실산 (1.42 g, 9.85 mmol), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨 수화물 (2.74 g, 약 9.9 mmol) 을 디메틸포름아미드 (35 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 12 시간 교반했다.
반응액에, 실온에서 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (1.04 g, 수율 74 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00063
(12B) 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(12A) 에서 제조한 4-(4-{[(trans-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐]아미노}-2-메틸벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (950 ㎎, 2.20 mmol) 을 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (63 ％, 100 ㎎, 2.64 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 2,5-디플루오로피리딘 (320 ㎎, 2.78 mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (514 ㎎, 수율 44 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00064
(12C) 4-{4-[에틸({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(12B) 에서 제조한 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (48 ㎎, 0.0911 mmol) 을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (63 ％, 10 ㎎, 0.182 mmol) 을 첨가했다. 질소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반한 후, 요오드화에틸 (15 ㎕, 0.182 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 30 분 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (50 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00065
(12D) trans-N-에틸-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
(12C) 에서 제조한 4-{4-[에틸({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (50 ㎎, 0.0901 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 아모르퍼스상 물질 (40 ㎎, 수율 98 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00066
＜실시예 13＞ trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-N-프로필시클로헥산카르복사미드
Figure pct00067
(13A) 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(프로필)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(12B) 에서 제조한 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (100 ㎎, 0.190 mmol) 을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (63 ％, 15 ㎎, 0.379 mmol) 을 첨가했다. 질소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반한 후, 1-요오도프로판 (37 ㎕, 0.379 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 70 : 30, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (100 ㎎, 수율 93 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 569 (M+H)+.
(13B) trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-N-프로필시클로헥산카르복사미드
(13A) 에서 제조한 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(프로필)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (100 ㎎, 0.176 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 아모르퍼스상 물질 (58 ㎎, 수율 70 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00068
＜실시예 14＞ trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
Figure pct00069
(14A) 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(2-메톡시에틸)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(12B) 에서 제조한 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (78 ㎎, 0.148 mmol) 을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (63 ％, 12 ㎎, 0.296 mmol) 을 첨가했다. 질소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반한 후, 2-브로모에틸메틸에테르 (28 ㎕, 0.296 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 60 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (60 ㎎, 수율 69 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00070
(14B) trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
(14A) 에서 제조한 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(2-메톡시에틸)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (60 ㎎, 0.103 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반했다.
반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 아모르퍼스상 물질 (41 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00071
＜실시예 15＞ trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-이소프로필-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
Figure pct00072
(15A) 4-[4-(이소프로필아미노)-2-메틸벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸
4-(4-아미노-2-메틸벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (150 g, 0.491 mmol), 2-메톡시프로펜 (0.070 ㎖, 0.735 mmol), 아세트산 (0.042 ㎖, 0.735 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (155 ㎎, 0.735 mmol) 을, 1,2-디클로로에탄 (35 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 12 시간 교반했다.
반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 85 : 15, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (187 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00073
(15B) trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥산카르복실산tert-부틸
trans-4-하이드록시시클로헥산카르복실산 (1.51 g, 0.0104 mol), N,N-디메틸포름아미드디-tert-부틸아세탈 (4.99 ㎖, 0.0208 mmol) 을, 톨루엔 (50 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 6 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, trans-4-시클로헥산카르복실산tert-부틸을 (0.960 g, 수율 46 ％) 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 trans-4-시클로헥산카르복실산tert-부틸 (760 ㎎, 3.79 mmol) 을 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (63 ％, 290 ㎎, 7.58 mmol) 을 첨가하여 실온에서 30 분 교반했다. 반응액에, 2,5-디플루오로피리딘 (440 ㎎, 3.79 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (511 ㎎, 수율 45 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00074
(15C) 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(이소프로필)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(15B) 에서 제조한 trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥산카르복실산tert-부틸 (511 ㎎, 1.73 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 2 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거, 건조시켜, trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥산카르복실산을 무색 유상 물질 (310 ㎎, 수율 74 ％) 로서 얻었다. 얻어진 trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥산카르복실산 (310 ㎎, 0.892 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 옥살릴클로라이드 (235 ㎕, 2.68 mmol), 촉매량의 디메틸포름아미드를 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해하고, (5A) 에서 제조한 4-[4-(이소프로필아미노)-2-메틸벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (113 ㎎, 0.325 mmol) 과 트리에틸아민 (125 ㎕, 0.892 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에, 실온에서 물을 첨가하여 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (130 ㎎, 수율 69 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00075
(15D) trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-(이소프로필)-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
(15C) 에서 제조한 4-{4-[({trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(이소프로필)아미노]-2-메틸벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (130 ㎎, 0.229 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 2 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (101 ㎎, 수율 93 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00076
＜실시예 16＞ [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산에틸 및 그 염산염
Figure pct00077
(16A) (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-에톡시-2-옥시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(2A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(cis-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (4.48 g, 9.76 mmol) 을 톨루엔 (50 ㎖) 에 용해하고, 3-하이드록시페닐아세트산에틸 (1.76 g, 9.76 mmol) 과 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (3.92 ㎖, 14.6 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 가열 환류하여 1 시간 반 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (2.13 g, 수율 35 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00078
(16B) [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산에틸
(16A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-에톡시-2-옥시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.06 g, 1.71 mmol) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (696 ㎎, 수율 78 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00079
(16C) [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산에틸염산염
(16B) 에서 제조한 [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산에틸 (631 ㎎, 1.21 mmol) 을 디옥산 (4 ㎖) 과 물 (1 ㎖) 에 용해하고, 2 N 염산 (605 ㎕, 1.21 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (623 ㎎, 수율 92 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 522 (M+H)+.
＜실시예 17＞ [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 및 그 염산염
Figure pct00080
(17A) [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산
(16A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-에톡시-2-옥시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.06 g, 1.71 mmol) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해하고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (4.3 ㎖, 8.6 mmol) 을 실온에서 첨가하여 60 ℃ 에서 1 시간 반 교반했다. 반응 용액의 4/5 를 감압 증류 제거하여 얻어진 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 4 N 염산디옥산 용액 (40 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 ODS 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (물 : 메탄올 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 아모르퍼스상 물질 (790 ㎎, 수율 94 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00081
(17B) [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산염산염
(17A) 에서 제조한 [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 (680 ㎎, 1.38 mmol) 을 디옥산 (3 ㎖) 과 물 (3 ㎖) 에 용해하고, 2 N 염산 (689 ㎕, 1.38 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (728 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 494 (M+H)+.
＜실시예 18＞ [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산이소프로필
Figure pct00082
(18A) [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산이소프로필
(16A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-에톡시-2-옥시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (150 ㎎, 0.242 mmol) 을 에탄올 (5 ㎖) 에 용해하고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (1.2 ㎖, 2.4 mmol) 을 실온에서 첨가하여 60 ℃ 에서 1 시간 반 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 이소프로판올 (4 ㎖) 에 용해하고, 2 N 염산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 가열 환류하여 3 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올 : 디클로로메탄 = 0 : 100 - 5 : 95, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (57.0 ㎎, 수율 44 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00083
MS(ESI) m/z: 536 (M+H)+.
＜실시예 19＞ trans-4-(4-클로로페녹시)-N-메틸-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
Figure pct00084
＜실시예 20＞ trans-4-(4-시아노페녹시)-N-메틸-N-[3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]시클로헥산카르복사미드
Figure pct00085
＜실시예 21＞ 2-메틸-2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]프로피온산
Figure pct00086
＜실시예 22＞ trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00087
(22A) (2S)-4-{4-[({trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(4A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(trans-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (100 ㎎, 0.21 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (63 ％, 16 ㎎, 0.42 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 20 분간 교반한 후에, 2-시아노-4-니트로피리딘 (97 ㎎, 0.65 mmol) 을 첨가하고 1.5 시간 교반했다.
0 ℃ 로 냉각 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 10 ％ 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (100 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00088
(22B) trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(22A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (100 ㎎, 0.178 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응 용액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 아세트산에틸을 첨가한 후에, 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 고체 (75 ㎎, 수율 91 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00089
(22C) trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드염산염
(22B) 에서 제조한 trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 (390 ㎎, 0.85 mmol) 를 디옥산 (5 ㎖) 과 물 (20 ㎖) 에 용해하고, 1 N 염산 (850 ㎕, 0.85 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (414 ㎎, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 462 (M+H)+.
＜실시예 23＞ trans-4-[4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00090
(23A) (2S)-4-{4-[({trans-4-[4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(2A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(cis-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.60 g, 3.49 mmol) 을 톨루엔 (50 ㎖) 에 용해하고, 2-플루오로-5-하이드록시벤조산메틸 (592 ㎎, 3.49 mmol) 과 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (1.68 ㎖, 6.28 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 가열 환류하여 5 시간 교반했다.
반응 용액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 갈색 유상 물질 (829 ㎎, 수율 39 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00091
(23B) (2S)-4-{4-[({trans-4-[4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(23A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (414 ㎎, 0.678 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해하고, 리튬알루미늄하이드라이드 (77.2 ㎎, 2.03 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하여 0 ℃ 에서 15 분간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (310 ㎎, 수율 78 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00092
(23C) trans-4-[4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(23B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (310 ㎎, 0.532 mmol) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응 용액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (252 ㎎, 수율 98 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00093
＜실시예 24＞ trans-4-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00094
(24A) 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-메틸페놀
공지 화합물인 5-(하이드록시메틸)-2-메틸페놀 (300 ㎎, 2.17 mmol), 이미다졸 (295 ㎎, 4.34 mmol), tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (490 ㎎, 3.25 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (110 ㎎, 수율 20 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00095
(24B) (2S)-4-{4-[({trans-4-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-메틸페녹시]시클로헥실l}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(24A) 에서 제조한 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-메틸페놀 (110 ㎎, 0.44 mmol), (2A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(cis-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (211 ㎎, 0.46 mmol) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 용해하고, 100 ℃ 에서 15 분간 교반했다. 반응 용액에, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (181 ㎕, 0.69 mmol) 을 적하하고, 4 시간 가열 환류했다. 실온으로 되돌린 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (72 ㎎, 수율 22 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 695 (M+H)+.
(24C) trans-4-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(24B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-메틸페녹시]시클로헥실l}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (72 ㎎, 0.104 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응 용액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (30.1 ㎎, 수율 60 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00096
＜실시예 25＞ trans-4-[4-클로로-3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복시아미드
Figure pct00097
Figure pct00098
＜실시예 26＞ trans-4-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00099
(26A) trans-4-[3-(2-옥소프로필)페녹시]시클로헥산카르복실산
공지 화합물인 1-(3-하이드록시페닐)아세톤 (1.30 g, 8.66 mmol) 과 공지 화합물인 cis-4-하이드록시시클로헥산카르복실산에틸 (2.24 g, 13.0 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해하고, 아조디카르복실산디tert-부틸 (3.39 g, 14.7 mmol) 과 트리페닐포스핀 (3.86 g, 14.7 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액의 용매를 감압 증류 제거하여 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 미정제 생성물 (2.63 g) 을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물 (2.63 g) 을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해하고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (8.7 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 60 ℃ 에서 1 시간 교반했다.
반응액에 2 N 염산을 첨가하여 산성 (pH = 2) 으로 하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다.
이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 75 : 25 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (0.38 g, 수율 16 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00100
(26B) (2S)-2-메틸-4-{2-메틸-4-[메틸({trans-4-[3-(2-옥소프로필)페녹시]시클로헥실}카르보닐)아미노]벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(26A) 에서 제조한 trans-4-[3-(2-옥소프로필)페녹시]시클로헥산카르복실산 (380 ㎎, 1.38 mmol) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해하고, 디메틸포름아미드 (2 ㎕, 0.03 mmol) 와 옥살릴클로라이드 (240 ㎕, 2.75 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액의 용매를 감압 증류 제거하여 산 클로라이드의 미정제 생성물을 얻었다.
공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산-tert-부틸 (459 ㎎, 1.38 mmol) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (383 ㎕, 2.75 mmol) 과, 먼저 조제한 산 클로라이드의 디클로로메탄 용액 (2 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (567 ㎎, 수율 70 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00101
(26C) (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(26B) 에서 제조한 (2S)-2-메틸-4-{2-메틸-4-[메틸({trans-4-[3-(2-옥소프로필)페녹시]시클로헥실}카르보닐)아미노]벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (110 ㎎, 0.19 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 용해하고, 브롬화메틸마그네슘의 테트라하이드로푸란 용액 (1.10 M, 340 ㎕, 0.37 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 67 : 33 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (100 ㎎, 수율 86 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00102
(26D) trans-4-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(26C) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (100 ㎎, 0.16 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (190 ㎕) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (78.2 ㎎, 수율 94 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00103
＜실시예 27＞ trans-4-{[3-(에톡시메틸)페닐]아미노}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00104
(27A) 1-(에톡시메틸)-3-니트로벤젠
3-니트로벤질알코올 (1.40 g, 9.14 mmol) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (1.9 ㎖, 13.7 mmol), 메탄술포닐클로라이드 (806 ㎕, 10.1 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 50 분간 교반했다.
반응 용액에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해하고, 20 ％ 나트륨에톡사이드의 에탄올 용액 (3.8 ㎖, 9.60 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하 17 시간 가열 환류했다.
실온으로 되돌린 반응액에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 갈색 유상 물질 (1.80 g, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00105
(27B) 3-(에톡시메틸)아닐린
(27A) 에서 제조한 1-(에톡시메틸)-3-니트로벤젠 (1.80 g, 9.14 mmol) 을 메탄올 (70 ㎖) 에 용해하고, 염화암모늄 (1.53 g, 45.7 mmol) 의 수용액 (25 ㎖), 철분 (1.53 g, 27.42 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 3.5 시간 교반했다.
실온으로 되돌린 반응 용액을 셀라이트 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 유상 물질 (1.40 g, 수율 92 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00106
(27C) trans-4-{[3-(에톡시메틸)페닐]아미노}시클로헥산카르복실산에틸
(27B) 에서 제조한 3-(에톡시메틸)아닐린 (1.39 g, 8.31 mmol), 4-시클로헥사논카르복실산에틸 (1.41 g, 8.31 mmol), 아세트산 (4.8 ㎖, 83.1 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (3.52 g, 16.62 mmol) 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 황색 유상 물질 (807 ㎎, 수율 32 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00107
(27D) trans-4-{[3-(에톡시메틸)페닐]아미노}시클로헥산카르복실산
(27C) 에서 제조한 trans-4-{[3-(에톡시메틸)페닐]아미노}시클로헥산카르복실산에틸 (800 ㎎, 2.62 mmol) 을 에탄올 (15 ㎖) 에 용해하고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 45 분간 교반했다.
반응액에 2 N 염산을 첨가하여 중화한 후, 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 - 1 : 2, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (727 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00108
(27E) (2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(에톡시메틸)페닐]아미노}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(27D) 에서 제조한 trans-4-{[3-(에톡시메틸)페닐]아미노}시클로헥산카르복실산 (400 ㎎, 1.44 mmol), 공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산-tert-부틸 (481 ㎎, 1.44 mmol) 을 에탄올 (5 ㎖) 에 용해하고, 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (796 ㎎, 약 2.9 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 26 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (482 ㎎, 수율 56 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00109
(27F) trans-4-{[3-(에톡시메틸)페닐]아미노}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(27E) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(에톡시메틸)페닐]아미노}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (170 ㎎, 0.287 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (72.9 ㎎, 수율 52 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00110
＜실시예 28＞ trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00111
(28A) 2-(3-아미노페닐)에탄올
3-니트로페네틸알코올 (5.80 g, 34.7 mmol) 을 에탄올 (80 ㎖) 에 용해하고, 10 ％ 팔라듐탄소 (0.90 g) 를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반했다.
반응 용액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 40 : 60, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 고체 (4.65 g, 수율 98 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00112
(28B) trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}시클로헥산카르복실산메틸
(28A) 에서 제조한 2-(3-아미노페닐)에탄올 (4.45 g, 32.4 mmol), 4-시클로헥사논카르복실산에틸 (5.52 g, 32.4 mmol), 아세트산 (18.5 ㎖, 324 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (13.8 g, 64.9 mmol) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 70 : 30 - 45 : 55, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (1.93 g, 수율 19 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00113
(28C) trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}시클로헥산카르복실산
(28B) 에서 제조한 trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}시클로헥산카르복실산메틸 (1.91 g, 6.25 mmol) 을 에탄올 (10 ㎖), 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해하고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 80 ℃ 에서 1 시간 교반했다.
반응 용액에 2 N 염산을 첨가하여 중화한 후, 물을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 50 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질 (1.48 g, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
(28D) (2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(28C) 에서 제조한 trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}시클로헥산카르복실산 (1.47 g, 5.58 mmol), 공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.86 g, 5.58 mmol) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해하고, 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (3.09 g, 약 11 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 17 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 75 : 25 - 25 : 75 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (2.09 g, 수율 65 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00115
(28E) trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(28D) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (140 ㎎, 0.242 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반했다.
반응 용액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 85 : 15, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (109 ㎎, 수율 94 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00116
＜실시예 29＞ trans-4-[4-플루오로-3-(2-하이드록시에틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00118
＜실시예 30＞ trans-4-{3-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00119
(30A) [3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산
(6A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (211 ㎎, 0.348 mmol) 을 메탄올 (5 ㎖) 에 용해하고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (870 ㎕, 1.74 mmol) 을 실온에서 첨가하여, 60 ℃ 에서 1 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (201 ㎎, 수율 97 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 594 (M+H)+.
(30B) trans-4-{3-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(30A) 에서 제조한 [3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 (118 ㎎, 0.199 mmol), 이소프로필아민 (85.5 ㎕, 0.995 mmol), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (113 ㎎, 약 0.36 mmol) 을 에탄올 (3 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (102 ㎎, 수율 96 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00120
(30C) trans-4-{3-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드염산염
(30B) 에서 제조한 trans-4-{3-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 (375 ㎎, 0.702 mmol) 를 디옥산 (4 ㎖) 과 물 (1 ㎖) 에 용해하고, 1 N 염산 (351 ㎕, 0.710 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (383 ㎎, 수율 95 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 535 (M+H)+.
＜실시예 31＞ trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-{3-[2-옥소-2-(프로필아미노)에틸]페녹시}시클로헥산카르복사미드
Figure pct00121
(30A) 에서 제조한 [3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 (118 ㎎, 0.199 mmol), 프로필아민 (81.8 ㎕, 0.995 mmol), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (113 ㎎, 약 0.36 mmol) 을 에탄올 (3 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (95.6 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00122
＜실시예 32＞ trans-4-{3-[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00123
(30A) 에서 제조한 [3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 (300 ㎎, 0.51 mmol), 디에틸아민염산염 (111 ㎎, 1.01 mmol), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (282 ㎎, 약 1.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (266 ㎕, 1.53 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 6 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조(粗)정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (210 ㎎, 수율 75 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00124
＜실시예 33＞ trans-4-{3-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00125
(31A) 에서 제조한 [3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 (300 ㎎, 0.51 mmol), tert-부틸아민 (64 ㎕, 0.61 mmol), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (107 ㎎, 0.61 mmol), N-메틸모르폴린 (84 ㎕, 0.77 mmol) 을 아세토니트릴 (3 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 6 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (152 ㎎, 수율 54 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00126
＜실시예 34＞ trans-4-(3-{2-[이소프로필(메틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00127
(30A) 에서 제조한 [3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 (200 ㎎, 0.34 mmol), N-이소프로필메틸아민 (75 ㎎, 1.02 mmol), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (282 ㎎, 약 1.0 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 6 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (50.0 ㎎, 수율 27 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00128
＜실시예 35＞ trans-4-(3-{2-[(2-에톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00129
(30A) 에서 제조한 [3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 (100 ㎎, 0.17 mmol), 2-에톡시에틸아민 (35 ㎕, 0.34 mmol), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (95 ㎎, 약 0.34 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 6 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 80 : 20, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (25.0 ㎎, 수율 26 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00130
＜실시예 36＞ trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)페녹시]시클로헥산카르복사미드
Figure pct00131
(30A) 에서 제조한 [3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 (100 ㎎, 0.17 mmol), 피롤리딘 (28 ㎕, 0.34 mmol), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (95 ㎎, 약 0.34 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 6 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 80 : 20, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (31.0 ㎎, 수율 33 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00132
＜실시예 37＞ trans-4-(3-{2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00133
(30A) 에서 제조한 [3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산 (265 ㎎, 0.45 mmol), 2,2-디플루오로에틸아민 (73 ㎎, 0.90 mmol), 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리돈포스포늄헥사플루오로포스페이트 (468 ㎎, 0.90 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (122 ㎎, 0.90 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (157 ㎕, 0.90 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 6 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (110 ㎎, 수율 44 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00134
＜실시예 38＞ trans-4-{3-[(부티릴아미노)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00135
(38A) (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(브로모메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(5B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.13 g, 2.0 mmol) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 트리페닐포스핀 (578 ㎎, 2.2 mmol) 과 4 브롬화탄소 (728 ㎎, 2.2 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 고체 (767 ㎎, 수율 61 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00136
(38B) trans-4-{3-[(부티릴아미노)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(38A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(브로모메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (140 ㎎, 0.22 mmol), 부티라미드 (60 ㎕, 0.66 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각시켜 30 분 교반했다. 반응 용액에, 수소화나트륨 (63 ％, 13 ㎎, 0.33 mmol) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (62 ㎎, 수율 53 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00137
＜실시예 39＞ trans-4-{3-[(이소부티릴아미노)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00138
(39A) cis-4-하이드록시시클로헥산카르복실산벤질
cis-4-하이드록시시클로헥산카르복실산 (20.0 g, 0.14 mol), 탄산칼륨 (21.1 g, 0.15 mol), 벤질브로마이드 (16.1 ㎖, 0.13 mol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 12 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (26.1 g, 수율 80 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00139
(39B) trans-4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페녹시]시클로헥산카르복실산벤질
(39A) 에서 제조한 cis-4-하이드록시시클로헥산카르복실산벤질 (1.46 g, 6.23 mmol), 공지 화합물인 3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페놀 (1.49 g, 6.25 mmol) 을 톨루엔 (50 ㎖) 에 용해하고, 100 ℃ 에서 15 분간 교반했다. 반응 용액에, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (1.97 ㎖, 7.48 mmol) 을 적하하고, 3 시간 가열 환류했다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (2.17 g, 수율 76 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00140
(39C) trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]시클로헥산카르복실산벤질
(39B) 에서 제조한 trans-4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페녹시]시클로헥산카르복실산벤질 (2.17 g, 4.78 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 14.3 ㎖, 14.3 mmol) 을 적하하고, 실온에서 2 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (1.0 g, 수율 61 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00141
(39D) trans-4-[3-(브로모메틸)페녹시]시클로헥산카르복실산벤질
(39C) 에서 제조한 trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]시클로헥산카르복실산벤질 (1.0 g, 2.94 mmol) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하고, 4 브롬화탄소 (1.46 g, 4.41 mmol), 트리페닐포스핀 (1.54 g, 5.88 mmol) 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반했다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 95 : 5, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (727 ㎎, 수율 61 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00142
(39E) trans-4-{3-[(이소부티릴아미노)메틸]페녹시}시클로헥산카르복실산
(39D) 에서 제조한 trans-4-[3-(브로모메틸)페녹시]시클로헥산카르복실산벤질 (200 ㎎, 0.50 mmol), 2-메틸프로판아미드 (52 ㎎, 0.60 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (63 ％, 24 ㎎, 1.00 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다.
반응 용액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 실시했다. 얻어진 수층에 1 N 염산을 첨가하여 pH = 3 으로 조정했다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하여 유기물을 추출했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (146 ㎎, 수율 91 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 320 (M+H)+.
(39F) trans-4-{3-[(이소부티릴아미노)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(39E) 에서 제조한 4-{3-[(이소부티릴아미노)메틸]페녹시}시클로헥산카르복실산 (146 ㎎, 0.46 mmol), 공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (152 ㎎, 0.46 mmol), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (191 ㎎, 약 0.69 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 16 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (18.0 ㎎, 수율 7 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00143
＜실시예 40＞ trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-{3-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]페녹시}시클로헥산카르복사미드
Figure pct00144
(40A) 1-[3-(벤질옥시)벤질]피롤리딘-2-온
공지 화합물인 1-(벤질옥시)-3-(브로모메틸)벤젠 (380 ㎎, 1.37 mmol), 2-피롤리돈 (210 ㎕, 2.74 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (63 ％, 105 ㎎, 2.74 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (318 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00145
(40B) 1-(3-하이드록시벤질)피롤리딘-2-온
(40A) 에서 제조한 1-[3-(벤질옥시)벤질]피롤리딘-2-온 (318 ㎎, 1.13 mmol) 의 에탄올 용액 (10 ㎖) 에, 질소 분위기하, 팔라듐탄소 (10 ％ wet, 300 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (230 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00146
(40C) (2S)-2-메틸-4-(2-메틸-4-{메틸[(trans-4-{3-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]페녹시}시클로헥실)카르보닐]아미노}벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(40B) 에서 제조한 1-(3-하이드록시벤질)피롤리딘-2-온 (230 ㎎, 1.20 mmol), (2A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(cis-4-하이드록시시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (552 ㎎, 1.20 mmol) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 용해하고, 100 ℃ 에서 15 분간 교반했다. 반응 용액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (472 ㎎, 1.80 mmol) 을 적하하고, 6 시간 가열 환류했다.
실온으로 되돌린 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (179 ㎎, 수율 24 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 633 (M+H)+.
(40D) trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-{3-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]페녹시}시클로헥산카르복사미드
(40C) 에서 제조한 (2S)-2-메틸-4-(2-메틸-4-{메틸[(trans-4-{3-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]페녹시}시클로헥실)카르보닐]아미노}벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (170 ㎎, 0.27 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (110 ㎎, 수율 77 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00147
＜실시예 41＞ trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-[3-(2-옥소프로필)페녹시]-시클로헥산카르복사미드
Figure pct00148
(26B) 에서 제조한 (2S)-2-메틸-4-{2-메틸-4-[메틸({trans-4-[3-(2-옥소프로필)페녹시]시클로헥실}카르보닐)아미노]벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (100 ㎎, 0.17 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (195 ㎕) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다.
반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (32.2 ㎎, 수율 39 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00149
＜실시예 42＞ trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-[3-(메틸술포닐)페녹시]-시클로헥산카르복사미드
Figure pct00150
(42A) trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-[3-(메틸술포닐)페녹시]-시클로헥산카르복사미드
(38A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(브로모메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (126 ㎎, 0.2 mmol) 을 디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해하고, 메탄술핀산나트륨 (24 ㎎, 0.24 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (70 ㎎, 수율 66 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00151
(42B) trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-[3-(메틸술포닐)페녹시]-시클로헥산카르복사미드염산염
(42A) 에서 제조한 trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-[3-(메틸술포닐)페녹시]-시클로헥산카르복사미드 (390 ㎎, 0.62 mmol) 를 디옥산 (1 ㎖) 과 물 (1 ㎖) 에 용해하고, 1 N 염산 (620 ㎕, 0.62 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (340 ㎎, 수율 97 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 528 (M+H)+.
＜실시예 43＞ 3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)벤질메틸카바메이트
Figure pct00152
(43A) (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸{[trans-4-(3-{[(메틸카르바모일)옥시]메틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸
트리포스겐 (41 ㎎, 0.138 mmol) 을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해하고, (5B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (130 ㎎, 0.230 mmol), 피리딘 (28 ㎕, 0.345 mmol) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 15 분간 교반했다. 이 용액을 메틸아민의 테트라하이드로푸란 용액 (2 M, 173 ㎕, 0.345 mmol), 트리에틸아민 (96 ㎕, 0.690 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해한 용액에 0 ℃ 에서 적하하고, 질소 분위기하, 실온에서 16 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (39.6 ㎎, 수율 28 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00153
(43B) 3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)벤질메틸카바메이트
(43A) 에서 제조한 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸{[trans-4-(3-{[(메틸카르바모일)옥시]메틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (37.0 ㎎, 0.0594 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 2 : 0 - 0 : 1 : 0 - 0 : 15 : 1, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (28.8 ㎎, 수율 94 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00154
＜실시예 44＞ 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]에틸카바메이트
Figure pct00155
(44A) (2S)-4-(4-{[(trans-4-{3-[2-(카르바모일옥시)에틸]페녹시}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
트리포스겐 (80 ㎎, 0.269 mmol) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, (7A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-하이드록시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (260 ㎎, 0.448 mmol), 피리딘 (54 ㎕, 0.672 mmol) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 20 분간 교반했다. 이 용액을 28 ％ 암모니아수 (200 ㎕), 트리에틸아민 (186 ㎕, 1.34 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 적하하고, 질소 분위기하 0 ℃ 에서 2 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 40 : 60, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (250 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00156
(44B) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]에틸카바메이트
(44A) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(trans-4-{3-[2-(카르바모일옥시)에틸]페녹시}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (250 ㎎, 0.402 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 5 분간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (101 ㎎, 수율 48 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00157
＜실시예 45＞ 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]에틸메틸카바메이트
Figure pct00158
(45A) (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸{[trans-4-(3-{2-[(메틸카르바모일)옥시]에틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸
트리포스겐 (75 ㎎, 0.251 mmol) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, (7A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-하이드록시에틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (243 ㎎, 0.419 mmol), 피리딘 (51 ㎕, 0.629 mmol) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하 0 ℃ 에서 25 분간 교반했다. 이 용액을 메틸아민 수용액 (약 40 ％, 200 ㎕), 트리에틸아민 (174 ㎕, 1.26 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 적하하고, 질소 분위기하 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 40 : 60, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (256 ㎎, 수율 96 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00159
(45B) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]에틸메틸카바메이트
(45A) 에서 제조한 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸{[trans-4-(3-{2-[(메틸카르바모일)옥시]에틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (250 ㎎, 0.393 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 15 분간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 50 : 50 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (158 ㎎, 수율 75 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00160
＜실시예 46＞ 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸디메틸카바메이트
Figure pct00161
(46A) (2S)-4-{4-[({trans-4-[(3-{2-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸}페닐)아미노]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(28D) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (260 ㎎, 0.449 mmol), 탄산디숙신이미딜 (115 ㎎, 0.449 mmol), 디메틸아미노피리딘 (16 ㎎, 0.135 mmol) 을 아세토니트릴 (5.0 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반한 후, 반응액에 디메틸아민의 테트라하이드로푸란 용액 (2 M, 270 ㎕, 0.539 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 60 : 40 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (126 ㎎, 수율 43 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00162
(46B) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸디메틸카바메이트
(46A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[(3-{2-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸}페닐)아미노]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (323 ㎎, 0.497 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 7 분간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 85 : 15, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (204 ㎎, 수율 75 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00163
＜실시예 47＞ 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸메틸카바메이트
Figure pct00164
(47A) (2S)-2-메틸-4-{2-메틸-4-[메틸({trans-4-[(3-{2-[(메틸카르바모일)옥시]에틸}페닐)아미노]시클로헥실}카르보닐)아미노]벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(28D) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (200 ㎎, 0.346 mmol), 탄산디숙신이미딜 (89 ㎎, 0.346 mmol), 디메틸아미노피리딘 (13 ㎎, 0.104 mmol) 을 아세토니트릴 (3.0 ㎖) 에 용해하고, 질소 분위기하, 실온에서 17 시간 교반했다.
용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 70 : 30 - 30 : 70, v/v) 로 조정제했다. 얻어진 미정제 생성물을 아세토니트릴 (3.0 ㎖) 에 용해하고, 메틸아민의 테트라하이드로푸란 용액 (2 M, 208 ㎕, 0.415 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 70 : 30 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (70.1 ㎎, 수율 32 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00165
(47B) 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸메틸카바메이트
(47A) 에서 제조한 (2S)-2-메틸-4-{2-메틸-4-[메틸({trans-4-[(3-{2-[(메틸카르바모일)옥시]에틸}페닐)아미노]시클로헥실}카르보닐)아미노]벤질}피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (65.1 ㎎, 0.102 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 10 분간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 85 : 15, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (50.9 ㎎, 수율 93 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00166
＜실시예 48＞ [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)벤질]카르밤산메틸
Figure pct00167
(48A) trans-4-(3-시아노페녹시)시클로헥산카르복실산메틸
3-시아노페놀 (3.00 g, 25.2 mmol), cis-4-하이드록시시클로헥산카르복실산메틸 (2.66 g, 16.8 mmol) 을 톨루엔 (80 ㎖) 에 용해하고, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (6.6 ㎖, 25.2 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 2.5 시간 가열 환류했다.
실온으로 되돌린 반응 용액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 갈색 유상 물질 (2.19 g, 수율 50 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00168
(48B) trans-4-(3-시아노페녹시)시클로헥산카르복실산
(48A) 에서 제조한 trans-4-(3-시아노페녹시)시클로헥산카르복실산메틸 (1.10 g, 4.24 mmol) 을 메탄올 (5 ㎖), 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해하고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 수층에 5 N 염산을 첨가하여 중화하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 10 : 1 - 1 : 1, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담적색 고체 (770 ㎎, 수율 74 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00169
(48C) (2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-시아노페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(48B) 에서 제조한 trans-4-(3-시아노페녹시)시클로헥산카르복실산 (762 ㎎, 3.11 mmol), 공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.04 g, 3.11 mmol) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해하고, 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (1.72 g, 약 6.2 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 21 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 70 : 30 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (1.24 g, 수율 71 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00170
(48D) (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(아미노메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(48C) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-시아노페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (4.00 g, 7.13 mmol), 염화코발트 2 수화물 (3.39 g, 14.3 mmol) 을 메탄올 (100 ㎖) 에 용해하고, -10 ℃ 에서 수소화붕소나트륨 (1.89 g, 49.9 mmol) 을 조금씩 첨가하여 -10 ℃ 에서 45 분간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 70 : 30 - 100 : 0, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (1.67 g, 수율 43 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00171
(48E) (2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(48D) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(아미노메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (110 ㎎, 0.195 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (54 ㎕, 0.390 mmol), 클로로포름산메틸 (18 ㎕, 0.234 mmol) 을 첨가하여 실온에서 15 분간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 40 : 60, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (99.5 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00172
(48F) [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)벤질]카르밤산메틸
(48E) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (93.0 ㎎, 0.149 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 15 분간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 50 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (60.4 ㎎, 수율 78 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00173
＜실시예 49＞ [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)벤질]카르밤산메틸
Figure pct00174
(49A) trans-4-[(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]시클로헥산카르복실산에틸
공지 화합물인 (3-아미노벤질)카르밤산tert-부틸 (1.70 g, 7.65 mmol), 4-옥소시클로헥산카르복실산에틸 (1.69 g, 9.94 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (2.55 g, 11.5 mmol) 을 소량씩 첨가했다. 아세트산 (3 ㎖) 을 적하한 후, 실온에서 16 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 60 : 40, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (860 ㎎, 수율 30 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00175
(49B) trans-4-[(3-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]시클로헥산카르복실산에틸
(49A) 에서 얻어진 trans-4-[(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]시클로헥산카르복실산에틸 (860 ㎎, 2.28 mmol) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (8 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 클로로포름산메틸 (112 ㎕, 1.44 mmol), 피리딘 (50 ㎕) 을 첨가했다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 1 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 80 : 20, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (240 ㎎, 수율 99 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00176
(49C) trans-4-[(3-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]시클로헥산카르복실산
(49B) 에서 얻어진 trans-4-[(3-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]시클로헥산카르복실산에틸 (240 ㎎, 0.72 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (3 ㎖) 에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2.2 ㎖, 2.20 mmol), 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다.
반응 용액에 1 N 염산 수용액 (5 ㎖, 5.00 mmol) 을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 목적 화합물을 무색 고체 (180 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00177
(49D) (2S)-4-{4-[({trans-4-[(3-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(49C) 에서 얻어진 trans-4-[(3-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (150 ㎎, 0.49 mmol), 공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (163 ㎎, 0.49 mmol), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (271 ㎎, 약 0.98 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 16 시간 교반했다.
반응액에 물을 첨가하여 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 - 0 : 100, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (162 ㎎, 수율 53 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 622 (M+H)+.
(49E) [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)벤질]카르밤산메틸
(49D) 에서 얻어진 (2S)-4-{4-[({trans-4-[(3-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)아미노]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (162 ㎎, 0.26 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (72 ㎎, 수율 53 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00178
＜실시예 50＞ trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-{3-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]페녹시}시클로헥산카르복사미드
Figure pct00179
(50A) (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-({[(2-클로로에톡시)카르보닐]아미노}메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(48D) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(아미노메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (180 ㎎, 0.319 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (88 ㎕, 0.638 mmol), 클로로포름산2-클로로에틸 (40 ㎕, 0.382 mmol) 을 첨가하여 실온에서 50 분간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (206 ㎎, 수율 96 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00180
(50B) (2S)-2-메틸-4-(2-메틸-4-{메틸[(trans-4-{3-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]페녹시}시클로헥실)카르보닐]아미노}벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(50A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-({[(2-클로로에톡시)카르보닐]아미노}메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (202 ㎎, 0.301 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (63 ％, 12 ㎎, 0.316 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하 3 시간 가열 환류했다.
실온으로 되돌린 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 70 : 30 - 30 : 70, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (168 ㎎, 수율 88 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00181
(50C) trans-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-{3-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]페녹시}시클로헥산카르복사미드
(50B) 에서 제조한 (2S)-2-메틸-4-(2-메틸-4-{메틸[(trans-4-{3-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]페녹시}시클로헥실)카르보닐]아미노}벤질)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (162 ㎎, 0.255 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 15 분간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (76.4 ㎎, 수율 56 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00182
＜실시예 51＞ trans-4-(3-{[(디메틸카르바모일)(메틸)아미노]메틸}페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00183
(51A) (2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(디메틸카르바모일)아미노]메틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
트리포스겐 (110 ㎎, 0.372 mmol) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, (48D) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(아미노메틸)페녹시]시클로헥실}카르보닐)(메틸)아미노]-2메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (350 ㎎, 0.620 mmol), 피리딘 (75 ㎕, 0.930 mmol) 의 디클로로메탄 (4 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하여 질소 분위기하 0 ℃ 에서 30 분간 교반했다. 이 용액을 디메틸아민의 테트라하이드로푸란 용액 (2 M, 620 ㎕, 1.24 mmol), 트리에틸아민 (258 ㎕, 1.86 mmol) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 적하하고, 질소 분위기하 0 ℃ 에서 45 분간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 40 : 60 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 80 : 20, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 고체 (283 ㎎, 수율 72 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00184
(51B) (2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(디메틸카르바모일)(메틸)아미노]메틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(51A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(디메틸카르바모일)아미노]메틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (177 ㎎, 0.278 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (63 ％, 12 ㎎, 0.306 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 요오드화메틸 (19 ㎕, 0.306 mmol) 을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 45 분간 교반하여, 7 시간 가열 환류했다.
실온으로 되돌린 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 50 : 50 : 0 - 0 : 100 : 0 - 0 : 85 : 15, v/v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (125 ㎎, 수율 69 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00185
(51C) trans-4-(3-{[(디메틸카르바모일)(메틸)아미노]메틸}페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(51B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(디메틸카르바모일)(메틸)아미노]메틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (120 ㎎, 0.185 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 15 분간 교반했다.
반응액의 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 75 : 25, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (57.1 ㎎, 수율 56 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00186
MS(ESI) m/z: 550 (M+H)+.
＜실시예 52＞ trans-4-(3-{[(디메틸카르바모일)아미노]메틸}페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00187
(51A) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(디메틸카르바모일)아미노]메틸}페녹시)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (100 ㎎, 0.157 mmol) 을 사용하여 (51C) 와 동일하게 반응을 실시하고, 표기 목적 화합물을 무색 고체 (75.8 ㎎, 수율 90 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00188
＜실시예 53＞ trans-4-{3-[(2-메톡시에톡시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00189
(53A) trans-4-{3-[(2-메톡시에톡시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복시아미드
Figure pct00190
(53B) trans-4-{3-[(2-메톡시에톡시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드염산염
(53A) 에서 제조한 trans-4-{3-[(2-메톡시에톡시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 (329 ㎎, 0.63 mmol) 를 디옥산 (2 ㎖) 에 용해하고, 2 N 염산 (315 ㎕, 0.63 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (352 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 524 (M+H)+.
＜실시예 54＞ trans-4-{3-[(2-하이드록시에톡시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00191
＜실시예 55＞ trans-4-(3-{[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에톡시]메틸}페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00192
＜실시예 56＞ trans-4-[3-({[(2R)-2-하이드록시프로필]옥시}메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00193
(56A) trans-4-[3-({[(2R)-2-하이드록시프로필]옥시}메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00194
(56B) trans-4-[3-({[(2R)-2-하이드록시프로필]옥시}메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드염산염
(56A) 에서 제조한 trans-4-[3-({[(2R)-2-하이드록시프로필]옥시}메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 (236 ㎎, 0.45 mmol) 를 디옥산 (2 ㎖) 에 용해하고, 2 N 염산 (225 ㎕, 0.45 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (251 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 524 (M+H)+.
＜실시예 57＞ trans-4-{3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00195
(57A) trans-4-{3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]페녹시}시클로헥산카르복실산tert-부틸
[3-(벤질옥시)페닐]메탄올 (2.27 g, 10.6 mmol) 의 디클로로메탄 (100 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (2.2 ㎖, 15.9 mmol), 메탄술포닐클로라이드 (0.93 ㎖, 11.7 mmol) 를 첨가하여 0 ℃ 에서 1 시간 교반했다.
반응액에 1 N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (70 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 수소화나트륨 (63 ％, 812 ㎎, 21.2 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반했다. 그 후, 반응액에 글리콜산에틸 (1.7 g, 15.9 mmol) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 2 시간 교반했다.
반응액에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제함으로써, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 메탄올 (30 ㎖) 용액에, 팔라듐탄소 (10 ％, 100 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반했다.
반응 용액을 셀라이트 여과하고, 모액을 감압하 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 톨루엔 용액 (40 ㎖) 에 cis-4-하이드록시시클로헥산카르복실산tert-부틸 (722 ㎎, 3.6 mmol), 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (1.0 g, 4.3 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 90 분간 교반했다.
감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 95 : 5 - 85 : 15, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (856 ㎎, 수율 60 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00196
(57B) trans-4-{3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]페녹시}시클로헥산카르복실산
(57A) 에서 제조한 trans-4-{3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]페녹시}시클로헥산카르복실산tert-부틸 (856 ㎎, 2.18 mmol) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다.
감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 50 - 0 : 100, v/v) 로 정제함으로써, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (601 ㎎, 수율 82 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00197
(57C) (2S)-4-(4-{[(trans-4-{3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]페녹시}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(57B) 에서 제조한 trans-4-{3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]페녹시}시클로헥산카르복실산 (601 ㎎, 1.79 mmol) 과, 공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산-tert-부틸 (595 ㎎, 1.79 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에, 실온에서 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (1.1 g, 약 3.6 mmol) 을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (529 ㎎, 수율 45 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00198
(57D) (2S)-4-(4-{[(trans-4-{3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페녹시}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(57C) 에서 제조한 (2S)-4-(4-{[(trans-4-{3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]페녹시}시클로헥실)카르보닐](메틸)아미노}-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.19 g, 1.83 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 메틸마그네슘브로마이드의 테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 7.3 ㎖, 7.3 mmol) 을 첨가하여 0 ℃ 에서 2 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반했다.
감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제함으로써, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (329 ㎎, 수율 89 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00199
(57E) trans-4-{3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드염산염
(57D) 에서 제조한 trans-4-{3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 (329 ㎎, 0.61 mmol) 를 디옥산 (2 ㎖) 에 용해하고, 2 N 염산 (306 ㎕, 0.61 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (350 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 538 (M+H)+.
＜실시예 58＞ trans-4-({3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페닐}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00200
(58A) [(3-아미노벤질)옥시]아세트산에틸
3-니트로벤질알코올 (3.0 g, 19.6 mmol) 의 디클로로메탄 (100 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (3.4 ㎖, 23.5 mmol), 메탄술포닐클로라이드 (1.9 ㎖, 23.5 mmol) 를 첨가하여 0 ℃ 에서 1 시간 교반했다.
반응 용액에 1 N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 용액에, 실온에서 수소화나트륨 (1.5 g, 21.2 mmol) 을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반했다. 그 후, 실온에서 글리콜산에틸 (3.1 g, 29.4 mmol) 을 첨가하여 3 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 메탄올 (100 ㎖) - 물 (10 ㎖) 용액에, 실온에서 철분 (3.3 g, 58.8 mmol), 염화암모늄 (5.2 g, 98.0 mmol) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 5 시간 교반했다.
반응 용액을 셀라이트 여과하고, 모액을 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (1.8 g, 수율 44 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00201
(58B) (2S)-4-{4-[{[trans-4-({3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]페닐}아미노)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸
(58A) 에서 제조한 [(3-아미노벤질)옥시]아세트산에틸 (2.61 g, 12.6 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 용액에, 실온에서 4-옥소시클로헥산카르복실산tert-부틸 (3.2 g, 13.9 mmol), 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (4.0 g, 18.9 mmol), 아세트산 (2.0 g, 33.3 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 메탄올 (20 ㎖) 용액에, 팔라듐탄소 (10 ％, 92 ㎎) 를 실온에서 첨가하여 수소 분위기하에서 실온에서 1 시간 교반했다.
반응액을 셀라이트 여과하고, 모액을 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물과 공지 화합물인 (2S)-2-메틸-4-[2-메틸-4-(메틸아미노)벤질]피페라진-1-카르복실산-tert-부틸 (634 ㎎, 1.90 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에, 실온에서 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 수화물 (1.1 g, 3.80 mmol) 을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반했다.
반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 50 : 50, v/v) 로 정제하여, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (523 ㎎, 수율 42 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00202
(58C) trans-4-({3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페닐}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
(58B) 에서 제조한 (2S)-4-{4-[{[trans-4-({3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]페닐}아미노)시클로헥실]카르보닐}(메틸)아미노]-2-메틸벤질}-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (523 ㎎, 0.81 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 메틸마그네슘브로마이드-테트라하이드로푸란 용액 (0.98 M, 2.5 ㎖, 2.42 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반했다.
감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 90 : 10, v/v) 로 정제함으로써, 표기 목적 화합물을 무색 유상 물질 (259 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
Figure pct00203
(58D) trans-4-({3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페닐}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드염산염
(58C) 에서 제조한 trans-4-({3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페닐}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 (259 ㎎, 0.48 mmol) 를 디옥산 (2 ㎖) 에 용해하고, 2 N 염산 (241 ㎕, 0.48 mmol) 을 실온에서 첨가하고, -78 ℃ 로 하여 동결시켰다. 이것을 동결 건조기에 의해 동결 건조시킴으로써, 표기 목적 화합물을 백색 고체 (275 ㎎, 수율 100 ％) 로서 얻었다.
MS(ESI) m/z: 537 (M+H)+.
＜실시예 59＞ trans-4-(3-{[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시]메틸}페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00204
＜실시예 60＞ trans-4-[3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00205
＜실시예 61＞ trans-4-{[4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐]아미노}-N-메틸-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00206
＜실시예 62＞ [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산tert-부틸
Figure pct00207
＜시험예 1＞ [생리 활성 시험 (장관 수축 활성의 측정)]
(1) 사용 동물
웅성 NZW 토끼 (체중 2.5 - 3.0 ㎏, 키타야마 라베스 (주), 나가노) 를 사용했다.
(2) 시약
카르바콜 (염화 카르바밀콜린, 시그마-알드리치 재팬) 은 구입하여 사용했다. 피험 화합물은 디메틸술폭사이드 (DMSO, 시그마-알드리치 재팬) 로 용해하고, 생리 식염수로 현탁했다. 카르바콜은 생리 식염수로 용해했다.
(3) 실험 방법·결과
토끼는 펜토바르비탈나트륨 (쿄리츠 제약 (주), 오사카) 을 귓바퀴 정맥으로부터 투여하여 마취하에서 방혈시켜 안락사 후, 십이지장 부위를 적출하여 신속하게 크레브스 용액 (NaCl 120.0 mM, KCl 4.7 mM, CaCl2 2.4 mM, KH2PO4 1.0 mM, MgSO4 1.2 mM, NaHCO3 24.5 mM, glucose 5.6 mM, pH 7.4) 으로 세정했다. 점막층을 벗긴 십이지장 평활근층을 종주근 방향의 조편 (10 ㎜ 길이, 3 ㎜ 폭) 을 제조하고, 그 조편을 마그누스 장치에 부착하여, 과도한 자발 운동을 억제하기 위해서 31 ℃ 의 95 ％ O2, 5 ％ CO2 함유 크레브스액 20 ㎖ 중에 담그고, 1 g 의 장력을 부가했다. 조편이 안정될 때까지 크레브스 용액을 15 분 마다 교환하면서 1 시간 이상 가만히 정지시켰다. 실험 개시 전에 카르바콜 10μM 자극으로 재현성이 있는 수축이 얻어질 때까지 반복하여 자극을 실시했다. 수축 활성은 FD 픽업 (TB-611T, 닛폰 광전 (주), 토쿄) 으로 측정하고, 펜레코더 (RECTI HORIZ-8K, Sanei, 토쿄) 로 기록했다. 피험 화합물은 0.01 nM-10μM 가 되도록 크레브스액에 첨가하고, 누적 투여에 의해 조편을 수축시켰다. 카르바콜 10μM 자극시의 수축 활성을 100 ％ 로 하여 각 농도에서의 수축 활성을 구하고, 각 피험 화합물의 EC50 값을 구했다. 이하에 EC 50 값을 나타낸다.
Figure pct00208
＜제제예 1＞ 산제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제를 얻을 수 있다.
＜제제예 2＞ 과립제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 865 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 반죽한다. 이것을 압출 조립기(造粒機)를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
＜제제예 3＞ 정제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.

Claims (32)

  1. 하기 일반식 (I)
    Figure pct00209

    [식 중, A 는 페닐렌기 (C1-3 알킬기, C1-3 알콕시기, 할로겐 원자로 1-3 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, B 는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기 (그 복소 고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C3-10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-3 알콕시 C1-3 알킬기 또는 C1-3 하이드록시알킬기를 나타내고, R4 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고, X 는 메틸렌, -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 단결합을 나타낸다.
    (치환기군 α)
    할로겐 원자, C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 C1-C6 지방족 아실기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 3 개 치환되어 있어도 되는 카르브아미도기, C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 지방족 아실아미노기, C1-C6 지방족 아실 C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기, C1-C6 알킬술포닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다),
    C1-C6 할로알킬기 (그 할로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알킬로 치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 하이드록시알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C6-C10 아릴기] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 가 C1-3 알킬기로 1-3 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    B 가 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기 (그 복소 고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C6-10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 인 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    B 가 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 피리딜기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기인 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 C1-3 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 C1-3 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 -O- 또는 -NH- 인 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염.
  10. 하기 일반식 (IA)
    Figure pct00210

    [식 중, B 는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기 (그 복소 고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C3-10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
    R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-3 알콕시 C1-3 알킬기 또는 C1-3 하이드록시알킬기를 나타내고, R4 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고, X 는 메틸렌, -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 단결합을 나타낸다.
    (치환기군 α)
    할로겐 원자, C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 C1-C6 지방족 아실기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 3 개 치환되어 있어도 되는 카르브아미도기, C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 지방족 아실아미노기, C1-C6 지방족 아실 C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기, C1-C6 알킬술포닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다),
    C1-C6 할로알킬기 (그 할로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알킬로 치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 하이드록시알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C6-C10 아릴기] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 하기 일반식 (IB)
    Figure pct00211

    [식 중, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R5 는 치환기군 α 에서 선택되는 기를 나타낸다.
    (치환기군 α)
    할로겐 원자, C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 C1-C6 지방족 아실기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 3 개 치환되어 있어도 되는 카르브아미도기, C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 지방족 아실아미노기, C1-C6 지방족 아실 C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기, C1-C6 알킬술포닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다),
    C1-C6 할로알킬기 (그 할로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알킬로 치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 하이드록시알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C6-C10 아릴기] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    R1 이 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    R5 가 C1-C6 알킬기 {그 알킬기는 C1-C6 지방족 아실기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (그 아미노카르보닐기는 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬기로 1 또는 3 개 치환되어 있어도 되는 카르브아미도기, C1-C6 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 지방족 아실아미노기, C1-C6 지방족 아실 C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬기로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 아미도옥시기, C1-C6 알킬술포닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리 카르보닐기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다}, C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 수산기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 하이드록시알킬기, C1-C6 알킬로 치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 하기 일반식 (I)
    Figure pct00212

    [식 중, A 는 페닐렌기 (C1-3 알킬기, C1-3 알콕시기, 할로겐 원자로 1-3 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, B 는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기 (그 복소 고리기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴기 (그 아릴기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 또는 C3-10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, R1 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R2 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-3 알콕시 C1-3 알킬기 또는 C1-3 하이드록시알킬기를 나타내고, R4 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고, X 는 메틸렌, -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 단결합을 나타낸다.
    (치환기군 α)
    할로겐 원자, C1-C6 알킬기 (그 알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C3-C10 시클로알킬기 (그 시클로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 할로알킬기 (그 할로알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 하이드록시알킬기 (그 하이드록시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 (그 알콕시알킬기는 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 된다), 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10 원자 복소 고리기, C1-C6 아미노알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C1-C6 하이드록시알콕시기, C6-C10 아릴옥시기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 수산기, C1-C6 지방족 아실기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C10 시클로알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알콕시아미노기, C1-C6 지방족 아실아미노기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 디알킬아미노술포닐기, C6-C10 아릴기］로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-(4-플루오로페녹시)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-[3-(2-하이드록시에틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산에틸, [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산, [3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]아세트산이소프로필 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. trans-4-{3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-({3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페닐}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, 3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)벤질메틸카바메이트, 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]에틸카바메이트, 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸메틸카바메이트, 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸디메틸카바메이트, trans-4-{3-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드, trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. trans-4-[3-(하이드록시메틸)페녹시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. trans-4-[(2-시아노피리딘-4-일)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. trans-4-{3-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. trans-4-{3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페녹시}-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. trans-4-({3-[(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)메틸]페닐}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)시클로헥산카르복사미드 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)벤질메틸카바메이트 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}옥시)페닐]에틸카바메이트 또는 그 약리상 허용되는 염.
  24. 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸메틸카바메이트 또는 그 약리상 허용되는 염.
  25. 2-[3-({trans-4-[메틸(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)페닐]에틸디메틸카바메이트 또는 그 약리상 허용되는 염.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  27. 제 26 항에 있어서,
    GPR38 에 관련되는 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 의약.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 운동성 저하에 수반되는 위장 장해의 치료약 또는 예방약.
  29. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 변비형 과민성 장증후군, 당뇨병성 위부전 마비 또는 변비의 치료약 혹은 예방약.
  30. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 위식도 역류증, 기능성 디스펩시아, 과민성 장증후군, 당뇨병성 위부전 마비, 변비, 오피오이드 유발성 장기능 장해, 마비성 일레우스, 수술 후 소화관 마비의 치료약 또는 예방약.
  31. 운동성 저하에 수반되는 위장 장해의 예방약 또는 치료약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염의 사용.
  32. 제 26 항에 기재된 의약의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 운동성 저하에 수반되는 위장 장해의 예방 방법 또는 치료 방법.
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