JP5753179B2 - シクロヘキサン誘導体化合物 - Google Patents
シクロヘキサン誘導体化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5753179B2 JP5753179B2 JP2012536427A JP2012536427A JP5753179B2 JP 5753179 B2 JP5753179 B2 JP 5753179B2 JP 2012536427 A JP2012536427 A JP 2012536427A JP 2012536427 A JP2012536427 A JP 2012536427A JP 5753179 B2 JP5753179 B2 JP 5753179B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- phenyl
- trans
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
- C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
(1)下記一般式(I)
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基{該アルキル基は、C1-C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい)、C1-C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-C6脂肪族アシルアミノ基、C1-C6脂肪族アシルC1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1-C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3-C10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ハロアルキル基(該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基(該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6-C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
(2)AがC1-3アルキル基で1-3個置換されていてもよいフェニレン基である上記(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(3)Bが窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基(該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い)又はC6-10アリール基(該アリール基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い)である上記(1)又は(2)に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
(4)Bが置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いピリジル基又は置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いフェニル基である上記(1)又は(2)に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。
(5)R1がC1-3アルキル基である上記(1)乃至(4)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(6)R2が水素原子である上記(1)乃至(5)のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(7)R3がC1-3アルキル基である上記(1)乃至(6)のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(8)R4が水素原子である上記(1)乃至(7)のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(9)Xが-O-又は-NH-である上記(1)乃至(8)のいずれか一つに記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
(10)下記一般式(IA)
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基{該アルキル基は、C1-C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい)、C1-C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-C6脂肪族アシルアミノ基、C1-C6脂肪族アシルC1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1-C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3-C10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ハロアルキル基(該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基(該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6-C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
(11)下記一般式(IB)
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基{該アルキル基は、C1-C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい)、C1-C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-C6脂肪族アシルアミノ基、C1-C6脂肪族アシルC1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1-C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3-C10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ハロアルキル基(該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基(該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6-C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
(12)R1がメチル基である上記(10)又は(11)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(13)R5が、C1-C6アルキル基{該アルキル基は、C1-C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい)、C1-C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-C6脂肪族アシルアミノ基、C1-C6脂肪族アシルC1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1-C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C1-C6ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基(該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)である上記(11)又は(12)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(14)下記一般式(I)
R2は水素原子又はC1-3アルキル基を示し、R3はC1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C1-3アルコキシC1-3アルキル基又はC1-3ヒドロキシアルキル基を示し、R4は水素原子、C1-6アルキル基又はハロゲン原子を示し、nは1乃至4の整数を示し、Xはメチレン、-O-、-NH-、-N(C1-3アルキル)-、-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-又は単結合を示す。
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基(該アルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C3-C10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ハロアルキル基(該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基(該アルコキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6-C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
(15)trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-(4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸エチル、[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸、[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸イソプロピル又はその薬理上許容される塩、
(16)trans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジルメチルカーバメート、2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルカーバメート、2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル メチルカーバメート、2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル ジメチルカーバメート、trans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、
(17)trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、
(17−1)trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(18)trans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、
(18−1)trans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(19)trans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、
(19−1)trans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(20)trans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、
(20−1)trans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(21)trans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、
(21−1)trans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(22)3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジルメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩、
(22−1)3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジルメチルカーバメート、
(23)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルカーバメート又はその薬理上許容される塩、
(23−1)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルカーバメート、
(24)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル メチルカーバメート又はその薬理上許容される塩、
(24−1)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル メチルカーバメート、
(25)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル ジメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩、
(25−1)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル ジメチルカーバメート、
(26)上記(1)乃至(25)のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(27)GPR38に関連する疾患を予防または治療するために用いられる、上記(26)に記載された医薬、
(28)上記(1)乃至(25)のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する運動性低下に伴う胃腸障害の治療薬又は予防薬、
(28−1)好適には、運動性低下に伴う胃腸障害の治療薬、
(29)上記(1)乃至(25)のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の治療薬若しくは予防薬、
(29−1)好適には、便秘型過敏性腸症候群の治療薬又は予防薬、更に好適には、便秘型過敏性腸症候群の治療薬、
(30)上記(1)乃至(25)のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺、便秘、オピオイド誘発性腸機能障害、麻痺性イレウス、術後消化管麻痺の治療薬又は予防薬、
(31)運動性低下に伴う胃腸障害の予防薬又は治療薬を製造するための、上記(1)乃至(25)のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、
(31−1)好適には、便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の治療薬若しくは予防薬を製造するための、上記(1)乃至(25)のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、
(31−2)更に好適には、便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の治療薬を製造するための、上記(1)乃至(25)のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、
(32)上記(26)に記載された医薬の有効量を投与することを特徴とする、運動性低下に伴う胃腸障害の予防方法又は治療方法、
(32−1)好適には、上記(26)に記載された医薬の有効量を投与することを特徴とする、便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の予防方法若しくは治療方法、
(32−2)更に好適には、便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の予防方法である。
本発明において、「C1-C3アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至3個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル若しくはn-プロピル基を挙げることができる。R1、R2、Aのフェニレン基の置換基及びXの-N(C1-3アルキル)-においては、好適にはメチル基である。
A法:中間体の製法
(A法)
(第A-1工程)
化合物(1)のアミノ基を金属ホウ素化物存在下、アルデヒド、ケトン又はケトン等価体を用いてアルキル化し、化合物(2)を製造する工程である。
(B法)
(第B-1工程)
化合物(2)のカルボキシル基をエステル化し、化合物(2a)を製造する工程である。
塩基存在下、化合物(2a)に化合物(3)を付加し、化合物(2b)を製造する工程である。
化合物(2b)のエステルを加水分解し、化合物(2c)を製造する工程である。
(C法)
(第C-1工程)
化合物(2c)を酸ハロゲン化物とした後、塩基存在下で化合物(1a)と縮合し、化合物(4)を製造する工程である。
化合物(4)のピペラジンの保護基であるL1を脱保護し、化合物(I)を製造する工程である。
(D法)
(第D-1工程)
化合物(1)と化合物(2c)を縮合し、化合物(4b)を製造する工程である。
化合物(4a)に化合物(3)を付加し、化合物(4)を製造する工程であり、化合物により、光延反応、芳香族求核置換反応などの反応を選択することができる。
(E法)
(第E-1工程)
化合物(1)と化合物(2c)を縮合し、化合物(4b)を製造する工程である。
化合物(4b)を塩基存在下、アルキル化剤でアルキル化し、化合物(4c)を製造する工程である。
(F法)
(第F-1工程)
化合物(1)と化合物(2)を縮合し、化合物(4c)を製造する工程である。
化合物(4c)に化合物(3)を付加し、化合物(4b)を製造する工程であり、化合物により、光延反応、芳香族求核置換反応などの反応を選択することができる。
公知化合物であるtrans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(501 mg、1.98 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)とエタノール(10 mL)に溶解し、1規定 水酸化ナトリウム水溶液(6.0 mL)を室温で加え、60℃で2時間撹拌した。
(1B)(2S)-4-[4-({[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ) ベンジル]-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
公知化合物である(2S)-4-[(4-アミノフェニル) メチル]-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(709 mg、2.32 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、(1A)で製造したtrans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(553 mg、2.32 mmol)と塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウム水和物(1.09 g、約3.5 mmol)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21(3H, d, J=6.7Hz),1.39-1.51(2H, m), 1.46(9H, s), 1.66-1.80(2H, m), 1.91-2.13(4H, m),2.19-2.34(3H, m), 2.56(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, td,J=3.0, 12.7Hz), 3.34(1H, d, J=8.6Hz), 3.48(1H, d, J=13.1Hz), 3.79(1H, m),4.08-4.22(2H, m), 6.80-6.88(2H, m), 6.92-6.99(2H, m), 7.26(2H, d, J=8.6Hz),7.49(2H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, m).
(1C)(2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]ベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(1B)で製造した(2S)-4-[4-({[trans-4-(4-フルオロフェノキシ) シクロヘキシル] カルボニル}アミノ) ベンジル]-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.15 g、2.18mmol)をジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、279 mg、6.98 mmol)を室温で加えた。窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(727 μL、11.7 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下、60℃で1.5時間撹拌した。
(1D)trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-(4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(1C)で製造した(2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]ベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(237mg、0.439 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.7Hz),1.04-1.12(2H, m), 1.48-1.84(6H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.24(1H, m),2.71-2.81(2H, m), 2.83-3.02(3H, m), 3.24(3H, s), 3.52(2H, s), 4.06(1H, m),6.72-6.81(2H, m), 6.88-6.97(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.2Hz), 7.39(2H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 440 (M+H)+.
<実施例2>trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
公知化合物である(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチルアミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.04g、9.13 mmol)をジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、cis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(5.27 g、36.6 mmol)と塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウム水和物(11.5 g、約37 mmol)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.22(3H, d, J=6.7Hz),1.23-1.35(2H, m), 1.40-1.50(2H, m), 1.46(9H, s), 1.72-1.82(2H, m),1.86-2.07(3H, m), 2.16-2.31(2H, m), 2.38(3H, s), 2.59(1H, d, J=11.3Hz),2.73(1H, d, J=11.7Hz), 3.08(1H, td, J=3.2, 12.6Hz), 3.23(3H, s), 3.42(2H, s),3.81(1H, d, J=13.3Hz), 3.89(1H, brs), 4.21(1H, brs), 6.92-6.98(2H, m), 7.29(1H,d, J=7.8Hz).
(2B)(2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(2A)で製造した(2S)-4-(4-{[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(221mg、0.482 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、4-フルオロフェノール(97.2 mg、0.867mmol)とシアノメチレントリブチルホスホラン(232 μL、0.866mmol)を室温で加え、加熱還流して2時間撹拌した。
反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(8 mL)と水(2 mL)に溶解し、N-メチルモルホリン-N-オキサイド(169 mg、1.44 mmol)、四酸化オスミウム水溶液(10%、147 μL、0.0241mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04-1.20(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.61-1.84(4H, m), 1.98-2.14(3H, m), 2.17-2.30(2H, m),2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, td, J=3.0,12.7Hz), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.07(1H, m), 4.23(1H,brs), 6.74-6.81(2H, m), 6.89-6.99(4H, m), 7.31(1H, d, J=7.8Hz).
(2C)trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(2B)で製造した(2S)-4-{ 4-[{[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(271mg、0.490 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、室温で1.5時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.10(3H, d, J=6.3Hz),1.13-1.21(2H, m), 1.62-1.90(6H, m), 2.03-2.30(4H, m), 2.37(3H, s),2.73-2.82(2H, m), 2.89-3.07(3H, m), 3.23(3H, s), 3.47(2H, s), 4.07(1H, m),6.74-6.82(2H, m), 6.88-7.00(4H, m), 7.32(1H, d, J=7.4Hz).
MS(ESI) m/z: 454 (M+H)+.
<実施例3>trans-N-(3-クロロ-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド
公知化合物である(2S)-4-[(4-アミノ-2-クロロフェニル) メチル]-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(309 mg、0.912mmol)をジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、(1A)で製造したtrans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(217 mg、0.912 mmol)と塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウム水和物(515 mg、約1.6 mmol)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.23(3H, d, J=6.7Hz), 1.46(9H,s), 1.43-1.55(2H, m), 1.66-1.80(2H, m), 2.01-2.12(3H, m), 2.18-2.32(4H, m),2.59(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz), 3.08(1H, td, J=3.4, 12.7Hz),3.52(2H, s), 3.80(1H, d, J=12.1Hz), 4.07-4.24(2H, m), 6.81-6.88(2H, m),6.92-7.01(2H, m), 7.28(1H, brs), 7.34(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.42(1H, d,J=8.2Hz), 7.67(1H, d, J=2.0Hz).
(3B)(2S)-4-{2-クロロ-4-[{[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]ベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(3A)で製造した(2S)-4-[2-クロロ-4-({[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)ベンジル]-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(336 mg、0.602mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、72.3 mg、1.81mmol)を室温で加えた。窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(113 μL、1.81 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下、50℃で1時間撹拌した。さらに、ヨウ化メチル(113 μL、1.81 mmol)を加え、50℃で30分間撹拌した後、水素化ナトリウム(60%、72.3 mg、1.81mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.08-1.24(2H, m), 1.29(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.61-1.84(4H, m), 2.06-2.28(4H, m), 2.32(1H, dd, J=3.7,11.1Hz), 2.64(1H, d, J=11.3Hz), 2.79(1H, d, J=11.0Hz), 3.14(1H, td, J=3.2,12.7Hz), 3.24(3H, s), 3.59(2H, s), 3.85(1H, d, J=12.5Hz), 4.08(1H, m), 4.25(1H,brs), 6.74-6.83(2H, m), 6.89-6.97(2H, m), 7.09(1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 7.21(1H,d, J=2.0Hz), 7.60(1H, d, J=7.8Hz).
(3C)trans-N-(3-クロロ-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド
(3B)で製造した(2S)-4-{2-クロロ-4-[{[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]ベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(296mg、0.517 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15-1.25(2H, m), 1.19(3H, d,J=6.7Hz), 1.62-1.85(4H, m), 2.05-2.17(3H, m), 2.23(1H, m), 2.39(1H, m),2.79-2.90(2H, m), 2.98-3.18(3H, m), 3.23(3H, s), 3.66(2H, s), 4.08(1H, m),6.74-6.82(2H, m), 6.88-6.98(2H, m), 7.09(1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 7.22(1H, d,J=2.4Hz), 7.53(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 474 (M+H)+.
<実施例4>trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド 及びその塩酸塩
公知化合物である(2S)-4-[(4-アミノ-2-メチルフェニル)メチル]-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.99 g、8.98mmol)をエタノール(50 mL)に溶解し、trans-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(5.18 g、35.9 mmol)と塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウム水和物(11.3 g、約36 mmol)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。さらに、trans-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(2.59 g、18.0 mmol)と塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウム水和物(5.65 g、約18 mmol)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.90-1.05(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.21-1.35(2H, m), 1.46(9H, s), 1.54-1.75(2H, m), 1.86-1.96(2H, m),2.01(1H, m), 2.10-2.28(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d,J=11.0Hz), 3.08(1H, td, J=3.0, 12.7Hz), 3.21(3H, s), 3.43(2H, s), 3.57(1H, m),3.81(1H, d, J=12.9Hz), 4.21(1H, brs), 6.91-6.97(2H, m), 7.31(1H, d, J=8.2Hz).
(4B)(2S)-4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(4A)で製造した(2S)-4-(4-{[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(796mg、1.73 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、346 mg、8.65 mmol)を室温で加えた。窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した後、2,5-ジフルオロピリジン(283 μL、3.11 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下、60℃で2時間撹拌した後、100℃で1.5時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04-1.19(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.70-1.83(4H, m), 2.03(1H, td, J=3.2, 11.6Hz),2.08-2.17(2H, m), 2.17-2.30(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz),2.74(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, td, J=3.0, 12.7Hz), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s),3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.22 (1H, brs), 4.87(1H, m), 6.56(1H, dd, J=3.5, 9.4Hz),6.92-7.00(2H, m), 7.22-7.35(2H, m), 7.94(1H, d, J=3.1Hz).
(4C)trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(4B)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(592mg、1.07 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05-1.22(2H, m), 1.30(3H, d,J=6.7Hz), 1.69-1.83(4H, m), 2.08-2.17(2H, m), 2.19-2.32(2H, m), 2.38(3H, s),2.48(1H, m), 2.82-2.91(2H, m), 3.08(1H, m), 3.20-3.32(2H, m), 3.23(3H, s),3.55(2H, s), 4.87(1H, m), 6.55(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.96-7.03(2H, m),7.23-7.33(2H, m), 7.94(1H, d, J=3.1Hz).
MS(ESI) m/z: 455 (M+H)+.
(4D)trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩
(4C)で製造したtrans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(520 mg、1.14 mmol)をジオキサン(2 mL)と水(2 mL)に溶解し、2規定塩酸(570μL、1.14 mmol)を室温で加え、-78 ℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(556 mg、収率100%)として得た。
MS(ESI) m/z: 455 (M+H)+.
<実施例5>trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(2A)で製造した(2S)-4-(4-{[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(525mg、1.14 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、3-ヒドロキシ安息香酸メチル(313 mg、2.05 mmol)とシアノメチレントリブチルホスホラン(550 μL、2.05 mmol)を室温で加え、加熱還流して2.5時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.09-1.25(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.66-1.84(4H, m), 2.04(1H, m), 2.08-2.16(2H, m),2.17-2.31(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.74(1H, m), 3.09(1H, m),3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 3.90(3H, s), 4.18-4.28(2H, m),6.92-6.99(2H, m), 7.02(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.27-7.35(2H, m), 7.49(1H, m),7.59(1H, d, J=7.8Hz).
(5B)(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(5A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(431 mg、0.727 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド(82.8 mg、2.18 mmol)を0 ℃で加え、0℃で30分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05-1.23(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.60-1.84(4H, m), 1.96-2.16(3H, m), 2.16-2.30(2H, m),2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=9.8Hz), 3.08(1H, m), 3.23(3H,s), 3.43(2H, s), 3.81(1H, d, J=14.1Hz), 4.10-4.26(2H, m), 4.64(2H, s), 6.75(1H,dd, J=1.8, 8.0Hz), 6.83-7.01(4H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.31(1H, d,J=7.8Hz).
(5C)trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(5B)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(718 mg、1.27 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.08-1.22(2H, m), 1.63-1.90(5H, m), 2.00-2.15(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s),2.69-2.79(2H, m), 2.81-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.18(1H, m),4.64(2H, s), 6.76(1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.84-6.99(4H, m), 7.23(1H, t,J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 466 (M+H)+.
(5D)trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩
(5C)で製造したtrans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(532 mg、1.14 mmol)をジオキサン(4 mL)と水(2 mL)の混合溶媒に溶解し、2規定塩酸(570 μL、1.14 mmol)を室温で加え、-78℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(477 mg、収率84%)として得た。
MS(ESI) m/z: 466(M+H)+.
<実施例6>[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸メチル
(2A)で製造した(2S)-4-(4-{[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(430mg、0.937 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、3-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(311 mg、1.87 mmol)とシアノメチレントリブチルホスホラン(502 μL、1.87 mmol)を室温で加え、加熱還流して2時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.07-1.23(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.66-1.82(4H, m), 2.04 (1H, m), 2.07-2.15(2H, m),2.18-2.29(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60 (1H, d, J=11.0Hz), 2.74 (1H, d, J=10.6Hz),3.08 (1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.56(2H, s), 3.68(3H, s), 3.82(1H, d,J=11.7Hz), 4.11-4.27(2H, m), 6.71-6.78(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.4Hz),6.91-7.00(2H, m), 7.19(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz).
(6B)[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸メチル
(6A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-メトキシ-2-オキシエチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(45.2mg、0.0745 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05(3H, d, J=6.3Hz),1.08-1.22(2H, m), 1.63-1.91(6H, m), 2.03-2.16(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s),2.70-2.80(2H, m), 2.83-3.02(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.56(2H, s),3.68(3H, s), 4.17(1H, m), 6.71-6.78(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.99(2H,m), 7.19(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 508 (M+H)+.
<実施例7>trans-4-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(6A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-メトキシ-2-オキシエチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(71.1mg、0.117 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド(13.4 mg、0.351 mmol)を0℃で加え、0 ℃で20分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.08-1.22(2H, m), 1.23(3H, d,J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.83(4H, m), 2.03 (1H, m), 2.07-2.15(2H, m),2.16-2.28(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60 (1H, d, J=11.0Hz), 2.74 (1H, d, J=11.7Hz),2.81 (2H, t, J=6.5Hz), 3.08 (1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.78-3.89(3H,m), 4.11-4.28(2H, m), 6.68-6.74(2H, m), 6.78(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.99(2H, m),7.19(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.8Hz).
(7B)trans-4-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(7A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(61.0 mg、0.105 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.09-1.22(2H, m), 1.63-1.83(7H, m), 2.01-2.15(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s),2.70-2.78(2H, m), 2.81(2H, t, J=6.5Hz), 2.83-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H,s), 3.83(2H, t, J=6.5Hz), 4.17(1H, m), 6.67-6.74(2H, m), 6.78(1H, d, J=7.4Hz),6.92-6.98(2H, m), 7.18(1H, m), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 480 (M+H)+.
<実施例8>trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-(4-{[(3S)-3-エチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
公知化合物である(2S)-4-[(4-アミノフェニル) メチル]-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(744 mg、3.99 mmol)をジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、(1A)で製造したtrans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(1.05 g、4.41 mmol)と塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウム水和物(1.38 g、約 4.4 mmol)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) :δ 1.23-1.10 (2H, m), 1.81-1.62(4H, m), 2.09 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.29-2.16 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.21 (3H,s), 4.11-4.02 (1H, m), 6.81-6.75 (2H, m), 6.95-6.86 (3H, m), 7.06 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(8B)trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N -(3-メチル-4-ビニルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(8A)で製造したtrans-N -(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(709 mg、1.82 mmol)、酢酸パラジウム(20.0 mg、0.0891 mmol)、2-シクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(74.0 mg、0.180 mmol)、炭酸カリウム(745 mg、5.39 mmol)をジオキサン(4 mL)と水(2 mL)に溶解し、ビニルボロン酸ピナコールエステル(416 mg、2.70 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質(548 mg、収率82%)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 1.23-1.10 (2H, m), 1.84-1.62(4H, m), 2.09 (2H, d, J = 9.4 Hz), 2.32-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.23 (3H,s), 4.12-4.02 (1H, m), 5.38 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.69 (1H, d, J = 17.2 Hz),6.81-6.74 (2H, m), 7.01-6.88 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(8C)trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-(4-ホルミル-3-メチルフェニル)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド
(8B)で製造したtrans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N -(3-メチル-4-ビニルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(548 mg、1.49 mmol)とN-メチルモルホリン-N-オキサイド(228 mg、1.95mmol)をテトラヒドロフラン(1.5 mL)、アセトン(1.5mL)、水(1.5 mL)に溶解し、四酸化オスミウムtert-ブタノール溶液(0.15 ml、0.0120 mmol)を0℃で加えた。室温で3時間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム(640 mg、2.99 mmol)を0℃で加え、0℃で3時間撹拌した。
反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質(394 mg、収率72%)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.25-1.11 (2H, m), 1.85-1.64(4H, m), 2.16-2.07 (2H, m), 2.34-2.22 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.28 (3H, s),4.12-4.03 (1H, m), 6.81-6.75 (2H, m), 7.10 (1H, s), 6.96-6.89 (2H, m), 7.19(1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.29 (1H, s).
(8D)(2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-エチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(8C)で製造したtrans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-(4-ホルミル-3-メチルフェニル)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(55.0 mg、0.149 mmol)と(2S)-2-エチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(39.0mg、0.182 mmol)をジクロロメタン(3 mL)、に溶解し、酢酸(45.0 mg、0.749 mmol)を室温で加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(48 mg、0.226 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 0.78 (3H, t, J = 7.6 Hz),1.19-1.05 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.82-1.58 (6H, m), 2.16-2.02 (4H, m),2.28-2.18 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.77-2.64 (2H, m), 3.08-2.96 (1H, m), 3.23(3H, s), 3.48-3.35 (2H, m), 4.13-3.82 (3H, m), 6.80-6.74 (2H, m), 6.98-6.88(4H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(8E)trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-エチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(8D)で製造した(2S)-4-{4-[{[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-エチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(70.0mg、0.123 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz),1.20-1.07 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.84-1.61 (5H, m), 2.15-2.05 (3H, m),2.29-2.19 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.71-2.63 (1H, m), 2.83-2.71 (2H, m), 2.90(1H, td, J = 11.5, 2.9 Hz), 3.04-2.97 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.46 (2H, s),4.09-4.02 (1H, m), 6.80-6.74 (2H, m), 6.97-6.89 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.82Hz).
<実施例9>trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
(8C)で製造したtrans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-(4-ホルミル-3-メチルフェニル)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(55.0 mg、0.149 mmol)とピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(33.0mg、0.177 mmol)をジクロロメタン(3 mL)、に溶解し、酢酸(45.0 mg、0.749 mmol)を室温で加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(48 mg、0.226 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(47.0 mg、収率58%)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 1.21-1.08 (2H, m), 1.47 (9H,s), 1.83-1.63 (4H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 2.30-2.19 (1H, m), 2.46-2.35 (7H, m),3.23 (3H, s), 3.51-3.40 (6H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 6.81-6.74 (2H, m),7.00-6.87 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(9B)trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
(9A)で製造した4-{4-[{[trans-4-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(47.0mg、0.0870 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 1.20-1.08 (2H, m), 1.82-1.61(4H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.45 (4H, s), 2.91(4H, t, J = 4.9 Hz), 3.22 (3H, s), 3.46 (2H, s), 4.09-4.01 (1H, m), 6.80-6.74(2H, m), 6.97-6.89 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz).
<実施例10>4-[(4-クロロフェニル)スルフォニル]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
cis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル(500mg, 3.16 mmol)のトルエン(30 mL)溶液に4-クロロベンゼンチオール(457 mg、3.16 mmol)、シアノメチレントリブチルホスホラン(915 mg、3.16 mmol)を加え、100℃で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5‐85:15、v/v)で精製することにより、標記化合物を油状物質(206 mg、収率:26%)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm:7.33 (2H, dd, J=6.1, 2.0Hz),7.26 (2H, dd, J=6.3, 3.2Hz), 3.66 (3H, s), 2.97 (1H, s), 2.29 (1H, s), 2.05(4H, m), 1.52 (2H, m), 1.35 (2H, m).
(10B)trans-4-[(4-クロロフェニル)スルフォニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル
(10A)で合成したtrans-4-[(4-cクロロフェニル)スルファニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル(206mg, 0.82mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に0℃にてm-クロロ安息香酸(390mg、1.80mmol)を室温にて加え、同温にて1時間攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで1回抽出し、得られた有機層を水および10%食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10‐80:20、v/v)で精製することにより、標記化合物を油状物質(229 mg、収率:99%)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm:7.80 (2H, d, J=1.2Hz), 7.55(2H, d, J=7.3Hz), 3.66 (3H, s), 2.89 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.14 (4H, m), 1.46(4H, m).
(10C)trans-4-[(4-クロロフェニル)スルフォニル]シクロヘキサンカルボン酸
(10B)で合成したtrans-4-[(4-クロロフェニル)スルフォニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル(209 mg、0.81 mol)のメタノール(10ml)溶液に室温にて2規定水酸化ナトリウム(0.5 ml、1mmol)を加え、同温で時間攪拌した。その後、反応液に2規定塩酸を(0.5 ml、1 mmol)を加え、酢酸エチルで1回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:90‐0:100、v/v)で精製することにより、標記化合物を油状物質(180mg、収率:73%)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm:7.75 (2H, d, J=9.2Hz), 7.52(2H, d, J=9.2Hz), 7.33 (1H, d, J=7.1Hz), 6.90 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 3.83(1H, d, J = 13.5Hz), 3.44 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.10 (1H, m), 2.87 (1H, m),2.76 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.24 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.97 (2H,m), 1.81 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.28 (9H, m).
(10D)(2S)-4-{4-[({4-[(4-クロロフェニル)スルフォニル]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸-tert-ブチル
公知化合物である(2S)-4-[(4-アミノ-2-メチルフェニル) メチル]-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90.6 mg、0.30mmol)および(10C)で合成したtrans-4-[(4-クロロフェニル)スルフォニル]シクロヘキサンカルボン酸(100mg、0.30 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液に4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホニウムクロリド水和物(106 mg、0.36 mmol)を室温にて加え、同温にて20時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで1回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20‐50:50、v/v)で精製することにより、標記化合物を油状物質(80.2 mg、収率:45%)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm:7.75 (2H, d, J=9.1Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.33 (1H, d, J=7.1Hz), 6.90 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 3.83(1H, d, J = 13.0Hz), 3.44 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.10 (1H, m), 2.87 (1H, m),2.76 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.24 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.97 (2H,m), 1.81 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.28 (9H, m).
(10E)4-[(4-クロロフェニル)スルフォニル]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(10D)で合成した(2S)-4-{4-[({4-[(4-クロロフェニル)スルフォニル]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸-tert-ブチル(80.2mg、0.13mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に室温にて、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温にて30分攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0‐90:10、v/v)で精製することにより、標記化合物を油状物質(50.1mg、収率:100%)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm:7.75 (2H, d, J=9.0Hz), 7.52 (2H,d, J=9.0Hz), 7.34 (1H, d, J=9.0Hz), 6.91 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.19 (3H, s),2.98 (4H, m), 2.76 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, m), 2.07 (1H, m), 1.96 (2H,m), 1.78 (3H, m), 1.54 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.05 (3H, d, J=6.3Hz).
<実施例11>4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-N-メチル-N-(4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
4-オキソシクロヘキサンカルボン酸(90 mg、0.633 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(265 μL、3.16 mmol)、触媒量のジメチルホルムアミドを0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、ジクロロメタン(15 mL)に溶解し、公知化合物である(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチルアミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg、0.313 mmol)とトリエチルアミン(130 μL、0.939 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液に、室温で水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を白色固体物質(44.5 mg、収率32%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.26(3H, d, J=7.3Hz), 1.46(9H,s), 1.94-2.08(m, 5H), 2.18(2H, d, J=11.2Hz), 2.44(2H, d, J=12.7Hz),2.60-2.66(3H, m), 2.77(1H, d, J=10.7Hz), 3.14(1H, d, J=12.7Hz), 3.27(3H, s),3.47(1H, d, J=13.6Hz), 3.57(1H, d, J=13.6Hz), 3.83(1H, d, J=13.2Hz), 4.22(1H,s), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.0Hz).
(11B) (2S)-4-{4-[({4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]ベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(11A)で製造した(2S)-2-メチル-4-(4-{メチル-[(4-オキソシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(44 mg、0.10 mmol)、4-フルオロアニリン(0.010 ml、0.10 mmol)、酢酸(0.029 ml、0.50 mmol)をテトラヒドロフラン(5.0 mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(42 mg、0.20 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.25(3H, d, J=7.3Hz),1.31-1.37(2H, m), 1.46(9H, s), 1.78-1.85(5H, m), 2.04-2.09(1H, m), 2.18(1H, d,J=11.2Hz), 2.30(1H, m), 2.59(1H, d, J=11.2Hz), 2.77(1H, d, J=10.8Hz),3.10-3.15(2H, m), 3.24(3H, s), 3.45(2H, d, J=13.7Hz), 3.55(1H, d, J=13.7Hz),3.83(1H, d, J=13.2Hz), 4.22(1H, s), 6.51(2H, dd, J=4.4, 9.3Hz), 6.86(2H, dd,J=8.8, 8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.39(2H, d, J=8.0Hz).
(11C)4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-N-メチル-N-(4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(11B)で製造した(2S)-4-{4-[({4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]ベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(28.8 mg、0.053 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定 水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:80:20, v/v/v)で精製し、標記目的化合物を白色固体(18.0 mg、収率77%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.06(3H, d, J=6.3Hz),1.32-1.39(2H, m), 1.48(2H, d, J=11.3Hz), 1.74-1.88(6H, m), 2.31(1H, m),2.77(2H, d, J=10.9Hz), 2.95-2.99(3H, m), 3.24(3H, s), 3.47(1H, m), 3.53(2H, s),6.51(2H, dd, J=4.3, 9.0Hz), 6.86(2H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.3Hz),7.37(2H, d, J=8.3Hz).
<実施例12>trans-N-エチル-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
4-(4-アミノ-2-メチルベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00 g、3.27 mmol)、4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1.42 g、9.85 mmol)、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウム水和物(2.74 g、約9.9 mmol)をジメチルホルムアミド(35 mL)に溶解し、室温で12時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.34(2H, m), 1.45(9H, s),1.67(2H, m), 2.01(2H, d, J=12.2Hz), 2.11(2H, d, J=12.2Hz), 2.14-2.19(1H, m),2.34(3H, s), 2.35(4H, m), 3.38(4H, m), 3.40(2H, s), 3.64-3.69(1H, m), 7.08(1H,s), 7.17(1H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, d, J=8.3Hz), 7.35(1H, s).
(12B) 4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(12A)で製造した4-(4-{[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-メチルベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(950 mg、2.20 mmol)をジチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(63%、100 mg、2.64 mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、2,5-ジフルオロピリジン(320mg、2.78 mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(514 mg、収率44%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.42-1.51(2H, m), 1.46(9H, s),1.80(2H, m), 2.04-2.08(2H, m), 2.24-2.31(3H, m), 2.33(3H, s), 2.35(4H, m),3.38(4H, m), 3.40(2H, s), 4.92-4.97(1H, m), 6.65(1H, dd, J=3.6, 9.0Hz),7.17(1H, d, J=8.3Hz), 7.29-7.34(2H, m), 7.39(1H, s), 7.46(1H, s), 7.97(1H, d,J=3.6Hz).
(12C) 4-{4-[エチル({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(12B)で製造した4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(48 mg、0.0911 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(63%、10 mg、0.182 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、ヨウ化エチル(15μL、0.182 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下、100℃で30分撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(50 mg、収率100%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.09(3H, t, J=7.1Hz), 1.13(1H,m), 1.28(1H, m), 1.47(9H, s), 1.73-1.77(4H, m), 2.08-2.16(3H, m), 2.38(3H, s),2.42(4H, m), 3.44(4H, m), 3.48(2H, s), 3.71(2H, q, J=7.1Hz), 4.83-4.90(1H, m),6.56(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 6.94(1H, s), 7.24-7.28(1H,m), 7.32(1H, d, J=7.5Hz), 7.94(1H, d, J=3.5Hz).
(12D) trans-N-エチル-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル メチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
(12C)で製造した4-{4-[エチル({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50 mg、0.0901 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.09(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(1H,m), 1.72-1.76(5H, m), 2.09-2.12(3H, m), 2.37(3H, s), 2.68(4H, m), 3.12(4H, m),3.54(2H, s), 3.71(2H, q, J=7.0Hz), 4.82-4.89(1H, m), 6.56(1H, dd, J=3.5,9.0Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.22-7.34(2H, m), 7.94(1H, d, J=3.1Hz).
<実施例13>trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド
(12B)で製造した4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg、0.190 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(63%、15 mg、0.379 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、1-ヨードプロパン(37μL、0.379 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(100 mg、収率93%)として得た。
MS(ESI) m/z: 569 (M+H)+.
(13B)trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド
(13A)で製造した4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(プロピル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg、0.176mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液にトルエン(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10, v/v/v)で精製し、標記目的化合物を無色アモルファス状物質(58 mg、収率70%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.87(3H, t, J=7.4Hz),1.09-1.16(2H, m), 1.46-1.55(2H, m), 1.73-1.77(4H, m), 2.09-2.17(3H, m),2.37(3H, s), 2.45(4H, m), 2.90(4H, m), 3.46(2H, s), 3.61(2H, t, J=7.4Hz),4.82-4.90(1H, m), 6.55(1H, dd, J=3.5, 9.0), 6.92(1H, d, J=7.0Hz), 6.93(1H, s),7.24-7.28(1H, m), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, d, J=3.1Hz).
<実施例14>trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-(2-メトキシエチル)-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
(12B)で製造した4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(78 mg、0.148 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(63%、12 mg、0.296 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、2-ブロモエチルメチルエーテル(28μL、0.296 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下、60℃で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(60 mg、収率69%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.06-1.16(2H, m), 1.47(9H, s),1.75-1.77(4H, m), 2.10-2.21(3H, m), 2.37(3H, s), 2.41(4H, m), 3.31(3H, s),3.44(4H, m), 3.47(2H, s), 3.51(2H, t, J=5.9Hz), 3.61(2H, t, J=5.9Hz),4.84-4.89(1H, m), 6.56(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.97(1H, d, J=7.5Hz), 6.99(1H,s), 7.18-7.25(1H, m), 7.30(1H, d, J=7.5Hz), 7.94(1H, d, J=3.1Hz).
(14B)trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-(2-メトキシエチル)-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
(14A)で製造した4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(2-メトキシエチル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(60 mg、0.103mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.07-1.17(2H, m), 1.71-1.77(4H,m), 2.08-2.12(2H, m), 2.16-2.23(1H, m), 2.37(3H, s), 2.45(4H, m), 2.90(4H, m),3.31(3H, s), 3.45(2H, s), 3.50(2H, t, J=5.9Hz), 3.84(2H, t, J=5.9Hz),4.82-4.90(1H, m), 6.56(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.97(1H, d, J=7.4Hz), 6.98(1H,s), 7.24-7.29(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.4Hz), 7.94(1H, d, J=3.1Hz).
<実施例15> trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-イソプロピル-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
4-(4-アミノ-2-メチルベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150 g、0.491 mmol)、2-メトキシプロペン(0.070 mL、0.735 mmol)、酢酸(0.042 mL、0.735 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(155 mg、0.735 mmol)を、1,2-ジクロロエタン(35 mL)に溶解し、室温で12時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.20(6H, d, J=6.7Hz), 1.45(9H, s),2.28(3H, s), 2.35(4H, m), 3.34(2H, s), 3.38(4H, m), 3.57-3.64(1H, m), 6.37(1H,dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.41(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.2Hz).
(15B) trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキサンカルボン酸tert-ブチル
trans-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1.51g、0.0104 mol)、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(4.99 mL、0.0208 mmol)を、トルエン(50 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、80℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して、trans-4-シクロヘキサンカルボン酸tert-ブチルを(0.960 g、収率 46%)無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.44(9H, s), 1.60(2H, m),1.64-1.75(1H, m), 1.87-1.99(1H, m), 2.03(2H, dd, J=2.5, 12.7Hz), 2.16-2.26(3H,m), 4.87-4.93(1H, m), 6.64(1H, dd, J=3.9, 9.3Hz), 7.29-7.33(1H, m), 7.96(1H, d,J=3.9Hz).
(15C) 4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(15B)で製造したtrans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキサンカルボン酸tert-ブチル(511 mg、1.73 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を0℃で加え、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液にトルエン(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去、乾燥して、trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキサンカルボン酸を無色油状物質(310 mg、収率74%)として得た。得られたtrans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキサンカルボン酸(310mg、0.892 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(235 μL、2.68 mmol)、触媒量のジメチルホルムアミドを0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、ジクロロメタン(15 mL)に溶解し、(5A)で製造した4-[4-(イソプロピルアミノ)-2-メチルベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(113 mg、0.325mmol)とトリエチルアミン(125 μL、0.892 mmol)を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.03(6H, d, J=5.9Hz), 1.08(1H,m), 1.20-1.24(1H, m), 1.47(9H, s), 1.73(3H, m), 1.92-2.01(3H, m), 2.07-2.10(1H,m), 2.37(3H, s), 2.43(4H, m), 3.45(4H, m), 3.50(2H, d, J=10.6Hz), 4.82-4.89(1H,m), 4.94-5.01(1H, m), 6.55(1H, dd, J=3.5, 9.0Hz), 6.88(2H, m), 7.23-7.28(1H,m), 7.32(1H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, d, J=3.2Hz).
(15D) trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-(イソプロピル)-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
(15C)で製造した4-{4-[({trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]-2-メチルベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(130 mg、0.229mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を0℃で加え、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液にトルエン(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10, v/v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状状物質(101 mg、収率93%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.03(6H, d, J=4.7Hz), 1.09(1H, m),1.20-1.22(1H, m), 1.45(1H, d, J=10.2Hz), 1.73(3H, m), 1.93-2.02(2H, m),2.07-2.10(1H, m), 2.38(3H, s), 2.45(4H, m), 2.91(4H, m), 3.48(2H, d, J=8.6Hz),4.82-4.89(1H, m), 4.94-5.01(1H, m), 6.55(1H, dd, J=3.9, 9.4Hz), 6.88(2H, m),7.23-7.31(1H, m), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, d, J=3.2Hz).
<実施例16>[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸エチル 及びその塩酸塩
(2A)で製造した(2S)-4-(4-{[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.48g、9.76 mmol)をトルエン(50 mL)に溶解し、3-ヒドロキシフェニル酢酸エチル(1.76 g、9.76 mmol)とシアノメチレントリブチルホスホラン(3.92 mL、14.6 mmol)を室温で加え、加熱還流して1時間半撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.06-1.23(2H, m), 1.23(3H, d,J=7.0Hz), 1.25(3H, 7, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.63-1.84(4H, m), 2.04 (1H, m),2.07-2.15(2H, m), 2.17-2.29(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60 (1H, d, J=11.0Hz), 2.74(1H, d, J=11.7Hz), 3.09 (1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.54(2H, s),3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.11-4.27(2H, m), 6.70-6.79(2H,m), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.99(2H, m), 7.18(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d,J=8.2Hz).
(16B)[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸エチル
(16A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-エトキシ-2-オキシエチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.06g、1.71 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.08-1.21(2H, m), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.54-1.84(6H, m), 2.01-2.17(3H, m),2.26(1H, m), 2.38(3H, s), 2.70-2.81(2H, m), 2.82-3.02(3H, m), 3.23(3H, s),3.45(2H, s), 3.54(2H, s), 4.09-4.22(3H, m), 6.70-6.79(2H, m), 6.82(1H, d,J=7.8Hz), 6.92-6.99(2H, m), 7.18(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 522 (M+H)+.
(16C)[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸エチル 塩酸塩
(16B)で製造した[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸エチル(631 mg、1.21mmol)をジオキサン(4 mL)と水(1 mL)に溶解し、2規定塩酸(605 μL、1.21mmol)を室温で加え、-78 ℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(623 mg、収率92%)として得た。
MS(ESI) m/z: 522 (M+H)+.
<実施例17>[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸 及びその塩酸塩
(16A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-エトキシ-2-オキシエチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.06g、1.71 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(4.3 mL、8.6 mmol)を室温で加え、60 ℃で1時間半撹拌した。反応溶液の4/5を減圧留去して得られた溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた組成生物を4規定塩酸ジオキサン溶液(40 mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した。
1H NMR(CD3OD, 400MHz) :δ0.99-1.12(2H, m), 1.31(3H, d,J=6.7Hz), 1.59-1.73(2H, m), 1.73-1.83(2H, m), 2.04-2.15(2H, m), 2.22-2.35(2H,m), 2.44(3H, s), 2.49(1H, m), 3.02(2H, d, J=12.3Hz), 3.17(1H, m), 3.21(3H, s),3.32-3.44(2H, m), 3.53(2H, s), 3.69(2H, s), 4.19(1H, m), 6.71-6.86(3H, m),7.08-7.22(3H, m), 7.42(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 494 (M+H)+.
(17B)[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸 塩酸塩
(17A)で製造した[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸(680 mg、1.38 mmol)をジオキサン(3 mL)と水(3 mL)に溶解し、2規定塩酸(689 μL、1.38 mmol)を室温で加え、-78 ℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(728 mg、収率100%)として得た。
MS(ESI) m/z: 494 (M+H)+.
<実施例18>[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸イソプロピル
(16A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-エトキシ-2-オキシエチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.242 mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL、2.4mmol)を室温で加え、60 ℃で1時間半撹拌した。
MS(ESI) m/z: 536 (M+H)+.
<実施例19>trans-4-(4-クロロフェノキシ)-N-メチル-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.10-1.20(2H, m), 1.64-1.77(3H,m),2.08(2H, d, J=9.4Hz), 2.23-2.29(2H, m), 2.38(3H, s), 2.45(4H, m), 2.91(4H,m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 4.10-4.14(1H, m), 6.76(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(1H,d, J=7.9Hz), 6.95(1H, s), 7.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz).
<実施例20>trans-4-(4-シアノフェノキシ)-N-メチル-N-[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.16-1.24(2H, m), 1.68-1.90(4H,m), 2.10(2H, d, J=10.2Hz), 2.25-2.33(1H, s), 2.38(3H, s), 2.45(4H, m), 2.90(4H,m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 4.22-4.27(1H, m), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 6.94(1H,d, J=8.3Hz), 6.95(1H, s), 7.34(1H, d, J=7.3Hz), 7.53(1H, d, J=8.7Hz).
<実施例21>2-メチル-2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]プロピオン酸
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ7.28-7.25 (2H, m), 7.21 (1H, s),7.07-7.04 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 6.77 (1H, s), 6.74-6.72 (1H, m),4.20-4.13 (1H, m), 3.79-3.75 (2H, m), 3.67-3.61 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.25(3H, s), 2.45-2.42 (4H, m), 2.16-2.04 (4H, m), 1.61-1.58 (7H, m), 1.54 (6H, s),1.25 (3H, s).
<実施例22>trans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(4A)で製造した(2S)-4-(4-{[(trans‐4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.21 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(63%、16 mg、0.42 mmol)を0℃で加え、20分間撹拌した後に、2-シアノ-4-ニトロピリジン(97 mg、0.65 mmol)を加え、1.5時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.28-1.20(5H, m), 1.47(9H, s),1.86-1.72(4H, m), 2.14-2.00(3H, m), 2.30-2.20(2H, m), 2.40(3H, s),2.63-2.58(1H, m), 2.76-2.71(1H, m), 3.13-3.04(1H, m), 3.25(3H, s), 3.44(2H, s),3.86-3.79(1H, m), 4.34-4.19(2H, m), 6.91(1H, dd, J=5.8Hz, 2.5Hz), 6.99-6.95(2H,m), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 8.46(1H, d, J=5.8Hz).
(22B)trans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(22A)で製造した(2S)‐4‐{4‐[({trans‐4‐[(2‐シアノピリジン‐4‐イル)オキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]‐2‐メチルベンジル}‐2‐メチルピペラジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチル(100mg、0.178 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CD3OD, 400MHz) :δ1.03(3H, d, J=6.3Hz),1.09-1.19(2H, m), 1.65-1.86(5H, m), 2.05-2.15(3H, m), 2.26-2.34(1H, m),2.42(3H, s), 2.73-2.85(4H, m), 2.90-2.94(1H, m), 3.22(3H, s), 3.52(2H, s),4.44-4.52(1H, m), 7.08(1H, d, J=8.0Hz), 7.13(1H, s), 7.17(1H, dd, J=6.1Hz,2.8Hz), 7.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.43(1H, d, J=2.8Hz), 8.42(1H, d, J=6.1Hz).
MS(FAB) m/z: 462(M+H)+.
(22C)trans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩
(22B)で製造したtrans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(390 mg、0.85 mmol)をジオキサン(5 mL)と水(20 mL)に溶解し、1規定塩酸(850 μL、0.85 mmol)を室温で加え、-78℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(414 mg、収率99%)として得た。
MS(ESI) m/z: 462(M+H)+.
<実施例23>trans-4-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(2A)で製造した(2S)-4-(4-{[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.60g、3.49 mmol)をトルエン(50 mL)に溶解し、2-フルオロ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(592 mg、3.49 mmol)とシアノメチレントリブチルホスホラン(1.68 mL、6.28 mmol)を室温で加え、加熱還流して5時間撹拌した。
反応溶液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20‐50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物を褐色油状物質(829 mg、収率39%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.06-1.26(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.49-1.84(4H, m), 1.98-2.31(5H, m), 2.39(3H, s),2.60(1H, m), 2.73(1H, m), 3.08(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.78-3.86(1H,m), 3.90(3H, s), 4.13(1H, m), 4.22(1H, m), 6.92-7.06(4H, m), 7.29-7.38(2H, m).
(23B)(2S)-4-{4-[({trans-4-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(23A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[4-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(414mg、0.678 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド(77.2 mg、2.03 mmol)を0℃で加え、0℃で15分間撹拌した。
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質(310 mg、収率78%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05-1.20(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.60-1.82(4H, m), 1.97-2.17(3H, m), 2.17-2.27(2H, m),2.39(3H, s), 2.59(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, m),3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.7Hz), 4.08(1H, m), 4.22(1H, m),4.70(2H, d, J=5.9Hz), 6.71(1H, m), 6.86-6.99(4H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz),7.31(1H, d, J=8.2Hz).
(23C)trans-4-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(23B)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(310mg、0.532 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.7Hz),1.07-1.20(2H, m), 1.51-1.82(5H, m), 2.01-2.13(3H, m), 2.25(1H, m), 2.37(3H, s),2.69-2.79(2H, m), 2.80-3.01(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.09(1H, m),4.69(2H, s), 6.71(1H, m), 6.87-6.98(4H, m), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 484 (M+H)+.
<実施例24>trans-4-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
公知化合物である5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノール(300 mg、2.17 mmol)、イミダゾール(295 mg、4.34 mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(490 mg、3.25 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、0℃で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.09(6H, s), 0.94(9H, s),2.23(3H, s), 4.66(2H, s), 6.77(1H, s), 6.78(1H, d, J=7.8Hz), 7.06(1H, d,J=7.8Hz).
(24B)(2S)-4-{4-[({trans-4-[5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-メチルフェノキシ]シクロヘキシルl}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(24A)で製造した5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-メチルフェノール(110 mg、0.44mmol)、(2A)で製造した(2S)-4-(4-{[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(211mg、0.46 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、100℃で15分間撹拌した。反応溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(181 μL、0.69 mmol)を滴下し、4時間加熱還流した。室温にもどした後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(72 mg、収率22%)として得た。
MS(ESI) m/z: 695 (M+H)+.
(24C)trans-4-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(24B)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-メチルフェノキシ]シクロヘキシルl}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(72mg、0.104 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.05(3H, d, J=6.3Hz),1.14-1.23(2H, m), 1.65-1.80(6H, m), 2.11(3H, s), 2.19-2.31(4H, m), 2.38(3H, s),2.76(2H, d, J=11Hz), 2.88-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.11-4.19(1H,m), 4.62(2H, s), 6.82(1H, d, J=7.5Hz), 6.85(1H, s), 6.94-6.96(2H, m), 7.07(1H,d, J=7.4Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz).
MS(ESI) m/z: 480 (M+H)+.
<実施例25>trans-4-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド
MS(ESI) m/z: 500(M+H)+.
<実施例26>trans-4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ]- N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
公知化合物である1-(3-ヒドロキフェニル)アセトン(1.30 g、8.66 mmol)と公知化合物であるcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (2.24 g、13.0 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、アゾジカルボン酸ジtert-ブチル(3.39 g、14.7mmol)とトリフェニルホスフィン(3.86 g、14.7mmol)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。
反応溶液の溶媒を減圧留去して水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5‐75:25, v/v)で精製し、粗生成物(2.63 g)を得た。
得られた粗生成物(2.63 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(8.7 mL)を室温で加え、60℃で1時間撹拌した。
反応液に2規定塩酸を加え酸性(pH=2)にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:25‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を白色固体(0.38 g、収率16%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.46-1.67(4H, m), 2.11-2.21(4H,m), 2.16(3H, s), 2.42(1H, m), 3.65(2H, s), 4.21(1H, m) 6.74(1H, t, J=2.0Hz),6.77-6.82(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz).
(26B)(2S)-2-メチル-4-{2-メチル-4-[メチル({trans-4-[3-(2-オキソプロピル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]ベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(26A)で製造したtrans-4-[3-(2-オキソプロピル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸(380mg、1.38 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、ジメチルホルムアミド(2 μL、0.03 mmol)とオキザリルクロリド(240 μL、2.75 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去して酸クロリドの粗生成物を得た。
公知化合物である(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチルアミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸-tert-ブチル(459mg、1.38 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、トリエチルアミン(383 μL、2.75 mmol)と、先に調製した酸クロリドのジクロロメタン溶液(2 mL)を0℃で加え、0℃で1.5時間撹拌した。
反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20‐50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(567 mg、収率70%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.08-1.22(2H, m), 1.23(3H, d,J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.65-1.80(4H, m), 2.03 (1H, m), 2.08-2.15(2H, m),2.13(3H, s), 2.20-2.26(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60 (1H, d, J=11.4Hz), 2.74 (1H,d, J=11.0Hz), 3.09 (1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.62(2H, s), 3.83(1H, d,J=12.9Hz), 4.17(1H, m), 4.22(1H, m), 6.67(1H, m), 6.73-6.76(2H, m),6.93-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz).
(26C)(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(26B)で製造した(2S)-2-メチル-4-{2-メチル-4-[メチル({trans-4-[3-(2-オキソプロピル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]ベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(110mg、0.19 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(1.10 M、340 μL、0.37mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。
反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=67:33‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(100 mg、収率86%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.08-1.22(2H, m), 1.21 (6H, s),1.23(3H, d, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.67-1.80(4H, m), 2.03 (1H, m),2.08-2.13(2H, m), 2.20-2.25(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60 (1H, d, J=11.4Hz),2.70(2H, s), 2.74 (1H, d, J=11.0Hz), 3.08 (1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s),3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.17(1H, m), 4.22(1H, m), 6.69(1H, m), 6.72-6.77(2H, m),6.93-6.96(2H, m), 7.18(1H, t, J=7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz).
(26D)trans-4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ]- N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(26C)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.16 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(190 μL)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=7.0), 1.10-1.24(2H,m), 1.21 (6H, s), 1.67-1.80(5H, m), 2.03-2.13(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s),2.70(2H, s), 2.73-2.78(2H, m), 2.85-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s),4.17(1H, m), 6.69(1H, m), 6.72-6.77(2H, m), 6.94-6.96(2H, m), 7.18(1H, t, J=7.8Hz),7.33(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 508 (M+H)+.
<実施例27>trans-4-{[3-(エトキシメチル)フェニル]アミノ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
3-ニトロベンジルアルコール(1.40 g、9.14 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.9 mL、13.7 mmol)、メタンスルホニルクロリド(806 μL、10.1 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、0℃で50分間撹拌した。
反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。
得られた粗生成物をエタノール(30 mL)に溶解し、20%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(3.8 mL、9.60 mmol)を加え、窒素雰囲気下17時間加熱還流した。
室温に戻した反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物を褐色油状物質(1.80 g、収率100%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.29(3H, t, J=7.0Hz), 3.60(2H, q,J=7.0Hz), 4.60(2H, s), 7.52(1H, t, J=7.8Hz), 7.68(1H, d, J=7.8Hz), 8.15(1H, d,J=8.2Hz), 8.23(1H, s).
(27B)3-(エトキシメチル)アニリン
(27A)で製造した1-(エトキシメチル)-3-ニトロベンゼン(1.80 g、9.14 mmol)をメタノール(70 mL)に溶解し、塩化アンモニウム(1.53 g、45.7 mmol)の水溶液(25 mL)、鉄粉(1.53 g、27.42 mmol)を加え、窒素雰囲気下、90℃で3.5時間撹拌した。
室温に戻した反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し、水を加えて有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5‐75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質(1.40 g、収率92%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.53(2H, q,J=7.0Hz), 3.60-3.70(2H, brs), 4.43(2H, s), 6.51(1H, dd, J=2.4, 7.8Hz),6.69-6.74(2H, m), 7.12(1H, t, J=7.6Hz).
(27C)trans-4-{[3-(エトキシメチル)フェニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸エチル
(27B)で製造した3-(エトキシメチル)アニリン(1.39 g、8.31 mmol)、4-シクロヘキサノンカルボン酸エチル(1.41 g、8.31 mmol)、酢酸(4.8 mL、83.1 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.52 g、16.62 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。
反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5‐80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質(807 mg、収率32%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.09-1.20(2H, m), 1.24(3H, t,J=7.0Hz), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.51-1.65(2H, m), 2.01-2.09(2H, m),2.16-2.24(2H, m), 2.29(1H, tt, J=3.6, 12.1Hz), 3.27(1H, tt, J=3.8, 11.2Hz),3.53(2H, q, J=7.0Hz), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 4.42(2H, s), 6.50(1H, dd, J=2.0,8.0Hz), 6.58 (1H, d, J=2.0Hz), 6.64(1H, d, J=7.4Hz), 7.12 (1H, t, J=7.6Hz).
(27D)trans-4-{[3-(エトキシメチル)フェニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
(27C)で製造したtrans-4-{[3-(エトキシメチル)フェニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸エチル(800 mg、2.62 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を室温で加え、室温で45分間撹拌した。
1H NMR(CD3OD, 400MHz) :δ1.14-1.26(2H, m), 1.20(3H, t,J=7.0Hz), 1.48-1.61(2H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.08-2.17(2H, m), 2.27(1H, tt,J=3.6, 12.1Hz), 3.23(1H, tt, J=3.8, 11.2Hz), 3.53(2H, q, J=7.0Hz), 4.40(2H, s),6.55-6.61(2H, m), 6.63-6.66(1H, m), 7.07(1H, t, J=7.6Hz).
(27E)(2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(エトキシメチル)フェニル]アミノ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(27D)で製造したtrans-4-{[3-(エトキシメチル)フェニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(400mg、1.44 mmol)、公知化合物である(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチルアミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸-tert-ブチル(481 mg、1.44 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物(796 mg、約2.9 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で26時間撹拌した。
反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10‐50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(482 mg、収率56%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.78-0.91(2H, m), 1.22 (3H, d,J=6.7Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 1.69-1.79(4H, m), 1.98-2.13(3H,m), 2.21(1H, dd, J=3.3, 11.2Hz), 2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=10.6Hz), 2.73(1H,d, J=11.7Hz), 3.03-3.12(1H, m), 3.19-3.29(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s),3.51(2H, q, J=7.0Hz), 3.70-3.75(1H, m), 3.78-3.88(2H, m), 4.17-4.26(1H, brs),4.40(2H, s), 6.45(1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 6.52(1H, s), 6.62(1H, d, J=7.4Hz),6.92-6.98(2H, m), 7.10(1H, t, J=7.8Hz), 7.30(1H, d, J=7.8Hz).
(27F)trans-4-{[3-(エトキシメチル)フェニル]アミノ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(27E)で製造した(2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(エトキシメチル)フェニル]アミノ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(170mg、0.287 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.78-0.91(2H, m), 1.04(3H, d,J=6.3Hz), 1.22(3H, t, J=7.0Hz), 1.68-1.80(5H, m), 2.01-2.14(3H, m),2.17-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H, m), 2.82-3.03(3H, m), 3.23(3H, s),3.19-3.29(1H, m), 3.45(2H, s), 3.51(2H, q, J=6.8Hz), 4.40(2H, s), 6.45(1H, dd,J=2.0, 7.8Hz), 6.52(1H, s), 6.61(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.10(1H, t,J=7.6Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz).
<実施例28>trans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
3-ニトロフェネチルアルコール(5.80 g、34.7 mmol)をエタノール(80 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.90 g)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.77(2H, t, J=6.5Hz),3.45-3.78(2H, brs), 3.82(2H, t, J=6.5Hz), 6.53-6.58(2H, m), 6.62(1H, d,J=7.4Hz), 7.06-7.13(1H, m).
(28B)trans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸メチル
(28A)で製造した2-(3-アミノフェニル)エタノール(4.45 g、32.4 mmol)、4-シクロヘキサノンカルボン酸エチル(5.52 g、32.4 mmol)、酢酸(18.5 mL、324 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13.8 g、64.9 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。
反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30‐45:55, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(1.93 g、収率19%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.09-1.21(2H, m), 1.26(3H, t,J=7.2Hz), 1.51-1.65(2H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.16-2.24(2H, m), 2.29(1H, tt,J=3.6, 12.1Hz), 2.78(2H, t, J=6.5Hz), 3.25(1H, tt, J=3.6, 11.2Hz),3.40-3.59(1H, brs), 3.84(2H, q, J=6.0Hz), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 6.41-6.49(2H,m), 6.55(1H, d, J=7.4Hz), 7.11(1H, t, J=7.6Hz).
(28C)trans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
(28B)で製造したtrans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸メチル(1.91 g、6.25 mmol)をエタノール(10 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を室温で加え、80℃で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.11-1.23(2H, m), 1.55-1.67(2H,m), 2.06-2.15(2H, m), 2.17-2.27(2H, m), 2.35(1H, tt, J=3.5, 12.1Hz), 2.78(2H,t, J=6.5Hz), 3.26(1H, tt, J=3.9, 11.0Hz), 3.84(2H, t, J=6.5Hz), 6.43-6.49(2H,m), 6.55(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, t, J=7.6Hz).
(28D)(2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(28C)で製造したtrans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(1.47 g, 5.58 mmol)、公知化合物である(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチルアミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.86 g、5.58 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物(3.09 g、約11 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。
反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:25‐25:75‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(2.09 g、収率65%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.78-0.91(2H, m), 1.22(3H, d,J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.61-1.80(4H, m), 1.98-2.12(3H, m), 2.16-2.26(2H, m),2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.69-2.77(1H, m), 2.76(2H, t, J=6.5Hz),3.02-3.13(1H, m), 3.17-3.28(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, m), 3.76-3.88(1H, m),3.82(2H, t, J=6.3Hz), 4.16-4.28(1H, brs), 6.36-6.44(2H, m), 6.52(1H, d,J=7.8Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.08(1H, t, J=7.6Hz), 7.30(1H, d, J=7.8Hz).
(28E)trans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(28D)で製造した(2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(140mg, 0.242 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.79-0.91(2H, m), 1.06(3H, d,J=6.3Hz), 1.62-1.84(5H, m), 2.03-2.15(3H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.37(3H, s),2.71-2.80(2H, m), 2.76(2H, t, J=6.5Hz), 2.86-3.04(3H, m), 3.17-3.28(1H, m),3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 3.82(2H, t, J=6.5Hz), 6.36-6.43(2H, m), 6.52(1H, d,J=7.0Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.08(1H, t, J=7.6Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz).
<実施例29>trans-4-[4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
MS(ESI) m/z: 498 (M+H)+.
<実施例30>trans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(6A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(211mg、0.348 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(870 μL、1.74 mmol)を室温で加えて、60℃で1時間撹拌した。
MS(ESI) m/z: 594 (M+H)+.
(30B)trans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(30A)で製造した[3-({trans-4-[(4-{[(3S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-3-メチルフェニル)(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸(118 mg、0.199mmol)、イソプロピルアミン(85.5 μl、0.995mmol)、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物(113 mg、約0.36 mmol)をエタノール(3 mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した。
得られた粗生成物をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0‐90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物を白色固体(102 mg、収率96%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05(6H, d, J=6.3Hz), 1.06(3H, d,J=6.3Hz), 1.07-1.23(2H, m), 1.63-1.85(5H, m), 2.03-2.16(4H, m), 2.26(1H, m),2.37(3H, s), 2.71-2.81(2H, m), 2.85-3.04(3H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s),3.47(2H, s), 4.05(1H, m), 4.18(1H, m), 5.17(1H, m), 6.71(1H, s), 6.74-6.81(2H,m), 6.93-6.98(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 535 (M+H)+.
(30C)trans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩
(30B)で製造したtrans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(375 mg、0.702 mmol)をジオキサン(4 mL)と水(1 mL)に溶解し、1規定塩酸(351μL、0.710 mmol)を室温で加え、-78℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(383 mg、収率95%)として得た。
MS(ESI) m/z: 535(M+H)+.
<実施例31>trans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-{3-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボキサミド
得られた粗生成物をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0‐90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物を白色固体(95.6 mg、収率90%)として得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.06(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-1.23(2H, m), 1.37-1.48(2H,m), 1.63-1.87(6H, m), 2.03-2.16(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H,m), 2.85-3.03(3H, m), 3.15(1H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 3.50(2H, s),4.17(1H, m), 5.36(1H, m), 6.72(1H, s), 6.74-6.82(2H, m), 6.92-6.99(2H, m),7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 535 (M+H)+.
<実施例32>trans-4-{3-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10, v/v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(210 mg、収率75%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05(3H, d, J=6.3Hz), 1.08(3H, t,J=7.2Hz), 1.11(3H, t, J=7.2Hz), 1.13-1.16(1H, m), 1.64-1.85(7H, m),2.07-2.10(2H, m), 2.21-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.2Hz), 2.84-3.00(3H,m), 3.23(3H, s), 3.27(2H, q, J=7.2Hz), 3.38(2H, q, J=7.2Hz), 3.45(2H, s),3.63(2H, s), 4.12-4.19(1H, m), 6.70-6.73(2H, m), 6.79(1H, d, J=7.4Hz),6.94-6.95(2H, m), 7.17(1H, t, J=7.9Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 549 (M+H)+.
<実施例33>trans-4-{3-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10, v/v/v)で精製し、標記目的化合物を白色固体(152 mg、収率54%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05(3H, d, J=6.3Hz),1.11-1.22(2H, m), 1.27(9H, s), 1.69-1.80(7H, m), 2.07-2.11(3H, m),2.23-2.27(1H, m), 2.38(3H, s), 2.76(2H, t, J=9.0Hz), 2.85-2.99(3H, m), 3.23(3H,s), 3.42(2H, s), 3.45(2H, s), 4.15-4.21(1H, m), 5.22(1H, brs), 6.71(1H, s),6.74-6.79(2H, m), 6.94-6.96(2H, m), 7.21(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz).
MS(ESI) m/z: 549 (M+H)+.
<実施例34>trans-4-(3-{2-[イソプロピル(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10, v/v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(50.0 mg、収率27%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.03(3H, d, J=6.5Hz), 1.05(3H, d,J=6.5Hz), 1.07(3H, d, J=7.0Hz), 1.10-1.19(2H, m), 1.64-1.78(5H, m),2.04-2.10(3H, m), 2.21-2.29(1H, m), 2.37(3H, s), 2.73-2.78(5H, m),2.84-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.64(1H, s), 3.69(1H, s),4.03-4.10(0.5H, m), 4.13-4.93(1H, m), 4.87-4.93(0.5H, m), 6.70-6.72(2H, m),6.78(2H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.17(1H, t, J=7.7Hz), 7.33(1H, d,J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 549 (M+H)+.
<実施例35>trans-4-(3-{2-[(2-エトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05(3H, d, J=6.2Hz), 1.10(3H, t,J=7.1Hz), 1.14-1.21(2H, m), 1.65-1.79(4H, m), 2.02-2.11(4H, m), 2.23-2.29(1H,m), 2.38(3H, s), 2.76(2H, t, J=9.0Hz), 2.84-3.00(3H, m), 3.23(3H, s),3.36-3.43(6H, m), 3.45(2H, s), 3.51(2H, s), 4.13-4.21(1H, m), 5.86(2H, brs),6.73-6.81(3H, m), 6.94(1H, d, J=7.0Hz), 6.96(1H, s), 7.21(1H, t, J=7.9Hz),7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 565 (M+H)+.
<実施例36>trans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-[3-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボキサミド
得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05(3H, d, J=6.6Hz),1.09-1.19(2H, m), 1.64-2.00(11H, m), 2.04-2.11(3H, m), 2.11-2.28(1H, m),2.37(3H, s), 2.76(2H, t, J=9.5Hz), 2.86-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.40(2H, t,J=6.7Hz), 3.45-3.49(4H, m), 3.59(2H, s), 4.13-4.19(1H, m), 6.71(1H, d,J=8.2Hz), 6.76(1H, s), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.17(1H, t,J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 547 (M+H)+.
<実施例37>trans-4-(3-{2-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10, v/v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(110 mg、収率44%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05(3H, d, J=6.7Hz),1.10-1.19(2H, m), 1.65-1.86(5H, m), 2.08-2.29(5H, m), 2.38(3H, s), 2.76(2H, t,J=9.4Hz), 2.86-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.51-3.60(4H, m),4.09-4.19(1H, m), 5.82(1H, tt, J=56.3, 4.3Hz), 6.70(1H, brs), 6.5-6.76(2H, m),6.81(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.32(1H, t, J=6.9Hz), 7.34(1H, d,J=7.9Hz).
MS(ESI) m/z: 557 (M+H)+.
<実施例38>trans-4-{3-[(ブチリルアミノ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(5B)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.13 g、2.0 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(578 mg、2.2 mmol)と四臭化炭素(728 mg、2.2 mmol)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。
反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を淡黄色固体(767 mg、収率 61%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20-1.10 (2H, m), 1.23 (3H, d,J=4.1Hz), 1.47 (9H, s), 1.83-1.68 (4H, m), 2.15-2.00 (3H, m), 2.28-2.19 (2H,m), 2.39 (3H, s), 2.60 (1H, d, J=11.3Hz), 2.73 (1H, d, J=11.7Hz), 3.14-3.02(1H, m), 3.23 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.82 (1H, d, J =13.7Hz), 4.27-4.13 (2H,m), 4.43 (2H, s), 6.78-6.74 (1H, m), 6.87-6.84 (1H, m), 6.98-6.91 (3H, m), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8 Hz).
(38B)trans-4-{3-[(ブチリルアミノ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(38A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(ブロモメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(140 mg、0.22 mmol)、ブチラミド(60 μL、0.66 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、0℃に冷却し30分撹拌した。反応溶液に、水素化ナトリウム(63%、13 mg、0.33 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。
得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.96(3H, t, J=7.4Hz), 1.04(3H, d,J=6.7Hz), 1.10-1.20(2H, m), 1.64-1.81(7H, m), 2.06-2.10(4H, m), 2.19(2H, t,J=7.4Hz), 2.23-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.4Hz), 2.85-3.00(3H,m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.11-4.18(1H, m), 4.38(2H, d, J=5.9Hz), 5.75(1H,brs), 6.73(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.5Hz), 6.93-6.96(2H, m), 7.20(1H, t,J=8.2Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 535 (M+H)+.
<実施例39>trans-4-{3-[(イソブチリルアミノ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
cis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(20.0 g、0.14 mol)、炭酸カリウム(21.1 g、0.15 mol)、ベンジルブロミド(16.1 mL、0.13 mol)、をN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)に溶解し、室温で12時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.62-1.74(6H, m), 1.96-2.04(2H,m), 2.42-2.47(1H, m), 3.90-3.92(1H, m), 5.13(2H, s), 7.31-7.39(5H, m).
(39B)trans-4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
(39A)で製造したcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル(1.46 g、6.23 mmol)、公知化合物である3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェノール(1.49 g、6.25 mmol)をトルエン(50 mL)に溶解し、100℃で15 分間撹拌した。反応溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(1.97 mL、7.48 mmol)を滴下し、3時間加熱還流した。反応溶液を室温にもどし、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(2.17 g、収率76%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.10(6H, s), 0.94(9H, s),1.43-1.54(3H, m), 1.59-1.63(1H, m), 2.07-2.13(3H, m), 2.17-2.22(1H, m),2.38-2.45(1H, m), 4.16-4.23(1H, m), 4.71(2H, s), 5.13(2H, s), 6.77(1H, dd,J=2.0Hz, 7.8Hz), 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 6.90(1H, s), 7.21(1H, t, J=7.8Hz),7.32-7.38(5H, m).
(39C)trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
(39B)で製造したtrans-4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸ベンジル(2.17 g、4.78 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液(1.0M、14.3 mL、14.3 mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.43-1.53(2H, m), 1.58-1.67(2H,m), 2.09-2.21(4H, m), 2.39-2.45(1H, m), 4.20-4.25(1H, m), 4.66(2H, d, J=5.9Hz),5.13(2H, s), 6.80-6.83(1H, m), 6.91-6.93(2H, m), 7.24-7.28(1H, m),7.33-7.40(5H, m).
(39D)trans-4-[3-(ブロモメチル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
(39C)で製造したtrans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸ベンジル(1.0 g、2.94 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、四臭化炭素(1.46 g、4.41 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.54 g、5.88 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐95:5, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(727 mg、収率61%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.43-1.68(4H, m), 2.09-2.20(4H,m), 2.38-2.46(1H, m), 4.19-4.25(1H, m), 4.54(2H, s), 5.13(2H, s), 6.83(1H, td,J=2.3Hz, 9.0Hz), 6.90-6.92(1H, m), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.21-7.27(1H, m),7.33-7.40(5H, m).
(39E)trans-4-{3-[(イソブチリルアミノ)メチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボン酸
(39D)で製造したtrans-4-[3-(ブロモメチル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸ベンジル(200 mg、0.50 mmol)、2-メチルプロパンアミド(52 mg、0.60 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(63%、24 mg、1.00 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。
MS(ESI) m/z: 320 (M+H)+.
(39F)trans-4-{3-[(イソブチリルアミノ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(39E)で製造した4-{3-[(イソブチリルアミノ)メチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボン酸(146mg、0.46 mmol)、公知化合物である(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチルアミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(152 mg、0.46 mmol)、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物(191 mg、約0.69 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。
得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.06(3H, d, J=6.7Hz),1.11-1.17(1H, m), 1.18(6H, d, J=6.7Hz), 1.65-1.84(5H, m), 2.08-2.15(3H, m),2.22-2.30(1H, m), 2.32-2.43(5H, m), 2.76(2H, t, J=8.6Hz), 2.89-2.95(2H, m),3.00-3.03(1H, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 4.11-4.19(1H, m), 4.38(2H, d,J=5.5Hz), 5.76(1H, brs), 6.74(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m),7.20(1H, t, J=7.7Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 535 (M+H)+.
<実施例40>trans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-{3-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボキサミド
公知化合物である1-(ベンジルオキシ)-3-(ブロモメチル)ベンゼン(380 mg、1.37mmol)、2-ピロリドン(210 μL、2.74 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(63%、105 mg、2.74 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.93-2.00(2H, m), 2.43(2H, t,J=8.2Hz), 3.23(2H, t, J=7.1Hz), 4.42(2H, s), 5.06(2H, s), 6.83-6.84(2H, m),6.86-6.91(1H, m), 7.23(1H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.44(5H, m).
MS(ESI) m/z: 282 (M+H)+.
(40B)1-(3-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-2-オン
(40A)で製造した1-[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]ピロリジン-2-オン(318 mg、1.13 mmol)のエタノール溶液(10 mL)に、窒素雰囲気下、パラジウム炭素(10% wet、300 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して、標記目的化合物を無色油状物質(230 mg、収率100%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.96-2.04(2H, m), 2.47(2H, t,J=8.0Hz), 3.31(2H, t, J=7.4Hz), 4.40(2H, s), 6.75(1H, d, J=7.4Hz), 6.80(1H, dd,J=2.4Hz, 7.8Hz), 6.83(1H, s), 7.18(1H, t, J=7.8Hz), 7.52(1H, brs).
(40C)(2S)-2-メチル-4-(2-メチル-4-{メチル[(trans-4-{3-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}シクロヘキシル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(40B)で製造した1-(3-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-2-オン(230 mg、1.20mmol)、(2A)で製造した(2S)-4-(4-{[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(552mg、1.20 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、100℃で15分間撹拌した。反応溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン(472 mg、1.80 mmol)を滴下し、6時間加熱還流した。
MS(ESI) m/z: 633 (M+H)+.
(40D)trans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-{3-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボキサミド
(40C)で製造した(2S)-2-メチル-4-(2-メチル-4-{メチル[(trans-4-{3-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}シクロヘキシル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(170 mg、0.27mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.10-1.20(2H, m), 1.65-1.78(6H, m), 1.95-2.02(2H, m), 2.06-2.11(3H, m),2.22-2.29(1H, m ), 2.38(3H, s), 2.43(2H, t, J=8.0Hz), 2.76(2H, t, J=9.4Hz),2.85-2.99(3H, m), 3.23-3.27(5H, m), 3.45(2H, s), 4.11-4.20(1H, m), 4.38(2H, s),6.69(1H, s), 6.74-6.79(2H, m), 6.94-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H,d, J=8.6Hz).
MS(ESI) m/z: 533 (M+H)+.
<実施例41>trans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-[3-(2-オキソプロピル)フェノキシ]-シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05(3H, d, J=6.7Hz),1.10-1.20(2H, m), 1.65-1.80(5H, m), 2.06-2.13 (3H, m), 2.13(3H, s), 2.26(1H,m), 2.37(3H, s), 2.73-2.78(2H, m), 2.87-2.31(3H, m), 3.23 (3H, s), 3.45(2H, s),3.62(2H, s), 4.17(1H, m), 6.67(1H, m), 6.73-6.76(2H, m), 6.94-6.96(2H, m),7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.34(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 492 (M+H)+.
<実施例42>trans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-[3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-シクロヘキサンカルボキサミド
(38A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(ブロモメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(126 mg、0.2 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(24 mg、0.24 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。
反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。
得られた粗生成物をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04 (3H, d, J=6.3Hz), 1.23-1.09(2H, m), 1.84-1.65 (5H, m), 2.16-2.06 (3H, m), 2.33-2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s),2.79-2.71 (5H, m), 3.03-2.81 (3H, m), 3.23 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.24-4.14(3H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 6.97-6.91 (3H, m), 7.35-7.24 (2H, m).
MS(ESI) m/z: 528 (M+H)+.
(42B)trans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-[3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩
(42A)で製造したtrans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-[3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-シクロヘキサンカルボキサミド(390 mg、0.62 mmol)をジオキサン(1 mL)と水(1 mL)に溶解し、1規定塩酸(620μL、0.62 mmol)を室温で加え、-78 ℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(340 mg、収率97%)として得た。
MS(ESI) m/z: 528 (M+H)+.
<実施例43>3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジルメチルカーバメート
トリホスゲン(41 mg、0.138 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、(5B)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(130 mg、0.230 mmol)、ピリジン(28 μL、0.345 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液を0℃で加え、窒素雰囲気下、0℃で15分間撹拌した。この溶液をメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、173 μL、0.345 mmol)、トリエチルアミン(96 μL、0.690 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解した溶液に0℃で滴下し、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10‐30:70, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(39.6 mg、収率28%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.07-1.21(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.82(4H, m), 1.98-2.15(3H, m), 2.18-2.29(2H, m),2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=12.1Hz), 2.81(3H, d,J=4.7Hz), 3.03-3.13(1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.79-3.86(1H, m),4.13-4.26(2H, m), 4.65-4.74(1H, brs), 5.04(2H, s), 6.78(1H, d, J=7.8Hz),6.82(1H, s), 6.89(1H, d, J=7.4Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.22(1H, t, J=8.0Hz),7.32(1H, d, J=7.8Hz).
(43B)3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジルメチルカーバメート
(43A)で製造した(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチル{[trans-4-(3-{[(メチルカルバモイル)オキシ]メチル}フェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(37.0 mg、0.0594mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.09-1.22(2H, m), 1.67-1.83(5H, m), 2.03-2.16(3H, m), 2.21-2.31(1H, m),2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H, m), 2.81(3H, d, J=4.7Hz), 2.85-3.02(3H, m), 3.23(3H,s), 3.45(2H, s), 4.12-4.24(1H, m), 4.63-4.76(1H, brs), 5.04(2H, s), 6.78(1H, d,J=7.8Hz), 6.82(1H, s), 6.89(1H, d, J=7.0Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.22(1H, t,J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=7.4Hz).
MS(ESI) m/z: 523 (M+H)+.
<実施例44>2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルカーバメート
トリホスゲン(80 mg、0.269 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、(7A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(260 mg、0.448 mmol)、ピリジン(54 μL、0.672 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液を0℃で加え、窒素雰囲気下、0℃で20分間撹拌した。この溶液を28%アンモニア水(200 μL)、トリエチルアミン(186 μL、1.34 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に0℃で滴下し、窒素雰囲気下0℃で2時間撹拌した。
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20‐40:60, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色油状物質(250 mg、収率90%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.06-1.20(2H, m), 1.22(3H, d,J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.63-1.82(4H, m), 1.97-2.15(3H, m), 2.17-2.29(2H, m),2.38(3H, s), 2.59(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 2.87(2H, t,J=6.7Hz), 3.08(1H, t, J=12.5Hz), 3.23(3H, s), 3.42(2H, s), 3.82(1H, d,J=11.0Hz), 4.07-4.28(4H, m), 4.60-4.77(2H, brs), 6.66-6.73(2H, m), 6.76(1H, d,J=7.0Hz), 6.91-6.99(2H, m), 7.12-7.21(1H, m), 7.31(1H, d, J=7.8Hz).
(44B)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルカーバメート
(44A)で製造した(2S)-4-(4-{[(trans-4-{3-[2-(カルバモイルオキシ)エチル]フェノキシ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg、0.402 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で5分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05(3H, d, J=6.3Hz),1.08-1.21(2H, m), 1.64-1.81(5H, m), 2.06-2.15(3H, m), 2.21-2.30(1H, m), 2.37(3H,s), 2.71-2.80(2H, m), 2.87(2H,t ,J=6.9Hz), 2.84-3.01(3H, m), 3.23(3H, s),3.45(2H, s), 4.11-4.21(1H, m), 4.25(2H, t, J=6.9Hz), 4.55-4.75(2H, brs),6.67-6.74(2H, m), 6.77(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.17(1H, t, J=8.2Hz),7.33(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 523 (M+H)+.
<実施例45>2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルメチルカーバメート
トリホスゲン(75 mg、0.251 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、(7A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(243 mg、0.419 mmol)、ピリジン(51 μL、0.629 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液を0℃で加え、窒素雰囲気下0℃で25分間撹拌した。この溶液をメチルアミン水溶液(約40%、200 μL)、トリエチルアミン(174 μL、1.26 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に0℃で滴下し、窒素雰囲気下0℃で1.5時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.08-1.20(2H, m), 1.23(3H, d,J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.63-1.82(4H, m), 1.98-2.15(3H, m), 2.19-2.26(2H, m),2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 2.78(3H, d,J=4.7Hz), 2.85(2H, t, J=7.0Hz), 3.04-3.13(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s),3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.11-4.30(2H, m), 4.25(2H, t, J=6.9Hz), 4.53-4.61(1H,brs), 6.66-6.72(2H, m), 6.77(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.16(1H, t,J=8.0Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz).
(45B)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルメチルカーバメート
(45A)で製造した(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチル{[trans-4-(3-{2-[(メチルカルバモイル)オキシ]エチル}フェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250 mg、0.393mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.08-1.21(2H, m), 1.64-1.82(5H, m), 2.02-2.14(3H, m), 2.20-2.30(1H, m),2.37(3H, s), 2.70-2.82(5H, m), 2.82-2.92(4H, m), 2.92-3.01(1H, m), 3.23(3H, s),3.45(2H, s), 4.11-4.20(1H, m), 4.24(2H, t, J=7.0Hz), 4.52-4.62(1H, brs),6.66-6.72(2H, m), 6.76(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.16(1H, t, J=8.0Hz),7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 537 (M+H)+.
<実施例46>2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル ジメチルカーバメート
(28D)で製造した(2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(260mg, 0.449 mmol)、炭酸ジスクシンイミジル(115 mg, 0.449 mmol)、ジメチルアミノピリジン(16 mg, 0.135 mmol)をアセトニトリル(5.0 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した後、反応液にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、270 μL, 0.539 mmol)を加えて、室温で30分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.77-0.91(2H, m), 1.23(3H, d, J=6.7Hz),1.46(9H, s), 1.68-1.80(4H, m), 1.97-2.12(3H, m), 2.22(2H, dd, J=11.0, 3.9Hz),2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.73(1H, d, J=10.6Hz), 2.83(2H, t,J=7.0Hz), 2.87(3H, s), 2.90(3H, s), 3.01-3.03(1H, m), 3.17-3.27(1H, m),3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.17-4.27(1H, m), 4.22(2H, t,J=7.0Hz), 6.36-6.43(2H, m), 6.53(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m),7.02-7.09(1H, m), 7.31(1H, d, J=7.8Hz).
(46B)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル ジメチルカーバメート
(46A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[(3-{2-[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル}フェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(323 mg, 0.497 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で7分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.78-0.91(2H, m), 1.03(3H, d,J=6.7Hz), 1.67-1.80(5H, m), 2.02-2.12(3H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.37(3H, s),2.72-2.92(12H, m), 2.92-3.00(1H, m), 3.17-3.26(1H, m), 3.23(3H, s), 3.44(2H,s), 4.23(2H, t, J=7.0Hz), 6.37-6.43(2H, m), 6.52(1H, d, J=7.0Hz), 6.92-6.97(2H,m), 7.03-7.09(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.4H).
MS(ESI) m/z: 550 (M+H)+.
<実施例47>2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル メチルカーバメート
(28D)で製造した(2S)-4-(4-{[(trans-4-{[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg, 0.346 mmol)、炭酸ジスクシンイミジル(89 mg, 0.346 mmol)、ジメチルアミノピリジン(13 mg, 0.104 mmol)をアセトニトリル(3.0 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.75-0.90(2H, m), 1.22(3H, d,J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 1.68-1.80(4H, m), 1.98-2.12(3H, m), 2.17-2.26(2H, m),2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.70-2.85(3H, m), 2.78(3H, d, J=4.7Hz),3.01-3.13(1H, m), 3.17-3.25(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.81(1H, d,J=13.3Hz), 4.16-4.28 (1H, m), 4.24(2H, t, J=7.0Hz), 4.55-4.64(1H, brs),6.36-6.43(2H, m), 6.51(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.06(1H, t, J=7.8Hz),7.30(1H, d, J=7.8Hz).
(47B)2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル メチルカーバメート
(47A)で製造した(2S)-2-メチル-4-{2-メチル-4-[メチル({trans-4-[(3-{2-[(メチルカルバモイル)オキシ]エチル}フェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)アミノ]ベンジル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(65.1mg, 0.102 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :0.79-0.91(2H, m), 1.05(3H, d,J=6.3Hz), 1.69-1.81(5H, m), 2.03-2.13(3H, m), 2.18-2.29(1H, m), 2.38(3H, s),2.71-3.01(10H, m), 3.17-3.27(1H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.24(2H, t,J=7.0Hz), 4.55-4.65(1H, brs), 6.36-6.43(2H, m), 6.52(1H, d, J=7.4Hz),6.93-6.97(2H, m), 7.06(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz).
MS(ESI) m/z: 536 (M+H)+.
<実施例48>[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)マルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジル]カルバミン酸メチル
3-シアノフェノール(3.00 g、25.2 mmol)、cis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル(2.66 g, 16.8 mmol)をトルエン(80 mL)に溶解し、シアノメチレントリブチルホスホラン(6.6 mL、25.2 mmol)を加えて窒素雰囲気下、2.5時間加熱還流した。
室温に戻した反応溶液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5‐90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物を褐色油状物質(2.19 g、収率50%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.44-1.68(4H, m), 2.06-2.21(4H,m), 2.38(1H, tt, J=3.7, 11.2Hz), 3.70(3H, s), 4.22(1H, tt, J=3.9, 9.8Hz),7.08-7.15(2H, m), 7.22(1H, d, J=7.4Hz), 7.36(1H, t, J=7.8Hz).
(48B)trans-4-(3-シアノフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
(48A)で製造したtrans-4-(3-シアノフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(1.10 g、4.24 mmol)をメタノール(5 mL)、テトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CD3OD, 400MHz) :δ1.42-1.54(2H, m), 1,57-1.69(2H,m), 2.03-2.10(2H, m), 2.12-2.20(2H, m), 2.35(1H, tt, J=3.8, 11.4Hz),4.32-4.40(1H, m), 7.21-7.27(3H, m), 7.42(1H, t, J=8.2Hz).
(48C)(2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(48B)で製造したtrans-4-(3-シアノフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(762 mg、3.11 mmol)、公知化合物である(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチルアミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.04 g、3.11mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物(1.72 g、約6.2 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。
反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5‐70:30‐30:70, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(1.24 g、収率71%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.11-1.25(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.68-1.84(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.30(2H, m),2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.73(1H, d, J=11,0Hz), 3.02-3.13(1H, m),3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.5Hz), 4.15-4.26(2H, m),6.93-6.98(2H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.19(1H, d, J=7.4Hz), 7.30-7.35(2H, m).
(48D)(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(アミノメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(48C)で製造した(2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.00g、7.13 mmol)、塩化コバルト2水和物(3.39 g, 14.3 mmol)をメタノール(100 mL)に溶解し、-10℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.89 g、49.9 mmol)を少しずつ加えて-10℃で45分間撹拌した。
反応溶液に水を加えてセライトろ過し、溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30‐100:0, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(1.67 g、収率43%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.09-1.20(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.82(4H, m), 1.98-2.07(1H, m), 2.07-2.15(2H, m),2.19-2.28(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz),3.02-3.13(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.77-3.85(1H, m), 3.81(2H, s),4.14-4.27(2H, m), 6.72(1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 6.80(1H, s), 6.85(1H, d,J=7.8Hz), 6.93-6.99(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz).
(48E)(2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(48D)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(アミノメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(110 mg、0.195 mmol)、をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(54 μL、0.390 mmol)、クロロギ酸メチル(18 μL、0.234 mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10‐40:60, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(99.5 mg、収率82%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.08-1.21(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.61-1.82(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.29(2H, m),2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz), 3.02-3.13(1H, m),3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.70(3H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.12-4.26(2H, m),4.31(2H, d, J=5.5Hz), 4.92-5.01(1H, brs), 6.71-6.78(2H, m), 6.83(1H, d,J=7.4Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz).
(48F)[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)マルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジル]カルバミン酸メチル
(48E)で製造した(2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(93.0mg、0.149 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.03(3H, d, J=6.7Hz),1.08-1.21(2H, m), 1.64-1.82(5H, m), 2.02-2.13(3H, m), 2.20-2.30(1H, m),2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.2Hz), 2.82-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s),3.70(3H, s), 4.11-4.21(1H, m), 4.31(2H, d, J=6.3Hz), 4.90-5.00(1H, brs),6.71-6.77(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.20(1H, t, J=8.0Hz),7.33(1H, d, J=8.2Hz).
<実施例49>[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸メチル
公知化合物である(3-アミノベンジル)カルバミン酸tert-ブチル(1.70 g、7.65mmol)、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.69g、9.94 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.55 g、11.5 mmol)を少量ずつ加えた。酢酸(3 mL)を滴下した後、室温で16時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.08-1.18(2H, m), 1.26(3H, t,J=7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.53-1.63(2H, m), 2.05(2H, dd, J=3.1Hz, 14.9Hz),2.18(2H, dd, J=3.5Hz, 13.3Hz), 2.28(1H, tt, J=3.5Hz, 12.1Hz), 3.20-3.28(1H, m),4.13(2H, q, J=7.2Hz), 4.21(2H, d, J=5.4Hz), 4.85(1H, brs), 6.46-6.49(2H, m),6.57(1H, d, J=7.4Hz), 7.10(1H, t, J=7.8Hz).
(49B)trans-4-[(3-{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸エチル
(49A)で得られたtrans-4-[(3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸エチル(860 mg、2.28 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(8 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
得られた粗生成物をジクロメタン(5 mL)に溶解し、0℃でクロロぎ酸メチル(112 μL、1.44 mmol)、ピリジン(50 μL)を加えた。反応溶液を室温にもどし、1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.09-1.19(2H, m), 1.26(3H, t,J=7.0Hz), 1.53-1.64(2H, m), 2.05(2H, dd, J=3.2Hz, 11.7Hz), 2.19(2H, dd,J=3.1Hz, 13.7Hz), 2.28(1H, tt, J=3.5Hz, 12.1Hz), 3.21-3.28(1H, m), 3.52(1H, s),3.70(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 4.27(2H, d, J=5.9Hz), 4.95(1H, brs),6.48-6.50(2H, m), 6.59(1H, d, J=7.4Hz), 7.10(1H, t, J=8.0Hz).
(49C)trans-4-[(3-{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
(49B)で得られたtrans-4-[(3-{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸エチル(240 mg、0.72 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.2 mL、2.20 mmol)、メタノール(3 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.11-1.21(2H, m), 1.55-1.66(2H,m), 2.08-2.13(2H, m), 2.20(2H, dd, J=3.1Hz, 13.7Hz), 2.28(1H, tt, J=3.5Hz,12.1Hz), 3.22-3.30(1H, m), 3.70(3H, s), 4.28(2H, d, J=5.9Hz), 4.93(1H, brs),6.49-6.51(2H, m), 6.59(1H, d, J=7.4Hz), 7.12(1H, t, J=8.2Hz).
(49D)(2S)-4-{4-[({trans-4-[(3-{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(49C)で得られたtrans-4-[(3-{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(150mg、0.49 mmol)、公知化合物である(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチルアミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(163 mg、0.49 mmol)、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物(271 mg、約0.98 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。
反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(162 mg、収率53%)を無色油状物質として得た。
MS(ESI) m/z: 622 (M+H)+.
(49E)[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸メチル
(49D)で得られた(2S)-4-{4-[({trans-4-[(3-{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(162 mg、0.26 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.80-0.90(2H, m), 1.05(3H, d,J=6.3Hz), 1.70-1.78(5H, m), 2.07-2.10(3H, m), 2.19-2.23(2H, m), 2.37(3H, s),2.75(2H, t, J=9.2Hz), 2.65-2.99(3H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H,s), 3.68(3H, s), 4.24(2H, d, J=5.5Hz), 5.07(1H, brs), 6.43-6.44(2H, m),6.54(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.09(1H, t, J=8.0Hz), 7.32(1H, d,J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 522 (M+H)+.
<実施例50>trans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-{3-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボキサミド
(48D)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(アミノメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(180 mg、0.319 mmol)、をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(88 μL、0.638 mmol)、クロロギ酸2-クロロエチル(40 μL、0.382mmol)を加え、室温で50分間撹拌した。
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10‐50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(206 mg、収率96%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.07-1.19(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.67-1.82(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.29(2H, m),2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.02-3.13(1H, s),3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.65-3.71(2H, m), 3.78-3.86(1H, m), 4.12-4.26(2H, m),4.28-4.38(4H, m), 5.04-5.12(1H, brs), 6.72-6.77(2H, m), 6.83(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H,m), 7.18-7.24(1H, m), 7.32(1H, d, J=7.8Hz).
(50B)(2S)-2-メチル-4-(2-メチル-4-{メチル[(trans-4-{3-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェノキシ}シクロヘキシル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(50A)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-({[(2-クロロエトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(202 mg、0.301 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(63%、12 mg、0.316 mmol)を加え、窒素雰囲気下3時間加熱還流した。
室温に戻した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30‐30:70, v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(168 mg、収率88%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.07-1.31(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.61-1.83(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.29(2H, m),2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=10.6Hz), 3.02-3.12(1H, m),3.23(3H, s), 3.38-3.45(4H, m), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.13-4.25(2H, m),4.26-4.33(2H, m), 4.36(2H, s), 6.73-6.81(2H, m), 6.83(1H, d, J=7.8Hz),6.93-6.98(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz).
(50C)trans-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)-4-{3-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボキサミド
(50B)で製造した(2S)-2-メチル-4-(2-メチル-4-{メチル[(trans-4-{3-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]フェノキシ}シクロヘキシル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(162mg、0.255 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.09-1.22(2H, m), 1.67-1.83(5H, m), 2.03-2.14(3H, m), 2.20-2.32(1H, m),2.38(3H, s), 2.71-2.79(2H, m), 2.83-3.01(3H, m), 3.23(3H, s), 3.38-3.44(2H, m),3.45(2H, s), 4.11-4.21(1H, m), 4.27-4.33(2H, m), 4.36(2H, s), 6.74(1H, s),6.78(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 6.83(1H, d, J=7.4Hz), 6.93-6.97(2H, m), 7.23(1H, t,J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 535 (M+H)+.
<実施例51>trans-4-(3-{[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]メチル}フェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
トリホスゲン(110 mg、0.372 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、(48D)で製造した(2S)-4-{4-[({trans-4-[3-(アミノメチル)フェノキシ]シクロヘキシル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(350 mg、0.620 mmol)、ピリジン(75 μL、0.930 mmol)のジクロロメタン(4 mL)溶液を0℃で加え、窒素雰囲気下0℃で30分間撹拌した。この溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、620 μL、1.24 mmol)、トリエチルアミン(258 μL、1.86 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に0℃で滴下し、窒素雰囲気下0℃で45分間撹拌した。
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=40:60:0‐0:100:0‐0:80:20, v/v/v)で精製し、標記目的化合物を淡黄色固体(283 mg、収率72%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.07-1.20(2H, m), 1.23(3H, d,J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.82(4H, m), 1.98-2.15(3H, m), 2.18-2.30(2H, m),2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.73(1H, d, J=10.2Hz), 2.92(6H, s),3.03-3.14(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.1Hz),4.12-4.27(2H, m), 4.37(2H, d, J=5.5Hz), 4.56-4.63(1H, m), 6.73(1H, dd, J=1.8,8.0Hz), 6.78(1H, s), 6.86(1H,d, J=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.20(1H, t,J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7,8Hz).
(51B)(2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]メチル}フェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(51A)で製造した(2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(ジメチルカルバモイル)アミノ]メチル}フェノキシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(177mg、0.278 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(63%、12 mg、0.306 mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(19 μL、0.306 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で45分間撹拌し、7時間加熱還流した。
室温に戻した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=50:50:0‐0:100:0‐0:85:15, v/v/v)で精製し、標記目的化合物を無色固体(125 mg、収率69%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.08-1.20(2H, m), 1.23(3H, d,J=6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.67-1.82(4H, m), 1.99-2.06(1H, m), 2.07-2.15(2H, m),2.18-2.27(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.69-2.76(1H, m),2.71(3H, s), 2.83(6H, s), 3.04-3.13(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H,d, J=12.5Hz), 4.12-4.26(2H, m), 4.30(2H, s), 6.71-6.76(2H, m), 6.81(1H, d,=7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.20(1H, t, J=8.2Hz), 7.31(1H, d, J=7.4Hz).
(51C)trans-4-(3-{[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]メチル}フェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(51B)で製造した(2S)-4-{4-[{[trans-4-(3-{[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]メチル}フェノkシ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(120 mg、0.185 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.09-1.21(2H, m), 1.69-1.81(5H, m), 2.02-2.14(3H, m), 2.20-2.30(1H, m),2.37(3H, s), 2.68-2.79(2H, m), 2.71(3H, s), 2.80-3.03(3H, m), 2.83(6H, s),3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.10-4.21(1H, m), 4.30(2H, s), 6.70-6.75(2H, m),6.81(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.19(1H, t, J=8.2Hz), 7.33(1H, d,J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 550 (M+H)+.
<実施例52>trans-4-(3-{[(ジメチルカルバモイル)アミノ]メチル}フェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.08-1.22(2H, m), 1.63-1.82(5H, m), 2.02-2.15(3H, m), 2.20-2.31(1H, m),2.37(3H, s), 2.70-2.80(2H, m), 2.82-3.00(3H, m), 2.92(6H, s), 3.23(3H, s),3.45(2H, s), 4.12-4.22(1H, m), 4.37(2H, d, J=5.5Hz), 4.55-4.63(1H, m),6.70-6.80(2H, m), 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.19(1H, t, J=8.0Hz),7.33(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 536 (M+H)+.
<実施例53>trans-4-{3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.14-1.16(1H, m), 1.68-1.76(5H, m), 2.07-2.10(4H, m), 2.24-2.27(1H, m),2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.5Hz), 2.89-2.96(3H, m), 3.23(3H, s), 3.39(3H, s),3.45(2H, s), 3.56-3.60(4H, m), 4.17-4.19(1H, m), 4.51(2H, s), 6.73-6.75(1H, m),6.84(1H, s), 6.87-6.88(1H, m), 6.94-6.95(2H, m), 7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H,d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 524 (M+H)+.
(53B)trans-4-{3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩
(53A)で製造したtrans-4-{3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(329 mg、0.63 mmol)をジオキサン(2 mL)に溶解し、2規定塩酸(315μL、0.63mmol)を室温で加え、-78 ℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(352 mg、収率100%)として得た。
MS(ESI) m/z: 524 (M+H)+.
<実施例54>trans-4-{3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.03(3H, d, J=6.3Hz). 1.15(2H,dd, J=11.9, 5.9Hz), 1.70-1.75(6H, m), 2.09-2.12(2H, m), 2.24-2.26(1H, m),2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=11.0Hz), 2.89-2.96(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s),3.58(2H, dd, J=6.3, 2.9Hz), 3.75(2H, t, J=3.9Hz), 4.17-4.19(1H, m), 4.50(2H,s), 6.76(1H, d, J=8.3Hz), 6.82(1H, s), 6.87(1H, d, J=7.3Hz), 6.94-6.95(2H, m),7.22(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, d, J=7.3Hz).
<実施例55>trans-4-(3-{[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]メチル}フェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.04(3H, d, J=5.9Hz),1.15-1.16(4H, m), 1.64-1.83(6H, m), 2.09-2.12(2H, m), 2.24-2.27(1H, m),2.36(3H, d, J=7.3Hz), 2.74-2.76(2H, m), 2.89-2.96(4H, m), 3.23(3H, s), 3.44(3H,s), 3.49(1H, dd, J=11.7, 6.8Hz), 3.60(1H, dd, J=11.2, 3.4Hz), 3.65-3.66(1H, m),4.17-4.19(1H, m), 4.42(1H, d, J=11.7Hz), 4.59(1H, d, J=11.7Hz), 6.76(1H, d,J=8.8Hz), 6.83(1H, s), 6.88(1H, d, J=7.8Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.21(1H, t,J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 524 (M+H)+.
<実施例56>trans-4-[3-({[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}メチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ:1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.13-1.15(3H, m), 1.73(6H, m), 2.08-2.11(3H, m), 2.24-2.27(1H, m), 2.37(3H, s),2.74-2.77(2H, m), 2.89-2.95(3H, m), 3.24-3.28(4H, m), 3.44-3.46(3H, m),3.98(1H, t, J=4.7Hz), 4.18(1H, t, J=13.9Hz), 4.49(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.2Hz),6.81(1H, s), 6.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.95(2H, d, J=6.6 Hz), 7.22(1H, t, J=7.8Hz),7.33(1H, d, J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 524 (M+H)+.
(56B)trans-4-[3-({[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}メチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩
(56A)で製造したtrans-4-[3-({[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}メチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(236 mg、0.45 mmol)をジオキサン(2 mL)に溶解し、2規定塩酸(225μL、0.45mmol)を室温で加え、-78 ℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(251 mg、収率100%)として得た。
MS(ESI) m/z: 524 (M+H)+.
<実施例57>trans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
[3-(ベンジルオキシ)フェニル]メタノール(2.27 g, 10.6 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液にトリエチルアミン(2.2 mL、15.9 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.93 mL、11.7 mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.45-1.60(13H,m), 2.03-2.06(2H, m), 2.16-2.20(2H, m), 2.21-2.27(1H, m), 4.09(2H, s),4.18-4.27(3H, m), 4.60(2H, s), 6.83-6.84(1H, m), 6.91-6.93(2H, m), 7.24(1H, d,J=8.2Hz).
(57B)trans-4-{3-[(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)メチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボン酸
(57A)で製造したtrans-4-{3-[(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)メチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボン酸tert-ブチル(856 mg, 2.18 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.29(3H, t, J = 7.0Hz),1.46-1.68(4H, m), 2.11-2.22(4H, m), 2.45(1H, tt, J=10.9, 3.6Hz), 4.10(2H, s),4.20-4.28(4H, m), 4.61(2H, s), 6.84(1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 6.93(2H, m),7.24-7.27(1H, m).
(57C)(2S)-4-(4-{[(trans-4-{3-[(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)メチル]フェノキシ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(57B)で製造したtrans-4-{3-[(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)メチル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボン酸(601 mg、1.79 mmol)と、公知化合物である(2S)-2-メチル-4-[2-メチル-4-(メチルアミノ)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸-tert-ブチル(595 mg、1.79mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、室温で塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物(1.1 g、約3.6 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.15-1.17(2H, m), 1.23(3H, d,J=4.1Hz), 1.27-1.29(4H, m), 1.47(9H, s), 1.71-1.74(5H, m), 2.03-2.04(1H, m),2.10-2.12(2H, m), 2.22-2.23(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=10.9Hz),2.74(1H, d, J=11.3Hz), 3.07-3.10(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.96(2H, s),4.22-4.24(3H, m), 4.58(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.2 Hz), 6.86(1H, s),6.90-6.95(3H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz).
(57D)(2S)-4-(4-{[(trans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(57C)で製造した(2S)-4-(4-{[(trans-4-{3-[(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)メチル]フェノキシ}シクロヘキシル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-メチルベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.19g, 1.83 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M、7.3 mL, 7.3 mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.09-1.23(2H, m), 1.21(6H, s), 1.63-1.84(5H, m), 2.01-2.17(3H, m),2.23-2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H, m), 2.81-3.00(3H, m), 3.23(3H, s),3.29(2H, s), 3.45(2H, s), 4.19(1H, m), 4.51(2H, s), 6.76(1H, m), 6.81(1H, s),6.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.91-6.97(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d,J=8.2Hz).
MS(ESI) m/z: 538 (M+H)+.
(57E)trans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩
(57D)で製造したtrans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(329 mg、0.61 mmol)をジオキサン(2 mL)に溶解し、2規定塩酸(306μL、0.61mmol)を室温で加え、-78 ℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(350 mg、収率100%)として得た。
MS(ESI) m/z: 538 (M+H)+.
<実施例58>trans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
3-ニトロベンジルアルコール(3.0 g, 19.6mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(3.4 mL、23.5 mmol)、メタンスルホニルクロリド(1.9 mL、23.5 mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.31(4H, dd, J=7.8, 6.6Hz),4.18(2H, s), 4.23-4.28(3H, m), 4.73(2H, s), 7.55(1H, t, J=7.8Hz), 7.74(1H, d,J=7.8Hz), 8.17(1H, dt, J=8.2, 1.2Hz), 8.26 (1H, s).
(58B)(2S)-4-{4-[{[trans-4-({3-[(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)メチル]フェニル}アミノ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(58A)で製造した[(3-アミノベンジル)オキシ]酢酸エチル(2.61 g、12.6mmol)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液に、室温で4-オキソシクロヘキサンカルボン酸tert-ブチル(3.2 g、13.9mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(4.0 g、18.9mmol)、酢酸(2.0 g、33.3 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.84-0.86(2H, m), 1.24-1.28(7H,m), 1.46(9H, s), 1.72-1.74(3H, m), 2.02-2.07(3H, m), 2.20-2.23(2H, m), 2.38(3H,s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz), 3.06-3.09(1H, m),3.22-3.25(4H, m), 3.43(2H, s), 3.80-3.83(1H, m), 4.05(2H, s), 4.21-4.23(3H, m),4.53(2H, s), 6.48(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.54(1H, s), 6.63(1H, d, J=7.4Hz),6.94-6.96(2H, m), 7.11(1H, t, J=7.8 Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz).
(58C)trans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
(58B)で製造した(2S)-4-{4-[{[trans-4-({3-[(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)メチル]フェニル}アミノ)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]-2-メチルベンジル}-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(523 mg、0.81 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液(0.98M、2.5mL、2.42 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ0.83-0.90(2H, m), 1.03(3H, d, J =6.3 Hz), 1.22(6H, s), 1.66-1.80(5H, m), 2.04-2.13(3H, m), 2.17-2.30(1H, m),2.37(3H, s), 2.71-2.78(2H, m), 2.81-3.00(3H, m), 3.22-3.24(4H, m), 3.28(2H, s),3.44(2H, s), 4.47(2H, s), 6.43-6.53(2H, m), 6.61(1H, d, J = 7.4 Hz),6.91-6.98(2H, m), 7.11(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32(1H, d, J = 8.2 Hz).
MS(ESI) m/z: 537 (M+H)+.
(58D)trans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩
(58C)で製造したtrans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(259 mg、0.48 mmol)をジオキサン(2 mL)に溶解し、2規定塩酸(241μL、0.48 mmol)を室温で加え、-78 ℃にして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体(275 mg、収率100%)として得た。
MS(ESI) m/z: 537 (M+H)+.
<実施例59>trans-4-(3-{[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ]メチル}フェノキシ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.15-1.17(8H, m), 1.65-1.77(5H, m), 2.06-2.10(3H, m), 2.25-2.28(1H, m),2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=9.0Hz), 2.87-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.92(2H,s), 4.09-4.12(1H, m), 4.17-4.20(1H, m), 4.49(2H, s), 6.36(1H, brs),6.79-6.80(2H, m), 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.22-7.26(1H, m),7.33(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z: 565 (M+H)+.
<実施例60>trans-4-[3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.08-1.22(2H, m), 1.49-1.83(5H, m), 2.02-2.14(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s),2.70-2.79(2H, m), 2.83-3.01(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.15(1H, m),4.62(2H, s), 6.46(1H, m), 6.60-6.67(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 7.33(1H, d,J=8.2Hz).
<実施例61>trans-4-{[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-N-メチル-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.83-0.86(2H, m), 1.05(3H, d,J=6.3Hz), 1.73-1.76(5H, m), 2.05-2.08(3H, m), 2.21-2.23(1H, m), 2.34(3H, s),2.75(2H, t, J=9.6Hz), 2.88-3.00(3H, m), 3.22-3.24(4H, m), 3.45(2H, s), 4.66(2H,s), 6.39(1H, dd, J=8.6, 3.1Hz), 6.63(1H, d, J=2.7Hz), 6.93-6.95(2H, m),7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, d, J=7.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 499(M+H)+.
<実施例62>[3-({trans-4-[メチル(3-メチルl-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸tert-ブチル
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.04(3H, d, J=6.3Hz),1.08-1.22(2H, m), 1.43(9H, s), 1.63-1.85(5H, m), 2.02-2.16(3H, m), 2.26(1H, m),2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H, m), 2.82-3.03(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s),3.46(2H, s), 4.17(1H, m), 6.69-6.78(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.8Hz), 6.92-6.98(2H,m), 7.17(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=8.2Hz).
<試験例1>[生理活性試験 (腸管収縮活性の測定)]
(1)使用動物
雄性NZWウサギ(体重2.5-3.0kg、北山ラベス(株)、長野)を使用した。
(2)試薬
カルバコール(塩化カルバミルコリン、シグマ-アルドリッチジャパン)は購入し使用した。被験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO, シグマ-アルドリッチジャパン)で溶解し、生理食塩水で懸濁した。カルバコールは生理食塩水で溶解した。
(3)実験方法・結果
ウサギはペントバルビタールナトリウム(共立製薬(株)、大阪)を耳介静脈から投与し麻酔下で放血させ安楽死後、十二指腸部位を摘出し速やかにクレブス溶液(NaCl 120.0mM, KCl 4.7 mM, CaCl2 2.4 mM, KH2PO41.0mM, MgSO4 1.2 mM, NaHCO3 24.5 mM, glucose 5.6 mM, pH 7.4)にて洗浄した。粘膜層を剥がした十二指腸平滑筋層を縦走筋方向の条片(10mm長、3mm幅)を作製し、その条片をマグヌス装置に取り付け、過度な自発運動を抑制するために31℃の95% O2,5% CO2含有クレブス液20mL中に浸し、1 gの張力を付加した。条片が安定するまでクレブス溶液を15分毎に交換しながら1時間以上静置した。実験開始前にカルバコール10μM刺激で再現性のある収縮が得られるまで繰り返し刺激を行った。収縮活性はFDピックアップ(TB-611T、日本光電(株)、東京)にて測定し、ペンレコーダー(RECTI HORIZ-8K, Sanei、東京)で記録した。被験化合物は0.01nM-10μMになるようにクレブス液に添加し、累積投与によって条片を収縮させた。カルバコール10μM刺激時の収縮活性を100%として各濃度での収縮活性を求め、各被験化合物のEC50値を求めた。以下にEC50値を示す。
本発明の化合物 5 g、乳糖 895 gおよびトウモロコシデンプン 100 gをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
<製剤例2> 顆粒剤
本発明の化合物5 g、乳糖 865 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100 gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300 gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
<製剤例3> 錠剤
本発明の化合物 5 g、乳糖 90 g、トウモロコシデンプン 34 g、結晶セルロース 20 gおよびステアリン酸マグネシウム 1 gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
Claims (36)
- 下記一般式(I)
(置換基群α)
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基{該アルキル基は、C1-C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい)、C1-C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-C6脂肪族アシルアミノ基、C1-C6脂肪族アシルC1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1-C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3-C10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、
C1-C6ハロアルキル基(該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基(該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6-C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。 - AがC1-3アルキル基で1-3個置換されていてもよいフェニレン基である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Bが窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基(該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い)又はC6-10アリール基(該アリール基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い)である、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。
- Bが置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いピリジル基又は置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いフェニル基である、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。
- R1がC1-3アルキル基である、請求項1乃至4のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2が水素原子である、請求項1乃至5のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R3がC1-3アルキル基である、請求項1乃至6のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R4が水素原子である、請求項1乃至7のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Xが-O-又は-NH-である、請求項1乃至8のいずれか一つに記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。
- 下記一般式(IA)
R1は水素原子又はC1-3アルキル基を示し、R2は水素原子又はC1-3アルキル基を示し、R3はC1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C1-3アルコキシC1-3アルキル基又はC1-3ヒドロキシアルキル基を示し、R4は水素原子、C1-6アルキル基又はハロゲン原子を示し、nは1乃至4の整数を示し、Xはメチレン、-O-、-NH-、-N(C1-3アルキル)-、-C(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-又は単結合を示す。
(置換基群α)
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基{該アルキル基は、C1-C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい)、C1-C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-C6脂肪族アシルアミノ基、C1-C6脂肪族アシルC1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1-C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3-C10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、
C1-C6ハロアルキル基(該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基(該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6-C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。 - 下記一般式(IB)
(置換基群α)
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基{該アルキル基は、C1-C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい)、C1-C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-C6脂肪族アシルアミノ基、C1-C6脂肪族アシルC1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1-C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3-C10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、
C1-C6ハロアルキル基(該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基(該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6-C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1がメチル基である、請求項10又は11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R5が、C1-C6アルキル基{該アルキル基は、C1-C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい)、C1-C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-C6脂肪族アシルアミノ基、C1-C6脂肪族アシルC1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1-C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C1-C6ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基(該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい)である、請求項11又は12に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- trans-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチル-N-(4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]酢酸エチル又はその薬理上許容される塩。
- trans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジルメチルカーバメート、2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルカーバメート、2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル メチルカーバメート、2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル ジメチルカーバメート、trans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。
- trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。
- trans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。
- trans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。
- trans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。
- trans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。
- 3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジルメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩。
- 2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルカーバメート又はその薬理上許容される塩。
- 2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル メチルカーバメート又はその薬理上許容される塩。
- 2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル ジメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩。
- 薬理上許容される塩が、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩から選択される1つである、請求項1乃至24のいずれか一つに記載の化合物の薬理上許容される塩。
- 薬理上許容される塩が、塩酸塩又は酒石酸塩である、請求項1乃至24のいずれか一つに記載の化合物の薬理上許容される塩。
- trans-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-[(2-シアノピリジン-4-イル)オキシ]-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-{3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-{3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェノキシ}-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、trans-4-({3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)-N-メチル-N-(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)ベンジルメチルカーバメート、2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}オキシ)フェニル]エチルカーバメート、2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル メチルカーバメート、2-[3-({trans-4-[メチル(3-メチル-4-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)フェニル]エチル ジメチルカーバメート。
- 請求項1乃至27のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1乃至27のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する運動性低下に伴う胃腸障害の治療薬又は予防薬。
- 請求項1乃至27のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の治療薬若しくは予防薬。
- 請求項1乃至27のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性胃不全麻痺の治療薬。
- 請求項1乃至27のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する機能性便秘の治療薬。
- 請求項1乃至27のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する便秘型過敏性腸症候群の治療薬。
- 請求項1乃至27のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺、便秘、オピオイド誘発性腸機能障害、麻痺性イレウス、術後消化管麻痺の治療薬又は予防薬。
- 運動性低下に伴う胃腸障害の予防薬又は治療薬を製造するための、請求項1乃至27のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
- 便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は機能性便秘の予防薬若しくは治療薬を製造するための、請求項1乃至27のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012536427A JP5753179B2 (ja) | 2010-09-27 | 2011-09-26 | シクロヘキサン誘導体化合物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010215403 | 2010-09-27 | ||
JP2010215403 | 2010-09-27 | ||
JP2012536427A JP5753179B2 (ja) | 2010-09-27 | 2011-09-26 | シクロヘキサン誘導体化合物 |
PCT/JP2011/071830 WO2012043445A1 (ja) | 2010-09-27 | 2011-09-26 | シクロヘキサン誘導体化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2012043445A1 JPWO2012043445A1 (ja) | 2014-02-06 |
JP5753179B2 true JP5753179B2 (ja) | 2015-07-22 |
Family
ID=45892891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012536427A Expired - Fee Related JP5753179B2 (ja) | 2010-09-27 | 2011-09-26 | シクロヘキサン誘導体化合物 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8710060B2 (ja) |
EP (1) | EP2623492B1 (ja) |
JP (1) | JP5753179B2 (ja) |
KR (1) | KR20130109124A (ja) |
CN (1) | CN103108866B (ja) |
AU (1) | AU2011309212B2 (ja) |
BR (1) | BR112013007145A2 (ja) |
CA (1) | CA2812898C (ja) |
CO (1) | CO6690804A2 (ja) |
CY (1) | CY1115450T1 (ja) |
DK (1) | DK2623492T3 (ja) |
ES (1) | ES2478518T3 (ja) |
HK (1) | HK1185081A1 (ja) |
HR (1) | HRP20140720T1 (ja) |
IL (1) | IL225440A (ja) |
IN (1) | IN2013MN00506A (ja) |
MX (1) | MX2013003219A (ja) |
MY (1) | MY157542A (ja) |
NZ (1) | NZ609596A (ja) |
PL (1) | PL2623492T3 (ja) |
PT (1) | PT2623492E (ja) |
RS (1) | RS53447B (ja) |
RU (1) | RU2013119603A (ja) |
SG (1) | SG188415A1 (ja) |
SI (1) | SI2623492T1 (ja) |
SM (1) | SMT201400109B (ja) |
TW (1) | TWI501953B (ja) |
WO (1) | WO2012043445A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201301652B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2013003219A (es) * | 2010-09-27 | 2013-06-18 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Compuesto derivado de ciclohexano. |
US11318350B2 (en) | 2016-12-29 | 2022-05-03 | BioMech Sensor LLC | Systems and methods for real-time data quantification, acquisition, analysis, and feedback |
US10973439B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-04-13 | BioMech Sensor LLC | Systems and methods for real-time data quantification, acquisition, analysis, and feedback |
US9773330B1 (en) | 2016-12-29 | 2017-09-26 | BioMech Sensor LLC | Systems and methods for real-time data quantification, acquisition, analysis, and feedback |
US10352962B2 (en) | 2016-12-29 | 2019-07-16 | BioMech Sensor LLC | Systems and methods for real-time data quantification, acquisition, analysis and feedback |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001085694A2 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted diamide derivatives useful as motilin antagonists |
WO2005027637A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as motilin agonists and method |
WO2007144400A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Glaxo Group Limited | Benzylpiperazine derivatives as motilin receptor antagonists |
WO2008000729A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Glaxo Group Limited | Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases |
WO2009068552A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Glaxo Group Limited | Piperazinyl-sulfonamide derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0515381D0 (en) * | 2005-07-26 | 2005-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0612844D0 (en) * | 2006-06-28 | 2006-08-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
MX2013003219A (es) * | 2010-09-27 | 2013-06-18 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Compuesto derivado de ciclohexano. |
-
2011
- 2011-09-26 MX MX2013003219A patent/MX2013003219A/es active IP Right Grant
- 2011-09-26 PL PL11828999T patent/PL2623492T3/pl unknown
- 2011-09-26 ES ES11828999.0T patent/ES2478518T3/es active Active
- 2011-09-26 BR BR112013007145A patent/BR112013007145A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-09-26 WO PCT/JP2011/071830 patent/WO2012043445A1/ja active Application Filing
- 2011-09-26 RS RS20140388A patent/RS53447B/en unknown
- 2011-09-26 KR KR1020137007448A patent/KR20130109124A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-09-26 IN IN506MUN2013 patent/IN2013MN00506A/en unknown
- 2011-09-26 NZ NZ609596A patent/NZ609596A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-09-26 SI SI201130160T patent/SI2623492T1/sl unknown
- 2011-09-26 CN CN201180046082.8A patent/CN103108866B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-26 SG SG2013016464A patent/SG188415A1/en unknown
- 2011-09-26 JP JP2012536427A patent/JP5753179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-26 TW TW100134525A patent/TWI501953B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-09-26 EP EP11828999.0A patent/EP2623492B1/en active Active
- 2011-09-26 MY MYPI2013000841A patent/MY157542A/en unknown
- 2011-09-26 RU RU2013119603/04A patent/RU2013119603A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-09-26 CA CA2812898A patent/CA2812898C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-26 AU AU2011309212A patent/AU2011309212B2/en not_active Ceased
- 2011-09-26 PT PT118289990T patent/PT2623492E/pt unknown
- 2011-09-26 DK DK11828999.0T patent/DK2623492T3/da active
-
2013
- 2013-03-04 ZA ZA2013/01652A patent/ZA201301652B/en unknown
- 2013-03-21 IL IL225440A patent/IL225440A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-26 US US13/850,981 patent/US8710060B2/en active Active
- 2013-04-19 CO CO13101069A patent/CO6690804A2/es active IP Right Grant
- 2013-11-11 HK HK13112618.2A patent/HK1185081A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2013-12-27 US US14/142,479 patent/US9051255B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-27 US US14/142,486 patent/US20140221392A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-07-25 HR HRP20140720AT patent/HRP20140720T1/hr unknown
- 2014-08-06 CY CY20141100614T patent/CY1115450T1/el unknown
- 2014-08-06 SM SM201400109T patent/SMT201400109B/xx unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001085694A2 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted diamide derivatives useful as motilin antagonists |
WO2005027637A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as motilin agonists and method |
WO2007144400A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Glaxo Group Limited | Benzylpiperazine derivatives as motilin receptor antagonists |
WO2008000729A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Glaxo Group Limited | Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases |
WO2009068552A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Glaxo Group Limited | Piperazinyl-sulfonamide derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5425772B2 (ja) | カルボン酸化合物 | |
ES2525820T3 (es) | Derivados del ácido hidroxámico N-enlazados útiles como agentes antibacterianos | |
US20210078952A1 (en) | Human plasma kallikrein inhibitors | |
DE60216094T2 (de) | Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar) | |
DE60107820T2 (de) | Neue verwendung von phenylheteroalkylamin-derivaten | |
JP5753179B2 (ja) | シクロヘキサン誘導体化合物 | |
JP6301842B2 (ja) | 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬 | |
KR20190077544A (ko) | Magl 억제제 | |
KR20070047338A (ko) | 4-아미노메틸 벤즈아미딘 유도체 및 그의 ⅶa 인자억제제로서의 용도 | |
DE10100772A1 (de) | Ether- und Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidiabetika | |
JP2013147443A (ja) | β置換カルボン酸誘導体 | |
JP2011148774A (ja) | カルボン酸化合物を含有する医薬 | |
TWI839461B (zh) | Il-17a調節物及其用途 | |
JP2012067054A (ja) | スルホンアミド誘導体化合物 | |
JP2846070B2 (ja) | カルボキシイミダミド誘導体 | |
TWI682928B (zh) | 達比加群烷酯衍生物及其製備方法和在藥學上的用途 | |
JP2005519951A (ja) | β3アドレナリン性受容体作動薬としてのアミノアルコール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140813 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140813 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20150128 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20150304 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150417 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150518 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150521 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5753179 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |