WO2018221650A1 - ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を含有する脳機能障害の予防および／または改善用組成物 - Google Patents

ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を含有する脳機能障害の予防および／または改善用組成物 Download PDF

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毅 伊藤
英人 前田
幸子 林
有里 澤野
友明 南里
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing and / or improving brain dysfunction, which contains lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hishi as active ingredients.
  • brain diseases such as memory impairment, dementia, and Alzheimer's disease caused by a decrease in brain function accompanying aging, which has become a major social problem.
  • ⁇ -amyloid protein accumulates in the brain, causing cranial nerve cells to die and causing brain dysfunction such as dementia and Alzheimer's disease.
  • the therapeutic agents for brain dysfunction such as dementia are limited to substances that pass through the brain barrier, and there are few effective therapeutic agents.
  • therapeutic agents for cerebral dysfunction require long-term use, have large side effects, and are harmful due to combinations. Therefore, it cannot be said that a prophylactic and / or therapeutic method effective for brain function decline, brain disease and the like has been established.
  • Lutein a kind of carotenoid, is known to be effective in maintaining eye health, treating or preventing cataracts and age-related macular disease, and is widely used as a pharmaceutical or a supplement in the ophthalmic field. Since lutein has an antioxidant action, it can also be used for phenomena associated with aging caused by oxidation of active oxygen in addition to ophthalmic diseases. For example, Non-Patent Document 1 suggests that lutein may be effective for dementia associated with aging and Alzheimer's disease.
  • the plants of the genus Trapa are used as pharmaceuticals and foods because they have the effect of nourishing tones and promoting digestion in the fruit, and decocting the whole plant to bring about effects of preventing hangover and improving visual acuity.
  • accumulation of advanced glycation end products (AGEs) produced by Maillard reaction is significantly increased in aging-related diseases, and extracts of the genus Hishi have a Maillard reaction inhibitory action.
  • Patent Document 2 mentions that Arsiaceae plants are useful for improving infertility, that AGEs production inhibition is one related factor in improving infertility, and that AGEs are nerves such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease. It is described that the possibility of involvement in degenerative diseases, brain disorders caused by alcoholism, aging, etc. is also suggested.
  • processed products of the genus Hishi such as Hishi extract, are useful for the prevention and improvement of brain dysfunctions such as Alzheimer's disease and dementia.
  • the genus Arneum can improve brain function decline due to ⁇ -amyloid accumulation in the brain.
  • the present invention provides a composition for preventing and / or improving cerebral dysfunction, particularly a composition usable as a medicine and food and drink, comprising lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hoshi as active ingredients.
  • a composition for preventing and / or improving cerebral dysfunction particularly a composition usable as a medicine and food and drink, comprising lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hoshi as active ingredients.
  • the present inventors focused on brain dysfunction, particularly brain dysfunction related to accumulation of ⁇ -amyloid in the brain, and demanded effective treatment by combining a plurality of components derived from natural products.
  • brain dysfunction is markedly observed in mice given a single dose of ⁇ -amyloid.
  • the present inventors have found that it has been improved and have completed the present invention.
  • the present inventors have found that by combining these active ingredients, the preventive / improving effect can be significantly enhanced over conventional lutein administration.
  • a composition for preventing and / or improving brain dysfunction comprising as an active ingredient a lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hishi.
  • the composition according to [5], wherein the processed product of Tobushi is a castor extract.
  • composition according to any one of [1] to [8], which is a pharmaceutical composition which is a pharmaceutical composition.
  • the composition according to any one of [1] to [11] which is a soft capsule, hard capsule, liquid, jelly, gummi, tablet or powder.
  • a method for treating brain dysfunction comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hishi.
  • the method according to [18], wherein the lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hishi are used in combination.
  • the treatment method according to [19], wherein the lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hishi are administered separately at the same time or at different times.
  • a combination of lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hishi for use in preventing and / or improving brain dysfunction.
  • a composition for preventing and / or improving brain dysfunction comprising a lutein or a salt thereof, characterized by being used in combination with a processed product of the genus Hishi.
  • a composition for preventing and / or improving brain dysfunction comprising a processed product of the genus Hishi, characterized by being used in combination with lutein or a salt thereof.
  • a reduction inhibitor of brain pyramidal cells comprising lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hishi as active ingredients.
  • a composition for preventing and / or improving brain dysfunction comprising a processed product of the genus Hishi as an active ingredient, wherein the cerebral dysfunction is a disease associated with accumulation of ⁇ -amyloid in the brain. .
  • a method for treating cerebral dysfunction comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a processed product of the genus Hishi, wherein the cerebral dysfunction is associated with ⁇ -amyloid accumulation in the brain. Is a treatment method.
  • a composition for preventing and / or improving cerebral dysfunction comprising a processed product of the genus Hishi as an active ingredient, wherein cerebral dysfunction is a disease associated with a decrease in pyramidal cells of the brain, Composition.
  • a method for treating cerebral dysfunction comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a processed plant of the genus Arium, wherein the cerebral dysfunction is associated with a decrease in brain pyramidal cells.
  • a method of treatment that is a disease.
  • [34] Use of a processed product of the genus Arizona in the manufacture of a medicament for preventing and / or treating cerebral dysfunction, wherein cerebral dysfunction is a disease associated with a decrease in brain pyramidal cells. use.
  • a composition for preventing and / or improving cerebral dysfunction comprising lutein or a salt thereof as an active ingredient, wherein the cerebral dysfunction is a disease associated with accumulation of ⁇ -amyloid in the brain.
  • a method for treating cerebral dysfunction comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of lutein or a salt thereof, wherein the cerebral dysfunction is a disease associated with accumulation of ⁇ -amyloid in the brain. There is a treatment method.
  • a processed product of the genus Hishi which is a lutein or a salt thereof for use in the prevention and / or improvement of cerebral dysfunction, wherein cerebral dysfunction is a disease associated with accumulation of ⁇ -amyloid in the brain.
  • a method for treating brain dysfunction comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of lutein or a salt thereof, wherein the brain dysfunction is associated with a decrease in brain pyramidal cells.
  • Treatment method that is a disease.
  • the brain function is improved to a normal state by administering the lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hishi as a combination or a mixture.
  • the lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hishi are expected to be used as a pharmaceutical composition and a food composition.
  • the result of the Y maze test of each group (sham surgery, control, castor extract, lutein, castor extract + lutein) is shown.
  • the bar graph indicates the voluntary alternation action rate (%) of each group.
  • the area ( ⁇ m 2 ) of the pyramidal cell layer of the hippocampal CA1 region of the Kluber-Barrera (KB) -stained tissue specimen of each group (sham surgery, control, castor extract, lutein, castor extract + lutein) is shown.
  • luteins are extracted and purified from natural products such as plants, animals and microorganisms, for example, plants such as marigold, spinach and kale, egg yolk, eye retina, and macula. Lutein or a metabolite thereof, or a chemically synthesized lutein or metabolite (produced by a general synthetic method). Moreover, the kind of a raw material, a production center, and a manufacturing method are not specifically limited for the thing derived from a natural product. Furthermore, luteins may be used in various physiologically or pharmaceutically acceptable salt forms. As the salt form, an ester form is also included.
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid , Gluconic acid, glucoheptonic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannin Acids, salts with organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfos
  • the ester body may be a monoester body or a diester body.
  • luteins include, but are not limited to, lutein, zeaxanthin, and mesozeaxanthin.
  • the lutein or a salt thereof in the present invention is preferably lutein or a salt thereof.
  • the lutein or salt thereof in the present invention may contain two or more kinds.
  • Lutein has the chemical name (3R, 3′R, 6′R) - ⁇ , ⁇ -carotene-3,3′-diol, and has the following formula: It is a compound represented by these. Lutein is a kind of carotenoid that is abundant in green and yellow vegetables, and is one of the main carotenoids present in the body.
  • zeaxanthin has a chemical name of (3R, 3′R) - ⁇ , ⁇ -carotene-3,3′-diol and has the following formula: It is a compound represented by these.
  • Zeaxanthin is a fat-soluble substance similar to ⁇ -carotene, and is a structural isomer of lutein (a metabolite of lutein). Zeaxanthin is abundant in the macula and has an action of protecting the macula.
  • meseaxanthin has the chemical name (3R, 3 ′S) - ⁇ , ⁇ -carotene-3,3′-diol, and has the following formula: It is a compound represented by these.
  • Mesozeaxanthin is a stereoisomer of zeaxanthin (a metabolite of lutein). Mesozeaxanthin is said to have the same action as zeaxanthin.
  • the lutein or a salt thereof is, for example, 0.1 to 90% by weight, preferably 0.5 to 80% by weight, more preferably 1 to 70% by weight, still more preferably, based on the total weight of the composition of the present invention.
  • Luteins or salts thereof are, for example, 0.1 to 500 mg per day, preferably 0.5 to 250 mg, more preferably 1 to 100 mg, still more preferably 3 to 75 mg, and particularly preferably 5 to 50 mg per day for adults. Can be administered.
  • Hishi genus plant refers to an annual aquatic plant of the Chrysomelidae family.
  • Specific examples of the genus Trapa plant include, but are not limited to, Tsunabishi (Trapa acornis Nakano), Japanese beetle (Trapa incisa Sieb. .), Trapa natans L., and Onibibishi (Trapa natans L. var. Japonica Nakai).
  • the plant belonging to the genus Hoshi in the present invention is preferably Hashi, Tobishi and Onibishi, and particularly preferably Tobiushi.
  • the “processed product of the genus Hoshi plant” refers to a pulverized product, an extract and a dried product thereof that can be prepared and manufactured from the whole Hoshi plant or each part.
  • the genus plant include, for example, flowers, ears, pericarp, fruit, pulp, stem, leaves, branches, branches and leaves, stem, bark, rhizome, root bark, root, seed, insect gill, heartwood, above-ground part and underground Part, particularly preferably the pericarp.
  • the processed product of the genus Hoshi can be prepared and manufactured by, for example, cutting each part as it is or by cutting, crushing, squeezing, solvent extraction, or drying them if necessary.
  • each part of two or more kinds of genus Hoshi can also be prepared and manufactured by mixing them as appropriate.
  • the extraction method of the extract of the genus Hoshi is not limited to these, but includes batch extraction, continuous extraction using column extraction, and the like.
  • the extraction solvent for example, water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the organic solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, chloroform, ethyl acetate, and n-hexane.
  • water, methanol or ethanol Two or more of these solvents may be mixed and used.
  • the amount of the extraction solvent used can be appropriately determined depending on the type and part of the genus Hoshi, the type of the extraction solvent and the like.
  • the weight ratio of the genus Arneum to the extraction solvent is, for example, 1: 2 to 1:30, preferably 1: 3 to 1:20, particularly preferably 1: 5 to 1:10.
  • the extraction time is, for example, several minutes to 30 days, preferably 1 hour to 15 days, and the extraction temperature is, for example, 5 to 100 ° C.
  • the extract of the genus Hoshi can be used as it is in the extracted solution, and if necessary, further purification treatment can be added.
  • the purification treatment may be carried out by a usual method, and for example, it can be purified by filtering an extract of the genus Hoshi plant by a conventional method. Thereafter, the filtrate obtained can be concentrated under reduced pressure, freeze-dried, or the like to obtain a dried product of the genus Arne.
  • an extract of persimmon skin or a dried product thereof can be used as a processed product of the genus Hoshi.
  • the pericarp extract or its dried product is extracted from the persimmon pericarp with a lower alcohol such as water, methanol or ethanol, filtered and concentrated, and optionally with additives such as excipients.
  • a lower alcohol such as water, methanol or ethanol
  • additives such as excipients.
  • it can be prepared and manufactured by drying.
  • Hishi extract which is a processed product of Tobishi is particularly preferable.
  • the Hishi extract is a hot water extraction extract made from sugar beet peel, and contains a large amount of polyphenols which are anti-glycation active ingredients.
  • the processed product of the genus Hoshi is, for example, 0.1 to 2000 mg, preferably 1 to 1500 mg, more preferably 10 to 1000 mg, still more preferably 25 to 500 mg, particularly preferably 50 to 300 mg per day for an adult.
  • the dose can be administered.
  • the processed product of the genus Hishi contains polyphenols.
  • the lower limit of the content of polyphenols with respect to the total weight of the processed products of the genus Arizona is, for example, 0.1% by weight, preferably 5% by weight, particularly preferably 10% by weight.
  • the upper limit is 80 weight%, for example, Preferably it is 70 weight%, Especially preferably, it is 60 weight%.
  • those upper limits and lower limits can be used in appropriate combination.
  • the content of the polyphenol with respect to the total weight of the processed product of the genus Arizona is, for example, 0.1 to 80% by weight, preferably 5 to 70% by weight, particularly preferably 10 to 60% by weight.
  • the polyphenol content can be measured by, for example, the FOLIN-CIOCALTEU method.
  • the lower limit of the content of polyphenol with respect to the total weight of the extract of the peel of the genus Hoshi is, for example, 0.1% by weight, preferably 1% by weight. More preferably, it is 5% by weight, further preferably 10% by weight, and particularly preferably 20% by weight.
  • the upper limit is 90 weight%, for example, Preferably it is 80 weight%, More preferably, it is 70 weight%, More preferably, it is 65 weight%, Most preferably, it is 60 weight%.
  • those upper limits and lower limits can be used in appropriate combination.
  • the content of polyphenol relative to the total weight of the extract of persimmon skin is, for example, 0.1 to 90% by weight, preferably 1 to 80% by weight, more preferably 5 to 70% by weight, The amount is preferably 10 to 65% by weight, particularly preferably 20 to 60% by weight.
  • brain dysfunction is a disorder that causes a decrease in brain function related to the brain itself and the nervous system, such as aphasia, attention disorder, memory disorder, behavioral and emotional disorder, unilateral spatial neglect, executive function This refers to a disorder in which one or more symptoms such as disability, apraxia, hemilateral body agnosia, topographical memory impairment, and agnosia are combined.
  • “reduced brain function” means decreased brain function due to aging or disease, and includes maintenance of brain function. It also includes brain function decline due to ⁇ amyloid accumulation in the brain and brain function decline due to a decrease in brain pyramidal cells. Examples of the disease that induces a decrease in brain function include aging associated with aging, Alzheimer's disease, and dementia.
  • the “subjective symptoms associated therewith” may be any subjective symptoms due to a decrease in brain function, and examples thereof include reductions in cognition, learning, memory, intelligence, and motivation.
  • a composition for preventing and / or improving brain dysfunction is a composition for preventing, ameliorating and / or treating a disease that causes a decrease in brain function and associated subjective symptoms.
  • “improvement” means improvement of disease symptoms / conditions, prevention or delay of deterioration of disease symptoms / conditions, reversal of progression of disease symptoms, prevention or delay, or treatment of diseases.
  • prevention means prevention or delay of the onset of the disease in the application subject or reduction of the risk of the onset of the disease to be applied.
  • treatment means any treatment of a disease (for example, improvement, reduction, suppression of progression, etc.). It may also include prevention of disease onset and / or progression.
  • patient means humans and other animals such as dogs, cats, horses and the like.
  • the patient is preferably a mammal, more preferably a human.
  • “therapeutically effective amount” means an amount of an active ingredient that induces a biological or pharmaceutical response required by a researcher or doctor in a tissue, system, animal or human.
  • a “therapeutically effective amount” also refers to an active ingredient (luteins or salts thereof) that, when administered to a mammal to treat a disease, is sufficient to effect such treatment of the disease. , And processed products of the genus Hoshi, etc.).
  • “Therapeutically effective amount” will vary depending on the active ingredient, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated.
  • the “effective amount” includes the meaning of the amount of an active ingredient (such as luteins and processed products of the genus Arne) that produces an acute or chronic therapeutic effect when administered at an appropriate dose.
  • This therapeutic effect includes the prevention, correction, inhibition, or reversal of the symptoms / signs and underlying pathology of the disease / condition and associated complications to a detectable extent.
  • Such effective amounts include the amount of the lutein of the present invention or the processed product of the genus Henium alone, the amount of the combination of the lutein of the present invention and the processed product of the Henium genus and / or the combination of other active ingredients of the present invention. The amount of the active ingredient is mentioned.
  • “pyramidal cell” refers to a projectile excitatory nerve cell present mainly in the cerebral cortex. It plays an important role in the transmission of information within and between cerebral cortex and from cortex to subcortex. When cone cells are atrophied and damaged, and the number of cells decreases, it causes brain dysfunction such as dementia and Alzheimer's disease. The combination of luteins or their salts and processed products of the genus Hoshi is expected to suppress the reduction of brain pyramidal cells by preventing and / or improving brain dysfunction such as dementia and Alzheimer's disease Is done.
  • the combination ratio of the lutein or a salt thereof and the processed product of the genus Hishi is not particularly limited, and is appropriately selected so that the effect of preventing and / or improving the brain dysfunction is achieved. Can do.
  • the combination ratio is not particularly limited, but is appropriately selected within the range of, for example, 1: 100 to 100: 1, preferably 1:50 to 5: 1, and more preferably 1:20 to 2: 1. be able to.
  • both active ingredients may be administered separately or may be administered together as a single preparation.
  • one component of the combination of the present invention may be administered first, simultaneously or after the other component.
  • These ingredients may be prepared in a pharmaceutical formulation in a single dosage form or in a separate dosage form.
  • each preparation may be administered at the same time or may be administered separately at an appropriate time interval to achieve the desired effect of preventing and / or improving brain dysfunction. As is done, it is possible to adopt an appropriate dosing schedule.
  • active ingredients are prepared in a single preparation, although not particularly limited, 0.01 to 100 parts by weight, preferably from 100 to 100 parts by weight, of a processed product of the genus Hoshi per 1 part by weight of lutein or a salt thereof Is mixed at a ratio of 0.2 to 50 parts by weight, more preferably 0.5 to 20 parts by weight. Further, in a single preparation, although not particularly limited, for example, the sum of the active ingredients is contained in an amount of 0.1 to 99% by weight based on the composition of the preparation.
  • composition of the present invention other active ingredients (for example, substances having an auxiliary effect) and additives may be appropriately added by a method known per se as long as the effect of preventing and / or improving brain dysfunction is not hindered. You may mix
  • vitamin A group examples include, for example, vitamin A group; carotenoids (excluding xanthophyll); vitamin B group; vitamin C group; vitamin D group; vitamin E group; tocotrienols; These derivatives or their salts; polyphenols such as catechin, anthocyanin, tannin, rutin, isoflavone, chlorogenic acid, ellagic acid, curcumin, coumarin; linoleic acid, ⁇ - or ⁇ -linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, Proteins and their derivatives selected from collagen, elastin, fibronectin, keratin and hydrolysates; glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, salicylic acid, etc.
  • ⁇ -hydroxy acids and derivatives thereof or salts thereof serum deproteinization, spleen, placenta, chicken crown, royal jelly, yeast, lactic acid bacteria, bifidobacteria, ganoderma, carrot, assembly, rosemary, agar, garlic, hinokitiol, cephalanthin, Aloe, Salvia, Arnica, Chamomile, Birch, Hypericum, Eucalyptus, Mukuroji, Sempukuka, Caquette, Sunpens, Sakuha, Sukiki, Ibukitoranoo, Clara, Hawthorn, Shirayuri, Hop, noibala, Yokuinin, Dokudami, Seaweed, Natto, Lemon Natural products such as hibiscus, ginkgo biloba extract, phosphatidylserine and extracts thereof; adenylate derivatives such as adenosine triphosphate, adenosine diphosphate, adenosine monophosphate; iron, vanadium, moly
  • vitamin A group carotenoids (excluding xanthophyll); vitamin B group; vitamin C group; vitamin D group; vitamin E group; tocotrienols; glutathione and derivatives thereof or salts thereof; catechin, anthocyanin, ellagic acid, etc.
  • carotenoids excluding xanthophyll
  • vitamin B group vitamin C group
  • vitamin D group vitamin D group
  • vitamin E group tocotrienols
  • glutathione and derivatives thereof or salts thereof catechin, anthocyanin, ellagic acid, etc.
  • Polyphenols Polyphenols; linoleic acid, ⁇ - or ⁇ -linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, sardine acid, docosahexaenoic acid and their derivatives or salts thereof; proteins selected from collagen, elastin, fibronectin, keratin and their derivatives And hydrolysates; minerals such as copper and zinc; mucin, ubiquinone, ⁇ -lipoic acid, and mixtures thereof.
  • vitamin A group carotenoids (excluding xanthophyll); vitamin C group; vitamin E group; tocotrienols; glutathione and derivatives thereof or salts thereof; polyphenols such as catechin, anthocyanin, ellagic acid; eicosapentaenoic acid , Docosahexaenoic acid and its derivatives or salts thereof; minerals such as copper and zinc; mucin, ubiquinone, ⁇ -lipoic acid, and mixtures thereof.
  • carotenoids excluding xanthophyll
  • vitamin C group vitamin E group
  • tocotrienols glutathione and derivatives thereof or salts thereof
  • polyphenols such as catechin, anthocyanin, ellagic acid; eicosapentaenoic acid , Docosahexaenoic acid and its derivatives or salts thereof
  • minerals such as copper and zinc
  • mucin ubiquinone, ⁇ -lipoic acid,
  • the other active ingredient is, for example, 0.1 to 99% by weight, preferably 1 to 90% by weight, more preferably 5 to 80% by weight, still more preferably 10 to 70% by weight, based on the total weight of the composition. Particularly preferably, it may be blended in an amount of 20 to 60% by weight. Two or more types may be used in combination.
  • Additives that can be blended in the composition of the present invention include excipients, thickeners, and emulsifiers (for example, beeswax, glycerin fatty acid esters).
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, subcutaneously, intramuscularly or intravenously).
  • the composition of this invention can be mixed with additives, such as an excipient
  • additives such as an excipient
  • the form of supplements such as a soft capsule, a hard capsule, a liquid agent, a jelly, a gummi, a tablet, a powder, and a gel-like agent, is mentioned.
  • the composition of the present invention can be used as foods and drinks and medicines (including non-human mammalian medicines).
  • the amount of the composition of the present invention added to foods and drinks and medicines is not particularly limited, but the purpose of application (target disease, type of symptoms, etc.), target of application (human, non-human) Depending on animals (preferably mammals, particularly preferably dogs, cats, etc.), application sites, genders and ages of application targets, food and drink, and pharmaceutical forms, their administration or intake method, frequency, preference, etc. Can be set appropriately.
  • composition of the present invention when the composition of the present invention is prepared as a medicine (pharmaceutical, quasi-drug, etc.), lutein or a salt thereof and a processed product of the genus Hoshi, other medicinal ingredients, pharmaceutically acceptable Carriers and additives to be added can be blended.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and additive a binder, a disintegrant, a lubricant, a wetting agent, a buffering agent, a preservative, a fragrance and the like can be mixed to prepare a desired dosage form. it can.
  • dosage forms suitable for oral administration ie, pharmaceuticals for internal use
  • dosage forms are preferable, and for example, troches, solutions, powders, tablets, granules, capsules, soft capsules, and syrups are particularly preferable.
  • These dosage forms can be used, for example, as pharmaceuticals for the prevention and / or treatment of reduced brain function.
  • the composition of the present invention is prepared as a food composition (health food, functional food, nutritional supplement, supplement, health functional food, food for specified health use, nutrition functional food, functional indication food, etc.).
  • Antifungal agent anti-bacterial agent
  • yeast food gum base, flavoring, acidulant, seasoning, emulsifier, pH adjuster, kansui, swelling agent, nutrition enhancer or other food and beverage ingredients, and the desired form
  • luteins or salts thereof and Hishi genus plants sweeteners, colorants, preservatives, thickeners, stabilizers, gelling agents, glues, antioxidants, color formers, bleaching agents ,
  • Antifungal agent anti-bacterial agent
  • yeast food gum base, flavoring, acidulant, seasoning, emulsifier,
  • the form of the composition of the present invention is not particularly limited, but supplement-type foods such as gels, granules, fine granules, capsules, soft capsules, tablets, powders, liquids, semisolids; carbonated drinks, soft drinks, Beverages such as milk beverages, alcoholic beverages, fruit juice beverages, teas, nutritional beverages; powdered beverages such as powdered juices and powdered soups; sweets such as gums, tablets, candy, cookies, gummi, rice crackers, biscuits and jellies; bread, Examples include noodles, cereals, jams, and seasonings.
  • These forms can be used, for example, as foods and drinks for prevention and / or improvement of brain function deterioration.
  • dietary supplements, functional indication foods, foods for specified health use It can also be used as a nutraceutical for food for the sick.
  • the composition of the present invention is a food composition
  • the composition can be labeled as “prevention (or suppression) and / or improvement (or treatment) of brain function deterioration”.
  • prevention and / or improvement of brain function deterioration is, for example, “memory that is reduced by the aging of healthy middle-aged and older people and memory that is part of cognitive function (words, numbers, figures).
  • the labeling can be direct or indirect. Examples of the direct labeling include description on the packaging of the product itself, a package, a container, a label, a tag, etc. Examples include advertising / promotional activities such as transaction documents, instruction manuals, attached documents, catalogs, websites, storefronts, exhibitions, signboards, bulletin boards, newspapers, magazines, television, radio, and e-mail.
  • Formulation Examples Representative formulation examples of the present invention are shown below.
  • the compounding amount of each component is the content per capsule when soft capsules are used.
  • Formulation Example 1 Lutein 7.5mg in one soft capsule Hishi extract 33mg Glycerin fatty acid ester
  • Test example 1 (Method) Slc: ddY (SPF: Specific-Pathogen-Free) mice (source: Nippon SLC Co., Ltd.) were administered samples (medium control, Hishi extract, lutein, Hishi extract + lutein), and then ⁇ -amyloid solution was injected. Then, the Y maze test was conducted, and the improvement effect of the castor extract, lutein and the combination administration on learning disorders was evaluated. This test was performed twice. For the Y maze test, Takayoshi MAMIYA et al., “Effects of Pre-Germinated Brown Rice on ⁇ -Amyloid Protein-Induced Learning and Memory Deficits in Mice”, Biol. Pharm.
  • sodium pentobarbital Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • levobupivacaine hydrochloride Popskine (registered trademark) 0.25% injection, Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the hair at the top of the mouse was shaved and the head was fixed to a stereotaxic apparatus.
  • an incision was made to expose the skull, and the connective tissue on the skull was removed with a cotton swab, followed by drying with a blower to make the position of bregma easier to see.
  • a dental drill a stainless steel pipe insertion hole was drilled in the skull 1 mm (right side) and 0.2 mm rearward from bregma.
  • a stainless steel pipe connected to a silicon tube having a diameter of 0.5 mm and a microsyringe was inserted vertically to a depth of 2.5 mm from the bone surface.
  • the ⁇ -amyloid solution was prepared by dissolving ⁇ -amyloid (Amyloid- ⁇ Protein (25-35); Polypeptide Laboratories) to 2 mM with water for injection and incubating in a constant temperature storage at 37 ° C. for 4 days. Water for injection was used as a sham operation medium.
  • ⁇ Medium control water for injection + safflower oil
  • Hishi extract Water for injection (Otsuka Pharmaceutical Factory) was added to Hishi extract raw material (Hayashi Kane Sangyo Co., Ltd.) to prepare 0.2 mg / mL.
  • Each sample was orally administered by gavage at 10 mL / kg once a day for 14 days. Samples were administered safflower oil or lutein 10 minutes after administration of water for injection or castor extract. In all groups, the test mice were allowed to freely ingest MF feed (produced by Oriental Yeast Co., Ltd.) separately from each sample.
  • Y maze test spontaneous alternation behavior test
  • the vehicle control group showed a significant decrease in the voluntary alternation behavior rate compared to the sham operation group (p ⁇ 0.05 in the t test). That is, in the vehicle control group, the ability to memorize the arm already entered in the Y maze was significantly lower than in the sham operation group, suggesting the occurrence of memory impairment by administration of amyloid ⁇ .
  • the voluntary alternation behavior rate increased compared to the vehicle control group.
  • mice of the Hishi extract group and the Hishi extract + Lutein group had an improved ability to memorize the arm already entered in the Y maze than the vehicle control group.
  • the lutein group there was no improvement in spontaneous alternation rate, but it was recognized that administration of Hishi extract and combined use of Hishi extract + lutein had an effect on improving memory impairment.
  • Test example 2 The brains were removed from the mice of each experimental group of Test Example 1, pathological tissue specimens were prepared, and the pathological tissue evaluation was performed. This test was performed twice. [Brain removal] Under the anesthesia using the isoflurane solution, the mouse of each experimental group of Test Example 1 was opened to expose the heart, and an incision was made in the atrial appendage. Using a disposable syringe made of polypropylene with a syringe needle, the needle was inserted from the left ventricle and injected with approximately 30 mL of ice-cold physiological saline, followed by perfusion with approximately 30 mL of 10 vol% neutral buffered formalin solution. .
  • Hishi extract, lutein or Hishi extract + lutein suppresses the decrease in brain pyramidal cells. From this, it is recognized that the administration of Hishi extract, lutein or Hishi extract + lutein has a preventive or ameliorating effect on brain dysfunction and Alzheimer type dementia associated with a decrease in brain pyramidal cells, especially Hishi extract + lutein Administration has a marked improvement effect on brain dysfunction and Alzheimer-type dementia associated with a decrease in brain pyramidal cells.
  • the present invention uses luteins or salts thereof and processed products of the genus Hishi as active ingredients, it is useful not only as a pharmaceutical composition but also as a food composition such as foods and drinks and supplements. Therefore, it is possible to provide a highly safe composition for preventing and / or improving brain dysfunction.

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Abstract

本発明は、ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を有効成分として含有させる、新たな脳機能障害の予防および／または改善用組成物、特に医薬および飲食品として利用可能な組成物を提供する。

Description

ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を含有する脳機能障害の予防および／または改善用組成物
　本発明は、ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物に関する。
　近年、高齢化社会の影響で、老化に伴う脳機能の低下に起因する脳疾患、例えば、記憶障害、認知症、アルツハイマー症などの患者が増加しており、大きな社会問題となっている。また、老化に加えて、βアミロイドタンパク質が脳内に蓄積することによって脳神経細胞が死滅して、認知症やアルツハイマー病などの脳機能障害を引き起こすことも知られている。
　認知症などの脳機能障害の治療剤は、脳関門を通過する物質に限られており、有効な治療剤はほとんど存在していない。さらに、脳機能障害の治療剤は、長期間の服用が必要であり、副作用が大きく、そして、組み合わせによる弊害がある。そのため、脳機能低下、脳疾患などに有効な予防および／または治療方法は確立されているとは言えない。そこで、脳機能障害の予防・治療用の医薬に加えて、副作用や毒性がなく長期間にわたって摂取できる飲食品の形態、例えば、サプリメントとして摂取できる脳機能障害の予防・改善用の飲食品の開発が望まれている。
　カロテノイドの一種であるルテインは、眼の健康維持、白内障や加齢黄斑症の治療または予防に効果があることが知られており、眼科分野において医薬品またはサプリメントとして広く用いられている。ルテインは、抗酸化作用を有していることから、眼科疾患以外にも、活性酸素の酸化によって起こる老化に伴う現象に使用することもできる。例えば、非特許文献１には、ルテインが老化に伴う認知症やアルツハイマー病に有効である可能性が示唆されている。
　ヒシ属(Trapa)植物は、果実に滋養強壮、消化促進の効能があり、全草を煎じて飲むことにより、二日酔い防止および視力の改善効果をもたらすため、医薬品や食品として用いられている。
　特許文献１には、加齢関連疾患ではメイラード反応により生成される終末糖化産物（advanced glycation end products: AGEs）の蓄積が有意に増加すること、ヒシ属植物のエキスがメイラード反応阻害作用を有し、白内障、軟骨の弾力低下、皮膚の老化（皮膚の弾力低下、しわやたるみの原因となるコラーゲンの架橋形成、肌のくすみの原因となる色素沈着など）に伴う現象の抑制に有用である可能性を有すること、そして、メイラード反応が関与することが知られている糖尿病合併症の予防・治療にも有用である可能性を有することが記載されている。特許文献２には、ヒシ科植物が不妊の改善に有用であること、不妊の改善にAGEsの生成阻害が一つの関連ファクターとして挙げられること、そして、AGEsが、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患、アルコール性依存症による脳障害、老化現象などへの関与の可能性も示唆されることが記載されている。
　しかしながら、ヒシ属植物、例えば、ヒシエキスなどのヒシ属植物の加工物がアルツハイマー病や認知症などの脳機能障害の予防および改善に有用であることは、具体的には報告されていない。また、ヒシ属植物が、脳内βアミロイド蓄積による脳機能低下を改善できることは知られていない。
　さらに、ルテイン類とヒシエキスなどのヒシ属植物の加工物の組み合わせを、脳機能障害の予防および改善に用いた例は報告されていない。
特開２０１０－０７７１２３号公報 特開２０１６－１４５１８２号公報
James M. Stringham et al., "Nitric Oxide and Lutein: Function, Performance, and Protection of Neural Tissue", Foods 2015, 4, 678-389; doi: 10.3390/foods4040678
　本発明は、ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物、特に医薬および飲食品として利用可能な組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、脳機能障害、特に脳内βアミロイド蓄積に関連する脳機能障害に着目し、複数の天然物由来の成分を組み合わせることによる効果的な治療を求めて種々研究を試行し、鋭意検討した結果、ルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物を併用または合剤として投与した場合に、βアミロイド単回投与されたマウスにおいて脳機能障害を顕著に改善することを見出し、本発明を完成するに至った。特に、本発明者らは、これらの有効成分を組み合わせることによって、従来のルテイン投与より予防・改善効果が顕著に増強しうることを見出した。
　すなわち、本発明は、以下の態様の発明を提供するものである。
［１］　ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物。
［２］　ルテイン類が、ルテイン、ゼアキサンチンまたはメソゼアキサンチンである、［１］に記載の組成物。
［３］　ヒシ属植物が、ツノナシビシ、ヒメビシ、ヒシ、トウビシ、トラパ・ナタンスおよびオニビシからなる群より選択される少なくとも一つである、［１］または［２］に記載の組成物。
［４］　ヒシ属植物の加工物が、ヒシ属植物の果皮の粉砕物および／または抽出物である、［１］～［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］　ルテインまたはその塩およびトウビシの加工物を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物。
［６］　トウビシの加工物が、トウビシの果皮の粉砕物および／または抽出物である、［５］に記載の組成物。
［７］　トウビシの加工物が、ヒシエキスである、［５］に記載の組成物。
［８］　経口または非経口投与用である、［１］～［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］　医薬組成物である、［１］～［８］のいずれかに記載の組成物。
［１０］　食品組成物である、［１］～［８］のいずれかに記載の組成物。
［１１］　健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能性食品または機能性表示食品である、［１０］に記載の組成物。
［１２］　ソフトカプセル、ハードカプセル、液剤、ゼリー、グミ、錠剤または散剤である、［１］～［１１］のいずれかに記載の組成物。
［１３］　脳機能障害が、脳機能低下およびそれに伴う自覚症状である、［１］～［１２］のいずれかに記載の組成物。
［１４］　脳機能低下およびそれに伴う自覚症状が、認知、学習および記憶機能の低下である、［１３］に記載の組成物。
［１５］　脳機能障害が、脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、［１］～［９］および［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］　脳機能障害が、脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、［１］～［９］および［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］　前記疾患が、アルツハイマー病または認知症である、［１５］または［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］　治療上の有効量の、ルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物とを組み合わせて患者に投与することを特徴とする、脳機能障害の治療方法。
［１９］　ルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物とを併用することを特徴とする、［１８］に記載の治療方法。
［２０］　ルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物を同時にまたは時間を変えて別々に投与することを特徴とする、［１９］に記載の治療方法。
［２１］　脳機能障害の予防および／または改善に使用するための、ルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物との組み合わせ。
［２２］　脳機能障害を予防および／または治療するための医薬の製造における、ルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物との組み合わせの使用。
［２３］　ヒシ属植物の加工物と併用することを特徴とする、ルテイン類またはその塩を含む脳機能障害の予防および／または改善用組成物。
［２４］　ルテイン類またはその塩と併用することを特徴とする、ヒシ属植物の加工物を含む脳機能障害の予防および／または改善用組成物。
［２５］　ヒシ属植物の加工物を配合することにより、ルテイン類またはその塩を含む組成物の脳内βアミロイド蓄積の抑制作用を増強する方法。
［２６］　ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を有効成分として含有する、脳の錐体細胞の減少抑制剤。
［２７］　ヒシ属植物の加工物を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物であって、脳機能障害が脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、組成物。
［２８］　治療上の有効量の、ヒシ属植物の加工物を患者に投与することを特徴とする、脳機能障害の治療方法であって、脳機能障害が脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、治療方法。
［２９］　脳機能障害の予防および／または改善に使用するための、ヒシ属植物の加工物であって、脳機能障害が脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、ヒシ属植物の加工物。
［３０］　脳機能障害を予防および／または治療するための医薬の製造における、ヒシ属植物の加工物の使用であって、脳機能障害が脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、使用。
［３１］ヒシ属植物の加工物を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物であって、脳機能障害が脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、組成物。
［３２］　治療上の有効量の、ヒシ属植物の加工物を患者に投与することを特徴とする、脳機能障害の治療方法であって、脳機能障害が脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、治療方法。
［３３］　脳機能障害の予防および／または改善に使用するための、ヒシ属植物の加工物であって、脳機能障害が脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、ヒシ属植物の加工物。
［３４］　脳機能障害を予防および／または治療するための医薬の製造における、ヒシ属植物の加工物の使用であって、脳機能障害が脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、使用。
［３５］　ルテイン類またはその塩を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物であって、脳機能障害が脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、組成物。
［３６］　治療上の有効量の、ルテイン類またはその塩を患者に投与することを特徴とする、脳機能障害の治療方法であって、脳機能障害が脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、治療方法。
［３７］　脳機能障害の予防および／または改善に使用するための、ルテイン類またはその塩であって、脳機能障害が脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、ヒシ属植物の加工物。
［３８］　脳機能障害を予防および／または治療するための医薬の製造における、ルテイン類またはその塩の使用であって、脳機能障害が脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、使用。
［３９］　ルテイン類またはその塩を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物であって、脳機能障害が脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、組成物。
［４０］　治療上の有効量の、ルテイン類またはその塩を患者に投与することを特徴とする、脳機能障害の治療方法であって、脳機能障害が脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、治療方法。
［４１］　脳機能障害の予防および／または改善に使用するための、ルテイン類またはその塩であって、脳機能障害が脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、ヒシ属植物の加工物。
［４２］　脳機能障害を予防および／または治療するための医薬の製造における、ルテイン類またはその塩の使用であって、脳機能障害が脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、使用。
　本発明によれば、ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を併用または合剤として投与することにより、脳機能を正常状態に改善することが期待できる。また、ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物は、医薬組成物および食品組成物としての利用が期待できる。
各群（偽手術、対照、ヒシエキス、ルテイン、ヒシエキス＋ルテイン）のＹ迷路試験の結果を示す。なお、図中、棒グラフは各群の自発的交替行動率（％）を示す。 各群（偽手術、対照、ヒシエキス、ルテイン、ヒシエキス＋ルテイン）のクリューバー・バレラ（ＫＢ）染色組織標本の海馬ＣＡ１領域の錐体細胞層の面積（μｍ２）を示す。
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本発明において、「ルテイン類」とは、植物、動物、微生物などの天然物由来のもの、例えば、マリーゴールド、ホウレンソウ、ケールなどの植物、卵黄、目の網膜、黄斑などから抽出・精製されたルテイン若しくはその代謝物又は化学的に合成されたルテイン若しくは代謝物（一般的な合成方法で製造されたもの）をいう。また、天然物由来のものは、原料の種類、産地、製造方法は、特に限定されるものではない。
　さらに、ルテイン類は、生理学的又は医薬的に許容される種々の塩形態で用いてもよい。塩形態としては、エステル体も含まれる。塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛等との金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等の有機アミンとの塩などが挙げられる。また、エステル体は、モノエステル体でもジエステル体でもよく、例えば、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリル酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バクセン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、５－エイコセン酸、５－ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、５，１３－ドコサジエン酸、セラコール酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、オレイン酸、ステアリン酸、エイコサオペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等とのエステル体が挙げられる。
　ルテイン類の例として、特に限定されないが、ルテイン、ゼアキサンチン、メソゼアキサンチンが挙げられる。本発明におけるルテイン類またはその塩は、好ましくはルテインまたはその塩である。本発明におけるルテイン類またはその塩は、２種類以上含んでいてもよい。
　本発明において、「ルテイン」とは、化学名が（３Ｒ，３’Ｒ，６’Ｒ）－β，ε－カロテン－３，３’－ジオールであり、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される化合物である。ルテインは、緑黄色野菜に多く含まれるカロテノイドの一種であり、体内に存在する主要なカロテノイドの一つである。
　本発明において、「ゼアキサンチン」とは、化学名が（３Ｒ，３’Ｒ）－β，β－カロテン－３，３’－ジオールであり、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で表される化合物である。ゼアキサンチンは、βカロテンに類似の脂溶性物質であり、ルテインの構造異性体（ルテインの代謝物）である。ゼアキサンチンは、黄斑部に多く存在し、黄斑部を保護する作用を有する。
　本発明において、「メソゼアキサンチン」とは、化学名が（３Ｒ，３’Ｓ）－β，β－カロテン－３，３’－ジオールであり、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で表される化合物である。メソゼアキサンチンは、ゼアキサンチンの立体異性体（ルテインの代謝物）である。メソゼアキサンチンは、ゼアキサンチンと同様の作用を有するとされている。
　ルテイン類またはその塩は、本発明の組成物の総重量に対して、例えば、０．１～９０重量％、好ましくは０．５～８０重量％、より好ましくは１～７０重量％、更に好ましくは１．５～６０重量％、特に好ましくは２～５０重量％の量で配合することができる。
　ルテイン類またはその塩は、成人に対して、１日当たり例えば、０．１～５００ｍｇ、好ましくは０．５～２５０ｍｇ、より好ましくは１～１００ｍｇ、更に好ましくは３～７５ｍｇ、特に好ましくは５～５０ｍｇの量で投与することができる。
　本発明において、「ヒシ属植物」とは、ヒシ科の一年生の水草をいう。ヒシ属(Trapa)植物の具体例として、特に限定されるものではないが、ツノナシビシ(Trapa acornis Nakano)、ヒメビシ(Trapa incisa Sieb. et Zuc.)、ヒシ(Trapa japonica Flerov)、トウビシ(Trapa bispinosa Roxb.)、トラパ・ナタンス(Trapa natans L.)、オニビシ(Trapa natans L.var.japonica Nakai)が挙げられる。本発明におけるヒシ属植物は、好ましくはヒシ、トウビシおよびオニビシであり、特に好ましくはトウビシである。
　本発明において、「ヒシ属植物の加工物」とは、前記ヒシ属植物の全体または各部位から調製・製造できる粉砕物、抽出物およびそれらの乾燥物をいう。ヒシ属植物の部位としては、例えば、花、花穂、果皮、果実、果肉、茎、葉、枝、枝葉、幹、樹皮、根茎、根皮、根、種子、虫えい、心材、地上部および地下部が挙げられ、特に好ましくは果皮である。ヒシ属植物の加工物は、例えば、各部位をそのまま、または適当な大きさに切断、粉砕、搾汁、溶媒抽出により、また、所望によりそれらを乾燥させることで調製・製造することができる。さらに、２種類以上のヒシ属植物の各部位を適宜混合して調製・製造することもできる。
　ヒシ属植物の抽出物の抽出方法には、これらに限定されるものではないが、バッチ抽出、カラム抽出を用いた連続抽出などが挙げられる。抽出溶媒として、例えば、水、有機溶媒またはそれらの混合溶媒を使用することができる。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどの低級アルコール、クロロホルム、酢酸エチル、ｎ－ヘキサンが挙げられる。好ましくは、水、メタノールまたはエタノールである。また、これらの溶媒を２種類以上混合して用いてもよい。
　抽出溶媒の使用量は、ヒシ属植物の種類や部位、抽出溶媒の種類などにより適宜決定されうる。ヒシ属植物と抽出溶媒との重量比は、例えば、１：２～１：３０、好ましくは１：３～１：２０、特に好ましくは１：５～１：１０である。
　また、抽出時間は、例えば、数分～３０日、好ましくは１時間～１５日であり、抽出温度は、例えば、５～１００℃である。
　ヒシ属植物の抽出物は、抽出した溶液のままで用いることができ、必要に応じて、さらに精製処理を加えることもできる。該精製処理は、通常の方法により行えばよく、例えば、ヒシ属植物の抽出物を常法によりろ過することで精製することができる。その後、得られたろ液を減圧濃縮、凍結乾燥などして、ヒシ属植物の乾燥物とすることもできる。
　ヒシ属植物の加工物として、例えば、ヒシ属植物の果皮の抽出物またはその乾燥物を使用することができる。ヒシ属植物の果皮の抽出物またはその乾燥物は、例えば、ヒシ属植物の果皮を水やメタノール、エタノールなどの低級アルコールで抽出し、ろ過、濃縮し、場合により賦形剤などの添加剤を加えて乾燥することにより、調製・製造することができる。
　ヒシ属植物の加工物としては、トウビシの加工物であるヒシエキスが特に好ましい。ヒシエキスは、トウビシ果皮を原料とした熱水抽出エキスであり、抗糖化活性成分であるポリフェノール類を多量に含む。
　ヒシ属植物の加工物は、本発明の組成物の総重量に対して、例えば、０．１～９９重量％、好ましくは１～９５重量％、より好ましくは１０～９０重量％、更に好ましくは２５～８５重量％、特に好ましくは６０～８０重量％の量で配合することができる。
　ヒシ属植物の加工物は、成人に対して、１日当たり例えば、０．１～２０００ｍｇ、好ましくは１～１５００ｍｇ、より好ましくは１０～１０００ｍｇ、更に好ましくは２５～５００ｍｇ、特に好ましくは５０～３００ｍｇの量で投与することができる。
　ヒシ属植物の加工物には、ポリフェノールが含まれる。本発明において、ヒシ属植物の加工物の総重量に対するポリフェノールの含量の下限は、例えば０．１重量％、好ましくは５重量％、特に好ましくは１０重量％である。また、その上限は、例えば８０重量％、好ましくは７０重量％、特に好ましくは６０重量％である。さらに、それらの上限と下限は適宜組み合わせて使用することができる。より具体的には、ヒシ属植物の加工物の総重量に対するポリフェノールの含量は、例えば０．１～８０重量％、好ましくは５～７０重量％、特に好ましくは１０～６０重量％である。また、ポリフェノール含量は、例えば、ＦＯＬＩＮ－ＣＩＯＣＡＬＴＥＵ法等により測定することができる。
　ヒシ属植物の加工物がヒシ属植物の果皮の抽出物である場合、ヒシ属植物の果皮の抽出物の総重量に対するポリフェノールの含量の下限は、例えば０．１重量％、好ましくは１重量％、より好ましくは５重量％、更に好ましくは１０重量％、特に好ましくは２０重量％である。また、その上限は、例えば９０重量％、好ましくは８０重量％、より好ましくは７０重量％、更に好ましくは６５重量％、特に好ましくは６０重量％である。さらに、それらの上限と下限は適宜組み合わせて使用することができる。より具体的には、ヒシ属植物の果皮の抽出物の総重量に対するポリフェノールの含量は、例えば０．１～９０重量％、好ましくは１～８０重量％、より好ましくは５～７０重量％、更に好ましくは１０～６５重量％、特に好ましくは２０～６０重量％である。
　本発明において、「脳機能障害」とは、脳自体および神経系に関する脳機能低下を引き起こす障害であり、例えば、失語症、注意障害、記憶障害、行動と感情の障害、半側空間無視、遂行機能障害、失行症、半側身体失認、地誌的記憶障害、失認症などの症状が１以上複合している障害をいう。
　本発明において、「脳機能低下」とは、加齢または疾病による脳機能低下を意味し、脳機能の維持も含む。また、脳内へのβアミロイド蓄積による脳機能低下および脳の錐体細胞の減少による脳機能低下も含む。脳機能低下を誘発する疾患としては、加齢に伴う老化、アルツハイマー病、認知症が挙げられる。また、本発明において、「それに伴う自覚症状」とは、脳機能低下による自覚症状であればよく、例えば、認知、学習、記憶、知能および意欲の低下が挙げられる。
　本発明において、「脳機能障害の予防および／または改善用組成物」とは、脳機能低下を引き起こす疾患およびそれに伴う自覚症状を予防、改善および／または治療するための組成物である。ここで、本発明において、「改善」とは、疾患の症状・状態の好転、疾患の症状・状態の悪化の防止もしくは遅延、疾患の症状の進行の逆転、防止もしくは遅延または疾患の治療を意味し、「予防」とは、適用対象における疾患の発症の防止もしくは発症の遅延または適用対象の疾患の発症の危険性を低下させることを意味する。
　本発明において、「治療」とは、疾患のあらゆる治療（例えば、改善、軽減、進行の抑制など）を意味する。また、疾患の発症および／または進行の阻止を含んでもよい。
　本発明において、「患者」とは、ヒトおよびその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどを意味する。患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
　本発明において、「治療上の有効量」とは、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者または医師によって要求される生物学的または医薬的応答を誘発する有効成分の量を意味する。また、「治療上の有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与される場合に、その疾患のそのような治療をもたらすために充分である、有効成分（ルテイン類またはその塩、ヒシ属植物の加工物など）の量の意味を包含する。「治療上の有効量」は、有効成分、疾患およびその重篤度、ならびに治療されるべき哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化する。
　さらに、「有効量」とは、適切な用量での投与の際に、急性または慢性の治療効果を生じる、有効成分（ルテイン類、ヒシ属植物の加工物など）の量の意味を包含する。この治療効果としては、疾患／状態および関連する合併症の症状、兆候および基礎にある病理の、検出可能な程度までの予防、矯正、阻害、または逆転が挙げられる。
　かかる有効量として、本発明のルテイン類またはヒシ属植物の加工物単独の量、本発明のルテイン類とヒシ属植物の加工物の組み合わせの量および／または他の有効成分と組み合わせた本発明の有効成分の量が挙げられる。
　本発明において、「錐体細胞」とは、主に大脳皮質に存在する投射性の興奮性神経細胞をいう。大脳皮質の領野内・領野間および皮質から皮質下への情報伝達に重要な役割を果たしている。錐体細胞が萎縮、損傷し、細胞数が減少すると、認知症、アルツハイマー病などの脳機能障害を引き起こす。
　ルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物との組み合わせは、認知症、アルツハイマー病などの脳機能障害を予防および／または改善することにより、脳の錐体細胞の減少を抑制することが期待される。
　本発明において、ルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物との組み合わせ比率は、特に限定されるものではなく、脳機能障害の予防および／または改善効果が達成されるように適宜選択することができる。当該組み合わせ比率は、特に限定されるものではないが、例えば、１：１００～１００：１、好ましくは１：５０～５：１、さらに好ましくは１：２０～２：１の範囲で適宜選択することができる。
　本発明のルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物との組み合わせにおいて、両有効成分は別々に投与してもよく、また単一製剤として一緒に投与してもよい。また、本発明の組み合わせの一方の成分を他方の成分に対して先に、同時に、または後に投与してもよい。これらの成分は、単一製剤形または分離した製剤形での医薬製剤に調製してもよい。
　本発明のルテイン類またはその塩とヒシ属植物の加工物との組み合わせの形態の例として、特に限定されるものではないが、以下の（I）および（II）の形態が挙げられる：
（I）ルテイン類またはその塩、およびヒシ属植物の加工物の両成分を共に含有する単一製剤（１つの組成物、配合剤）の形態；および
（II）ルテイン類またはその塩を含有する製剤（組成物）と、ヒシ属植物の加工物を含有する製剤（組成物）とをそれぞれ別々の製剤として有する形態。
　当該（II）に係る形態の場合においては、各製剤を同時に投与するか、または適宜の時間間隔をあけて別々に投与してもよく、所望の脳機能障害の予防および／または改善効果が達成されるように、適切な投与計画を採用することが可能である。
　これらの有効成分が単一の製剤で調製される場合、特に限定されるものではないが、ルテイン類またはその塩の１重量部あたりヒシ属植物の加工物が０．０１～１００重量部、好ましくは０．２～５０重量部、より好ましくは０．５～２０重量部の比率で混合される。また、単一の製剤においては、特に限定されるものではないが、例えば、その活性成分の和がその製剤の組成物に対して０．１～９９重量％含まれている。
　本発明の組成物は、脳機能障害の予防および／または改善効果を妨げない範囲であれば、他の有効成分（例えば、補助的な効果を有する物質）および添加剤を自体公知の方法により適宜配合してもよい。
　本発明の組成物に配合されうる他の有効成分としては、例えば、ビタミンＡ群；カロテノイド類（キサントフィル除く）；ビタミンＢ群；ビタミンＣ群；ビタミンＤ群；ビタミンＥ群；トコトリエノール類；グルタチオンおよびこれらの誘導体またはこれらの塩；カテキン、アントシアニン、タンニン、ルチン、イソフラボン、クロロゲン酸、エラグ酸、クルクミン、クマリンなどのポリフェノール類；リノール酸、α－またはγ－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、イワシ酸、ドコサヘキサエン酸およびその誘導体またはそれらの塩；コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ケラチンから選ばれるタンパク質およびそれらの誘導体ならびに加水分解物；グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸などのα－ヒドロキシ酸およびそれらの誘導体またはそれらの塩；血清除蛋白、脾臓、胎盤、鶏冠、ローヤルゼリー、酵母、乳酸菌、ビフィズス菌、霊芝、ニンジン、センブリ、ローズマリー、オウバク、ニンニク、ヒノキチオール、セファランチン、アロエ、サルビア、アルニカ、カミツレ、シラカバ、オトギリソウ、ユーカリ、ムクロジ、センプクカ、ケイケットウ、サンペンズ、ソウハクヒ、トウキ、イブキトラノオ、クララ、サンザシ、シラユリ、ホップ、ノイバラ、ヨクイニン、ドクダミ、海藻、納豆、レモングラス、ハイビスカス、イチョウ葉エキス、ホスファチジルセリンなどの天然物およびそれらの抽出物；アデノシン三リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン一リン酸などのアデニル酸誘導体；鉄、バナジウム、モリブデン、マンガン、銅、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、セレン、ヨウ素などのミネラル類；マンニトール、キシリトール、グルコサミンなどの単糖類；ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、グリコーゲン、キチン、キトサンなどの多糖類；デオキシリボ核酸、リボ核酸などの核酸類；他のグリチルリチン酸、グアニン、ムチン、ユビキノン、α－リポ酸、オクタコサノール、アリシン、アリイン、ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ビタミンＡ群；カロテノイド類（キサントフィル除く）；ビタミンＢ群；ビタミンＣ群；ビタミンＤ群；ビタミンＥ群；トコトリエノール類；グルタチオンおよびこれらの誘導体またはこれらの塩；カテキン、アントシアニン、エラグ酸などのポリフェノール類；リノール酸、α－またはγ－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、イワシ酸、ドコサヘキサエン酸およびその誘導体またはそれらの塩；コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ケラチンから選ばれるタンパク質およびそれらの誘導体ならびに加水分解物；銅、亜鉛などのミネラル類；ムチン、ユビキノン、α－リポ酸、ならびにそれらの混合物である。更に好ましくは、ビタミンＡ群；カロテノイド類（キサントフィル除く）；ビタミンＣ群；ビタミンＥ群；トコトリエノール類；グルタチオンおよびこれらの誘導体またはこれらの塩；カテキン、アントシアニン、エラグ酸などのポリフェノール類；エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸およびその誘導体またはそれらの塩；銅、亜鉛などのミネラル類；ムチン、ユビキノン、α－リポ酸、ならびにそれらの混合物である。
　他の有効成分は、組成物の総重量に対して、例えば、０．１～９９重量％、好ましくは１～９０重量％、より好ましくは５～８０重量％、更に好ましくは１０～７０重量％、特に好ましくは２０～６０重量％の量で配合してもよい。また、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明の組成物に配合されうる添加剤としては、賦形剤、増粘剤、乳化剤（例えば、蜜蝋、グリセリン脂肪酸エステル）が挙げられる。
　本発明の組成物は、経口または非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）投与することができる。本発明の組成物は、賦形剤、増粘剤、乳化剤などの添加剤と混合して、所望の剤形に調製することができる。本発明の組成物の剤形としては、特に限定されるものではないが、ソフトカプセル、ハードカプセル、液剤、ゼリー、グミ、錠剤、散剤およびゲル状剤などのサプリメントの形態が挙げられる。
　本発明の組成物は、飲食品および医薬（ヒト以外の哺乳類用医薬品を含む）として使用することができる。本発明において、本発明の組成物の飲食品および医薬への配合量は、特に限定されるものではないが、適用の目的（対象疾患、症状の種類など）、適用対象（ヒト、ヒト以外の動物（好ましくは哺乳類であり、特に好ましくはイヌ、ネコなど））、適用対象部位、適用対象の性別や年齢、飲食品および医薬の形態、これらの投与または摂取方法やその回数、嗜好などに応じて適宜設定されうる。
　本発明において、本発明の組成物を医薬（医薬品、医薬部外品など）として調製する場合には、ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物と、他の薬効成分、薬学的に許容される担体および添加剤を配合することができる。例えば、薬学的に許容される担体および添加剤として、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料などを混合して、所望の剤形に調製することができる。医薬の剤形としては、特に限定されるものではないが、注射剤、外用剤、吸入剤、座剤、フィルム剤、トローチ剤、液剤、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤が挙げられる。これらの剤形の中でも、経口投与に適した剤形（すなわち、内服用医薬品）が好ましく、例えば、トローチ剤、液剤、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、シロップ剤が特に好ましい。これらの剤形は、例えば、脳機能低下の予防および／または治療のための医薬品として使用することができる。
　本発明において、本発明の組成物を食品組成物（健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能性食品、機能性表示食品など）として調製する場合には、ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物と、甘味料、着色料、保存料、増粘剤、安定剤、ゲル化剤、糊剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤（防ばい剤）、イーストフード、ガムベース、香料、酸味料、調味料、乳化剤、ｐＨ調整剤、かんすい、膨脹剤、栄養強化剤またはその他飲食品素材を混合して、所望の形態を調製することができる。本発明の組成物の形態としては、特に限定されないが、ゲル状剤、顆粒、細粒、カプセル、ソフトカプセル、錠剤、粉末、液剤、半固形剤などのサプリメントタイプの食品；炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、アルコール飲料、果汁飲料、茶類、栄養飲料などの飲料；粉末ジュース、粉末スープなどの粉末飲料；ガム、タブレット、キャンディー、クッキー、グミ、せんべい、ビスケット、ゼリーなどの菓子類；パン、麺類、シリアル、ジャム、調味料などの形態が挙げられる。これらの形態は、例えば、脳機能低下の予防および／または改善のための飲食品として使用することができ、例えば、一般の飲食品の他、栄養補助食品、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用食品などのニュートラシューティカルとしても使用することもできる。
　本発明の組成物が食品組成物である場合には、その組成物には、「脳機能低下の予防（もしくは抑止）および／または改善（もしくは治療）」と表示することができる。また、「脳機能低下の予防および／または改善」は、例えば、「健常な中高年者の加齢によって低下する脳の活動性を改善し、認知機能の一部である記憶（言葉や数字、図形などを覚え、思い出すこと）の精度や判断の正確さを向上させる」、「認知機能の一部である記憶（知覚・認識した物事の想起）の精度を高める」、「認知機能の一部である記憶力（言葉・物のイメージ・位置情報を思い出す力）を維持する機能」、「認知機能の一部である、数・ことば・図形・状況などの情報の記憶をサポートする機能がある」、「認知機能の一部である記憶力（日常生活で生じる行動や判断を記憶し、思い出す力）を維持する機能がある」、「認知機能の一部である記憶（言葉や数字、図形などを覚え、思い出すこと）の精度や判断の正確さを向上させる」、「認知機能の一部である記憶（知覚・認識した物事の想起）の精度を高める」、「認知機能の一部である記憶（認知した言葉・物のイメージ・体験を思い出すこと）の精度や判断の正確さを向上させる」、「認知機能の一部である、記憶（言葉、人の顔）を維持する」、「認知機能の一部である記憶力（言葉や図形などを覚え、思い出す能力）を維持する」、「認知機能の一部である記憶力（少し前に見聞きしたことを思い出す力）を維持する」、「認知機能の一部である記憶力（日常生活で見聞きした情報を覚え、思い出す力）を維持する機能がある」、「認知機能の一部である記憶力（数・ことば・状況などの情報を記憶し、思い出す力）を維持する機能がある」、「認知機能の一部である記憶力（見たり聞いたりした内容を記憶し、思い出す力）を維持する機能がある」、「認知機能の一部である記憶力（日常生活で見聞きした情報、言葉・物のイメージ、位置情報を覚え、思い出す力）をサポートする機能がある」、「認知機能の一部である記憶力（日常生活で見たり聞いたりした情報を記憶し、思い出す力）を維持する機能がある」、「認知機能の一部である、数・ことば・図形・物語・色・状況などの情報の記憶をサポートする機能(物を覚えて記憶にとどめる力)」、「日常生活で疲労を感じる方の疲労感を軽減し、頭が冴えない・注意力低下といった疲労に伴う感覚の緩和、単純な記憶や判断を必要とする作業の効率向上に役立つ機能がある」、「中高年の方の加齢に伴い低下する、認知機能の一部である記憶力、注意力、判断力、空間認識力を維持する」、「中高年の方の、認知機能の一部である記憶力（言葉や図形などを覚え、思い出す能力）を維持する」、「中高年の方の加齢に伴い低下する認知機能の一部(記憶力、注意力、判断力、空間認識力)を維持する作用」、「中高年の方の、認知機能の一部である数・ことば・図形・状況などの情報の記憶をサポートする機能がある」、「中高年の方の、認知機能の一部である数・ことば・図形・状況などの情報の記憶をサポートする機能がある」、「健常な中高年の方の加齢に伴い低下する認知機能の一部である記憶力（言葉や図形などを覚え、思い出す能力）を維持する」、「中高年の方の加齢に伴い低下する、認知機能の一部である、数字・文字・図形・空間など情報の記憶をサポートする機能がある」、「加齢に伴う記憶力の低下が気になる方に適した機能（記憶の保持・検索・再生に役立つ）がある」、「加齢により認知機能の一部である記憶機能（情報を記憶し、これをスムーズに思い出して判断する機能）が低下することを緩和する働きがある」、「脳の認知機能の一部である記憶力（少し前に見聞きしたことを思い出す力）を維持する」、「認知機能の一部である運動機能を維持する機能がある」、「脳機能低下に伴う視覚機能（視力・眼球運動・両眼の連携・調節機能などの眼からの入力機能と脳で視覚情報を認知・記憶・イメージする処理機能の連携・調節）低下を改善する」、「加齢により認知機能の一部である視覚機能が低下することを緩和する働きがある」、「脳の認知機能の一部である視覚機能を維持する」、「認知機能の一部である視覚機能を維持する機能がある」などと表示をすることもでき、さらにそれらに類似する表示をすることもできる。表示は、直接的または間接的にすることができ、直接的な表示の例としては、商品自体、パッケージ、容器、ラベル、タグなどの包装への記載が挙げられ、間接的な表示の例としては、取引書類、取扱説明書、添付文書、カタログ、ウェブサイト、店頭、展示会、看板、掲示板、新聞、雑誌、テレビ、ラジオ、電子メールなどによる、広告・宣伝活動が挙げられる。
　以下に、製剤例および試験例の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例
　以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量はソフトカプセルとした場合の１カプセル当たりの含有量である。
製剤例１
１ソフトカプセル中
　ルテイン　　　　　　　　　　　７．５ｍｇ
　ヒシエキス　　　　　　　　　　　３３ｍｇ
　グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　適量
製剤例２
１ソフトカプセル中
　ルテイン　　　　　　　　　　　７．５ｍｇ
　ヒシエキス　　　　　　　　　　　３３ｍｇ
　ビタミンＥ　　　　　　　　　　　７５ｍｇ
　グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　微量
製剤例３
１ソフトカプセル中
　ルテイン　　　　　　　　　　　７．５ｍｇ
　ヒシエキス　　　　　　　　　　　３３ｍｇ
　ドコサヘキサエン酸　　　　　　１００ｍｇ
　グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　適量
製剤例４
１ソフトカプセル中
　ゼアキサンチン　　　　　　　　７．５ｍｇ
　ヒシエキス　　　　　　　　　　　３３ｍｇ
　グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　適量
製剤例５
１ソフトカプセル中
　メソザアキサンチン　　　　　　７．５ｍｇ
　ヒシエキス　　　　　　　　　　　３３ｍｇ
　グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　適量
試験例１
（方法）
　Slc:ddY(SPF:Specific-Pathogen-Free）マウス（供給源：日本エスエルシー株式会社）に、試料（媒体対照、ヒシエキス、ルテイン、ヒシエキス＋ルテイン）を投与し、その後、βアミロイド溶液を注入して、Ｙ迷路試験を行い、学習障害に対するヒシエキス、ルテインおよびその併用投与の改善作用を評価した。かかる試験は２回実施した。なお、Ｙ迷路試験については、Takayoshi MAMIYA et al., "Effects of Pre-Germinated Brown Rice on β-Amyloid Protein-Induced Learning and Memory Deficits in Mice", Biol. Pharm. Bull., July 2004, 27(7), 1041-1045に準じて行い、評価した。
［使用動物］
　雄性、５週齢、Slc:ddY(SPF）マウス（体重：23～28 g：n=32）
　上記マウスを用いて、以下の手順にしたがってモデルマウスを作製した：マウスをペントバルビタールナトリウム（東京化成工業株式会社）40 mg/kgで腹腔内投与（投与液量：10 mL/kg）し、麻酔した。麻酔後、頭皮にレボブピバカイン塩酸塩（ポプスカイン（登録商標）0.25%注、丸石製薬株式会社）を皮下投与（0.1 mL）した。マウスの頭頂部の毛を刈り、頭部を脳定位固定装置に固定した。頭皮をヨードチンキで消毒後に切開して、頭蓋骨を露出させ、頭蓋骨上の結合組織を綿棒で取り除いたのち、ブロワーで乾燥させてbregmaの位置を見やすくした。歯科用ドリルを用いて bregmaより側方1 mm（右側）、後方0.2 mmの頭蓋骨にステンレス製パイプ刺入用の穴を開けた。骨表面から2.5 mmの深さまで外径0.5 mmのシリコンチューブ及びマイクロシリンジに接続されたステンレス製パイプを垂直に刺入した。脳室内にβアミロイド溶液3μL（6μmol/3μL）（偽手術群は注射用水を3μL）をマイクロシリンジポンプで３分間かけて注入した。注入後は、ステンレス製パイプを挿入したまま３分間静置し、ステンレス製パイプをゆっくりと外した。その後、ステンレス製パイプを取り除き、頭蓋穴を非吸収性骨髄止血剤（ネストップ（登録商標）、アルフレッサファーマ株式会社）で塞ぎ、頭皮を縫合した。マウスを脳定位固定装置から外し、飼育ケージに戻した。
　βアミロイド溶液は、βアミロイド（Amyloid-β Protein(25-35); Polypeptide Laboratories）を注射用水で２ｍＭとなるように溶解し、３７℃の定温保管庫に４日間インキュベーションして調製した。偽手術用媒体としては、注射用水を用いた。
［試料］
・媒体対照（注射用水＋ベニバナ油）
・ヒシエキス
　ヒシエキス原材料（林兼産業株式会社）に注射用水（株式会社大塚製薬工場）を加えて、０．２ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。
・ルテイン
　ルテイン（Katra Phytochem [India] Private Limited）にベニバナ油（和光純薬興業株式会社）を加えて、０．０４ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。
［試料の投与］
　Slc:ddYマウスを、各群の平均体重がほぼ等しくなるように無作為に５群（偽手術、媒体対照、ヒシエキス、ルテイン、ヒシエキス＋ルテイン）に分別した（各実験群あたりｎ＝１０）。各群に対して同時期に、試料の投与を開始した。そして、投与開始日から起算して８日目に、βアミロイド溶液の投与および偽手術用媒体（注射用水）の投与を行った。各群に対して投与した試料の種類および投与量は、下表のとおりである。各試料は、10 mL/kgを１日１回、１４日間、強制経口投与した。試料は、注射用水またはヒシエキスを投与後１０分以降にベニバナ油またはルテインを投与した。また、全ての群において、試験用マウスには、各試料とは別に、ＭＦ飼料（オリエンタル酵母株式会社製）を自由摂取させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 ［Ｙ迷路試験（自発的交替行動試験）］
　Ｙ迷路試験では、１本のアームの長さが39.5 cm、床の幅が4.5 cm、壁の高さが12 cmで、３アームがそれぞれ１２０度に分岐しているプラスチック製のＹ字型迷路（有限会社ユニコム）を実験装置として使用した。
　１４日目投与約１時間後に、マウスをＹ字型迷路のいずれかのアームに置き、８分間迷路内を自由に探索させた際に移動したアームの順番を記録した。アームに移動した回数を総エントリー数とし、この中で連続して異なる３つのアームを選択した組み合わせの数を自発的交替行動数として、下記の式を用いて自発的交替行動率(%)を算出した。
　　自発的交替行動率(%)＝[自発的交替行動数/(総エントリー数－２)]ｘ１００
（結果）
　モデルマウスに対する各群のＹ迷路試験の結果を、図１および表２に示す。総エントリー数、自発的交替行動数及び自発的交替行動数は、全ての群においてｎ＝１０の平均値として表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　自発的交替行動率において、媒体対照群では、偽手術群と比較して、自発的交替行動率の有意な低下が認められた（ｔ検定において、ｐ＜０．０５）。すなわち、媒体対照群においては、偽手術群に比べて、Ｙ迷路において既に入ったアームを記憶する能力が有意に低下していたことから、アミロイドβの投与によって記憶障害の発生が示唆されている。
　一方、ヒシエキス群、ヒシエキス＋ルテイン群では、媒体対照群に対して自発的交替行動率が増加した。
　したがって、ヒシエキス群、およびヒシエキス＋ルテイン群のマウスは、Ｙ迷路において既に入ったアームを記憶する能力が媒体対照群よりも向上していることが立証された。ルテイン群では自発的交替行動率で改善作用が見られなかったが、ヒシエキスの投与、ヒシエキス＋ルテインの併用により、記憶障害の改善作用に効果があると認められた。
　以上の試験結果から、ヒシエキス又はヒシエキス＋ルテインの投与により、Ｙ迷路において既に入ったアームを記憶する能力の低下が改善され、自発的交替行動率が大幅に増加することが立証された。このことから、ヒシエキス又はヒシエキス＋ルテインの投与は、βアミロイドタンパク質に起因する脳機能障害やアルツハイマー型認知症に対して、改善効果を有すると認められ、特にヒシエキス＋ルテインの投与は、βアミロイドタンパク質に起因する脳機能障害やアルツハイマー型認知症に対して顕著な改善効果を有する。
試験例２
（方法）
　試験例１の各実験群のマウスから脳を摘出し、病理組織標本を作製して、病理組織評価を行った。かかる試験は２回実施した。
[脳の摘出]
　試験例１の各実験群のマウスを、イソフルラン溶液を用いた麻酔下で、開胸して心臓を露出させ、心耳に切り込みを入れた。注射針を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて、左心室から針を挿入して約30 mLの氷冷した生理食塩液を注入後、約30 mLの10vol%中性緩衝ホルマリン溶液で灌流した。灌流後死亡を確認し、全脳を摘出し、10vol%中性緩衝ホルマリン溶液に浸漬した。
[病理組織標本の作製]
　摘出した脳は、常法に従いパラフィン包埋後、bregma-1.70 mm付近で1枚、bregma-2.80 mm付近で1枚の病理切片（連続でない）を作製し、各部位を用いてクリューバー・バレラ染色(KB染色）組織標本を作製した。なお、切り出し後の脳は、10vol%中性緩衝ホルマリンで保存した。
[組織評価]
１）各標本について、 光学顕微鏡像からbregma-1.70 mmおよびbregma-2.80 mmに最も近い海馬CA1領域の錐体細胞層（George Paxinos and Keith B.J. Franklin. (2013). The Mouse Brain in stereotaxic coordinates. Elsevier）を確認し、左右脳のどちらか一方を評価対象として選択した。
２）顕微鏡用デジタルカメラを用いて対物レンズ10倍で撮影した。
３）撮影したデジタル画像を合成し、評価対象を1個の画像とした。
４）海馬CA1領域の錐体細胞層の面積を二次元画像解析ソフトウェアWinROOF2015システム Version 3.6 (三谷商事株式会社）を用いて測定した。
（結果）
　海馬CA1領域の錐体細胞層の面積の測定結果を、図２および表３に示す。全ての群において、n=2の平均値として表した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　海馬CA1領域の錐体細胞層の面積において、媒体対照群では、偽手術群と比較して、錐体細胞層の面積の減少が認められた。したがって、アミロイドβの投与によって、脳の錐体細胞が減少することが示された。
　一方、ヒシエキス群、ルテイン群、ヒシエキス＋ルテイン群では、媒体対照群に対して海馬ＣＡ１領域の錐体細胞層の面積の増加が認められた。
　以上の試験結果から、ヒシエキス、ルテイン又はヒシエキス＋ルテインの投与により、脳の錐体細胞の減少が抑制されることが立証された。このことから、ヒシエキス、ルテイン又はヒシエキス＋ルテインの投与は、脳の錐体細胞の減少に伴う脳機能障害やアルツハイマー型認知症に対して、予防又は改善効果を有すると認められ、特にヒシエキス＋ルテインの投与は、脳の錐体細胞の減少に伴う脳機能障害やアルツハイマー型認知症に対して顕著な改善効果を有する。
　本発明は、有効成分としてルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を使用することから、医薬組成物としてだけではなく、飲食品やサプリメントなどの食品組成物としても有用であり、幅広い分野において、安全性が高い脳機能障害の予防および／または改善用組成物を提供することが可能である。

Claims (18)

  1. 　ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物。
  2. 　ルテイン類が、ルテイン、ゼアキサンチンまたはメソゼアキサンチンである、請求項１に記載の組成物。
  3. 　ヒシ属植物が、ツノナシビシ、ヒメビシ、ヒシ、トウビシ、トラパ・ナタンスおよびオニビシからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　ヒシ属植物の加工物が、ヒシ属植物の果皮の粉砕物および／または抽出物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　ルテインまたはその塩およびトウビシの加工物を有効成分として含有する、脳機能障害の予防および／または改善用組成物。
  6. 　トウビシの加工物が、トウビシの果皮の粉砕物および／または抽出物である、請求項５に記載の組成物。
  7. 　トウビシの加工物が、ヒシエキスである、請求項５に記載の組成物。
  8. 　経口または非経口投与するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 　医薬組成物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 　食品組成物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 　健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能性食品または機能性表示食品である、請求項１０に記載の組成物。
  12. 　ソフトカプセル、ハードカプセル、液剤、ゼリー、グミ、錠剤または散剤の形態である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 　脳機能障害が、脳機能低下およびそれに伴う自覚症状である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 　脳機能低下およびそれに伴う自覚症状が、認知、学習および記憶機能の低下である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 　脳機能障害が、脳内βアミロイド蓄積に関連する疾患である、請求項１～９および１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 　脳機能障害が、脳の錐体細胞の減少に関連する疾患である、請求項１～９および１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 　前記疾患が、アルツハイマー病または認知症である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
  18. 　ルテイン類またはその塩およびヒシ属植物の加工物を有効成分として含有する、脳の錐体細胞の減少抑制剤。
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