CN110691590A - 用于预防和/或改善脑功能障碍的含有叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于预防和/或改善脑功能障碍的新型组合物,特别是可作为药物和食品、饮料使用的组合物,其含有叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其含有叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物作为有效成分。
背景技术
近年来,受老龄化社会的影响,越来越多的患者患有由衰老相伴的脑功能下降而引起的脑部疾病,例如记忆障碍、失智症和阿尔茨海默病等,这已经成为严重的社会问题。此外,除衰老外,还已知β-淀粉样蛋白在脑内的积累可导致脑神经细胞死亡,引起诸如失智症和阿尔茨海默病等脑功能障碍。
由于诸如失智症等脑功能障碍的治疗剂仅限于能穿过脑屏障的物质,几乎没有有效的治疗剂。并且,脑功能障碍的治疗剂需要长期服用,副作用大,并且组合使用时存在危害。因此,不能说已经建立了预防和/或治疗脑功能下降、脑疾病等的有效方法。因此,除了用于预防和治疗脑功能障碍的药物以外,还期望开发出可以长期摄入而无副作用或毒性的食品和饮料形态,例如,可以作为补充剂摄入的、用于预防和改善脑功能障碍的食物和饮料。
叶黄素是一种类胡萝卜素,已知其具有维持眼部健康,治疗或预防白内障和老年性黄斑病变的效果,在眼科领域被广泛用作药物或补充剂。由于叶黄素具有抗氧化作用,因此除眼科疾病外,叶黄素还可用于由活性氧的氧化造成的衰老相伴的现象。例如,非专利文献1教导了叶黄素可能对于衰老相伴的失智症和阿尔茨海默病是有效的。
菱属(Trapa)植物由于果实具有滋养强壮、促进消化的功效,并且煎服全株植物具有防止宿醉和改善视力的效果,因而被用作药物和食品。
专利文献1中记载了,在老龄相关疾病中,通过美拉德反应产生的晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products:AGEs)的积累显著增加,菱属植物的提取物具有抑制美拉德反应的作用,存在用于抑制白内障、软骨弹性降低、皮肤衰老(皮肤弹性降低、引起皱纹和松弛的胶原蛋白发生交联、引起皮肤暗沉的色素沉积等)相伴现象的可能性,而且也存在用于预防和治疗已知与美拉德反应相关的糖尿病并发症的可能性。专利文献2中记载了菱科植物可用于改善不育症,在不育症的改善中列举了AGEs的产生抑制作为一个相关因素,还教导了AGEs与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病、由酒精依赖症引起的脑部疾病、衰老现象等相关的可能性。
然而,尚未具体报道菱属植物、例如菱提取物等菱属植物的加工产物可用于预防和改善阿尔茨海默病和失智症等脑功能障碍。此外,还不知道菱属植物能够改善由于脑内β-淀粉样蛋白的积累导致的脑功能下降。
并且,还没有报道将叶黄素类和菱提取物等菱属植物的加工产物的组合用于预防和改善脑功能障碍的实例。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2010-077123号公报
专利文献2:日本特开2016-145182号公报
非专利文献
非专利文献1:James M.Stringham等人,“Nitric Oxide and Lutein:Function,Performance,and Protection of Neural Tissue”,Foods 2015,4,678-389;doi:10.3390/foods4040678
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供一种用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,特别是可作为药物和食品、饮料使用的组合物,其含有叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物作为有效成分。
用于解决课题的手段
为了解决上述问题,本申请的发明人着眼于脑功能障碍,特别是与脑内β-淀粉样蛋白积累有关的脑功能障碍,尝试了通过组合多种源自天然物质的成分来探索有效治疗的多种研究,深入探讨后发现将叶黄素类或其盐与菱属植物的加工产物合用或以组合制剂的形式施用时,在单次施用β-淀粉样蛋白的小鼠中观察到了对脑功能障碍的显著改善,从而完成了本发明。特别地,本申请的发明人发现,通过组合这些有效成分,相比以往的叶黄素施用,预防和改善的效果可显著增强。
即,本发明提供了下述形态的发明。
[1]用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其含有叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物作为有效成分。
[2]如[1]所述的组合物,其中,叶黄素类为叶黄素、玉米黄质或内消旋玉米黄质。
[3]如[1]或[2]所述的组合物,其中,菱属植物是选自由南湖菱(Trapa acornisNakano)、四角刻叶菱(Trapa incisa Sieb.et Zuc.)、日本菱(Trapa japonica Flerov)、水菱(Trapa bispinosa Roxb.)、欧菱(Trapa natans L.)和鬼菱(Trapa natansL.var.japonica Nakai)组成的组中的至少一种。
[4]如[1]~[3]中任一项所述的组合物,其中,菱属植物的加工产物是菱属植物的果皮的粉碎物和/或提取物。
[5]用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其含有叶黄素或其盐和水菱的加工产物作为有效成分。
[6]如[5]所述的组合物,其中,水菱的加工产物是水菱的果皮的粉碎物和/或提取物。
[7]如[5]所述的组合物,其中,水菱的加工产物是菱提取物。
[8]如[1]~[7]中任一项所述的组合物,其用于口服或肠胃外施用。
[9]如[1]~[8]中任一项所述的组合物,其是药物组合物。
[10]如[1]~[8]中任一项所述的组合物,其为食品组合物。
[11]如[10]所述的组合物,其为保健食品、功能性食品、营养补充食品、补充剂、保健功能食品、特定保健用途的食品、营养功能性食品或功能性标示食品。
[12]如[1]~[11]中任一项所述的组合物,其为软胶囊、硬胶囊、液体制剂、胶冻剂(jelly)、软糖剂型(gummy)、片剂或散剂。
[13]如[1]~[12]中任一项所述的组合物,其中,脑功能障碍是脑功能下降及其相伴的主观症状。
[14]如[13]所述的组合物,其中,脑功能下降及其相伴的主观症状是认知、学习和记忆功能的下降。
[15]如[1]~[9]和[12]中任一项所述的药物组合物,其中,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病。
[16]如[1]~[9]和[12]中任一项所述的药物组合物,其中,脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病。
[17]如[15]或[16]所述的药物组合物,其中,所述疾病是阿尔茨海默病或失智症。
[18]治疗脑功能障碍的方法,其特征在于,向患者组合施用治疗有效量的叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物。
[19]如[18]所述的治疗方法,其特征在于,合用叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物。
[20]如[19]所述的治疗方法,其中,将叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物同时施用或者隔开时间而分别施用。
[21]用于预防和/或改善脑功能障碍的叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物的组合。
[22]叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物的组合在制造用于预防和/或治疗脑功能障碍的药物中的用途。
[23]用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其包含叶黄素类或其盐,其特征在于,与菱属植物的加工产物合用。
[24]用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其包含菱属植物的加工产物,其特征在于,与叶黄素类或其盐合用。
[25]通过配合菱属植物的加工产物来增强包含叶黄素类或其盐的组合物对脑内β-淀粉样蛋白积累的抑制作用的方法。
[26]脑锥体细胞减少的抑制剂,其含有叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物作为有效成分。
[27]组合物,其是用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其含有菱属植物的加工产物作为有效成分,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病。
[28]治疗方法,其是脑功能障碍的治疗方法,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病,所述治疗方法的特征在于,向患者施用治疗有效量的菱属植物的加工产物。
[29]菱属植物的加工产物,其是用于预防和/或改善脑功能障碍的菱属植物的加工产物,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病。
[30]用途,其是菱属植物的加工产物在制造用于预防和/或治疗脑功能障碍的药物中的用途,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病。
[31]组合物,其是用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其含有菱属植物的加工产物作为有效成分,脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病。
[32]治疗方法,其是治疗脑功能障碍的方法,所述脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病,所述治疗方法的特征在于,对患者施用治疗有效量的菱属植物的加工产物。
[33]菱属植物的加工产物,其是用于预防和/或改善脑功能障碍的菱属植物的加工产物,脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病。
[34]用途,其是菱属植物的加工产物在制造用于预防和/或治疗脑功能障碍的药物中的用途,其中,脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病。
[35]组合物,其是用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其含有叶黄素类或其盐作为有效成分,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病。
[36]治疗方法,其是治疗脑功能障碍的方法,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病,所述治疗方法的特征在于,对患者施用治疗有效量的叶黄素类或其盐。
[37]菱属植物的加工产物,其是用于预防和/或改善脑功能障碍的叶黄素类或其盐,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病。
[38]用途,其是叶黄素类或其盐在制造用于预防和/或治疗脑功能障碍的药物中的用途,其中,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病。
[39]组合物,其是用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其含有叶黄素类或其盐作为有效成分,脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病。
[40]治疗方法,其是治疗脑功能障碍的方法,脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病,其特征在于,对患者施用治疗有效量的叶黄素类或其盐。
[41]菱属植物的加工产物,其是用于预防和/或改善脑功能障碍的叶黄素类或其盐,脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病。
[42]用途,其是叶黄素类或其盐在制造用于预防和/或治疗脑功能障碍的药物中的用途,其中,脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病。
发明的效果
根据本发明,能够期待通过将叶黄素类或其盐与菱属植物的加工产物合用或以组合制剂的形式施用来将脑功能改善至正常状态。另外,能够期待将叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物作为药物组合物和食品组合物使用。
附图说明
图1显示了各组(假手术、对照、菱提取物、叶黄素、菱提取物+叶黄素)的Y型迷宫试验结果。需要说明的是,图中,柱状图表示各组的自发性交替行为率(%)。
图2显示了各组(假手术、对照、菱提取物、叶黄素、菱提取物+叶黄素)的Klüver-Barrera(KB)染色的组织标本的海马CA1区域中的锥体细胞层的面积(μm2)。
具体实施方式
下面详细地说明本发明。
在本发明中,“叶黄素类”是指从植物、动物、微生物等天然物质来源的物质(例如万寿菊、菠菜、羽衣甘蓝等植物、蛋黄、眼的视网膜、黄斑等)中提取和纯化的叶黄素或其代谢产物,或者化学合成的叶黄素或代谢产物(通过常规合成方法制造的)。另外,对天然物质来源的物质的原料种类、产地、制造方法没有特别限定。
并且,叶黄素类可以使用生理学或药学上可接受的各种盐的形态。作为盐的形态,还包括酯化物。作为盐,可列举与例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐;与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙基磺酸(isethionicacid)、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐;与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐;与锂、钠、钾等碱金属形成的盐;与钙、镁等碱土金属形成的盐;与铁、锌等形成的金属盐;与氨形成的盐;与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基二(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有机胺形成的盐等。此外,酯化物可以是单酯,也可以是二酯,可列举例如与乙酸、月桂酸、肉豆蔻酸、辛酸、十五烷酸、棕榈酸、棕榈油酸、十七烷酸、反油酸、蓖麻油酸、岩芹酸、11-十八碳烯酸、桐酸、十八碳三烯酸、十八碳三烯-4-酮酸、十八碳四烯酸、顺9-二十碳烯酸、5-二十碳烯酸、5-二十二碳烯酸、鲸蜡烯酸(cetolic acid)、芥酸(ercinoic acid)、5,13-二十二碳二烯酸、鲨油酸(selacholic acid)、癸烯酸、癸二烯酸(stering acid)、十二碳烯酸、油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等形成的酯化物。
作为叶黄素类的例子,没有特别限定,可列举叶黄素、玉米黄质和内消旋玉米黄质。本发明中的叶黄素类或其盐优选为叶黄素或其盐。本发明中的叶黄素类或其盐也可以包含两种以上。
在本发明中,“叶黄素”是指化学名称为(3R,3’R,6’R)-β,ε-胡萝卜素-3,3’-二醇、由下述结构式表示的化合物:
[化学式1]
叶黄素是在绿色和黄色蔬菜中含量很高的一种类胡萝卜素,是存在于体内的主要的类胡萝卜素之一。
在本发明中,“玉米黄质”是指化学名称为(3R,3’R)-β,β-胡萝卜素-3,3’-二醇、由下述结构式表示的化合物:
[化学式2]
玉米黄质是类似于β-胡萝卜素的脂溶性物质,是叶黄素的结构异构体(叶黄素的代谢产物)。玉米黄质大量存在于黄斑中,并且具有保护黄斑的作用。
在本发明中,“内消旋玉米黄质”是指化学名称为(3R,3’S)-β,β-胡萝卜素-3,3’-二醇、由下述结构式表示的化合物:
[化学式3]
内消旋玉米黄质是玉米黄质的立体异构体(叶黄素的代谢产物)。据报道内消旋玉米黄质具有与玉米黄质相同的作用。
相对于本发明组合物的总重量,叶黄素类或其盐可以配合例如0.1~90重量%,优选0.5~80重量%,更优选1~70重量%,进一步优选1.5~60重量%,特别优选2~50重量%的量。
叶黄素类或其盐对成人可以施用的量是例如每日0.1~500mg,优选0.5~250mg,更优选1~100mg,进一步优选3~75mg,特别优选5~50mg。
在本发明中,“菱属植物”是指菱科的一年生水生植物。作为菱属(Trapa)植物的具体例,没有特别限定,可列举南湖菱(Trapa acornis Nakano)、四角刻叶菱(Trapa incisaSieb.et Zuc.)、日本菱(Trapa japonica Flerov)、水菱(Trapa bispinosa Roxb.)、欧菱(Trapa natans L.)和鬼菱(Trapa natans L.var.japonica Nakai)。本发明中的菱属植物优选为日本菱、水菱和鬼菱,特别优选为水菱。
在本发明中,“菱属植物的加工产物”是指可以从所述菱属植物的整体或各部位制备或制造的粉状物、提取物及其干燥产物。作为菱属植物的部位,可列举例如花、花穗、果皮、果实、果肉、茎、叶、枝、枝叶、茎秆、树皮、根茎、根皮、根、种子、虫瘿(gall)、心材、地上部分和地下部分,特别优选是果皮。菱属植物的加工产物例如可以如下制备或制造:直接使用各部位或切割至适当大小,进行粉碎、榨汁、溶剂提取,并且根据需要使它们干燥。进而,还可以通过适当的混合两种以上的菱属植物的各部位来制备或制造。
菱属植物的提取物的提取方法不限于这些,可以列举出间歇提取、使用柱提取的连续提取等。作为提取溶剂,可以使用例如水、有机溶剂或其混合溶剂。作为有机溶剂,可列举例如甲醇、乙醇等低级醇、氯仿、乙酸乙酯、正己烷。优选是水、甲醇或乙醇。此外,也可以混合使用两种以上的上述溶剂。
可以根据菱属植物的种类或部位、提取溶剂的种类等适当地确定提取溶剂的用量。菱属植物与提取溶剂的重量比是例如1:2~1:30,优选1:3~1:20,特别优选1:5~1:10。
此外,提取时间是例如数分钟~30天,优选1小时~15天,提取温度是例如5~100℃。
菱属植物的提取物可以直接使用提取液,还可根据需要进一步增加纯化处理。所述纯化处理可以通过常规方法进行,例如,可以通过用常规方法过滤菱属植物的提取物来纯化。然后,还可以将获得的滤液减压浓缩、冷冻干燥等,从而制成菱属植物的干燥产物。
作为菱属植物的加工产物,可以使用例如菱属植物的果皮的提取物或其干燥产物。菱属植物的果皮提取物或其干燥产物例如可以如下制备或制造:用水或甲醇、乙醇等低级醇提取菱属植物的果皮,进行过滤、浓缩,并根据情况添加赋形剂等添加剂进行干燥。
作为菱属植物的加工产物,特别优选的是作为水菱的加工产物的菱提取物。菱提取物是用水菱的果皮作为原料的热水提取物,含有大量作为抗糖化活性成分的多酚类。
相对于本发明组合物的总重量,菱属植物的加工产物可以配合例如0.1~99重量%,优选1~95重量%,更优选10~90重量%,进一步优选25~85重量%,特别优选60~80重量%的量。
菱属植物的加工产物对成人可以施用的量是例如每日0.1~2000mg,优选1~1500mg,更优选10~1000mg,进一步优选25~500mg,特别优选50~300mg。
菱属植物的加工产物包括多酚。在本发明中,相对于菱属植物的加工产物的总重量,多酚含量的下限为例如0.1重量%,优选为5重量%,特别优选为10重量%。并且,其上限为例如80重量%,优选为70重量%,特别优选为60重量%。还可以适当地组合使用上述上限和下限。更具体地,相对于菱属植物的加工产物的总重量,多酚含量是例如0.1~80重量%,优选5~70重量%,特别优选10~60重量%。此外,可以通过例如FOLIN-CIOCALTEU方法等来测量多酚含量。
当菱属植物的加工产物是菱属植物的果皮的提取物时,相对于菱属植物的果皮的提取物的总重量,多酚含量的下限例如为0.1重量%,优选1重量%。更优选5重量%,进一步优选10重量%,特别优选为20重量%。并且,其上限为例如90重量%,优选80重量%,更优选70重量%,进一步优选65重量%,特别优选60重量%。还可以适当地组合使用上述上限和下限。更具体地,相对于菱属植物的果皮的提取物的总重量,多酚的含量为例如0.1~90重量%,优选1~80重量%,更优选5~70重量%,进一步优选10~65重量%,特别优选20~60重量%。
在本发明中,“脑功能障碍”是指引起与脑本身和神经系统有关的脑功能下降的障碍,例如失语症、注意力障碍、记忆障碍、行为和情感障碍、单侧空间忽视、执行功能障碍、运用不能症、偏身辨觉不能、地形定向障碍、失认症等症状中的一种以上合并而成的障碍。
在本发明中,“脑功能下降”是指由于老龄或疾病引起的脑功能下降,还包括脑功能的维持。此外,还包括由β淀粉样蛋白在脑内的积累引起的脑功能下降和由脑锥体细胞减少导致的脑功能下降。作为引起脑功能下降的疾病,可列举与年龄增加相伴的衰老、阿尔茨海默病、失智症。此外,在本发明中,“与之相伴的主观症状”是指由脑功能下降引起的任何主观症状,可列举例如认知、学习、记忆、智力和欲望的降低。
在本发明中,“用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物”是指用于预防、改善和/或治疗由脑功能下降引起的疾病及其相伴的主观症状的组合物。在本发明中,“改善”是指疾病的症状和状况的好转,预防或延迟疾病的症状和状况恶化,逆转、预防或推迟疾病症状的发展,或者疾病的治疗。“预防”是指预防应用对象中的疾病的发作,或推迟发作,或者降低应用对象的疾病的发病风险。
在本发明中,“治疗”是指对疾病的任何治疗(例如,改善、减轻、抑制进展等)。此外,还包括阻止疾病的发作和/或进展。
在本发明中,“患者”是指人和其他动物,例如狗、猫、马等。患者优选是哺乳动物,更优选是人。
在本发明中,“治疗有效量”是指在组织、系统、动物或人中,符合研究者或医生要求的、可引起生物学的或药物的应答的有效成分的量。此外,当为了治疗疾病而向哺乳动物施用时,“治疗有效量”还包括足以实现对所述疾病的所述治疗时的有效成分(叶黄素类或其盐、菱属植物的加工产物等)的量的含义。“治疗有效量”根据有效成分、疾病及其严重程度、以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
并且,“有效量”包括当施用适当的剂量时,产生急性或慢性的治疗效果的有效成分(叶黄素类、菱属植物的加工产物等)的量的含义。作为该治疗效果,可列举疾病/状态和相关并发症的症状、征候和作为基础的病理的达到可检测程度的预防、纠正、抑制或逆转。
作为有效量,可列举本发明的叶黄素类或菱属植物的加工产物的单独的量,本发明的叶黄素类和菱属植物的加工产物的组合的量及/或与其他有效成分组合的本发明的有效成分的量。
在本发明中,“锥体细胞”是指主要存在于大脑皮质中的投射性的兴奋神经元。在大脑皮质的区域内、区域间以及从皮质到皮质下的信息传递中起着重要的作用。当锥体细胞萎缩、受损、细胞数量减少时,会导致失智症和阿尔茨海默病等脑功能障碍。
叶黄素类或其盐与菱属植物的加工产物的组合有望通过预防和/或改善失智症和阿尔茨海默病等脑功能障碍来抑制脑锥体细胞的减少。
在本发明中,叶黄素类或其盐与菱属植物的加工产物的组合比例不受特别限定,可以适当地选择,以实现预防和/或改善脑功能障碍的效果。所述组合比例不受特别限定,可以在例如1:100~100:1,优选1:50~5:1,更优选1:20~2:1的范围内适当选择。
在本发明的叶黄素类或其盐与菱属植物的加工产物的组合中,两种有效成分可以分开施用,或者也可以作为单一制剂一同施用。此外,本发明的组合中的一种成分可以相对于其他成分提前、同时或在之后施用。所述成分可以制备成单一剂型或分离剂型的药物制剂。
作为本发明的叶黄素类或其盐与菱属植物的加工产物的组合的形态的例子,没有特别限定,可列举出以下的(I)和(II)的形态:
(I)同时含有叶黄素类或其盐、和菱属植物的加工产物这两种成分的单一制剂(一种组合物、复方制剂)的形态;和
(II)含有叶黄素类或其盐的制剂(组合物)和含有菱属植物的加工产物的制剂(组合物)分别作为单独制剂的形态。
在所述(II)相关的形态的情况下,各种制剂可以同时施用,或者以适当的时间间隔分别施用,可以采用适当的施用计划,以实现所期望的预防和/或改善脑功能障碍的效果。
在将上述有效成分制备成单一制剂的情况下,没有特别限定,每1重量份的叶黄素类或其盐可以按0.01~100重量份,优选0.2~50重量份,更优选0.5~20重量份的比例混合菱属植物的加工产物。此外,在单一制剂中没有特别限定,例如,其活性成分之和相对于该制剂的组合物包含0.1~99重量%。
只要在不妨碍预防和/或改善脑功能障碍的效果的范围内,本发明的组合物还可以通过本身已知的方法,适当地配合其他有效成分(例如具有辅助效果的物质)和添加剂。
作为可以配合到本发明的组合物中的其他有效成分,例如可列举:A族维生素;类胡萝卜素类(不包括叶黄素);B族维生素;C族维生素;D族维生素;E族维生素;生育三烯酚类;谷胱甘肽及其衍生物或其盐;儿茶素、花色素苷、单宁、芦丁、异黄酮、绿原酸、鞣花酸、姜黄素、香豆素等多酚类;亚油酸、α-或γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、鰶鱼酸、二十二碳六烯酸及其衍生物或其盐;选自胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、角蛋白的蛋白质及其衍生物和水解产物;乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸等α-羟基酸及其相应的衍生物或其盐;脱蛋白质血清(deproteinized serum)、脾脏、胎盘、鸡冠、蜂王浆、酵母、乳酸菌、双歧杆菌、灵芝、人参、日本獐牙菜粉(swertia herb)、迷迭香、黄柏、大蒜、日扁柏素、千金藤碱、芦荟、鼠尾草、山金车、洋甘菊、白桦、小连翘、桉树、无患子、旋覆花(Inula japonica)、鸡血藤、山扁豆、桑白皮、当归、拳蓼(Bistorta officinalis subsp.japonica)、苦参、山楂、白百合(Lilium candidum)、啤酒花(hop)、野蔷薇(Rosa multiflora)、薏米、鱼腥草、海藻、纳豆、柠檬草、木槿(Hibiscus)、银杏叶提取物、磷脂酰丝氨酸等天然物质或其提取物;三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、一磷酸腺苷等腺苷酸衍生物;铁、钒、钼、锰、铜、钾、镁、钙、锌、硒、碘等矿物质;甘露醇、木糖醇、葡萄糖胺等单糖类;透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸角质素、糖原、几丁质、壳聚糖等多糖类;脱氧核糖核酸、核糖核酸等核酸类;甘草酸、鸟嘌呤、粘蛋白、泛醌、α-硫辛酸、二十八烷醇、醛赖氨酸、蒜氨酸这些其他的物质及其混合物。优选的是,A族维生素;类胡萝卜素类(不包括叶黄素);B族维生素;C族维生素;D族维生素;E族维生素;生育三烯酚类;谷胱甘肽及其衍生物或其盐;儿茶素、花色素苷、鞣花酸等多酚类;亚油酸、α-或γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、鰶鱼酸、二十二碳六烯酸及其衍生物或其盐;选自胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、角蛋白的蛋白质及其衍生物和水解产物;铜、锌等矿物质;粘蛋白、泛醌、α-硫辛酸及其混合物。更优选的是,A族维生素;类胡萝卜素类(不包括叶黄素);C族维生素;E族维生素;生育三烯酚类;谷胱甘肽及其衍生物或其盐;儿茶素、花色素苷、鞣花酸等多酚类;二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸及其衍生物或其盐;铜、锌等矿物质;粘蛋白、泛醌、α-硫辛酸及其混合物。
相对于组合物的总重量,其他有效成分可以配合例如0.1~99重量%,优选1~90重量%,更优选5~80重量%,进一步优选10~70重量%,特别优选20~60重量%的量。也可以组合使用两种以上的其他有效成分。
作为可配合到本发明组合物中的添加剂,可列举赋形剂、增稠剂、乳化剂(例如蜂蜡、甘油脂肪酸酯)。
本发明的组合物可以口服或肠胃外(例如皮下、肌肉内或静脉内)施用。本发明的组合物可以与赋形剂、增稠剂、乳化剂等添加剂混合,制备成所需的剂型。作为本发明的组合物的剂型,没有特别限定,可列举出软胶囊、硬胶囊剂、液体制剂、胶冻剂、软糖剂型、片剂、散剂和胶冻剂状剂等补充剂的形态。
本发明的组合物可以作为食品、饮料和药物(包括用于非人类哺乳动物的药物)使用。在本发明中,对本发明的组合物配合到食品、饮料和药物中的量没有特别限定,可以根据其适用的目的(目标疾病、症状类型等)、适用的对象(人、非人动物(优选哺乳动物,特别优选狗、猫等))、适用的对象部位、适用的对象的性别和年龄、食品、饮料以及药物的形态、其施用或摄入的方法、频率、偏好等来适当地确定。
在本发明中,当将本发明的组合物制备成药物(药品、准药品等)时,叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物可以与其他药效成分、药学上可接受的载体和添加剂配合。例如,可以将作为药学上可接受的载体和添加剂的粘合剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂、缓冲剂、防腐剂、香料等混合,以制备所期望的剂型。作为药物的剂型,没有特别限定,可列举注射剂、外用制剂、吸入剂、栓剂、薄膜剂、锭剂、液体制剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、滴眼剂、洗眼剂、滴鼻剂。在这些剂型中,适合口服的剂型(即,用于内服的药物)是优选的,例如锭剂、液体制剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂是特别优选的。所述剂型可以作为例如用于预防和/或治疗脑功能下降的药物来使用。
在本发明中,当本发明的组合物被制备成食品组合物(保健食品、功能性食品、营养补充食品、补充剂、保健功能食品、特定保健用途的食品、营养功能性食品或功能性标示食品等)时,叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物可以与甜味剂、着色剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、胶凝剂、糊剂、抗氧化剂、成色剂、漂白剂、抗真菌剂(抗霉剂)、酵母营养剂(yeast food)、胶基质、香料、酸味剂、调味料、乳化剂、pH调节剂、咸水(salt water)、膨松剂、营养增强剂或其他食品和饮料的原材料混合,制备成所期望的的形态。作为本发明的组合物的形态,没有特别限定,可列举胶冻剂状剂、颗粒、细粒、胶囊、软胶囊、片剂、粉末、液体制剂、半固体剂等补充剂类型的食品;碳酸饮料、清凉饮料、乳饮料(milk beverage)、酒精饮料、果汁饮料、茶类、营养饮料等饮料;粉末果汁、粉末汤等粉末饮料;口香糖(gum)、压片糖(tablet)、糖(candy)、曲奇(cookie)、软糖(gummi)、米饼(rice cracker)、饼干(biscuit)、果冻(jelly)等糕点糖果类;面包、面条、谷物(cereal)、果酱、调味料等形态。上述形态可以作为例如用于预防和/或改善脑功能下降的食品和饮料使用,例如,除了普通的食品和饮料之外,还可以作为营养补充食品、功能性标示食品、特定保健用途的食品、病人食品等营养保健品使用。
当本发明的组合物是食品组合物时,所述组合物可以被标示为“预防(或抑制)和/或改善(或治疗)脑功能下降”。此外,“预防和/或改善脑功能下降”还可以标示为例如“改善健康的中老年人由于年龄增长而造成的脑活动能力的下降,提高作为认知功能的一部分的记忆(对单词、数字、图形等的识记和回忆)的精度和判断的准确性”,“提高作为认知功能的一部分的记忆(知觉·想起认识过的事物)的精度”,“维持作为认知功能的一部分的记忆力(回忆单词、物体的图像·位置信息的能力)的功能”,“有支持作为认知功能的一部分的记忆的能力,所述记忆是针对数字、单词、图形、情况等信息的”,“有维持作为认知功能的一部分的记忆力(记忆和回忆在日常生活中发生的行为和判断的能力)的功能”,“提高作为认知功能的一部分的记忆(识记和回忆单词、数字、图形)的精度和判断的准确性”,“提高作为认知功能的一部分的记忆(知觉·想起认识过的事物)的精度”,“提高作为认知功能的一部分的记忆(回忆起所认识的单词、物体的图像、经历)的精度和判断的准确性”,“维持作为认知功能的一部分的记忆(单词、人脸)”,“维持作为认知功能的一部分的记忆力(识记和回忆单词和图形等的能力)”,“维持作为认知功能的一部分的记忆力(回忆起不久前见闻到的信息的能力)”,“有维持作为认知功能的一部分的记忆力(识记和回忆在日常生活中见闻到的信息的能力)的功能”,“有维持作为认知功能的一部分的记忆力(记忆、回忆数、单词、情况等信息的能力)的功能”,“有维持作为认知功能的一部分的记忆力(记忆、回忆所看到的或听到的内容的能力)的功能”,“有支持作为认知功能的一部分的记忆力(识记、回忆在日常生活中见闻到的信息、单词、物体的图像、位置信息的能力)的功能”,“有维持作为认知功能的一部分的记忆力(记忆、回忆在日常生活中所看到的或听到的信息的能力)的功能”,“有支持作为认知功能的一部分的记忆的功能,所述记忆是针对数字、单词、图像、故事、颜色、情况等信息的(识记物体并使其停留在记忆中的能力)”,“具有对于减轻在日常生活中感到疲劳的人的疲劳感,缓解疲劳相伴的头脑不清醒、注意力下降的感觉,提高需要纯粹的记忆和判断的工作的效率有利的功能”,“维持中老年人伴随年龄增加而下降的、作为认知功能的一部分的记忆力、注意力、判断力、空间认识能力”,“维持中老年人的、作为认知功能的一部分的记忆力(识记、回忆单词和图像等的能力)”,“对中老年人伴随年龄增加而下降的认知功能的一部分(记忆力、注意力、判断力、空间认识能力)的维持作用”,“具有支持中老年人的、作为认知功能的一部分的、记忆数字、单词、图像、情况等信息的功能”,“具有支持中老年人的、作为认知功能的一部分的、记忆数字、单词、图像、情况等信息的功能”,“维持健康的中老年人伴随年龄增长而下降的、作为认知功能的一部分的记忆力(识记、回忆单词和图像等的能力)”,“具有支持中老年人伴随年龄增长而下降的、作为认知功能的一部分的、记忆数字、文字、图像、空间等信息的功能”,“具有适合于在意伴随年龄增长而记忆力下降的人的功能(对记忆的保持、检索、再生有利)”,“具有缓解由年龄增加而造成的作为认知功能的一部分的记忆功能(记忆信息,并顺利回忆所述信息且作出判断的功能)下降的效果”,“维持作为脑的认知功能的一部分的记忆力(回忆起不久前的见闻的能力)”,“具有维持作为认知功能的一部分的运动功能的功能”,“改善伴随脑功能下降的视觉功能(视力、眼球运动、双眼协调和调节功能等从眼睛输入的功能,以及脑部对视觉信息的认知、记忆、成像的处理功能的协调和调节)下降”,“具有缓解由年龄增加而造成的作为认知功能一部分的视觉功能下降的效果”,“维持作为脑认知功能的一部分的视觉功能”,“具有维持作为认知功能的一部分的视觉功能的功能”等,也可以标示为与上述类似的内容。标示可以是直接的或间接的,作为直接标示的例子,可列举商品本身、包装、容器、标签(label)、标记(tag)等在包装上的描述,作为间接标示的例子,可列举交易文档、使用说明书、附加文档、目录、网站、店面、展览、招牌、公告板、报纸、杂志、电视、广播、电子邮件等广告/宣传活动。
实施例
下面示出了制剂例和试验例的结果,这是为了更好地理解本发明,而不是限制本发明的范围。
制剂例
本发明的典型制剂例如下所示。需要说明的是,在以下制剂例中,各成分的配合量是制成软胶囊时每一粒胶囊的含量。
制剂例1
1粒软胶囊中:
叶黄素 7.5mg
菱提取物 33mg
甘油脂肪酸酯 适量
制剂例2
1粒软胶囊中:
制剂例3
1粒软胶囊中:
制剂例4
1粒软胶囊中:
玉米黄质 7.5mg
菱提取物 33mg
甘油脂肪酸酯 适量
制剂例5
1粒软胶囊中:
内消旋玉米黄质 7.5mg
菱提取物 33mg
甘油脂肪酸酯 适量
试验例1
(方法)
向Slc:ddY(SPF:无特异性病原体)小鼠(来源:日本SLC株式会社)施用试样(媒介物对照、菱提取物、叶黄素、菱提取物+叶黄素),然后,注入β-淀粉样蛋白溶液,进行Y型迷宫试验,评价菱提取物、叶黄素及其联合施用对学习障碍的改善效果。所述试验实施两次。需要说明的是,关于Y型迷宫试验,按照Takayoshi MAMIYA等人,“Effects of Pre-Germinated Brown Rice onβ-Amyloid Protein-Induced Learning and MemoryDeficits in Mice”,Biol.Pharm.Bull.,July 2004,27(7),1041-1045实施,并进行了评价。
[使用的动物]
雄性、五周龄、Slc:ddY(SPF)小鼠(体重:23~28g;n=32)。
使用上述小鼠,根据以下步骤制作模型小鼠:按照40mg/kg向小鼠腹腔内施用戊巴比妥钠(东京化学工业株式会社)(施用的溶液量:10mg/kg),进行麻醉。麻醉后,在头皮处皮下施用0.1mL盐酸左布比卡因(POPSCAINE(注册商标)0.25%注射剂,丸石制药株式会社)。剃去小鼠头顶的毛,将头部固定在脑立体定位仪上。用碘酒消毒头皮后,切开露出颅骨,用棉签除去颅骨上的结缔组织,用吹风机干燥,使前囟的位置更容易看清。用牙钻在距前囟向侧面(右侧)1毫米、向后0.2毫米的颅骨上钻一个用于插入不锈钢管的孔。将外径0.5mm的硅胶管和与微量注射器连接的不锈钢管垂直地从骨表面插入到2.5mm的深度。用微量注射器泵在3分钟内将3μL的β-淀粉样蛋白溶液(6μmol/3μL)(假手术组使用3μL注射用水)注入脑室内。注入后,保持不锈钢管插入的状态,静置3分钟,然后缓慢的移出不锈钢管。之后,去除不锈钢管,用不可吸收的骨髓止血剂(NESTOP(注册商标),Alfresa Pharma Co.,Ltd.)封闭颅骨孔,缝合头皮。将小鼠从脑立体定位仪中取出,放回饲养笼。
β-淀粉样蛋白溶液是用注射用水将β-淀粉样蛋白(Amyloid-βProtein(25-35);Polypeptide Laboratories)溶解以成为2mM,并在37℃的恒温保藏箱中孵育4天而制备的。作为用于假手术的媒介物,使用了注射用水。
[试样]
·媒介物对照(注射用水+红花油)
·菱提取物
在菱提取物原料(林兼产业株式会社)中加入注射用水(株式会社大冢制药工场),以成为0.2mg/mL的方式进行制备。
·叶黄素
在叶黄素(Katra Phytochem[India]Private Limited)中加入红花油(和光纯药兴业株式会社),已成为0.04mg/mL的方式进行制备。
[试样的施用]
将Slc:ddY小鼠随机分为5组(假手术、媒介物对照、菱提取物、叶黄素、菱提取物+叶黄素),使每组的平均体重大致相等(每个实验组n=10)。向各组同时开始施用试样。然后,在施用起始日开始的第八天,施用β-淀粉样蛋白溶液和用于假手术的媒介物(注射用水)。下表显示了每组施用的试样的类型和施用量。每种试样每日施用一次10mL/kg,强制口服14天。在施用注射用水或菱提取物10分钟后,向试样施用红花油或叶黄素。此外,在全部组中,除了各样品外,使受试小鼠自由地摄取MF饲料(由Oriental Yeast Co.,Ltd.生产)。
[表1]
Y型迷宫试验(自发性交替行为实验)]
Y型迷宫试验中,作为实验装置,使用了单条臂长为39.5厘米、底板宽4.5厘米、壁高12厘米的塑料制Y字形迷宫(Unicom Co.,Ltd.),其三条臂分别形成120度的夹角。
在第14天施用约1小时后,将小鼠放在Y型迷宫的任一条臂上,记录其在自由探索迷宫的8分钟内在迷宫臂内的移动顺序。将移动到迷宫臂中的次数作为总进入(entries)数,其中,连续选择三个不同的迷宫臂的组合的数量作为自发性交替行为数,用下式计算自发性交替行为率(%)。
自发性交替行为率(%)=[自发性交替行为数/(总进入数-2)]×100
(结果)
图1和表2中示出了模型小鼠各组的Y型迷宫试验的结果。所有组中的总进入数、自发性交替行为数和自发性交替行为数均以n=10的平均值表示。
[表2]
在自发性交替行为率的方面,确认到与假手术组相比,媒介物对照组的自发性交替行为率显著降低(t检验中的p<0.05)。即,与假手术组相比,媒介物对照组对Y型迷宫中已经进入过的臂的记忆能力显著降低,因此表明施用β-淀粉样蛋白会导致发生记忆障碍。
另一方面,在菱提取物组、菱提取物+叶黄素组中,与媒介物对照组相比,自发性交替行为率增加。
因此,证明了菱提取物组和菱提取物+叶黄素组的小鼠对Y型迷宫中已经进入过的臂的记忆能力比媒介物对照组更高。在叶黄素组中没有观察到对自发性交替行为率的改善作用,但是通过施用菱提取物,合用菱提取物+叶黄素,确认了对改善记忆障碍的作用有效。
根据上述试验结果,证明了通过施用菱提取物或菱提取物+叶黄素,可改善对Y型迷宫中已经进入过的臂的记忆能力的下降,显著增加自发性交替行为率。由此可以确认,施用菱提取物或菱提取物+叶黄素,对由β-淀粉样蛋白引起的脑功能障碍和阿尔茨海默型失智症具有改善效果,特别是施用菱提取物+叶黄素,对由β-淀粉样蛋白引起的脑功能障碍和阿尔茨海默型失智症具有显著的改善效果。
试验例2
(方法)
从试验例1的各个实验组的小鼠中摘取大脑,制作病理组织标本,进行病理组织评价。所述试验进行了两次。
[摘取大脑]
在使用了异氟烷溶液的麻醉下,对试验例1的各个实验组的小鼠进行开胸,使心脏暴露,在心耳处切入切口。用安装了注射针的聚丙烯制一次性注射器,从左心室插入针,注入约30mL经冰冷却的生理盐水,然后,灌注约30mL的10体积%中性缓冲福尔马林溶液。灌注后,确认死亡,摘取整个大脑,浸入10体积%中性福尔马林缓冲溶液中。
[制作病理组织标本]
按照常规方法将摘取的大脑包埋在石蜡中,然后,制作一枚前囟1.70mm附近和一枚前囟2.80mm附近的病理切片(不连续),用各部位制作Klüver-Barrera染色(KB染色)的组织标本。需要说明的是,将切除后的大脑保藏在10体积%中性缓冲福尔马林中。
[组织评价]
1)对于各个标本,从光学显微镜图像中确认离前囟1.70mm和前囟2.80mm最接近的海马CA1区的锥体细胞层(George Paxinos and Keith B.J.Franklin.(2013).The MouseBrain in stereotaxic coordinates.Elsevier),选择左脑或右脑的任一侧作为评价对象。
2)使用用于显微镜的数码相机,用10倍物镜进行拍摄。
3)合成所拍摄的数字图像,作为评价对象的一张图像。
4)使用二维图像分析软件WinROOF2015系统版本3.6(三谷商事株式会社),测量海马CA1区的锥体细胞层的面积。
(结果)
图2和表3中示出了海马CA1区的锥体细胞层的面积的测量结果。在所有组中,均用n=2的平均值表示。
[表3]
锥体细胞层的面积(μm<sup>2</sup>) | |
假手术 | 193755 |
媒介物对照 | 174729 |
菱提取物 | 202088 |
叶黄素 | 224874 |
菱提取物+叶黄素 | 239495 |
在海马CA1区的锥体细胞层的面积方面,与假手术组相比,媒介物对照组中观察到锥体细胞层的面积减少。因此,显示出β-淀粉样蛋白的施用减少了脑的锥体细胞。
另一方面,与媒介物对照组相比,菱提取物组、叶黄素组、菱提取物+叶黄素组中观察到海马CA1区的锥体细胞层的面积增加。
根据上述试验结果,证明了通过施用菱提取物、叶黄素或菱提取物+叶黄素,抑制了脑的锥体细胞减少。由此可以确认,施用菱提取物、叶黄素或菱提取物+叶黄素,具有预防或改善与脑锥体细胞减少相伴的脑功能障碍和阿尔茨海默型失智症的效果,特别是施用菱提取物+叶黄素,对与脑锥体细胞减少相伴的脑功能障碍和阿尔茨海默型失智症具有显著的改善效果。
产业上的可利用性
本发明由于使用叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物作为有效成分,因此不仅可用作药物组合物,而且可用作食品、饮料和补充剂等食物组合物,能够提供在广泛的领域中安全性高的用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物。
Claims (18)
1.用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其含有叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物作为有效成分。
2.如权利要求1所述的组合物,其中,叶黄素类为叶黄素、玉米黄质或内消旋玉米黄质。
3.如权利要求1或2所述的组合物,其中,菱属植物是选自由南湖菱、四角刻叶菱、日本菱、水菱、欧菱和鬼菱组成的组中的至少一种。
4.如权利要求1~3中任一项所述的组合物,其中,菱属植物的加工产物是菱属植物的果皮的粉碎物和/或提取物。
5.用于预防和/或改善脑功能障碍的组合物,其含有叶黄素或其盐和水菱的加工产物作为有效成分。
6.如权利要求5所述的组合物,其中,水菱的加工产物是水菱的果皮的粉碎物和/或提取物。
7.如权利要求5所述的组合物,其中,水菱的加工产物是菱提取物。
8.如权利要求1~7中任一项所述的组合物,其用于口服或肠胃外施用。
9.如权利要求1~8中任一项所述的组合物,其是药物组合物。
10.如权利要求1~8中任一项所述的组合物,其是食品组合物。
11.如权利要求10所述的组合物,其是保健食品、功能性食品、营养补充食品、补充剂、保健功能食品、特定保健用途的食品、营养功能性食品或功能性标示食品。
12.如权利要求1~11中任一项所述的组合物,其形态为软胶囊、硬胶囊、液体制剂、胶冻剂、软糖剂型、片剂或散剂。
13.如权利要求1~12中任一项所述的组合物,其中,脑功能障碍是脑功能下降及其相伴的主观症状。
14.如权利要求13所述的组合物,其中,脑功能下降及其相伴的主观症状是认知、学习和记忆功能的下降。
15.如权利要求1~9和12中任一项所述的药物组合物,其中,脑功能障碍是与β-淀粉样蛋白在脑内的积累有关的疾病。
16.如权利要求1~9和12中任一项所述的药物组合物,其中,脑功能障碍是与脑锥体细胞减少有关的疾病。
17.如权利要求15或16所述的药物组合物,其中,所述疾病是阿尔茨海默病或失智症。
18.脑锥体细胞减少的抑制剂,其含有叶黄素类或其盐和菱属植物的加工产物作为有效成分。
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