WO2018030528A1 - ルーメンバイパス製剤の製造方法とこれにより得られた顆粒剤 - Google Patents

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WO2018030528A1
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granules
bypass
rumen
vibration
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飛 奥谷
憲幸 土佐野
文明 吉川
英樹 浪花
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バイオ科学株式会社
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention provides a method for producing a rumen bypass preparation that simultaneously achieves the objective of protecting the active ingredient from release and degradation in the rumen and increasing the release behavior in the target organ at a low production cost. Relates to a lumen bypass formulation.
  • Rumen bypass preparations are being developed and commercialized to protect active ingredients such as nutrients from ruminant release and degradation in ruminants, thereby improving the absorption of active ingredients by ruminants.
  • active ingredients such as nutrients from ruminant release and degradation in ruminants, thereby improving the absorption of active ingredients by ruminants.
  • shape of the rumen bypass preparation there are those having a granule or pellet shape.
  • the release and decomposition of the active ingredient in the rumen are easy to protect, but it tends to cause disintegration in the oral cavity due to mastication and inhibition of the release of the active ingredient. There is a problem that the utilization efficiency decreases.
  • Patent Document 1 discloses a method in which a melt of a mixture containing an active ingredient and an excipient is discharged from a vibrating nozzle and dropped in the tower to obtain granules exhibiting sustained or rapid release behavior at the bottom of the tower.
  • the granules obtained by this method have a certain pore volume and the active ingredient is released quickly or continuously, thus solving the problem of protecting the active ingredient from release and degradation in the rumen of ruminants. It is difficult to do.
  • the present invention provides a method for producing a rumen bypass preparation that simultaneously achieves the objective of protecting the active ingredient from release and degradation in the rumen and increasing the release behavior in the target organ at a low production cost.
  • the present inventors In the production of a lumen bypass formulation, the present inventors have a uniform particle size range by spraying the melt from the die head while applying vibration to the melt of the formulation component filled in the die head. It was clarified that many granules of can be obtained. The present inventors have also made it possible to apply a vibration by bringing a vibrator into direct contact with the melt, and by setting the frequency of the applied vibration to 1,000 Hz to 10,000 Hz. Clarified that the improvement. The present inventors further revealed that the obtained preparation has excellent dissolution characteristics and stability as a lumen bypass preparation. The present invention is based on such knowledge.
  • a method for producing a lumen bypass formulation A die head having at least one injection port containing a melt of a coating agent for a lumen bypass formulation and a nutrient that bypasses the lumen, or a vibration applied to the melt contained in the die head, thereby Injecting from the injection port.
  • the vibration is a vibration in a range of 1000 Hz to 10,000 Hz.
  • the method according to (1) or (2) above, wherein the vibration is in the range of 3000 Hz to 7000 Hz.
  • the vibration is applied to the melt through a vibrator that is exposed to the die head lumen and directly contacts the melt.
  • the coating agent is a hardened oil.
  • the hardened oil is one or more hardened oils selected from the group consisting of palm hardened oil and rapeseed hardened oil.
  • the coating agent further comprises one or more selected from the group consisting of fatty acids and lecithin.
  • the nutrient is an amino acid or a vitamin.
  • a lumen bypass formulation comprising a lumen bypassing component and a lumen bypass carrier, wherein 40% weight / weight% or more of all granules are granules having a particle size of 1000 to 1519 ⁇ m.
  • a lumen bypass formulation comprising a lumen bypassing component and a coating agent for the lumen bypass formulation, wherein 50% weight / weight percent or more of all granules are granules having a particle size of 700 to 1500 ⁇ m.
  • a rumen bypass preparation obtained by the method according to any one of (1) to (9) above.
  • a rumen bypass preparation having a particle size of 700 ⁇ m or more is advantageously obtained at low cost and efficiently.
  • the obtained lumen bypass preparation is also advantageous because it is resistant to dissolution in the rumen and has high stability for long-term storage.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of an example of a die head that can be used for granulation of granules.
  • FIG. 2 is a schematic view of a cross section of the granules of the obtained lumen bypass preparation.
  • FIG. 3 is a schematic diagram of a cross section of the granules of the obtained lumen bypass preparation.
  • FIG. 4 is a photograph of the granules obtained in Example 1 and the granules obtained by the conventional spray method.
  • FIG. 5 shows the result of mercury porosimetry analysis of the pore volume of the granules obtained in Example 1.
  • FIG. 6 shows the result of mercury porosimetry analysis of the pore volume of the granules obtained in Example 2.
  • FIG. 7 shows the result of mercury porosimetry analysis of the pore volume of the granules obtained in Example 3.
  • a “lumen bypass formulation” is a granule that includes a lumen bypass carrier mixed with a component that bypasses the lumen (ie, the rumen), or a component that bypasses the lumen.
  • the “carrier for rumen bypass” refers to a carrier (sometimes simply referred to as “protective agent” or “protective agent for lumen bypass”) used for protecting useful components in the lumen.
  • Agent refers to the carrier that covers the useful ingredients.
  • the term “carrier for lumen bypass” is synonymous with “protectant” or “protectant for lumen bypass” and may be used interchangeably.
  • particle size is a particle size measured based on the Japanese Pharmacopoeia particle size measurement method.
  • average particle size means a number average particle size.
  • a method for producing a lumen bypass formulation A die head having at least one injection port containing a melt of a lumen bypass carrier and a component that bypasses the lumen, or vibration is applied to the melt, thereby causing the melt to be injected from the injection port.
  • a method is provided.
  • the carrier for rumen bypass a carrier that can be used in a spray method in a molten state can be used, and those skilled in the art can appropriately select and use.
  • Examples of carriers that can be used in the present invention are as follows.
  • As the carrier for rumen bypass one having a melting point of 40 ° C. or higher can be used.
  • the lumen bypass carrier can also have a melting point that is lower than the temperature at which the components that bypass the lumen are decomposed, eg, 80 ° C. or lower. Therefore, the carrier for lumen bypass can be a carrier having a melting point of 40 ° C. to 90 ° C., for example, 50 ° C. to 70 ° C., 60 ° C.
  • a carrier having a melting point in the temperature range selected from 0 ° C. to 60 ° C. can be obtained.
  • Specific examples of such a lumen bypass carrier include, but are not limited to, waxes, fatty acids, fatty acid salts, glycerophospholipids and hydrogenated oils.
  • the hardened oil include castor hardened oil, palm hardened oil, and rapeseed hardened oil.
  • Examples of the glycerophospholipid include lecithin.
  • melt not only the component that bypasses the lumen is completely dissolved in the carrier, but also the component that bypasses the lumen is dispersed in the melt of the carrier in the form of granules. It is used in the meaning including what is.
  • the carrier for rumen bypass is fat-soluble
  • the active ingredient can be dissolved in the carrier
  • a water-soluble component is used as an active ingredient Solid particles containing a water-soluble component can be dispersed in a carrier.
  • An example of a component that bypasses the lumen includes nutrients. Supplying nutrients to ruminants by rumen bypass preparations is useful, for example, in preventing ruminant diseases and maintaining health.
  • nutrients that can be used in the present invention include amino acids and vitamins, and salts thereof.
  • amino acids include amino acids such as methionine and lysine.
  • vitamins include vitamins B1 and B2, pantothenic acid, folic acid, nicotinic acid, vitamin C, and vitamin E.
  • the component that bypasses the lumen may contain other additives (for example, food additives). Examples of additives include, but are not limited to, glucose and trimethylglycine (betaine).
  • the component that bypasses the lumen may be particulate and can be dispersed in the melt.
  • the particle size of the particles can be 600 ⁇ m or less, 500 ⁇ m or less, 400 ⁇ m or less, 300 ⁇ m or less, 200 ⁇ m or less, or 100 ⁇ m or less on average. As will be described below, it should be smaller than the hole diameter of the jet nozzle. Further, the smaller the particle size of the particles, the higher the homogeneity of the particle size of the granules obtained.
  • the die head includes a melt introduction port and a melt injection port.
  • a granule can be obtained by spraying the melt from the die head by applying vibration to the die head having at least one injection port or the melt.
  • the die head can vibrate as a whole, or the vibrator is exposed in the inner cavity of the die head, and the vibrator is vibrated by directly contacting the exposed vibrator and the melt. Also good.
  • the vibration can give enough vibration for the melt to be injected.
  • the vibration can be, for example, 1000 Hz to 10,000 Hz in frequency, 3,000 Hz to 7,000 Hz, and 5,000 to 7000 Hz.
  • the frequency may be variable, but preferably may be constant.
  • the die head when applying vibration, vibrates as a whole, and the frequency can be 1,000 Hz to 10,000 Hz, and can be 3,000 Hz to 7,000 Hz. 5,000 to 7000 Hz.
  • the vibrator when applying vibration, the vibrator is exposed in the inner cavity of the die head, and the vibrator is vibrated by directly contacting the exposed vibrator and the melt.
  • 1,000 Hz to 10,000 Hz can be set, 3,000 Hz to 7,000 Hz can be set, and 5,000 to 7000 Hz can be set.
  • the vibrator when applying vibration, the vibrator is exposed in the inner cavity of the die head, and the vibrator is vibrated by directly contacting the exposed vibrator and the melt. , And can be vibrated with a constant amplitude in the range of 7,000 to 7,000 Hz.
  • the vibration may have a PP value of 1 mm to 10 mm. In some embodiments, the vibration can have a PP value of 3 mm to 7 mm, 4 mm to 6 mm, or about 5 mm. In one aspect of the invention, the vibration is a sine wave.
  • the die head 100 includes a melt introduction port 21, a lumen 30, and a melt injection port 22.
  • a melt introduction port 21 In FIG. 1, two injection ports are provided, which are indicated by 22a and 22b, respectively. However, the number of injection ports can be one or more, for example, 8 to 32, and is particularly limited.
  • the die head has a lumen 30 and can be filled with a melt introduced from the inlet 21. The lumen is connected to the melt injection port 22, and the melt is injected from the lumen 30 through the injection port 22.
  • the die head 100 is further connected to a vibration generator 10 that includes a vibrator 11.
  • the vibration generator 10 can vibrate the vibrator 11 in the direction of the arrow in FIG.
  • the vibrator 11 is exposed in the lumen 30 of the die head, and can vibrate the melt filled in the lumen 30 when the vibrator 11 vibrates.
  • the melt is jetted from the jet port 22 by applying vibration to form granules 40.
  • the injection hole 22 can have a die hole diameter of 0.5 to 1.0 mm, for example, 0.6 to 0.8 mm, for example, approximately 0.7 mm.
  • a die hole having a diameter of about half the particle diameter of the granule to be obtained can be preferably used.
  • the die head 100 can be used to give vibration to the melt.
  • the method of the present invention may further comprise cooling the injected melt.
  • the injected melt When the injected melt is cooled to a temperature equal to or lower than the melting point of the carrier, it is solidified into granules. Granules can be efficiently obtained by cooling. Since a certain time is required for solidification, the granule is sprayed into the cooled air from the height at which a sufficient fall time can be secured for solidification, and then ground in a solidified state. Can be recovered.
  • FIG. 2 shows a schematic diagram of the shape of a lumen bypass preparation that can be obtained by the method of the present invention for a solid preparation having a component that bypasses the lumen and a carrier (or coating layer) around it.
  • the granule 40a ideally has a substantially spherical shape in which particles 41 of components to be bypassed are coated with a coating agent 42.
  • only one particle 41 is included in the granule 40a, but two or more particles 41 may be included.
  • the particle size 41 of the component particles 41 to be bypassed can be, for example, 500 ⁇ m or less, 400 ⁇ m or less, 300 ⁇ m or less, 200 ⁇ m or less, or 100 ⁇ m or less. Get closer to.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of the shape of a lumen bypass preparation that can be obtained by the method of the present invention for a solid preparation having a component that bypasses the lumen and a carrier (or coating layer) around it.
  • FIG. 3 shows a schematic diagram of the shape of a lumen bypass preparation that can be obtained by the method of the present invention for a solid preparation having a carrier in which a component that bypasses the lumen is dissolved.
  • the granule 40b is composed of a carrier 45 in which components to be bypassed are dissolved.
  • the method of the present invention may further include introducing a melt of a carrier for rumen bypass and a nutrient for bypassing the lumen into the die head.
  • a method for producing a lumen bypass formulation Introducing a melt of a lumen bypass carrier and a component that bypasses the lumen into a die head having at least one jet; Applying vibration to the melt filled in the die head lumen, thereby causing the melt to be ejected from an ejection port; Cooling the injected melt; Can be provided.
  • a method for producing a lumen bypass formulation comprising: Introducing a melt of a lumen bypass carrier and a component that bypasses the lumen into a die head having at least one jet; Applying vibration to the melt filled in the die head lumen, thereby causing the melt to be ejected from an ejection port; Cooling the injected melt; Including A method is provided in which vibration is applied to the melt via a vibrator that is exposed to the die head lumen and is in direct contact with the melt, wherein the vibration is vibration in the range of 1000 Hz to 10000 Hz.
  • the rumen bypass preparation obtained by the method of the present invention is a granule and has a particle size of 700 ⁇ m or more. In one embodiment of the present invention, the lumen bypass preparation of the present invention is a granule and has a particle size of 1500 ⁇ m or less. In one embodiment of the present invention, the lumen bypass preparation of the present invention is a granule and has a particle size of 700 ⁇ m or more and 1500 ⁇ m or less.
  • the lumen bypass preparation of the present invention is a granule, and is 40 wt / wt%, 50 wt / wt% or more, 60 wt / wt%, preferably 70 wt / wt of the obtained granule. % Or more has a particle size of 700 ⁇ m or more and 1500 ⁇ m or less.
  • the lumen bypass preparation of the present invention is a granule, and is 40 wt / wt%, 50 wt / wt% or more, 60 wt / wt%, preferably 70 wt / wt of the obtained granule.
  • the lumen bypass formulation of the present invention can be produced using the method of the present invention.
  • a lumen bypass formulation obtained by the method of the invention is provided.
  • the rumen bypass preparation obtained by the method of the present invention is 5 ⁇ L / g or more, 10 ⁇ L / g or more, 20 ⁇ L / g or more, 30 ⁇ L / g or more, 40 ⁇ L / g or more, 50 ⁇ L / g or more, It may have a pore volume of 60 ⁇ L / g or more, 70 ⁇ L / g or more, 80 ⁇ L / g or more, 90 ⁇ L / g or more, or 100 ⁇ L / g or more.
  • the stability of the obtained preparation is evaluated, for example, by storing the obtained preparation under the conditions of 40 ° C. and 75% RH, for example, for 2 months, and quantifying the content of the active ingredient after storage. be able to.
  • the elution of the contained components from the obtained preparation can be evaluated by stirring for 10 to 20 hours (eg, 16 hours) at 40 ° C. in the pseudo rumen fluid and analyzing the amount of the eluted components.
  • the analysis is not particularly limited, but can be performed by, for example, high performance liquid chromatography.
  • the pseudo rumen fluid includes, for example, 6.3 g of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (Na 2 HPO 4 ⁇ 12H 2 O) and 6.7 g / L of potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 ). 900 mL of aqueous solution (pH 6.4) can be used.
  • Example 1 Rumen bypass vitamin D Three Formulation preparation and analysis of the resulting formulation
  • Example 1-1 Preparation of Rumen Bypass Vitamin D 3 Formulation and Measurement of Particle Size Distribution
  • a vitamin D3 formulation is prepared and the particle size distribution is shown.
  • the vibration granulator 100 used in the present example was as shown in FIG. As shown in FIG. 1, the vibration granulator 100 used in this example had the following configuration.
  • the vibration granulator 100 includes a die head 20, a vibration generator 10, and a vibration transmission unit 11 that directly transmits vibration to the solution.
  • the die head 20 has two inlets 21 for introducing the melt 30 of the dispersion solution and two injection ports 22 for injecting the melt 30 (in the figure, two injection ports 22a and 22b are shown. Not limited).
  • the vibration granulator 100 was operated as follows. That is, the melt 30 of the dispersion solution was introduced into the die head 20 via the melt inlet 21 of the vibration granulator.
  • the vibration generating device 10 After filling the die head 20 with the melt 30, while feeding the melt 30 to the die head 20, the vibration generating device 10 is operated to vibrate the vibration transmitting unit 11 up and down as indicated by the arrows in FIG. The melt 20 was jetted from the jet port 22 using this vibration. The injected melt 31 was discharged into the cold air, cooled and solidified.
  • the particle size is non-uniform and the particle size is very small.
  • most of the particles have a uniform particle size and a particle size of 1000 ⁇ m or more.
  • the granules produced by spraying with vibrations at all frequencies have a particle size of 1000 ⁇ m or more, and in particular, when vibrations of 3000 Hz to 10,000 Hz are applied, 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m. Granules having a particle size of 5 mm were obtained very efficiently.
  • Example 1-2 Structural analysis of the obtained granule From the obtained granule, a granule having a particle size of 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m was obtained according to the screening method of the Japanese Pharmacopoeia, and further detailed analysis was performed. In this example, the pore size distribution was particularly analyzed.
  • the pore size was measured by a mercury intrusion method using a mercury potentiometer. The measurement was performed using Auto Pore III (manufactured by Micrometrics). The granules having a particle diameter of 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m obtained above were degassed, and mercury was pressed into the granules, and the relationship between the amount of mercury that had entered the granules and the pressure applied at that time was examined.
  • the pore size distribution was determined using data processing software POREPLOT-PCW ver.1.02 for a porosimeter manufactured by Shimadzu Corporation. The result was as shown in FIG.
  • the pore diameter indicated by the region “a” in FIG. 5 was considered not to indicate the pores inside the granules but to indicate the distance between different granules.
  • region of "b” of FIG. 5 was hardly observed. Many pores having a pore diameter indicated by the region “c” in FIG. 5 were observed.
  • the area “d” in FIG. 5 is an area with a large measurement error by the mercury intrusion method, and does not provide a basis for suggesting the presence of pores.
  • Example 1-3 Dissolution test of the obtained granules
  • the granules obtained in Example 1-1 described above contained a large percentage of granules having a particle size of 1000 ⁇ m or more. Since granules having a large particle size are considered to have high dissolution resistance in lumens, in this example, the dissolution resistance of the granules obtained in Example 1-1 was examined using pseudo rumen fluid. Specifically, elution resistance was confirmed by the following procedure.
  • the pseudo rumen fluid includes disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (Na 2 HPO 4 ⁇ 12H 2 O) 6.3 g and potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 ).
  • the elution amount in the pseudo rumen fluid is below the detection limit, and elution cannot be detected. It was.
  • granules having a particle size of 1000 ⁇ m or more can be obtained with high efficiency, but these granules exhibit high dissolution resistance in pseudo-ruminal fluid and can be suitably used as a lumen bypass preparation. It is clear.
  • Example 2-1 Preparation of Rumen Bypass Lysine Formulation and Measurement of Particle Size Distribution
  • a rumen bypass lysine formulation is prepared and the particle size distribution is shown.
  • the obtained dispersion solution was fed as a melt to a vibrating granulator having a die hole diameter of 0.7 mm, and sprayed into cold air by applying vibration having a constant frequency in the range of 3000 to 7000 Hz.
  • the particle size distribution of the solidified rumen bypass lysine preparation was measured according to the particle size measurement method (sieving method) of “1.3.
  • Granules” of the Japanese Pharmacopoeia Specifically, the granulated granules were screened using sieves having various pore sizes, and the weight (g) of each screened fraction was determined.
  • Example 2-2 Dissolution test of the obtained granules
  • granules obtained by vibration at 1000 Hz, 3000 Hz, 5000 Hz, or 10000 Hz were each 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m in accordance with the screening method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • Granules having a diameter were obtained for further detailed analysis.
  • elution of lysine from the obtained granules was examined by the following elution test.
  • the pseudo rumen fluid includes disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (Na 2 HPO 4 ⁇ 12H 2 O) 6.3 g and potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 ).
  • 900 mL of an aqueous solution (pH 6.4) containing 6.7 g / L was used.
  • the granules having a particle size of 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m obtained as described above were immersed in the pseudo rumen fluid and stirred at 40 ° C. for 16 hours.
  • the eluted active ingredient is a solution containing a ninhydrin solution (ninhydrin 5 mg, cupric chloride dihydrate 8.5 mg, citric acid 24 mg, 2-methoxyethanol, 375 ⁇ L / mL) in a conventional manner. And the absorbance at 475 nm was measured. The results were as shown in Table 2-1.
  • Example 2 As shown in Table 2-1, the preparation obtained in Example 2 was resistant to elution of the components contained in the rumen fluid. From this, it was revealed that the obtained preparation was useful as a lumen bypass preparation.
  • Example 2-3 Analysis of pores in the obtained granules From the granules obtained in the same manner as in Example 1, granules having a particle size of 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m were obtained according to the screening method of the Japanese Pharmacopoeia, and the pore size was Analysis was carried out. The result was as shown in FIG.
  • Example 3 Preparation of rumen bypass vitamin B-methionine formulation and analysis of the resulting formulation
  • Example 3-1 Preparation of Rumen Bypass Vitamin B-Methionine Formulation and Measurement of Particle Size Distribution
  • a vitamin B-methionine formulation is prepared and the particle size distribution is shown.
  • Example 3-2 Dissolution test of the obtained granules
  • the granules obtained by vibration at 5000 Hz, 7000 Hz or 10000 Hz were each subjected to a particle size of 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m according to the screening method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • Granules were obtained for further detailed analysis.
  • elution of vitamins and the like from the obtained granules was examined by the following elution test.
  • the dissolution rates of nicotinic acid, methionine, and calcium pantothenate in the simulated rumen fluid were examined.
  • the pseudo rumen fluid includes disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (Na 2 HPO 4 ⁇ 12H 2 O) 6.3 g and potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 ) 6.7 g / 900 mL of an aqueous solution containing L was used.
  • the granules having a particle size of 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m obtained as described above were immersed in the pseudo rumen fluid and stirred at 40 ° C. for 16 hours.
  • the eluted active ingredient was analyzed by high performance liquid chromatography (column: wakopak Handy ODS (wako pure chemical Ind.) ( ⁇ 4.6 ⁇ 150 mm)).
  • the amount of each eluted component was measured by measuring the absorbance at 210 nm using a UV absorbance detector (product name: UV-970, manufacturer name: JASCO) according to a conventional method. The results were as shown in Tables 3-1 to 3-3.
  • Example 3 As shown in Tables 3-1 to 3-3, the preparation obtained in Example 3 was resistant to elution of the components contained in the rumen fluid. From this, it was revealed that the obtained preparation was useful as a lumen bypass preparation.
  • Example 3-3 Analysis of pores in the obtained granules From the granules obtained in the same manner as in Example 1, granules having a particle size of 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m were obtained according to the screening method of the Japanese Pharmacopoeia. Analysis was carried out. The result was as shown in FIG.
  • Example 4 Stability test of controlled release vitamin D 3 formulation
  • the stability of a rumen bypass vitamin D 3 formulation was tested.
  • Example 5 Relationship between Granule Particle Size and Bypass Rate
  • the relationship between granule particle size and bypass rate that is, the rate of passage through the rumen
  • the pseudo rumen fluid is an aqueous solution (pH 6) containing 6.3 g of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (Na 2 HPO 4 ⁇ 12H 2 O) and 6.7 g / L of potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 ). 4) 900 mL and stirred at 40 ° C. for 16 hours. The results were as shown in Table 5.
  • the bypass rate when the particle size is 709 ⁇ m or less, the bypass rate is 30% or less and the bypass rate is low, whereas when the particle size exceeds 710 ⁇ m, the bypass rate exceeds 50%. In particular, when the particle size is 1000 ⁇ m or more, the bypass rate exceeds 60%, and when the particle size is 1000 ⁇ m to 1519 ⁇ m, the bypass rate reaches about 80%.
  • granules having a uniform particle size of 700 ⁇ m or more, particularly 1000 ⁇ m to 1510 ⁇ m can be obtained effectively. Therefore, based on the result of Example 4, the obtained granule is excellent in long-term stability. Moreover, based on the result of Example 5, the granule obtained has a particle size range in which the particle size range has a high bypass rate.
  • the particle size exceeds 2 mm, the possibility that the granule is crushed by chewing a ruminant will increase. Therefore, a method of efficiently obtaining granules having a particle size of 1500 ⁇ m or less is considered to be extremely useful industrially.
  • the particle size is 700 ⁇ m or more, the stability of the preparation and the rumen bypass rate are excellent as described above. Therefore, a method for efficiently obtaining granules of 700 ⁇ m or more is considered to be extremely useful industrially. It is done. Therefore, the present invention capable of effectively obtaining granules having a uniform particle size of 700 ⁇ m or more, particularly 1000 ⁇ m to 1510 ⁇ m, is an extremely useful invention in industry.

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Abstract

［課題］本発明は、低い製造コストで、有効成分を第一胃における放出や分解から保護し、目的とする臓器で放出挙動を増大させるという目的を同時に達成するルーメンバイパス製剤の製造方法とこれにより得られた顆粒剤を提供する。 ［解決手段］本発明によれば、例えば、ルーメンバイパス製剤を製造する方法であって、ルーメンバイパス製剤用の被覆剤と、ルーメンをバイパスさせる栄養素との溶融物が含まれている、少なくとも１つの噴射口を有するダイヘッドまたは前記溶融物に振動を加え、これにより、溶融物を噴射口から噴射させることを含む、方法が提供される。

Description

ルーメンバイパス製剤の製造方法とこれにより得られた顆粒剤
　本発明は、低い製造コストで、有効成分を第一胃における放出や分解から保護し、目的とする臓器で放出挙動を増大させるという目的を同時に達成するルーメンバイパス製剤の製造方法とこれにより得られたルーメンバイパス製剤に関する。
　ルーメンバイパス製剤は、反芻動物において栄養成分等の有効成分を第一胃における放出や分解から保護し、これにより反芻動物による有効成分の吸収を改善するために開発が進められ、製品化されているものも存在する。ルーメンバイパス製剤の形状には、顆粒剤やペレット状の形状を有するものが存在する。だが、ペレット状等の肥大化した剤形においては、第一胃での有効成分の放出や分解が保護されやすいものの、咀嚼による口腔内での崩壊や、有効成分の放出阻害を招きやすく、その利用効率が低下するという問題が存在する。
　特許文献１は、振動するノズルから有効成分と賦形剤とを含む混合物の溶融物を放出し、塔内を落下させて塔の底部において持続性もしくは迅速な放出挙動を示す顆粒を得る方法が記載されている。しかし、この方法によって得られた顆粒は一定の孔容積を有し、有効成分が迅速もしくは持続的に放出するため、反芻動物の第一胃における有効成分の放出や分解から保護するという課題を解決するには困難が伴う。
特表平１０－５００８９９号公報
　本発明は、低い製造コストで、有効成分を第一胃における放出や分解から保護し、目的とする臓器で放出挙動を増大させるという目的を同時に達成するルーメンバイパス製剤の製造方法とこれにより得られたルーメンバイパス製剤を提供する。
　本発明者らは、ルーメンバイパス製剤の製造において、ダイヘッドに充填された前記製剤成分の溶融物に振動を与えつつ溶融物をダイヘッドから噴射させることにより、粒径が均一で有り、特定粒径範囲の顆粒が多く得られることを明らかにした。本発明者らはまた、特に溶融物に直接的に振動子を接触させて振動を与えること、および、与える振動の振動数を１，０００Ｈｚ～１０，０００Ｈｚとすることにより、粒径の均一度が向上することを明らかにした。本発明者らはさらに、得られた製剤がルーメンバイパス製剤として優れた溶出特性および安定性を有していることを明らかにした。本発明はこのような知見に基づく発明である。
　すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）ルーメンバイパス製剤を製造する方法であって、
　ルーメンバイパス製剤用の被覆剤と、ルーメンをバイパスさせる栄養素との溶融物が含まれている、少なくとも１つの噴射口を有するダイヘッドまたはダイヘッドに含まれる前記溶融物に振動を加え、これにより、溶融物を噴射口から噴射させることを含む、方法。
（２）振動が１０００Ｈｚ～１００００Ｈｚの範囲の振動である、上記（１）に記載の方法。
（３）振動が３０００Ｈｚ～７０００Ｈｚの範囲の振動である、上記（１）または（２）に記載の方法。
（４）振動が、ダイヘッド内腔に露出し溶融物に直接接触する振動子を介して溶融物に与えられる、上記（１）～（３）のいずれかに記載の方法。
（５）被覆剤が硬化油である、上記（１）～（４）のいずれかに記載の方法。
（６）硬化油がパーム硬化油および菜種硬化油からなる群から選択される１以上の硬化油である、上記（５）に記載の方法。
（７）被覆剤が脂肪酸およびレシチンからなる群から選択される１以上をさらに含む、上記（１）～（６）のいずれかに記載の方法。
（８）栄養素が、アミノ酸またはビタミンである、上記（１）～（７）のいずれかに記載の方法。
（９）栄養素が、リジン、メチオニン、ビタミンＢおよびビタミンＤからなる群から選択される１以上の栄養素である上記（１）～（８）のいずれかに記載の方法。
（１０）ルーメンをバイパスする成分とルーメンバイパス用の担体とを含み、全顆粒の４０％重量／重量％以上が、１０００～１５１９μｍの粒径を有する顆粒剤である、ルーメンバイパス製剤。
（１１）ルーメンをバイパスする成分とルーメンバイパス製剤用の被覆剤とを含み、全顆粒の５０％重量／重量％以上が、７００～１５００μｍの粒径を有する顆粒剤である、ルーメンバイパス製剤。
（１２）５μＬ／ｇ以上の孔容量を有する、上記（１０）または（１１）に記載のルーメンバイパス製剤。
（１３）上記（１）～（９）のいずれかに記載の方法により得られる、ルーメンバイパス製剤。
　本発明によれば、粒径７００μｍ以上の粒径を有するルーメンバイパス製剤が低コストで効率よく得られ、有利である。本発明によればまた、得られたルーメンバイパス製剤は、第一胃における溶解に対して耐性を有し、また、長期保存に対する安定性が高く、有利である。
図１は、顆粒の造粒に用いることができるダイヘッドの一例の断面の模式図である。 図２は、得られるルーメンバイパス製剤の顆粒の断面の模式図である。 図３は、得られるルーメンバイパス製剤の顆粒の断面の模式図である。 図４は、実施例１で得られた顆粒と従来のスプレー法により得られた顆粒の写真である。 図５は、実施例１で得られた顆粒の孔容積の水銀ポロシメトリによる分析結果を示す。 図６は、実施例２で得られた顆粒の孔容積の水銀ポロシメトリによる分析結果を示す。 図７は、実施例３で得られた顆粒の孔容積の水銀ポロシメトリによる分析結果を示す。
発明の具体的な説明
　本明細書で用いられる「ルーメンバイパス製剤」とは、ルーメン（すなわち、第一胃）をバイパスさせる成分と混合されたルーメンバイパス用の担体を含む顆粒剤であるか、またはルーメンをバイパスさせる成分とその周囲に担体（または被覆層）を有する顆粒剤であり、これにより前記成分が反芻動物の第一胃で溶出したり分解されたりするのを防ぐことができる製剤をいう。本明細書では「ルーメンバイパス用の担体」は、ルーメンにおいて有用成分を保護することに用いられる担体（単に「保護剤」または「ルーメンバイパス用の保護剤」ということもある）をいい、「被覆剤」は、前記担体であって、有用成分を被覆するものをいう。本明細書では、「ルーメンバイパス用の担体」という用語は、「保護剤」または「ルーメンバイパス用の保護剤」と同義であり、相互互換的に用いられ得る。
　本明細書で用いられる「粒径」は、日本薬局方の粒度測定法に基づいて測定される粒径である。本明細書では、他に断りの無い限り、「平均粒径」は数平均の粒径を意味する。
　本発明では、ルーメンバイパス製剤を製造する方法であって、
　ルーメンバイパス用の担体と、ルーメンをバイパスさせる成分との溶融物が含まれている、少なくとも１つの噴射口を有するダイヘッドまたは前記溶融物に振動を加え、これにより、溶融物を噴射口から噴射させることを含む方法が提供される。
　ルーメンバイパス用の担体は、溶融状態においてスプレー法で用いることができる担体を用いることができ、当業者であれば適宜選択して用いることができる。本発明で用いることができる担体の例は以下の通りである。ルーメンバイパス用の担体は、融点が４０℃以上のものを用いることができる。ルーメンバイパス用の担体はまた、融点がルーメンをバイパスさせる成分が分解される温度よりも低い温度とすることができ、例えば、８０℃以下とすることができる。従って、ルーメンバイパス用の担体は、融点が、例えば、４０℃～９０℃である担体とすることができ、例えば、５０℃～７０℃、６０℃～８０℃、４０℃～７０℃、および４０℃～６０℃から選択される温度範囲の融点を有する担体とすることができる。
　このようなルーメンバイパス用の担体の具体的な例としては、特に限定されないが、ロウ、脂肪酸、脂肪酸塩、グリセロリン脂質および硬化油が挙げられる。硬化油としては、ヒマシ硬化油、パーム硬化油および菜種硬化油が挙げられる。グリセロリン脂質としては、レシチンが挙げられる。
　本明細書で、「溶融物」と述べた場合には、ルーメンをバイパスさせる成分が担体に完全に溶解したものだけではなく、ルーメンをバイパスさせる成分が顆粒形態で担体の溶融物中に分散しているものも含んだ意味で用いられる。通常は、ルーメンバイパス用の担体は、脂溶性であるので、脂溶性成分を有効成分として用いる場合には、有効成分は担体に溶解させることができ、水溶性成分を有効成分として用いる場合には、水溶成分を含有する固形粒子を担体に分散させることができる。
　ルーメンをバイパスさせる成分としては、例えば、栄養素が挙げられる。栄養素をルーメンバイパス製剤により反芻動物に供給することで、例えば、反芻動物の疾病予防や健康維持に役立つ。本発明で用いることができる栄養素としては、例えば、アミノ酸類およびビタミン類並びにこれらの塩が挙げられる。アミノ酸としては、例えば、メチオニンおよびリジンなどのアミノ酸が挙げられる。ビタミンとしては、例えば、ビタミンＢ１、Ｂ２、パントテン酸、葉酸、ニコチン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥが挙げられる。ルーメンをバイパスさせる成分は、その他添加剤（例えば、食品添加物）を含んでいてもよい。添加剤の例としては、特に限定されないが、ブドウ糖およびトリメチルグリシン（ベタイン）が挙げられる。
　ルーメンをバイパスさせる成分は、粒子状であってよく、溶融物中に分散させることができる。ルーメンをバイパスさせる成分が粒子状の形態で提供される場合、粒子の粒径は、数平均で６００μｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、または１００μｍ以下とすることができる。下記に説明するように、噴出口のホール径よりも小さければよいであろう。また、前記粒子の粒径は、小さいほど得られる顆粒剤の粒径の均質性が高まる。
　ダイヘッドは、溶融物の導入口と溶融物の噴射口を備える。本発明の方法では、少なくとも１つの噴射口を有するダイヘッドまたは前記溶融物に振動を加えることにより、ダイヘッドから溶融物を噴射させ、顆粒剤を得ることができる。振動を加える際には、ダイヘッドは全体を振動させることもできるし、ダイヘッドの内腔に振動子を露出させ、露出した振動子と溶融物とを直接的に接触させて振動子を振動させてもよい。
　振動は、溶融物が噴射されるために十分な振動を与えることができる。振動は、例えば、周波数において１，０００Ｈｚ～１０，０００Ｈｚとすることができ、３，０００Ｈｚ～７，０００Ｈｚとすることができ、５，０００～７０００Ｈｚとすることができる。振動数は、可変であってもよいが、好ましくは一定であってもよい。
　本発明のある態様では、振動を加える際には、ダイヘッドは全体を振動させ、振動数は、１，０００Ｈｚ～１０，０００Ｈｚとすることができ、３，０００Ｈｚ～７，０００Ｈｚとすることができ、５，０００～７０００Ｈｚとすることができる。
　本発明のある態様では、振動を加える際には、ダイヘッドの内腔に振動子を露出させ、露出した振動子と溶融物とを直接的に接触させて振動子を振動させ、振動数は、１，０００Ｈｚ～１０，０００Ｈｚとすることができ、３，０００Ｈｚ～７，０００Ｈｚとすることができ、５，０００～７０００Ｈｚとすることができる。
　本発明のある態様では、振動を加える際には、ダイヘッドの内腔に振動子を露出させ、露出した振動子と溶融物とを直接的に接触させて振動子を振動させ、振動子を３，０００～７，０００Ｈｚの範囲の一定の振幅により振動させることができる。
　本発明のある態様では、振動は、Ｐ－Ｐ値が、１ｍｍ～１０ｍｍとすることができる。ある態様では、振動はＰ－Ｐ値が３ｍｍ～７ｍｍ、４ｍｍ～６ｍｍ、または約５ｍｍとすることができる。本発明のある態様では、振動は、正弦波である。
　以下、ダイヘッドについて図１を参照して説明する。但し、本発明は、図１の非限定的例示に限定されて解釈されるものではない。
　ダイヘッド１００は、溶融物の導入口２１と内腔３０と溶融物の噴射口２２を備える。図１では、噴射口を２つ備え、それぞれ２２ａおよび２２ｂで示されているが、噴射口の数は１つまたは複数とすることができ、例えば８～３２個とすることができ、特に限定されない。ダイヘッドは、内腔３０を備え、導入口２１から導入された溶融物で満たすことができる。また、内腔は、溶融物の噴射口２２につながっており、溶融物は内腔３０から噴射口２２を介して噴射される。
　ダイヘッド１００は、さらに振動子１１を備える振動発生装置１０と連結している。振動発生装置１０は、振動子１１を図１の矢印方向に振動させることができる。振動子１１は、ダイヘッドの内腔３０に露出しており、振動子１１が振動することにより、内腔３０に満たされている溶融物に振動を与えることができる。溶融物は、振動を加えることにより噴射口２２から噴射され、顆粒４０を形成する。
　噴射口２２は、例えば、ダイホール径を０．５～１．０ｍｍ、例えば、０．６～０．８ｍｍ、例えば、略０．７ｍｍとすることができる。本発明のある態様では、得たい顆粒剤の粒径の約半分程度の径を有するダイホールが好ましく用いられ得る。
　本発明において、溶融物に振動を与えることに、上記ダイヘッド１００を用いることができる。
　本発明の方法は、噴射された溶融物を冷却することをさらに含んでいてもよい。噴射された溶融物は、担体の融点以下の温度に冷却されると固化して顆粒剤となる。冷却することにより効率よく顆粒剤を得ることができる。固化には一定の時間が必要となるので、顆粒剤は、固化させるために十分な落下時間を確保できる高さから、溶融物を冷却された空気中に噴射させ、固化した状態で着地させて回収できる。
　ルーメンをバイパスさせる成分とその周囲に担体（または被覆層）を有する固形製剤について、本発明の方法により得られ得るルーメンバイパス製剤の形状の模式図を図２に示す。顆粒剤４０ａは、バイパスさせる成分の粒子４１が被覆剤４２によって被覆された略球形状を理想的に有する。図２では、粒子４１は、顆粒剤４０ａに一つだけ含まれているが、２つ以上含まれていてもよい。バイパスさせる成分の粒子４１の粒径は、例えば、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、または１００μｍ以下とすることができ、前記粒径が小さいほど得られる顆粒剤４０の形状は球形状に近づく。また、ルーメンをバイパスさせる成分を溶解した担体を有する固形製剤について、本発明の方法により得られ得るルーメンバイパス製剤の形状の模式図を図３に示す。顆粒剤４０ｂは、バイパスさせる成分を溶解した担体４５から構成される。
　本発明の方法は、ルーメンバイパス用の担体と、ルーメンをバイパスさせる栄養素との溶融物をダイヘッドに導入することをさらに含んでいてもよい。
　従って、本発明では、ルーメンバイパス製剤を製造する方法であって、
　ルーメンバイパス用の担体と、ルーメンをバイパスさせる成分との溶融物を、少なくとも１つの噴射口を有するダイヘッドに導入することと、
　ダイヘッド内腔に充填された前記溶融物に振動を加え、これにより、溶融物を噴射口から噴射させることと、
　噴射された溶融物を冷却することと、
を含む、方法が提供され得る。
　本発明のある態様では、ルーメンバイパス製剤を製造する方法であって、
　ルーメンバイパス用の担体と、ルーメンをバイパスさせる成分との溶融物を、少なくとも１つの噴射口を有するダイヘッドに導入することと、
　ダイヘッド内腔に充填された前記溶融物に振動を加え、これにより、溶融物を噴射口から噴射させることと、
　噴射された溶融物を冷却することと、
を含み、
　振動は、ダイヘッド内腔に露出し溶融物に直接接触する振動子を介して溶融物に与えられ、振動は、１０００Ｈｚ～１００００Ｈｚの範囲の振動である、方法が提供される。
　本発明のある態様では、本発明の方法により得られたルーメンバイパス製剤は、顆粒剤であり、７００μｍ以上の粒径を有する。本発明のある態様では、本発明のルーメンバイパス製剤は、顆粒剤で有り、１５００μｍ以下の粒径を有する。本発明のある態様では、本発明のルーメンバイパス製剤は、顆粒剤であり、７００μｍ以上１５００μｍ以下の粒径を有する。本発明のある態様では、本発明のルーメンバイパス製剤は、顆粒剤であり、得られた顆粒の４０重量／重量％、５０重量／重量％以上、６０重量／重量％、好ましくは７０重量／重量％以上が７００μｍ以上１５００μｍ以下の粒径を有する。本発明のある態様では、本発明のルーメンバイパス製剤は、顆粒剤であり、得られた顆粒の４０重量／重量％、５０重量／重量％以上、６０重量／重量％、好ましくは７０重量／重量％以上が１０００μｍ以上１５００μｍ以下の粒径を有する。本発明によれば、本発明のルーメンバイパス製剤は、本発明の方法を用いて製造することができる。
　本発明のある態様では、本発明の方法により得られたルーメンバイパス製剤が提供される。本発明のある態様では、本発明の方法により得られたルーメンバイパス製剤は、５μＬ／ｇ以上、１０μＬ／ｇ以上、２０μＬ／ｇ以上、３０μＬ／ｇ以上、４０μＬ／ｇ以上、５０μＬ／ｇ以上、６０μＬ／ｇ以上、７０μＬ／ｇ以上、８０μＬ／ｇ以上、９０μＬ／ｇ以上、または１００μＬ／ｇ以上の孔容積を有し得る。
　得られた製剤の安定性は、例えば、得られた製剤を４０℃、７５％ＲＨの条件下で、例えば、２ヶ月間保管し、保管後の有効成分の含有量を定量することにより評価することができる。
　得られた製剤からの含有成分の溶出は、疑似第一胃液中で例えば４０℃で１０～２０時間（例えば、１６時間）攪拌し、溶出した成分量を分析することにより評価することができる。分析は、特に限定されないが例えば、高速液体クロマトグラフィーにより行うことができる。疑似第一胃液としては、例えば、リン酸水素二ナトリウム１２水和物（Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ）６．３ｇとリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）６．７ｇ／Ｌを含む水溶液９００ｍＬ（ｐＨ６．４）を用いることができる。
　以下、具体例により発明を説明するが、発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１：ルーメンバイパスビタミンＤ 3 製剤の調製および得られた製剤の分析
実施例１－１：ルーメンバイパスビタミンＤ 3 製剤の調製およびその粒度分布の測定
　本実施例では、ビタミンＤ３製剤を調製し、その粒度分布を示す。
　パーム硬化油１００ｋｇを７２℃で溶融した。この溶融液に大豆油に溶解させたビタミンＤ3を６．２５ｇ添加し均一に攪拌した。得られた溶液をダイホール径０．７ｍｍを有する振動造粒装置に送液し、１０００～１００００Ｈｚの振動を与え冷気中に噴射した。凝固したルーメンバイパスビタミンＤ3については、日本薬局方の粒度測定法（ふるい分け法）に基づき粒度分布を測定した。振動は、ｐ－ｐ値が５ｍｍの正弦波とした。
　上記において、本実施例で用いた振動造粒装置１００は、図１に示される通りであった。図１に示されるように本実施例で用いた振動造粒装置１００は以下の構成を備えた。振動造粒装置１００は、ダイヘッド２０と振動発生装置１０と、振動を溶液に直接伝達する振動伝達部１１を備えた。ダイヘッド２０には、分散溶液の溶融物３０の導入口２１と、溶融物３０を噴射する噴射口２２（図には噴射口２２ａと２２ｂの２つが描かれているが、噴射口は２つに限られない）を有した。本実施例では、振動造粒装置１００を以下の様に作動させた。すなわち、上記分散溶液の溶融物３０は、振動造粒装置の溶融物導入口２１を介してダイヘッド２０に導入された。ダイヘッド２０を溶融物３０で充填した後に、ダイヘッド２０に溶融物３０を送液しながら、振動発生装置１０を作動させて振動伝達部１１を図１の矢印に示されるように上下に振動させ、この振動を利用して溶融物２０を噴射口２２から噴射させた。噴射させた溶融物３１は、冷気中に放出され、冷やされて固化した。
　結果は表１および図２に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　３０００Ｈｚの振動を与えて得られた顆粒を観察したところ、図２に示されるように、通常のスプレー法では、粒径が不均一であり、かつ、粒径が非常に小さいのに対して、本願実施例の方法では、粒径が均一であり、かつ、粒径が１０００μｍ以上のものが大半を占めた。
　また、表１に示されるように、全ての周波数において振動を与えて噴射させて作製した顆粒は、粒径が１０００μｍ以上であり、特に３０００Ｈｚ～１００００Ｈｚの振動を与えた場合には、１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒が極めて効率よく得られた。
実施例１－２：得られた顆粒の構造的分析
　得られた顆粒から日本薬局方のふるい分け法に従って１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を得て更なる詳細の分析を行った。本実施例では、特に、細孔サイズの分布について分析した。
　細孔サイズは、水銀ポシロメータを用いて水銀圧入法により測定した。測定は、Auto Pore III (Micrometrics社製)を用いて行った。上記で得られた１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を脱気して、水銀を顆粒中に圧入し、顆粒中に侵入した水銀量とそのときに加えた圧力との関係を調べた。細孔サイズはWashburnの式：
　Ｄ＝－４γＣＯＳθ／Ｐ
｛式中、Ｄは細孔直径、γは水銀の表面張力（すなわち、４８０ダイン／ｃｍ）、θは水銀と細孔壁面の接触角（すなわち、１４０度）である｝により求めた。細孔サイズ分布は、島津製作所製ポロシメーター用データ処理ソフトPOREPLOT-PCW ver.1.02を用いて求めた。結果は図５に示される通りであった。
　図５に示されるように、本実施例で得られた顆粒を分析すると、顆粒中に０．０４μｍ～０．３μｍの細孔が頻度高く観察された。なお、積算細孔容積について、図５の「ａ」の領域で示される細孔直径は、顆粒内部の細孔ではなく、異なる顆粒間の距離を示すものであると考えられた。図５の「ｂ」の領域で示される細孔直径を示す細孔はほとんど観察されなかった。図５の「ｃ」の領域で示される細孔直径を有する細孔は多く観察された。図５の「ｄ」の領域は、水銀圧入法による測定誤差の大きい領域であり、細孔の存在を示唆する根拠とはならない。
　図５の「ｃ」の領域に含まれる細孔のデータから「ｂ」の領域をバックグラウンドとして差し引いて、「ｃ」に含まれるサイズを有する細孔について、顆粒中の孔の容積を計算すると、０．０３８８ｍＬ／ｇ（３８．８μＬ／ｇ）程度の孔容積を有することが分かった。
実施例１－３：得られた顆粒の溶出試験
　上記実施例１－１で得られた顆粒には、１０００μｍ以上の粒径を有する顆粒が高い割合で含まれていた。粒径の大きい顆粒は、ルーメンでの溶出耐性が高いと考えられるので、本実施例では、疑似第一胃液を用いて、実施例１－１で得られた顆粒の耐溶出性を検討した。具体的には以下の手順で耐溶出性を確認した。
　パーム硬化油１００ｋｇを７２℃で溶融した。この溶融液に大豆油に溶解させたビタミンＤ3を６．２５ｇ添加し均一に攪拌した。得られた溶液をダイホール径０．７ｍｍを有する振動造粒装置に送液し、１０００～１００００Ｈｚの振動を与え冷気中に噴射した。凝固したルーメンバイパスビタミンＤ3については、１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を分取し溶出試験を行った。溶出試験では、具体的には、疑似第一胃液としては、リン酸水素二ナトリウム１２水和物（Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ）６．３ｇとリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）６．７ｇ／Ｌを含む水溶液（ｐＨ６．４）９００ｍＬを用い、１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を上記疑似第一胃液に浸漬し、４０℃で１６時間攪拌した。攪拌後、溶出した有効成分溶出したビタミンD3はElabscience Biotechnology社製VD3 ELISA キットを用いて定量した。なお、本実施例における検出限界は、含有量の２．３７％であった。
　その結果、１０００Ｈｚ、３０００Ｈｚ、５０００Ｈｚ、７０００Ｈｚおよび１００００Ｈｚのいずれの振動を与えて得た顆粒についても、疑似第一胃液中での溶出量は、検出限界以下であり、溶出を検出することができなかった。
　このように、本実施例によれば、粒径１０００μｍ以上顆粒が高効率で得られるが、これらの顆粒は、疑似第一胃液中で高い耐溶出性を示し、ルーメンバイパス製剤として好適に用いうることが明らかである。
実施例２：ルーメンバイパスリジン製剤の調製および得られた製剤の分析
実施例２－１：ルーメンバイパスリジン製剤の調製およびその粒度分布の測定
　本実施例では、ルーメンバイパスリジン製剤を調製し、その粒度分布を示す。
　菜種硬化油５４．２ｋｇ、ステアリン酸５．０ｋｇ、レシチン３．０ｋｇを８０℃で溶融混合した。この溶融混合液にリジン塩酸塩３７．５ｋｇ、プロピオン酸カルシウム０．３ｋｇを含む粒子（粒径：０．３ｍｍ）を添加し、均一に分散させた。得られた分散溶液を溶融物としてダイホール径０．７ｍｍを有する振動造粒装置に送液し、３０００～７０００Ｈｚの範囲の一定の振動数を有する振動を与えることにより、冷気中に噴射した。凝固したルーメンバイパスリジン製剤については、日本薬局方の「１．３．顆粒剤」の粒度測定法（ふるい分け法）に従って粒度分布を測定した。具体的には、様々な細孔サイズを有するふるいを用いて造粒された顆粒をふるい分けし、ふるい分けられた各画分の重量（ｇ）を求めた。
　結果は、表２に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示されるように、すべての振動において、粒径７１０～１５１９μｍの均一な顆粒が得られ、特に粒径が１０００～１５１９μｍの均一な顆粒が多く得られ、５０００Ｈｚ～７０００Ｈｚにおいては、得られた顆粒の大半が１０００～１５１９μｍの均一な顆粒であった。
実施例２－２：得られた顆粒の溶出試験
　上記実施例２－１において、１０００Ｈｚ、３０００Ｈｚ、５０００Ｈｚまたは１００００Ｈｚの振動により得られた顆粒から日本薬局方のふるい分け法に従って、それぞれ１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を得て更なる詳細の分析を行った。本実施例では、特に、得られた顆粒からのリジンの溶出を下記溶出試験により調べた。
　溶出試験では、具体的には、疑似第一胃液としては、リン酸水素二ナトリウム１２水和物（Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ）６．３ｇとリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）６．７ｇ／Ｌを含む水溶液（ｐＨ６．４）９００ｍＬを用いた。上記により得られた１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を上記疑似第一胃液に浸漬し、４０℃で１６時間攪拌した。攪拌後、溶出した有効成分は、常法により、ニンヒドリン溶液（ニンヒドリン５ｍｇ、塩化第二銅二水和物８．５ｍｇ、クエン酸２４ｍｇ、２－メトキシエタノール、３７５μＬ／ｍＬ）を溶出成分を含む溶液と反応させ、４７５ｎｍの吸光を測定することにより求めた。結果は、表２－１に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２－１に示されるように、実施例２により得られた製剤は、第一胃液に対する含有成分の溶出に抵抗性を示した。このことから、得られた製剤は、ルーメンバイパス製剤として有用であることが明らかとなった。
実施例２－３：得られた顆粒中の細孔の分析　実施例１と同様に得られた顆粒から日本薬局方のふるい分け法に従って１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を得て細孔サイズの分析を行った。結果は図６に示される通りであった。
　図６に示される通り、本実施例で得られた顆粒を分析すると、顆粒中に０．０４μｍ～０．３μｍの細孔が頻度高く観察された。図６の「ｃ」の領域に含まれる細孔のデータから「ｂ」の領域をバックグラウンドとして差し引いて、「ｃ」に含まれるサイズを有する細孔について、顆粒中の孔の容積を計算すると、０．０１８２ｍＬ／ｇ（１８．２μＬ／ｇ）程度の孔容積を有することが分かった。
実施例３：ルーメンバイパスビタミンＢ－メチオニン製剤の調整および得られた製剤の分析
実施例３－１：ルーメンバイパスビタミンＢ－メチオニン製剤の調整およびその粒度分布の測定
　本実施例では、ビタミンＢ－メチオニン製剤を調製し、その粒度分布を示す。
　ステアリン酸２２．５ｋｇ、パーム硬化油１０．０ｋｇ、菜種硬化油、３３．７ｋｇ、レシチン３．０ｋｇを８０℃で溶融混合した。この溶融混合液に、ニコチン酸２ｋｇ、Ｄ－パントテン酸カルシウム３．３ｋｇ、ＤＬ－メチオニンを１５ｋｇ、ベタインを１０ｋｇ、無水ケイ酸を０．５ｋｇを含む粒子（粒径０．５ｍｍ）を添加し、均一に分散した。実施例１に記載される通り、分散した溶液をダイホール径０．７ｍｍを有する振動造粒装置に送液し、５０００～１００００Ｈｚの振動を与え冷気中に噴射した。凝固したルーメンバイパスビタミンＢ－メチオニン製剤については、日本薬局方の粒度測定法（ふるい分け法）に基づき粒度分布を測定した。
　結果は表３に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３に示されるように、５０００～１００００Ｈｚの振動を与えて噴射させて作製した顆粒は、大半が１０００～１５１９μｍの粒径を有していた。
　このように、実施例１～３では、様々な栄養素を内包させたルーメンバイパス製剤を作製したところ、本発明の方法により、粒度が７００μｍ以上、好ましくは１０００～１５１９μｍである顆粒を効率よく得ることができた。
実施例３－２：得られた顆粒の溶出試験
　上記実施例３－１において、５０００Ｈｚ、７０００Ｈｚまたは１００００Ｈｚの振動により得られた顆粒から日本薬局方のふるい分け法に従って、それぞれ１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を得て更なる詳細の分析を行った。本実施例では、特に、得られた顆粒からのビタミン等の溶出を下記溶出試験により調べた。
　溶出試験では、疑似第一胃液中でのニコチン酸、メチオニン、およびパントテン酸カルシウムの溶出割合を調べた。具体的には、疑似第一胃液としては、リン酸水素二ナトリウム１２水和物（Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ）６．３ｇとリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）６．７ｇ／Ｌを含む水溶液９００ｍＬを用いた。上記により得られた１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を上記疑似第一胃液に浸漬し、４０℃で１６時間攪拌した。攪拌後、溶出した有効成分を高速液体クロマトグラフィー（カラム: wakopak Handy ODS (wako pure chemical Ind.)(Φ 4.6×150 mm)）により分析した。各溶出成分量は、常法により、ＵＶ吸光度検出器（製品名：ＵＶ－９７０、製造者名：日本分光）を用い２１０ｎｍの吸光を測定することにより測定した。結果は、表３－１～表３－３に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表３－１～表３－３に示されるように、実施例３により得られた製剤は、第一胃液に対する含有成分の溶出に抵抗性を示した。このことから、得られた製剤は、ルーメンバイパス製剤として有用であることが明らかとなった。
実施例３－３：得られた顆粒中の細孔の分析
　実施例１と同様に得られた顆粒から日本薬局方のふるい分け法に従って１０００μｍ～１５１９μｍの粒径を有する顆粒を得て細孔サイズの分析を行った。結果は図７に示される通りであった。
　図７に示される通り、本実施例で得られた顆粒を分析すると、顆粒中に０．０４μｍ～０．３μｍの細孔が頻度高く観察された。図７の「ｃ」の領域に含まれる細孔のデータから「ｂ」の領域をバックグラウンドとして差し引いて、「ｃ」に含まれるサイズを有する細孔について、顆粒中の孔の容積を計算すると、０．１５１４ｍＬ／ｇ（１５１．４μＬ／ｇ）程度の孔容積を有することが分かった。
　上記実施例から、ルーメンをバイパスさせる成分の粒径は小さいほど、得られるルーメンバイパス製剤の粒径がより均質になることが分かる。一方で、ダイホール径０．７ｍｍに対して０．５ｍｍの粒径を有する有効成分の顆粒を用いても、得られるルーメンバイパス製剤の粒径の均質性は保たれた。
実施例４：放出制御型ビタミンＤ 3 製剤の安定性試験
　本実施例では、ルーメンバイパスビタミンＤ3製剤の安定性を試験した。
　放出制御型製剤を販売するためには、長期間保存した際の化学的変化の予測及び流通期間中に起こり得る保存条件の短期的な逸脱の影響を評価しなければならない。そこで、放出制御型ビタミンＤ3製剤を４０℃、７５％ＲＨの条件下で２ヶ月間保存し、保存後のビタミンＤ3の含有量をｐ－ａｎｉｓａｌｄｅｈｙｄｅ法を用いて定量した。結果は、表４に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表４に示されるように、７１０μｍ未満の放出制御型ビタミンＤ製剤では保存後３０日及び６０日で規定値の２０％以上の逸脱が認められた。一方、７１０～１５１０μｍの粒径を有する顆粒におけるビタミンＤ3の定量値は、保存前と比較し大きな変動は認められなかった。
　次にアレニウスの式：
ｋ＝Ａｅｘｐ（－Ｅａ/ＲＴ）
｛式中、ｋは速度定数を示し、Ａは温度に無関係な定数を示し、Ｅａは１モルあたりの活性化エネルギーを示し、Ｒは気体定数を示し、Ｔは絶対温度を示す。｝
を用いて放出制御型ビタミンＤ3製剤の安定な期間を推定すると、７１０μｍ以上の粒径を有する放出制御型ビタミンＤ3製剤は常温で少なくとも１年間安定であることがわかった。以上の結果より、７１０μｍ以上の粒径、特に１０００μｍ～１５１０μｍの粒径を有する顆粒は保存安定性に優れることが確認できた。
実施例５：顆粒の粒径とバイパス率の関係性
　本実施例では、顆粒の粒径とバイパス率（すなわち、第一胃を通過する割合）との関係を調べた。
　実施例２の記載の通りにリジンバイパス製剤を作成した。バイパス製剤を粒径に応じてふるい分けて粒径毎のバイパス率を調査した。バイパス率は、
　バイパス率＝（有効成分含有量－模擬第一胃液有効成分溶出量）／有効成分含有量
として計算した。
　疑似第一胃液は、リン酸水素二ナトリウム１２水和物（Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ）６．３ｇとリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）６．７ｇ／Ｌを含む水溶液（ｐＨ６．４）９００ｍＬとし、４０℃で１６時間攪拌した。結果は表５に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表５に示されるように、粒径が７０９μｍ以下の場合には、バイパス率が３０％以下となり、バイパス率が低いのに対して、粒径が７１０μｍを超えると、５０％を超えるバイパス率が実現され、特に粒径が１０００μｍ以上の場合にバイパス率が６０％を超え、さらに粒径が１０００μｍ～１５１９μｍの場合にバイパス率が約８０％に達した。
　本発明によれば、７００μｍ以上の均一な粒径、特に１０００μｍ～１５１０μｍの均一な粒径を有する顆粒を効果的に得ることができる。従って、実施例４の結果に基づけば、得られた顆粒は長期安定性に優れる。また、実施例５の結果に基づけば、得られる顆粒は、その粒径範囲がバイパス率の高い粒径範囲となる。
　なお、粒径が２ｍｍを超えると、反芻動物の咀嚼により顆粒剤が砕かれる可能性が高まるので、１５００μｍ以下の顆粒が効率よく得られる方法は、産業上極めて有用であると考えられる。また、粒径が７００μｍ以上であると、上記のように製剤の安定性と第一胃のバイパス率に優れるので、７００μｍ以上の顆粒が効率よく得られる方法は、産業上極めて有用であると考えられる。従って、７００μｍ以上の均一な粒径、特に１０００μｍ～１５１０μｍの均一な粒径を有する顆粒を効果的に得ることができる本発明は、産業上極めて有用な発明である。
図面の番号
　１００：ダイヘッド全体、１０：振動発生装置、１１：振動子、２０：ダイヘッドの外壁、２１：導入口、２２ａ，２２ｂ：噴射口、３０：溶融物が充填されたダイヘッドの内腔、４０ａ：バイパスする成分を含む粒子を含むルーメンバイパス製剤の顆粒、４０ｂ：バイパスする成分を溶解したルーメンバイパス製剤の顆粒、４１：バイパスする成分を含む粒子、４２：被覆剤、４５：バイパスさせる成分を溶解した担体

Claims (13)

  1. 　ルーメンバイパス製剤を製造する方法であって、
    　ルーメンバイパス製剤用の被覆剤と、ルーメンをバイパスさせる栄養素との溶融物が含まれている、少なくとも１つの噴射口を有するダイヘッドまたはダイヘッドに含まれる前記溶融物に振動を加え、これにより、溶融物を噴射口から噴射させることを含む、方法。
  2. 　振動が１０００Ｈｚ～１００００Ｈｚの範囲の振動である、請求項１に記載の方法。
  3. 　振動が３０００Ｈｚ～７０００Ｈｚの範囲の振動である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　振動が、ダイヘッド内腔に露出し溶融物に直接接触する振動子を介して溶融物に与えられる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　被覆剤が硬化油である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　硬化油がパーム硬化油および菜種硬化油からなる群から選択される１以上の硬化油である、請求項５に記載の方法。
  7. 　被覆剤が脂肪酸およびレシチンからなる群から選択される１以上をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 　栄養素が、アミノ酸またはビタミンである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　栄養素が、リジン、メチオニン、ビタミンＢおよびビタミンＤからなる群から選択される１以上の栄養素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 　ルーメンをバイパスする成分とルーメンバイパス用の担体とを含み、全顆粒の４０％重量／重量％以上が、１０００～１５１９μｍの粒径を有する顆粒剤である、ルーメンバイパス製剤。
  11. 　ルーメンをバイパスする成分とルーメンバイパス製剤用の被覆剤とを含み、全顆粒の４０％重量／重量％以上が、１０００～１５１９μｍの粒径を有する顆粒剤である、ルーメンバイパス製剤。
  12. 　５μＬ／ｇ以上の孔容量を有する、請求項１０または１１に記載のルーメンバイパス製剤。
  13. 　請求項１～９のいずれか一項に記載の方法により得られる、ルーメンバイパス製剤。
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