CN109414039A - 过瘤胃制剂的制造方法及由此得到的颗粒剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供制造成本低、并且可同时达成避免有效成分在瘤胃中释放、分解、并在目标脏器中增大释放行为这样的目的的过瘤胃制剂的制造方法、及由此得到的颗粒剂。根据本发明，提供例如制造过瘤胃制剂的方法，所述方法包括下述步骤：向包含熔融物的具有至少一个喷射口的模头或所述熔融物施加振动，由此，使熔融物从喷射口喷射，所述熔融物为过瘤胃制剂用包覆剂与过瘤胃的营养素的熔融物。

Description

过瘤胃制剂的制造方法及由此得到的颗粒剂
技术领域
本发明涉及制造成本低、并且可同时达成避免有效成分在瘤胃中释放、分解、并在目标脏器中增大释放行为这样的目的的过瘤胃制剂的制造方法、及由此得到的过瘤胃制剂。
背景技术
为了在反刍动物中避免营养成分等有效成分在瘤胃中释放、分解，由此改善反刍动物对有效成分的吸收，对过瘤胃制剂进行了开发，已存在制品化的过瘤胃制剂。就过瘤胃制剂的形状而言，存在颗粒剂、具有粒料状的形状的剂型。但是，就粒料状等膨大化的剂型而言，虽然容易避免有效成分在瘤胃中释放、分解，但存在因咀嚼而导致的口腔内崩解、容易阻碍有效成分的释放、利用效率降低这样的问题。
专利文献1记载了下述方法：从振动的喷嘴释放出包含有效成分和赋形剂的混合物的熔融物，使其在塔内降落，在塔的底部得到呈现持续性或迅速的释放行为的颗粒。但是，通过该方法得到的颗粒具有一定的孔容积，有效成分可迅速或持续性地释放，因此，难以解决避免有效成分在反刍动物的瘤胃中释放、分解的课题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表平10-500899号公报
发明内容
本发明提供制造成本低、并且可同时达成避免有效成分在瘤胃中释放、分解、并在目标脏器中增大释放行为这样的目的的过瘤胃制剂的制造方法、及由此得到的过瘤胃制剂。
本申请发明人发现，在过瘤胃制剂的制造中，通过在向填充于模头中的前述制剂成分的熔融物施加振动的同时使熔融物从模头中喷射，从而能够得到大量粒径均匀、且为特定粒径范围的颗粒。本申请发明人还发现，特别地，通过使振子与熔融物直接接触而施加振动、并且使所施加振动的振动频率为1,000Hz～10,000Hz，从而使得粒径的均匀度提高。本申请发明人还发现，得到的制剂作为过瘤胃制剂具有优异的溶出特性及稳定性。本发明是基于上述见解的发明。
即，根据本发明，提供以下的发明。
(1)制造过瘤胃制剂的方法，其包括下述步骤：
向包含熔融物的具有至少一个喷射口的模头、或模头中所包含的所述熔融物施加振动，由此，使熔融物从喷射口喷射，所述熔融物为过瘤胃制剂用包覆剂与过瘤胃的营养素的熔融物。
(2)如上述(1)所述的方法，其中，振动为1000Hz～10000Hz的范围的振动。
(3)如上述(1)或(2)所述的方法，其中，振动为3000Hz～7000Hz的范围的振动。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的方法，其中，经由振子向熔融物施加振动，所述振子露出于模头内腔并与熔融物直接接触。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的方法，其中，包覆剂为氢化油。
(6)如上述(5)所述的方法，其中，氢化油为选自由氢化棕榈油及氢化菜籽油组成的组中的1种以上氢化油。
(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的方法，其中，包覆剂还包含选自由脂肪酸及卵磷脂组成的组中的1种以上。
(8)如上述(1)～(7)中任一项所述的方法，其中，营养素为氨基酸或维生素。
(9)如上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中，营养素为选自由赖氨酸、甲硫氨酸、维生素B及维生素D组成的组中的1种以上营养素。
(10)过瘤胃制剂，其是包含过瘤胃的成分和过瘤胃用载体、并且全部颗粒的40％重量/重量％以上具有1000～1519μm的粒径的颗粒剂。
(11)过瘤胃制剂，其是包含过瘤胃的成分和过瘤胃制剂用包覆剂、并且全部颗粒的50％重量/重量％以上具有700～1500μm的粒径的颗粒剂。
(12)如上述(10)或(11)所述的过瘤胃制剂，其具有5μL/g以上的孔容。
(13)过瘤胃制剂，其是利用上述(1)～(9)中任一项所述的方法而得到的。
根据本发明，可低成本且高效地得到具有700μm以上粒径的过瘤胃制剂，是有利的。另外，根据本发明，得到的过瘤胃制剂对瘤胃中的溶解具有耐性，并且，针对长期保存的稳定性高，是有利的。
附图说明
[图1]图1为可用于制造颗粒的模头的一例的剖面的示意图。
[图2]图2为得到的过瘤胃制剂的颗粒的剖面的示意图。
[图3]图3为得到的过瘤胃制剂的颗粒的剖面的示意图。
[图4]图4为实施例1中得到的颗粒和利用以往的喷雾法得到的颗粒的照片。
[图5]图5表示利用压汞法对实施例1中得到的颗粒的孔容积进行分析的结果。
[图6]图6表示利用压汞法对实施例2中得到的颗粒的孔容积进行分析的结果。
[图7]图7表示利用压汞法对实施例3中得到的颗粒的孔容积进行分析的结果。
具体实施方式
本说明书中使用的“过瘤胃制剂”是指下述制剂：其为包含与过瘤胃(rumen)的成分混合的过瘤胃用载体的颗粒剂、或具有过瘤胃的成分和位于其周围的载体(或包覆层)的颗粒剂，由此，能够防止前述成分在反刍动物的瘤胃中溶出或分解。本说明书中，“过瘤胃用载体”是指用于在瘤胃中保护有用成分的载体(有时也简称为“保护剂”或“过瘤胃用保护剂”)，“包覆剂”是指前述载体，并且是对有用成分进行包覆的物质。本说明书中，用语“过瘤胃用载体”与“保护剂”或“过瘤胃用保护剂”的含义相同，可以彼此互换使用。
本说明书中使用的“粒径”是基于日本药典的粒度测定法测得的粒径。本说明书中，只要没有其他说明，则“平均粒径”表示数均粒径。
本发明中，提供制造过瘤胃制剂的方法，其包括下述步骤：
向包含熔融物的具有至少一个喷射口的模头、或所述熔融物施加振动，由此，使熔融物从喷射口喷射，所述熔融物为过瘤胃用载体与过瘤胃的成分的熔融物。
过瘤胃用载体可使用在熔融状态下能够在喷雾法中使用的载体，本领域技术人员可适当选择而使用。本发明中可使用的载体的例子如下所述。过瘤胃用载体可使用熔点为40℃以上的物质。另外，过瘤胃用载体的熔点可以是比过瘤胃的成分被分解的温度更低的温度，例如，可以是80℃以下。因此，过瘤胃用载体可以是熔点为例如40℃～90℃的载体，例如，可以是具有选自50℃～70℃、60℃～80℃、40℃～70℃、及40℃～60℃中的温度范围的熔点的载体。
作为这样的过瘤胃用载体的具体例，没有特别限定，可举出蜡、脂肪酸、脂肪酸盐、甘油磷脂及氢化油。作为氢化油，可举出氢化蓖麻油、氢化棕榈油及氢化菜籽油。作为甘油磷脂，可举出卵磷脂。
本说明书中，记载为“熔融物”时，其适用含义不仅包括过瘤胃的成分完全溶解于载体中，还包括过瘤胃的成分以颗粒形态分散于载体的熔融物中。通常，过瘤胃用载体为脂溶性，因此，使用脂溶性成分作为有效成分时，能够使有效成分溶解于载体中，使用水溶性成分作为有效成分时，能够使含有水溶成分的固态粒子分散于载体中。
作为过瘤胃的成分，可举出例如营养素。通过借助过瘤胃制剂将营养素供给至反刍动物，可有助于例如反刍动物的疾病预防、健康保持。作为本发明中可使用的营养素，可举出例如氨基酸类及维生素类、以及它们的盐。作为氨基酸，可举出例如甲硫氨酸及赖氨酸等氨基酸。作为维生素，可举出例如维生素B1、B2、泛酸、叶酸、烟酸、维生素C、维生素E。过瘤胃的成分可包含其他添加剂(例如，食品添加物)。作为添加剂的例子，没有特别限定，可举出葡萄糖及三甲基甘氨酸(甜菜碱)。
过瘤胃的成分可以是粒子状，可使其分散于熔融物中。以粒子状的形态提供过瘤胃的成分的情况下，粒子的粒径以数均计可以为600μm以下、500μm以下、400μm以下、300μm以下、200μm以下、或100μm以下。如下文所说明的那样，只要小于喷出口的孔径即可。另外，前述粒子的粒径越小，则得到的颗粒剂的粒径的均匀性越高。
模头具备熔融物的导入口和熔融物的喷射口。本发明的方法中，通过向具有至少一个喷射口的模头或前述熔融物施加振动，从而能够使熔融物从模头喷射，得到颗粒剂。在施加振动时，可以使模头整体振动，也可以使振子露出于模头的内腔，使露出的振子与熔融物直接接触并使振子振动。
关于振动，可施加对于将熔融物喷射而言充分的振动。关于振动，例如以频率计可以是1,000Hz～10,000Hz，可以是3,000Hz～7,000Hz，可以是5,000～7000Hz。振动频率可以变化，但优选是恒定的。
本发明的一个方式中，在施加振动时，使模头整体振动，振动频率可设为1,000Hz～10,000Hz，可设为3,000Hz～7,000Hz，可设为5,000～7000Hz。
本发明的一个方式中，在施加振动时，使振子露出于模头的内腔，使露出的振子与熔融物直接接触并使振子振动，振动频率可设为1,000Hz～10,000Hz，可设为3,000Hz～7,000Hz，可设为5，000～7000Hz。
本发明的一个方式中，在施加振动时，可使振子露出于模头的内腔，使露出的振子与熔融物直接接触并使振子振动，通过3,000～7,000Hz的范围的恒定振幅使振子振动。
本发明的一个方式中，振动的P-P值可设为1mm～10mm。一个方式中，振动的P-P值可设为3mm～7mm、4mm～6mm、或约5mm。本发明的一个方式中，振动为正弦波。
以下，参考图1对模头进行说明。但是，本发明不应解释为限于图1的非限定性例示。
模头100具备熔融物的导入口21、内腔30、和熔融物的喷射口22。图1中，具备2个喷射口，分别用22a及22b表示，但喷射口的数量可设为1个或多个，例如可设为8～32个，没有特别限定。模头具备内腔30，其可被从导入口21导入的熔融物填充。另外，内腔与熔融物的喷射口22连接，将熔融物从内腔30经由喷射口22而喷射。
模头100还与具备振子11的振动发生装置10连结。就振动发生装置10而言，可以使振子11沿图1的箭头方向振动。振子11露出于模头的内腔30，通过使振子11振动，能够向填充于内腔30中的熔融物施加振动。熔融物通过施加振动而从喷射口22喷射，形成颗粒40。
对于喷射口22而言，例如，可将模孔径设为0.5～1.0mm、例如0.6～0.8mm、例如约0.7mm。本发明的一个方式中，可优选使用直径为期望得到的颗粒剂的粒径的约一半左右的模孔。
本发明中，可在向熔融物施加振动中使用上述模头100。
本发明的方法可还包括将喷射出的熔融物进行冷却的步骤。喷射出的熔融物被冷却至载体的熔点以下的温度时，可发生固化而形成颗粒剂。通过冷却，能够高效地得到颗粒剂。由于固化需要一定的时间，因此，对于颗粒剂而言，可以从能够确保对于固化而言充分的降落时间的高度使熔融物喷射至经冷却的空气中，使其以固化的状态落地并进行回收。
关于具有过瘤胃的成分和位于其周围的载体(或包覆层)的固态制剂，图2示出了可利用本发明的方法得到的过瘤胃制剂的形状的示意图。颗粒剂40a在理想情况下具有利用包覆剂42包覆通过成分的粒子41而成的近圆球形状。图2中，颗粒剂40a中仅包含了1个粒子41，但也可包含2个以上。通过成分的粒子41的粒径可设为例如500μm以下、400μm以下、300μm以下、200μm以下、或100μm以下，前述粒径越小，则得到的颗粒剂40的形状越接近圆球形状。另外，关于具有溶解有过瘤胃的成分的载体的固态制剂，图3中示出了可利用本发明的方法得到的过瘤胃制剂的形状的示意图。颗粒剂40b由溶解有通过成分的载体45构成。
本发明的方法可还包括将过瘤胃用载体和过瘤胃的营养素的熔融物导入模头的步骤。
因此，本发明中，可提供制造过瘤胃制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
将过瘤胃用载体与过瘤胃的营养素的熔融物导入具有至少一个喷射口的模头；
向填充于模头内腔中的前述熔融物施加振动，由此，使熔融物从喷射口喷射；以及
对喷射出的熔融物进行冷却。
本发明的一个方式中，提供制造过瘤胃制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
将过瘤胃用载体与过瘤胃的成分的熔融物导入具有至少一个喷射口的模头；
向填充于模头内腔中的前述熔融物施加振动，由此，使熔融物从喷射口喷射；以及
对喷射出的熔融物进行冷却，
其中，经由露出于模头内腔并与熔融物直接接触的振子向熔融物施加振动，振动为1000Hz～10000Hz的范围的振动。
本发明的一个方式中，利用本发明的方法得到的过瘤胃制剂为颗粒剂，具有700μm以上的粒径。本发明的一个方式中，本发明的过瘤胃制剂为颗粒剂，具有1500μm以下的粒径。本发明的一个方式中，本发明的过瘤胃制剂为颗粒剂，具有700μm以上且1500μm以下的粒径。本发明的一个方式中，本发明的过瘤胃制剂为颗粒剂，得到的颗粒的40重量/重量％、50重量/重量％以上、60重量/重量％、优选70重量/重量％以上具有700μm以上且1500μm以下的粒径。本发明的一个方式中，本发明的过瘤胃制剂为颗粒剂，得到的颗粒的40重量/重量％、50重量/重量％以上、60重量/重量％、优选70重量/重量％以上具有1000μm以上且1500μm以下的粒径。根据本发明，本发明的过瘤胃制剂可使用本发明的方法来制造。
本发明的一个方式中，提供利用本发明的方法得到的过瘤胃制剂。本发明的一个方式中，利用本发明的方法得到的过瘤胃制剂可具有5μL/g以上、10μL/g以上、20μL/g以上、30μL/g以上、40μL/g以上、50μL/g以上、60μL/g以上、70μL/g以上、80μL/g以上、90μL/g以上、或100μL/g以上的孔容积。
得到的制剂的稳定性可如下进行评价：例如，将得到的制剂在40℃、75％RH的条件下保存例如2个月，对保存后的有效成分的含量进行定量。
对于含有成分从所得制剂中的溶出而言，可通过在模拟瘤胃液中于例如40℃搅拌10～20小时(例如16小时)、分析溶出成分的量而进行评价。分析没有特别限定，可利用例如高效液相色谱法进行。作为模拟瘤胃液，可使用例如含有磷酸氢二钠十二水合物(Na2HPO4·12H2O)6.3g/L和磷酸二氢钾(KH2PO4)6.7g/L的水溶液900mL(pH6.4)。
以下，基于具体例子对发明进行说明，但发明不限于以下的实施例。
实施例
实施例1：过瘤胃维生素D3制剂的制备及得到的制剂的分析
实施例1-1：过瘤胃维生素D3制剂的制备及其粒度分布的测定
本实施例中，制备维生素D3制剂，示出其粒度分布。
将氢化棕榈油100kg于72℃熔融。向该熔融液中添加6.25g已溶解于大豆油的维生素D3，搅拌至均匀。将得到的溶液输送至具有0.7mm的模孔径的振动造粒装置，施加1000～10000Hz的振动并喷射至冷空气中。针对凝固的过瘤胃维生素D3，基于日本药典的粒度测定法(筛分法)测定粒度分布。振动设为p-p值为5mm的正弦波。
上文中，本实施例中使用的振动造粒装置100如图1所示。如图1所示那样，本实施例中使用的振动造粒装置100具备以下的构成。振动造粒装置100具备模头20、振动发生装置10、和将振动直接传递至溶液的振动传递部11。模头20具有分散溶液的熔融物30的导入口21、和喷射熔融物30的喷射口22(图中绘出了喷射口22a和22b这2个，但喷射口不限于2个)。本实施例中，使振动造粒装置100如以下这样动作。即，将上述分散溶液的熔融物30经由振动造粒装置的熔融物导入口21而导入模头20。用熔融物30填充模头20后，一边向模头20中输送熔融物30，一边使振动发生装置10动作而使振动传递部11如图1的箭头所示那样上下振动，利用该振动使熔融物20从喷射口22喷射。喷射出的熔融物31被释放至冷空气中，被冷却而发生固化。
结果如表1及图2所示。
[表1]
表1：粒径分布
观察施加3000Hz的振动而得到的颗粒，结果，如图2所示，通常的喷雾法中，粒径不均匀，且粒径非常小，而本申请实施例的方法中，粒径均匀，且粒径为1000μm以上的颗粒占据大部分。
另外，如表1所示，在所有频率下施加振动而使其喷射从而制作的颗粒的粒径为1000μm以上，尤其施加3000Hz～10000Hz的振动时，极高效地得到了具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒。
实施例1-2：得到的颗粒的结构的分析
按照日本药典的筛分法，从所得颗粒中得到具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒，进行更详细的分析。本实施例中，尤其对细孔尺寸的分布进行了分析。
使用水银测孔仪，通过压汞法对细孔尺寸进行测定。测定使用Auto Pore III(Micrometrics公司制)进行。对上文中得到的具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒进行脱气，向颗粒中压入汞，对侵入颗粒中的汞量与此时所施加的压力之间的关系进行了调查。细孔尺寸利用Washburn方程求出，
D＝-4γCOSθ/P
{式中，D为细孔直径，γ为汞的表面张力(即480达因/cm)、θ为汞和细孔壁面的接触角(即140度)}。细孔尺寸分布使用岛津制作所制测孔仪用数据处理软件POREPLOT-PCWver.1.02求出。结果如图5所示。
如图5所示，对本实施例中得到的颗粒进行分析时，在颗粒中高频率地观察到0.04μm～0.3μm的细孔。需要说明的是，对于累积细孔容积而言，认为图5的“a”区域中示出的细孔直径并非颗粒内部的细孔，而是表示不同颗粒间的距离。几乎观察不到显示图5的“b”区域中示出的细孔直径的细孔。观察到大量具有图5的“c”区域中示出的细孔直径的细孔。图5的“d”区域是基于压汞法的测定的误差较大的区域，不能成为表明细孔存在的根据。
从图5的“c”区域所包含的细孔的数据中减去作为背景的“b”区域，针对具有“c”所包含的尺寸的细孔计算颗粒中的孔的容积时，可知具有0.0388mL/g(38.8μL/g)左右的孔容积。
实施例1-3：得到的颗粒的溶出试验
上述实施例1-1中得到的颗粒中以高比例包含具有1000μm以上的粒径的颗粒。认为粒径大的颗粒在瘤胃中的溶出耐性高，因此，本实施例中，使用模拟瘤胃液，对实施例1-1中得到的颗粒的耐溶出性进行研究。具体通过以下的步骤对耐溶出性进行了确认。
将氢化棕榈油100kg于72℃熔融。向该熔融液中添加6.25g已溶解于大豆油的维生素D3，搅拌至均匀。将得到的溶液输送至具有0.7mm的模孔径的振动造粒装置，施加1000～10000Hz的振动并喷射至冷空气中。针对凝固的过瘤胃维生素D3，分取具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒，实施溶出试验。溶出试验中，具体而言，作为模拟瘤胃液，使用含有磷酸氢二钠十二水合物(Na2HPO4·12H2O)6.3g/L和磷酸二氢钾(KH2PO4)6.7g/L的水溶液900mL(pH6.4)，将具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒浸渍于上述模拟瘤胃液中，于40℃搅拌16小时。搅拌后，溶出的有效成分即溶出的维生素D3利用Elabscience Biotechnology公司制VD3ELISA试剂盒进行定量。需要说明的是，本实施例的检测限为含量的2.37％。
结果，对于施加1000Hz、3000Hz、5000Hz、7000Hz及10000Hz中任一振动而得到的颗粒而言，模拟瘤胃液中的溶出量均为检测限以下，均无法检测出溶出。
由此可见，根据本实施例，能够高效地得到粒径为1000μm以上的颗粒，这些颗粒在模拟瘤胃液中显示出高的耐溶出性，可适合用作过瘤胃制剂。
实施例2：过瘤胃赖氨酸制剂的制备及得到的制剂的分析
实施例2-1：过瘤胃赖氨酸制剂的制备及其粒度分布的测定
本实施例中，制备过瘤胃赖氨酸制剂，示出其粒度分布。
将氢化菜籽油54.2kg、硬脂酸5.0kg、卵磷脂3.0kg于80℃熔融混合。向该熔融混合液中添加含有赖氨酸盐酸盐37.5kg、丙酸钙0.3kg的粒子(粒径：0.3mm)，使其均匀地分散。将得到的分散溶液作为熔融物输送至具有0.7mm的模孔径的振动造粒装置，通过施加具有3000～7000Hz的范围的恒定振动频率的振动，从而喷射至冷空气中。针对凝固的过瘤胃赖氨酸制剂，按照日本药典的“1.3.颗粒剂”的粒度测定法(筛分法)对粒度分布进行测定。具体而言，使用具有各种细孔尺寸的筛对造粒得到的颗粒进行筛分，求出筛分出的各级分的重量(g)。
结果如表2所示。
[表2]
表2：粒径分布
如表2所示，在所有振动下，均得到了粒径为710～1519μm的均匀颗粒，尤其得到大量粒径为1000～1519μm的均匀颗粒，在5000Hz～7000Hz下，得到的颗粒大部分为1000～1519μm的均匀颗粒。
实施例2-2：得到的颗粒的溶出试验
上述实施例2-1中，按照日本药典的筛分法，从通过1000Hz、3000Hz、5000Hz或10000Hz的振动得到的颗粒中分别得到具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒，进行更详细的分析。本实施例中，特别地，通过下述溶出试验对赖氨酸从所得颗粒中的溶出进行了调查。
溶出试验中，具体而言，作为模拟瘤胃液，使用了含有磷酸氢二钠十二水合物(Na2HPO4·12H2O)6.3g/L和磷酸二氢钾(KH2PO4)6.7g/L的水溶液900mL(pH6.4)。将通过上述方式得到的具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒浸渍于上述模拟瘤胃液中，于40℃搅拌16小时。搅拌后，利用常规方法，使茚三酮溶液(茚三酮5mg、氯化铜二水合物8.5mg、柠檬酸24mg、2-甲氧基乙醇375μL/mL)与含有溶出成分的溶液反应，测定475nm的吸光度，由此求出溶出的有效成分。结果如表2-1所示。
[表2-1]
表2-1：赖氨酸从所得制剂中的溶出
频率 1000Hz 3000Hz 5000Hz 10000Hz
模拟瘤胃液溶出率(％) 18.57 14.92 14.34 14.38
如表2-1所示，通过实施例2得到的制剂在含有成分相对于瘤胃液的溶出方面显示出抵抗性。由此可见，得到的制剂可以用作过瘤胃制剂。
实施例2-3：得到的颗粒中的细孔的分析
按照日本药典的筛分法，从与实施例1同样地得到的颗粒中得到具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒，进行细孔尺寸的分析。结果如图6所示。
如图6所示，对本实施例中得到的颗粒进行分析时，在颗粒中高频率地观察到0.04μm～0.3μm的细孔。从图6的“c”区域所包含的细孔的数据中减去作为背景的“b”区域，针对具有“c”所包含的尺寸的细孔计算颗粒中的孔的容积时，可知具有0.0182mL/g(18.2μL/g)左右的孔容积。
实施例3：过瘤胃维生素B-甲硫氨酸制剂的制备及得到的制剂的分析
实施例3-1：过瘤胃维生素B-甲硫氨酸制剂的制备及其粒度分布的测定
本实施例中，制备维生素B-甲硫氨酸制剂，示出其粒度分布。
将硬脂酸22.5kg、氢化棕榈油10.0kg、氢化菜籽油33.7kg、卵磷脂3.0kg于80℃熔融混合。向该熔融混合液中添加含有烟酸2kg、D-泛酸钙3.3kg、DL-甲硫氨酸15kg、甜菜碱10kg、硅酸酐0.5kg的粒子(粒径为0.5mm)，均匀地分散。如实施例1所记载的，将分散而成的溶液输送至具有0.7mm的模孔径的振动造粒装置，施加5000～10000Hz的振动并喷射至冷空气中。针对凝固的过瘤胃维生素B-甲硫氨酸制剂，基于日本药典的粒度测定法(筛分法)对粒度分布进行测定。
结果如表3所示。
[表3]
表3：粒径分布
如表3所示，施加5000～10000Hz的振动而使其喷射从而制作的颗粒大部分具有1000～1519μm的粒径。
如上所述，实施例1～3中，制作了内包有各种营养素的过瘤胃制剂，结果，利用本发明的方法，能够高效地得到粒度为700μm以上、优选1000～1519μm的颗粒。
实施例3-2：得到的颗粒的溶出试验
上述实施例3-1中，按照日本药典的筛分法，从通过5000Hz、7000Hz或10000Hz的振动得到的颗粒中分别得到具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒，进行更详细的分析。本实施例中，尤其通过下述溶出试验对维生素等从所得颗粒中的溶出进行了调查。
溶出试验中，对模拟瘤胃液中的烟酸、甲硫氨酸、及泛酸钙的溶出比例进行了调查。具体而言，作为模拟瘤胃液，使用了含有磷酸氢二钠十二水合物(Na2HPO4·12H2O)6.3g/L和磷酸二氢钾(KH2PO4)6.7g/L的水溶液900mL。将通过上述方式得到的具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒浸渍于上述模拟瘤胃液中，于40℃搅拌16小时。搅拌后，利用高效液相色谱法(色谱柱：wakopak Handy ODS(wako pure chemical Ind.)(Φ4.6×150mm))对溶出的有效成分进行分析。利用常规方法，使用UV吸光度检测仪(制品名：UV-970，制造者名：日本分光)测定210nm的吸光度，由此测定各溶出成分量。结果如表3-1～表3-3所示。
[表3-1]
表3-1：烟酸从所得制剂中的溶出
频率 5000Hz 7000Hz 10000Hz
模拟瘤胃液溶出率(％) 6.3 6.1 6.8
[表3-2]
表3-2：D-泛酸钙从所得制剂中的溶出
频率 5000Hz 7000Hz 10000Hz
模拟瘤胃液溶出率(％) 12.9 12.1 12.7
[表3-3]
表3-3：甲硫氨酸从所得制剂中的溶出
频率 5000Hz 7000Hz 10000Hz
模拟瘤胃液出率(％) 1.9 1.8 2.3
如表3-1～表3-3所示，通过实施例3得到的制剂在含有成分相对于瘤胃液的溶出方面显示出抵抗性。由此可见，得到的制剂可以用作过瘤胃制剂。
实施例3-3：得到的颗粒中的细孔的分析
按照日本药典的筛分法，从与实施例1同样地得到的颗粒中得到具有1000μm～1519μm的粒径的颗粒，进行细孔尺寸的分析。结果如图7所示。
如图7所示，对本实施例中得到的颗粒进行分析时，在颗粒中高频率地观察到0.04μm～0.3μm的细孔。从图7的“c”区域所包含的细孔的数据中减去作为背景的“b”区域，针对具有“c”所包含的尺寸的细孔计算颗粒中的孔的容积时，可知具有0.1514mL/g(151.4μL/g)左右的孔容积。
由上述实施例可知，过瘤胃的成分的粒径越小，则得到的过瘤胃制剂的粒径变得越均匀。另一方面，即使针对模孔径0.7mm而使用具有0.5mm的粒径的有效成分的颗粒，仍然能够保持所得过瘤胃制剂的粒径的均匀性。
实施例4：释放控制型维生素D3制剂的稳定性试验
本实施例中，针对过瘤胃维生素D3制剂的稳定性进行了试验。
为了销售释放控制型制剂，必须对长期保存时的化学变化的预测、以及在流通期间可能发生的保存条件的短期脱离的影响进行评价。因此，将释放控制型维生素D3制剂于40℃、75％RH的条件下保存2个月，使用对甲氧基苯甲醛(p-anisaldehyde)法对保存后的维生素D3的含量进行定量。结果如表4所示。
[表4]
表4：粒径与颗粒的稳定性
如表4所示，小于710μm的释放控制型维生素D制剂中，确认到保存后30天及60天偏离规定值的20％以上。另一方面，就具有710～1510μm的粒径的颗粒中的维生素D3的定量值而言，与保存前相比未确认到大的变化。
接着，使用阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程推定释放控制型维生素D3制剂的稳定时间时，
k＝Aexp(-Ea/RT)
{式中，k表示速率常数，A表示与温度不相关的常数，Ea表示每1摩尔的活化能，R表示气体常数，T表示绝对温度。}
可知具有710μm以上的粒径的释放控制型维生素D3制剂在常温下至少1年是稳定的。根据以上的结果，能够确认到具有710μm以上的粒径、尤其是1000μm～1510μm的粒径的颗粒的保存稳定性优异。
实施例5：颗粒的粒径与通过率(bypass ratio)的关系性
本实施例中，对颗粒的粒径与通过率(即，通过瘤胃的比例)的关系进行了调查。
如实施例2所记载那样制作赖氨酸通过制剂。根据粒径对通过制剂进行筛分，调查各粒径的通过率。通过率如下计算：
通过率＝(有效成分含量-模拟瘤胃液有效成分溶出量)/有效成分含量。
模拟瘤胃液采用含有磷酸氢二钠十二水合物(Na2HPO4·12H2O)6.3g/L和磷酸二氢钾(KH2PO4)6.7g/L的水溶液900mL(pH6.4)，于40℃搅拌16小时。结果如表5所示。
[表5]
表5：粒径与通过率的关系
如表5所示，粒径为709μm以下的情况下，通过率为30％以下，通过率低，而粒径大于710μm时，实现了大于50％的通过率，尤其在粒径为1000μm以上时，通过率大于60％，进而在粒径为1000μm～1519μm时，通过率达到约80％。
根据本发明，能够有效地得到具有700μm以上的均匀粒径、尤其是1000μm～1510μm的均匀粒径的颗粒。因此，基于实施例4的结果，得到的颗粒的长期稳定性优异。另外，基于实施例5的结果，得到的颗粒的粒径范围是通过率高的粒径范围。
需要说明的是，粒径大于2mm时，因反刍动物的咀嚼而导致颗粒剂破碎的可能性提高，因此，认为能够高效地得到1500μm以下的颗粒的方法在产业上是极其有用的。另外，粒径为700μm以上时，如上所述，制剂的稳定性和瘤胃的通过率优异，因此，认为能够高效地得到700μm以上的颗粒的方法在产业上是极其有用的。因此，能够有效地得到具有700μm以上的均匀粒径、尤其是1000μm～1510μm的均匀粒径的颗粒的本发明是在产业上极其有用的发明。
附图编号
100：模头整体，10：振动发生装置，11：振子，20：模头的外壁，21：导入口，22a，22b：喷射口，30：填充有熔融物的模头的内腔，40a：包含含有通过成分的粒子的过瘤胃制剂的颗粒，40b：溶解有通过成分的过瘤胃制剂的颗粒，41：含有通过成分的粒子，42：包覆剂，45：溶解有通过成分的载体。

Claims (13)

1.制造过瘤胃制剂的方法，其包括下述步骤：
向包含熔融物的具有至少一个喷射口的模头、或模头中所包含的所述熔融物施加振动，由此，使熔融物从喷射口喷射，所述熔融物为过瘤胃制剂用包覆剂与过瘤胃的营养素的熔融物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，振动为1000Hz～10000Hz的范围的振动。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，振动为3000Hz～7000Hz的范围的振动。
4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，经由振子向熔融物施加振动，所述振子露出于模头内腔并与熔融物直接接触。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，包覆剂为氢化油。
6.如权利要求5所述的方法，其中，氢化油为选自由氢化棕榈油及氢化菜籽油组成的组中的1种以上氢化油。
7.如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，包覆剂还包含选自由脂肪酸及卵磷脂组成的组中的1种以上。
8.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，营养素为氨基酸或维生素。
9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，营养素为选自由赖氨酸、甲硫氨酸、维生素B及维生素D组成的组中的1种以上营养素。
10.过瘤胃制剂，其是包含过瘤胃的成分和过瘤胃用载体、并且全部颗粒的40％重量/重量％以上具有1000～1519μm的粒径的颗粒剂。
11.过瘤胃制剂，其是包含过瘤胃的成分和过瘤胃制剂用包覆剂、并且全部颗粒的40％重量/重量％以上具有1000～1519μm的粒径的颗粒剂。
12.如权利要求10或11所述的过瘤胃制剂，其具有5μL/g以上的孔容。
13.过瘤胃制剂，其是利用权利要求1～9中任一项所述的方法而得到的。
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