WO2016079790A1 - クロマトグラフ質量分析装置 - Google Patents

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WO2016079790A1
WO2016079790A1 PCT/JP2014/080368 JP2014080368W WO2016079790A1 WO 2016079790 A1 WO2016079790 A1 WO 2016079790A1 JP 2014080368 W JP2014080368 W JP 2014080368W WO 2016079790 A1 WO2016079790 A1 WO 2016079790A1
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analysis
time
mass
event
partial
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PCT/JP2014/080368
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English (en)
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山本　英樹
裕子 小林
Original Assignee
株式会社島津製作所
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Publication date
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    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism

Definitions

  • the present invention relates to a chromatographic mass spectrometer.
  • MS / MS analysis can also be performed with a tandem mass spectrometer and an IT-TOF mass spectrometer having an ion trap and a time-of-flight mass analyzer.
  • DDA Data Dependent Analysis
  • automatic MS / MS auto-MS / MS
  • Is used see Patent Documents 1 and 2).
  • DDA is often used to identify unknown compounds in a sample.
  • a plurality of compounds assumed as unknown compounds are selected as target compounds with reference to a database in which their retention times, MS spectrum data and MS / MS spectrum data are stored. Then, the following analysis schedule is set.
  • the case where three types of compounds, compound A (retention time: 2.5 min), compound B (retention time: 3.5 min), and compound C (retention time: 5.5 min) are selected as target compounds will be described as an example.
  • mass spectrometry (referred to as “parent event”) for detecting ions generated from the compound is set in an analysis time zone having a predetermined width centered on the retention time.
  • An analysis schedule in which these conditions are set is shown in FIG.
  • the sample is introduced into the chromatograph and analysis is started.
  • an MS spectrum is acquired in the first measurement performed under the mass analysis conditions of Compound A, it matches a preset condition from one or more mass peaks appearing in the MS spectrum (this is referred to as “event condition. Satisfaction ”)) Extract mass peaks.
  • the preset conditions are, for example, having an intensity equal to or higher than a preset threshold, and corresponding to the mass-to-charge ratio of ions characteristic of the compound A.
  • MS / MS analysis (referred to as a “child event”) using ions corresponding to the extracted mass peaks as precursor ions is executed to obtain a mass spectrum of product ions.
  • Parent events of the compounds A and B are set in advance, and based on the mass spectrum obtained by executing these parent events, the child A1-A3 event and the child B1-B5 An event is added. During this period, the parent A event, the child A1-A3 event, the parent B event, and the child B1-B5 event are repeatedly performed (FIG. 2B). Similarly, in the analysis time zone 3.0-5.0 min, a parent A event, a child A1-A3 event, a parent B event, a child B1-B5 event, a parent C event, and a child C1-C2 event are repeatedly performed (FIG. 2 ( c)).
  • the mass spectrum data of the product ions acquired in each child event is collated with the MS / MS spectrum data of each target compound registered in the database, and the unknowns contained in the sample are determined based on their coincidence. Identify the compound. Moreover, a chromatogram is created from the data acquired from each parent event, and the identified unknown compound is quantified.
  • the measurement data of each event is acquired at an interval of loop time, which is a time related to a single measurement, and a chromatogram is created from the measurement data.
  • the length of the loop time is different in each analysis time zone, and the same event is executed over a plurality of analysis time zones. Variation in the acquisition interval of chromatogram data.
  • different integration times may be set according to the detected intensity of precursor ions in MS n-1 analysis. Specifically, when the detection intensity of the precursor ion in the parent event is low, the child event is repeatedly executed, and the data obtained thereby is integrated to increase the detection sensitivity of product ions (for example, Patent Documents 4 and 5). Alternatively, the accuracy of the mass spectrum of product ions is increased by increasing the number of child events that have precursor ions that are characteristic ions of the target compound. Since the loop time also changes by changing the number of times of data integration in this way, the interval between the data constituting the chromatogram varies for the same reason as described above. This problem is not limited to DDA but can occur when components contained in a sample are analyzed under a plurality of conditions (that is, a plurality of events are performed in parallel).
  • the first problem to be solved by the present invention is the result of MS n-1 analysis of the separated components in a chromatographic mass spectrometer that performs mass analysis by temporally separating a plurality of components contained in a sample. Chromatograph mass spectrometer that does not cause variation in chromatogram data acquisition intervals due to the difference in the number of MS n-1 analyzes and MS n analyzes depending on the analysis time zone when performing MS n analysis Is to provide.
  • the second problem to be solved by the present invention is caused by changing the number of data integration in a chromatograph mass spectrometer that performs mass analysis by temporally separating a plurality of components contained in a sample. It is another object of the present invention to provide a chromatographic mass spectrometer that does not cause variations in data acquisition intervals.
  • a first aspect of the present invention includes a chromatograph that temporally separates components in a sample, ionizes the separated components, and at least one time
  • An MS n-1 analysis setting unit that allows an analyst to set a loop time; b) an analysis time zone dividing unit for dividing the total analysis time zone into a plurality of partial analysis time zones according to the number of MS n-1 analyzes performed in the same time zone or a difference in analysis conditions; c) In each of the plurality of partial analysis time zones, MS n-1 analysis is performed to obtain mass spectrum data
  • MS n analysis setting unit for setting a MS n analysis with, d) In each of the plurality of partial analysis time zones, the remaining time obtained by subtracting the event execution time, which is the time required for the MS n-1 analysis executed in the partial analysis time zone, from the loop time is the MS. and MS n analysis execution time allocation unit for allocating a n analyzed as time to execute one, e) in each of the plurality of partial analysis time zones, an MS n-1 analysis, and an analysis execution unit that repeatedly executes MS n analysis set based on the MS n-1 analysis in order; It is characterized by providing.
  • the total analysis time zone is the total time zone from the start of analysis to the end of analysis, and the analysis execution time zone of each MS n-1 analysis is set as a part (or all) of the total analysis time zone.
  • the MS n-1 analysis is an analysis performed to detect ions generated from the target compound.
  • the event execution time is a time for executing the MS n-1 analysis (for example, an analysis that repeats mass scanning for a predetermined number of data integration times) once.
  • the event execution time appropriately includes time for changing the analysis conditions from the analysis performed before and after.
  • the event execution time is configured to be automatically calculated and set, for example, from the MS n-1 analysis conditions set by the analyst (for example, the mass-to-charge ratio scan range) and the device specifications (for example, the scan speed). can do.
  • the MS n analysis is an analysis in which ions corresponding to mass peaks satisfying a predetermined condition in the mass spectrum data obtained by the MS n-1 analysis are used as precursor ions.
  • the partial analysis time zone is set according to the number of MS n-1 analyzes or the difference in analysis conditions.
  • MS n-1 analysis A and the analysis execution time zone of MS n-1 analysis B are set to overlap, only the MS n-1 analysis A is executed for all analysis time zones The partial analysis time zone for performing MS n-1 analysis A and B, and the partial analysis time zone for executing only MS n-1 analysis B.
  • the analysis execution time zone of MS n-1 analysis A and the analysis execution time zone of MS n-1 analysis B are set consecutively, only MS n-1 analysis A is executed for all analysis time zones. And a partial analysis time zone in which only MS n-1 analysis B is executed.
  • each partial analysis time zone one or more MS n-1 analyzes (parent events) and one or more MS n analyzes (child events) set in the time zone are repeatedly executed in order.
  • a single measurement is performed in which the MS n-1 analysis and the MS n analysis are performed once.
  • the time for executing this single measurement is the loop time.
  • the chromatographic mass spectrometer of the first aspect is common to all MS n-1 analyzes and an analysis execution time zone in which MS n-1 analysis corresponding to each of one or more target compounds is performed prior to the analysis.
  • the loop time which is the data acquisition interval, is set by the analyst.
  • the analysis time zone dividing unit divides the entire analysis time zone into a plurality of partial analysis time zones according to the difference in the number of MS n-1 analyzes set in the same time zone.
  • analysis is started by the MS n analysis setting unit, mass peaks satisfying preset conditions are extracted from the mass spectrum data obtained by executing MS n-1 analysis, and ions corresponding to the mass peaks are designated as precursor ions.
  • MS n analysis is set.
  • the preset condition is, for example, a mass peak whose intensity is a predetermined value or more, or a mass peak corresponding to a mass-to-charge ratio characteristic of the target compound.
  • the remaining time obtained by subtracting the event execution time from the loop time set in advance by the analyst is assigned to the execution time of one to a plurality of MS n analyzes. Even if the number of MS n-1 analyzes and MS n analyzes is different, the loop time does not change. Therefore, the data acquisition interval does not vary.
  • MS n-1 analysis when a plurality of MS n-1 analyzes are performed in one partial analysis time zone, one MS n-1 analysis and the MS n-1 analysis result
  • MS n analysis set based on for example, performing a parent A event, a child A1-A3 event, a parent B event, and a child B1-B5 event in order
  • all MS n -1 analysis both parent A event and parent B event
  • MS n analysis child A1-A3 event and child B1-B5 event
  • the MS n analysis setting section when a plurality of MS n-1 analysis is set to the partial analysis time zone, dividing each loop time to MS n-1 Analysis of the plurality of corresponding portions loop time, The remaining time obtained by subtracting the corresponding MS n-1 analysis event execution time from the partial loop time is assigned to each execution time of the MS n analysis set based on the result of the MS n-1 analysis. It is preferable to do.
  • setting a plurality of MS n-1 analysis part analyzing time zone even when performed in the order as described above, to the MS n-1 analysis results every finish one MS n-1 Analysis
  • the execution time of the MS n analysis set based on can be assigned.
  • the chromatographic mass spectrometer performs identification of unknown compounds by MS n-1 analysis and MS n analysis, and quantification of known compounds by SIM (selected ion monitoring) analysis and MRM (multiple reaction monitoring) analysis in parallel. Sometimes.
  • the analysis time zone dividing unit calculates the total analysis time zone according to the difference in the number of MS n-1 analyzes set in the same time zone and the number of specific ion analyzes for detecting only ions having a specific mass-to-charge ratio. Divided into multiple partial analysis time zones, The MS n analysis setting unit calculates a remaining time obtained by subtracting the execution time of the specific ion analysis in addition to the event execution time from the loop time in each of the plurality of partial analysis time zones. It is preferable to assign to each execution time of n analysis. As a result, even when the identification of the unknown compound contained in the sample and the quantification of the known compound are performed in parallel, the loop time can be kept constant and data can be acquired at equal time intervals.
  • the second aspect of the present invention which was made to solve the second problem, is a chromatograph that temporally separates components in a sample, and mass analysis by ionizing the separated components.
  • a chromatographic mass spectrometer combined with a mass spectrometer, a) An analysis execution time zone in which a plurality of mass analyzes are performed on the components separated in the chromatograph in the entire analysis time zone from the start of analysis to the end of analysis, and a loop time that is a data acquisition interval common to all mass analysis
  • a mass spectrometry setting unit that allows an analyst to set
  • an analysis time zone dividing unit that divides the entire analysis time zone into a plurality of partial analysis time zones according to the number of mass spectrometry or analysis conditions set in the same time zone; c) an allocation execution time setting unit configured to divide the loop time into the number of mass analyzes set in the partial analysis time zone and set the allocation execution time of each mass analysis in each of the plurality of partial analysis time zones; , d) In each of the pluralit
  • the reference execution time is the time required to execute the mass analysis once, and is typically the minimum time required to execute the analysis (for example, the time required for the analysis to perform one mass scan). .
  • the reference execution time appropriately includes time for changing the analysis condition from events executed before and after.
  • the reference execution time may be configured to be automatically calculated and set from, for example, a mass analysis condition (for example, a mass-to-charge ratio scan range) set by an analyst and an apparatus specification (for example, a scan speed). it can.
  • the partial analysis time zone is a time zone obtained by dividing the entire analysis time zone into a plurality of times according to the number of mass analyzes (events) to be executed or the difference in analysis conditions.
  • the events set in the time zone are repeatedly executed in order.
  • the measurement is continuously repeated in order for each event to be executed continuously for the number of times set by the analysis repetition number setting unit. For example, a set of measurements in which event 1 is continuously executed 100 times and subsequently event 2 is continuously executed 200 times is repeatedly performed.
  • the one set of measurements is a single measurement, and the time for executing the single measurement is a loop time.
  • the analyst first sets an analysis execution time zone for performing mass analysis for analyzing components in a sample and a loop time common to all mass analysis.
  • the reference execution time may be automatically acquired by the apparatus from the contents of the mass analysis condition (for example, the mass-to-charge ratio scan range) and the specification of the apparatus (for example, the scan speed).
  • the entire analysis time zone is divided into a plurality of partial analysis time zones according to the difference in the number of mass spectrometry set in the same time zone.
  • a loop time is set by the analyst.
  • the allocation execution time setting unit sets the allocation execution time of each mass analysis in accordance with the loop time and the number of mass analyzes set in each partial analysis time zone.
  • the analysis repetition number setting unit sets the number of repetitions of each mass analysis in each partial analysis time zone from the allocation execution time and the reference execution time.
  • the number of repeated executions can be, for example, the number obtained by dividing the allocation execution time by the reference execution time.
  • the loop time set in advance by the analyst is divided into the number of mass analyzes set in each partial analysis time zone, and the allocation execution time of each mass analysis is set. . Then, each mass analysis is repeatedly executed during the allocation execution time. Therefore, even when the number of data integration is changed, the loop time can be kept constant and data can be acquired at equal time intervals.
  • the analysis repetition number setting unit includes: For mass analysis under the same conditions executed over a plurality of partial analysis time zones, the number of repetitions of each mass analysis can be set so that the number of repetitions of the mass analysis is constant.
  • the loop time is 100 msec
  • the standard execution time of mass analysis is 100 ⁇ sec
  • the mass analysis is set to be executed over two partial analysis time zones.
  • the number of mass spectrometry performed in the analysis time zones A and B is two and three, respectively.
  • the maximum number of times that can be repeatedly executed in each partial analysis time slot is 500 times and 333 times, respectively.
  • one mass analysis is performed at 150 ⁇ sec
  • partial analysis time zone B one mass analysis is performed at 100 ⁇ sec, so that the number of repetitions is 333 in both partial analysis time zones A and B. Can be unified into times.
  • a standby time of 50 ⁇ sec may be provided after performing one mass analysis in the partial analysis time zone A at a standard execution time of 100 ⁇ sec.
  • the waiting time can be appropriately set by, for example, causing software or a device on the computer to cooperate with the analysis repetition number setting unit.
  • the chromatograph mass spectrometer of the first aspect and the second aspect both maintain the loop time constant even when the number of mass spectrometry to be executed differs depending on the analysis time zone, and acquire data at equal time intervals. Based on the common technical idea of acquiring.
  • the loop time is maintained constant and at regular intervals. Data can be acquired.
  • the loop time can be kept constant and data can be acquired at equal time intervals.
  • FIG. 2 is a main part configuration diagram of the liquid chromatograph mass spectrometer of the first embodiment.
  • 3 is a flowchart for explaining an analysis procedure in the liquid chromatograph mass spectrometer of the first embodiment.
  • FIG. 3 is a diagram showing an analysis schedule in the first embodiment.
  • FIG. 5 is a diagram for explaining analysis execution time allocation in the first embodiment.
  • FIG. 10 is a diagram for explaining analysis execution time allocation in the second embodiment.
  • FIG. 10 is a diagram showing an analysis schedule in Example 3. An example of the allocation execution time in Example 3. An example of the analysis repetition number setting in Example 3. FIG. 10 is another example of setting the number of analysis repetitions in the third embodiment.
  • Example 1 The chromatograph mass spectrometer of Example 1 is a liquid chromatograph mass spectrometer composed of a liquid chromatograph section 1, a mass analyzer section 2, and a control section 4 that controls these operations.
  • FIG. 3 is a block diagram of the main part.
  • the liquid chromatograph unit 1 includes a mobile phase container 10 in which a mobile phase is stored, a pump 11 that sucks the mobile phase and delivers it at a constant flow rate, and a mobile phase.
  • a mobile phase container 10 in which a mobile phase is stored
  • a pump 11 that sucks the mobile phase and delivers it at a constant flow rate
  • a mobile phase are provided with an injector 12 for injecting a predetermined amount of sample liquid prepared in advance, and a column 13 for separating various compounds contained in the sample liquid in the time direction.
  • the mass analysis unit 2 includes first and second vacuums whose degree of vacuum is increased stepwise between the ionization chamber 20 at approximately atmospheric pressure and the high-vacuum analysis chamber 23 evacuated by a vacuum pump (not shown). 2
  • a multi-stage differential exhaust system having intermediate vacuum chambers 21 and 22 is provided.
  • the ionization chamber 20 is provided with an electrospray ionization probe (ESI probe) 201 for spraying while applying a charge to the sample solution.
  • ESI probe electrospray ionization probe
  • the ionization chamber 20 and the first intermediate vacuum chamber 21 in the subsequent stage communicate with each other through a small heating capillary 202.
  • the first intermediate vacuum chamber 21 and the second intermediate vacuum chamber 22 are separated by a skimmer 212 having a small hole at the top, and ions are focused in the first intermediate vacuum chamber 21 and the second intermediate vacuum chamber 22, respectively.
  • ion guides 211 and 221 for transporting to the subsequent stage are installed.
  • the analysis chamber 23 sandwiches a collision cell 232 in which a multipole ion guide (q2) 233 is installed, and the former quadrupole mass filter (Q1) 231 that separates ions according to the mass-to-charge ratio, A quadrupole mass filter (Q3) 234 and an ion detector 235 are installed to separate the two according to the mass-to-charge ratio.
  • the power supply unit 24 applies predetermined voltages to the ESI probe 201, the ion guides 211, 221, 233, the quadrupole mass filters 231, 234, and the like.
  • Each of the quadrupole mass filters 231 and 234 has a pre-rod electrode for correcting the disturbance of the electric field at the inlet end in front of the main rod electrode.
  • the pre-rod electrode is different from the main rod electrode. A voltage can be applied.
  • the mass spectrometer 2 can perform MS scan measurement, SIM measurement, MS / MS scan measurement, MRM measurement, and the like.
  • MS scan measurement and SIM measurement the front quadrupole mass filter (Q1) 231 is not functioned as a mass filter (that is, all ions are allowed to pass), and only the rear quadrupole mass filter (Q3) 234 is used as a mass filter. Make it work.
  • MS scan measurement the mass-to-charge ratio of ions passing through the subsequent quadrupole mass filter 234 is scanned, and in the SIM measurement, the mass-to-charge ratio of ions passing through the subsequent quadrupole mass filter 234 is fixed.
  • both the front quadrupole mass filter (Q1) 231 and the rear quadrupole mass filter (Q3) 234 are functioned as mass filters.
  • the first-stage quadrupole mass filter (Q1) 231 passes only ions set as precursor ions. Further, CID gas is supplied into the collision cell 232, and the precursor ions are cleaved to generate product ions.
  • the mass-to-charge ratio of ions passing through the subsequent quadrupole mass filter (Q3) 234 is scanned.
  • the mass-to-charge ratio of ions passing through the subsequent quadrupole mass filter (Q3) 234 is scanned. Fix it.
  • the control unit 4 includes a storage unit 41 and includes, as functional blocks, an MS n-1 analysis setting unit 42, an analysis time zone division unit 43, an MS n analysis setting unit 44, an MS n analysis execution time allocation unit 45, and an analysis An execution unit 46 is provided.
  • the function of controlling the operation of each part such as the pump 11 and the injector 12 of the liquid chromatograph part 1, the power supply part 24 and the CID gas supply part (not shown) of the mass analysis part 2 in accordance with the operation of each part described above.
  • the entity of the control unit 4 is a personal computer, and the function as the control unit 4 can be exhibited by executing data processing software installed in the computer in advance.
  • An input unit 6 and a display unit 7 are connected to the control unit 4.
  • the compound (target compound) assumed as an unknown compound is Compound AC.
  • Identification analysis conditions for target compounds (analysis execution time, event execution time (required analysis time, MS scan range, etc.)) and quantitative analysis conditions for known compounds (analysis execution time, event execution time, MRM conditions, etc.) are preset and stored.
  • Compound A has positive ion scan analysis that measures positive ions with a mass-to-charge ratio of 10-1000 in the time zone of 0.0-1.0 min.
  • Compound B has mass-to-charge ratio of 100-5000 in the time zone of 1.0-5.0 min.
  • the positive ion scan analysis that measures the positive ions of the compound C the compound C has a positive ion scan analysis that measures positive ions with a mass-to-charge ratio of 5000-10000 in the time zone of 5.0-8.0 min, and a mass-to-charge ratio in the same time zone.
  • Negative ion scan analysis for measuring 5000-10000 negative ions is stored as identification analysis conditions.
  • the event execution time for each scan analysis is 300 msec.
  • a precursor ion having a mass-to-charge ratio D1 is selectively passed through the compound D in the front-stage quadrupole mass filter (Q1) 231 and product ions having a mass-to-charge ratio D2 in the latter-stage quadrupole mass filter (Q3) 234.
  • the MRM analysis (event execution time 300 msec) that selectively passes is stored as quantitative analysis conditions.
  • the MS n-1 analysis setting unit 42 displays on the display unit 7 a screen that prompts the analyst to set analysis conditions and loop time.
  • the analyst sets the analysis conditions for the compound AD read from the storage unit 41 (step S1).
  • MS scan analysis hereinafter referred to as “parent event”
  • MRM analysis is set for compound D, which is the known compound.
  • the MS n-1 analysis setting unit 42 automatically reads and sets the event execution time of the parent event from the storage unit 41.
  • the analyst sets a loop time (3.0 sec in this embodiment) that is a data interval for acquiring analysis data (step S2).
  • the analysis time zone dividing unit 43 divides the entire analysis time zone into partial analysis time zones according to the difference in the number of MS n-1 analyzes set in each time zone.
  • an analysis schedule as shown in FIG. 5 is created.
  • the total analysis time zone is partial analysis time zone I (0.0-1.0min, number of analyzes: 1), partial analysis time zone II (1.0-2.0min, number of analyzes: 3), partial analysis time zone III (2.0-5.0min) , Analysis number: 2), and partial analysis time zone IV (5.0-8.0 min, analysis number: 2).
  • the number of analyzes to be executed is the same as in the partial analysis time zone III and the partial analysis time zone IV, if the analysis content is different, it is handled as another partial analysis time zone (step S3).
  • the MS n analysis setting unit 44 executes the set parent event.
  • MS scan analysis (parent A event) of compound A is executed (step S4), MS spectrum data is acquired and sequentially stored in the storage unit 41.
  • a mass peak satisfying a predetermined condition for example, having an intensity of a predetermined value or more or corresponding to a characteristic ion of Compound A
  • the mass-to-charge ratio of ions corresponding to these mass peaks is specified and stored in the storage unit 41.
  • the MS scan analysis (parent A event) ends, the mass-to-charge ratio stored in the storage unit 41 is read and counted (step S6).
  • the MS n analysis execution time allocation unit 45 subtracts the time required for the parent event from the loop time set before the start of the analysis and counts the number of mass peaks extracted by counting the remaining time (stored in the storage unit 41). (Number of mass-to-charge ratios), and assigned to the execution time of MS / MS analysis (product ion scan analysis, hereinafter referred to as “child event”) using precursor ions as ions corresponding to each mass-to-charge ratio ( Step S7).
  • the range of the mass-to-charge ratio scanned in the product ion scan analysis is automatically set, for example, from zero to the mass-to-charge ratio range of the precursor ions.
  • the analyst sets the minimum time allocated to the child event (minimum child event execution time) together with the loop time in step S2. ) Is also set.
  • the MS n analysis execution time allocation unit 45 Cancels (deletes) a child event whose precursor ion is the ion with the lowest intensity in the mass spectrum acquired by the parent event, and recalculates the execution time assigned to each child event. At this time, if the execution time of the child event is still below the minimum child event execution time, the child event having the ion with the next lowest intensity in the parent spectrum as a precursor ion is canceled and the execution time is recalculated. When this process is repeated and the execution time of the child event exceeds the minimum child event execution time, the MS n analysis execution time allocation unit 45 determines the analysis execution time of all events.
  • the method of deleting the mass spectrum acquired in the parent event in ascending order is described as an example.
  • the analyst assumes the mass-to-charge ratio of ions that appear in the mass spectrum acquired in the parent event in advance. If possible, it is possible to set priorities of the mass-to-charge ratios of those ions, and to delete the ions having the lower priority of the mass-to-charge ratio in order from the child event that uses the precursor ions. preferable.
  • the analysis execution unit 46 When the analysis execution time for all events is determined, the analysis execution unit 46 repeatedly executes the parent event and the child event (step S9). If the partial analysis time period has ended at the end of each repetition (YES in step S10), it is subsequently confirmed whether all partial analysis times have ended (step S11). If the entire partial analysis time has ended (NO in step S11), the process proceeds to the next partial analysis time zone, and is executed again sequentially from step S4.
  • the processing is different when a plurality of parent events are set as in the partial analysis time zone II and when quantitative analysis such as MRM measurement is set.
  • the execution time (300 msec) related to the MRM analysis is first subtracted from the loop time (3 sec). Then, the remaining time (2700 msec) is divided by the number of parent events (2) to calculate the time (1350 msec). Thereafter, the execution time of the parent A event (300 msec) is subtracted from 1350 msec, and 350 msec is assigned to the execution time of the child A1-A3 event.
  • the execution time of the parent B event (300 msec) is subtracted from 1350 msec, and 210 msec is assigned to the execution time of the child B1-B5 event (see FIG. 6B).
  • the analysis execution unit 46 repeatedly executes the parent event and the child event until the partial analysis time ends.
  • Example 2 Next, the liquid chromatograph mass spectrometer of Example 2 will be described.
  • the liquid chromatograph mass spectrometer of the second embodiment is different from the first embodiment in the method of assigning the execution time of the child event by the MS n analysis execution time assigning unit 45. Note that in the description of the second embodiment, descriptions regarding configurations and operations common to the first embodiment are omitted as appropriate.
  • the analyst selects an execution time allocation method together with the loop time.
  • execution time allocation methods There are three types of execution time allocation methods, “equal division”, “focus on specific event”, and “intensity reference allocation”, and the analyst selects one of these. This selection may be selected as an allocation method common to all parent events, or an allocation method may be selected independently for each parent event.
  • the peak intensity in the mass spectrum data obtained in this way is set to be 10,000 or more.
  • the MS n analysis execution time assigning unit 45 subtracts the time required for the parent event from the loop time and assigns the remaining time as the child event execution time for the time being.
  • the analyst selects “specific event emphasis” or “intensity reference assignment” will be described.
  • the MS n analysis execution time allocation unit 45 allocates the execution time of the child event as follows. First, the remaining time 2700 msec is calculated by subtracting the event time 300 msec of the parent event from the loop time 3 sec. Subsequently, 50% (1350 msec) of the remaining time is assigned to a specific event, that is, a child event having a predetermined characteristic ion of the target compound A as a precursor ion. Then, the remaining time is assigned equally (675 msec) to two child events each having a precursor ion corresponding to the remaining two mass peaks (see FIG. 8A).
  • This execution time allocation method called “focus on specific events” is a method in which a child event whose precursor ion is an ion (for example, an ion characteristic of a target compound) set before analysis by an analyst determined to be important is used as a specific event. It is a method that assigns time intensively. When this method is selected, the product ion can be acquired with high mass accuracy by setting the mass scanning speed in the product ion scan measurement, which is a specific event, to a low speed. In the above description, 50% of the remaining time obtained by subtracting the time required for the parent event from the loop time is assigned to one specific event. However, there may be a plurality of specific events, and the specific event is assigned to the specific event. The ratio can be appropriately set by the analyst before analysis.
  • 40% is assigned to a specific event having an ion with a mass-to-charge ratio ⁇ as a precursor ion
  • 30% is assigned to a specific event having an ion with a mass-to-charge ratio ⁇ as a precursor ion
  • the remaining 30% is assigned to other child events.
  • the MS n analysis execution time assignment unit 45 assigns the execution time of the child event as follows. First, the remaining time 2700 sec is calculated by subtracting the event time of the parent event from the loop time 3 sec. Subsequently, the remaining time is divided by the intensity ratio of the three mass peaks and assigned to the execution time of the child event in which the ions corresponding to the respective mass peaks are used as precursor ions.
  • the distribution is 1543 msec, 771 msec, and 386 msec (see FIG. 8B).
  • This execution time assignment method called “strength reference assignment” is a method of assigning the execution time of a child event in accordance with the amount of precursor ions generated. If this method is selected, the amount of precursor ions generated is high, and it is highly possible that many product ions generated from the precursor ions can be detected. You can get it.
  • the execution time is assigned to the child event using the mass peak intensity ratio as it is, but the execution time may be assigned to the child event using the logarithmic ratio of the intensity of the mass peak. In this case, for example, if the intensity ratio of the three mass peaks is 100,000, 10,000, and 1,000, the execution time is assigned at a ratio of 3: 2: 1 to the corresponding child events.
  • the analyst can set the execution time to be distributed by appropriately using the intensity of the mass peak.
  • Example 2 when the number of child events increases, the time allocated to each child event becomes too short, and the data acquired in the product ion scan analysis may become insufficient. Therefore, similarly to the above-described first embodiment, when it is assumed that the number of child events generated from the parent event is large, the analyst sets a minimum for the child event together with the loop time in step S2. A time limit (minimum child event execution time) is also set.
  • the MS n analysis execution time allocation The unit 45 transfers all execution times from the child event with the longest execution time assigned in the child event to the child event with the assigned execution time shorter than the minimum child event execution time.
  • the execution time of each child event is assigned so that the execution time of the child event is equal to or greater than the minimum child event execution time.
  • the method for adjusting the execution time of the child event by the MS n analysis execution time allocation unit 45 described in the first and second embodiments is only an example, and the execution time can be appropriately set according to the purpose of the analysis, the presence or absence of the focused ion, and the like. It can be configured to perform readjustment.
  • Example 3 Next, a liquid chromatograph mass spectrometer of Example 3 will be described. Since the difference in configuration from the first embodiment is only the control unit, only the configuration of the control unit 104 is shown in FIG. 9, and description of the configuration and functions of the liquid chromatograph unit 1 and the mass analysis unit 2 is omitted.
  • the control unit 104 includes a storage unit 141, and includes a mass analysis setting unit 142, an analysis time zone division unit 143, an allocation execution time setting unit 147, an analysis repetition number setting unit 148, and an analysis execution unit 146 as functional blocks. ing.
  • the function of controlling the operation of each part such as the pump 11 and the injector 12 of the liquid chromatograph part 1, the power supply part 24 and the CID gas supply part (not shown) of the mass analysis part 2 in accordance with the operation of each part described above.
  • the entity of the control unit 104 is a personal computer, and the function as the control unit 104 can be exhibited by executing data processing software installed in the computer in advance.
  • the mass spectrometry setting unit 142 displays a screen on the display unit 7 urging the analyst to set mass analysis conditions and loop time.
  • the analyst sets one or more mass spectrometry (events) associated with each of the one or more target compounds (step S21).
  • one or more mass spectrometry (events) associated with each of the one or more target compounds (step S21).
  • two types of product ion scan analysis (events 1 and 2) for analyzing compound A
  • one type of product ion scan analysis (event 3) for analyzing compound B
  • three types of products for analyzing compound C Set up ion scan analysis (event 4-6).
  • the reference execution time typically the minimum time for event execution) related to one execution of each event in the third embodiment is 100 ⁇ sec.
  • the analyst sets a loop time (100 msec in this embodiment) that is a data interval for acquiring analysis data (step S22).
  • the analysis time zone dividing unit 143 divides the entire analysis time zone into partial analysis time zones according to the difference in the number of mass analyzes set in each time zone. Thereby, an analysis schedule as shown in FIG. 11 is created.
  • the total analysis time zone includes partial analysis time zone I (0.0-10.0min, number of analyzes: 2), partial analysis time zone II (10.0-30.0min, number of analyzes: 3), partial analysis time zone III (30.0-40.0min) , Analysis number: 4), and partial analysis time zone IV (40.0-50.0 min, analysis number: 3) (step S23).
  • the allocation execution time setting unit 147 divides the loop time by the number of events set in each partial analysis time zone, and sets the allocation execution time of each event (step S24). For example, in the partial analysis time zone I, 50 msec is allocated to event 1 and event 2 respectively. The allocation execution time allocated to each event in each partial analysis time zone is shown in FIG.
  • the analysis repetition number setting unit 148 determines the repetition number of each event based on the allocation execution time and the event standard execution time (step S25).
  • the number obtained by dividing the allocation execution time of each event by the reference execution time of the event is set as the analysis repetition number. That is, at the partial analysis time I, the number of analysis repetitions of event 1 and event 2 is each set to 500 times, and at the partial analysis time II, the number of analysis repetitions of event 1-3 is determined to be 333 times. The same applies to partial analysis times III and IV.
  • FIG. 13 shows the analysis repetition number of each event set by this method.
  • the analysis repetition number setting unit 148 can determine the number of analysis repetitions as follows. For each event, the number of analysis repetitions is set based on the shortest allocation execution time among the allocation execution times allocated in one or more partial analysis time zones in which the event is executed. Specifically, in event 1, the number of analysis repetitions is set to 333 based on the allocation execution time in the partial analysis time zone II. Then, in the partial analysis time zone I, an analysis schedule is set so that the analysis is repeatedly performed 333 times in 50 msec. Specifically, in the partial analysis time zone I, the execution speed of event 1 is increased by 1.5 times, or an interval of 50 ⁇ sec is inserted after each scan measurement.
  • 17 msec of the allocation execution time 50 msec of event 1 in the partial analysis time zone I may be set as the standby time, and the analysis may be repeatedly performed 333 times in the remaining 33 msec.
  • the standby time can be appropriately set by, for example, causing software or an apparatus on a computer to cooperate with the analysis repetition number setting unit 148.
  • FIG. 14 shows the number of repetitions of analysis for each event set by this method. As can be seen from FIG. 14, in this method, the number of repeated analysis of the same event can be unified regardless of the partial analysis time zone.
  • the analysis execution unit 46 repeatedly executes measurement for executing each event for the number of repetitions of the event (step S26). If the partial analysis time period has ended at the end of each repetition (YES in step S27), it is next checked whether all partial analysis times have ended (step S28). If the entire partial analysis time has not ended, the process proceeds to the next partial analysis time zone and is executed again sequentially from step S24.
  • Examples 1 to 3 are liquid chromatograph mass spectrometers, the gas chromatograph mass spectrometer can have the same configuration. Further, an IT-TOF type mass spectrometer having an ion trap and a time-of-flight mass separation unit can be used instead of the tandem type mass analysis unit.
  • Example 1 since a tandem type mass analysis unit was used, the parent event was MS analysis and the child event was MS / MS analysis. However, if an IF-TOF type mass spectrometer is used, the parent event is MS n- One analysis (n is an integer greater than or equal to 2), child events can be MS n analysis.
  • the mass spectrometer which has one mass filter can also be used.
  • the configurations of the first or second embodiment and the third embodiment can be used in combination.
  • a predetermined repetition number of parent events is set in advance to determine the event time (when quantitative analysis such as MRM measurement is performed in parallel, the event time is also determined in advance).
  • the analysis repetition number can be set by the method of the third embodiment.

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Abstract

　ＭＳｎ－１分析を実行する分析実行時間帯、該ＭＳｎ－１分析の実行時間、及びループタイムを分析者に設定させるＭＳｎ－１分析設定部４２と、同一時間帯に設定されたＭＳｎ－１分析の数又は分析条件の違いに応じて全分析時間帯を複数の部分分析時間帯に分割する分析時間帯分割部４３と、ＭＳｎ－１分析を実行してマススペクトルデータを取得して予め設定された条件を満たすマスピークに対応するイオンをプリカーサイオンとするＭＳｎ分析を設定するＭＳｎ分析設定部４４と、複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいてループタイムからイベント実行時間を差し引いた残りの時間をＭＳｎ分析の実行時間に割り当てるＭＳｎ分析実行時間割当部４５と、複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいてＭＳｎ－１分析及びＭＳｎ分析を繰り返し実行する分析実行部４６と、を備えるクロマトグラフ質量分析装置。

Description

クロマトグラフ質量分析装置
　本発明は、クロマトグラフ質量分析装置に関する。
　液体クロマトグラフやガスクロマトグラフと質量分析装置とを組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置、つまりＬＣ／ＭＳやＧＣ／ＭＳでは、予め設定されたm/z範囲にわたる質量分析（ＭＳ分析）を繰り返すことにより、ＬＣやＧＣのカラムから時間経過に伴って溶出する各種成分に対するマススペクトルを取得することができる。
　タンデム型の質量分析装置や、イオントラップと飛行時間型の質量分析部を有するＩＴ－ＴＯＦ型の質量分析装置では、上記ＭＳ分析に加え、ＭＳ／ＭＳ分析も行うことができる。このような質量分析装置では、ＭＳ分析によって取得したＭＳスペクトルから自動的にプリカーサイオンを抽出してＭＳ／ＭＳ分析を行う、ＤＤＡ（Data Dependent Analysis）や自動ＭＳ／ＭＳ（auto-MS/MS）と呼ばれる方法が用いられている（特許文献１、２参照）。
　ＤＤＡは、試料中の未知化合物を同定する際に用いられることが多い。この方法では、多数の化合物について、それらの保持時間、ＭＳスペクトルデータ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータが保存されたデータベースを参照し、未知化合物として想定される化合物を複数、目的化合物として選択する。そして、以下のような分析スケジュールを設定する。
　ここでは、目的化合物として、化合物Ａ（保持時間：2.5min）化合物Ｂ（保持時間：3.5min）、及び化合物Ｃ（保持時間：5.5min）という３種類の化合物を選択した場合を例に説明する。まず、各化合物について、その保持時間を中心とする所定幅の分析時間帯に、該化合物から生成されるイオンを検出する質量分析（これを「親イベント」と呼ぶ。）を設定する。例えば、化合物Ａについて、0.0-5.0minの分析時間帯に質量電荷比m/z=10-1000の範囲を走査するＭＳ分析（スキャン分析）を設定する。また、化合物Ｂについて、1.0-6.0minの分析時間帯に質量電荷比m/z=1000-5000の範囲を走査するＭＳ分析を設定する。さらに、化合物Ｃについて、3.0-8.0minの分析時間帯に質量電荷比m/z=5000-10000の範囲を走査するＭＳ分析を設定する。これらの条件を設定した分析スケジュールを図１に示す。
　続いて、試料をクロマトグラフに導入して分析を開始する。そして、化合物Ａの質量分析条件で実行した最初の測定でＭＳスペクトルを取得すると、該ＭＳスペクトルに現れた１乃至複数のマスピークの中から予め設定された条件に合致する（これを「イベント条件を満たす」という。）マスピークを抽出する。予め設定された条件とは、例えば、予め設定された閾値以上の強度を有することや、化合物Ａに特徴的なイオンの質量電荷比に対応していることである。そして、抽出したマスピークに対応するイオンをプリカーサイオンとするＭＳ／ＭＳ分析（これを「子イベント」と呼ぶ。）を実行してプロダクトイオンのマススペクトルを取得する。
　化合物Ａ、Ｂ、及びＣに関する親イベントにおいて、それぞれ３個、５個、及び２個のマスピークがイベント条件を満たした場合に行われる分析について、図２を参照して説明する。
　分析時間帯0.0-1.0min.では、化合物Ａの親イベント（図では「親Ａ」と記載）のみが事前に設定されており、該親Ａイベントを実行して得たマススペクトルに基づき３つの子１－３イベント（図では「子Ａ１」等と記載）が追加される。そして、この分析時間帯では、親Ａイベント、子Ａ１－Ａ３イベントが、この順に繰り返し行われる(図２(a))。これら一連のイベントを各１回実行する測定を単測定と呼び、該単測定にかかる時間をループタイムと呼ぶ（例えば特許文献３）。各イベントの測定データはループタイムの間隔で取得される。
　分析時間帯1.0-3.0min.では、化合物Ａ及びＢの親イベントが事前に設定されており、それらの親イベントを実行して得たマススペクトルに基づき、子Ａ１－Ａ３イベント及び子Ｂ１－Ｂ５イベントが追加される。この期間では、親Ａイベント、子Ａ１－Ａ３イベント、親Ｂイベント、及び子Ｂ１－Ｂ５イベントが繰り返し行われる（図２(b)）。同様に、分析時間帯3.0-5.0minでは、親Ａイベント、子Ａ１－Ａ３イベント、親Ｂイベント、子Ｂ１－Ｂ５イベント、親Ｃイベント、及び子Ｃ１－Ｃ２イベントが繰り返し行われる（図２(c)）。
　一連の測定を完了すると、それぞれの子イベントにおいて取得したプロダクトイオンのマススペクトルデータを、データベースに登録された各目的化合物のＭＳ／ＭＳスペクトルデータと照合し、それらの一致度から試料に含まれる未知化合物を同定する。また、各親イベントから取得したデータからクロマトグラムを作成し、同定した未知化合物を定量する。
特開２００６－３２９８８１号公報 特開２０１０－１９６６５号公報 特開２０１１－１４１２２０号公報 特開２００３－１２３６８６号公報 国際公開第２００８／１２６３８３号
　上述のとおり、各イベントの測定データは単測定に係る時間であるループタイムの間隔で取得され、その測定データからクロマトグラムが作成される。
　上記の方法では、分析時間帯によって実行する親イベント及び子イベントの数が異なるため、各分析時間帯でループタイムの長さが異なり、複数の分析時間帯に亘り同一イベントを実行して作成されるクロマトグラムのデータの取得間隔にばらつきが生じてしまう。
　ここではＭＳ分析結果から自動的にＭＳ／ＭＳ分析を実行する場合を例に挙げて説明したが、ＭＳｎ－１分析結果から自動的にＭＳｎ分析を実行する全ての場合において同様の問題が生じる。
　また、ＭＳｎ分析として実行するプロダクトイオンスキャン分析では、ＭＳｎ－１分析におけるプリカーサイオンの検出強度に応じて異なる積算回数を設定することがある。具体的には、親イベントにおけるプリカーサイオンの検出強度が低い場合に子イベントを繰り返し実行し、それにより得たデータを積算してプロダクトイオンの検出感度を高めたり（例えば特許文献４、５）、あるいは、目的化合物に特徴的なイオンをプリカーサイオンとする子イベントの積算回数を増やしてプロダクトイオンのマススペクトルの精度を高めたりする。このようにデータの積算回数を変更することによってもループタイムが変化するため、上記と同様の理由によりクロマトグラムを構成するデータの間隔にばらつきが生じてしまう。この問題は、ＤＤＡに限らず、試料に含まれる成分を複数の条件で分析する（即ち複数のイベントを並行実施する）場合に起こりうる。
　本発明が解決しようとする第１の課題は、試料に含まれる複数の成分を時間的に分離して質量分析するクロマトグラフ質量分析装置において、分離後の成分をＭＳｎ－１分析した結果に基づきＭＳｎ分析を実行する際に、分析時間帯によってＭＳｎ－１分析及びＭＳｎ分析の数が異なることに起因し、クロマトグラムのデータ取得間隔にばらつきが生じることのないクロマトグラフ質量分析装置を提供することである。
　また、本発明が解決しようとする第２の課題は、試料に含まれる複数の成分を時間的に分離して質量分析するクロマトグラフ質量分析装置において、データの積算回数を変更することに起因してデータ取得間隔にばらつきが生じることのないクロマトグラフ質量分析装置を提供することである。
　上記第１の課題を解決するために成された、本発明の第１の態様は、試料中の成分を時間的に分離するクロマトグラフと、前記分離された成分をイオン化し、少なくとも１回のイオンの選別及び開裂を行って生成されたイオンを質量分析するＭＳｎ（ｎは２以上の整数）分析を実行可能な質量分析装置とを組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置であって、
　a) 分析開始から分析終了までの全分析時間帯において前記クロマトグラフにより分離された成分に対するＭＳｎ－１分析を実行する分析実行時間帯、及び全ＭＳｎ－１分析に共通するデータ取得間隔であるループタイムを分析者に設定させるＭＳｎ－１分析設定部と、
　b) 同一時間帯に実行されるＭＳｎ－１分析の数又は分析条件の違いに応じて前記全分析時間帯を複数の部分分析時間帯に分割する分析時間帯分割部と、
　c) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、ＭＳｎ－１分析を実行してマススペクトルデータを取得して予め設定された条件を満たすマスピークを抽出し、該マスピークに対応するイオンをプリカーサイオンとするＭＳｎ分析を設定するＭＳｎ分析設定部と、
　d) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、前記ループタイムから、当該部分分析時間帯において実行するＭＳｎ－１分析に必要な時間であるイベント実行時間を差し引いた残りの時間を、前記ＭＳｎ分析を１回実行する時間として割り当てるＭＳｎ分析実行時間割当部と、
　e) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、ＭＳｎ－１分析と、該ＭＳｎ－１分析に基づき設定されたＭＳｎ分析を順に繰り返し実行する分析実行部と、
　を備えることを特徴とする。
　ここで、本明細書において使用する、上記第１の態様のクロマトグラフ質量分析装置に関連する文言を説明する。
　全分析時間帯は分析開始から分析終了までの全時間帯であり、各ＭＳｎ－１分析の分析実行時間帯は全分析時間帯のうちの一部（又は全部）の時間帯として設定される。
　ＭＳｎ－１分析は、目的化合物から生成されるイオンを検出するために行う分析である。
　イベント実行時間は、上記ＭＳｎ－１分析（例えば、予め決められたデータ積算回数の質量走査を繰り返す分析）を一度実行する時間である。イベント実行時間には、前後に実行する分析から分析条件を変更するための時間が適宜に含まれる。イベント実行時間は、例えば、分析者により設定されたＭＳｎ－１分析の条件（例えば質量電荷比のスキャン範囲）と装置の仕様（例えば走査速度）から自動的に計算され設定されるように構成することができる。
　ＭＳｎ分析は、上記ＭＳｎ－１分析により得られたマススペクトルデータにおける、所定の条件を満たすマスピークに対応するイオンをプリカーサイオンとする分析である。
　部分分析時間帯は、ＭＳｎ－１分析の数又は分析条件の違いに応じて設定される。例えば、ＭＳｎ－１分析Ａの分析実行時間帯とＭＳｎ－１分析Ｂの分析実行時間帯が重複して設定されている場合、全分析時間帯は、ＭＳｎ－１分析Ａのみを実行する部分分析時間帯、ＭＳｎ－１分析Ａ及びＢを実行する部分分析時間帯、及びＭＳｎ－１分析Ｂのみを実行する部分分析時間帯の３つに分割される。また、ＭＳｎ－１分析Ａの分析実行時間帯とＭＳｎ－１分析Ｂの分析実行時間帯が連続して設定されている場合、全分析時間帯は、ＭＳｎ－１分析Ａのみを実行する部分分析時間帯、及びＭＳｎ－１分析Ｂのみを実行する部分分析時間帯の２つに分割される。
　各部分分析時間帯では、当該時間帯に設定された１乃至複数のＭＳｎ－１分析（親イベント）及び１乃至複数のＭＳｎ分析（子イベント）が、順に繰り返し実行される。換言すれば、ＭＳｎ－１分析とＭＳｎ分析を各１回ずつ実行する単測定が行われる。この単測定を実行する時間がループタイムとなる。
　上記第１の態様のクロマトグラフ質量分析装置では、分析に先立ち、１乃至複数の目的化合物にそれぞれ対応するＭＳｎ－１分析を実行する分析実行時間帯、及び全ＭＳｎ－１分析に共通するデータ取得間隔であるループタイムが分析者により設定される。
　そして、分析時間帯分割部により、同一時間帯に設定されたＭＳｎ－１分析の数の違いに応じて全分析時間帯が複数の部分分析時間帯に分割される。
　続いてＭＳｎ分析設定部により分析が開始され、ＭＳｎ－１分析を実行して得たマススペクトルデータから、予め設定された条件を満たすマスピークが抽出され、該マスピークに対応するイオンをプリカーサイオンとするＭＳｎ分析が設定される。ここでいう、予め設定された条件とは、例えば、強度が所定値以上であるマスピークであることや、目的化合物に特徴的な質量電荷比に対応するマスピークであることである。
　ＭＳｎ分析が設定されると、ＭＳｎ分析実行時間割当部により、複数の部分測定時間帯のそれぞれにおいて、ループタイムからイベント実行時間（ＭＳｎ－１分析の実行時間）を差し引いた残りの時間が、前記設定されたプリカーサイオンを用いたＭＳｎ分析の実行時間に割り当てられる。ＭＳｎ分析の実行時間の割り当てが終わると、ＭＳｎ分析実行部によりＭＳｎ－１分析とＭＳｎ分析が繰り返し行われる。
　第１の態様のクロマトグラフ質量分析装置では、分析者により事前に設定されたループタイムからイベント実行時間を差し引いた残りの時間を１乃至複数のＭＳｎ分析の実行時間に割り当てるため、分析時間帯によってＭＳｎ－１分析及びＭＳｎ分析の数が異なる場合でもループタイムが変化しない。従って、データ取得間隔にばらつきが生じない。
　第１の態様のクロマトグラフ質量分析装置において、１つの部分分析時間帯において複数のＭＳｎ－１分析が実行される場合であって、１つのＭＳｎ－１分析と該ＭＳｎ－１分析結果に基づいて設定されるＭＳｎ分析を連続して実行する場合（例えば、親Ａイベント、子Ａ１－Ａ３イベント、親Ｂイベント、及び子Ｂ１－Ｂ５イベントを順に行う場合）は、全てのＭＳｎ－１分析（親Ａイベントと親Ｂイベントの両方）が完了しないと、それらに基づいて設定されるＭＳｎ分析（子Ａ１－Ａ３イベント及び子Ｂ１－Ｂ５イベント）の実行時間を割り当てることができない。
　そこで、上記第１の態様のクロマトグラフ質量分析装置では、
　前記ＭＳｎ分析設定部が、部分分析時間帯に複数のＭＳｎ－１分析が設定されている場合に、ループタイムを該複数のＭＳｎ－１分析にそれぞれ対応する部分ループタイムに分割し、該部分ループタイムから対応するＭＳｎ－１分析のイベント実行時間を差し引いた残りの時間を、該ＭＳｎ－１分析の結果に基づき設定されるＭＳｎ分析のそれぞれの実行時間に割り当てる
　ように構成することが好ましい。
　これにより、部分分析時間帯に複数のＭＳｎ－１分析を設定し、上述のような順番で実行する場合でも、１つのＭＳｎ－１分析を終えるごとに当該ＭＳｎ－１分析の結果に基づき設定されたＭＳｎ分析の実行時間を割り当てることができる。
　また、クロマトグラフ質量分析装置では、ＭＳｎ－１分析及びＭＳｎ分析による未知化合物の同定と、ＳＩＭ（選択イオンモニタリング）分析やＭＲＭ（多重反応モニタリング）分析による既知化合物の定量を並行して行うことがある。
　そこで、上記第１の態様のクロマトグラフ質量分析装置では、
　前記分析時間帯分割部が、同一時間帯に設定されたＭＳｎ－１分析の数及び特定の質量電荷比のイオンのみを検出する特定イオン分析の数の違いに応じて前記全分析時間帯を複数の部分分析時間帯に分割し、
　前記ＭＳｎ分析設定部が、前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、前記ループタイムから前記イベント実行時間に加えて前記特定イオン分析の実行時間も差し引いた残りの時間を、前記設定されたＭＳｎ分析のそれぞれの実行時間に割り当てる
　ことが好ましい。
　これにより、試料に含まれる未知化合物の同定と既知化合物の定量を並行して行う場合にもループタイムを一定にして、等時間間隔でデータを取得することができる。
　また、上記第２の課題を解決するために成された、本発明の第２の態様は、試料中の成分を時間的に分離するクロマトグラフと、前記分離された成分をイオン化して質量分析質量分析装置とを組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置であって、
　a) 分析開始から分析終了までの全分析時間帯において前記クロマトグラフにおいて分離された成分に対する複数の質量分析をそれぞれ実行する分析実行時間帯、及び全質量分析に共通のデータ取得間隔であるループタイムを分析者に設定させる質量分析設定部と、
　b) 同一時間帯に設定された質量分析の数又は分析条件の違いに応じて、前記全分析時間帯を複数の部分分析時間帯に分割する分析時間帯分割部と、
　c) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、前記ループタイムを当該部分分析時間帯に設定された質量分析の数に分割して各質量分析の割当実行時間を設定する割当実行時間設定部と、
　d) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、前記割当実行時間と、当該部分分析時間帯に設定された質量分析を１回実行するために必要な基準実行時間に基づき各質量分析の繰り返し数を設定する分析繰り返し数設定部と、
　e) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、各質量分析を前記繰り返し数実行する分析を、繰り返し実行する分析実行部と、
　を備えることを特徴とする。
　ここで、本明細書において使用する、上記第２の態様のクロマトグラフ質量分析装置に関連する文言を説明する。
　基準実行時間は、上記質量分析を１回実行するために必要な時間であり、典型的には当該分析の実行にかかる最小時間（例えば、１回の質量走査を行う分析にかかる時間）である。基準実行時間には、前後に実行するイベントから分析条件を変更するための時間が適宜に含まれる。基準実行時間は、例えば、分析者により設定された質量分析の条件（例えば質量電荷比のスキャン範囲）と装置の仕様（例えば走査速度）から自動的に計算され設定されるように構成することができる。
　部分分析時間帯は、実行する質量分析（イベント）の数又は分析条件の違いに応じて全分析時間帯を複数に分割した時間帯である。各部分分析時間帯では、当該時間帯に設定されたイベントが、順に繰り返し実行される。
　ただし、第２の態様のクロマトグラフ質量分析装置では、各イベントを上記分析繰り返し数設定部により設定された回数、連続して実行する測定を、順に繰り返し行う。例えば、イベント１を１００回連続して実行し、続いてイベント２を２００回連続して実行する１セットの測定を繰り返し行う。前記１セットの測定が単測定となり、その単測定を実行する時間がループタイムとなる。
　上記第２の態様のクロマトグラフ質量分析装置では、まず、試料中の成分を分析するための質量分析を実行する分析実行時間帯、及び全質量分析に共通するループタイムを分析者が設定する。この基準実行時間は、質量分析条件の内容（例えば質量電荷比のスキャン範囲）と装置の仕様（例えば走査速度）から装置が自動的に取得するようにしてもよい。そして、同一時間帯に設定された質量分析の数の違いに応じて全分析時間帯が複数の部分分析時間帯に分割される。さらに、分析者によりループタイムが設定される。
　続いて、割当実行時間設定部が、上記ループタイムと、各部分分析時間帯に設定された質量分析の数に応じて各質量分析の割当実行時間を設定する。そして、分析繰り返し数設定部が、割当実行時間と基準実行時間から各部分分析時間帯における各質量分析の繰り返し実行数を設定する。繰り返し実行数は、例えば割当実行時間を基準実行時間で除した回数とすることができる。
　各部分分析時間帯における各質量分析の繰り返し実行数が設定されると、分析実行部により分析が開始され、各部分分析時間帯において、各質量分析を前記繰り返し数実行する分析が、繰り返し実行される。なお、この態様のクロマトグラフ質量分析装置では、質量分析を前記繰り返し数実行する分析を、１つのイベントとして取り扱う。
　第２の態様のクロマトグラフ質量分析装置では、分析者により事前に設定されたループタイムを各部分分析時間帯に設定された質量分析の数に分割し、各質量分析の割当実行時間を設定する。そして、該割当実行時間の中で各質量分析を繰り返し実行する。従って、データの積算回数を変更する場合でもループタイムを一定に保ち、等時間間隔でデータを取得することができる。
　上記第２の態様のクロマトグラフ質量分析において、前記分析繰り返し数設定部が、
　複数の部分分析時間帯に亘って実行される同一条件の質量分析について、該質量分析の分析繰り返し数が一定になるように各質量分析の繰り返し数を設定する
　ように構成することもできる。
　この態様について、ループタイムが100msecであり、質量分析の基準実行時間が100μsecであって、該質量分析が２つの部分分析時間帯に亘って実行されるように設定されており、それら２つの部分分析時間帯Ａ、及びＢにおいてそれぞれ実行される質量分析の数が２つ、及び３つである場合を例に説明する。この場合、各部分分析時間帯において繰り返し実行可能な最大の回数は、それぞれ500回、333回となる。この場合、部分分析時間帯Ａでは１回の質量分析を150μsecで、部分分析時間帯Ｂでは１回の質量分析を100μsecで行うことにより、部分分析時間帯Ａ、Ｂの両方において繰り返し数を333回に統一することができる。
　また、部分分析時間帯Ａにおいて１回の質量分析を基準実行時間である100μsecで実行したあと、50μsecの待機時間を設けるようにしてもよい。さらに、部分分析時間帯Ａに待機時間を17msec設定し、部分分析時間帯Ａ及びＢにおいて質量分析を実行する時間を33msecに統一することによって両部分分析時間における繰り返し数を333回に統一することもできる。こうした待機時間は、例えば、コンピュータ上のソフトウェアや装置を分析繰り返し数設定部と協働させることにより適宜に設定することができる。
　上記第１の態様及び第２の態様のクロマトグラフ質量分析装置、は、いずれも、分析時間帯によって実行する質量分析の数が異なる場合でもループタイムを一定に維持し、等時間間隔でデータを取得する、という共通の技術的思想に基づく。
　本発明に係る第１の態様のクロマトグラフ質量分析装置を用いることにより、分析時間帯によってＭＳｎ－１分析やＭＳｎ分析の数が異なる場合でもループタイムを一定に維持して等時間間隔でデータを取得することができる。
　また、本発明に係る第２の態様のクロマトグラフ質量分析装置を用いることにより、データの積算回数を変更する場合でもループタイムを一定に維持して等時間間隔でデータを取得することができる。
クロマトグラフ質量分析装置における分析スケジュールの例。 従来のクロマトグラフ質量分析装置におけるループタイムについて説明する図。 実施例１の液体クロマトグラフ質量分析装置の要部構成図。 実施例１の液体クロマトグラフ質量分析装置における分析手順を説明するフローチャート。 実施例１における分析スケジュールを示す図。 実施例１における分析実行時間の割り当てを説明する図。 実施例２において親Ａイベントを実行して得たマススペクトル。 実施例２における分析実行時間の割り当てを説明する図。 実施例３の液体クロマトグラフ質量分析装置における制御部の構成。 実施例３の液体クロマトグラフ質量分析装置における分析手順を説明するフローチャート。 実施例３における分析スケジュールを示す図。 実施例３における割当実行時間の一例。 実施例３における分析繰り返し数設定の一例。 実施例３における分析繰り返し数設定の別の例。
　本発明に係るクロマトグラフ質量分析装置の具体的な実施例について、以下、図面を参照して説明する。
[実施例１]
　実施例１のクロマトグラフ質量分析装置は、液体クロマトグラフ部１、質量分析部２、及びこれらの動作を制御する制御部４から構成された、液体クロマトグラフ質量分析装置である。図３は、その要部構成図である。
　実施例１の液体クロマトグラフ質量分析装置において、液体クロマトグラフ部１は、移動相が貯留された移動相容器１０と、移動相を吸引して一定流量で送給するポンプ１１と、移動相中に予め用意された所定量の試料液を注入するインジェクタ１２と、試料液に含まれる各種化合物を時間方向に分離するカラム１３と、を備える。
　質量分析部２は、略大気圧であるイオン化室２０と真空ポンプ（図示なし）により真空排気された高真空の分析室２３との間に、段階的に真空度が高められた第１、第２中間真空室２１、２２を備えた多段差動排気系の構成を有している。イオン化室２０には、試料溶液に電荷を付与しながら噴霧するエレクトロスプレイイオン化用プローブ（ＥＳＩプローブ）２０１が設置されている。イオン化室２０と後段の第１中間真空室２１との間は細径の加熱キャピラリ２０２を通して連通している。第１中間真空室２１と第２中間真空室２２との間は頂部に小孔を有するスキマー２１２で隔てられ、第１中間真空室２１と第２中間真空室２２にはそれぞれ、イオンを収束させつつ後段へ輸送するためのイオンガイド２１１、２２１が設置されている。分析室２３には、多重極イオンガイド（ｑ２）２３３が内部に設置されたコリジョンセル２３２を挟み、イオンを質量電荷比に応じて分離する前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１と、同じくイオンを質量電荷比に応じて分離する後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４、及びイオン検出器２３５が設置されている。
　コリジョンセル２３２の内部には、アルゴン、窒素などのＣＩＤガスを連続的又は間欠的に供給することができる。電源部２４は、ＥＳＩプローブ２０１、イオンガイド２１１、２２１、２３３、四重極マスフィルタ２３１、２３４などにそれぞれ所定の電圧を印加する。なお、四重極マスフィルタ２３１、２３４はそれぞれ、メインロッド電極の前段に、入口端での電場の乱れを補正するためのプリロッド電極を有しており、プリロッド電極にはメインロッド電極とは異なる電圧が印加できるようになっている。
　質量分析部２では、ＭＳスキャン測定、ＳＩＭ測定、ＭＳ／ＭＳスキャン測定、ＭＲＭ測定等を行うことができる。ＭＳスキャン測定及びＳＩＭ測定では、前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１をマスフィルタとして機能させず（即ち全てのイオンを通過させ）、後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４のみをマスフィルタとして機能させる。ＭＳスキャン測定では後段四重極マスフィルタ２３４を通過するイオンの質量電荷比を走査し、ＳＩＭ測定では後段四重極マスフィルタ２３４を通過するイオンの質量電荷比を固定する。
　一方、ＭＳ／ＭＳスキャン測定（プロダクトイオンスキャン測定）及びＭＲＭ測定では、前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１及び後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４の両方をマスフィルタとして機能させる。前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１ではプリカーサイオンとして設定されたイオンのみを通過させる。また、コリジョンセル２３２の内部にＣＩＤガスを供給し、プリカーサイオンを開裂させてプロダクトイオンを生成する。ＭＳ／ＭＳスキャン測定では後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４を通過するイオンの質量電荷比を走査し、ＭＲＭ測定では後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４を通過するイオンの質量電荷比を固定する。
　制御部４は、記憶部４１を有するとともに、機能ブロックとして、ＭＳｎ－１分析設定部４２、分析時間帯分割部４３、ＭＳｎ分析設定部４４、ＭＳｎ分析実行時間割当部４５、及び分析実行部４６を備えている。また、上記各部の動作に合わせて液体クロマトグラフ部１のポンプ１１やインジェクタ１２、質量分析部２の電源部２４やＣＩＤガス供給部（図示せず）などの各部の動作をそれぞれ制御する機能を有している。制御部４の実体はパーソナルコンピュータであり、該コンピュータに予めインストールされたデータ処理用ソフトウェアを実行することにより、制御部４としての機能を発揮させるようにすることができる。制御部４には、入力部６、表示部７が接続されている。
　以下、本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置を用いた分析の手順について、図４のフローチャートを参照して説明する。なお、本実施例では、試料に含まれる未知化合物の同定と、試料に含まれる既知化合物（化合物Ｄ）の定量を並行して行う。未知化合物の同定をＤＤＡにより、化合物Ｄの定量をＭＲＭにより行う。
　未知化合物として想定される化合物（目的化合物）は化合物Ａ－Ｃである。目的化合物の同定分析条件（分析実行時間、イベント実行時間（分析所要時間）、ＭＳスキャン範囲等）、既知化合物の定量分析条件（分析実行時間、イベント実行時間、ＭＲＭ条件等）は予め設定され記憶部４１に保存されている。化合物Ａには、0.0-1.0minの時間帯に質量電荷比10-1000の正イオンを測定する正イオンスキャン分析が、化合物Ｂには、1.0-5.0minの時間帯に質量電荷比100-5000の正イオンを測定する正イオンスキャン分析が、化合物Ｃには、5.0-8.0minの時間帯に質量電荷比5000-10000の正イオンを測定する正イオンスキャン分析、及び同時間帯に質量電荷比5000-10000の負イオンを測定する負イオンスキャン分析が、それぞれ同定分析条件として保存されている。各スキャン分析のイベント実行時間は300msecである。また、化合物Ｄには、前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１において質量電荷比Ｄ１のプリカーサイオンを選択的に通過させ、後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４において質量電荷比Ｄ２のプロダクトイオンを選択的に通過させるＭＲＭ分析（イベント実行時間300msec）が定量分析条件として保存されている。
　はじめに、ＭＳｎ－１分析設定部４２が、分析者に分析条件及びループタイムの設定を促す画面を表示部７に表示する。これを受け、分析者は、記憶部４１から読み出した化合物Ａ－Ｄの分析条件を設定する（ステップＳ１）。具体的には、未知化合物に対する目的化合物である化合物Ａ－ＣについてはＭＳスキャン分析（以下、「親イベント」と呼ぶ。）を、既知化合物である化合物ＤについてはＭＲＭ分析を、それぞれ設定する。分析者が親イベントを設定すると、ＭＳｎ－１分析設定部４２は、自動的に記憶部４１から該親イベントのイベント実行時間を読み出し設定する。
　また、分析者は、分析データを取得するデータ間隔となるループタイム（本実施例では3.0sec）を設定する（ステップＳ２）。これらの設定が終わると、分析時間帯分割部４３は、各時間帯に設定されたＭＳｎ－１分析の数の違いに応じて全分析時間帯を部分分析時間帯に分割する。これにより、図５に示すような分析スケジュールが作成される。全分析時間帯は、部分分析時間帯I（0.0-1.0min、分析数：１）、部分分析時間帯II（1.0-2.0min、分析数：３）、部分分析時間帯III（2.0-5.0min、分析数：２）、及び部分分析時間帯IV（5.0-8.0min、分析数：２）に分割される。部分分析時間帯IIIと部分分析時間帯IVのように、実行する分析数が同じであっても、その分析内容が異なる場合は別の部分分析時間帯として取り扱う（ステップＳ３）。
　分析者が分析開始を指示すると、ＭＳｎ分析設定部４４は、設定された親イベントを実行する。部分分析時間帯Iでは化合物ＡのＭＳスキャン分析（親Ａイベント）を実行し（ステップＳ４）、ＭＳスペクトルデータを取得して順次、記憶部４１に保存する。ＭＳスペクトルデータの取得と並行して、該データから所定の条件を満たす（例えば、所定値以上の強度を持つ、あるいは化合物Ａの特徴的なイオンに対応する）マスピークを抽出し（ステップＳ５）、これらのマスピークに対応するイオンの質量電荷比を特定して記憶部４１に保存する。ＭＳスキャン分析（親Ａイベント）が終わると、記憶部４１に保存された質量電荷比を読み出して計数する（ステップＳ６）。
　上記計数を終えると、ＭＳｎ分析実行時間割当部４５は、分析開始前に設定されたループタイムから親イベントの所要時間を差し引き、残り時間を計数したマスピークの抽出数（記憶部４１に保存された質量電荷比の数）で分割し、各質量電荷比に対応するイオンをプリカーサイオンとするＭＳ／ＭＳ分析（プロダクトイオンスキャン分析。以下、「子イベント」と呼ぶ。）の実行時間に割り当てる（ステップＳ７）。プロダクトイオンスキャン分析において走査する質量電荷比の範囲は、例えばゼロからプリカーサイオンの質量電荷比の範囲に自動的に設定される。本実施例の部分分析時間帯Iでは化合物Ａについて３つのマスピークが抽出され、ループタイム3secから親イベントの所要時間300msecを差し引いた2700msecを３分割した900msecが、それぞれに対応するＭＳ／ＭＳ分析である子Ａ１－Ａ３イベントに割り当てられる（図６(a)参照）。
　ところで、子イベントの数が多くなると、各子イベントに割り当てられる時間が短くなり過ぎ、プロダクトイオンスキャン分析において取得されるデータが不十分なものになる可能性がある。そこで、親イベントから発生する子イベントの数が多くなることが想定される場合には、分析者は上記ステップＳ２において、ループタイムとともに、子イベントに対して最低限割り当てる時間（最小子イベント実行時間）も設定しておく。
　分析者により最小子イベント実行時間が設定されており、上記ステップＳ７において割り当てられた子イベントの実行時間が前記最小子イベント実行時間よりも短くなった場合には、ＭＳｎ分析実行時間割当部４５は、親イベントで取得したマススペクトルにおいて最も強度が小さいイオンをプリカーサイオンとする子イベントをキャンセル（削除）して、各子イベントに割り当てる実行時間を再計算する。この時点で、まだ子イベントの実行時間が最小子イベント実行時間を下回る場合には、親スペクトルにおいて次に強度が小さいイオンをプリカーサイオンとする子イベントをキャンセルして実行時間を再計算する。この処理を繰り返し、子イベントの実行時間が最小子イベント実行時間を上回ると、ＭＳｎ分析実行時間割当部４５は全イベントの分析実行時間を確定する。
　ここでは、親イベントで取得したマススペクトルにおける強度が小さいものから順に削除する方法を一例に説明したが、分析者が予め、親イベントで取得されるマススペクトルに出現するイオンの質量電荷比を想定することが可能な場合には、それらイオンの質量電荷比の優先順位を設定しておき、優先順位が低い質量電荷比のイオンをプリカーサイオンとする子イベントから順に削除するように構成することが好ましい。
　全イベントの分析実行時間が確定すると、分析実行部４６は、親イベント及び子イベントを繰り返し実行する（ステップＳ９）。そして、各繰り返し終了時に部分分析時間帯が終了していれば（ステップＳ１０でＹＥＳ）、続いて全部分分析時間が終了したかを確認する（ステップＳ１１）。全部分分析時間が終了していければ（ステップＳ１１でＮＯ）、次の部分分析時間帯に移行して、再びステップＳ４から順に実行する。
　他の部分分析時間帯においても上記同様の手順、即ち、親イベントの実行、所定の条件を満たすマスピークの抽出、該マスピークに対応する質量電荷比の特定と抽出ピーク数の計数、子イベントの実行時間の割り当て、及び子イベントの設定の順で全イベントを設定し、それらを繰り返し実行する。
　ただし、部分分析時間帯IIのように複数の親イベントが設定されている場合、及びＭＲＭ測定等の定量分析が設定されている場合には、その処理が異なる。この場合には、ループタイム（3sec）から、ＭＲＭ分析に係る実行時間（300msec）を最初に差し引く。そして残り時間（2700msec）を親イベントの数(2)で除して時間を算出する（1350msec）。その後、1350msecから親Ａイベントの実行時間（300msec）を差し引いて、子Ａ１－Ａ３イベントの実行時間に350msecずつ割り当てる。また、1350msecから親Ｂイベントの実行時間（300msec）を差し引いて、子Ｂ１－Ｂ５イベントの実行時間に210msecずつ割り当てる（図６(b)参照）。全イベント実行時間が確定すると、分析実行部４６は、当該部分分析時間が終了するまでの間、親イベント及び子イベントを繰り返し実行する。
　本実施例のクロマトグラフ質量分析装置では、図６から分かるように、同一時間帯に設定された親イベントの数、該親イベントから発生する子イベントの数、及びＭＲＭ分析の有無に関係なく、ループタイムが一定に保たれる。従って、クロマトグラムを構成するデータを等時間間隔で取得することができる。
[実施例２]
　続いて、実施例２の液体クロマトグラフ質量分析装置について説明する。実施例２の液体クロマトグラフ質量分析装置は、ＭＳｎ分析実行時間割当部４５による子イベントの実行時間の割り当て方法が実施例１と異なる。なお、実施例２の説明では、実施例１と共通する構成や動作に関する説明を適宜省略する。
　実施例２の液体クロマトグラフ質量分析装置では、上述したステップ２において、分析者がループタイムと併せて、実行時間割り当て方法を選択する。実行時間の割り当て方法には、「等分割」、「特定イベント重視」、及び「強度基準割り当て」の３種類が予め用意されており、分析者はこれらの中から１つを選択する。この選択は、全ての親イベントに共通する割り当て方法として選択してもよく、あるいは各親イベントについてそれぞれ独立に割り当て方法を選択してもよい。
　なお、実施例２では、分析者により、目的化合物Ａを特徴付けるイオンの質量電荷比としてm/z=235.25が設定されており、また、子Ａイベントを生成する条件として、親Ａイベントを実行して得られたマススペクトルデータにおけるピーク強度が10,000以上であることが設定されている。
　分析者が「等分割」を選択した場合の動作は実施例１と同じである。即ち、ＭＳｎ分析実行時間割当部４５は、ループタイムから親イベントの所要時間を差し引き、残り時間を当分に子イベントの実行時間として割り当てる。実施例２では、分析者が「特定イベント重視」、あるいは「強度基準割り当て」を選択した場合について説明する。
　ここでは、ＭＳｎ分析設定部４４により実行された化合物Ａに関する親Ａイベントにより、図７に示すマススペクトルデータが得られた場合を例に説明する。図７に示すマススペクトルデータでは、分析者により予め設定された質量電荷比（m/z=235.25）に該当するマスピークが現れ、また該マスピークを含めて計３本のマスピークが10,000以上の強度を有している。
　分析者が、実行時間割当方法として「特定イベント重視」を選択した場合、ＭＳｎ分析実行時間割当部４５は次のようにして子イベントの実行時間を割り当てる。まず、ループタイム3secから親イベントのイベント時間300msecを差し引いて残り時間2700msecを算出する。続いて、残り時間の50％(1350msec)を特定イベント、即ち、予め設定された目的化合物Ａの特徴的なイオンをプリカーサイオンとする子イベントに割り当てる。そして、残りの時間を、残り２つのマスピークに対応するイオンをそれぞれプリカーサイオンとする２つの子イベントに等しく(675msecずつ)割り当てる（図８(a)参照）。
　この「特定イベント重視」という実行時間割り当て方法は、分析者が重要であると判断して分析前に設定したイオン（例えば目的化合物に特徴的なイオン）をプリカーサイオンとする子イベントを特定イベントとして重点的に時間を割り当てる方法である。この方法を選択すると、特定イベントであるプロダクトイオンスキャン測定における質量走査速度を低速に設定して高い質量精度でプロダクトイオンを取得できる。なお、上記説明では、１つの特定イベントに対し、ループタイムから親イベントの所要時間を差し引いた残り時間の50％を割り当てたが、特定イベントは複数であってもよく、また、特定イベントに割り当てる割合は分析者が分析前に適宜に設定しておくことができる。例えば、質量電荷比αのイオンをプリカーサイオンとする特定イベントに40%、質量電荷比βのイオンをプリカーサイオンとする特定イベントに30%を割り当て、残り30%をそれ以外の子イベントに割り当てるように設定することができる。
　一方、分析者が、実行時間割当方法として「強度基準割り当て」を選択した場合、ＭＳｎ分析実行時間割当部４５は次のようにして子イベントの実行時間を割り当てる。まず、ループタイム3secから親イベントのイベント時間を差し引いて残り時間2700secを算出する。続いて、残り時間を、３つのマスピークの強度比で分割し、それぞれのマスピークに対応するイオンをプリカーサイオンとする子イベントの実行時間に割り当てる。即ち、質量電荷比（m/z=235.25）のイオンをプリカーサイオンとする子Ａ１イベント（対応するマスピークの強度：40,000）、質量電荷比（m/z=439.65）のイオンをプリカーサイオンとする子Ａ２イベント（マスピーク強度：20,000）、及び質量電荷比（m/z=953.15）のイオンをプリカーサイオンとする子Ａ３イベント（マスピーク強度：10,000）の実行時間を４：２：１の比率で、つまり1543msec、771msec、386msecと配分する（図８(b)参照）。
　この「強度基準割り当て」という実行時間割り当て方法は、生成されるプリカーサイオンの量に応じて子イベントの実行時間を割り当てる方法である。この方法を選択すると、プリカーサイオンの生成量が多く、該プリカーサイオンから生成されるプロダクトイオンを多く検出できる可能性が高い子イベントの質量走査速度を低速に設定して高い質量精度でプロダクトイオンを取得できる。なお、上記説明では、マスピークの強度比をそのまま用いて子イベントに実行時間を割り当てたが、マスピークの強度の対数比を用いて子イベントに実行時間を割り当てるようにしてもよい。この場合、例えば３つのマスピークの強度比を100,000、10,000、1,000とすると、それぞれに対応する子イベントに対して３：２：１の比率で実行時間が割り当てられる。その他、マスピークの強度を適宜に用いて実行時間を配分するように分析者が設定することができる。
　実施例２においても、子イベントの数が多くなると、各子イベントに割り当てられる時間が短くなり過ぎ、プロダクトイオンスキャン分析において取得されるデータが不十分なものになる可能性がある。そこで、上述の実施例１と同様に、親イベントから発生する子イベントの数が多くなることが想定される場合には、分析者は上記ステップＳ２において、ループタイムとともに、子イベントに対して最低限割り当てる時間（最小子イベント実行時間）も設定しておく。
　分析者により最小子イベント実行時間が設定されており、上記手順で割り当てられた子イベントの実行時間のいずれかが前記最小子イベント実行時間よりも短くなった場合には、ＭＳｎ分析実行時間割当部４５は、子イベントの中で割り当てられている実行時間が最も長い子イベントから、割り当てられている実行時間が最小子イベント実行時間よりも短い子イベントに、実行時間を振り替えることによって、全ての子イベントの実行時間が最小子イベント実行時間以上になるように、各子イベントの実行時間を割り当てる。
　上記のようにＭＳｎ分析実行時間割当部４５が実行時間を振り替えてもなお、子イベントの実行時間のうちのいずれかが最小子イベント実行時間よりも短くなる場合には、それらのうちで割り当てられた実行時間が短い子イベントをキャンセルして、各子イベントに割り当てる実行時間を再計算する。
　実施例１及び２において説明したＭＳｎ分析実行時間割当部４５による子イベントの実行時間の調整方法はいずれも一例であり、分析の目的や注目するイオンの有無等に応じて適宜に実行時間の再調整を実行するように構成することができる。
[実施例３]
　次に、実施例３の液体クロマトグラフ質量分析装置について説明する。実施例１との構成上の差異は制御部のみであるため、制御部１０４の構成のみを図９に示し、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２の構成及び機能に関する説明を省略する。
　制御部１０４は、記憶部１４１を有するとともに、機能ブロックとして、質量分析設定部１４２、分析時間帯分割部１４３、割当実行時間設定部１４７、分析繰り返し数設定部１４８、及び分析実行部１４６を備えている。また、上記各部の動作に合わせて液体クロマトグラフ部１のポンプ１１やインジェクタ１２、質量分析部２の電源部２４やＣＩＤガス供給部（図示せず）などの各部の動作をそれぞれ制御する機能を有している。制御部１０４の実体はパーソナルコンピュータであり、該コンピュータに予めインストールされたデータ処理用ソフトウェアを実行することにより、制御部１０４としての機能を発揮させるようにすることができる。
　以下、実施例３の液体クロマトグラフ質量分析装置を用いた分析の手順について、図１０のフローチャートを参照して説明する。
　はじめに、質量分析設定部１４２が、分析者に質量分析条件及びループタイムの設定を促す画面を表示部７に表示する。これを受け、分析者は、１乃至複数の目的化合物のそれぞれに対して１乃至複数対応付けられた質量分析（イベント）を設定する（ステップＳ２１）。本実施例では、化合物Ａを分析する２種類のプロダクトイオンスキャン分析（イベント１、２）、化合物Ｂを分析する１種類のプロダクトイオンスキャン分析（イベント３）、及び化合物Ｃを分析する３種類プロダクトイオンスキャン分析（イベント４－６）を設定する。実施例３における各イベントの１回の実行に係る基準実行時間（典型的にはイベントの実行に係る最小時間）は、いずれも100μsecである。
　また、分析者は、分析データを取得するデータ間隔となるループタイム（本実施例では100msec）を設定する（ステップＳ２２）。これらの設定が終わると、分析時間帯分割部１４３は、各時間帯に設定された質量分析の数の違いに応じて全分析時間帯を部分分析時間帯に分割する。これにより、図１１に示すような分析スケジュールが作成される。全分析時間帯は、部分分析時間帯I（0.0-10.0min、分析数：２）、部分分析時間帯II（10.0-30.0min、分析数：３）、部分分析時間帯III（30.0-40.0min、分析数：４）、及び部分分析時間帯IV（40.0-50.0min、分析数：３）に分割される（ステップＳ２３）。
　続いて、割当実行時間設定部１４７が、ループタイムを各部分分析時間帯に設定されたイベントの数で除し、それぞれのイベントの割当実行時間を設定する（ステップＳ２４）。例えば、部分分析時間帯Iでは、イベント１とイベント２に、それぞれ50msecずつ割り当てられる。各部分分析時間帯において各イベントに割り当てられた割当実行時間を図１２に示す。
　各イベントに対して実行時間が割り当てられると、分析繰り返し数設定部１４８は、割当実行時間とイベントの基準実行時間に基づいて、各イベントの繰り返し数を決定する（ステップＳ２５）。最も単純には、各イベントの割当実行時間を当該イベントの基準実行時間で除した数を分析繰り返し数とする。即ち、部分分析時間Iでは、イベント１及びイベント２の分析繰り返し数をそれぞれ500回にし、部分分析時間IIでは、イベント１－３の分析繰り返し数を333回に決定する。部分分析時間III、IVにおいても同様である。この方法により設定された各イベントの分析繰り返し数を図１３に示す。
　また、分析繰り返し数設定部１４８は、次のようにして分析繰り返し数を決定することもできる。各イベントについて、当該イベントを実行する１乃至複数の部分分析時間帯において割当られた割当実行時間のうち、最も短い割当実行時間を基準に分析繰り返し数を設定する。具体的には、イベント１の場合、部分分析時間帯IIにおける割当実行時間に基づいて分析繰り返し数を333回に設定する。そして、部分分析時間帯Iでは、50msecの間に333回の分析を繰り返し実行するように分析スケジュールを設定する。具体的には、部分分析時間帯Iにおいて、イベント１の実行速度を1.5倍に伸したり、各回のスキャン測定後に50μsecのインターバルを挿入したりする。あるいは、部分分析時間帯Iにおけるイベント１の割当実行時間50msecのうちの17msecを待機時間とし、残りの33msecで333回の分析を繰り返し実行するようにしてもよい。なお、待機時間は、例えば、コンピュータ上のソフトウェアや装置を分析繰り返し数設定部１４８と協働させることにより適宜に設定することができる。この方法により設定される各イベントの分析繰り返し数を図１４に示す。図１４から分かるように、この方法では同一イベントの分析繰り返し数を部分分析時間帯に関係なく統一することができる。
　全イベントの分析繰り返し数を決定すると、分析実行部４６は、各イベントを該イベントの繰り返し数実行する測定を、繰り返し実行する（ステップＳ２６）。そして、各繰り返し終了時に、部分分析時間帯が終了していれば（ステップＳ２７でＹＥＳ）、次に全部分分析時間が終了したかを確認する（ステップＳ２８）。全部分分析時間が終了していない場合は、次の部分分析時間帯に移行して、再びステップＳ２４から順に実行する。
　上記実施例はいずれも一例であって、本発明の趣旨に沿って適宜に変更することができる。上記実施例１～３は液体クロマトグラフ質量分析装置としたが、ガスクロマトグラフ質量分析装置においても同様の構成を採ることができる。また、タンデム型の質量分析部に代えてイオントラップと飛行時間型質量分離部を有するＩＴ－ＴＯＦ型の質量分析装置等を用いることもできる。上記実施例１ではタンデム型の質量分析部を用いたため、親イベントをＭＳ分析、子イベントをＭＳ／ＭＳ分析としたが、ＩＦ－ＴＯＦ型の質量分析装置を用いれば、親イベントをＭＳｎ－１分析（ｎは２以上の整数）、子イベントをＭＳｎ分析とすることができる。なお、実施例３においてＭＳスキャン分析を行う場合は、マスフィルタが１つである質量分析装置を用いることもできる。
　また、上記実施例１又は２と実施例３の構成を組み合わせて用いることもできる。例えば、親イベントの所定の繰り返し数を予め設定してイベント時間を確定させておき（ＭＲＭ測定等の定量分析を並行して行う場合にはそのイベント時間も予め決めておき）、実施例１のステップＳ７において割り当てられた子イベントの実行時間と該子イベントの基準実行時間に基づき、実施例３の方法により分析繰り返し数を設定することができる。
１…液体クロマトグラフ部
　１０…移動相容器
　１１…ポンプ
　１２…インジェクタ
　１３…カラム
２…質量分析部
　２０…イオン化室
　２１…第１中間真空室
　２２…第２中間真空室
　２３…分析室
　　２３１…前段四重極マスフィルタ
　　２３２…コリジョンセル
　　２３４…後段四重極マスフィルタ
　　２３５…イオン検出器
　２４…電源部
４、１０４…制御部
　４１、１４１…記憶部
　４２…ＭＳｎ－１分析設定部
　１４２…質量分析設定部
　４３、１４３…分析時間帯分割部
　４４…ＭＳｎ分析設定部
　４５…ＭＳｎ分析実行時間割当部
　４６、１４６…分析実行部
　１４７…割当実行時間設定部
　１４８…分析繰り返し数設定部
６…入力部
７…表示部

Claims (6)

  1. 　試料中の成分を時間的に分離するクロマトグラフと、前記分離された成分をイオン化し、少なくとも１回のイオンの選別及び開裂を行って生成されたイオンを質量分析するＭＳｎ（ｎは２以上の整数）分析を実行可能な質量分析装置とを組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置であって、
    　a) 分析開始から分析終了までの全分析時間帯において前記クロマトグラフにより分離された成分に対するＭＳｎ－１分析を実行する分析実行時間帯、及び全ＭＳｎ－１分析に共通するデータ取得間隔であるループタイムを分析者に設定させるＭＳｎ－１分析設定部と、
    　b) 同一時間帯に実行されるＭＳｎ－１分析の数又は分析条件の違いに応じて前記全分析時間帯を複数の部分分析時間帯に分割する分析時間帯分割部と、
    　c) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、ＭＳｎ－１分析を実行してマススペクトルデータを取得して予め設定された条件を満たすマスピークを抽出し、該マスピークに対応するイオンをプリカーサイオンとするＭＳｎ分析を設定するＭＳｎ分析設定部と、
    　d) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、前記ループタイムから、当該部分分析時間帯において実行するＭＳｎ－１分析に必要な時間であるイベント実行時間を差し引いた残りの時間を、前記ＭＳｎ分析を１回実行する時間として割り当てるＭＳｎ分析実行時間割当部と、
    　e) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、ＭＳｎ－１分析と、該ＭＳｎ－１分析に基づき設定されたＭＳｎ分析を順に繰り返し実行する分析実行部と、
    　を備えることを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
  2. 　前記ＭＳｎ分析設定部が、部分分析時間帯に複数のＭＳｎ－１分析が設定されている場合に、ループタイムを該複数のＭＳｎ－１分析にそれぞれ対応する部分ループタイムに分割し、該部分ループタイムから対応するＭＳｎ－１分析のイベント実行時間を差し引いた残りの時間を、該ＭＳｎ－１分析の結果に基づき設定されるＭＳｎ分析のそれぞれの実行時間に割り当てる　ことを特徴とする請求項１に記載のクロマトグラフ質量分析装置。
  3. 　前記分析時間帯分割部が、同一時間帯に設定されたＭＳｎ－１分析の数及び特定の質量電荷比のイオンのみを検出する特定イオン分析の数の違いに応じて前記全分析時間帯を複数の部分分析時間帯に分割し、
    　前記ＭＳｎ分析設定部が、前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、前記ループタイムから前記イベント実行時間に加えて前記特定イオン分析の実行時間も差し引いた残りの時間を、前記設定されたＭＳｎ分析のそれぞれの実行時間に割り当てる
    　ことを特徴とする請求項１又は２に記載のクロマトグラフ質量分析装置。
  4. 　試料中の成分を時間的に分離するクロマトグラフと、前記分離された成分をイオン化して質量分析質量分析装置とを組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置であって、
    　a) 分析開始から分析終了までの全分析時間帯において前記クロマトグラフにより分離された成分に対する複数の質量分析をそれぞれ実行する分析実行時間帯、及び全質量分析に共通のデータ取得間隔であるループタイムを分析者に設定させる質量分析設定部と、
    　b) 同一時間帯に設定された質量分析の数又は分析条件の違いに応じて、前記全分析時間帯を複数の部分分析時間帯に分割する分析時間帯分割部と、
    　c) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、前記ループタイムを当該部分分析時間帯に設定された質量分析の数に分割して各質量分析の割当実行時間を設定する割当実行時間設定部と、
    　d) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、前記割当実行時間と、当該部分分析時間帯に設定された質量分析を１回実行するために必要な基準実行時間に基づき、各質量分析の繰り返し数を設定する分析繰り返し数設定部と、
    　e) 前記複数の部分分析時間帯のそれぞれにおいて、各質量分析を前記繰り返し数実行する分析を、繰り返し実行する分析実行部と、
    　を備えることを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
  5. 　前記分析繰り返し数設定部が、
    　前記割当実行時間を前記基準実行時間で除した数を各質量分析の繰り返し数に設定する
    　ことを特徴とする請求項４に記載のクロマトグラフ質量分析装置。
  6. 　前記分析繰り返し数設定部が、
    　複数の部分分析時間帯に亘って実行される同一条件の質量分析について、該質量分析の分析繰り返し数が一定になるように各質量分析の繰り返し数を設定する
    　ことを特徴とする請求項４に記載のクロマトグラフ質量分析装置。
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