CN109828068B - 质谱数据采集及分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供应用于质谱仪的数据采集及分析方法，包括：提供至少一个离子源用于产生离子，所产生的离子包含待分析物质的离子；待分析物质的离子的全质荷比范围被分隔成若干个质荷比窗口，对于不同的质荷比窗口，分别将与其对应的离子送入碰撞池，以令至少部分的对应的离子被裂解，并分别记录通过碰撞池的离子的质量谱图作为相应的子离子谱图；获取与搜索获得的子离子谱图对应的质荷比窗口；在获取的质荷比窗口的质荷比范围内，从搜索获得的子离子谱图上获取各离子峰；判断与获取的各离子峰对应的离子是否为与搜索获得的子离子谱图对应的母离子。本发明的质谱数据采集及分析方法可显着提高串级质谱分析时的离子利用效率和定性定量能力。

Description

质谱数据采集及分析方法
技术领域
本发明涉及质谱数据采集领域，特别是涉及具有高定性准确性，同时可使用子离子的离子流图进行定量分析的质谱数据采集及分析方法。
背景技术
质谱仪具有灵敏度高及选择性好的特点，被广泛应用于复杂样品的分析。特别是以电喷雾电离为代表的软电离技术被发明以来，质谱仪在有机物的分析方面获得了更加广泛的应用。
常见的可使用质谱仪进行定性定量分析的有机物有蛋白、多肽、代谢物、药物、毒品及杀虫剂等。由于复杂样品含有海量的物质，具有更高解析能力的高分辨质谱仪及串级质谱仪获得了越来越多的应用。
高分辨串级质谱技术由于同时具有高分辨质谱和串级质谱的优点，其解析能力是所有质谱仪中最高的，表现为在液质联用分析时，子离子的离子流图具有更高的信噪比与更好的抗杂质干扰能力，同时，子离子质量谱图也可以提供一个有效的对分析物进行结构解析的参考信息。目前，常见的高分辨串级质谱有四极杆串联飞行时间质谱(QTOF)、离子阱串联飞行时间质谱(IT-TOF)、四极杆串联轨道阱质谱以及离子阱串联轨道阱质谱等。
组学分析可以极大地提高人们对生命体的运行原理的了解，进而促进新的医疗方案及新药物的开发。目前，组学分析主要包含基因组分析、蛋白组分析以及代谢组分析，其中，基因组分析主要依赖基因测序方法完成，而蛋白组及代谢组分析则依赖具有高解析能力的质谱方法。
虽然质谱仪的分辨率及串级质谱技术已经获得了长足的进步，然而，面对组学分析中的海量物质，质谱仪仍然不能解决所有困难。面对复杂样品，质谱仪的数据采集策略的改进也显得十分重要。为了提高蛋白组分析中的多肽的覆盖度，数据依赖性Ducret等人在1998年提出了数据依据采集方案(Protein Sci.1998,7(3),706-719)。该方案包含以下步骤：1)四极杆串联飞行时间质谱仪的前级质量分析器不做质量选择，碰撞池工作在低裂解能量模式下，飞行时间质谱仪对所关注质荷比区段中的母离子进行扫描；2)根据母离子扫描步骤中测得的母离子信息，识别丰度最高的若干母离子的质荷比通道作为候选离子质荷比通道，通过位于碰撞池前端的四极杆质量分析器每次选择其中一个质荷比通道的母离子送入碰撞池，碰撞池工作在高裂解能量模式下，此时母离子发生裂解，所产生的子离子的质量谱图被飞行时间质量分析器记录下来；多个候选离子质荷比通道需要多次裂解-子离子扫描才能被全部监测； 3)一个母离子扫描事件和若干个子离子扫描事件构成一个循环，一个循环结束后即进入下一个循环。
这种数据依赖性采集方法在一定程度上解决了串联质谱分析时，分析物覆盖度不高的问题。然而，由于每次子离子扫描只能监测一个母离子质荷比通道的子离子信息，在进行串级质谱分析时母离子的利用效率及通量较低，当大量分析物同时从色谱柱中流出时，仍然有很多丰度较低的母离子未被监测到；同时，由于每次循环中的子离子扫描事件所对应的母离子的质荷比通道是不断变化的，不能保证分析物的子离子在其色谱流出时间内被多次均匀地检测到，进而只能使用该分析物的母离子的离子流图而不是子离子的离子流图进行定量分析，从而影响了组学分析中定量分析的选择性与精确度。
Wilson等人(Analytical Chemistry 2004,76(24),7346-7353)提出的数据非依赖性采集策略较好地解决了子离子的离子流不能用于定量分析的难题。数据非依赖性采集方法初期是在离子阱里被实现，后期该方法主要被用于以四极杆串联飞行时间质谱仪为平台的组学分析中 (Nat Meth 2015,(12),1105–1106)。数据非依赖性采集策略将母离子的全质荷比范围均匀地分成若干个质荷比窗口，通常每个窗口的宽度为10-30amu，针对每个质荷比窗口，依次进行母离子裂解及子离子扫描，一个扫描循环包含若干次上述子离子扫描，一个循环结束后即进入下一个循环，直至色谱分离结束。AB Sciex公司随后提出了名为SWATH的数据非依赖性采集方法(US8809770)，并将其进行了商业应用。SWATH方法的质谱数据采集部分与 Wilson等人所提出的方法类似，但在数据分析部分有所不同。由于数据非依赖性采集所获得的质谱图为多个物质的混合谱图，对于复杂样品，直接使用该混合谱图进行定性分析将十分困难。SWATH方法不进行定性分析，而是依赖于分析物的谱图库中的谱图，先判断某一分析物是否被检出，进而进行目标性的定量分析。SWATH方法缺少母离子的精确质量信息，对目标分析物进行定性的准确性将受到不利影响；进一步地，作为一种目标性的数据分析方法，SWATH只能用于数据库中包含了子离子质量谱图的目标物的分析，应用范围受到明显限制。以Waters公司的MSE方法(US6717130)为代表的数据非依赖性采集方法是一种非目标性的方法，该方法的一个扫描循环不仅包含子离子扫描也包含一次母离子扫描，数据采集结束后，借助色谱峰形及保留时间的相似性进行解卷积，将母离子扫描事件中测得的母离子与子离子扫描事件中的测得的子离子进行关联，进而得到单个物质的子离子质量谱图。后续的定性及定量分析均依赖于解卷积所获得的子离子质量谱图。这类方法的效果严重依赖于解卷积的有效性，然而，解卷积的有效性对质谱仪的稳定性、样品含量高低及样品的复杂程度均十分敏感，这将使分析的重现性及有效性受到严重影响。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供新型的质谱数据采集及分析方法，用于解决现有技术中的上述问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种应用于质谱的数据非依赖性采集及分析方法，包括：a.提供至少一个离子源用于产生离子，所产生的离子包含待分析物质的离子；b.所述待分析物质的离子的全质荷比范围被分隔成若干个质荷比窗口，对于不同的质荷比窗口，分别将与其对应的离子送入碰撞池，以令至少部分的所述对应的离子被裂解，并分别记录通过所述碰撞池的离子的质量谱图作为相应的子离子谱图；c.重复所述步骤b若干次；d.通过以下步骤d1～d3搜索获得的子离子谱图，以确定与该子离子谱图对应的母离子： d1.获取与所述搜索获得的子离子谱图对应的质荷比窗口；d2.在所述获取的质荷比窗口的质荷比范围内，从所述搜索获得的子离子谱图上获取各离子峰；d3.判断与所述获取的各离子峰对应的离子是否为与所述搜索获得的子离子谱图对应的母离子。
于本发明一实施例中，所述质荷比窗口的宽度小于17amu且当所述离子峰对应的离子所带电荷的数量为1时，与所述获取的各离子峰所对应的离子均视为母离子。
于本发明一实施例中，所述步骤d3包括：对所述各离子峰进行电荷解卷积，以获得与各离子峰所对应的离子的质量；计算所述各离子峰对应的离子间的质量差异，通过质量差异判断质量小于第一阈值的离子是否由质量大于第二阈值的离子通过中性丢失产生；除去由中性丢失产生的离子，剩下的离子作为所述子离子谱图对应的母离子。
于本发明一实施例中，当所述获取的质荷比窗口的宽度大于17amu小于26amu且当所述获取的质荷比窗口的离子峰对应的离子所带电荷的数量为1时，需要判断的所述中性丢失对应的分子片断为H2O和NH3。
于本发明一实施例中，所述待分析物质的离子的全质荷比范围被分隔成若干个质荷比窗口，包括：所述若干个质荷比窗口的宽度在所述全质荷比范围内可变或保持一致。
于本发明一实施例中，还包括以下步骤：根据所获取的母离子的质荷比到预设数据库中搜寻与之对应的物质。
于本发明一实施例中，还包括以下步骤：根据所获取的母离子的质荷比及其同位素丰度比推算其分子式；根据所推算的分子式到预设数据库中搜寻与之对应的物质。
于本发明一实施例中，所述预设数据库由预先进行的色谱质谱分析产生。
于本发明一实施例中，所述预设数据库中所述对应物质的子离子谱图由理论计算所得。
于本发明一实施例中，还包括以下步骤：根据所述预设数据库中所述对应物质的参照子离子谱图和由质谱仪记录的所述子离子谱图计算一个分值，用于进一步判断所述对应的物质是否被检测到。
于本发明一实施例中，还包括以下步骤：若所述判断的结果为所述对应的物质被检测到，则根据所述参照子离子谱图中出现的子离子，生成依时间变化的离子流图；找出离子流图上所述对应物质的子离子色谱峰；对比各子离子色谱峰的轮廓，选择保留时间及峰宽差异小于第三阈值、峰对称程度高于第四阈值且色谱峰的强度与所述对应物质的子离子谱图中质谱峰强度相符的色谱峰用于定量分析。
于本发明一实施例中，还包括以下步骤：根据预设数据库中所述对应物质的子离子谱图中出现的子离子，生成依时间变化的离子流图；找出离子流图上所述对应物质的子离子色谱峰；对比各子离子色谱峰的轮廓，所述轮廓包含但不局限于保留时间、峰宽、峰的对称性及峰的强度。
于本发明一实施例中，还包括以下步骤：根据所述各子离子色谱峰的轮廓和所述对应物质在预设数据库中的参照子离子谱图计算一个分值，用于判断所述对应物质是否被检测到。
于本发明一实施例中，还包括以下步骤：若所述判断的结果为所述对应物质的物质被检测到，则选择保留时间及峰宽差异小于第三阈值、峰对称程度高于第四阈值且色谱峰的强度与所述对应物质的子离子谱图中质谱峰强度相符的色谱峰用于定量分析。
于本发明一实施例中，在一次记录子离子谱图的过程中，所述碰撞池的碰撞能量在一设定的范围内变化。
于本发明一实施例中，所述变化为由低至高变化或由高至低变化。
于本发明一实施例中，所述若干质荷比窗口为连续分布且覆盖所述待分析物质的离子的全质荷比范围。
于本发明一实施例中，相邻的两个质荷比窗口间有1amu的重叠。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种质谱数据采集及分析方法，包括：a. 提供至少一个离子源用于产生离子，所产生的离子包含待分析物质的离子；b.碰撞池在低裂解能量模式下工作，将全质荷比范围内的待分析物质的离子送入碰撞池，离子部分发生裂解或不发生裂解，记录通过碰撞池的离子的质量谱图作为母离子谱图；c.碰撞池在高裂解能量模式下工作，所述待分析物质的离子的全质荷比范围被分隔成若干个质荷比窗口，对于不同的所述质荷比窗口，分别将与其对应的离子送入碰撞池，以令至少部分的所述对应的离子被裂解，并分别记录通过碰撞池的离子的质量谱图作为相应的子离子谱图；d.重复所述步骤b及步骤c若干次；f.通过以下步骤f1～f3搜索获得的子离子谱图，以确定与该子离子谱图对应的母离子：f1.获取与所述搜索获得的子离子谱图对应的质荷比窗口；f2.在所述获取的质荷比窗口的质荷比范围内，从所述搜索获得的子离子谱图上获取离子峰；f3.判断与所述获取的各离子峰对应的离子是否为与所述搜索获得的子离子谱图对应的母离子。
于本发明一实施例中，还包括以下步骤：根据所获取的母离子的质荷比到预设数据库中搜寻与之对应的物质。
于本发明一实施例中，还包括以下步骤：根据所获取的母离子的质荷比及其同位素丰度比推算其分子式；根据所推算的分子式到预设数据库中搜寻与之对应的物质。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种质谱数据采集及分析方法，包括：a. 提供至少一个离子源用于产生离子，所产生的离子包含待分析物质的离子；b.所述待分析物质的离子的全质荷比范围被分隔成若干个质荷比窗口，对于不同的所述质荷比窗口，分别将与其对应的离子送入碰撞池，以令至少部分的所述对应的离子被裂解，并分别记录通过碰撞池的离子的质量谱图作为相应的子离子谱图；c.通过与碰撞池平行的离子通路，将所述待分析物质的离子绕过碰撞池以到达碰撞池后的质量分析器，记录所述离子的质量谱图作为母离子谱图，所述离子在平行的离子通路中不发生裂解或部分发生裂解；d.重复所述事件b 及事件c若干次；f.通过以下步骤搜索获得的子离子谱图，以确定与所述子离子谱图对应的母离子：f1.获取与所述搜索获得的子离子谱图对应的质荷比窗口；f2.在所述获取的质荷比窗口的质荷比范围内，从所述搜索获得的子离子谱图上获取离子峰；f3.判断与所述获取的各离子峰对应的离子是否为与所述搜索获得的子离子谱图对应的母离子。
如上所述，本发明的应用于质谱仪的数据非依赖性采集及分析方法，具有以下有益效果：作为一种数据非依赖性采集策略，有效地提高了质谱仪的离子利用效率，并且与传统的数据非依赖性采集及分析方法相比，具有更强的定量定性能力。
附图说明
图1显示为一种优选的可用于实施本发明的质谱数据采集及分析方法的质谱仪的结构示意图。
图2显示为本发明一种优选的质谱数据采集方法示意图。
图3显示为本发明第二种优选的质谱数据采集方法示意图。
图4显示为本发明第三种优选的质谱数据采集方法示意图。
图5显示为本发明第四种优选的质谱数据采集方法示意图。
图6显示为一种优选的与图1至图5所示质谱数据采集方法相配合的数据分析流程图。
图7A～7B显示为一实施例的使用本发明质谱数据采集方法所采集的混合子离子质量谱图及检索所得的数据库中的标准子离子质量谱图。
图8显示为与图7B所示离子峰相对应的离子流图。
图9显示为另一种优选的与图1至图5所示质谱数据采集方法相配合的数据分析流程图。
图10A～10B显示为另一实施例的使用本发明质谱数据采集方法所采集的混合子离子质量谱图及检索所得的数据库中的标准子离子质量谱图。
图11显示为与图10B所示离子峰相对应的离子流图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。
需要说明的是，以下实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，遂图式中仅显示与本发明中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组件的型态、数量及比例可为一种随意的改变，且其组件布局型态也可能更为复杂。
本发明的目的在于提供新型的质谱数据采集及分析方法，从而显着地提高串级质谱分析时的离子利用效率和定量能力。以下将结合图1～图11作详细阐述。
图1展示了一个优选的可用于实施本发明的质谱数据采集及分析方法的质谱仪100。该质谱仪100包含一个离子源110，一个离子聚集装置120，一个离子传输装置130，第一极质量分析器140，一个碰撞池150，一个正交加速反射式飞行时间质量分析器160和一个检测器 170。
在一优选的实施方式中，质谱仪100与色谱仪串联使用，其中，所述色谱仪可以是液相色谱，也可以是气相色谱，还可以是毛细管电泳等。以下将以液相色谱质谱联用仪为例，对本发明的质谱数据采集及分析方法进行详细说明。
将从液相色谱仪出来的流出物导入离子源110进行电离，作为优选的方案，离子源110 为电喷雾离子源。分析物被电离后经离子聚焦装置120聚焦，随后导入离子传输装置130，离子继而被导入第一级质量分析器140。
作为优选的方案，第一级质量分析器140为基于四极场的质量分析器，可以为四极杆、三维离子阱或直线离子阱等。第一级质量分析器140可以工作在全通模式下，即将全质荷比区段的离子不加选择地送入碰撞池150，再传输到下一级质量分析器160中；第一级质量分析器140也可以工作在离子选择模式下，即有选择地将离子经碰撞池150传输到下一级质量分析器160中。
对于分析物主要为小质量离子的分析任务，如：代谢组学分析，所述全质荷比区段通常对应于质荷比100至600；对于分析物主要为多肽的分析任务，如：蛋白组学分析，所述全质荷比区段通常对应于质荷比为m/z 400至m/z 1400。
离子离开第一级质量分析器140后进入碰撞池150，碰撞池150可以工作在低裂解模式、高裂解模式或碰撞能量扫描模式下。当碰撞池150工作在低裂解模式下时，进入的离子不发生或较少发生裂解；当碰撞池150工作在高裂解模式下时，较多的离子发生裂解；当碰撞池的碰撞能量在扫描模式下时，部分母离子发生裂解得到子离子，至少部分母离子未发生裂解而得以保留。离子从碰撞池150出来后进入正交的离子加速区，经加速的离子在飞行时间质量分析器160依据质荷比大小被分开，依次到达检测器170，检测器170可将离子的质量谱图记录下来，此时，将低裂解模式下记录的离子质量谱图作为低裂解谱图；将高裂解模式下记录的离子质量谱图作为高裂解谱图；将碰撞能量在扫描模式下记录的离子质量谱图作为混合谱图。
作为一种优选的可用于实施本发明的质谱数据采集及分析方法的质谱仪，可以在碰撞池前增加一个离子切换装置，同时增加一个与碰撞池平行的离子通道，离子通过该平行的离子通道较少发生裂解。离子切换装置可以引导由第一级质量分析器中出来的母离子进入碰撞池或与碰撞池平行的离子通道，当需要记录低裂解谱图时，则引导母离子进入与碰撞池平行的离子通道；当需要记录高裂解谱图时，则引导母离子进入碰撞池，此时碰撞池工作在高裂解模式下，以使较多的母离子发生裂解。本发明所涉及的质谱数据采集及分析方法可以分别在上述两种质谱仪上实施。
图2所示为本发明一种优选的质谱数据采集方法示意图200，纵轴为质荷比210，横轴为扫描次数240。第一级质量分析器将待分析物离子在全质荷比区段均匀地分成若干个质荷比窗口220，通常每个窗口的宽度不大于25amu，针对每个窗口中的所有母离子，依次进行母离子裂解及子离子扫描。若干次子离子扫描组成一个扫描循环230。分析物在其色谱流出时间内，其母离子的子离子可以被多次均匀地采集到，每次采集对应于一个色谱点，将子离子在不同色谱点处的强度值构成子离子的离子流图，该离子流图可用于辅助进行定性定量分析。对于代谢物分析、环境污染物分析及农药残留分析这类的小分子分析任务，全质荷比区段的范围通常为m/z100-m/z600；对于蛋白组学中的多肽分析，全质荷比区段的范围通常为 m/z400-1200。为了使部分母离子发生裂解得到子离子，同时至少部分母离子未发生裂解而得以保留，作为优选的方案，实施该方法时，在获取一张子离子质量谱图的过程中，碰撞池的碰撞能量处于扫描模式下。一般地，碰撞能量在0-50eV进行扫描，扫描方式可以为从高至低，也可以从低至高。
图3所示的本发明第二种优选的质谱数据采集方法示意图300，质荷比窗口的大小在全质荷比区段内为可变的。色谱质谱分析时，对于小质量范围内的离子数要多于大质量范围内的离子数，为了减少了一个循环内子离子的扫描次数，质荷比窗口320在小质荷比范围内采用小质荷比窗口，在大质荷比范围内采用大质荷比窗口。为了使部分母离子发生裂解得到子离子，同时至少部分母离子未发生裂解而得以保留，作为优选的方案，实施该方法时，在获取一张子离子质量谱图的过程中，碰撞池的碰撞能量处于扫描模式下。一般地，碰撞能量在 0-50eV进行扫描，扫描方式可以为从高至低，也可以从低至高。
图4所示的本发明第三种优选的质谱数据采集方法示意图400，与图2所示的数据采集方法200类似，区别在于在一个扫描循环增加了一次母离子扫描450，通过母离子扫描450 可以获得额外的母离子质荷比信息，可用于与子离子质量谱图上的母离子质荷比信息进行对比，进一步确认母离子的质荷比。在进行母离子扫描450时，母离子不被或较少地被裂解。
图5所示的本发明第四种优选的质谱数据采集方法示意图500，与图3所示的数据采集方法300类似，区别在于在一个扫描循环增加了一次母离子扫描550，通过母离子扫描550 可以获得额外的母离子质荷比信息，可用于与子离子质量谱图上的母离子质荷比信息进行对比，进一步确认母离子的质荷比。在进行母离子扫描550时，母离子不被或较少地被裂解。
图6所示为一种优选的与图1至图5所示质谱数据采集方法相配合的数据分析流程图，该方法包含以下步骤：
601、在子离子质量谱图上定位一区域，该区域的质荷比对应于采集该谱图时质谱仪第一级质量分析器的质荷比窗口；
602、在所定位的区域内寻找质谱峰；
603、判断所寻找到的质谱峰是否为该子离子谱图对应的母离子；
604、计算所确定的母离子的精确分子质量；
605、根据上述精确分子质量到数据库中检索与之对应的物质；
606、根据数据库中上述检索所得的对应物质的子离子谱图及所采集到的子离子谱图，计算一个分值，用于评估该对应物质是否被检测到；
607、如果数据库中不包含对应物质的子离子谱图，则可以通过理论计算的方法生成该物质的子离子谱图。若所述判断的结果为真，则根据该对应物质的子离子谱图中出现的子离子，生成依时间变化的离子流图；然后找出离子流图上与各子离子对应的色谱峰，对比各子离子色谱峰的轮廓，选择保留时间及峰宽无明显差异、峰对称性好且色谱峰的强度与所述对应物质的子离子谱图中质谱峰强度相符的色谱峰用于定量分析。
与上述步骤605并列地：还包括：可以先根据精确分子质量及同位素峰分布计算对应的分子式608，再由所获得的分子式到数据库中检索与之对应的物质609。
上述步骤603为本发明披露的数据非依赖性采集及分析方法区别于在先技术的关键步骤，该步骤的目的是从所采集的子离子质量谱图中获得与该谱图对应的母离子信息。当所获取的质荷比窗口内的离子峰对应的离子所带电荷的数量为1时且子离子质量谱图对应的质荷比窗口的宽度小于17amu时，所获取质荷比窗口内的各离子峰对应的离子均视为母离子。更一般的情况下，对所获取的子离子谱图上位于对应的质荷比窗口内的离子峰进行电荷解卷积，以获得与上述各离子峰所对应的离子的精确质量，计算上述各离子峰对应的离子间的质量差异，通过质量差异判断质量小的离子是否由质量大的离子通过中性丢失产生；除去由中性丢失产生的离子，剩下的离子作为所采集的子离子质量谱图对应的母离子。当所获取的质荷比窗口内的离子峰对应的离子所带电荷的数量为1时且子离子质量谱图对应的质荷比窗口的宽度大于17amu小于26amu时，需要判断的所述中性丢失对应的分子片断只有H2O和 NH3；
上述步骤606的分值用于评估从数据库中检索得的物质是否被检测到，用于计算分值的变量包含但不局限于离子峰的质荷比、同位素丰度比、色谱保留时间以及峰与峰之间的相对强度。
图7A和图7B所示为一实施例的使用本发明质谱数据采集方法所采集的混合子离子质量谱图及检索所得的数据库中的标准子离子质量谱图。由图7A所示的混合子离子质量谱图对应的母离子质荷比区间710为m/z 500-516，谱图中位于该区间的有两个潜在的准分子离子峰 m/z 501.124及m/z 508.323，它们的同位素峰之间的距离均为1Da，证明这个准分子离子峰对应的离子所带电荷数为1，由于质荷比区间的宽度为16Da，小于可以从带电分子上丢失的最小中性片断NH3的质量17Da，所以将这个准分子离子峰均视为与上述混合子离子质量谱图对应的母离子。将质荷比为m/z501.124的质谱峰的精确分子质量用于检索数据库，或先计算其分子式后再检索数据库，查看检索所获得的物质，并获取其标准子离子质量谱图(图 7B)。对比图7A及图7B发现，标准子离子质量谱图中出现的两个子离子(m/z101.12， m/z356.123)在混合谱图中有出现，且两个子离子间的丰度比在混合谱图及标准谱图中类似，标准子离子质量谱图将获得较高的分值，用于确定该标准谱图对应的物质在所采集的混合子离子质量谱图中被检测到。需要说明的是，图7A的混合谱图中出现的另两个子离子 (m/z222.256,m/z311.236)则可能由母离子m/z508.323经裂解所产生。
图8所示为图7B所示子离子质量谱图上各离子峰的离子流图，从上至下依次为母离子 m/z 501.124的离子流图810、子离子m/z101.126的离子流图820及子离子m/z356.123的离子流图830。图8所示各离子流图间的相对强度与图7B所示各离子峰间的相对强度类似，峰形对称且无明显干扰峰，此时可选用任一离子流图的强度或峰面积作为定量分析时的参考值；当离子流图存在干扰峰，则优先选择干扰最少，信噪比最高且峰形对称的子离子离子流图的强度或峰面积作为定量分析时的参考。
图9另一种优选的与图1至图5所示质谱数据采集方法相配合的数据分析流程图，该方法与图6所示的数据处理方法类似，区别在于进行数据库检索之后的分值计算及判断。图9 所示方法的分值计算及判断分两步完成，首先根据数据检索所得的对应物质的子离子谱图中出现的子离子，生成依时间变化的离子流图，找出离子流图上该对应物质各子离子的色谱峰，从保留时间、峰宽、峰的对称性及峰的强度各方面对比各子离子色谱峰的轮廓906；然后根据所述各子离子色谱峰的轮廓和所述对应物质的子离子谱图计算一个分值，用于判断检索所得的对应的物质是否被检测到907。若所述判断的结果为真，则选择保留时间及峰宽无明显差异、峰对称性好且色谱峰的强度与检索所得的对应物质的子离子谱图中质谱峰强度相符的色谱峰用于定量分析908。
图10A和图10B所示为另一例示例的使用本发明质谱数据采集方法所采集的混合子离子质量谱图及检索所得的数据库中的标准子离子质量谱图。由图10A所示的混合子离子质量谱图对应的母离子质荷比区间1010为m/z 500-525，谱图中位于该区间的有五个潜在的准分子离子峰m/z 501.124、m/z505.114、m/z508.323、m/z518.151及m/z 523.125，它们的同位素峰之间的距离均为1Da，证明这两个准分子离子峰对应的离子所带电荷数为1，由于质荷比区间的宽度大于17Da且小于26Da，可以从带电分子上丢失的可能的中性片断为NH3及 H2O，它们的精确质量分别为17.026Da及18.010Da。离子峰m/z501.124及m/z518.151的质荷比差值为17.027Da，与NH3的精确质量只差0.001Da，所以认定离子峰m/z501.124由离子峰m/z518.151丢失NH3中性片断所产生；同理，可以推得离子峰m/z505.114由离子峰m/z523.125丢失H2O这一中性片断而产生。至此，五个潜在的准分子离子峰中只有 m/z508.323、m/z518.151及m/z523.128这三个质谱峰被确认为准分子离子峰，即这三个质谱峰为该子离子质量谱图对应的母离子。将质荷比为m/z508.323的质谱峰的精确分子质量用于检索数据库，或先计算其分子式后再检索数据库，查看检索所获得的物质，并获取其标准子离子质量谱图(图10B)。
图11所示为根据图10B谱图中出现的子离子峰，生成依时间变化的离子流图，从上至下依次为子离子m/z 356.123的离子流图1110、母离子m/z508.323的离子流图1120、子离子 m/z101.126的离子流图1130及子离子m/z222.256的离子流图1140。图11所示各子离子流图间的相对强度与图10A所示各对应离子峰间的相对强度类似，峰形对称且无明显干扰峰，所检索得的物质将获得较高的分值，用于确定该标准谱图对应的物质在所采集的混合子离子质量谱图中被检测到。图11所示的子离子流图均具有峰形对称、无明显干扰峰且具有较高的峰强度，其中任一子离子流图的强度值或峰面积均可以选作定量分析时的参考值；当离子流图存在干扰峰，则优先选择干扰最少，信噪比最高且峰形对称的子离子离子流图的强度或峰面积作为定量分析时的参考。需要说明的是，图10A中所出现的其他子离子(如m/z311.236, m/z425.234)由于还未确定归属，所以暂不生成用于定量分析的相应的离子流图。
综上所述，本发明被应用于与液相色谱联用的串级质谱的数据采集及分析，第一级质量分析器将待分析物离子在全质荷比区段分成若干个质荷比窗口。针对每个窗口中的所有母离子，依次进行母离子裂解及子离子扫描。若干次子离子扫描组成一个扫描循环。循环不断推进，直至一次液相色谱分离结束。对于所采集的质谱数据，进行以下数据分析流程，包括：在子离子质量谱图上定位一区域，该区域的质荷比对应于采集该谱图时质谱仪第一级质量分析器的质荷比窗口；在所定位的区域内寻找质谱峰；判断所寻找到的质谱峰是否为该子离子谱图对应的母离子；计算所确定的母离子的精确分子质量；根据上述精确分子质量到数据库中检索与之对应的物质；根据数据库中检索所得的对应物质的子离子谱图及所采集到的子离子谱图，计算一个分值，用于评估该对应物质是否被检测到；如果数据库中不包含对应物质的子离子谱图，则可以通过理论计算的方法生成该物质的子离子谱图。若所述判断的结果为真，则根据该对应物质的子离子谱图中出现的子离子，生成依时间变化的离子流图，然后找出离子流图上与各子离子对应的色谱峰，对比各子离子色谱峰的轮廓，选择保留时间及峰宽无明显差异、峰对称性好且色谱峰的强度与所述对应物质的子离子谱图中质谱峰强度相符的色谱峰用于定量分析。本发明提高了串级质谱分析时的离子利用效率，同时，与传统的方法相比，定性及定量能力均获得了明显提升，有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (21)

1.一种质谱数据采集及分析方法，其特征在于，包括：
a.提供至少一个离子源用于产生离子，所产生的离子包含待分析物质的离子；
b.所述待分析物质的离子的全质荷比范围被分隔成若干个质荷比窗口，对于不同的质荷比窗口，分别将与其对应的离子送入碰撞池，以令至少部分的所述对应的离子被裂解，并分别记录通过所述碰撞池的离子的质量谱图作为相应的子离子谱图；
c.重复所述步骤b若干次；
d.通过以下步骤d1～d3搜索获得的子离子谱图，以确定与该子离子谱图对应的母离子：
d1.获取与所述搜索获得的子离子谱图对应的质荷比窗口；
d2.在所述获取的质荷比窗口的质荷比范围内，从所述搜索获得的子离子谱图上获取各离子峰；
d3.判断与所述获取的各离子峰对应的离子是否为与所述搜索获得的子离子谱图对应的母离子：所述质荷比窗口的宽度小于17amu且当所述离子峰对应的离子所带电荷的数量为1时，与所述获取的各离子峰所对应的离子均视为母离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤d3包括：
对所述各离子峰进行电荷解卷积，以获得与各离子峰所对应的离子的质量；
计算所述各离子峰对应的离子间的质量差异，通过质量差异判断质量小于第一阈值的离子是否由质量大于第二阈值的离子通过中性丢失产生；
除去由中性丢失产生的离子，剩下的离子作为所述子离子谱图对应的母离子。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，当所述获取的质荷比窗口的宽度大于17amu小于26amu且当所述获取的质荷比窗口的离子峰对应的离子所带电荷的数量为1时，需要判断的所述中性丢失对应的分子片断为H2O和NH3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述待分析物质的离子的全质荷比范围被分隔成若干个质荷比窗口，包括：所述若干个质荷比窗口的宽度在所述全质荷比范围内可变或保持一致。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：根据所获取的母离子的质荷比到预设数据库中搜寻与之对应的物质。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
根据所获取的母离子的质荷比及其同位素丰度比推算其分子式；
根据所推算的分子式到预设数据库中搜寻与之对应的物质。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述预设数据库由预先进行的色谱质谱分析产生。
8.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述预设数据库中所述对应物质的子离子谱图由理论计算所得。
9.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：根据所述预设数据库中所述对应物质的参照子离子谱图和由质谱仪记录的所述子离子谱图计算一个分值，用于进一步判断所述对应的物质是否被检测到。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
若所述判断的结果为所述对应的物质被检测到，则根据所述参照子离子谱图中出现的子离子，生成依时间变化的离子流图；
找出离子流图上所述对应物质的子离子色谱峰；
对比各子离子色谱峰的轮廓，选择保留时间及峰宽差异小于第三阈值、峰对称程度高于第四阈值且色谱峰的强度与所述对应物质的子离子谱图中质谱峰强度相符的色谱峰用于定量分析。
11.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
根据预设数据库中所述对应物质的子离子谱图中出现的子离子，生成依时间变化的离子流图；
找出离子流图上所述对应物质的子离子色谱峰；
对比各子离子色谱峰的轮廓，所述轮廓包含但不局限于保留时间、峰宽、峰的对称性及峰的强度。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：根据所述各子离子色谱峰的轮廓和所述对应物质在预设数据库中的参照子离子谱图计算一个分值，用于判断所述对应物质是否被检测到。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：若所述判断的结果为所述对应物质的物质被检测到，则选择保留时间及峰宽差异小于第三阈值、峰对称程度高于第四阈值且色谱峰的强度与所述对应物质的子离子谱图中质谱峰强度相符的色谱峰用于定量分析。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在一次记录子离子谱图的过程中，所述碰撞池的碰撞能量在一设定的范围内变化。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述变化为由低至高变化或由高至低变化。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述若干质荷比窗口为连续分布且覆盖所述待分析物质的离子的全质荷比范围。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，相邻的两个质荷比窗口间有1amu的重叠。
18.一种质谱数据采集及分析方法，其特征在于，包括：
a.提供至少一个离子源用于产生离子，所产生的离子包含待分析物质的离子；
b.碰撞池在低裂解能量模式下工作，将全质荷比范围内的待分析物质的离子送入碰撞池，离子部分发生裂解或不发生裂解，记录通过碰撞池的离子的质量谱图作为母离子谱图；
c.碰撞池在高裂解能量模式下工作，所述待分析物质的离子的全质荷比范围被分隔成若干个质荷比窗口，对于不同的所述质荷比窗口，分别将与其对应的离子送入碰撞池，以令至少部分的所述对应的离子被裂解，并分别记录通过碰撞池的离子的质量谱图作为相应的子离子谱图；
d.重复所述步骤b及步骤c若干次；
f.通过以下步骤f1～f3搜索获得的子离子谱图，以确定与该子离子谱图对应的母离子：
f1.获取与所述搜索获得的子离子谱图对应的质荷比窗口；
f2.在所述获取的质荷比窗口的质荷比范围内，从所述搜索获得的子离子谱图上获取离子峰；
f3.判断与所述获取的各离子峰对应的离子是否为与所述搜索获得的子离子谱图对应的母离子：所述质荷比窗口的宽度小于17amu且当所述离子峰对应的离子所带电荷的数量为1时，与所述获取的各离子峰所对应的离子均视为母离子。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：根据所获取的母离子的质荷比到预设数据库中搜寻与之对应的物质。
20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
根据所获取的母离子的质荷比及其同位素丰度比推算其分子式；
根据所推算的分子式到预设数据库中搜寻与之对应的物质。
21.一种质谱数据采集及分析方法，其特征在于，包括：
a.提供至少一个离子源用于产生离子，所产生的离子包含待分析物质的离子；
b.所述待分析物质的离子的全质荷比范围被分隔成若干个质荷比窗口，对于不同的所述质荷比窗口，分别将与其对应的离子送入碰撞池，以令至少部分的所述对应的离子被裂解，并分别记录通过碰撞池的离子的质量谱图作为相应的子离子谱图；
c.通过与碰撞池平行的离子通路，将所述待分析物质的离子绕过碰撞池以到达碰撞池后的质量分析器，记录所述离子的质量谱图作为母离子谱图，所述离子在平行的离子通路中不发生裂解或部分发生裂解；
d.重复所述事件b及事件c若干次；
f.通过以下步骤搜索获得的子离子谱图，以确定与所述子离子谱图对应的母离子：
f1.获取与所述搜索获得的子离子谱图对应的质荷比窗口；
f2.在所述获取的质荷比窗口的质荷比范围内，从所述搜索获得的子离子谱图上获取离子峰；
f3.判断与所述获取的各离子峰对应的离子是否为与所述搜索获得的子离子谱图对应的母离子：所述质荷比窗口的宽度小于17amu且当所述离子峰对应的离子所带电荷的数量为1时，与所述获取的各离子峰所对应的离子均视为母离子。
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