WO2016068287A1 - 置換ジヒドロピロロピラゾール化合物 - Google Patents
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Definitions
- a linear or branched C 2-16 alkenyl group as R 5 means a monovalent linear or branched alkenyl group having 2 to 16 carbon atoms, and a linear or branched C 2-16 alkynyl group means a carbon number 2 to 16 means a monovalent linear or branched alkynyl group.
- a C 3-6 cycloalkyl group, a C 3-6 cycloalkenyl group, a C 6-10 aryl group, and a heterocyclic group as R 5 are defined in the same manner as the above substituents and L 1 etc.
- R 6 may be a linear or branched C 1-15 alkyl group which may be substituted, a C 6-10 aryl group which may be substituted or a C 1-15 alkoxy group which may be substituted.
- R 7 may be an optionally substituted linear or branched C 1-16 alkyl group.
- the amount of compound (F) to be used is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (A).
- Compound (F) may be dissolved in an organic solvent and added to the reaction solution.
- Step 8 is a step of obtaining compound (D) by reacting compound (J) with an acid halide, acid anhydride, or alkyl halide.
- the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate, water and a saturated aqueous sodium chloride solution were added to the concentrated residue, followed by liquid separation.
- the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the entire organic layer obtained was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the entire organic layer obtained was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the operation of adding toluene to the obtained concentrated residue and concentrating under reduced pressure was repeated several times.
- the fraction containing 3-methyl-1-phenylbutan-1-ol was concentrated under reduced pressure.
- a solution of the obtained concentrated residue in 1 ml of dehydrated dichloromethane was prepared by the same method as in Reference Example 84, and ethyl 6,6-dimethyl-3- [1- (trimethylsilyl) cyclobutanecarboxamide] -5,6-dihydropyrrolo [3, 4-c] pyrazole-2 (4H) -carboxylate (236 mg, 0.625 mmol) and DIPEA (0.550 ml, 3.16 mmol) in dehydrated dichloromethane (3 ml) were added dropwise at 0 ° C. with stirring under an argon atmosphere at the same temperature. For 1 hour.
- a solution of the obtained concentrated residue in 3 ml of dehydrated dichloromethane was prepared by the same method as in Reference Example 84, and ethyl 6,6-dimethyl-3- [1- (trimethylsilyl) cyclobutanecarboxamide] -5,6-dihydropyrrolo [3, 4-c] pyrazole-2 (4H) -carboxylate (200 mg, 0.528 mmol) and DIPEA (0.500 ml, 2.86 mmol) in dehydrated dichloromethane (2 ml) were added dropwise at room temperature under stirring in an argon atmosphere at room temperature. Stir for hours.
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Abstract
Description
置換ジヒドロピロロピラゾール化合物若しくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグを有効成分として含有する、医薬組成物、好適には、がん、炎症性疾患(例えば、自己免疫性疾患)、ウイルス感染(HIV、EBV、HCV等)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、アレルギー性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎)、慢性呼吸器疾患(例えば、慢性閉塞性疾患(COPD))、線維症(例えば、特発性肺線維症)、心肥大等の循環器系疾患、または、勃起不全の治療もしくは予防のための医薬組成物;
疾患(好適には、上記疾患)の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬組成物製造のための置換ジヒドロピロロピラゾール化合物若しくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグの使用;
置換ジヒドロピロロピラゾール化合物若しくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグの薬剤的な有効量を温血動物(好適には、ヒト)に投与することによる疾患(好適には、上記疾患)の治療もしくは予防(好適には、治療)のための方法;および、置換ジヒドロピロロピラゾール化合物若しくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグあるいはその中間体の製造方法を提供する。
上記癌としては、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌(例えば、結腸直腸癌、例えば結腸腺癌、結腸腺腫)、消化管間質腫瘍、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌(例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌(例えば、膵外分泌腫瘍)、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、鼻の癌、頭頚部癌、前立腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌)、リンパ系の造血器腫瘍(例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫)、骨髄系の造血器腫瘍(例えば、急性または慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病)、甲状腺濾胞癌、間葉系由来の腫瘍(例えば、線維肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫)、中枢または末端神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、脳腫瘍、シュワン腫)、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫が挙げられる。
自己免疫性疾患としては、例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、クローン病、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎、大動脈炎症候群、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病、橋本病、原発性甲状腺機能低下症、特発性アジソン病、1型糖尿病、限局性強皮症、後天性表皮水疱症、尋常性白斑、自己免疫性視神経症、自己免疫性内耳障害、特発性無精子症、リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、薬剤誘発性狼瘡、シェーグレン症候群、多発性筋炎、乾癬、皮膚筋炎、強皮症、血管炎症候群、混合性結合組織病、炎症性腸疾患が挙げられる。ここで、炎症性腸疾患(Inflammatory Bowel Disease:IBD)とは、大腸または小腸の粘膜に慢性の炎症または潰瘍を引き起こす疾患の総称であり、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎が挙げられる。
[1]一般式(I):
L1は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
[2]L1が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基を示す、[1]記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
[3]一般式(II):
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
[4]R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示す、[3]記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
[5]一般式(III):
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
[6]R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示す、[5]記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
[7]一般式(IV):
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
[8]R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示す、[7]記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
[9]一般式(V)もしくは(VI):
L1は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R6は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルコシキ基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R7は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R8及びR9は、それぞれ独立に水素原子またはC1-4アルキル基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
[10]L1が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基を示し、R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示す、[9]記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
[11]
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N,6,6-トリメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
N-[5-(4-ヒドロキシ-3-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム、
(R)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブタン-2-イル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(4-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブチン-1-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル エチル カルボナート、
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム、
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート、
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-イソプロポキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
6,6-ジメチル-N-(2-フェノキシ-1-フェニルエチル)-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェノキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(2-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(シクロヘキシルオキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(2-メトキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェノキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{6,6-ジメチル-5-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)プロパノイル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[3-(ジメチルアミノ)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシ-2-フェニルアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、および、
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド
からなる化合物群から選択される化合物またはその薬理上許容される塩。
[12](R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[13](-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパン-1-カルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[14](R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[15](R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[16](R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[17](R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[18](R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[19](R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[20](+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[21](-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[22]N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[23]N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[24](R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[25](R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[26](R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[27](R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[28](R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[29](R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[30](R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[31]N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
[32][1]乃至[31]のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物。
[33]CDK7阻害剤または予防剤である、[32]に記載の医薬組成物。
[34]がんまたは炎症性疾患を治療または予防するための、[32]または[33]に記載の医薬組成物。
[35]上記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、[34]に記載の医薬組成物。
[36]上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎または乾癬である、[35]に記載の医薬組成物。
[37][1]乃至[31]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんまたは炎症性疾患の治療または予防方法。
[38]上記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、[37]に記載の方法。
[39]上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎または乾癬である、[38]に記載の方法。
[40]CDK7阻害剤または予防剤である医薬組成物の製造のための、[1]乃至[31]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
[41]CDK7を阻害するための、[1]乃至[31]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
[42]がんまたは炎症性疾患を治療または予防するための、[1]乃至[31]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
[43]上記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、[42]に記載の使用。
[44]上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎または乾癬である、[43]に記載の使用。
[45]医薬組成物の活性成分としての使用のための、[1]乃至[31]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩。
[46]医薬組成物が、がんまたは炎症性疾患の治療のための医薬組成物である、[45]に記載の化合物、または、その薬理上許容される塩。
[47]上記炎症性疾患が自己免疫疾患である、[46]に記載の化合物、または、その薬理上許容される塩。
[48]上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎または乾癬である、[47]に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
L1は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す。
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N,6,6-トリメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
N-[5-(4-ヒドロキシ-3-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム、
(R)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブタン-2-イル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(4-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブチン-1-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル エチル カルボナート、
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム、
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート、
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-イソプロポキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
6,6-ジメチル-N-(2-フェノキシ-1-フェニルエチル)-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェノキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(2-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(シクロヘキシルオキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(2-メトキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェノキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{6,6-ジメチル-5-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)プロパノイル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[3-(ジメチルアミノ)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシ-2-フェニルアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、および
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド。
製造方法1は、化合物(A)を出発原料として、工程1乃至3を経て化合物(I)を製造する方法である。製造方法1は、L2が酸素原子または置換されていてもよい窒素原子である場合に、好適な製造方法である。製造方法1において、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2およびL3は、一般式(I)と同様に定義される。P1基は、アミノ基の保護基を示し、Xは、脱離基を示す。なお、P1基は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格におけるピラゾールの酸性プロトンを置換することができればよい。したがって、P1基は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格の1位に置換していてもよく、2位に置換していてもよい。便宜上、化合物(A)として、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格の1位に置換した化学式を用いて説明する。
工程1は、化合物(A)とアシル化剤を反応させて、化合物(B)を得る工程である。
工程2は、化合物(B)と化合物(C)を反応させて、化合物(D)を得る工程である。
工程3は、化合物(D)のP1基を除去させて、化合物(I)を製造する工程である。
製造方法2は、化合物(C)を出発原料として、工程4および5を経て化合物(D)を得た後、上記製造方法1の工程3にしたがい、化合物(1)へと変換する方法である。製造方法2は、L2が酸素原子または置換されていてもよい窒素原子である場合に、好適な製造方法である。製造方法2において、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、L3、P1およびXは、上記製造方法1と同様に定義される。
工程4は、化合物(C)とアシル化剤を反応させて、化合物(E)を得る工程である。
工程5は、化合物(E)と化合物(A)を反応させて、化合物(D)を得る工程である。
製造方法3は、化合物(A)と化合物(F)とを反応させて化合物(D)を得た後、上記製造方法1の工程3にしたがい、化合物(I)へと変換する方法である。製造方法3は、L2が単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基である場合に、好適な製造方法である。製造方法3において、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L3およびP1は、上記製造方法1と同様に定義される。
工程6は、化合物(A)と化合物(F)を縮合させて、化合物(D)を得る工程である。上記縮合反応は、アミド結合形成反応に用いる試薬を用いて、化合物(F)を酸ハライド、カルボン酸無水物、酸アジド、または、活性エステルに変換した後に化合物(A)と反応させる。なお、上記アミド結合形成反応に用いる試薬は、当業者にアミド結合形成反応に用いる試薬として知られる試薬であれば、特に制限は無い。
製造方法4は、化合物(H)を出発原料として、工程7および工程8を経て化合物(D)を得た後、上記製造方法1の工程3にしたがい、化合物(I)へと変換する方法である。製造方法4において、R1、R2、R3、R4、L1、L2およびL3は、一般式(I)と同様に定義される。P1基は、アミノ基の保護基を示し、P2は、水酸基の保護基を示す。なお、P1基は上記製造方法1と同様に定義される。
工程7は、化合物(H)の脱保護反応を行い、化合物(J)を得る工程である。P2基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
工程8は、化合物(J)と酸ハライド、酸無水物、または、アルキルハライドを反応させて、化合物(D)を得る工程である。
化合物(A)は、例えば、以下の方法により化合物(A1)を出発原料として製造することができる。化合物(A1)は、例えば、WO2007/72153を参考にする、若しくは、下記工程11乃至15を経て製造することができる。
化合物(A2)がカルボン酸(すなわち、Xが水酸基)である場合、当業者に周知の方法で酸無水物に変換した後に化合物(A1)と反応してもよく、当業者にアミド結合形成反応に用いる縮合剤として知られる試薬を用いて、化合物(A1)と反応してもよい。
工程9は、化合物(A1)と化合物(A2)を反応させて、化合物(A3)を得る工程である。
工程10は、化合物(A3)の脱保護反応を行い、化合物(A)を得る工程である。P3基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
工程11は、化合物(A4)とアクリロニトリルを反応させて、化合物(A5)を得る工程である。
工程12は、化合物(A5)のアミノ基をP3基で保護して、化合物(A6)を得る工程である。アミノ基のP3基による保護反応は当業者に周知の方法で行うことができる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
工程13は、化合物(A6)の環化反応を行い、化合物(A7)を得る工程である。
工程14は、化合物(A7)とヒドラジンを反応させ、化合物(A8)を得る工程である。
工程14は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール等が挙げられる。
工程14は、反応を促進するために、さらに酸を添加することができる。酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。添加する酸の量は、化合物(A7)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルである。
工程14の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常20乃至150℃であり、好ましくは50乃至120℃である。
工程15は、化合物(A7)のアミノ基をP1基で保護して、化合物(A1)を得る工程である。アミノ基のP1基による保護反応は当業者に周知の方法で行うことができる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
ATP:アデノシン三リン酸
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオスレイトール
Et:エチル
FBS:ウシ胎児血清
HEPES:N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸
MBP:ミエリン塩基タンパク
n-:ノルマル
NADPH:ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
PBMC:末梢血単核球
PBS:リン酸緩衝塩化ナトリウム水溶液
TBME:tert-ブチルメチルエーテル
TBS:tert-ブチルジメチルシリル
tert-:ターシャリー
THF:テトラヒドロフラン
Tris:トリスヒドロキシアミノメタン
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-114)
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジエチルエーテルで晶析を行い、得られた固体を濾取した。得られた固体に水20mlを加え撹拌後、不溶物を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物152mg(収率46%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):470[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.65 (br s, total 1H), 9.66 - 9.46 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 7.22- 7.15 (m, 1H), 6.18 & 6.06 (d, J = 7.7 Hz, total 1H), 4.88 (t, J = 5.9 Hz,1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 2.49 - 2.41(m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 6H), 0.17 -0.04 (m, 9H)。
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-114)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣457mgの脱水THF4ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.40ml(2.2mmol)、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール528mg(3.85mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら3.75時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン0.90ml(6.5mmol)、メタノール0.90ml(22mmol)を加えた後、加熱還流させながら1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物388mg(収率79%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):456[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.02 & 11.54 (br s, total 1H), 9.44 & 9.25 (br s, total1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.88 - 5.69(m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 1.63 (s,3H), 1.57 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.83 - 0.60 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)。
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号II-114)
反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣にトルエン25mlを加え、それを減圧濃縮する操作を3回繰り返した後、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣292mgの脱水ジクロロメタン5ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.38ml(2.2mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート149mg(0.502mmol)を-78℃で加え、同温度で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液7mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで1回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣262mgの脱水THF3ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.27ml(1.6mmol)、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール255mg(1.86mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら2.5時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール1.0ml(25mmol)を加えた後、加熱還流させながら5.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸0.10mlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、得られた固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物206mg(収率63%[3工程])を微黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):458[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25 & 11.64 (br s, total 1H), 9.42 - 9.11 (m, 1H), 7.38 -7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 4.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.57 -4.41 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 6H), 1.25 (s, 6H), 0.04 (s,9H)。
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-117)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に対しジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取し、次いで減圧乾燥することにより、標記化合物404mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.64 - 9.47 (m, 1H), 7.40 -7.14 (m, 5H), 6.26 - 6.01 (m, 1H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m,1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.33 - 2.14(m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H),0.60 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.08 (s, 6H)。
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号II-116)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌しながら成り行きで室温まで昇温した。分液後、水層をジクロロメタンで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣2.51gを得た。
得られた濃縮残渣474mgの脱水THF10ml溶液に、アルゴン雰囲気下、(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール700mg(5.10mmol)、DIPEA0.35ml(2.0mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で2時間反応した。放冷後、メタノール6ml、トリエチルアミン2mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で3時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に対しジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取し、次いで減圧乾燥することにより、標記化合物321mg(収率56%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):472[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.67 (br s, total 1H), 9.42 - 9.16 (m, 1H), 7.38 - 7.25(m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H),4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m,6H), 1.26 (s, 6H), 0.90 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.56 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.02 (s,6H)。
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N,6,6-トリメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-119)
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をヘキサン中でリパルプ洗浄し、固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物105mg(収率48%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.84 (br s, total 1H), 9.75 -9.42 (m, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 5H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz,1H), 4.82 -4.76 (m, 1H), 4.58 - 4.35 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 -2.38 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 6H),0.05 (s, 9H)。
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号VI-360)
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物22.7mg(収率9%[2工程])を白色固体として得た。更に濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物178mg(収率70%[2工程])を白色泡状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):565[M+23(Na)]+,541[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 12.19 & 11.96 - 11.80 (m, total 1H), 9.85 - 9.44 (m,1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 4.63 - 4.18 (m, 2H), 3.72 - 3.50(m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.94 -1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.45 (m, 6H), 1.32 - 1.18 (m, 6H), 0.13 - 0.02 (m, 9H)。
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号IV-2)
反応終了後、反応液にトリエチルアミン0.1mlを加えた後に減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=65:35~25:75(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物124mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 12.11 & 11.97 - 11.79 (m, total 1H), 9.84 - 9.46 (m,1H), 7.46 - 7.20 (m, 5H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 5.12 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.18(m, 2H), 3.80 - 3.54 (m, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.93 -1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.43 (m, 6H), 0.16 - 0.02 (m, 9H)。
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号III-5)
反応終了後、-78℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液46mlを加えた後、成り行きで室温まで昇温した。反応液を分液後、水層をジクロロメタン50mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣にn-ヘキサン20mlを加え、氷冷後、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、白色固体1.96gを得た。
得られた白色固体40.4mg(0.0946mmol)に2-メトキシ-1-フェニルエタノール[国際公開第2012/138648号公報に記載の方法に準じて合成]224mg(1.48mmol)、炭酸カリウム26.0mg(0.188mmol)、1,2-ジメトキシエタン0.8ml、モレキュラーシーブ4A(粉末)80mgを室温で加えた後、80℃で26時間攪拌した。
反応終了後、不溶物を濾過し、濾液に酢酸エチル10ml、水5ml、飽和塩化ナトリウム水溶液5mlを加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を4回のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(1回目)、溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~93:7(V/V):シリカゲル(2回目)、溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=98:2~95:5(V/V):シリカゲル(3回目),溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~95:5(V/V):DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~95:5(V/V))、及び、分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;0.1%ギ酸水溶液:0.1%ギ酸:アセトニトリル=50:50~5:95(V/V)))に付し、目的物を含む画分を希アンモニア水で中和後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリルと水を加えて溶解した後に凍結乾燥することにより、標記化合物4.1mg(収率8%[2工程])を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.86 (m, 1H), 10.11 - 9.61 (m, 1H),7.49 - 7.22 (m, 5H), 5.90 - 5.71 (m, 1H), 4.63 - 4.14 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m,2H), 3.30 - 3.29 (m, 3H), 1.78 - 1.40 (m, 6H), 1.11 - 0.92 (m, 2H), 0.81 - 0.59(m, 2H), 0.11 - -0.04 (m, 9H)。
N-[5-(4-ヒドロキシ-3-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-558)
反応終了後、反応液に1N塩酸を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し4-(ベンジルオキシ)-3-フェニルブタン酸を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣137mg、参考例5と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート165mg(0.436mmol)、および、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート201mg(0.529mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.185ml(1.06mmol)を室温で加え、室温で16時間攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~0:100(V/V))に付しエチル 5-[4-(ベンジルオキシ)-3-フェニルブタノイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラートを含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥させ、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣256mgのTHF2ml/メタノール2ml混合溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン2mlを室温で加え、同温度で16時間攪拌した。次いで、2-アミノエタノール0.20ml(3.3mmol)を室温で加え、同温度で30分攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣250mgのエタノール3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、20%水酸化パラジウム/炭素25mg(50%含水)を加え、減圧下で水素雰囲気へと置換した後、室温で2時間攪拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体をエタノールで洗浄し、全濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物93mg(収率45%[3工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.83 (br s, total 1H), 9.84 -9.47 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.72 (t, J = 5.3Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 6.0,15.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H),1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.08 (s, 9H)。
N-[5-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-562)
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液10ml、ジクロロメタンを加え分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物88mg(収率35%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 & 11.85 (br s, total 1H), 9.75 - 9.43 (m, 1H), 7.44 -7.13 (m, 5H), 5.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 8.9, 15.1 Hz, 1H), 2.57 -2.35 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s,3H), 0.06 (s, 9H)。
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-227)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~96:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物173mg(収率73%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.66 (s, total 1H), 9.61 -9.47 (m, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 5H), 6.46 & 6.38 (d, J= 8.0 Hz, total 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.66 - 4.33(m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.01 -1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 0.12 - 0.06 (m, 9H)。
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-226)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、エチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートを含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣490mgを得た。
得られた濃縮残渣113mgの脱水THF2ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.14ml(0.80mmol)、(R)-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール[Ark Pharm,Inc.から購入]105mg(0.692mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら2.5時間撹拌した。次いで、2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を加えた後、加熱還流させながら2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸0.1mlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~15:85(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=99:1~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物49mg(収率39%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):470[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.84 (br s, total 1H), 9.91 - 9.66 (m, 1H), 7.37 -7.26 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.50 - 6.28 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.65- 4.52 (m, 1H), 4.49 - 4.31 (m,2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 1.51 (br s,3H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.81 - 0.61 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-283)
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物91.3mg(収率81%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.73 (s, total 1H), 9.66 - 9.40 (m,1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.43 - 6.16(m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.49 - 2.42(m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.60 (br s, 3H), 1.55 -1.28 (m, 5H), 0.09 (s, 9H)。
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-291)
反応終了後、THF50mlを加えた後、水0.4ml、1N水酸化ナトリウム水溶液1.6ml(1.6mmol)を加え、同温度で30分攪拌した。析出した固体をセライトフィルターを用いて濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣1.68gのジクロロメタン20ml溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸2mlを室温で加え、同温度で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣1.35gを得た。
得られた濃縮残渣905mgの脱水THF3ml溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらDIPEA0.60ml(3.4mmol)加えた後、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート205mg(0.465mmol)を室温で加え、60℃で4時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン0.5ml、メタノール1mlを加え、60℃で3時間加熱攪拌し、次いで室温で15時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣を更にシリカゲルクロマトグラフィー(DNHシリカゲル、溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物131mg(収率55%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.58 -9.47 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H),6.38 - 6.15 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.33 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.88 -1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.30 (m, 10H), 1.27 - 1.14 (m, 1H), 0.13 - 0.06 (m, 9H)。
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-171)
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物182mg(収率81%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.78 (br s, total 1H), 9.74 -9.49 (m, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 5.90 - 5.74 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.65 -4.35 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H),1.67 - 1.44 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-170)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣490mgを得た。
得られた濃縮残渣112mgの脱水THF2ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.14ml(0.80mmol)、(S)-1-アミノ-2-メチル-1-フェニルプロパン-2-オール[IS Chemical Technologyより購入]109mg(0.660mmol)を室温で順次加えた後、加熱還流させながら3時間撹拌した。次いで、2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を加えた後、加熱還流させながら2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸0.1mlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~20:80(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物100mg(収率77%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24 & 11.90 (br s, total 1H), 10.02 - 9.68 (m, 1H), 7.38 -7.16 (m, 5H), 5.89 - 5.71 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.31 (m, 2H), 1.66 -1.43 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.81 - 0.61 (m,2H), 0.04 (s, 9H)。
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-354)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=99:1~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~92:8(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物55mg(収率31%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.95 (br s, total 1H), 9.89 - 9.36 (m, 1H), 7.36 -7.17 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 3.30 -3.22 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.13(m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.06 (s, 3H),0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-299)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~91:9(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮に対しジクロロメタン/ジエチルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物104mg(収率68%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.73 (br s, 1H), 9.66 - 9.40 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.54 (d, J =5.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.45 (br s, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.25 - 2.14(m, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 3H), 1.65 (dd, J = 3.3, 14.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H),1.53 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-123)
反応終了後、反応液に酢酸エチル8ml、水0.4ml、飽和塩化ナトリウム水溶液8mlを加えてから分液し、水層をジクロロメタン10mlで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え超音波処理した後、析出した不溶物を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物180mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.67 (br s, total 1H), 9.68 - 9.41 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17(m, 1H), 6.44 - 6.13 (m, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 3.63(dd, J = 7.9, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.0, 9.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53(br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-131)
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物40.5mg(収率32%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):520[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 (br s, 1H), 10.12 - 9.41 (m, 1H), 7.43 -7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.70 (t, J = 76.0Hz, 1H), 6.59 - 6.46 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.13(dd, J = 8.3, 10.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m,2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.09(s, 9H)。
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-139)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えた後、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~91:9(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/ジエチルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再々度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル及びn-ヘキサンを加え、超音波処理後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物81mg(収率53%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.67 - 9.47 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m,2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.38 - 6.11 (m, 1H), 4.99 - 4.91(m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 8.0, 9.9 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 6.0,9.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H),1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz,3H), 0.09 (s, 9H)。
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-235)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えた後、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=95:5~88:12(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル及びn-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物88mg(収率56%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.73 (br s, total 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.35 - 7.28(m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.53 -4.40 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.26 -2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム(化合物番号IV-403のナトリウム塩)
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。得られた濾液に炭酸水素ナトリウム14.8mg(0.176mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に精製水、ジエチルエーテルを加えた後、減圧乾固することにより、標記化合物82mg(収率95%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41 (br s, 1H), 9.95 (br. s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.24 -7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.6Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m,2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.08(s, 9H)。
(R)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-115)
反応終了後、反応液に酢酸エチル、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:28%アンモニア水/エタノール[1:5(V/V)]混合液=98:2~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物82mg(収率61%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):470[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.79 (br s, total 1H), 9.73 - 9.49 (m, 1H), 7.44 -7.11 (m, 5H), 6.25 - 6.00 (m, 1H), 4.95 - 4.70 (m, 2H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.43(m, 6H), 0.09 (br s, 9H)。
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-510)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%硫酸水素カリウム水溶液10mlで2回洗浄した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物131mg(収率59%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):488[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41 - 11.66 (m, 1H), 9.94 - 9.30 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H),7.31 - 7.06 (m, 3H), 6.19 (br s, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.98 (t, J = 6.0Hz, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.76(m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 0.10 (s, 9H)。
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-519)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%リン酸二水素カリウム水溶液10mlで2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物128mg(収率58%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):488[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.70 (m, 1H), 9.84 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H),7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.92 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.09 (s,9H)。
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-527)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%リン酸二水素カリウム水溶液10mlで2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物139mg(収率63%)を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):488[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.75 - 9.43 (m, 1H), 7.42 -7.33 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.28 - 6.02 (m, 1H), 4.89 (t, J = 5.8 Hz,1H), 4.81 -4.72 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26- 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53 (br s, 3H), 0.09(s, 9H)。
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-534)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~78:22(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物78mg(収率48%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):469[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.78 (br s, total 1H), 9.79 - 9.45 (m, 1H), 8.54 -8.49 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.19 - 6.00 (m, 1H), 4.92 -4.82 (m, 2H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H),2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-542)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール4ml、トリエチルアミン1mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=95:5~88:12(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=96:4~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再々度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=99:1~73:27(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物27mg(収率17%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.77 (br s, total 1H), 9.75 - 9.47 (m, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2.0, 4.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 2.0, 2.0, 7.6 Hz,1H), 7.32 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.13 (m, 1H), 4.97 (t, J = 5.8 Hz,1H), 4.84 -4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.27 - 2.14(m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
N-[1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-502)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、飽和塩化ナトリウム水溶液、水を加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール2ml及びトリエチルアミン2mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で30分反応させた。
反応終了後、減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:28%アンモニア水/エタノール[1:5(V/V)]混合液=98:2~95:5(V/V))に付し、N-{1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドを含む画分を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣119mg(0.190mmol)の脱水ジクロロメタン3.5ml溶液に、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート0.18ml(1.0mmol)を0℃で加え、同温度で5分攪拌した後、2,6-ルチジン0.17ml(1.5mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート0.18ml(1.0mmol)を0℃で加え、同温度で5分攪拌した。次いで、メタノール1ml、2,6-ルチジン0.17ml(1.5mmol)を加えた後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液に、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート0.18ml(1.0mmol)を0℃で加え、同温度で5分攪拌した後、脱水アセトニトリル1.0mlを0℃で加え、同温度で10分攪拌した。
反応終了後、反応液にメタノール1ml、2,6-ルチジン0.17ml(1.5mmol)を加えた後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:28%アンモニア水/エタノール[1:5(V/V)]混合液=98:2~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物52mg(収率48%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):514[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.72 (br s, total 1H), 9.69 - 9.50 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m,1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.12 - 5.94 (m, 3H), 4.96 - 4.90 (m, 2H), 4.59 - 4.43(m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.74(m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 0.10 (s, 9H)。
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-495)
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸85μlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物295mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):476[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.70 -9.44 (m, 1H), 5.46 - 5.15 (m, 1H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz,1H), 4.49 - 4.21 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.10(m, 2H), 1.88 - 1.45 (m, 14H), 1.28 - 1.03 (m, 3H), 1.03 - 0.83 (m, 2H), 0.08(s, 9H)。
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-475)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~96:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトンを加えた後に超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物129mg(収率65%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):436[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.67 (br s, total 1H), 9.60 - 9.48 (m, 1H), 5.45 -5.20 (m, 1H), 4.62 - 4.24 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H),2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.60 (br s, 6H), 0.92 - 0.82 (m,6H), 0.08 (s, 9H)。
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-455)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物145mg(収率78%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):408[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.52 (s, 1H), 5.70 - 5.32 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m,1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (s,6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.08 (s, 9H)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-438)
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物135mg(収率76%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):394[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.60 (br s, total 1H), 9.54 (s,1H), 6.05 - 5.85 (m, 1H), 4.66 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H),3.45 - 3.36 (m 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m,2H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 6H), 0.08 (s, 9H)。
N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-450)
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物82.0mg(収率77%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):470[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.38 - 11.74 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H), 7.36 -7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.58 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.10(ddd, J = 4.8, 8.0, 13.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.23 - 2.14(m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 0.08 (s, 9H)。
N-(2-ヒドロキシプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-442)
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物61.1mg(収率66%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):408[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.78 (br s, total 1H), 9.71 -9.46 (m, 1H), 6.05 - 5.78 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (br s, 2H), 3.71 - 3.61 (m,1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.25 - 2.13(m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (br s, 6H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.08 (s, 9H)。
N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブタン-2-イル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-487)
反応終了後、反応液を氷水で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液20mlを加え、室温で攪拌した。更に酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~70:30(V/V))に付し、tert-ブチル [(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブタン-2-イル]カルバマートを含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣0.90gのジクロロメタン10ml溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン1.2ml(10mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート1.8ml(10mmol)を0℃で滴下し、同温度で2時間撹拌した。
反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加えて攪拌した後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、トルエンを加え減圧濃縮する操作を数回繰り返した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、(2S)-2-アミノ-3-メチル-1-フェニルブタン-1-オールを含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、(2S)-2-アミノ-3-メチル-1-フェニルブタン-1-オールを含む画分を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート111mg(0.251mmol)の1,4-ジオキサン4.0ml溶液に、上記の(2S)-2-アミノ-3-メチル-1-フェニルブタン-1-オールの濃縮残渣97mg、DIPEA0.11ml(0.63mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で1時間反応させた。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にメタノール4ml、トリエチルアミン1mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル、n-ヘキサンを加え、超音波処理し、析出した固体を濾取した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しアセトン/n-ヘプタンで晶析を行い、析出した固体を濾取した。得られた固体を再々度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=38:62~17:83(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、超音波処理後、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物55mg(収率42%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15 & 11.74 (br s, total 1H), 9.85 - 9.20 (m, 1H), 7.33 -7.19 (m, 4H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 5.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.16 (m,1H), 4.82 (dd, J = 2.6, 5.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 2.6,8.7, 8.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.72 (m, 3H), 1.52 (br s, 3H), 1.31 (br s, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
N-(4-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブチン-1-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-378)
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLカラム,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物79.6mg(収率67%)を薄茶色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):494[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.70 (br s, total 1H), 9.54 (br.s., 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.20 -6.97 (m, 1H), 5.89 - 5.84 (m, 1H), 5.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.45 (br s, 2H),4.15 (dd, J = 1.9, 5.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.87- 1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 0.08 (s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート(化合物番号V-1442)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル15ml、飽和塩化ナトリウム水溶液15mlを加え、分液した。水層をジクロロメタン15mlで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水にて冷却後、濾過した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水冷却後、濾過することにより白色固体Aを得た。濾液は減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水冷却後、濾過することにより白色固体Bを得た。白色固体A及びBを酢酸エチルに溶解後にジエチルエーテルを加え,析出した固体を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物142mg(収率34%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.71 (br. s, total 1H), 9.76 - 9.33 (m, 1H), 7.43 -7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.65 - 6.38 (m, 1H),5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m,2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.53 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート(化合物番号V-1446)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル10ml、水0.5ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlを加えて分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物138mg(収率71%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):526[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.70 - 9.39 (m, 1H), 7.45 - 7.30 (m,4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.64 - 6.39 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m,2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.27 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.91- 1.72 (m,2H), 1.67 - 1.47 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート(化合物番号V-1450)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル8ml、水0.4ml、飽和塩化ナトリウム水溶液8mlを加え分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した後、得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~51:49(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物80mg(収率32%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):540[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.65 (br s, total 1H), 9.69 - 9.40 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m,2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.64 - 6.39 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.57 -4.38 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 4H),1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.44 (m, 8H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.09 (s,9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート(化合物番号V-1458)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル10ml、10%リン酸二水素カリウム10mlを加え分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を水10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~51:49(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に精製水を加え超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物39mg(収率19%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):554[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.63 (br s, total 1H), 9.54 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m,2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.66 - 6.39 (m, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H),4.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.92 - 1.73(m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 5H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 0.80 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート(化合物番号V-1470)
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え超音波処理後、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物115mg(収率58%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):596[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.16 & 11.77 (br s, total 1H), 9.55 (br s, 1H), 7.47 - 7.37(m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.64 - 6.43 (m, 1H), 5.16 -5.02 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 -2.14 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 - 1.43 (m,2H), 1.24 - 1.13 (m, 8H), 0.83 - 0.75 (m, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート(化合物番号V-1474)
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物139mg(収率57%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):652[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.66 (br s, total 1H), 9.83 - 9.28(m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.67 -6.35 (m, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s,3H), 1.57 - 1.43 (m, 5H), 1.30 - 1.14 (m, 16H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.09(s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート(化合物番号V-1478)
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物195mg(収率68%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):708[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.64 -9.50 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.63- 6.39 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H),2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 5H), 1.29 - 1.14 (m, 24H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.09 (s,9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート(化合物番号V-1454)
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、得られた固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物202mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):540[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.61 (br s, total 1H), 9.53 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m,2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.71 - 6.34 (m, 1H), 5.20 - 5.03 (m,1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.27 - 2.13(m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 6H), 0.14 -0.05 (m, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート(化合物番号V-1462)
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣にジイソプロピルエーテルを加え超音波処理後、不溶物を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物144mg(収率67%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):554[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.55 (s,1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.68 - 6.40(m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 2.49 -2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート(化合物番号V-1466)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル8ml、水0.4ml、飽和塩化ナトリウム水溶液8mlを加え分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え超音波処理した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水を加え超音波処理し、一晩静置後に不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物97mg(収率47%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):554[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.50 - 11.49 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 -7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.84 - 6.25 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H),4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m,4H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.87- 0.82 (m, 6H), 0.09 (s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート(化合物番号V-1482)
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物94mg(収率67%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):574[M+1]+
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.71 (br s, total 1H), 9.55 (br.s., 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 4H), 7.39 -7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H),4.57 - 4.44 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m,2H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.08 (s, 9H)。
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル エチル カルボナート(化合物番号V-1486)
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸水素2カリウム水溶液=45:55(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。析出した固体を濾取し、純水で掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物60mg(収率23%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):542[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.65 (br s, total 1H), 9.62 - 9.49 (m, 1H), 7.44 -7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.68 - 6.45 (m, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 1H),4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.93 - 1.73(m, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 6H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.17 - 0.04 (m, 9H)。
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム(化合物番号V-1490のナトリウム塩)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、(S)-ベンジル (2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル)スクシナートを含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣171mgのエタノール20ml溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム/炭素(ASCA2(商品名),N.E.CHEMCAT社製,52%含水)25.4mgを加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。濾液に1N水酸化ナトリウム水溶液0.26ml(0.26mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えた後、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物147mg(収率54%[2工程])を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:13.32 (br. s, 1H), 10.75 (br. s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 -7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.02 (m,1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 5.6, 10.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.0,10.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.16 (m,2H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H),0.08 (s, 9H)。
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート(化合物番号VI-474)
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物176mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):584[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.64 (br s, total 1H), 9.59 - 9.49 (m, 1H), 7.41 -7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.42 & 6.28 (d, J = 8.0 Hz, total 1H), 5.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.57 -4.37 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.92- 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 1.13 (s, 9H), 0.14 - 0.06 (m, 9H)。
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号V-1250)
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して、濃縮残渣225mgを得た。
得られた濃縮残渣の内、約50mgを分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mM リン酸水素ニカリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮残渣を酢酸エチルで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物11.6mg(収率2%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):513[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 12.21 & 11.97 - 11.83 (m, total 1H), 9.87 - 9.45 (m, 1H),7.47 - 7.24 (m, 5H), 5.99 - 5.85 (m, 1H), 4.65 - 4.17 (m, 4H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m,6H), 0.16 - 0.02 (m, 9H)。
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート(化合物番号IV-411)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~55:45(V/V))に付し、標記化合物を主成分とする画分及び副生成物[(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート]を主成分とする画分をそれぞれ減圧濃縮した。標記化合物を主成分とする画分の濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~55:45(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物99mg(収率39%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):574[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.70 (br s, total 1H), 9.63 - 9.44 (m, 1H), 7.51 -7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 8H), 6.81 - 6.47 (m, 1H), 5.42 (d, J = 7.2 Hz,1H), 5.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 2H),2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m,6H), 0.07 (s, 9H)。
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート(化合物番号IV-419)
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.71 (br s, total 1H), 9.63 - 9.46 (m, 1H), 7.48 -7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz,1H), 4.61 - 4.38 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m,2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 0.08 (s, 9H)。
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-362)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物155mg(収率74%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):520[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.43 - 11.84 (m, 1H), 10.02 - 9.36 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 6.61 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.49 - 5.34 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
N-(2-イソプロポキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-146)
反応終了後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.106g(収率90%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.76 (br s, total 1H), 9.68 - 9.50 (m, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 6.31 - 6.08 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.08 - 1.03 (m, 6H), 0.09 (s, 9H)。
6,6-ジメチル-N-(2-フェノキシ-1-フェニルエチル)-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-162)
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.112g(収率89%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):546[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.70 (br s, total 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.51 - 7.18 (m, 7H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 6.68 - 6.40 (m, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 5.9, 9.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.62 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 0.08 (s, 9H)。
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-959)
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=84:16~33:67(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.0958g(収率80%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):504[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.75 (br s, total 1H), 9.71 - 9.52 (m, 1H), 7.51 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.36 - 6.14 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 5.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-1067)
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=84:16~33:67(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.0738g(収率65%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.63 - 9.50 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.28 - 6.05 (m, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.41 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-862)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解し、5%リン酸二水素カリウム水溶液で2回洗浄した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~86:14(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、次いで50℃で減圧乾燥することにより標記化合物88.5mg(収率80%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.71 (br s, total 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.72 - 5.45 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.58 (br s, 3H), 1.50 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
N-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-446)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%リン酸二水素カリウム水溶液で2回洗浄した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~86:14(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加えた後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することで標記化合物71.9mg(収率71%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):436[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.72 (br s, total 1H), 9.56 (br s, 1H), 6.03 - 5.75 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 7H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.08 (s, 9H)。
(R)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-861)
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣に少量のジクロロメタンとn-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.0454g(収率40%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.65 (br s, total 1H), 9.54 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.70 - 5.47 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 6H), 0.09 (s, 9H)。
(R)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-786)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~20:80(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mM リン酸水素二カリウム水溶液=40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮過程で析出した固体を濾取し、純水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物55mg(収率51%)を白色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):469[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.67 (br s, total 1H), 9.56 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.19 - 5.94 (m, 1H), 5.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 3.44 - 3.22 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 4.8, 8.0, 13.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 6H), 0.08 (s, 9H)。
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-787)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸水素二カリウム水溶液=45:55(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮過程で析出した固体を濾取し、純水で洗浄した後、減圧乾燥した。得られた固体に酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾過により取り除き、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物52mg(収率48%)を白色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):469[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.70 (br s, total 1H), 9.63 - 9.53 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.19 - 5.94 (m, 1H), 5.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 3.44 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 6H), 0.08 (s, 9H)。
2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号IV-670)
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=77:23~26:74(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.0837g(収率66%[2工程])を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25 & 12.19 & 11.83 (br s, total 1H), 9.73 - 9.49 (m, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 5H), 5.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.74 (m, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 3.91 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.30 (m, 6H), 0.17 - 0.01 (m, 9H)。
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1258)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエンを加えた後、再度減圧濃縮する操作を2回繰り返した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物75mg(収率60%)を白色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):454[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.53 - 11.80 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 4.90 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 6H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.06 (s, 9H)。
(S)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1259)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエンを加えた後、再度減圧濃縮する操作を2回繰り返した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物75mg(収率60%)を白色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):454[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 & 11.92 (br s, total 1H), 9.81 - 9.55 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 4.96 - 4.74 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 6H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.06 (br s, 9H)。
N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1238)
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~62:38(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.0876g(収率71%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.29 & 11.89 (br s, total 1H), 9.84 - 9.56 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.54 (m, 8H), 0.08 (s, 9H)。
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号III-1140)
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例46と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート154mg(0.424mmol)、DIPEA0.38ml(2.2mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.24ml(2.2mmol)を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物155mg(収率83%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.33 & 12.02 (br s, total 1H), 10.03 - 9.76 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 4.95 - 4.70 (m, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 6H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (br s, 2H), 0.80 - 0.59 (m, 2H), 0.01 (br s, 9H)。
N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1354)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート236mg(0.625mmol)、DIPEA0.550ml(3.16mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.340ml(3.12mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で16時間反応させた。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~90:10)に付し、目的物を高純度で含む一部の画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物11.7mg(収率3.3%)を白色固体として得た。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた目的物を含む残りの画分を併せて減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物162mg(収率46%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):561[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30 & 11.92 (br s, total 1H), 9.82 - 9.54 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 7H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.03 - 4.66 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.70 -1.50 (m, 6H), 0.07 (s, 9H)。
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェノキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1330)
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体をエタノールで洗浄し、全濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物61mg(収率45%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.39 - 11.82 (m, 1H), 9.70 (br s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.08 (s, 9H)。
N-{5-[2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1270)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート129mg(0.341mmol)、DIPEA0.300ml(1.72mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、同温度で3時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.200ml(1.84mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で16時間反応させた。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、固体を得た。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物39mg(収率23%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):489[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 & 11.89 (br s, total 1H), 9.79 - 9.53 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 4.93 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 6H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.06 (s, 9H)。
N-{5-[2-(2-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1266)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート129mg(0.341mmol)、DIPEA0.300ml(1.72mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、同温度で3時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.200ml(1.84mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で16時間反応させた。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、固体を得た。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物16mg(収率10%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):489[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 & 11.92(br s, total 1H), 9.80 - 9.54 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.20(m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.01 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.74 (m, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 6H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.06 (s, 9H)。
N-{5-[2-(シクロヘキシルオキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1255)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート129mg(0.341mmol)、DIPEA0.300ml(1.72mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、同温度で2時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.200ml(1.84mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で16時間反応させた。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物37mg(収率24%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.39 - 11.73 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 4.78 - 4.55 (m, 2H), 4.23 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.26 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.71 - 1.55 (m, 8H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.05 (m, 8H), 0.07 (s, 9H)。
N-{5-[2-(3-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1268)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート129mg(0.341mmol)、DIPEA0.300ml(1.72mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、同温度で2時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.200ml(1.84mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で16時間反応させた。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物30mg(収率18%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):489[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 & 11.93(br s, total 1H), 9.79 - 9.56 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 1H), 2.57 - 2.37 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 6H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.06 (s, 9H)。
N-[5-(2-メトキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1241)
反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物61mg(収率46%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):393[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.28 & 11.86(br s, total 1H), 9.80 - 9.53 (m, 1H), 4.82 - 4.44 (m, 2H), 4.06 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.57 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.55 (m, 8H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.08 (s, 9H)。
N-[5-(3-メトキシ-2-フェノキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1348)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート124mg(0.329mmol)、DIPEA0.300ml(1.72mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、同温度で2時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.200ml(1.84mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で16時間反応させた。
反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物75mg(収率47%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):485[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 & 11.94(br s, total 1H), 9.85 - 9.57 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 4.98 - 4.79 (m, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 6H), 0.08 (s, 9H)。
N-{6,6-ジメチル-5-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)プロパノイル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1274)
反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物89mg(収率43%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):456[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 & 11.88(s, total 1H), 9.76 - 9.60 (m, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.06 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 6H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.13 - 0.02 (m, 9H)。
N-{5-[3-(ジメチルアミノ)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1372)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物57mg(収率38%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.48 - 11.69 (m, 1H), 9.67 (br s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 4.87 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 4.5, 6.6 Hz, 1H), 4.66 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 0.07 (s, 9H)。
N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシ-2-フェニルアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1211)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート129mg(0.341mmol)、DIPEA0.300ml(1.72mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、同温度で3時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.200ml(1.84mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で16時間反応させた。
反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物94mg(収率53%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):517[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30 & 11.91(br s, total 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 4.98 - 4.72 (m, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.04 (s, 9H)。
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1378)
反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分に酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分液した。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノールを加えて溶解した後、水に加えて析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物49mg(収率26%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):560[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 & 11.94(br s, total 1H), 9.84 - 9.59 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 4.97 - 4.80 (m, 2H), 4.74 - 4.57 (m, 1H), 3.14 - 2.80 (m, 6H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 6H), 0.14 - 0.03 (m, 9H)。
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-632)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮することにより、濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF4ml溶液に、トリエチルアミン0.25ml(1.8mmol)、2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を室温で順次加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~50:50(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣のエタノール2ml溶液に、20%水酸化パラジウム/炭素[50wt%含水]25.4mgを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で1.5時間撹拌した。反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換し、次いで20%水酸化パラジウム/炭素[50wt%含水]68.3mgを室温で加えた後、再度減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体をエタノールで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物104mg(収率55%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):454[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.45 - 11.70 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 5.4, 8.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-633)
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~35:65(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物55mg(収率47%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24 & 11.85 (br s, total 1H), 9.73 - 9.44 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.81 - 4.63 (m, 2H), 4.33 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 5H), 1.58 (br s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(R)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1221)
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン5ml溶液を、参考例84と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート903mg(2.39mmol)、DIPEA1.70ml(9.76mmol)の脱水ジクロロメタン15ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で2時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン1.0ml(9.2mmol)を0℃で加えた後、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~50:50(V/V))に付し、目的物を高純度で含む一部の画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物43mg(収率3%)を白色固体として得た。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた目的物を含む残りの画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.10g(収率85%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):545[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25 & 11.85 (s, total 1H), 9.65 - 9.47 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 10H), 4.79 - 4.62 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 5H), 1.63 - 1.50 (m, 3H), 0.09 - 0.02 (m, 9H)。
(R)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1215)
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~10:90(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~96:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物708mg(収率77%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25 & 11.82 (s, total 1H), 9.66 - 9.47 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 4.83 - 4.62 (m, 2H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.91 - 1.64 (m, 5H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 0.13 - 0.01 (m, 9H)。
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1175)
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例84と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート300mg(0.793mmol)、DIPEA0.55ml(3.2mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で15時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.37ml(4.0mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で3時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~35:65(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物224mg(収率62%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.86 (br s, total 1H), 9.71 - 9.47 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 8H), 0.05 (s, 9H)。
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1176)
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例84と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート300mg(0.793mmol)、DIPEA0.55ml(3.2mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で15時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.37ml(4.0mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で3時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~35:65(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物206mg(収率57%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.86 (br s, total 1H), 9.71 - 9.45 (m, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.30 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.53 (m, 8H), 0.05 (s, 9H)。
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-634)
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート156mg(0.413mmol)、DIPEA0.36ml(2.1mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.23ml(2.1mmol)を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mM リン酸水素2カリウム水溶液=40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで3回抽出した後、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物101mg(収率52%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.50 - 11.61 (m, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.57 - 2.37 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1224)
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例84と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.28ml(1.6mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で3時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.185ml(1.98mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で14時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;XSelect(商品名)HSS C18,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物78mg(収率41%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):483[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24 & 11.95 (br s, total 1H), 9.78 - 9.46 (m, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 4.79 - 4.57 (m, 1H), 4.24 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 1.88 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (br s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号III-592)
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=99:1~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物19mg(収率50%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25 & 11.96 (br s, total 1H), 9.98 - 9.65 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 4.33 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 1.68 (br s, 3H), 1.57 (br s, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.80 - 0.56 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号III-1059)
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例46と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.549mmol)、DIPEA0.38ml(2.2mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で1.5時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.26ml(2.7mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=97:3~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物191mg(収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.38 - 11.88 (m, 1H), 9.97 - 9.65 (m, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.71 - 4.49 (m, 1H), 4.29 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.68 (br s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.58 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1180)
反応終了後、室温まで放冷した反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~70:30(V/V))に付し、次いで目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣0.67gを無色油状物として得た。
得られた濃縮残渣0.67gのメタノール20ml溶液にアルゴン雰囲気下、パラジウム/炭素70mg(ASCA2(商品名),N.E.CHEMCAT社製,54%含水)を加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で2時間攪拌した。
反応終了後、窒素雰囲気へと置換し、反応液をセライト濾過し、固体成分をメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより、濃縮残渣0.42gを薄黄色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のうち115mgの脱水ジクロロメタン3ml溶液に、塩化オキサリル0.072ml(0.82mmol)、脱水DMF0.010ml(0.13mmol)を室温で順次加えた後、そのままの温度で15分間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート103mg(0.273mmol)、DIPEA0.24ml(1.4mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に室温で加えた後、そのままの温度で3.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.15ml(1.4mmol)を室温で加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、n-ヘキサンを加えた。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物48.1mg(収率36%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):491[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30 & 11.86 (br s, total 1H), 9.67 - 9.51 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 5H), 6.83 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.91 - 1.50 (m, 8H), 0.04 (s, 9H)。
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1188)
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート112mg(0.295mmol)、DIPEA0.30ml(1.7mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で30分間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.11ml(1.01mmol)を0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、n-ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物69.7mg(収率50%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.85 (br s, total 1H), 9.67 - 9.48 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.73 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.53 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1178)
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例12と同様に合成したエチル 3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート117mg(0.299mmol)、DIPEA0.21ml(1.2mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で2.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.16ml(1.5mmol)を0℃で加えた後、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物115mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.84 (s, total 1H), 9.67 - 9.48 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 4.95 (s, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.56 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.52 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.53 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 6H)。
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1208)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.130ml(1.19mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物80mg(収率42%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):481[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.37 - 11.83 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.10 (s, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.40 (tt, J = 3.0, 6.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1204)
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート128mg(0.338mmol)、DIPEA0.30ml(1.7mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~60:40(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.15ml(1.4mmol)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物135mg(収率83%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):483[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.82 (m, 1H), 9.75 - 9.42 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 2H), 3.68 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H)。
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1184)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.130ml(1.19mmol)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物97.6mg(収率48%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):509[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.39 - 11.84 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.78 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.04 (s, 9H)。
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1196)
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート144mg(0.380mmol)、DIPEA0.33ml(1.9mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~60:40(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.17ml(1.6mmol)を室温で加えた後、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物144mg(収率80%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):483[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.43 - 11.75 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.71 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H)。
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1427)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート265mg(0.700mmol)、DIPEA0.620ml(3.55mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.230ml(2.11mmol)を室温で加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタンに溶解させた後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌し分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物174mg(収率53%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):473[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27 & 11.91 (br s, total 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 1H), 4.32 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (br s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1404)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.528mmol)、DIPEA0.462ml(2.65mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら室温で滴下し、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.173ml(1.59mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物187mg(収率75%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):473[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.81 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.59 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1383)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.528mmol)、DIPEA0.500ml(2.86mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら室温で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.173ml(1.59mmol)を室温で加えた後、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物164mg(収率66%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):473[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42 - 11.83 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1546)
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート120mg(0.317mmol)、DIPEA0.166ml(0.950mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.104ml(0.954mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物62mg(収率42%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41 - 11.86 (m, 1H), 9.82 - 9.47 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.41 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s, 9H)。
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1548)
比旋光度:[α]D 20=-51° (c=0.20,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶離液;n-ヘキサン/エタノール=85/15(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;7.6分
光学純度:>99%ee
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1547)
比旋光度:[α]D 20=+66° (c=0.20,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶離液;n-ヘキサン/エタノール=85/15(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;9.7分
光学純度:>99%ee
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-718)
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、白色固体187mgを得た。得られた固体を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮過程で析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物156mg(収率70%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):524[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34 - 11.78 (m, 1H), 9.87 - 9.34 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 5H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 0.08 (s, 9H)。
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-743)
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン混合溶媒に懸濁させて撹拌した後で不溶物を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物139mg(収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):510[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 & 11.80 (br s, total 1H), 9.75 - 9.47 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.51 - 6.33 (m, 1H), 5.54 - 5.37 (m, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.66 - 4.29 (m, 2H), 2.61 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 3H), 1.90 - 1.50 (m, 9H), 0.55 - 0.37 (m, 3H), 0.18 - 0.04 (m, 10H)。
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-759)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~40:60(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.13ml(1.2mmol)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン混合溶媒に懸濁させ、室温で撹拌した後に不溶物を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物123mg(収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):540[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.68 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 3H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-939)
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=30:70~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物48mg(収率8%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.77 (br s, total 1H), 9.74 - 9.41 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.66 - 6.44 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 7H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-911)
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~17:83(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物101mg(収率77%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.77 (br s, total 1H), 9.71 - 9.47 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.74 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 3.1, 14.2 Hz, 1H), 1.59 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-883)
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~17:83(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物112mg(収率85%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.76 (br s, total 1H), 9.72 - 9.46 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.62 - 6.47 (m, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 3H), 1.67 - 1.45 (m, 7H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-815)
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~16:84(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物72mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):478[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.81 (br s, total 1H), 9.71 - 9.44 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 7H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.08 (s, 9H)。
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-946)
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~19:81(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を60mlの酢酸エチルに溶かし、5%硫酸水素カリウム水溶液10mlで3回洗浄した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物509mg(収率57%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.80 (br s, total 1H), 9.68 - 9.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 4.2, 10.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-918)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20mlを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=81:19~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物159mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.89 (br s, total 1H), 9.79 - 9.40 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 - 5.41 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-920)
比旋光度:[α]D 20=-53° (c=0.23,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.88 (br s, total 1H), 9.78 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 - 5.40 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.25 (br dd, J = 3.9, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (br dd, J = 3.9, 10.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶離液;n-ヘキサン/エタノール/メタノール=95/5/1(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;8.8分
光学純度:>99%ee
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-919)
比旋光度:[α]D 20=+59° (c=0.22,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.94 (br s, total 1H), 9.78 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.25 (br dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (br dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶出溶媒;n-ヘキサン/エタノール/メタノール=95/5/1(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;11.6分
光学純度:>98%ee
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-890)
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20mlを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=81:19~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物154mg(収率77%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.87 (br s, total 1H), 9.75 - 9.42 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 4.0, 10.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 0.69 - 0.60 (m, 3H), 0.09 (s, 9H)。
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-822)
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物107mg(収率52%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):478[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42 - 11.70 (m, 1H), 9.86 - 9.33 (m, 1H), 5.48 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 3.9, 10.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.4, 10.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.59 (br s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.07 (s, 9H)。
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-298)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを-78℃で加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~75:25(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、白色固体1.75gを得た。
アルゴン雰囲気下、参考例23と同様にして合成した(R)-4-アミノ-2-メチル-4-フェニルブタン-2-オール97.1mg(0.542mmol)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、DIPEA0.18ml(1.0mmol)、上記操作で得られた固体の一部130mgを室温で順次加えた後、90℃で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.12ml(1.1mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~25:75(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物96mg(収率62%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.77 (m, 1H), 9.95 - 9.67 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.58 - 6.44 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 3.2, 14.2 Hz, 1H), 1.57 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (br s, 2H), 0.98 (br s, 2H), 0.03 (s, 9H)。
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-353)
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを-78℃で加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~75:25(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、白色固体1.75gを得た。
アルゴン雰囲気下、3-アミノ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン-1-オール[Synthetic Communications 1994,24(7),899-906.に記載の方法に準じて合成]109mg(0.608mmol)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、DIPEA0.20ml(1.1mmol)、上記操作で得られた固体の一部142mgを室温で順次加えた後、90℃で2.5時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.13ml(1.2mmol)を室温で加え、そのままの温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物112mg(収率66%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.84 (m, 1H), 10.11 - 9.58 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.85 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.58 (m, 5H), 0.03 (s, 9H)。
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-673)
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル/エタノール混合溶媒に溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、白色固体802mgを得た。
得られた固体の一部0.50gを光学分割分取クロマトグラフィー(カラム;CHIRALPAK(商品名)ID,溶出溶媒;n-ヘキサン:エタノール=90:10(V/V))に付し、先に溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル/水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物225mg(収率35%)を白色固体として得た。
比旋光度:[α]D 20=-66°(c=0.50,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.77 (m, 1H), 9.86 - 9.35 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.45 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 2.1×150mm(粒子径3um)
溶離液;CO2/メタノール=90/10(V/V)
流速;0.85ml/min
温度;40℃
検出波長;240nm
保持時間;5.3分
光学純度:>99%ee
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-672)
比旋光度:[α]D 20=+60°(c=0.50,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42 - 11.76 (m, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.44 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 2.1×150mm(粒子径3um)
溶離液;CO2/メタノール=90/10(V/V)
流速;0.85ml/min
温度;40℃
検出波長;240nm
保持時間;6.5分
光学純度:>99%ee
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-1200)
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、濃縮残渣1.34gを得た。
得られた濃縮残渣のうちの一部150mgの脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながらDMF0.006ml(0.08mmol)、塩化オキサリル0.083ml(0.95mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)の脱水ジクロロメタン溶液2mlに、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.130ml(1.19mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸2水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分に酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分液した。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物77mg(収率39%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):497[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34 - 11.89 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 5H), 5.02 (s, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.40 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 2.59 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例125)
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-676)
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~13:87(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物62mg(収率54%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):526[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.76 (br s, total 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 6.75 - 6.52 (m, 1H), 4.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.68 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液にメタノール67mlを加え、0℃まで昇温した後、冷水134mlを加えた。2N塩酸を加えpH2.1に調整し、ジエチルエーテル268mlを加えて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液268mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液50ml、n-ヘキサン267mlを加えて分液した。次いで水層に1N塩酸を加えpH2.7に調整し、この溶液に酢酸エチル267mlを加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、氷水浴中で冷却した。生じた固体を濾過し、冷却したn-ヘキサンで掛け洗い後、減圧乾燥することにより標記化合物6.24g(収率34%)を白色固体として得た。さらに、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物4.33g(収率23%)を白色固体として取得した。
マススペクトル(CI,m/z):173[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:11.64 (br s, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.91 -1.70 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液486mlを加えて分液した後、水層をジクロロメタン200mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=86:14~53:47(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物8.30g(収率64%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):479[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.98 & 9.72 & 9.71 (s, total 1H), 4.50 - 4.37 (m, 4H), 2.53- 2.43 (m, 2H), 2.32 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 6H), 1.51 - 1.42 (m, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 0.10 & 0.06 & 0.01 (s, total 9H)。
エチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液64ml、ジクロロメタン64mlを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン72mlで2回抽出した後、得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液72ml、飽和塩化ナトリウム水溶液72mlで順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に、トルエン5mlを加え減圧濃縮する操作を5回繰り返し、粗エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートを得た。
得られた粗エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート6.70gの脱水ジクロロメタン235ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA8.8ml(51mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート3.79g(12.8mmol)の脱水ジクロロメタン38ml溶液を-78℃で滴下し、同温度で3時間撹拌した。この際、反応開始後1時間、2時間、2.6時間の各時点でDIPEA1.0ml(5.7mmol)を追加した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液150mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。分液後、水層をジクロロメタン130mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、超音波処理した。冷蔵庫で冷却した後、析出した固体を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物3.51g(収率46%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83 - 9.65 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.49 -4.37 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 6H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.13 - 0.08 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮(湯浴温度:30℃)して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン120ml溶液を、アルゴン雰囲気下、5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]15.39g(47.4mmol)、DIPEA40.6ml(238mmol)の脱水ジクロロメタン180ml溶液中に0℃で滴下し、同温度で20時間撹拌した。
反応終了後、反応溶を5%硫酸水素カリウム水溶液800mlに注加し、撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン250mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物14.6g(収率64%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(EI,m/z):478[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:10.32 - 10.20 (m, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 4H), 2.48- 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 8H), 1.52 - 1.40 (m, 9H),1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.07 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml、ジクロロメタン60mlを加えた。分液した後、水層をジクロロメタン60mlで2回抽出した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml、飽和塩化ナトリウム水溶液60mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣にトルエンを加え、それを減圧濃縮する操作を3回繰り返すことにより、標記化合物7.43g(収率94%)を淡黄色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):378[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:10.03 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.48 - 2.38(m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.06 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮(湯浴温度:25℃)して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン15ml溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA1.80ml(10.3mmol)、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]839mg(2.59mmol)を0℃で加え、同温度で20.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.19g(不純物を含む)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):465[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:10.09 & 9.92 (s, total 1H), 4.70 - 4.46 (m, 4H), 1.72 (s,3H), 1.65 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 12H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m,2H), 0.17 - 0.07 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、室温で撹拌した。不溶物を濾取し、取得した固体をジイソプロピルエーテルで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物0.91g(収率88%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):365[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.99 (br s, 2H), 9.91 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 4.2, 6.0 Hz, 2H), 0.87 (dd, J = 4.2,6.0 Hz, 2H), 0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応液にメタノール25ml、水50mlを加えた。次いで、2N塩酸を加えて溶液を酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。分液した後、水層に1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をn-ヘキサンに懸濁させ、超音波処理した後、不溶物を濾取した。濾液は減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分及び前述の濾取した固体を合わせて減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物2.66g(収率32%)を白色固体として取得した。
マススペクトル(CI,m/z):161[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:1.22 (s, 6H), 0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮(湯浴温度:25℃)して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン15ml溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA2.30ml(13.2mmol)、5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]1.08g(3.33mmol)を0℃で順次加え、同温度で17.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、ジクロロメタンで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.28g(収率82%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):467[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.87 - 7.74 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 4H), 1.84 & 1.78 (s, total 6H), 1.55 - 1.48(m, 9H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 6H), 0.10 - 0.04(m, 9H)。
反応終了後、反応液にメタノール67ml、次いで冷水134mlを滴下後、室温にした。2N塩酸240mlを加えて酸性(pH2.0)にし、ジエチルエーテル200mlを加えた後、分液した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液250mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液41mlを加え、n-ヘキサン250mlで洗浄した。水層に1N塩酸82mlを加え、再び酸性(pH2.0)にした。この溶液を酢酸エチル250mlで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物11.7g(収率59%)を白色固体して得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:11.71 (br s, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.19 -2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.55 (q, J = 7.9Hz, 2H), 0.05 (s, 6H)。
5-tert-ブチル 2-エチル 3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン5ml溶液を、窒素雰囲気下、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]6.73g(20.7mmol)、DIPEA18ml(100mmol)の脱水ジクロロメタン94ml溶液に、氷水冷下で滴下し、同温度で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液350mlを加えて分液後、水層をジクロロメタン150mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=86:14~53:47(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物7.51g(収率74%)を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):493[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82 - 9.69 (m, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 4H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 6H), 1.49- 1.42 (m, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.9 Hz,3H), 0.57 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.09 (s, 6H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液57ml及びジクロロメタン57mlを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン60mlで2回抽出し、得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml、飽和塩化ナトリウム水溶液60mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、トルエンを加えて減圧濃縮する操作を5回行い、標記化合物5.92g(不純物を含む)を黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):393[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz,2H), 3.92 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m,2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 0.91 (t, J = 8.1Hz, 3H), 0.56 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 0.08 (s, 6H)。
エチル 5-(クロロカルボニル)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液130mlを加え、攪拌しながら成り行きで室温まで昇温した。分液後、水層をジクロロメタン100mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、再度減圧濃縮することにより標記化合物5.13g(収率76%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85 - 9.76 (m, 1H), 4.88- 4.81 & 4.53 - 4.48 (m, total 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.24(m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H),0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.58 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.13 - 0.07 (m, 6H)。
反応終了後、氷水冷却下でメタノール25ml、次いで水50mlを加えた。その後、2N塩酸を加え酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、それを酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層に1N塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物2.24g(収率25%)を白色固体して得た。
マススペクトル(CI,m/z):175[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:11.57 (br s, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.62 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.06 (s, 6H)。
5-tert-ブチル 1-エチル 3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン20ml溶液を、アルゴン雰囲気下で、5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]2.9g(8.9mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液に0℃で滴下し、次いでDIPEA7.9ml(45mmol)を加え、0℃で24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.18g(収率74%)を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):481[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.88 - 7.73 (m, 1H), 4.62 - 4.46(m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 6H), 1.55- 1.41 (m, 12H), 1.31 - 1.26 (m, 6H), 0.99 - 0.88 (m,3H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.09 - 0.02 (m, 6H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加えた後、減圧濃縮を行うことにより、標記化合物2.44g(収率97%)を淡黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):381[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.77 (s, 1H),4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.55 (s,6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.32 - 1.25 (m, 6H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.05 (s, 6H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、ジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2~97:3(V/V))に付し、(S)-3,3,8,8,9,9-ヘキサメチル-6-フェニル-2,4,7-トリオキサ-8-シラデカンを含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣347mgのTHF10ml溶液に、窒素雰囲気下で、テトラブチルアンモニウム フルオリド428mg(1.64mmol)を0℃で加え、同温度で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、酢酸エチル/n-ヘキサン混合溶媒で2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物160mg(収率29%[2工程])を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.27 (m,5H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 3.2, 9.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.0, 9.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、それを水で洗浄した。分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物190mg(収率72%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.33 (m,5H), 5.86 (dd, J = 3.4, 8.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 8.8,11.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 3.4, 11.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (s, 4H),1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物160mg(収率98%)を微黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36 - 7.18 (m, 10H), 4.45 (s, 2H), 3.97 - 3.89(m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 6.3, 15.6 Hz,1H), 2.59 (dd, J = 8.5, 15.6 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
エチル 6,6-ジメチル-5-(3-オキソ-3-フェニルプロパノイル)-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート及び互変異性体としての(Z)-エチル 5-(3-ヒドロキシ-3-フェニルアクリロイル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の1,2-ジクロロエタン5ml溶液を、参考例84と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート299mg(0.790mmol)、DIPEA0.70ml(4.1mmol)の1,2-ジクロロエタン溶液5mlに、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら室温で滴下し、同温度で5時間撹拌した。
反応終了後、2-プロパノール5mlを加え、室温で14時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=87:13~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物293mg(収率71%)(互変異性体を含む)を微黄色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):525[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:15.71 (s, 0.3H), 9.79 (s, 0.3H), 9.75 (s, 0.7H), 8.01 - 7.42 (m,total 5H), 5.82 (s, 0.3H), 4.85 (s, 0.6H), 4.78 (s, 1.4H), 4.47 - 4.38 (m,total 2H), 4.18 (s, 1.4H), 2.57 - 2.41 (m, total 2H), 2.33 - 2.12 (m, total2H), 1.93 - 1.81 (m, total 2H), 1.75 & 1.64 (s, total 6H), 1.38 - 1.31 (m,total 3H), 0.11 & 0.08 (s, total 9H)。
放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物2.55g(収率97%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):180[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67 (br s, 3H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.45 -7.36 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.35 (br s, 3H), 3.20 (dd, J = 6.0, 16.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 8.6, 16.3 Hz, 1H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.75g(収率85%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):276[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.80 - 7.64 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 5.46 - 5.39 (m,1H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 5.5, 16.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 5.5, 16.2 Hz,1H)。
反応終了後、反応液を氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを滴下し、室温に戻してしばらく攪拌した。反応液にジクロロメタン及び水、さらに希水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のpHを10に調整した後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)アセトアミドを含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣427mgのエタノール5ml溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム64.6mg(1.71mmol)を数回に分割して加えた後、室温で14時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム77.0mg(2.04mmol)を数回に分割して加え、室温で2時間攪拌した後、75℃で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを滴下した後、室温で攪拌した。ジクロロメタンと水を加え、希水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のpHを10にした後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物160mg(収率49%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):180[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.05(dd, J = 2.8, 10.7 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 10.7, 14.0 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 2.8,14.0 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水、酢酸エチルを加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥し、標記化合物213mg(収率18%)を黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):288[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.67 (t, J = 75.9Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することで標記化合物210mg(収率95%)を黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59 (br s, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 5H), 6.76 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H)。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテル加え、分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.17g(収率69%)を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):166[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25- 7.19 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 4.9, 8.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.28 (dd, J= 8.0, 9.3 Hz, 1H), 1.82 (br s, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテル加え、分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.49g(収率89%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):166[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 3.85(dd, J = 6.4, 7.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.93 - 1.63 (m,4H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣9.30gに、酢酸17ml及び濃塩酸66.7ml(776mmol)を加え、加熱還流しながら9時間撹拌した。
放冷後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣8.33gに、室温で4N水酸化ナトリウム水溶液35.2ml(141mmol)及び1,4-ジオキサン65ml、ジ-tert-ブチル ジカルボナート14.7ml(64.1mmol)を順次加え、室温で撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン100mlを加えた後、濃塩酸を用いてpHを1.75に調整した。不溶物が溶けるまでメタノールを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン100mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物10.22g(収率73%[3工程])を黒色粘稠液体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):296[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24 - 12.32 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 3H), 6.04 - 6.01 (m, 2H), 5.22 (d, J = 8.5Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液100mlに注加し、不溶物が溶解するまで水を加えた後、トルエンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=95:5~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物2.83g(収率69%)を白色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):309[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:6.85 - 6.76 (m, 3H), 6.03 - 5.97 (m, 2H), 5.71 -5.61 (m, 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液150mlに注加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテル、n-ヘキサンを加え、生成した固体を濾過し、ジエチルエーテルで掛け洗い後に減圧乾燥し、標記化合物1.54g(収率60%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):282[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 3H),6.02 - 5.96 (m, 2H), 4.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 3.54 - 3.40(m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液14ml、ジクロロメタン14mlを加えた。更に4N水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを10~11に調整し、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、得られた全有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール2.5ml及びトリエチルアミン2.5mlを加え、7時間室温攪拌した。更に、メタノール5mlを加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応した。反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物0.696g(不純物を含む)を微黄色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 5.98(d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.63 (m, 1H), 3.96 (dd, J= 4.4, 7.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 4.4, 10.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 1H), 1.98- 1.72 (m, 2H)。
反応終了後、反応液に水、ジクロロメタンを加えた後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、得られた全有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.810g(74%[2工程])を微黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 5.97(d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 5.5, 7.0 Hz, 1H),3.64 (dd, J = 5.5, 9.7 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 7.0, 9.7 Hz, 1H), 1.81 (br s,2H), 0.82 (s, 9H), -0.04 (s, 3H), -0.05 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣2.10gのメタノール20ml溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら4N塩化水素/1,4-ジオキサン溶液4.85ml(19.4mmol)を0℃で加え、室温に昇温後3時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジイソプロピルエーテル/メタノールで晶析を行い、析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで掛け洗いした後、減圧乾燥することで標記化合物0.93g(収率97%[2工程])を茶色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.97 (br s, 3H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.51 -7.40 (m, 3H), 5.78 - 5.07 (m, 2H), 4.19 (d, J = 1.8 Hz, 2H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン(100ml)で2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7~72:28(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物10.5g(収率89%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H),7.30 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.8, 11.0 Hz, 1H), 4.02(dd, J = 8.8, 11.0 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理後、濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物6.78g(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):180[M(Free体)+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.80 (br s, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.49 -7.38 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物9.94g(収率72%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.44(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 10H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.49 (s, 2H),3.61 - 3.46 (m, 2H), 1.46 - 1.15 (m, 9H)。
(S)-エチル 5-{[2-(ベンジルオキシ)-1-フェニルエチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥して、濃縮残渣10.25gを得た。
得られた濃縮残渣のうちの一部3.02g、DIPEA3.10ml(17.8mmol)の脱水1,4-ジオキサン50ml溶液に、アルゴン雰囲気下、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート1.95g(4.42mmol)を室温で加え、60℃で8時間攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.86g(収率67%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):632[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.80 (s, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 10H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.0, 10.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 2.58- 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.12 (s, 9H)。
(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチルー3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換後、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.34g(収率84%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):542[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.81(s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H),4.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.96 -1.85 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.13 (s, 9H)。
反応終了後、反応液にトルエンを加え、水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=86:14~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物872mg(収率98%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):428[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.39 - 7.25 (m, 10H), 5.21 - 5.08 (m, 3H), 5.04- 4.90 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 1.42 (br s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にトルエンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返し、標記化合物813mg(不純物を含む)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.57 (br s, 3H), 7.53 - 7.30 (m, 10H), 5.09(s, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 2.66 (s, 4H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え撹拌した後、酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒で2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物3.32g(収率55%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):352[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.36 - 7.23 (m,5H), 5.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 5.19 (d, J = 6.3Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.91 (dd, J= 4.4, 9.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m,1H), 1.41 (br s, 9H), 1.18 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れて中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.83g(収率77%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):252[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.40 - 7.24 (m,5H), 5.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H),5.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.21(dd, J = 3.8, 8.8 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 3.8, 9.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 8.8, 9.6Hz, 1H), 1.21 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、それを水で洗浄した。有機層と水層を分けた後、水層を酢酸エチルで1回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.28g(収率85%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):322[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45 - 7.34 (m,5H), 5.95 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz,1H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H),4.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83(s, 4H), 2.12 (s, 3H)。
反応終了後、反応液にトルエンを加え、水で2回洗浄した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~79:21(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.24g(収率95%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):342[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.37 - 7.27 (m, 8H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.61 -5.50 (m, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジクロロメタンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返すことにより、標記化合物572mg(不純物を含む)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.93 (br s, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 7.38 -7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 5.27 (d, J = 12.5 Hz,1H), 5.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン30ml溶液をDIPEA19.0ml(109mmol)、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]9.94g(30.6mmol)の脱水ジクロロメタン170ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで1回、酢酸エチルで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。不純物を含む画分の濃縮残渣については再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、先に得られた精製体と合わせて減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣10.63gを得た。
得られた濃縮残渣の酢酸エチル100ml溶液に、窒素雰囲気下、4N塩化水素/酢酸エチル60.0ml(240mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、その懸濁液を室温で撹拌した。不溶物を濾取し、取得した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を水に溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、室温で5分間撹拌した。分液した後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物8.27g(収率73%[2工程])を微橙色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):365[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:10.02 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.12 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温で10分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣4.08gを得た。
得られた濃縮残渣の一部1.01gの脱水THF20ml溶液に、窒素雰囲気下で水素化ホウ素リチウム136mg(6.23mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を発泡が治まるまで滴下しながら加えた後、更に過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で10分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物573mg(収率48%[2工程])を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):292[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.33 (m, 5H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 3H), 1.25 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物254mg(収率70%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):188[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.46 - 7.32 (m, 5H), 4.44 (dd, J = 9.8, 13.1 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 8.6, 12.4, 17.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H)。
反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7~72:28(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.677g(収率79%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):310[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.93 - 7.83 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 6.0, 9.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.0, 9.9 Hz, 1H), 3.61 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
放冷後、エタノールを加え、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン、5%炭酸ナトリウム水溶液を加え、室温で攪拌した。分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物0.348g(収率90%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):180[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.31 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 6H)。
反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7~72:28(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物1.15g(不純物を含む)を無色粘稠液体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):344[M+1]+。
放冷後、エタノールを加え、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン50ml、5%炭酸ナトリウム水溶液50mlを加え、室温で攪拌した。分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物0.59g(収率58%[2工程])無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):214[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 5H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 3.7, 9.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 3.7, 9.0 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H)。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加えて撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=99:1~94:6(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物1.38g(収率60%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.39 - 7.18 (m, 5H), 4.74 (dd, J = 5.4, 7.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 7.3, 10.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 5.4, 10.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), -0.04 (s, 3H), -0.07 (s, 3H)。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、n-ヘキサン/酢酸エチル混合液(1:1(V/V))で3回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=84:16~63:37(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物0.697g(収率79%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.37 - 7.23 (m, 5H), 4.84 (dd, J = 4.8, 7.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=71:29~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物0.636g(収率56%)を無色粘稠液体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.27 (m, 5H), 5.04 (dd, J = 3.7, 8.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8, 11.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.7, 11.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-2-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-(1H)-カルボキシラート
反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~84:16(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物0.127g(不純物を含む)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):541[M-1]―。
エチル 6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシアセチル)-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
窒素雰囲気下、参考例84と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート0.171g(0.388mmol)の脱水ジクロロメタン3.5ml溶液にDIPEA0.35ml(2.0mmol)を室温で、次いで上記操作で得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を0℃で撹拌しながら加えた後、室温で2時間撹拌した。次いで、2-プロパノール5mlを加え、室温で18時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物0.148g(収率74%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):513[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 4.89 - 4.75 (m, 4H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.12 (s, 9H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.00g(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):287,289[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 5.9, 8.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 5.9, 10.2 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に氷水を加え、1N塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.10g(収率53%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):301[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.21 (m, 7H), 7.02 - 6.89 (m, 3H), 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
反応終了後、0℃で反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物341mg(不純物を含む)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):273[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.21 (m, 7H), 7.08 - 6.90 (m, 3H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H)。
反応終了後、1N塩酸を加えて中和した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返した。トルエンを加え、沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物580mg(収率26%)を橙色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):197[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:4.33 (dd, J = 5.8, 8.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.2, 10.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 5.8, 10.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に氷水を加えた後、1N塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物380mg(収率61%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):211[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 3.8, 5.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 5.3, 10.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpH2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物116mg(不純物含む)を褐色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):197[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.46 (s, 3H)。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体をエタノールで洗浄し、全濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.89g(収率90%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):211[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.35 - 7. 25 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 3.8, 5.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて30分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣470mgの脱水ジクロロメタン6ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、酢酸0.260ml(4.54mmol)、ジメチルアミン THF溶液4.50ml(9.00mmol)を室温で順次加えた後、室温で30分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム720mg(3.40mmol)を0℃で分割添加し、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣162mgのエタノール4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、10%パラジウム/炭素75mg(54%含水、N.E.CHEMCAT社製PE-type)を加え、水素雰囲気へと置換した後、室温で3時間攪拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体をエタノールで洗浄し、全濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物94mg(収率18%[3工程])を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):238[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.2, 13.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
反応終了後、1N塩酸を加えて中和し減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返した。得られた濃縮残渣にジクロロメタンを加え超音波処理した後、析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物75mg(収率66%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):210[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 3H), 4.75 (dd, J = 5.3, 6.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 6.7, 13.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 5.3, 13.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 6H)。
反応終了後、沈殿物を濾別し、濾液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧乾燥することにより、標記化合物1.30g(収率79%)を橙色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):286[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 5.8, 9.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.12 - 2.77 (m, 5H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に氷水を加えた後、1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物476mg(不純物含む)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):300[M+1]+。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物393mg(不純物含む)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):272[M+1]+。
(S)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例84と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート127mg(0.335mmol)、DIPEA0.23ml(1.3mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール1.0ml(25mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で19時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物142mg(収率78%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):545[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 10H), 4.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 5.3, 8.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.14 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に水を0℃で加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物522mg(収率85%)を橙色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):250[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 4.6, 10.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.95 (ddd, J = 6.8, 9.2, 11.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 4.6, 9.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してTHFを留去した。濃縮残渣をジクロロメタンで2回洗浄した後、6N塩酸を加えてpH2に調整し、次いでこの溶液を酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物331mg(収率89%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物528mg(収率84%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):285[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.34 - 7.21 (m, 10H), 5.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H)
反応終了後、反応液をセライト濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物304mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):195[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.37 (br s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 3.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 5H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H)
(S)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例46と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート47.0mg(0.129mmol)、DIPEA0.10ml(0.57mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で2時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.10ml(0.92mmol)を0℃で加えた後、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物48mg(収率70%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):531[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 9H), 4.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.10 (s, 9H)。
反応終了後、反応液をセライト濾過し、固体成分を酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.03g(収率91%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液をセライト濾過し、固体成分をメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物0.63g(収率92%)を薄黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80 (br s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 4.84 (s, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液を2N塩酸に注ぎ、攪拌した。水層と有機層とを分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=84:16~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物8.32g(収率93%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):305[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 (br s, 3H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に水90mlを加え、さらに2N塩酸を加え、pH<2に調整した。その混合液から酢酸エチル100mlで2回抽出を行い、全有機層を合わせて水100ml、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮を行い溶媒の半量を留去した。得られた溶液に活性炭12gを加え室温で30分攪拌し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル10mlで希釈し、そこへn-ヘキサン50mlを加え、析出した固体を破砕した後、室温で30分攪拌した。固体成分をろ取し、50℃で減圧乾燥することで標記化合物8.27g(収率76%)を薄黄色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):273[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 (br s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 6H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に水15mlを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8とした。その混合溶液から酢酸エチルで3回抽出し、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V)→1,2-ジクロロエタン:メタノール=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物141mg(収率67%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):287[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:11.20 (br s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 5.05 - 4.77 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 1.58- 1.46 (m, 6H)。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液から酢酸エチルで2回抽出した。全有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=71:29~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物200mg(収率40%)を白色泡状物として、標記化合物の異性体(5-ベンジル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート)190mg(収率38%)を白色泡状物としてそれぞれ得た。
標記化合物(5-ベンジル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート)
マススペクトル(CI,m/z):359[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.45 - 7.29 (m, 5H), 6.63 - 6.49 (m, 2H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 3H)。
標記化合物の異性体(5-ベンジル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート)
マススペクトル(CI,m/z):359[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 5.19 - 5.05 (m, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 4H), 1.79 - 1.66 (m, 6H), 1.33 - 1.25 (m, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン10ml溶液を、DIPEA2.25ml(12.9mmol)、参考例81と同様にして合成した5-ベンジル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート920mg(2.57mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液に0℃で滴下した後、室温で24時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その溶液からジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を合わせ、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物991mg(収率75%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):513[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 - 9.70 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 0.12 - 0.06 (m, 9H)。
反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトを加え、濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、中和した。これを酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~86:14(V/V))に付し目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物101mg(収率91%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):379[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:9.86 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 0.15 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1000mlに注ぎ入れた後、室温で撹拌し、次いで分液した。水層を酢酸エチル500mlで2回抽出した後、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、トルエンを加え減圧濃縮する操作を3回行った後、得られた褐色油状物を一晩冷蔵保存し、次いでジエチルエーテル50ml及びn-ヘキサン100mlを加え、室温で0.5時間撹拌した。析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物17.0g(収率38%)を白色固体して得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):379[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:9.86 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 9H), 0.14 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物416mg(収率79%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 6H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.43 (tt, J = 3.0, 6.1 Hz, 1H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H)。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物274mg(収率97%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):191[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.48 - 7.32 (m, 5H), 4.99 (s, 1H), 3.43 (tt, J = 2.9, 6.0 Hz, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 2H)。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣675mgを得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のメタノール10ml/水2.0ml溶液に、水酸化リチウム一水和物176mg(4.19mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で4時間反応させた。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテルを加えて撹拌した後、分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣467mgを得た。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;1vol% ギ酸/アセトニトリル:1vol% ギ酸水溶液=20:80~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで3回抽出し、次いで全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物346mg(収率30%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):195[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.74 (br s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 4.95 (s, 1H), 3.62 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物421mg(不純物含む)を黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):249[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.53 - 7.36 (m, 5H), 5.52 (s, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物390mg(不純物含む)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):219[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.52 - 7.37 (m, 5H), 5.57 (s, 1H)。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.23g(収率66%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):285[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.43 - 7.27 (m, 8H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.46 (td, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
反応終了後、反応容器内を減圧下アルゴン雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、除去した固体をエタノールで洗浄した後、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物892mg(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):195[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.78 (br s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 4.83 (s, 1H), 3.47 (td, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物247mg(収率27%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):199[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物260mg(不純物含む)を茶色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):185[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物263mg(収率19%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):199[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
反応終了後、セライトフィルターを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物155mg(収率55%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):213[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物144mg(不純物含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):185[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.46 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物858mg(収率74%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):199[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
反応終了後、室温まで放冷した後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物390mg(収率49%)を茶色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):185[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物86mg(収率6%)を黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.29 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
反応終了後、セライトフィルターを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物68.5mg(収率74%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.33 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物60mg(不純物含む)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):171[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.36 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.48 (s, 3H)。
2-エチル 5-(トリクロロメチル) 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキラート、および、エチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートの混合物
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら1時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15→75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、室温で10分間撹拌した後に冷凍庫で15分間静置した。析出した固体を濾別し、取り除いた固体をn-ヘキサンで洗浄することにより得られた濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、2-エチル 5-(トリクロロメチル) 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキラート2.90g(収率25%)とエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート1.75g(収率19%)の混合物を白色泡状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):539[M+1]+,441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:9.99 - 9.84 (m, total 1H), 4.97 (s, 0.85H), 4.84 - 4.79 (m, total 1.15H), 4.59 - 4.51 (m, total 2H), 2.64 - 2.53 (m, total 2H), 2.39 - 2.28 (m, total 2H), 2.03 - 1.92 (m, total 2H), 1.82 - 1.75 (m, total 6H), 1.51 - 1.44 (m, total 3H), 0.19 - 0.13 (m, total 9H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣2.20gを得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のエタノール10ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム199mg(5.26mmol)を0℃で分割添加した後、0℃で0.5時間、更に室温で2.5時間撹拌した。次いで、反応液に水酸化カリウム990mg(17.7mmol)、水5.0mlを室温で加えた後、加熱還流下で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に2N塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分液して得られた水層に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH>10に調整した後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を1,2-ジクロロエタンに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物859mg(収率19%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):192[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.41 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した後、不溶物をセライトフィルターを用いて濾別した。ろ取した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を分液した。水層を酢酸エチルで1回抽出した後、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物489mg(収率49%)を微黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):274[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.67 (br s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.33 - 5.05 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 5.2, 14.2 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 9.2, 14.2 Hz, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 1H), 0.11 - 0.04 (m, 1H)。
マススペクトル(CI,m/z):178[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 1.3, 9.4, 13.9 Hz, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 0.58 - 0.51 (m, 1H), 0.49 - 0.42 (m, 1H), 0.41 - 0.34 (m, 1H), 0.21 - 0.14 (m, 1H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物714mg(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):304[M+1]+。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物120mg(収率23%[2工程])を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):208[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 2.6, 10.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 0.86 - 0.71 (m, 6H)
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME20mlを加えて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(v/v))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物2.74g(収率94%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.41 - 6.33 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.53g(収率47%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.16 (m, 12H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 5.4, 9.7 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 5.4, 14.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 9.7, 14.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物850mg(収率63%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.48 - 7.09 (m, 14H), 4.21 (s, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 9.2, 13.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物248mg(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME20mlを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.75g(収率80%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.22g(収率58%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45 - 7.09 (m, 13H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 5.4, 15.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.4, 15.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.95g(収率88%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.22 (m, 11H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.6, 14.7 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 3.4, 14.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物276mg(収率50%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 10.5, 13.9 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 3.0, 13.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
(R)-エチル 5-{[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~27:73(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物149mg(収率70%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):602[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 3.2, 14.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.11 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME20mlを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.58g(収率73%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.55 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.27g(収率37%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45 - 7.03 (m, 14H), 4.75 (dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 6.8, 14.9 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 8.9, 14.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.10g(収率87%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.51 - 7.08 (m, 14H), 5.58 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 3.1, 11.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 11.3, 14.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 3.1, 14.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.53 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物265mg(収率48%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 2.7, 10.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 10.4, 13.8 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 2.7, 13.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
(R)-エチル 5-{[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=65:35~29:71(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物150mg(収率70%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):602[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.79 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 3H), 6.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 6H), 0.13 (s, 9H)。
次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩746mg(3.89mmol)を撹拌下に0℃で一度に加え、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物630mg(収率99%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):246[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:6.72 & 6.37 (br d, J = 9.2 Hz, total 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 3H), 2.44 (dd, J = 4.6, 15.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.4, 15.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.86 - 0.73 (m, 6H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物133mg(収率21%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):246[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:6.53 & 6.14 (br d, J = 8.9 Hz, total 1H), 4.09 (s, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 11H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 6H)。
反応終了後、反応溶液を濃縮した。そこにn-ヘキサン5mlを加えて室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、減圧乾燥することで標記化合物58mg(収率59%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):146[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25 - 4.63 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 2.0, 15.0 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 9.8, 15.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
(R)-エチル 5-[(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物99mg(収率57%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):550[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 (s, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 8H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.89 - 0.78 (m, 6H), 0.15 - 0.08 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、次いで室温で5分間撹拌した。有機層と水層を分液した後、分けた水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~69:31(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物3.85g(収率49%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):268[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
反応終了後、放冷した反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に2N塩酸を加えてpH2とし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性(pH9)にした後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、ろ過、減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより、標記化合物1.93g(収率68%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物4.61g(収率59%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):268[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 6.2, 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン75mlを加えた。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに注ぎ入れ、発泡が収まるまで室温で撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン25mlで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣(3.91g)にエタノール12ml、85%水酸化カリウム2.45g(37.1mmol)を加え、4時間加熱還流した。
放冷後、減圧濃縮し、水50ml、ジクロロメタン50mlを加え、室温で撹拌した。分液した後、水層をジクロロメタン50mlで2回抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.58g(収率74%)を微黄色粘稠液体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.99 (br s, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、室温で5分間撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
得られた残渣6.23gのエタノール15ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム478mg(12.6mmol)を0℃で分割添加した後、室温で4時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン75mlを加えた。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに注ぎ入れ、発泡が収まるまで室温で撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン25mlで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=77:23~56:44(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣5.03gにエタノール15ml、85%水酸化カリウム3.08g(46.7mmol)を加え、5時間加熱還流した。
放冷後、減圧濃縮し、水50ml、ジクロロメタン100mlを加え、室温で撹拌した後、分液し、水層をジクロロメタン50mlで2回抽出した。得られた全有機層の濁りが解消するまでジエチルエーテルを加えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物3.60g(収率63%)を微黄色粘稠液体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.35 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.01 (br s, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 3H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.55g(収率31%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):216[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55 (s, 1H), 7.11 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.2, 10.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に2N塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分液して得られた水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH>10に調整した後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:n-ヘキサン=30:70~100:0→1,2-ジクロロエタン:メタノール=95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物577mg(収率55%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):146[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:3.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.87 (dspt, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 - 0.76 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後 、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.65g(収率57%)を無色油状物 として得た。
マススペクトル(CI,m/z):299[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.45 - 7.17 (m, 10H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.50 (td, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H) , 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.45g(収率93%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):280[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37 - 7.18 (m, 6H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.32 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 9H), 0.83 - 0.73 (m, 6H)。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液からジクロロメタンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~87:13(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物114mg(収率18%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):294[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.35 - 7.16 & 6.95 - 6.82 (m, total 6H), 4.67 - 4.37 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.43 - 1.13 (m, 9H), 0.90 - 0.82 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 3H)。
反応終了後、反応溶液を濃縮した。水を加えて残渣を溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH8とし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物71mg(収率95%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):194[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.34 - 7.16 (m, 5H), 3.78 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.82 (br s, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
エチル 5-[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
反応終了後、室温まで放冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=61:39~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物131mg(収率61%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):598[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.75 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.68 (s, 3H), 0.13 (s, 9H)。
CDK7酵素阻害試験
緩衝液の調製は、N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸緩衝液(HEPES緩衝液)(pH7.4)、ジチオスレイトール(DTT)、TritonX-100、塩化マグネシウム(MgCl2)を混和して行った。500μM[γ-33P]ATP溶液は、10mM ATP溶液と市販の[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer社製 Code No.NEG-302H)を緩衝液で希釈して用いた。CDK7溶液は、市販のCDK7(Carna biosciences社製 Catalog No.04-108)を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、Myelin Basic Protein(MBP)を緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、4℃にて緩衝液、500μM[γ-33P]ATP溶液、CDK7溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
CDK7酵素反応は、1.5mLマイクロチューブに、4℃にて10%ジメチルスルホキシド(DMSO)/90%注射用蒸留水で調製した被験化合物溶液を5μL、反応溶液を45μL加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて30℃で20分間反応させて行った。反応後4℃に冷却しながら、各マイクロチューブに10%トリクロロ酢酸(TCA)水溶液を加えて、混和し反応を停止した。4℃にて10分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄した。次に2%TCA水溶液を加え、混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を2回行った。洗浄後、沈殿を1N水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量(放射活性)を測定した。
CDK7に対する被験化合物の阻害活性の算出は、MBPに結合する33Pの量を50%阻害する被験化合物濃度(IC50値)として、EXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて行った。
Ki値の算出は、以下の計算式に従って行った。Sは反応溶液中に含まれるATP濃度を、KmはMichaelis-Menten定数を表す。
Ki=IC50/(1+S/Km)
CDK2酵素阻害試験
緩衝液の調製は、HEPES緩衝液(pH7.4)、DTT、TritonX-100、MgCl2を混和して行った。500μM[γ-33P]ATP溶液は、10mM ATP溶液と市販の[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer社製 Code No.NEG-302H)を緩衝液で希釈して用いた。CDK2溶液は、市販のCDK2(Invitrogen社製 Catalog No.PV3267)を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、MBPを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、4℃にて緩衝液、500μM[γ-33P]ATP溶液、CDK2溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
CDK2酵素反応は、1.5mLマイクロチューブ中において、4℃にて10%DMSO/90%注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液を5μL、反応溶液を45μL加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて30℃で20分間反応させて行った。反応後4℃に冷却しながら、各マイクロチューブに10%TCA水溶液を加えて、混和し反応を停止した。4℃にて10分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄した。次に2%TCA水溶液を加え混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を2回行った。洗浄後、沈殿を1NのNaOH水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、放射活性を測定した。
CDK2に対する被験化合物の阻害活性の算出は、MBPに結合する33Pの量を50%阻害する被験化合物濃度(IC50値)として、EXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて行った。
Ki値の算出は、以下の計算式に従って行った。Sは反応溶液中に含まれるATP濃度を、KmはMichaelis-Menten定数を表す。
Ki=IC50/(1+S/Km)
PAK4酵素阻害試験
緩衝液の調製は、トリスヒドロキシアミノメタン緩衝液(Tris緩衝液)(pH7.5)、DTT、TritonX-100、MgCl2、エチレングリコールビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、β-グリセロールホスファート、オルトバナジン(V)酸ナトリウムを混和して行った。40μM[γ-33P]ATP溶液は、10mM ATP溶液と市販の[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer社製 Code No.NEG-302H)を緩衝液で希釈して用いた。PAK4溶液は、市販のPAK4(Invitrogen社製 Catalog No.PV4212)を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、MBPを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、4℃にて緩衝液、40μM[γ-33P]ATP溶液、PAK4溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
PAK4酵素反応は、1.5mLマイクロチューブ内において、4℃にて10%DMSO/90%注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液を5μL、反応溶液を45μL加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて30℃で20分間反応させて行った。反応後4℃に冷却しながら、各マイクロチューブに10%TCA水溶液を加えて、混和し反応を停止した。4℃にて10分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄する。次に2%TCA水溶液を加え混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を2回行った。洗浄後、沈殿を1NのNaOH水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、放射活性を測定した。
PAK4に対する被験化合物の阻害活性の算出は、MBPに結合する33Pの量を50%阻害する被験化合物濃度(IC50値)として、EXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて行った。
Ki値の算出は、以下の計算式に従って行った。Sは反応溶液中に含まれるATP濃度を、KmはMichaelis-Menten定数を表す。
Ki=IC50/(1+S/Km)
ヒト大腸がん(HCT-116)細胞増殖抑制試験
ヒト大腸がん細胞増殖抑制作用の測定は、Simakらの方法(Cancer Research,69,6208(2009))を改変して実施した。
ヒト大腸がん細胞株(HCT-116)(DSファーマバイオメディカル社製 Cat.No.EC91091005)を、10%FBS(GIBCO社製 REF.10082-147)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテルシンB(GIBCO社製 REF.15240-096)含有のMcCoy’s 5a(GIBCO社製 REF.16600-082)培地で培養し、96ウェルプレート(Corning社製 REF.353072)に1.0×103cells/wellずつ播種した。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、翌日新しい10%FBS含有のMcCoy’s 5a培地に交換して、DMSO(和光純薬株式会社製 CodeNo.043-07216)に溶解した被験化合物(DMSO終濃度 0.1%)を加えて、炭酸ガスインキュベーター中に静置した。3日間培養後、In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA社製 Pcode1001910706)を用いて、各ウェルの吸光度を測定した。
被験化合物濃度とSulforhodamine Bの吸光度から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を50%抑制するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて算出した。
ヒト乳癌(MCF-7)細胞増殖抑制試験
ヒト乳癌細胞増殖抑制作用の測定は、Simakらの方法(Cancer Research,69,6208(2009))を改変して実施した。
ヒト乳癌細胞株(MCF-7)DSファーマバイオメディカル社製 Cat.No.EC86012803)を、10%FBS(GIBCO社製 REF.10082-147)、 non essential amino acid(GIBCO社製 REF.11140-050)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテルシンB(GIBCO社製 REF.15240-096)含有のMEM(GIBCO社製 REF.11095-080)培地で培養し、96ウェルプレート(Corning社製 REF.353072)に3.0×103cells/wellずつ播種した。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、翌日新しい10%FBS、 non essential amino acid、1%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテルシンB含有のMEM培地に交換して、DMSO(和光純薬株式会社製 CodeNo.043-07216)に溶解した被験化合物(DMSO終濃度 0.1%)を加えて、炭酸ガスインキュベーター中に静置した。3日間培養後、In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA社製 Pcode1001910706)を用いて、各ウェルの吸光度を測定した。
被験化合物濃度とSulforhodamine Bの吸光度から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を50%抑制するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて算出した。
ヒト Peripheral Blood Mononuclear Cell(PBMC) CD3/CD28誘発IL-2産生抑制試験
健常成人よりヘパリン下採血した血液よりFicoll-Paque(GE Healthcare社製 17-1440-02)を用い、PBMCを分離し回収した。T cell Activation Plate Anti-Human CD3 96wellプレート(Corning社製 REF.354725)にDMSOに溶解した被験化合物および2μg/mLのanti-hCD28(R&D System社製 Cat.No.MAB342)を含む10%FBS(GIBCO社製 REF.10082)含有RPMI1640培地(GIBCO社製 REF.11875)を100μLずつ添加し、次いで細胞数が2×106cells/mLになるよう調整したPBMC浮遊液100μLを添加した(DMSO終濃度 0.1%)。被験化合物を添加しないウェルには、0.1%DMSO、2μg/mLのanti-hCD28を含む10%FBS含有RPMI1640培地を同様に添加した。炭酸ガスインキュベーター内で2日間インキュベートした後に、培養上清を回収した。回収した培養上清は、IL-2含量測定まで-20℃に保存した。
培養上清中IL-2含量測定にはサンドイッチELISAキットQuantikine Human IL-2(R&D Systems社製 Cat.No.S2050)を用いた。各サンプルのIL-2含量は、キット付属のStandard IL-2の標準曲線から算出した。DMSOのみ添加の場合のCD3/CD28刺激によるIL-2産生量を100%とし、被験化合物各濃度におけるIL-2産生抑制率を算出した。添加した被験化合物の濃度と被験化合物のIL-2産生抑制率から、IL-2産生を50%阻害する被験化合物濃度をIC50値(nM)としてEXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて算出した。
ヒトPBMC各種刺激剤カクテル誘発IL-17産生抑制試験
健常成人よりヘパリン下採血した血液よりFicoll-Paque(GE Healthcare社製 17-1440-02)を用い、PBMCを分離し回収した。回収したPBMCを更にフラスコで一定時間培養後、上清の非接着細胞を回収し、T-cell浮遊液とした。T cell Activation Plate Anti-Human CD3 96wellプレート(Corning社製 REF.354725)に,DMSOに溶解した被験化合物、および終濃度2μg/mL CD28抗体(BioLegend社製 Cat.No.302914)、終濃度10μg/mL ヒトIFN-γ抗体(BD Biosciences社製 Cat.No.554698)、終濃度10μg/mL ヒトIL-4抗体(BD Biosciences社製 Cat.No.554481)、終濃度20ng/mL ヒトIL-6(BioLegend社製 Cat.No.570802)、終濃度10ng/mL ヒトIL-23(BioLegend社製 Cat.No.574102)、終濃度10ng/mL ヒトIL-1β(PEPROTECH社製 Cat.No.200-01B)、終濃度10ng/mL ヒトTGF-β(BioLegend社製 Cat.No.580702)を含む10%FBS(GIBCO社製 REF.10082)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテルシンB(GIBCO社製 REF.15240-096)、1%non essential amino acid(GIBCO社製 REF.11140-050)、1%ピルビン酸(GIBCO社製 REF.11140)含有RPMI1640培地(GIBCO社製 REF.11875)を100μLずつ添加した。次いで2×105cells/mLに調整したT-cell浮遊液を各ウェルに100μL添加した(DMSO終濃度 0.1%)。被験化合物を添加しないウェルには、DMSOのみを添加した。炭酸ガスインキュベーター内で5日間インキュベートした後に、培養上清を回収し、IL-17含量測定まで-20℃に保存した。
培養上清中IL-17含量測定にはサンドイッチELISAキット(Quantikine Human IL-17、R&D Systems社製)を用いた。各サンプルのIL-17含量は、キット付属のStandard IL-17の標準曲線から算出した。DMSOのみ添加の場合の各種刺激剤カクテルによるIL-17産生量を100%とし、被験化合物各濃度におけるIL-17産生抑制率を算出した。添加した被験化合物の濃度と被験化合物のIL-17産生抑制率から、IL-17産生を50%抑制するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて算出した。
ヒトケラチノサイト増殖抑制試験
ヒトケラチノサイト増殖抑制作用の測定は、Schaferらの方法(British Journal of Pharamacology、159、842(2011))を改変して実施した。
ヒトケラチノサイト(NHEK-Neo Pooled、Lonza社製 Cat.No.00192906)を、KGM-GoldBulletKit(Lonza社製 Cat.No.00192060)で培養し、96ウェルプレートに2.0×103cells/wellずつ播種した。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、DMSOに溶解した被験化合物(DMSO終濃度 0.1%)を加えて、炭酸ガスインキュベーター中に静置した。2日間培養後、Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所社製 343-07623))を用いて、その吸光度を測定した。
被験化合物濃度とCell Counting Kit-8の吸光度から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を50%抑制するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて算出した。
本試験において本発明の化合物は優れたヒトケラチノサイト増殖抑制活性を示し、例えば化合物番号III-170、III-226、III-1059、IV-123、IV-131、IV-139、IV-171、IV-227、IV-235、IV-299、IV-354、IV-378、IV-519、IV-527、IV-1175、IV-1178、IV-1180、および、IV-1188のIC50値は500nM以下であった。
ラットアジュバント関節炎モデルにおけるIL-6産生抑制試験
ラットアジュバント関節炎モデルを用いた単回投与薬効試験はMagari.Kらの方法(J.Rheumatol.30(10),2193(2003))を改変して実施した。
実験動物はLEW系ラット(雌、日本チャールス・リバー社供給)を用いた。ラットに、起炎剤としてマイコバクテリウム ブチリカム(Mycobacterium butyricum)の加熱死菌体(Difco社製 264010)と流動パラフィン(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.128-04375)より作製したアジュバントを、イソフルラン(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.099-06571)吸入麻酔下にて、右後肢足蹠部皮下に投与し、関節炎モデルを作製した。約2週後に左足浮腫を足容積測定器(UNICOM社製 型式TK-101CMP)にて測定し、左足浮腫の平均容積が群間で均等になるように群分を行った。被験化合物または溶媒のみを投与し所定時間後に、イソフルラン麻酔下にて腹部より脱血致死させ、左足首を採取し、細断後、液体窒素を用いて凍結した。採取した左足首部分はクライオプレス(マイクロテック・ニチオン社製 型番CP-100WP)で破砕した後、緩衝液を添加し、4℃にて一晩振とう後、遠心し上清を回収した。緩衝液の調製は、Tris緩衝液(pH7.4)、塩化ナトリウム(NaCl)、フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、TritonX-100、EDTA-free complete錠剤(Roche社製 REF.11 873 580 001)、大塚蒸留水(大塚製薬株式会社製 品番1323)を混和して行った。回収した上清中のIL-6をサンドイッチELISAキット(R&D System社製 Catalog No.S6050)を用いて測定した。
各サンプルのIL-6含量は、キット付属のStandard IL-6の標準曲線から算出した。溶媒投与コントロール群のIL-6産生量を100%とし、被験化合物各投与用量におけるIL-6産生抑制率(%)を算出した。
ラットアジュバント関節炎モデルにおける足浮腫抑制試験
実験動物はLEW系ラット(雌、日本チャールス・リバー社供給)を用いた。ラットに、起炎剤としてマイコバクテリウム ブチリカム(Mycobacterium butyricum)の加熱死菌体(Difco社製 264010)と流動パラフィン(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.128-04375)より作製したアジュバントを、イソフルラン(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.099-06571)吸入麻酔下にて右後肢足蹠部皮下に投与し、関節炎モデルを作製した。また死菌体を含まない流動パラフィンを同様の方法で投与し、無処置群とした。被験化合物または溶媒のみの投与は、アジュバントの注射日(0日目)より27日目まで1日1回で28回経口投与した。アジュバント投与後7~28日目に数回、アジュバント投与右後肢足および非投与左後肢足の容積を足容積測定装置(UNICOM社製 型式TK-101CMP)にて測定し、浮腫率を次式より算出した。
浮腫率(%)=[{(測定時の足蹠容積)-(試験開始前の足蹠容積)}/(試験開始前の足蹠容積)]×100
さらに、溶媒を投与した対照群に対する浮腫抑制率を次式より算出した。
浮腫抑制率(%)=[1-{(被検化合物投与群の浮腫率)-(無処置群の浮腫率)}/{(対照群の浮腫率)-(無処置群の浮腫率)}]×100
ヒト大腸がん細胞(HCT116)皮下移植ヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制試験
ヒト大腸がん細胞株(HCT-116)(DSファーマバイオメディカル社製 Cat.No.EC91091005)を、10%FBS(GIBCO社製 REF.10082-147)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテルシンB(GIBCO社製 REF.15240-096)含有のMcCoy’s 5a培地で培養し、PBS(GIBCO社製 REF.10010-031)またはHanks液(HBSS(-))(GIBCO社製 REF.14025-076)で1.0×108cells/mLに調整した。調整した細胞懸濁液をBALB/c-nu/nuマウス(雌、日本チャールス・リバー社供給)の右側腹部皮下に1匹あたり0.1mL注入した。一定期間飼育後、腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を電子ノギス(ミツトヨ社製 Cat.500-712-10)で測定し、腫瘍体積を次式より算出した。
腫瘍体積(mm3)=(長径)×(短径)×(短径)×0.5
腫瘍体積が50~200mm3範囲内の個体を選抜し、腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分した後、被験化合物または溶媒のみを経口投与した。投与開始初日を0日目として、3日目まで一日一回経口投与を繰り返し、4日目に腫瘍径を測定した。溶媒投与コントロール群の0日目からの腫瘍体積増加を100%とし、被験化合物各投与用量における腫瘍体積抑制率(%)を算出した。
マウスイミキモド誘発乾癬モデルを用いた耳肥厚抑制試験
イミキモド誘発乾癬モデル試験は、Leslie van der Fitsらの方法(J.Immunol.182,5836(2009))を改変して実施した。実験動物は、BALB/cマウスを用いた(雌、日本チャールス・リバー社供給)。試験開始日にマウスの右耳介の厚さをシックネスゲージ(テクロック社製 型式SMD-565J)で測定した。被験化合物溶液または溶媒のみを塗布または経口投与し、その60分後にイミキモド(持田製薬株式会社製 ベセルナクリーム5%)を5mg右耳介内側に塗布した。被験化合物溶液または溶媒投与とイミキモド塗付を4日間実施し5日目に再度右耳介の厚さを測定した。5日目の溶媒投与群の右耳介の厚さの増加を100%とし、被験化合物の各投与用量における増加の抑制率(%)を算出した。
ヒト肝臓ミクロソーム画分を用いた代謝試験
ヒト肝臓ミクロソーム(Xenotech社製 CatNo.H610)2mgタンパク相当を懸濁させた反応組成液(NADPH産生系溶液A(Corning社製 REF.451220)50μL、NADPH産生系溶液B(Corning社製 REF.451200)10μL、250mM UDP-グルクロン酸40μL、UGT Reaction Mix溶液B(Corning社製 REF.451320)200μL、蒸留水590μL)に、DMSO(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.043-07216)に溶解した被験化合物(一般式(V)または(VI)で表されるプロドラッグ)10μL(DMSO終濃度 1.0%)を加え、37℃で5分間インキュベートした。
高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製 型式LC-20Aシリーズ)にて被験化合物(一般式(V)または(VI)で表されるプロドラッグ)及び生成した薬理活性体であるアルコール体のピーク面積(測定UV波長245nm)を算出した。
HPLC条件;カラム:Phenomenex Kinetex C18(Phenomenex社製 PartNo.00D-4462-AN),2.1mm×100mm,2.6μm,カラム温度40℃、溶離液;A液:0.1%ギ酸(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.063-04192)、
B液:アセトニトリル(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.019-08631)/メタノール(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.138-06473)/ギ酸=500/500/1,グラジエント条件;0→3分:A液90%、3→11分:A液20%→5%、11→15分:A液5%、分析時間20分)
Claims (37)
- 一般式(I):
L1は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。 - L1が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基を示す、請求項1記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- 一般式(II):
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。 - R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示す、請求項3記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- 一般式(III):
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。 - R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示す、請求項5記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- 一般式(IV):
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。 - R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示す、請求項7記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- 一般式(V)もしくは(VI):
L1は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニレン基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニレン基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-4アルキニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R6は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルコシキ基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R7は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルケニル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C2-16アルキニル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルケニル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R8及びR9は、それぞれ独立に水素原子またはC1-4アルキル基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。 - L1が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン基を示し、R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示す、請求項9記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
- (S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-N,6,6-トリメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
N-[5-(4-ヒドロキシ-3-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム、
(R)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブタン-2-イル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(4-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブチン-1-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル エチル カルボナート、
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム、
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート、
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-イソプロポキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
6,6-ジメチル-N-(2-フェノキシ-1-フェニルエチル)-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシプロパノイル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェノキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(2-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(シクロヘキシルオキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-クロロフェノキシ)プロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(2-メトキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェノキシプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{6,6-ジメチル-5-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)プロパノイル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[3-(ジメチルアミノ)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェノキシ-2-フェニルアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フェノキシプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、および
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド
からなる化合物群から選択される化合物またはその薬理上許容される塩。 - (R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパン-1-カルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
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- (R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- (R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物。
- CDK7阻害剤である、請求項32に記載の医薬組成物。
- がんまたは炎症性疾患を治療または予防するための、請求項32または33に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患が、乾癬である、請求項35に記載の医薬組成物。
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