WO2015192458A1 - 雷贝拉唑钠化合物及其药物组合物 - Google Patents

雷贝拉唑钠化合物及其药物组合物 Download PDF

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WO2015192458A1 PCT/CN2014/084724 CN2014084724W WO2015192458A1 WO 2015192458 A1 WO2015192458 A1 WO 2015192458A1 CN 2014084724 W CN2014084724 W CN 2014084724W WO 2015192458 A1 WO2015192458 A1 WO 2015192458A1
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rabeprazole sodium
pharmaceutical composition
rabeprazole
sodium compound
sodium
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陈庆财
赵俊
赵小伟
宗在伟
李建国
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江苏奥赛康药业股份有限公司
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical chemistry, and in particular to a novel crystalline form of a rabeprazole sodium compound, a pharmaceutical composition thereof and a process for the preparation thereof. Background technique
  • Rabeprazole sodium (a compound of formula I) is a novel proton pump inhibitor that selectively inhibits the action of Helicobacter pylori (HP) in the treatment of acid-related diseases. It is mainly used for the treatment of acid-related diseases such as peptic ulcer, gastroesophageal reflux disease, Zhuo-Ehrlich syndrome.
  • Rabeprazole sodium was developed by Eisai and first launched in Japan in 1997. It has since been listed in the United Kingdom, the United States and other countries. Rabeprazole sodium is an antisecretory reversible proton pump inhibitor that inhibits the secretion of gastric acid by inhibiting the activity of H+/K+-ATPase in gastric parietal cells. In vitro and animal studies have shown that it is 2-10 times more potent than omeprazole than omeprazole, and the H+/K+-ATPase binding site can be separated by endogenous glutathione. It is a more effective H+-K+-ATP enzyme and acid secretion inhibitor, which inhibits the proton pump faster than other similar products.
  • US2006/0135565A1 discloses crystalline hydrates ⁇ and ⁇ of rabeprazole sodium
  • JP 2001/039975 A2 discloses Form II crystal form of rabeprazole sodium
  • US2005/0234103 discloses Form X, Form Y crystals Form
  • US 2004/0180935 discloses crystal Z of rabeprazole sodium
  • US 2008/0161359 discloses crystalline hydrate crystal form of rabeprazole sodium
  • WO2007/091276 discloses rabeprazole sodium, VI crystal form
  • WO 2008/152753 discloses the crystalline form of F of rabeprazole sodium.
  • the Chinese patent application CN200480005570.4 discloses an acetonitrile complex of rabeprazole sodium, and CN201110228091.0 and CN201210011133.X disclose two crystal forms of rabeprazole sodium.
  • the present invention provides a novel crystalline form of rabeprazole sodium compound, as well as a process for the preparation of the crystalline form, and a pharmaceutical composition containing the novel crystalline form.
  • the formation of drug crystal forms has many factors, and the crystal forms obtained by crystallization from different solvents, different temperatures and even different containers may be completely different.
  • the skilled person of the present invention unexpectedly obtained a new crystal form of rabeprazole sodium compound by a large number of experiments, and the new crystal form has the characteristics of low wettability and high stability.
  • the person skilled in the art has also found that the ralibazole sodium crystallization in the same solvent, the method of changing the crystallization, etc., will result in different crystal forms.
  • characteristic peaks having an intensity of more than 5% in X-ray powder diffraction there are characteristic peaks only at a plane spacing of 16.79 ⁇ 0.2 ⁇ .
  • the interplanar spacing can also be expressed as a d value.
  • the interplanar spacing can also be expressed as a d value.
  • the new crystal form of the present invention is expressed by a diffraction angle of 2 ⁇ , and the X-ray powder diffraction of the crystal form has a characteristic peak at a diffraction angle of 5.26 ⁇ 0.2.
  • the X-ray diffraction angle of the characteristic peak having an intensity greater than 5% among the characteristic peaks represented by the diffraction angle of 2 ⁇ in the X-ray powder diffraction is only 5.26 ⁇ 0.2.
  • the new crystalline form of rabeprazole according to the present invention has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in Fig. 1.
  • the data of 2 ⁇ and d in Figure 1 are shown in Table 1.
  • the new crystal form initial melting temperature of the rabeprazole sodium compound of the present invention is 105-107.8 °C.
  • the present invention also provides a method for preparing a novel crystalline form of the rabeprazole sodium compound, which is prepared by dissolving rabeprazole sodium in a benign organic solvent, adding a poor solvent and then crystallization.
  • the benign organic solvent is tetrahydrofuran.
  • the poor solvent is toluene.
  • the method comprises dissolving rabeprazole sodium in tetrahydrofuran, adding toluene dropwise, and stirring to obtain crystals.
  • the method comprises dissolving rabeprazole sodium in tetrahydrofuran at room temperature, adding toluene dropwise and crystallization for 24 hours, followed by filtration and drying.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the novel crystalline form of rabeprazole sodium compound or the novel crystalline form of rabeprazole sodium of the present invention.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of an intestinal sol, an enteric coated tablet, an orally disintegrating tablet or an injection.
  • the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carrier will generally be specifically selected by one of ordinary skill in the art depending on the particular form of administration. Available
  • the pharmaceutical compositions of the present invention are made by techniques well known in the art such as conventional granulation, mixing, dissolving, forming capsules, lyophilization, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into various administration routes, for example, oral administration, intravenous administration, and the like.
  • novel crystalline form of rabeprazole sodium compound provided by the present invention can be prepared into a pharmaceutical composition or preparation suitable for pharmaceutical use according to the prior art.
  • Prior art such as commercially available rabeprazole sodium for injection (CIPLA LTD, trade name: RABICIP IV), rabeprazole sodium enteric coated tablet (Misato Plant of Eisai Co., Ltd., trade name: Polyt. ).
  • the present invention also provides a lyophilized pharmaceutical composition comprising the above rabeprazole sodium crystalline compound.
  • the lyophilized pharmaceutical composition comprises mannitol and disodium edetate. More preferably, the mass ratio of rabeprazole sodium, mannitol and disodium edetate in the composition is 2: (4-6): (0.1-0.2); most preferably 2:5:0.15 .
  • the composition further contains sodium hydroxide. The amount of the sodium hydroxide is such that when the lyophilized composition is dissolved in water, when the concentration of rabeprazole sodium is 1 Omg/mL, the pH of the solution is 11.5 to 12.0. .
  • the rabeprazole sodium composition for injection according to the present invention is characterized in that the composition contains a small amount of a filler.
  • the filler is added in an amount of from 1 to 8% by weight of rabeprazole sodium, more preferably from 2 to 6%, still more preferably from 3 to 5%.
  • the present invention also provides the use of the rabeprazole sodium crystalline form compound of the present invention for the preparation of a medicament for a proton pump inhibitor.
  • the present invention examines the crystal form of the obtained rabeprazole sodium compound from the aspects of wettability and stability.
  • the new crystalline form of rabeprazole sodium compound provided by the present invention has a wettability of about 0.5%, which is slightly hygroscopic. Long-term stability and accelerated stability tests showed that the stability of the crystal form was good, there was no significant change in moisture and active substances, and the total amount of impurities was not significantly increased.
  • the present invention also provides the use of the crystalline form of the rabeprazole sodium compound for the preparation of a medicament for a proton pump inhibitor.
  • it is mainly used for the treatment of gastric ulcer, duodenal ulcer, reflux esophagitis, Zhuo-Ai syndrome (Zolelinger-Ellison syndrome), anastomotic ulcer.
  • Figure 1 Example 1 X-ray powder diffraction pattern of rabeprazole sodium crystal form. detailed description
  • Sample XRD Test conditions X-ray powder diffraction data from Bmker D8 Advance diffractometer, Cu- ⁇ radiation. The sample is tested at room temperature and tested for 2 ⁇ angular range:
  • rabeprazole sodium (10g) was taken and dissolved in tetrahydrofuran (20mL). The solution was slowly dropped into 100ml of n-heptane, stirred for 2h, filtered, washed with a small amount of n-heptane and dried to obtain rabeprazole sodium 8.2g. .
  • rabeprazole sodium solid was determined to be in an amorphous form by X-ray powder diffraction.
  • an amorphous form was obtained.
  • the crystal form was obtained according to the method of Example 1, and the initial melting temperature was measured by sampling, and the wettability test was carried out.
  • the initial melting temperature is 105-107.8 °C (Chinese Pharmacopoeia 2010 edition two appendix VI C).
  • Humidity 0.5% (Chinese Pharmacopoeia 2010 edition two appendix XIX J).
  • the rabeprazole sodium crystal form was prepared according to the method of Example 1, and samples were taken for stability investigation.
  • RH relative humidity
  • Step 1) The prepared liquid is sterilized by a 0.22 ⁇ ⁇ filter and filtered into a sterile room, and placed in a vial, half-filled with a rubber stopper;
  • Step 1) The prepared liquid is sterilized by a 0.22 ⁇ ⁇ filter and filtered into a sterile room, and placed in a vial, half-filled with a rubber stopper;
  • Step 1) The prepared liquid is sterilized by a 0.22 ⁇ ⁇ filter and filtered into a sterile room, and placed in a vial, half-filled with a rubber stopper;
  • Rabeprazole sodium prepared according to the method of Example 1 10 g of milled 100 mesh sieve, and 180 g of microcrystalline cellulose, 40 g of calcium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dry granulation, placed in a gas coating machine, Use 10% Opadry YS-1 -7006 in 50% ethanol solution (suspension of titanium dioxide 10%, w/w) to coat the coat, dry at 45 °C for about 10 min, then coat with 5% Jacques The powder is coated with enteric coating, and the content is determined after drying, and an appropriate amount of plastic capsule is obtained.
  • Example 12 Preparation of Rabeprazole Sodium Enteric-coated Tablets
  • rabeprazole sodium prepared according to the method of Example 1 10g, lactose 120g, pregelatinized starch 30g, sodium carbonate 20g, sodium carboxymethyl starch 10g, dry granulation after 80 mesh sieve, add strontium stearate 2g is mixed uniformly, and the core is pressed, and the core obtained by pressing is coated with a release layer (the separator coating powder is a Kalengkang stomach-soluble thin film) Film coating powder:).
  • the novel crystalline form of the rabeprazole sodium compound provided by the present invention meets the requirements for medicinal use in terms of wettability and stability.
  • the new crystal form of rabeprazole sodium compound has a stable preparation process and good reproducibility, and meets the requirements of industrial large-scale production.

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Abstract

本发明提供了一种新晶体形式的雷贝拉唑钠化合物，及其制备方法与药物组合物。本发明对获得的雷贝拉唑钠化合物的新晶型从引湿性、稳定性等方面的考察，符合药用的要求。本发明提供制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求。

Description

雷贝拉唑钠化合物及其药物组合物 技术领域
本发明属于医药化学领域， 具体地说， 涉及一种雷贝拉唑钠化合物的新晶 体形式及其药物组合物与制备方法。 背景技术
雷贝拉唑钠 （ Rabeprazole sodium ) (式 I化合物）是一种新型的质子泵抑 制剂， 可于治疗酸相关性疾病， 具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌（HP )作用。 ， 主要用于治疗酸相关性疾病， 如消化性溃疡、 胃食管反流性疾病、 卓-艾氏综合 征等。
Figure imgf000003_0001
式 I
雷贝拉唑钠由 Eisai公司开发， 于 1997年在日本首次上市， 其后相继在英国、 美国等国家上市。 雷贝拉唑钠是一种抗分泌作用的可逆性质子泵抑制剂， 通过 抑制胃壁细胞的 H+/K+-ATP 酶的活性， 从而抑制胃酸的分泌。 体外及动物试验 表明， 它与奥美拉唑相比， 抗胃酸分泌活性比奥美拉唑强 2-10倍， 与 H+/K+-ATP 酶结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离， 是一个更有效的 H+-K+-ATP 酶及酸分 泌抑制剂， 对质子泵的抑制速度快于其他同类产品。
US2006/0135565A1公开了雷贝拉唑钠的结晶水合物 α 、 β2种晶型； JP 2001/039975A2公开了雷贝拉唑钠的 Form II晶体形式； US2005/0234103公开了 Form X, Form Y的晶体形式； US2004/0180935公开了雷贝拉唑钠的晶体 Z; US 2008/0161359公开了雷贝拉唑钠的结晶水合物 γ晶型； WO2007/091276公开了雷 贝拉唑钠 、 VI晶型； WO 2008/152753公开了雷贝拉唑钠的 F晶型。 此外， 中国 专 利 申请 CN200480005570.4公开 了 雷 贝 拉唑钠 的 乙腈络合物 ， CN201110228091.0、 CN201210011133.X公开了雷贝拉唑钠的 2个晶型。
可见现有技术中已经公开了雷贝拉唑钠的多种晶型， 但雷贝拉唑钠稳定性 较差， 还具有较强吸湿性， 从而影响最终制剂安全性、 有效性； 因此， 需要寻 找性能更加优越的雷贝拉唑钠晶型。 发明内容
本发明提供了雷贝拉唑钠化合物的一种新晶型， 以及该晶型的制备方法， 和含有该新晶型的药物组合物。
药物晶型的形成具有较多因素， 不同溶剂、 不同温度甚至不同容器中结晶 得到的晶型都可能完全不一样。 本发明的技术人员通过大量实验意外地得到了 一种雷贝拉唑钠化合物的新晶型， 新晶型具有引湿性低， 稳定性高的特点。 本 发明的技术人员还发现， 雷贝拉唑钠在相同的溶剂中析晶， 改变析晶的方法等 都将使得到的晶型不同。
本发明通过如下技术方案实现：
一种雷贝拉唑钠化合物， 其结构式如式 I所示， 所述雷贝拉唑钠化合物为新 的晶体形式（新晶型） ，
Figure imgf000004_0001
其特征在于， 当用 Cu-Κα辐射源进行 X-射线粉末衍射时， 所述雷贝拉唑钠 化合物的新晶型的衍射图谱至少在晶面间距 16.79 ± 0.2埃处具有特征峰。
其中 X-射线粉末衍射中强度大于 30%的特征峰中仅在晶面间距 16.79 ± 0.2 埃处具有特征峰。
X-射线粉末衍射中强度大于 5%的特征峰中仅在晶面间距 16.79士 0.2埃处具 有特征峰。
优选地， 还在 9.01 ± 0.2、 8.43 ± 0.2、 7.95 ± 0.2、 6.37 ± 0.2埃处有特征峰。 晶面间距也可以表示为 d值。
进一步地， 还在 4.52 ± 0.2、 4.32 ± 0.2、 4.23 ± 0.2、 3.39 ± 0.2、 3.17 ± 0.2埃 处有特征峰。 晶面间距也可以表示为 d值。
用 2 Θ衍射角表述本发明的新晶型，所述晶型的 X-射线粉末衍射在 2 Θ衍射 角为 5.26士 0.2处具有特征峰。 所述 X-射线粉末衍射中以 2Θ衍射角表示的特征峰中强度大于 5%的特征峰 中 2Θ衍射角只有 5.26 ± 0.2。
优选地， 还在 2 Θ衍射角为 9.81 ± 0.2、 10.48 ± 0.2、 11.12 ± 0.2、 13.88 ± 0.2 度处有特征峰；
进一步地， 还在 2 Θ衍射角为 19.62 ± 0.2、 20.53 ± 0.2、 20.96 ± 0.2、 26.26 ± 0.2、 28.08 ± 0.2处有特征峰。
进一步优选地， 本发明所述的雷贝拉唑钠新晶型， 具有基本如图 1 所示的 X-射线粉末衍射图。 图 1中 2Θ和 d值数据如表 1所示。
表 1
本发明所述的雷贝拉唑钠化合物的新晶型初熔温度为 105-107.8 °C。
本发明还提供了一种制备所述的雷贝拉唑钠化合物的新晶型的方法， 将雷 贝拉唑钠溶于良性有机溶剂中， 加入不良溶剂混合后进行析晶。
优选地， 所述良性有机溶剂为四氢呋喃。
优选地， 所述不良溶剂为曱苯。
优选地， 所述方法包括， 将雷贝拉唑钠溶解于四氢呋喃中， 滴加曱苯， 搅 拌析晶得到。
根据本发明， 所述方法包括， 室温下， 将雷贝拉唑钠溶于四氢呋喃中， 滴 加曱苯搅拌析晶 24h后过滤干燥。
本发明还提供一种药物组合物， 所述药物组合物含有所述新晶型的雷贝拉 唑钠化合物或用本发明新晶型的雷贝拉唑钠制得。
优选地， 所述药物组合物的制剂形式可以为肠溶胶嚢， 肠溶片， 口服崩解 片或者注射剂。
根据本发明， 所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。 药学上可接受 的载体通常是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。 可用 本领域熟知技术如常规造粒、 混合、 溶解、 形成胶嚢、 冻干等工艺制造本发明 的药物组合物。 可将本发明的药物组合物制成用于各种给药途径的形式， 例如， 口服给药、 静脉内等。
本发明提供的雷贝拉唑钠化合物新晶型可以按照现有技术制备成适于药用 的药物组合物或制剂。 现有技术如市售的注射用雷贝拉唑钠 （CIPLA LTD， 商 品名： RABICIP IV ) 、 雷贝拉唑钠肠溶片 （Misato Plant of Eisai Co., Ltd. , 商品 名： 波利特） 。
本发明还提供一种含有上述雷贝拉唑钠晶体化合物冻干药物组合物。 优选 地， 所述冻干药物组合物中含甘露醇、 依地酸二钠。 更优选地， 所述组合物中 雷贝拉唑钠、 甘露醇与依地酸二钠的质量比为 2: ( 4-6 )： ( 0.1-0.2 )； 最优选地 为 2:5:0.15。 所述组合物中还含有氢氧化钠， 所述氢氧化钠的量为当用水溶解所 述冻干组合物时， 当雷贝拉唑钠浓度为 1 Omg/mL时， 溶液 pH为 11.5~ 12.0。
根据本发明的注射用雷贝拉唑钠组合物， 其特征在于， 所述的组合物含有 少量填充剂。 优选地， 所述填充剂的加入量为雷贝拉唑钠重量的 1 ~ 8%， 更优 选为 2 ~ 6%, 还更优选为 3-5%。
本发明还提供本发明所述的雷贝拉唑钠晶型化合物在制备质子泵抑制剂的 药物中的应用。
本发明对获得的雷贝拉唑钠化合物的晶型从引湿性和稳定性等方面的考 察。 依据 《中国药典》 2010版二部附录 XIX J， 本发明提供的雷贝拉唑钠化合物 新晶型引湿性约为 0.5%， 为略有引湿性。 长期稳定性与加速稳定性试验表明所 述晶型稳定性效果好， 水分与活性物质无显著变化， 总杂无显著增加。
本发明还提供所述雷贝拉唑钠化合物的晶型在制备质子泵抑制剂的药物中 的应用。 优选地， 主要用于胃溃疡、 十二指肠溃疡、 反流性食管炎、 卓-艾综合 征（ Zollinger-Ellison症候群） 、 吻合口溃疡的治疗。 附图说明
图 1 : 实施例 1制得雷贝拉唑钠晶型的 X-射线粉末衍射图。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明， 但本领域技术人员了解， 下述实施例 不是对本发明保护范围的限制， 任何在本发明基础上做出的改进和变化， 都在 本发明的保护范围之内。
材料来源： 除特别注明外本发明中所用的化学试剂均为商购， 等级为分析 纯 （AR ) 。
雷贝拉峻硫醚： 湖北康宝泰精细化工有限公司， 98%
样品 XRD 测试条件： X-射线粉末衍射数据釆自于 Bmker D8 Advance diffractometer, Cu-Κα radiation。 样品在室温条件下测试， 检测 2Θ 角度范围：
0~40。。 预备例 1 : 雷贝拉唑钠粗品的制备
将雷贝拉峻硫醚 10g加入 50ml水中， 搅拌下加入溶于 30ml水中的氢氧化 钠 3g，冷却反应液至 0°C，滴加含 4%活性氯的次氯酸钠溶液 60g，保温反应 12h, 滴加溶于 30ml水的硫代硫酸钠 15g淬灭反应， 搅拌 0.5h后过滤， 滤液中加入 120ml二氯曱烷萃取， 分出有机层再减压浓缩至干， 得雷贝拉唑钠固体 9.14g， 收率 82.3%。 HPLC纯度 99.82%。 实施例 1
室温下， 取雷贝拉唑钠粗品（15mg ) ， 加入四氢呋喃 (0.3mL)溶解， 緩慢加 入曱苯（lml ) ， 搅拌 24h， 得到雷贝拉唑钠晶体。 X-射线粉末衍射图谱如附图 1所示。 实施例 2
室温下， 取雷贝拉唑钠粗品（1.5g ) ， 加入四氢呋喃（10mL)溶解， 緩慢加入 曱苯（40ml ) ， 析出固体， 搅拌分散后， 晶浆 24h， 过滤干燥得到 0.8g雷贝拉 唑钠晶体 。 X-射线粉末衍射图谱同实施例 1。 实施例 3
室温下，取雷贝拉唑钠粗品（ 1.5g )，加入四氢呋喃（10mL)溶解，加入 50mg 氢氧化钠溶解， 緩慢加入曱苯（40ml ) ， 析出固体， 搅拌分散后， 晶浆 24h， 过 滤干燥得到 0.2g雷贝拉唑钠晶体。 经 X-射线粉末衍射测定为无定形形式。 实施例 4
取雷贝拉唑钠粗品（ 10g )，加入四氢呋喃 (20mL)溶解，将溶液緩慢滴入 100ml 正庚烷中， 搅拌 2h， 过滤后用少量正庚烷洗涤后干燥得到雷贝拉唑钠 8.2g。
得到的雷贝拉唑钠固体经 X-射线粉末衍射测定为无定形形式。 本实施例制 备过程中， 将正庚烷替换为二异丙醚、 乙醚、 正己烷、 石油醚、 曱基叔丁基醚 后， 均得到无定形形式。 实施例 5
10g雷贝拉唑钠粗品加入 50ml四氢呋喃和 150ml曱苯的混合溶剂中， 加热至 40-45 °C , 溶液澄清后溶液慢慢降温至室温并慢慢搅拌 3-4h， 析出固体， 过滤干 燥得到 8.5g产品。 经 X-射线粉末衍射测定为无定形形式。 实施例 6
按照实施例 1方法获得晶型， 取样测定初熔温度， 并进行引湿性实验。 初熔温度为 105-107.8°C ( 《中国药典》 2010版二部附录 VI C ) 。
引湿性： 0.5% ( 《中国药典》 2010版二部附录 XIX J ) 。
实施例 7
按照实施例 1 方法制备雷贝拉唑钠晶型， 取样进行稳定性考察。 其中， RH ( elative humidity )指相对湿度。
表 2加速试验 (30。C , RH 60%) ^ ' 含量
0M 白色粉末 0.12 99.9
1M 白色粉末 0.13 99.9
2M 白色粉末 0.15 99.9
3M 白色粉末 0.17 99.8
6M 类白色粉末 0.21 99.8 表 3 长期试验（2~8°C )
放样时间
外观 总杂％
( Month )
0M 白色粉末 0.12 99.9
3M 白色粉末 0.15 99.9
6M 白色粉末 0.17 99.8
9M 类白色粉末 0.20 99.8
12M 类白色粉末 0.23 99.8 从稳定性考察结果来看， 本发明所获得的晶型稳定性效果好， 适合制药用 途。 实施例 8: 雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备
处方：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 50g
依地酸二钠 2g
注射用水加至 2000g
1) 药液配制： 称取雷贝拉唑钠（按照实施例 1方法制备）、 甘露醇和依地酸二 钠置配制罐内， 加入注射用水， 搅拌使溶解并混合均勾， 用氢氧化纳调节溶液 pH值为 11. 5-12.0;
2 )无菌过滤、 分装： 将步聚 1) 配制的药液用 0.22 μ πι滤器除菌过滤至无菌室 内， 分装于西林瓶内， 半加胶塞；
3 )真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。 实施例 9: 雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备
处方：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 40g
依地酸二钠 2g
注射用水加至 2000g
1) 药液配制： 称取雷贝拉唑钠（按照实施例 1方法制备）、 甘露醇和依地酸二 钠置配制罐内， 加入注射用水， 搅拌使溶解并混合均勾， 用氢氧化纳调节溶液 pH值为 11. 5-12.0;
2 )无菌过滤、 分装： 将步聚 1) 配制的药液用 0.22 μ πι滤器除菌过滤至无菌室 内， 分装于西林瓶内， 半加胶塞；
3 )真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。 实施例 10: 雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备
处方：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 60g
依地酸二钠 2g
注射用水加至 2000g
1) 药液配制： 称取雷贝拉唑钠（按照实施例 1方法制备）、 甘露醇和依地酸二 钠置配制罐内， 加入注射用水， 搅拌使溶解并混合均勾， 用氢氧化纳调节溶液 pH值为 11. 5-12.0;
2 )无菌过滤、 分装： 将步聚 1) 配制的药液用 0.22 μ πι滤器除菌过滤至无菌室 内， 分装于西林瓶内， 半加胶塞；
3 )真空冷冻干燥即得供注射用的雷贝拉唑钠组合物。 实施例 11 : 雷贝拉唑钠肠溶胶嚢的制备
雷贝拉唑钠 （按照实施例 1方法制备） 10g研磨过 100目筛， 与微晶纤维素 180g、 磷酸氢钙 40g、 磷酸氢二钠 均勾， 干法制粒， 置气流包衣机中， 用 10 %欧巴代 YS- 1 -7006的 50 %乙醇液(混悬有钛白粉 10 %， w/w)包隔离衣， 45 °C热风干燥约 10 min， 再用 5 %雅克宜包衣粉液包肠溶衣， 干燥后测定含量， 取 适量装胶嚢， 即得。 实施例 12: 雷贝拉唑钠肠溶片的制备
取雷贝拉唑钠 （按照实施例 1方法制备） 10g、 乳糖 120g、 预胶化淀粉 30g、 碳酸钠 20g、 羧曱基淀粉钠 10g， 过 80目筛后干法制粒， 加硬脂酸鍈 2g混合均匀 后压制片芯， 压制得到的片芯进行隔离层包衣 (隔离层包衣粉为卡乐康胃溶型薄 膜包衣粉：)。 工业应用性
本发明提供的雷贝拉唑钠化合物的新晶型在引湿性和稳定性等方面都符合 药用的要求。 雷贝拉唑钠化合物的新晶型的制备工艺稳定， 重现性好， 符合工 业化大生产的要求。

Claims

1. 一种雷贝拉唑钠化合物， 其结构式如式 I所示， 所述雷贝拉唑钠化合物 为新的晶体形式，
Figure imgf000012_0001
其特征在于， 当用 Cu-Κα辐射源进行 X-射线粉末衍射时， 所述雷贝拉唑钠 化合物的 X射线粉末衍射图语具有晶面 d-间距为 16.79 ±0.2、 9.01 ±0.2、 8.43 ± 0.2、 7.95 ±0.2、 6.37 ±0.2、 4.52 ±0.2、 4.32 ±0.2、 4.23 ±0.2、 3.39 ±0.2和 3.17 ± 0.2处的特征峰。
2. 根据权利要求 1所述的雷贝拉唑钠化合物， 其特征在于具有如图 1所示 的 X-射线粉末衍射图。
3. 根据权利要求 1 所述的雷贝拉唑钠化合物， 其特征在于其初熔温度为 105-107.8 °C。
4. 一种制备权利要求 1所述的雷贝拉唑钠化合物的方法， 其特征在于将雷 贝拉唑钠溶于良性有机溶剂中， 加入不良溶剂混合后进行析晶；
其中所述良性有机溶剂为四氢呋喃， 所述不良溶剂为曱苯。
5. 根据权利要求 4所述的方法， 其中将雷贝拉唑钠溶解于四氢呋喃中， 滴 加曱苯， 搅拌析晶得到。
6. 含有权利要求 1所述的雷贝拉唑钠化合物的药物组合物。
7. 根据权利要求 6所述的药物组合物， 其中所述组合物的制剂形式为肠溶 胶嚢， 肠溶片， 口服崩解片或者注射剂。
8. 根据权利要求 6所述的药物组合物， 其中所述药物组合物为冻干粉末形 式， 含有甘露醇和依地酸二钠。
9. 根据权利要求 8所述的药物组合物， 含有下述质量比的组分： 雷贝拉唑 钠： 甘露醇： 依地酸二钠 =2:4~6:0.1~0.2。
10.根据权利要求 9所述的药物组合物， 含有下述质量比的组分： 雷贝拉唑 钠： 甘露醇： 依地酸二钠 =2:5:0.15。
11.根据权利要求 8~10任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中还含有 氢氧化钠， 所述氢氧化钠的量为当用水溶解所述冻干组合物时， 雷贝拉唑钠浓 度为 10mg/mL， 溶液 pH为 11.5~12.0。
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