WO2015011400A1 - Nouveaux dérives de pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux dérives de pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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alkyl
mmol
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PCT/FR2014/051888
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Arnaud Le Tiran
Thierry Le Diguarher
Jérôme-Benoît STARCK
Jean-Michel Henlin
Anne-Françoise Guillouzic
Guillaume De Nanteuil
Olivier Geneste
Imre Fejes
Janos Tatai
Miklos Nyerges
James Edward Paul Davidson
James Brooke MURRAY
I-Jen Chen
Didier Durand
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Les Laboratoires Servier
Vernalis (R&D) Limited
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Definitions

  • the present invention relates to novel pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are new and have very interesting pharmacological characteristics in the field of apoptosis and oncology.
  • Apoptosis or programmed cell death, is a crucial physiological process for embryonic development and maintenance of tissue homeostasis.
  • Apoptotic cell death involves morphological changes, such as core condensation, DNA fragmentation, as well as biochemical phenomena, such as activation of caspases that will degrade key structural components of the cell to induce disassembly and death.
  • the regulation of the apoptosis process is complex and involves the activation or repression of several intracellular signaling pathways (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
  • apoptosis Deregulation of apoptosis is implicated in certain pathologies. Increased apoptosis is linked to neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease and ischemia. Conversely, deficiencies in the execution of apoptosis play an important role in the development of cancers and their chemoresistance, autoimmune diseases, inflammatory diseases and viral infections. Thus, escape to apoptosis is part of the phenotypic signatures of cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
  • the anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family are associated with numerous pathologies.
  • the involvement of Bcl-2 family proteins is described in many types of cancer, such as colorectal cancer, breast cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, cancer bladder cancer, ovarian cancer, prostate cancer, chronic lymphocytic leukemia, follicular lymphoma, myeloma ...
  • Overexpression of anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family is implicated in tumorigenesis, in resistance to chemotherapy and in the clinical prognosis of cancer patients. There is therefore a therapeutic need for compounds that inhibit the anti-apoptotic activity of Bcl-2 family proteins.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, have pro-apoptotic properties making it possible to use them in pathologies involving a lack of apoptosis, such as, for example, in the treatment of cancer, autoimmune diseases and the immune system.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • Ai and A 2 independently of one another a hydrogen or halogen atom, a polyhalogénoaikyle (Ci-C 6) linear or branched alkyl (Ci-C 6) linear or branched or cycloalkyl group,
  • ⁇ T represents a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with one to three halogen atoms, a (C 1 -C 4 ) alkyl-NR] R 2 group, or an alkyl group (Ci-C 4 ) -OR (,,
  • R 1 and R 2 represent, independently of each other, a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
  • R 3 represents a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, linear or branched (C 2 -C 6 ) alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) alkynyl, cycloalkyl or (C 3 -C 10 ) cycloalkyl alkyl ( Ci-Ce) linear or branched, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, it being understood that one or more carbon atoms of the preceding groups, or of their possible substituents, can (be) deuterated (s),
  • R4 represents a linear or branched aryl, heteroaryl, cycloalkyl or (Ci-C 6 ) alkyl group, it being understood that one or more carbon atoms of the preceding groups, or of their possible substituents, may be deuterated (s); )
  • ⁇ R 5 represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl group (C-C 6) linear or branched alkoxy group or a (Ci-C 6) linear or branched,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • R a, R b , R c and R d represent, independently of one another, R 7 , a halogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy group, a hydroxyl group or a polyhaloalkyl group (C 1 -C Cg) linear or branched, trifluoromethoxy, -NR7R7 ', nitro, R 7 -CO-alkyl (C 0 -C 6 ) -, R 7 -CO-NH-alkyl (C 0 -C 6 ) -, NR 7 R 7'-CO-alkyl (Co-C 6 ) -, NR 7 R 7'-CO-alkyl (C 0 -C 6 ) -O-, R 7 -SO 2 -NH-alkyl (C 0 -C 6 ) - , R 7 -NH-CO-NH-alkyl (C 0 -C 6 ) -,
  • R 7 and R 7 ' represent independently of each other a hydrogen, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, a linear or branched (C 2 -C 8) alkenyl, a (C 2 -C) alkynyl 6 ) linear or branched, an aryl or a heteroaryl, or R7 and R 7 'together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle consisting of 5 to 7 members, provided that:
  • aryl means a phenyl, naphthyl, biphenyl or indenyl group
  • Heteroaryl means any mono- or bi-cyclic group consisting of 5 to 10 members, having at least one aromatic part, and containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur or nitrogen (including quaternary nitrogens),
  • cycloalkyl means any nonaromatic carbocyclic group, mono- or bi-cyclic, containing 3 to 10 members,
  • heterocycloalkyl means any non-aromatic mono or bi-cyclic, fused or spiro group, consisting of 3 to 10 members, and containing from 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur, SO, S0 2 or nitrogen, the groups aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl thus defined, and the alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups, which may be substituted with 1 to 3 groups chosen from linear or branched optionally substituted (C 3 -C 6 ) alkyl (C 1 -C 5 ) linear or branched optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl-S-, hydroxy, oxo (or N-oxide if appropriate), nitro, cyano, -COOR ', -OCOR', NR'R ", polyhalo (CJ O-C) -straight or branched
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • Al represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • a 2 preferably represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with a group chosen from linear or branched halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 'R "and morpholine.
  • a 2 represents a linear or branched polyhaloalkyl (C] -C 6 ) or a cyclopropyl group.
  • a 1 and A 2 both represent a methyl group.
  • T represents a linear or branched (Ci-C e) alkyl.
  • T represents a (C 1 -C 4 ) -NR 1 R 2 alkyl group, and more particularly a (C 1 -C 4 ) -NR) R 2 alkyl group in which R 1 and R 2 form with the atom. of nitrogen which carries them a heterocycloalkyl.
  • T is methyl, aminomethyl, (moipholin-4-yl) methyl, (4-methylpiperazin-1-yl) methyl, 2- (morpholin-4-yl) ethyl, [ 2- (Morpholin-4-yl) ethoxy] methyl, hydroxymethyl, [2- (dimethylamino) ethoxy] methyl, hexahydropyrazino [2,1c] [1,4] oxazin-8 (1H) -ylmethyl, 1-oxa-6 azaspiro [3.3] hept-6-ylmethyl, 3- (moipholin-4-yl) propyl, or trifluoromethyl. More preferably still, T represents a (morpholin-4-yl) methyl, methyl or 3- (morpholin-4-yl) propyl group.
  • R a and R ( i) each represent a hydrogen atom and (Rb, R c ) together with the carbon atoms which carry them a 1,3-dioxolane group, a 4-dioxane group, or R n , R c and R d each represent a hydrogen atom and Rb represents a hydrogen, a halogen or a methoxy group More preferably still, R a and R d each represent a hydrogen atom and (Rb, R c ) form together with the carbon atoms which carry them a 1,3-dioxolane group, or R a , R c and d each represent a hydrogen atom and R b represents a halogen, preferably a chlorine or fluorine atom.
  • R a and R d each represent a hydrogen atom
  • R b represents a hydrogen or halogen atom and R c is hydroxy or methoxy
  • R a and R d each represents a hydrogen atom
  • R3 ⁇ 4 represents a hydroxy or methoxy group
  • R c represents a halogen atom
  • R a , R b and R ⁇ each advantageously represents a hydrogen atom and R c represents a group chosen from R 7 -CO-NH-alkyl (Co-C 6 ) -, R 7 -SO 2 -NH-alkyl (C 0 -C 6 ) -, R NH- CO-NH-alkyl (C 0 -C 6) -.
  • R 3 preferably represents an alkyl (Ci-C 6) linear or branched or a heteroaryl optionally substituted by a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, and R 4 represents a 4-hydroxyphenyl group, More preferably still, R 3 represents a methyl.
  • Preferred groups are: phenyl; 4-hydroxyphenyl; 3-fluoro-4-hydroxyphenyl; 2-hydroxypyrimidine; 3-hydroxypyridine. More preferably still, R4 represents a 4-hydroxyphenyl group.
  • R 3 represents a linear or branched (preferably methyl) (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl or heteroaryl group, all optionally substituted. Aryl and heteroaryl groups are more particularly preferred.
  • R 3 preferably represents a group chosen from phenyl, 1H-pyrazole, 1H-indole, 1H-indazole, pyridine, pyrimidine, 1H-pyrrolo [2,3-o] pyridine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [ 2,3-bpyridine, 1H-benzimidazole, 1H-pyrrole, 1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine, 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine, 5H-pyrrolo [3,2-b] d] pyrimidine, thiophene, pyrazine, 1H-pyrazolo [3,4-e] pyridine, 1,2-oxazole, 1H-pyra
  • R 3 represents a 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl, pyridin-4-yl, 1-methyl-1H-pyiTolo [2,3-b] pyridin-5-yl, 5-cyano- - -
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • R 3j 3 ⁇ 4, R c and d are as defined in formula (I), compound of formula (II) which is subjected to a Heck reaction, in an aqueous or organic medium, in the presence of a palladium catalyst , a base, a phosphine and the compound of formula (III):
  • the latter when one of the groups R 3 or R of the amine NHR 3 R 4 is substituted with a hydroxyl function, the latter may be subjected beforehand to a protective reaction before any coupling with the carboxylic acid of the compound of formula (VII ), or with one of the corresponding acid derivatives, the resulting protected compound of formula (I) then undergoes a deprotection reaction, then is optionally converted into one of its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
  • the present invention also relates to a process for the alternative preparation of compounds of formula ( ⁇ ), in particular cases of compounds of formula (I), as defined below:
  • a 1; A 2 Ra, Rd, R 3, R 4, T and R are as defined in formula (I), - -
  • R and R c are such that one represents a hydrogen and the other a group selected from R 7 -CO-NH-alkyl (Co-C 6 ) -, R 7 -SO 2 -NH-a! Kyl (C 0 -C 6) -, R 7 -NH-CO-NH- alkyl (C 0 -C 6) - or R 7 -O-CO-NH-alkyl (C 0 -C 6) -, method of preparation using as starting material a compound of formula (IF):
  • R a and R d are as defined in formula (I),
  • Hal represents a halogen atom
  • X 1 and X 2 are such that one represents a (C 6 -C 6 ) alkyl-NH 2 group while the other represents a hydrogen atom, a compound of formula ( ⁇ ) which then undergoes a peptide coupling with a compound of formula (VI):
  • R a , RT and R5 are as defined in formula (I),
  • Hal represents a halogen atom
  • X 1 and X 2 are such that one represents a (C 6 -C 6 ) alkyl-NH 2 group while the other represents a hydrogen atom, a compound of formula ( ⁇ ) which is subjected to a Heck reaction, aqueous or organic medium, in the presence of a palladium catalyst, a base, a phosphine and a compound of formula (IV):
  • a 2 R a , R 1, R 3 , R 4 , T and R 5 are as defined in formula (I),
  • Xi and X 2 are such that one represents a (C 0 -C 6) alkyl-NH2, while the other represents a hydrogen atom, compound of formula (V) which is then reacted with acylation or sulfonylation to give the compound of formula ( ⁇ ), compound of formula ( ⁇ ) which can be purified according to a conventional separation technique, that is converted, if desired, into its addition salts with an acid or to a pharmaceutically acceptable base from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique,
  • Non-Hodgkin's lymphomas more preferably include follicular lymphomas, mantle cell lymphomas, diffuse large B-cell lymphomas, small lymphocytic lymphomas, and B-cell lymphomas of the marginal zone.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or any associated treatments and ranges from 0.01 mg to 1 g per 24 hours in one or more doses.
  • the present invention also relates to the combination of a compound of formula (I) with an anti-cancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, kinase inhibitors, or antibodies, as well as pharmaceutical compositions containing this type of combination and their use for the manufacture of medicaments useful in the treatment of cancer.
  • an anti-cancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, kinase inhibitors, or antibodies
  • the compounds of the invention may also be used in combination with radiotherapy in the treatment of cancer.
  • the compounds of the invention may be bound to monoclonal antibodies or fragments thereof or may be linked to framework proteins that may or may not be related to monoclonal antibodies.
  • antibody fragments are meant fragments of the type Fv, scFv, Fab, F (ab ') 2, F (ab'), scFv-Fc, or diabodies, which generally have the same binding specificity as the antibody from which they are derived.
  • the antibody fragments of the invention can be obtained from antibodies by methods such as digestion with enzymes such as pepsin or papain, and / or by cleavage of the disulfide bridges by chemical reduction.
  • the antibody fragments included in the present invention may be obtained by genetic recombination techniques also well known to those skilled in the art or by peptide synthesis using automatic peptide synthesizers for example, such as than those provided by the company Applied Biosystems etc ...
  • framework proteins that may or may not be related to monoclonal antibodies is meant a protein that includes, or does not include, immunoglobulin folding and provides binding capacity similar to that of a monoclonal antibody.
  • One skilled in the art knows how to select the framework protein. More particularly, it is known that, to be selected, such a framework should have several characteristics as follows (Skerra A., J. Mol.Concept 13, 2000, 167-187): a good phylogenetic conservation, a robust architecture with a well-known three-dimensional molecular organization (such as crystallography or NMR, for example), small size, no or little post-translational modification (s), ease of production, expression and purification.
  • Such a framework protein may be, but not limited to, a structure selected from the group consisting of fibronectin and preferably the tenth type III fibronectin domain (FNfn10), lipocalin, anticalin (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74 (4): 257-75), Protein A-derived B protein protein B, thioredoxin A or any protein with a repetitive domain such as ankyrin repeat. (Kohi et al., PNAS 2003, vol.100, no.4, 1700-1705), an "armadillo repeat", a "leucine-rich repeat” or a "tetratricopeptide repeat".
  • a framework derived from toxins such as toxins of scoipions, insects, plants or molluscs, for example
  • proteins inhibiting nitric oxide synthase PIN
  • reaction medium is then diluted with ethyl acetate, washed successively with a 0.1M aqueous solution of hydrochloric acid (HCl), a saturated aqueous solution of LiCl, and then brine.
  • HCl hydrochloric acid
  • the organic phase is then dried over MgS0 4s filtered, concentrated to dryness and purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc gradient).
  • Step B 5- (5-Chloro-2-ylp-en-yl) -1,2-dimetb) -1H-pyrrole-3-carboxyethyl ester
  • a solution containing 12.85 g of the compound obtained in Step B (42 mmol) and 35.7 mL (336 mmol) of 2-methyl-2-butene in a mixture of 20 mL of acetone and 20 mL is prepared. of tetrahydrofuran. 200 ml of an aqueous solution containing a mixture of 13.3 g of sodium chlorite (NaClO 2 ) (147 mmol) and 14.5 g of sodium hydrogenphosphate (NaHPO 4 ) are added dropwise ( 105 mmol). The whole is then stirred vigorously at room temperature for 7 hours. Then, the reaction medium is concentrated to remove acetone.
  • NaClO 2 sodium chlorite
  • NaHPO 4 sodium hydrogenphosphate
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1, replacing on the one hand the ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate used in Stage A with ethyl 1H-pyrrole-3-carboxylate, and and 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Stage B by 2-bromo-benzaldehyde.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1, replacing the ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate used in Stage A with ethyl 1H-pyrrole-3-carboxylate.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1, replacing on the one hand the ethyl 2-methyl-3-pyrrole-3-carboxylate used in Step A with ethyl 1H-pyrrole-3-carboxylate, and on the other hand the 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Stage B by 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 by replacing in Stage A on the one hand 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl by 1H-pyrrole-3-carboxylate, on the other hand methyl iodide by ethyl iodide (see the protocol described in US 6,258,805 B1).
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 by replacing in Stage A on the one hand ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate with ethyl 1H-pyrrole-3-carboxylate, on the other hand methyl iodide with cyclopropylboronic acid (see the protocol described in Bénard S. et al, Journal of Organic Chemistry 73 (16), 6441-6444, 2008).
  • the process is carried out according to the method of Preparation 1 by replacing in Stage A ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate with methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, as well as 2- bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Stage B by 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde.
  • Step A Ethyl 1- [2- (benzyloxy) ethyl] -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid - 21 - 2014/051888
  • the process is carried out according to the process of Stage A of Preparation 1, replacing the methyl iodide used as alkylating agent with benzyl 2-bromoethyl ether.
  • Step B 6- ⁇ l- [2- (benzytoxy) ethyl] -4- (ethoxycarbonyl ⁇ ) - 5-methyl-lH ⁇ yrrol-2-yl ⁇ 1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1, replacing the 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Step B with 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1, replacing the methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate used in Step A with methyl 2-methyl-1H-pyioleole-3-carboxylate, as well as the 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid methyl ester.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 by replacing in Stage A ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate with methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, as well as 2- bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Stage B with 7-biOmo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde.
  • the process is carried out according to the method of Preparation 1 by replacing in Stage A ethyl 2-methyl-1H-pyiTole-3-carboxylate with methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, as well as 2- bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Stage B by 2-bromo-4-fluoO-5- methoxybenzaldehyde.
  • the process is carried out according to the method of Preparation 1 by replacing in Stage A ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate with methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, as well as 2- bromo-4-chloroaldehyde used in Stage B by 2-bromo-4-fluoro-5-hydroxybenzaldehyde.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1, replacing in ethyl A 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate by ethyl 2- (trifluoromethyl) -1H-pyn-3-carboxylate, and that 2-biOmo-4-chlorobenzaldehyde used in Step B with 6-bromo-3-benzodioxole-5-carbaldehyde.
  • Step A Ethyl 1- (2-Benzyloxyethyl) -2-methyl-pyrrole-3-carboxylate
  • Ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (10 g, 65.3 mmol) is dissolved in 100 ml of dimethylformamide under argon cooled to 0 ° C., followed by 2-bromoethoxymethylbenzene (28.1 g). g, 130.6 mmol) is added all at once. The reaction mixture is stirred. NaH (1.72 g, 71.83 mmol) is then added at 0 ° C. in three portions over a period of 15 minutes. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at 0 ° C. and then 15 hours at room temperature. It is then poured on an ice bath and extracted 3 times with ethyl acetate.
  • Step C 6- [1- (2-Benzyloxyethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-methyl-1H-pyriol-2-yl], 3-benzodioxole-5-carboxylic acid
  • the process is carried out according to the process of Preparation 11, replacing methyl iodide with 1-bromo-2-fluoroethane.
  • the residue is taken up in a mixture of ethyl acetate and an aqueous solution of sodium hydrogen sulfide (NaHSO 4 ). The mixture is stirred vigorously until the end of the gas evolution. After decantation, the organic phase is washed successively with water, a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and finally brine. After drying over MgSO 4 and concentration to dryness, the title product is obtained as an oil which is used in the next step without further purification.
  • NaHSO 4 sodium hydrogen sulfide
  • Step E 6- ⁇ 4- (Ethoxycarbonyl) -1-methyl-5- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -1H-yrro] -2-yl ⁇ -1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid
  • Step D 6- [4- (Ethoxycarbonyl) -methyl-5- (morpholin-4-yhnethyl) -1H-pyrrol-2-yl] -1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid
  • the procedure is carried out according to the procedure described in Steps B and C of Preparation 1, replacing the 2-bi-4-chlorobenzaldehyde used in Step B with 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde.
  • Step B 6- [4- (Methoxycarbonyl) -S- (2-methoxyethyl) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1, replacing the 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Step B with 2-bromobenzaldehyde.
  • the process is carried out according to the method of Preparation 1 by replacing in Stage A ethyl 2-methyl-1/1-pyrrole-3-carboxylate with methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, and that 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Stage B by 2-bromo-5-fluorobenzaldehyde.
  • the process is carried out according to the method of Preparation 1 by replacing in Stage A ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate with methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, as well as 2- bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Stage B by 2-bromo-4-methoxy-5-fluoro-benzaldehyde.
  • the process is carried out according to Preparation 1 by replacing the 2-biOmo-4-chlorobenzaldehyde used in Stage B with 4-fluoro-5-methoxybenzaldehyde.
  • the process is carried out according to the method of Preparation 1 by replacing the 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Step B with 2-bromo-5-chlorobenzalanine.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 by replacing in Stage A the ethyl 2-methyl-1-pyrrole-3-carboxylate with methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate, as well as the 2 -bromo-4-chlorobenzaldehyde used in Stage B by 2-bromo-5-methoxybenzaldehyde.
  • the procedure is carried out according to the procedure of Preparation 19 by replacing the 2-bromoethoxymethylbenzene used in Stage A with 2-bromo-1,1-difluoroethane.
  • Step A ⁇ (3S) -2 - [(4-Methylphenyl) siilfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquino
  • Step B (3R) -3-Methyl-2 - ⁇ (4-methylpienyl) sulfonyl], 2,3,4-tetrahydroiso
  • Step A (214.8 mmol) in solution in 200 mL of MTBE.
  • the whole is then heated at 50 ° C. for 2 hours. It is allowed to cool and placed at 0 ° C., then 12 ml of a 5N NaOH solution are added dropwise. The whole is stirred at room temperature for 45 minutes.
  • the solid thus obtained is then filtered, washed with MTBE and then with dichloromethane. The filtrate is then concentrated to dryness.
  • the title product is then obtained in the form of a solid.
  • RM NMR ⁇ (400 MHz, dmso-d6, 300K): 9.57 (m, broad, 2H, NH 2 + (tetrahydroisoquinoline) .7.22 (m, 4H, aromatic H, tetrahydroisoquinoline); 4.27 (s, 2H, H); aliphatic, tetrahydroisoquinoline); 3.52 (m, 1H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 3.03-2.85 (2dd, 2H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 1.39 (d, 3H, tetrahydro isoquinoline-CH 3 );
  • Step A (3S) -3- (Hydroxymethyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinyl-2-benzyl carboxylate
  • This derivative is obtained using a protocol from the literature (RB Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) from 15 g of (35) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethanol (91.9 mmol) in the presence of benzyl chloroformate and triethylamine in solution in dichloromethane. After purification by chromatography on silica gel using petroleum ether and ethyl acetate as eluents, the title product is obtained in the form of an oil.
  • Step C (3S) -3- (Amiiîométliyl) -3-t 4 dihydroisoquinoI e ⁇ 2 (] H) -carboxylate Benzyl
  • 25.5 g (97.2 mmol) of triphenylphosphine and 157 ml of water are added successively.
  • the whole is brought to reflux for 2h30.
  • the reaction medium is then concentrated to dryness and the residual oil is then taken up with isopropyl ether. A white precipitate appears; it is filtered and washed with isopropyl ether.
  • the filtrate is then concentrated to dryness and then purified by chromatography on silica gel using dichloromethane and methanol as eluents.
  • the title product is obtained in the form of an oil.
  • Step A (3S) -3- (4-Morpholinylcarbonyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -isoquinolite benzyl carboxylate
  • Stage B (3S) -3- (4-Morpholinylmethyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -teoqiunofine carboxylate of beitzyl
  • Step C (3S) -3- (4-Moipholmy] methyl) -l t 2, 4-tetrahydroisoquinoline
  • reaction medium is then diluted with dichloromethane, washed successively with a 1M HCl solution, a saturated aqueous solution of NaHCO 3 , and then brine until neutral.
  • the organic phase is then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. After purification by chromatography on silica gel using dichloromethane and methanol as eluents, the title product is obtained in the form of an oil.
  • Step B 1- (Morpho-N-yl) -2 - [(3S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl] -ethanone hydrochloride
  • a solution of 2.2 g (7.44 mmol) of the compound obtained in Step B is prepared in 22 ml of MTBE and 5 ml of dichloromethane. After cooling in an ice bath at 0 ° C., 15 ml (15 mmol) of a solution of 1M LiAlH 4 in tetrahydrofuran are added dropwise thereto. The whole is then stirred at room temperature for 6 hours. At 0 ° C, then 1 mL of a 5M NaOH solution is added dropwise. The whole is stirred at room temperature for 45 minutes. The solid is then filtered and washed with MTBE, then with dichloromethane and the filtrate is concentrated to dryness.
  • Step A ⁇ (3S) -2 - [(4-Methylphenyl) sulfonyl], 2,3,4-tetrahydroisoqMnoIm
  • Step B 2 - ( ⁇ (3R) -2-1 (4-Methylenyl) siilfomyl] A, 2A-tetrahydroiso (niinolin-3-yl ⁇ methyl) -3- (morpholin-4-yl) -3-oxopropanoate tert-butyl
  • EDC (3.90 g, 20.3 mmol) is added to a solution of the Step B compound (3.02 g, 15.7 mmol), (3 t S ') - 2 - [(t-butoxy) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (4.6 g, 16, 6 mmol), triethylamine (8.0 mL, 57.4 mmol) and HOBt (2.72 g, 20.1 mmol) in dichloromethane (150 mL). The mixture is stirred at room temperature for 21 h. An aqueous solution of 1N HCl (105 mL) is added and the precipitate formed is filtered through Buchner.
  • the phases of the filtrate are separated.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane (2 x 10 mL).
  • the combined organic phases are washed with an aqueous solution of 3N HCl (35 mL), then with a 5% aqueous solution of potassium bicarbonate (2 x 35 mL) and finally with brine (35 mL).
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the product is purified by silica gel chromatography using ethyl acetate and heptane as eluents to obtain the expected compound as a solid.
  • Step D (3S) -3 - [(9aS) -octahydropiperazino [2,1-c] morpholin-8-yltethyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline trihydrochloride
  • the solution is warmed to 40 ° C and treated with activated charcoal (0.66 g) with stirring during 1 h.
  • the suspension is filtered through Celite and rinsed with hot methanol.
  • the filtrate is concentrated until the product begins to crystallize. Crystallization is allowed to continue for 16 hours at room temperature.
  • the solid obtained is filtered and rinsed with a mixture 2-propanol / MTBE (4/6) (2 x 20 mL) ⁇ and then with MTBE (2 x 20mL). After drying, the expected compound is obtained.
  • Step A (3S) -3- (Iodométhvl) -2-l (4-méthvlvhénvI) sulfonyl] -l, 2,3 t 4- tétrahydroisoquinoiéine
  • the iodinated compound (2.5 g, 5.85 mmol) obtained in the preceding stage is dissolved in acetonitrile (50 mL).
  • 1-Oxa-6-azaspiro [3.3] heptane oxalate (1.21 g, 6.36 mmol) was added followed by potassium carbonate (1.61 g, 11.7 mmol).
  • the reaction medium is heated at reflux for 15 hours.
  • the reaction medium is filtered and washed with acetonitrile and then evaporated to dryness.
  • the compound is purified by chromatography on silica gel using dichloromethane and methanol containing ammonia as eluents.
  • the title compound is obtained in the form of an oil.
  • the tosyl compound of the previous stage (1.3 g, 3.26 mmol) is dissolved in 10 mL of methanol.
  • Magnesium powder (633 mg, 26.08 mmol) is added per 160 mg serving every 3 hours.
  • the reaction medium is stirred in an ultrasonic bath for 15 h. It is then filtered through Celite, thoroughly washed with methanol and evaporated to dryness.
  • the compound is purified by silica gel chromatography using dichloromethane and methanol containing ammonia as eluents. The compound is obtained in the form of an oil.
  • Step A (9aR) -4-Oxo-oc thydropiticianmzino [2 ⁇ lc] morpholine-8-carboxylic acid tert-b tyle
  • the synthesis of this compound is described in the literature (J Med Chem 2012, 55, 5887).
  • EDC (5.17 g, 27.0 mmol) is added to a solution of the compound of the previous stage (4.0 g, 20.7 mmol), acid (3 ⁇ S 2 - [(/ , tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (6.04 g, 21.8 mmol), triethylamine (1 1.6 mL, 83.1 mmol).
  • Step D Tris (3S) -3 - [(9aR) -octahydropiperazino [2 > 1-chlorophenyl] -8-yl] methyl] -1,2,3,4-tetralhydroisoquinoline hydrochloride
  • Stage A 4 - ⁇ [tert-BuM (dimethyl) s vlloxv ⁇ amline
  • the title compound is obtained from 4-aminophenol in THF in the presence of imidazole and of / e / 7-butyl (dimethyl) silyl chloride according to the protocol described in the literature (S. Knaggs et al, Organic & Biomolec lar Chemistr, 3 (21), 4002-4010, 2005).
  • the whole is degassed under argon for 30 minutes and then refluxed for 3 hours. Let cool.
  • the reaction medium is concentrated to dryness, then taken up in dichloromethane, filtered through Celite, and then again concentrated to dryness.
  • the residue is then purified by chromatography on silica gel using dichloromethane and ethyl acetate as eluents to provide the expected product as a solid.
  • Preparation 6 N" (4 - ⁇ [? - Butyl (diethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl) -3-fluoro-4-methylaniline
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 ", replacing the 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole used in Step B with 4-bromo-2-fluoro-1-methylbenzene.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 "by replacing the 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole used in Step B with 5-bi-1-methyl-1H-pyriol [2,3-o ] pyridine (obtained according to a protocol of the literature: Heterocycles, 60 (4), 865, 2003).
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 "by replacing the 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole used in Step B with 5-bromo-2-methoxypyrimidine.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 "by replacing the 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole used in Step B with 5-bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-pyridyridine.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 ", replacing the 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole used in Step B with 4-bromo-N, N-dimethylpyridin-2-amine.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 "by replacing the 4-biOmo-1-methyl-1H-pyrazole used in Step B with 5-bromo-1-methyl-pyrazolo [3,4-e] pyridine (obtained according to a protocol of the literature: WO 2006/052568 from 2-methyl-pyrazol-3-amine and 2-bromopropanedial).
  • Step A 4-Bromo-1 ) 5-diethyl-1H-pyrrole ⁇ 2-carbonitrile
  • Step B 4 - ( ⁇ 4 - [(tert-butyldimethylisilyl) oxy] phenyl ⁇ amiyl) -1,5-dm
  • the tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.28 g, 0.30 mmol) is added and the reaction mixture is heated at 90 ° C until the reaction is complete (followed by TLC). Heating is stopped and the mixture is allowed to warm to room temperature. Water (75 mL) is added and the mixture is extracted with ethyl acetate (3 x 75 mL). The combined organic phases are washed with brine and then concentrated. The crude product is absorbed on silica gel and purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate and heptane as eluants).
  • N, N-dimethylformamide (3 mL) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (0.49 g, 4.3 mmol) are added to a solution of pyrrole-2-carbonitrile (4 g, 43 g). 4 mmol) in dimethyl carbonate (56 mL).
  • the solution is stirred at 90 ° C for 15 h and then heated at 110 ° C for 8 h.
  • the mixture is cooled to room temperature, and then ethyl acetate (80 mL) is added.
  • the phases are separated and the organic phase is washed with water (2 x 80 mL) and 1 N aqueous HCl (1 x 80 mL).
  • the combined aqueous phases are extracted again with ethyl acetate (1 x 80 mL).
  • the combined organic phases are washed with brine (1 x 80 mL), FR2014 / 051888
  • N-bromosuccinimide (6.2 g, 34.9 mmol) is added to a solution of 1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile (3.7 g, 34.9 mmol) in N, N-dimethylformamide (150 mL). The solution is stirred for 15 hours at room temperature. A new amount of N-bromosuccinimide (2.0 g, 11 mmol) is added and the mixture is stirred for 3 h. Silica (7 g) is then added and the suspension is evaporated to dryness.
  • the pre-absorption on silica is deposited on a column of silica gel and the product is purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate and heptane as eluents to obtain the expected product in the form of a solid.
  • reaction medium is filtered through celite and then evaporated to dryness.
  • residue is crystallized from a heptane / ethyl acetate mixture, filtered and washed with heptane and then purified by chromatography on silica gel using dichloromethane and methanol as eluents to yield the expected product.
  • the mixture is stirred for 15 hours at room temperature.
  • the reaction is diluted with water (200 mL).
  • the phases are separated and the organic phase is washed with brine (1 x 100 mL). It is then dried over MgSO 4, filtered and concentrated under vacuum.
  • the residue is purified by silica gel chromatography using ethyl acetate and heptane as eluents to obtain a solid. The latter is triturated in heptane, filtered and rinsed with heptane to give the expected compound in the form of a solid.
  • Stage B 4 - ( ⁇ 4 - [(tert-Butylmethyl tsityl) oxy] phenyl ⁇ amino) pyrtmtâ
  • the solution is degassed with nitrogen for 15 minutes, then sodium tert-butoxide (11.4 g, 0.12 mol), 2-di- [b] butylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (0.77 g, 1.81 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (1.64 g, 1.79 mmol) are successively added.
  • the suspension is heated at 85 ° C for 1.5 h.
  • the reaction mixture is then cooled to room temperature and water (270 mL) is added.
  • the mixture is stirred for 30 minutes.
  • Celite (30 g) is added and the suspension is filtered through a Celite bed.
  • the filtrate phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL).
  • the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and filtered.
  • Silica (36 g) is added to the filtrate, and the whole is evaporated to dryness.
  • the product is purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate and heptane as eluents.
  • the product obtained is recrystallized from heptane (80 ml) to obtain the expected compound.
  • Step A 4-Bromo-1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazole 4-Bromo-1H-pyrazole (1.53 g, 10.7 mmol) is dissolved in anhydrous dimethylformamide (15 mL). 3-Bromooxetane (2.0 g, 14.6 mmol) and cesium carbonate (4.7 g, 14 mmol) are added successively. The reaction medium is heated for 8 hours at 130 ° C. in a sealed flask. At the end of the reaction, the solvent is evaporated under vacuum and the residue is purified by chromatography on silica gel using dichloromethane containing diethylamine and methanol as eluents to yield the expected compound.
  • reaction medium is filtered through Celite and then evaporated to dryness.
  • residue is purified by chromatography on silica gel using dichloromethane containing diethylamine and ethyl acetate as eluents to yield the expected product.
  • Step A Mixture of 4-bromo-1,5-dimethyl-1H-pyrazole and 4-bromo-1,3-dimethyl-1H-pyzo
  • the iodomethane (0.45 mL, 7.45 mmol) is added dropwise, and the reaction mixture is stirred overnight. After adding water, the reaction medium is evaporated and taken up in dichloromethane. The organic phase is separated and dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue is purified by silica gel chromatography to give a mixture of the title compounds (4-bromo-1,3-dimethylpyrazole and 4-bromo-1,5-dimethylpyrazole, respectively, 4: 6). ).
  • Stage B Mixture of N- (4 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl]
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 "by replacing the 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole used in Step B with 5-bromo-1- (trideuteromethyl) -1H-pynOlo [2,3-e] pyridine (obtained according to a protocol of the literature Heterocycles, 60 (4), 865, 2003 by replacing methyl iodide with trideuterated methyl iodide).
  • the phases are separated, and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL).
  • the combined organic phases are washed with brine (1 x 80 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by silica gel chromatography using ethyl acetate and heptane as eluents. The fractions are combined and evaporated under vacuum to obtain the expected compound.
  • N-bromosuccinimide (6.68 g, 37.5 mmol) is added to a solution of the compound of the previous stage (4.09 g, 37.5 mmol) in 7Y, 7V-dimethylformamide (188 mL). The solution is stirred for 16 h at room temperature. The residue is purified by chromatography using ethyl acetate and heptane as eluents to obtain the expected compound as a solid.
  • Nitrogen is allowed to bubble for 5 minutes in a solution consisting of the compound obtained in the previous stage (5.85 g, 31.1 mmol), 4 - [(tert-butyldimethylsilyl) oxy] aniline (8 g, 35, 8 mmol), sodium e-butylate (3.88 g, 40.4 mmol) and 2-di-tert-butylphosphino-2,4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (662 mg, 1.56 g) were added. mmol) in toluene (260 mL). Teti (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (1.43 g, 1.56 mmol) is then added.
  • the mixture is stirred for 1 h at 70 ° C under nitrogen.
  • the suspension is then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and filtered through Celite.
  • the celite buffer is then rinsed with ethyl acetate.
  • the filtrate is washed with water (3 times) and then brine (1 time).
  • the organic phase is dried over Na 2 S0, filtered and concentrated in vacuo.
  • the product is purified twice by chromatography on silica gel using ethyl acetate and heptane as eluents, then by reverse phase chromatography using methanol and water as eluents to obtain the expected compound under the shape of a powder.
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted a second time with ethyl acetate (15 ml)
  • the combined organic phases are washed with water (1 x 50 ml) and then with brine and dried over Na 2 SO 4. After filtration and concentration under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate and heptane as eluents to give the expected compound in the form of a solid.
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.951 g, 1.04 mmol) is added, and then the reaction mixture is heated to 65 ° C until the reaction, followed by TLC, is complete. The heating is stopped and the mixture is cooled to room temperature. Water (200 mL) is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic phases are washed with brine and then concentrated. The crude product is purified by silica gel chromatography using ethyl acetate and heptane as eluents. The product obtained is solubilized while hot in heptane; it is allowed to precipitate at ambient temperature and then at 0 ° C. to give the expected product in the form of crystals.
  • Step B 5 - [(4 - ⁇ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl) amino] -1 -m
  • the process is carried out according to the process of Preparation 33 ", replacing in Stage B iodomethane-1 with 2- (chloroethyl) morpholine hydrochloride.
  • Step A 4- [2- (5-Bromopyrimidin-2-yl) oxyethyl] morphine
  • Step A 4-Methyl-N- (prop-2-en-1-yl) benzene-1-sulfonamide
  • Step B 4-Methyl-N- (2-methylprop-2-en-1-yl) -N- (prop-2-en-1-yl) benzene-1-sulfonamide
  • 3-chloro-2-methylpropene (20 mL, 0.20 mol) is added over a period of 5 minutes to a suspension of 4-methyl-2- (prop-2-en-1-yl) benzene. sulfonamide (27.9 g, 0.13 mol) and potassium carbonate (28.1 g, 0.20 mol) in 7Y, V-dimethylformamide (200 mL) cooled in an ice bath. After 20 minutes, the suspension is stirred at room temperature for 18 h. The suspension is concentrated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate (250 mL) and water (1 mL). The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL).
  • the combined organic phases are washed successively with an aqueous solution of 3N HCl (50 mL), water (3 x 50 mL), a 5% aqueous solution of potassium bicarbonate (50 mL), and finally the brine (50 mL).
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to obtain the expected compound in the form of an oil.
  • the solution is filtered through Celite, and the filtrate is concentrated in vacuo.
  • the product is purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate and heptane as eluents to obtain the expected compound as a solid.
  • the reaction medium is poured slowly into a mixture of dichloromethane (300 mL) and water (600 mL) cooled to 0 ° C. The resulting mixture is stirred for 1 h. Subsequently, the phases are separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3 x 150 mL). The combined organic phases are washed with water (2 x 150 mL) and brine (150 mL). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under vacuum to obtain the expected compound in the form of a solid.
  • Step E 4-Bromo-3-methyl-1- (4-methylbienesulfonyl) -1-yltol-2-carbomery
  • N-bromosuccinimide (12.0 g, 67.4 mmol) is added in one go to a suspension of 3-methyl-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrole-2-carbonitrile (14, 45 g, 55.6 mmol) in NTY-dimethylformamide (60 mL) at room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 29 h and then cooled in an ice bath. A saturated aqueous solution of sodium bisulfite (90 mL), water (90 mL) and ethyl acetate (250 mL) are then added. The phases are separated, and then the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2 x 70 mL). The combined organic phases are washed with _
  • Potassium hydroxide (3.65 g, 65.1 mmol) is added in one go to a suspension of 4-bromo-3-methyl-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrole-2 carbonitrile (4.66 g, 13.7 mmol) in methanol (95 mL) cooled with an ice bath. After 15 minutes, the suspension is stirred at room temperature for 17 hours. The methanol is evaporated to dryness. The evaporation residue is taken up with MTBE (25 mL) and washed with water (25 mL). The aqueous phase is extracted with MTBE (2 x 25 mL). The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • Step G 4 - ( ⁇ 4 - [(tert-Bittyldimethylsilyl) oxy] pylyl ⁇ amino) -1,3-dimethyl
  • 5-Bromo-2-chloi-pyiimidine (5.0 g, 25 mmol) is dissolved in ethanol (55 mL) and sodium ethoxide (1.81 g, 26.6 mmol) is added per serving .
  • the reaction medium is stirred for 15 hours at room temperature.
  • the solvent is evaporated, water (200 mL) is added, and the reaction medium is extracted with dichloromethane (2x 100 mL). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and then evaporated to dryness to yield 5-bromo-2-ethoxy-pyrimidine.
  • Stage B N-f4-ftert-Butyl (diethyl) silvf xvphenyl / -2-oxv-py
  • NM ⁇ 500 MHz, dmso-d6, 300 K) ⁇ ppm: 8.31 (s, 2H, pyrimidine-H), 7.80 (s, 1H, NH), 6.73 (d, 2H, Ar-H), 6.68 (d. , 2H, Ar-H), 4.26 (q, 2H, CH 2 CH 3 ), 1.31 (t, 3H, CH 2 CH 3 ), 0.94 (s, 9H, Bu), 0.15 (s, 6H, Me).
  • Stage A Carbo ate of 6-bromopyridin-3-yl and tert-biityl
  • Step B tert-butyric carbonate and 6 - [(1-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) amino] pyridin-3-yl
  • the crude product thus obtained is purified by chromatography on silica gel using dichloromethane and ethyl acetate as eluents. The residue is then taken up in a minimum of isopropyl ether. The solid then obtained is filtered, washed with ether and then dried. The title product is obtained in the form of a solid, which is used for the continuation without further purification.
  • the process is carried out according to the process of Preparation 1 "by replacing the 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole used in Step B with 3-bromobenzonitrile.
  • NHR 3 R 4 amines in which R 3 and R 4 represent, independently of one another, an aryl or heteroaryl group are obtained according to the methods described in the literature (Surry DS et al., Chemical Science, 2011, 2, 27- 50, Charles MD et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968).
  • the protection reaction of the hydroxyl function of 4-anilinophenol described in Preparation 2 "can be applied to various secondary amines NHR3R4 (as defined above), comprising one or more hydroxyl functions, when these are commercially available.
  • the secondary amines containing at least one hydroxy substituent can be synthesized directly in a protected form, ie from reagents whose hydroxyl function has been protected beforehand
  • a protected form ie from reagents whose hydroxyl function has been protected beforehand
  • the protective groups ie> Y-butyl (dimethyl) silyloxy and benzyloxy are particularly preferred.
  • Step A 4- [2- (ert -butoxycarbonylamino) ethylbenzoic acid
  • the tert-butyl dicarbonate (1.64 g, 7.5 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (5 mL) and the solution is added to a well-stirred solution of 4- (2-aminoethyl) acid.
  • benzoic acid 1.0 g, 5 mmol
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution 25 mL
  • 1,4-dioxane 10 mL
  • the pH of the aqueous phase is adjusted to 1.5 by means of a 2M aqueous solution of HCl.
  • the organic phase is separated, and then the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (100 ml).
  • the combined organic extracts are washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to a volume of 10 mL.
  • Heptane is added to the residue, and the solid precipitate is filtered to yield the title compound.
  • Stage B 4- [2- (1-butoxycarbonylamino) ethyl] -2-iodo-benzoic acid
  • the compound of the previous stage (0.88 g, 3.31 mmol), iodobenzene diacetate (1.07 g, 3.31 mmol), tetrabutylammonium iodide (1.22 g, 3.31 mmol) ), iodine (0.84 g, 3.31 mmol) and diacetoxypalladium (0.04 g, 0.165 mmol) are dissolved in 1,2-dichloroethane (8 mL), and the mixture is then heated. in a microwave reactor at 80 ° C for 90 minutes. The cooled mixture is partitioned between saturated aqueous Na 2 CO 3 (30 mL) and the original solvent.
  • the organic phase is separated and the aqueous residue is extracted with diethyl ether (2 x 15 mL).
  • the pH of the resulting aqueous solution is adjusted to 2 with 2 M aqueous HCl and the product is extracted with ethyl acetate (2 x 75 mL).
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 and evaporated.
  • the crude product is purified by silica gel chromatography to give the mixture of regioisomers which are separated by preparative HPLC using water-TFA and acetonitrile as eluents.
  • the pH of the appropriate combined fractions is adjusted to 5 with NaHCO 3 and then the acetonite is evaporated under reduced pressure.
  • the precipitate is recovered by filtration and then dried to yield the title compound.
  • the reaction mixture is diluted with dichloromethane (150 mL), then washed with water (25 mL), dried over Na 2 SO 4 and evaporated.
  • the crude product is purified by silica gel chromatography using dichloromethane and methanol as eluents to yield the title compound.
  • the compound of the previous stage (6.25 g, 23.9 mmol) is dissolved in anhydrous methanol (100 mL), then SOCl 2 (3.6 mL, 49 mmol) is added dropwise to the solution. well shaken. The solution is refluxed for 18 hours and then evaporated to a volume of 25 mL which is then poured into leached ice (100 g). The resulting mixture is extracted with diethyl ether (2 x 75 mL). The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 then brine, dried over Na 2 SC 4 and evaporated to dryness to yield the title compound.
  • the compound of the previous stage (0.53 g, 1.5 mmol) is dissolved in 7 M methanolic ammonia (20 mL) and then left stirring at room temperature for 1 hour. The solution is evaporated to dryness to yield the title compound which was used in the next step without purification.
  • Methyl 5- (aminomethyl) -2-iodo-benzoate hydrobromide (0.56 g, 1.5 mmol) was dissolved in pyridine (10 mL) and then di-tertiary-butyl dicarbonate (0). 80 g, 3.6 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then evaporated to dryness. The residue is redissolved in methanol (10 mL) and then 2M aqueous NaOH (3 mL) and 2 mL of water are added. The resulting solution is stirred for 2 hours at 50 ° C, then diluted with water (20 mL) and the methanol evaporated under reduced pressure.
  • the pH of the resulting aqueous solution is adjusted to 3 with 2M aqueous HCl solution and the product is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with brine, then dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The crude product is triturated with DCM. The solid formed is recovered by filtration to yield the title compound.
  • Step F (4-Iodo-3) ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4-dihydroisoquinoIin-2 (lH) ⁇ y ⁇
  • the compound of the preceding stage (4.04 g, 16.6 mmol) is dissolved in pyridine (55 mL) and then di-tert-butyl dicarbonate (5.43 g, 24.9 mmol) is added. and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then evaporated to dryness. The residue is redissolved in methanol (100 mL) and then a 1M aqueous solution of NaOH (54 mL) is added. The resulting solution is stirred for 1.5 hours at 50 ° C and then allowed to cool to room temperature. The pH of the solution is adjusted to 7 by means of an aqueous solution of 2M HCl, then the methanol is evaporated under reduced pressure.
  • the resulting aqueous solution is diluted with water (50 mL), and then the pH is adjusted to 3 by means of a 2M aqueous solution of HCl.
  • the product is extracted with dichloromethane (2 x 100 mL). The organic phase is washed with brine, then dried over Na 2 S0 and evaporated to dryness to yield the title compound which is used in the next step without purification.
  • Step C tert-Butyl (3-bromo-4 - ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4-dihydroisopropyl] -2- (1H) -yl] carbonyl ⁇ benzyl) carbamate
  • Step A 5- (5-Chloro-2 - ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -phenyl-1, 2-dimethyl-1H-pyrrole-3 carboxylate 'ethyl
  • Step B 5- (5-Chloro-2 - ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl] carbonyl ⁇ phenyl) -1,2-dimethyl-1H-pyrrolido 'ole-3-carboxylic acid
  • Step A ⁇ [(3S) -2- ⁇ 2- [4- (Diphenylcarbamoyl) -1-methyl-1H] yrrol-2 ⁇
  • the title compound is obtained according to the method of Example 1 using the acid of Preparation 2 and tert-butyl [(35) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethyl] carbamate. (see Preparation 2 ') at Stage A, as well as N-phenylaniline at Stage C.
  • Step B 5- (2 - ⁇ [(3S) -3- (Aminomethyl) -3,4-dihydroisoquinol ⁇
  • Step B 5- (5-Cloro-2 - ⁇ [(3S) -3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl] carbonyl ⁇ phenyl) -N- ( 44tydw
  • the compounds of the following Examples are synthesized according to the method of Example 1 using in Step A: (i) the appropriate acid obtained according to one of Preparation 1 to 32 and (ii) the derivative of tetrahydroisoquinoline appropriate obtained according to a number of products the 9% and the Step C: (iii) amine NHR3R adequate 4 (a nonexhaustive list is provided in preparations 1 "to 42" the compounds thus obtained are optionally.
  • the hydrochloride salt of the expected compound is obtained and subjected to a salification step in the presence of HCl in ether.
  • Step A 1- [3- (Benzyloxy) propyl] -5- (5-fluoro-2 - ⁇ [(3S) -3- (morpholin-4-ylmethyl) dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl] carbonyl ⁇ phenyl) -N- (4-hydroxyph
  • Stage B 5- (5-Fluoro-2 - ⁇ [(3S) -3- (morpholin-4-ylmethyl) -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl] carbonyl ⁇ phenyl) -N- (4-) hydrochloride; hydroxyphenyl) -l- (3 ⁇
  • Step A The compound of Step A is subjected to a deprotection reaction according to a protocol analogous to that described in Step B of Example 23. - -
  • Step A 1- [2- (Benzyloxy) ethyl] -N- [4- (benzyloxy) phenyl] -2-methyl
  • Step A The compound of Step A is subjected to a deprotection reaction according to a protocol analogous to that described in Step B of Example 23.
  • Step A 1- [2- (Benzyloxy) ethyl] -N- (4- ⁇ ftert ⁇ biityl (dimethyl) silyl] ox ⁇ phenyl) -2-m ⁇ (6 ' ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4) -diltydroisoquino1in-2 (lH) -yl] ⁇ carboi
  • Stage B N- (4 - ⁇ [tert-Butyl (dimethyl) sifyl] oxy ⁇ -p-phenyl) -1- (2-hyd-) - -
  • Example 24 N- (4-Hydroxyphenyl) -5- (5-methoxy-2 - ⁇ [(3S) -3- (morpholin-4-ylmethyl) -3,4-dihydroquinoline) hydrochloride.
  • Example 30 The procedure of Example 30 is carried out according to Steps A, B and C by replacing the sodium azide used in Stage B with methylamine. After purification on silica gel (gradient CH 2 Cl 2 / MeOH NH 3 ), the derivative obtained 0.3 g (0.46 mmol) is solubilized in 5 mL of anhydrous methanol, and 0.464 mL is added dropwise. (0.47 mmol) of a 1M hydrochloric boiling solution. The whole is stirred for 0.5 h at room temperature - -
  • the precipitate thus obtained is filtered and dried, then solubilized in a CH 3 CN / H 2 O mixture before being lyophilized at low temperature.
  • the expected product is obtained in the form of a solid.
  • Example 27 1- [2- (Dimethylamino) ethyl] -7- (4-hydroxyphenyl) -2-methyl-5- (6 - ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-2hydrochloride) (1H) -yl] carbonyl ⁇ -1,3-benzodioxol-5-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrole-3-carboxainide
  • Step A 5- (5-Chloro-2 - ⁇ [(3S) -3- (hydroxymethyl) -3,4-dihydroiso]
  • the reaction medium is then poured into a mixture of 10% aqueous ammonium chloride and ethyl acetate.
  • the resulting organic phase is washed successively with water, then with saturated aqueous LiCl solution and brine. It is then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the oil obtained is purified by chromatography on silica gel using dichloromethane and ethanol as eluents to provide the expected product.
  • Step C The acid obtained in Step C (1.48 g) is suspended in 15 ml of 1,2-dichloroethane. To this is added 1, 1 equivalent of 1-chloro-N, N-trimethylp-openylamine. After stirring for 1 hour at room temperature, 15 ml of toluene and 1.05 equivalents of the compound of Preparation 2 are added, the reaction mixture is heated for 14 hours at 110 ° C. and then left to dry.
  • Stage B l ⁇ (2-Azido & hvl) -N- (4-formert-butyl (dimethyl) siW
  • Example 32 (4- ⁇ 4 - [(4-Hydroxyphenyl) (methyl) carbamoyl] -1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl ⁇ -3 - ⁇ [(3R) -3-methyl-3, Phenyl 4-dihydroisoquinoHn ⁇ 2 (1H) -yl] carbonyl ⁇ benzyl) carbamate Stage A; N- (4-Benzyloxy) en-1-N, 2-trimethyl-pyrrole-3-carboxamide
  • Step B ⁇ 4- (4- ⁇ 1-4- (benzyl) oxymethyl (carbamoyl) -5-dimethyl-2-yl) -3-yl) -3- ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4- tert-butyl dihydroisoximinolin-2 (1H) -yl] carbonyl ⁇ benzene
  • the reaction mixture is allowed to cool to room temperature and then evaporated to a volume of 15 mL.
  • the resulting mixture was filtered through a short column of celite and then purified by preparative HPLC using water-TFA and acetonitrile as eluents.
  • the pH of the appropriate fractions is adjusted to 7 with NaHCO 3 and then the acetonitrile is evaporated under reduced pressure.
  • the aqueous residue is extracted with DCM.
  • the organic phase is washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to yield the title compound.
  • Stage C 5- [4 - (Amhtomethyl) -2 - ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4-dihydro-Hoquinolin-2 (1H) -yl] carbonyl ⁇ phenyl] -N- (4- ( benzyl ⁇ oxy) ph
  • Stage D (4- ⁇ 4 - [(4-Hydroxyphenyl) (methyl) carbamoyl] -1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl ⁇ '- - - [(3R) -3-methyl) Phenyl 3,4-d-t-Hydroxy-quinoline-2 (1H) -yl] carbonyl ⁇ benzyl) carbamate
  • Example 34 5- (5-Chloro-2 - ⁇ [(3S) -3- (morpholin-4-ylmethyl) -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl] carbonyl ⁇ phenyl) -N-hydrochloride (3-Fluorophenyl) -N '- (4-hydroxyphenyl) -1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
  • Example 36 5- (4 - ⁇ [(Ethylcarbamoyl) amino] methyl ⁇ -2 - ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2 ([(1-yl] carbonyl ⁇
  • Example 40 (3- ⁇ 4 - [(4-Hydroxyphenyl) (methyl) carbamoyl] -1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl ⁇ -4 - ⁇ [(3R) -3-methyl-3, Phenyl 4-dihydroisoquinyl-1 (1H) -yl] carbonyl ⁇ benzyl) carbamate
  • Step A N- (4-Benzyloxy-phenyl) -N- t- 2-trimethyl-pyrrole-3-carboxamide
  • Step B 5- [5- (Aminomethyl) -2 - ⁇ [(3R) -3-methyl-3,4-dihydro ⁇ -subidol-2 (1H) -yl] carbonyl] phenyl] -N- [4] hydrochloride - (benzyhxy) phenyl
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, the resulting mixture was filtered through a short column of celite and then purified by preparative HPLC using water-TFA and acetonitrile as eluents. The pH of the appropriate fractions is adjusted to 7 with NaHCO 3 and then the acetonitrile is evaporated under reduced pressure.
  • Empirical formula 3 ⁇ 49 ⁇ 4 ⁇ 4 0 3
  • Stage C (3 ⁇ ⁇ 4 - [(4-Hydroxyphenyl) (methyl) carbamoyl] -1,5-imethyl-1H-pyrrol-2-yl ⁇ -4- ⁇ 1 (3R) -3-methyl-3, 4-dihydro-2-diisopropyl-1H (1H) -yl / carbonyl ⁇ ben dephenyl

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, R5 et T sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLE,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de I'homéostasie tissulaire.
La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647- 656).
Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'échappement à l'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bcl-2 est décrite dans de nombreux types de cancer, tel que le cancer coiorectal, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome folliculaire, le myélome... La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 est impliquée dans la tumorogenèse, dans la résistance à la chimiothérapie et dans le pronostique clinique des patients atteints de cancer. Il existe donc un besoin thérapeutique de composés inhibant l'activité anti-apoptotique des protéines de la famille Bcl-2. Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, présentent des propriétés pro- apoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un défaut d'apoptose, comme par exemple dans le traitement du cancer, des maladies auto-immunes et du système immunitaire. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
* Ai et A2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un polyhalogénoaikyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle,
❖ T représente un atome d'hydrogène, un alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène, un groupement alkyl(Cj-C4)-NR]R2, ou un groupement alkyl(Ci-C4)-OR(,,
♦ Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
ou bien Ri et R2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétéro cycloalkyle, ♦ R3 représente un groupement alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkyl(C3-Cio)alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupements précédents, ou de leurs éventuels substituants, peut(vent) être deutéré(s),
♦ R4 représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupements précédents, ou de leurs éventuels substituants, peut(vent) être deutéré(s),
♦ R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (Cs-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
♦ R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié,
♦ Ra, Rb, Rc et Rd représentent indépendamment les uns des autres R7, un atome d'halogène, un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupement polyhalogénoalkyle (Cj-Cg) linéaire ou ramifié, un groupe trifluorométhoxy, -NR7R7' , nitro, R7-CO-alkyl(C0-C6)-, R7-CO-NH-alkyl(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alkyl(Co-C6)-, NR7R7'-CO-alkyl(C0-C6)-O-, R7-SO2-NH-alkyl(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alkyl(C0-C6)-, R7-O-CO-NH-alkyl(C0-C6)-, un groupement hétérocycloalkyle, ou bien les substituants de l'un des couples (Ra,Rb), (Rb,Rc) ou (Rc,R(i) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle constitué de 5 à 7 chaînons, pouvant contenir de un à 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène et soufre, étant aussi entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone du cycle précédemment défini peut(vent) être deutéré(s) ou substitués par un à 3 groupements choisis parmi halogène ou alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié,
♦ R7 et R7' représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alkyle (Cj- C6) linéaire ou ramifié, un alkényle (C2-Cg) linéaire ou ramifié, un alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un aryle ou un hétéroaryle, ou bien R7 et R7' forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle constitué de 5 à 7 chaînons, étant entendu que :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins une partie aromatique, et contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote (en incluant les azotes quaternaires),
- par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant 3 à 10 chaînons,
par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi- cyclique, fusionné ou spiro, constitué de 3 à 10 chaînons, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre, SO, S02 ou azote, les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, spiro (C3-C6), alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, (Ci-C6)alkyl-S-, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -COOR', -OCOR', NR'R", polyhalogénoalkyle (CJ-CÔ) linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy, (d- C6)alkylsulfonyl, halogène, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle, aryloxy, arylthio, cycloalkyle, hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyles, étant entendu que R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif Thydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la fêr/butylamine, etc.. - -
De manière avantageuse, Ai représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
Par ailleurs, A2 représente préférentiellement un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement choisi parmi halogène, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, NR'R" et morpholine. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, A2 représente un polyhalogénoalkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cyclopropyle.
Plus préférentiellement encore, Ai et A2 représentent tous les deux un groupement méthyle.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, T représente un alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié. Dans un autre mode de réalisation préféré, T représente un groupement alkyl(Ci-C4)-NRiR2, et plus particulièrement un groupement alkyl(Ci-C4)-NR)R2 dans lequel Ri et R2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle.
Dans les composés préférés de l'invention, T représente un méthyle, un groupement aminométhyle, (moipholin-4-yl)méthyle, (4-méthylpipérazin-l-yl)méthyle, 2-(morphoIin- 4-yl)éthyle, [2-(morpholin-4-yl)éthoxy]méthyle, hydroxyméthyle, [2-(diméthylamino) éthoxy] méthyle, hexahydropyrazino[2,l-c][l,4]oxazin-8(lH)-ylméthyle, l-oxa-6- azaspiro[3.3]hept-6-ylméthyle, 3-(moipholin-4-yl)propyle, ou trifluorométhyle. Plus préférentiellement encore, T représente un groupement (morpholin-4-yl)méthyle, méthyle ou 3-(morpholin-4-yl)propyle.
De manière préférentielle, Ra et R(i représentent chacun un atome d'hydrogène et (Rb,Rc) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupe 1,3-dioxolane, un groupe ,4-dioxane, ou bien Rn, Rc et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène et Rb représente un hydrogène, un halogène ou un groupement méthoxy. Plus préférentiellement encore, Ra et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène et (Rb,Rc) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupe 1,3-dioxolane, ou bien Ra, Rc et d représentent chacun un atome d'hydrogène et Rb représente un halogène, préférentiel lement un atome de chlore ou de fluor.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, Ra et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène, Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et Rc un groupement hydroxy ou méthoxy, ou bien : Ra et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène, R¾ représente un groupement hydroxy ou méthoxy et Rc un atome d'halogène.
Alternativement, Ra, Rb et R<| représentent avantageusement chacun un atome d'hydrogène et Rc représente un groupement choisi parmi R7-CO-NH-alkyl(Co-C6)-, R7-SO2-NH- alkyl(C0-C6)-, R NH-CO-NH-alkyl(C0-C6)- ou R7-O-CO-NH-alkyl(C0-C6>. Pour ces composés spécifiques, R3 représente préférentiellement un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et R4 représente un groupement 4-hydroxyphényle. Plus préférentiellement encore, R3 représente un méthyle.
Les groupements préférés sont les suivants : phényle ; 4-hydroxyphényle ; 3-fluoro-4- hyd oxyphényle ; 2-hydroxypyrimidine ; 3-hydroxypyridine. Plus préférentiellement encore, R4 représente un groupement 4-hydroxyphényle.
Dans les composés préférés de l'invention, R3 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (de préférence méthyle), aryle ou hétéroaryle, tous étant éventuellement substitués. Les groupements aryle et hétéroaryle sont plus particulièrement préférés. Enfin, R3 représente préférentiellement un groupement choisi parmi phényle, IH-pyrazole, 1H- indole, lH-indazole, pyridine, pyrimidine, lH-pyrroIo[2,3-ô]pyridine, 2,3-dihydro-lH- pyrrolo[2,3-è]pyridine, 1 H-benzimidazole, lH-pyrrole, lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine, 1H- pyrrolo[3,2-ô]pyridine, 5 H-pyrrolo [3 ,2-d] pyrimidine, thiophène, pyrazine, \H- pyrazolo[3,4-è]pyridine, 1,2-oxazole, lH-pyrazolo[l,5--7]pyrimidine, ces groupements comportant éventuellement un on plusieurs substituants choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy { \-C ) linéaire ou ramifié, cyano, cyclopropyle, oxétane, tétrahydrofu ane, -CO-O-CH3, trideutériométhyle, 2-(morpholin-4-yl)éthyle, ou 2-(morpholin-4-yl)éthoxy. Plus préférentiellement, R3 représente un groupement l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl, pyridin-4-yl, l-méthyl-lH-pyiTolo[2,3-è]pyridin-5-yl, 5-cyano- - -
1 -méthy 1- 1 H-pyrrol-3 -yl, 5 -cyano- 1 ,2-diméthyl - 1 H-pyrrol-3 -yl, 1 -méthy 1 -2,3- dihydro- 1 H- pyrrolo [2,3 -ô]pyridin-5 -yl, or 5 -cyano-2-méthyl- 1 -(trideutériométhyl)- 1 H-pyrrol-3 -yl .
Les composés préférés selon l'invention sont compris dans le groupe suivant :
- 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3}4-dihydt isoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-l//-pyrazol-
4- y 1)- 1 H-pyrrole-3 -carboxamide,
5 -(5 -chloro -2-{[(37?)-3 -méthyl-3 ,4-dihy droiso quino li n-2 ( 1 H)-yl] carbony 1 }phényl) - N-(4-hydroxyphényl)- 1 ,2-diméthyl-N-(pyridin-4-yl)-l H-pyi ole-3 -carboxamide,
- N-(4-hydroxyphényl)- 1 ,2-diméthyl-N-( 1 -méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-5-(6- { [(35)-3 - (moiphoIin-4-yIméthyl)-3,4-dihydiOisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-lH-pyiTole-3-carboxamide,
- N-(4-hydiOxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(6-{[(3iî)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquÎnolin- 2(lH)-yl]carbonyl}-l ,3-benzodioxol-5-yl)-N-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide,
5- (5-fluoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydiOisoqiiinolin-2(lH)- yljcarbonyl }phény])-N-(4-hydroxyphényl)- 1 ,2-diméthyl-N-( 1 -méthyl- 1 H-pyrazol-
4- yl)- lH-pyrrole-3 -carboxamide,
5- (5-chloiO-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-jV-(4-hydroxyphényl)-l}2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH- pyrrolo[2,3- )]pyridin-5-yl)-lH-pynOle-3-carboxamide,
5-(5-chloiO-2-{[(35)-3-(moipholin-4-ylméthyî)-3,4-dihydiOisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-jV-(4-hydiOxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(pyridin-4-yl)-lH- pyrrole-3 -carboxamide,
5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(moipholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-7V-(5-cyano-l-méthyl-l -pyrrol-3-yl)-jV-(4-hydiOxyphényl)- 1 ,2-diméthyl- 1 H-pyrrole-3 -carboxamide,
- N-(5-cyano-l-méthyl-lH-pyrroi-3-yl)-5-(5-fluoro-2-{[(31S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydiOisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyphény])- 1 ,2-diméthyl- 1 H-pyrrole-3 -carboxamide,
5-(5-chloiO-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(5-cyano-l ,2-diméthyl-lH-pyrrol-3-yl)-N-(4- hydroxyphényl)- 1 ,2-diméthyl- lH-pyrrole-3-carboxamide, - 5-(5-chloiO-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydiOisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-dimét yl-jV-(l-méthyî-2,3-dihydi - ÎH-pyn lo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-lH-pynOle-3-carboxamide,
- N-(5-cyano-l;2-diméthyl-lH-pyiTol"3-yl)-5-(5-fluoiO-2-{[(35)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydiOisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyp ényl)- 1 ,2-d iméthyl- 1 H-pyiTole-3-carboxamide,
- 5-(5-chloro-2-{[(3^-3-(moipholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydi isoquinolin-2(lH)- yl] carbonyl } phényl)-N-[5 -cyano-2-méthyl- 1 -(t ideutériométhyl)- 1 H-pyrrol-3 -yl] - N- (4 -hydroxyphényl)- 1 ,2 -diméthy 1 - 1 H-pyrrole -3 -carboxamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R3j ¾, Rc et d sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d'un catalyseur au palladium, d'une base, d'une phosphine et du composé de formule (III) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle les groupements Ai et A2 sont tels que définis dans la formule (I) et Alk représente un alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (IV) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle As, A2, Ra, Rb, R et R<i sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (IV) dont la fonction aldéhyde est oxydée en acide carboxylique pour former le composé de formule (V) :
(V)
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ai, A2, Ra, Rb, c et Rd sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que déilni précédemment, composé de formule (V) qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (VI) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Ai, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (VII) dont la fonction ester est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique ou au carboxylate correspondant, lequel peut être converti en un dérivé d'acide tel que le chlorure d'acyle ou l'anhydride correspondant, avant d'être couplé avec une aminé NHR3R , dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I),
composé de formule (I) qui peut être purifié selon une teclinique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, certains groupements (hydroxy, amino. . .) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse.
Plus particulièrement, lorsque l'un des groupements R3 ou R de l'aminé NHR3R4 est substitué par une fonction hydroxy, cette dernière peut être préalablement soumise à une réaction de protection avant tout couplage avec l'acide carboxylique du composé de formule (VII), ou avec l'un des dérivés d'acide correspondant, le composé de formule (I) protégé résultant subit ensuite une réaction de déprotection, puis est éventuellement converti en l'un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne également un procédé de préparation alternatif des composés de formule (Γ), cas particuliers des composés de formule (I), tels que définis ci- dessous :
Figure imgf000013_0001
dans lesquels :
- A1; A2 Ra, Rd, R3, R4, T et R sont tels que définis dans la formule (I), - -
R et Rc sont tels que l'un représente un hydrogène et l'autre un groupement choisi parmi R7-CO-NH-alkyl(Co-C6)-, R7-SO2-NH-a!kyl(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH- alkyl(C0-C6)- ou R7-O-CO-NH-alkyl(C0-C6)-, procédé de préparation qui utilise comme produit de départ un composé de formule (IF):
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
Ra et Rd sont tels que définis dans la formule (I),
Hal représente un atome d'halogène,
- Xi et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (ΙΓ) qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (VI) :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IIP) - -
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
- Ra, R T et R5 sont tels que définis dans la formule (I),
Hal représente un atome d'halogène,
Xi et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (ΙΙΓ) qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d'un catalyseur au palladium, d'une base, d'une phosphine et d'un composé de formule (IV) :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Ai, A2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour former le composé de formule (V)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle :
- Ai, A2 Ra, R i, R3, R4, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I),
Xi et X2 sont tels que l'un représente un groupement (C0-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (V) qui est ensuite soumis à une réaction d'acylation ou de sulfonylation pour conduire au composé de formule (Γ), composé de formule (Γ) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que Ton transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse. Les composés de formules (II), (III), (ΙΓ), (IV), (VI), ainsi que l'aminé NHR3R4; sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. L'étude pharmacoiogique des dérivés de l'invention a montré qu'ils possédaient des propriétés pro-apoptotiques, La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers, des maladies auto-immunes et du système immunitaire. Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio ou radiorésistants, ainsi que dans les hémopathies malignes et le cancer du poumon à petites cellules.
Parmi les traitements des cancers envisagés on peut citer, sans s'y limiter, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l'œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. Parmi les lymphomes non hodgkiniens, on peut citer plus préférentiellement les lymphomes folliculaires, les lymphomes des cellules du manteau, les lymphomes diffus à grandes cellules B, les petits lymphomes lymphocytiques et les lymphomes à cellules B de la zone marginale.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Par ailleurs, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinase, ou les anticorps, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ce type d'association et leur utilisation pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement du cancer.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer.
Enfin, les composés de l'invention peuvent être liés à des anticorps monoclonaux ou à des fragments de ceux-ci ou peuvent être liés à des protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps monoclonaux.
Par fragments d'anticorps, on doit entendre des fragments du type Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc, ou des diabodies, qui en général ont la même spécificité de liaison que l'anticorps duquel ils sont issus. Selon la présente invention, les fragments d'anticorps de l'invention peuvent être obtenus à partir d'anticorps par des méthodes telles que digestion par enzymes telles que la pepsine ou la papaïne, et/ou par clivage des ponts disulfures par réduction chimique. D'autre manière, les fragments d'anticorps compris dans la présente invention peuvent être obtenus par des techniques de recombinaison génétique également bien connues à l'homme du métier ou bien par synthèse de peptides au moyen de synthétiseurs automatiques de peptides par exemple, tels que ceux fournis par la société Applied Biosystems etc...
Par protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps monoclonaux, on entend une protéine qui comprend, ou non, un repliement d'immunoglobuline et qui livre une capacité de liaison similaire à celle d'un anticorps monoclonal. L'homme du métier sait comment sélectionner la protéine de charpente. Plus particulièrement, il est connu que, pour être sélectionné, une telle charpente devrait présenter plusieurs caractéristiques comme suivant (Skerra A., J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): une bonne conservation phylogénétique, une architecture robuste avec une organisation moléculaire en trois dimensions bien connue (telle que la cristallographie ou la RMN, par exemple), une petite taille, aucune ou peu de modification(s) post- traductionnelle(s), la facilité de production, d'expression et de purification. Une telle protéine de charpente peut être, sans s'y limiter, une structure choisie parmi le groupe consistant en la fibronectine et de préférence le dixième domaine type III de la fibronectine (FNfnlO), la lipocaline, l'anticaline (Skerra A., J. Biotechnol., 2001 , 74(4):257-75), la protéine Z dérivée du domaine B de la protéine A des staphylocoques, la thiorédoxine A ou une protéine quelconque avec un domaine répété tel qu'une "répétition ankyrine" (Kohi et al., PNAS, 2003, vol.100, no.4, 1700-1705), une "répétition armadillo", une "répétition riche en leucine" ou une "répétition tétratricopeptide". On pourrait aussi mentionner une charpente dérivée de toxines (telles que des toxines de scoipions, d'insectes, de plantes ou des mollusques, par exemple) ou des protéines inhibitrices de l'oxyde nitrique synthase (PIN).
Les Préparations et Exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Préparation 1 : Acide 4-chloro-2-[4-(éihoxycarbonyl)-l,5-dÎméthyl-lH-pyrrol-2- yljbenzoïque
Stade A : l,2-Diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle
A une solution de 10 g de 2-méthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle (65,3 mmol) et 8,95 mL (130,6 mmol) d'iodure de méthyle dans 70 mL de diméthylformamide placée à 0°C, on ajoute en trois portions 2,61 g (65,3 mmol) d'hydure de sodium (NaH) à 60% . L'ensemble est ensuite agité à 0°C pendant 1 heure. Puis, le milieu réactionnel est hydrolysé par l'addition de 420 mL d'eau glacée. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (HC1) 0,1 M, une solution aqueuse saturée en LiCl, puis de la saumure. La phase organique est alors séchée sur MgS04s filtrée, concentrée à sec, et purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole/ AcOEt).
RMN Ή : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.65 (d, 1H pyrrole) ; 6.3 (ld, 1H pyrrole) ; 4.1 (Iq, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-pyrrole); 2.4 (s, 3H pyrrole) ; 1.5 (lt, 3H OC¾CH3) I : v : >C=0: 1688 cm"1 ; v : C-O-C: 1 172 cm"1
Stade B : 5-(5-ChIoro-2-for yfp ényf)-l,2-dimétb)d~lH-pyrrole-3-carboxy(ate d'éthyle
A une solution de 10,5 g du composé obtenu au Stade A (62,8 mmol) dans 65 mL de N,N- diméthylacétamide, on ajoute successivement 15,2 g de 2-bromo-4-chloiObenzaldéhyde (69 mmol), 12,3 g d'acétate de potassium (125,6 mmol), puis l'ensemble est agité sous argon pendant 20 minutes. On ajoute alors 2,2 g de catalyseur au palladium PdCl2(PPh3)2 (3,14 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 130°C pendant la nuit. On laisse le milieu revenir à température ambiante, puis on le dilue avec du dichlorométhane. On ajoute du noir animal (2 g par g de produit) et l'ensemble est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis filtré. La phase organique est alors lavée avec de l'eau, séchée sur MgS04 et concentrée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole/ AcOEt). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide.
RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.8 (s, 1H, formyle) ; 7,91-7,69-7,61 (d, 3H aromatiques); 6,5 (s, 1H pyrrole); 4,2 (q, 2H, OCH2CH3 ); 3,4 (s, 3H, CH3-N-pyrrole) ; 2,55 (s, 3H pyrrole) ; 1,28 (t, 3H, OCH2CH3)
Stade C ; Acide 4-chloro-2-[4-(éthoxycarbonyl)-l,5-diméthyl-lH-pyrroI~2~yl]benzoïque
On prépare une solution contenant 12,85 g du composé obtenu au Stade B (42 mmol) et 35,7 mL (336 mmol) de 2-méthy 1-2 -butène dans un mélange constitué de 20 mL d'acétone et 20 mL de tétrahydrofurane. On ajoute, goutte à goutte, 200 mL d'une solution aqueuse contenant un mélange de 13,3 g de chlorite de sodium (NaC102) (147 mmol) et de 14,5 g d'hydrogénophosphate de sodium (NaHPO4)(105 mmol). L'ensemble est ensuite agité énergiquement à température ambiante durant 7 heures. Puis, le milieu réactionnel est concentré pour éliminer l'acétone. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau la phase organique, la sèche sur MgS04, puis on concentre à sec. Le résidu est ensuite repris dans un minimum d'éther éthyiique. Le solide alors obtenu est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide à 40°C pendant une nuit. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide, qui est utilisé pour la suite sans autre purification. RMN1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 13 (m, 1H COOH), ; 7.85-7.6-7.41 (d,dd,df, 3H, H aromatiques) ; 6.3 (s, 1H, H pyrrole) ; 4.15 (q, 2H, OCH2C¾) ; 3.25 (s, 3H, C¾- N-pyrrole); 2.5 (s, 3H, CHj-pyrrole) ; 1.25 (t, 3H, OCH2CH3)
IR : v : -OH : 3100-2500 cm"1 acide ; v : >C=0 : 1681 cm"1 ester + acide
Préparation 2 : Acide -^-Îéthoxycarbony -l-raéthyl-lH-pyriOl^-ylJbenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant d'une part le 2-méthyl-lH- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle utilisé au Stade A par le lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, et d'autre part le 2-bromo-4-ch]orobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo- benzaldéhyde.
Préparation 3 : Acide 4-chloro-2-l4-(éthoxycarbonyl)-l-méthyl-li/-pyrrol-2- yljbenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 2~méthyl-lH-pyrrole-3- carboxylate d'éthyle utilisé au Stade A par le lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle.
Préparation 4 : Acide 6-[4-(éthoxycarbonyI)-l-raéthyï-lH-pyrrol-2-ylJ-l,3- benzodioxole-5-carboxylique
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant d'une part le 2-méthyI-]H- pyrrole-3-cai'boxylate d'éthyle utilisé au Stade A par le lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, et d'autre part le 2-bromo-4-chlorobenzaîdéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo-1.3~ benzodioxole- 5 -carbal déhyde.
IR : v : -OH ; 3500-2300 cm"1 acide ; v : >C=0 : 1688-1670 cm"1 ester + acide
Préparation 5 : Acide 4-chloro-2-[4-(éthoxycarbonyl)-l-éthyï-lH-pyrrol-2- yI]benzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A d'une part le 2- métliyl-lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, d'autre part l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle (voir le protocole décrit dans US 6,258,805 B l).
Préparation 6 : Acide 4-chloro-2-[l-cyclopropyl-4-(éthoxycarbonyl)-lii-pyrrol-2- yljbenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A d'une part le 2- méthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, d'autre part l'iodure de méthyle par l'acide cyclopropylboronique (voir le protocole décrit dans Bénard S. et al, Journal of Organic Chemistry 73(16), 6441-6444, 2008).
Préparation 7 : Acide 4-chIoro-2-[4-(éthoxycarbonyl)-l-(propan-2-yl)-l//-pyrrol-2- yljbenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A d'une part le 2- méthyl-lH-pyriOle-3~carboxylate d'éthyle par le lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle, d'autre part l'iodure de méthyle par l'iodure d'isopropyle (voir le protocole décrit dans Okada E. et al, Heterocycles 34(7), 1435-1441, 1992). Préparation 8 : Acide 4-fluoiO-2-[4-(méthoxycarbonyl)-l,5-diméthyl-lH-pyriOl-2- yljbenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-lH- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-méthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4- fluorobenzaldéhyde.
IR : v : -ΟΗ : 2727-2379 cm'1 acide ; v : >C=0: 1687 cm"1
Préparation 9 : Acide 6-{l-[2-(benzyloxy)éthyl]-4-(éthoxycarbonyl)-5-méthyl-lH- pyrrol-2-yl}-l,3-benzodioxole-5-carboxylique
Stade A : l-[2-(benzyloxy)éthyI]-2-méthyI-lH-pyrrole-3-cai'boxyfrtte d 'éthyle - 21 - 2014/051888
On procède selon le procédé du Stade A de la Préparation 1 en remplaçant l'iodure de méthyle utilisé comme agent alkylant par le 2-bromoéthyl éther de benzyle.
RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.32 (t, 2H, H aromatiques, H méta benzyle éther) ; 7.3 (t, 1H, H aromatiques, H para benzyle éther) ; 7.23 (d, 2H, H aromatiques, H ortho benzyle éther) ; 6.72 (d, 1H, H- pyrrole) ; 6.35 (d, 1H, H- pyrrole) ; 4.48 (s, 2H, H aliphatiques, 0-CH2-Ph) ; 4.15 (q, 2H, H aliphatiques, 0-CH2-C¾) ; 4.1 (t, 2H, H aliphatiques, CH2-0-CH2-Ph) ; 3.7 (t, 2H, H aliphatiques, CH2-CH2-0-CH2-Ph) ; ; 2.45 (s, 3H, CH3- pyrrole) ; 1.25 (t, 3H, H aliphatiques, 0-C¾-CH3)
IR : v : >C-0 : 1689 cm"' Stade B : Acide 6-{l-[2-(benzytoxy)éthyl]-4-(éthoxycarbony})-5-méthyl-lH^yrrol-2-yl}- l,3-benzodioxole-5-carboxylique
On procède selon les procédés des Stades B et C de la Préparation 1 en remplaçant le 2- bromo-4-chIorobenzaldéhyde par le 6-bromo-l,3-benzodioxole~5-carbaldéhyde.
RMN lH : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300 ) : 7.35 (s, H, H aromatique, H benzodioxole) ; 7.30 (m, 3H, H aromatiques, H benzyle éther) ; 7.25 (s, 1H, H aromatique, H benzodioxole) ; 7. Î0 (d, 2H, H aromatiques, H ortho benzyle éther) ; 12.55 (s large , 1H, COOH) ; 6.75 (s, 1H, H- pyrrole) ; 6.15 (s large, 2H, H aliphatiques, 0-CH2-0) ; 4.30 (s, 2H, H aliphatiques, 0-CH2-Ph) ; 4.15 (q, 2H, H aliphatiques, 0-CH2-CH3) ; 3.9 (m, 2H, H aliphatiques, CH2-CH2-0-CH2-Ph) ; 3.40 (t, 2H, H aliphatiques, CH2-CH2-0-CH2-Ph) ; 2.50 (s, 3H, C¾- pyrrole) ; 1.25 (t, 3H, H aliphatiques, 0-CH2-CH3)
IR : v : -OH : 3200-2300 cm"1 acide ; v : >C=0 : 1687 cm"' acide
Préparation 10 : Acide 2-{l-[3-(benzyIoxy)propyl]-4-(éthoxycarbonyl)-5-méthyl-l//- pyrroI-2-yl}-4-fluorobenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 9 en remplaçant le 2-bromoéthyl éther de benzyle utilisé au Stade A par le 3-bromopropyl éther de benzyle, ainsi que le 6-bromo- l ,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4-fluorobenzaIdéhyde. IR : v : -OH : 3200-2305 cm"1 acide ; v : >C=0 : 1690 cm"1 acide
Préparation 11 : Acide 6-[4-(éthoxycarbonyl)-l,5-diméthyl-lH-pyrrol-2-yI]-l,3- benzodioxoIe-5-carboxyIique
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bromo-4- chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde.
Préparation 12 : Acide 4-méthoxy-2-|4-(méthoxycarbonyl)-l,5-diméthyl-Lff-pyrrol~2- yl]benzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 2-méthyl-lH-pyrrole-3- carboxylate d'éthyle utilisé au Stade A par le 2-méthyl-lH-pyiTole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chloiObenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4- méthoxybenzaldéhyde.
IR : v : -OH : 3000-2500 cm"1 acide ; v : >C=0: 1693 + 1670 cm"1 acide + ester
Préparation 13 : Acide 7-[4-(méthoxycarbonyI)-l,5-diméthyl-lH-pyrrol-2-yl]-2,3- dihydro-l,4-benzodioxine-6-carboxylique
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-lH- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2~méthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 7-biOmo-2,3-dihydro-l,4- benzodioxine- 6-carbaldéhyde .
IR : v : -OH : 3100-2500 cm"' acide ; v : >CO : 1690 + 1674 cm"1 acide + ester
Préparation 14 : Acide 4-fluoiO-5-méthoxy-2-|4-(raéthoxycarbonyl)-l,5-diméthy!-l/f- pyrrol-2-yl]benzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-lH- pyiTole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-méthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4-fluoiO-5- méthoxybenzaldéhyde .
Préparation 15: Acide 4-fluoro-S-hydroxy-2-[4-(niéthoxycarbonyl)-l,5-diméthyl-lH- py rrol-2-y 1] benzoïq ue
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-lH- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-méthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chloi benzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4-fluoro-5- hydroxy-benzaldéhyde.
Préparation 16: Acide 6-[4-(éthoxycarbonyl)-l -raéthyl-5-trifluorométhyl-l f-pyrrol-
2-yI]-l,3-benzodioxole-5-carboxylique
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-lH- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-(trifluorométhyl)-lH-pyn le-3-carboxylate d'éthyle, ainsi que le 2-biOmo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo- l,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde.
Préparation 17: Acide 6- [4-(éthoxy car b ony 1)- 1 -éthy 1-5-méthy 1-1 Jï-py r rol-2-y 1] -1 ,3- benzodioxole-S-carboxylique
On procède selon le procédé de la Préparation 1 1 en remplaçant l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle (voir le protocole décrit dans
US 6,258,805 Bl).
Préparation 18: Acide 6-[4-(éthoxycarbonyI)-l-méthyl-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrol- 2 -y 1] - 1 ,3-benzod ioxole-5-ca rboxy liq ue
Stade A : l-Méthyl-2-(trifliwrométhyl)pyrrole-3-carboxylate d'éthyle
Du 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanoate d'éthyle (29 ml, 0,219 mmol) est ajouté dans de la méthylamine (solution à 40% dans l'eau) (50 ml, 0,580 mmol) refroidie à 10°C ; un précipité blanc se forme. De l'acétate de 1 ,2-dibromoéthyle (préparé selon Molécules, 16, 9368-9385; 2011) est additionné au goutte-à-goutte. Le réacteur est alors scellé et chauffé à 70°C pendant 45 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium (Na2S04) et évaporé à sec. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'heptane et l'acétate d'éthyle comme éluants. Le composé attendu est obtenu sous la forme de cristaux.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.1 1 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.21 (quad, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)
RMN 1 F (400 MHz, dmso-d6) δ ppm :-53.9
IR (ATR) cm"1 : 3145 + 3128 v -CH, 171 1 v >C=0, 1 183 + 1 1 17 + 1078 v -CF3 Stade B : Acide 6-[4-(éthoxycarbonyl)-l-méthyi-5-(trifluorométhyt)-lH-pyw^ benzodioxole-5-c rboxylique
On procède selon le protocole décrit aux Stades B et C de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo-l ,3-benzodioxole-5- carbaldéhyde. Préparation 19 : Acide 6-[l-(2-benzyloxyéthyI)-4-éthoxycarbonyl-5-raéthyl-lH- pyrrol-2-yl]-l,3-benzodioxole-5-carboxylique
Stade A : l-(2-Benzyloxyéthyl)-2-méthyl-pyrroIe-3-carboxylate d'éthyle
Le 2-méthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle (10 g, 65,3 mmol) est mis en solution dans 100 mL de diméthylformamide sous argon refroidi à 0°C, puis le 2- bromoéthoxyméthylbenzène (28,1 g, 130,6 mmol) est ajouté en une seule fois. Le mélange réactionnel est placé sous agitation. On y additionne ensuite à 0°C, en trois portions, le NaH (1 ,72g, 71 ,83 mmol) sur une durée de 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à 0°C, puis 15h à température ambiante. 11 est ensuite versé sur un bain de glace, puis extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 3 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de lithium, séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther de pétrole et l'acétate d'éthyle comme éluants. On obtient le composé attendu sous la forme d'une huile. - 25 - 14 051888
RMN Ή (400 MHz, dmso-dô) δ ppm : 7.32 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.15 (quad., 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.7 (t, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
IR (ATR) cm"1 : 1689 v -C=0 Stade B : l-(2~Benzyloxyéthyl)-5-(6'formyl t3-benzodioxo\'5-yl)-2-méthyl~pyrrole-3- carboxylate d'éthyle
On procède selon le procédé du Stade B de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bromo-4- chlorobenzaldéhyde par le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) Ô ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 6.2 (si, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.2 (quad., 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
Stade C : Acide 6-[l-(2-benzyloxyéthy])-4~éthoxycarbonyl-S-méthyl-lH-pyriol-2-yl] ,3- benzodioxole-5-carboxylique
On procède selon le procédé du Stade C de la Préparation 1. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.55 (si, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.3 (m, 3 H), 7.2 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.15 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.15 (quad., 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
IR (ATR) cm"' :3200-2300 v -OH, 1687 (+ épaulement) v-C=0 acide carboxylique + ester conjugués Préparation 20: Acide 6-[4-(éthoxycarbonyl)-l-éthyl-5-méthyl-lH-pyrrol-2-yl]-l,3- benzodioxole-5-carboxylique
On procède selon le protocole décrit à la Préparation 11 en remplaçant l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.49 (si, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 4.15 (quad, 2 H), 3.69 (quad, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H), 1.01 (t, 3 H)
Préparation 21 : Acide 6-[4-(éthoxycarbonyl)-l-(2-fluoroéthyl)-5-méthyl-ljff-pyrrol-2- yl]-l,3-benzodioxole-5-carboxylique
On procède selon le procédé de la Préparation 1 1 en remplaçant l'iodure de méthyle par le 1 -bromo-2-fluoroéthane.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 ) δ ppm: 12.53 (si, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.4 (dt, 2 H), 4.15 (quad, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H)
RMN 1 F (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: -222
IR : v : -OH : 3700-2400 cm"' acide ; v : >C=0: 1689 cm"1 acide ; v : >CF: 1213 cm"'
Préparation 22 : Acide 6-{4-(éthoxycarbonyl)-l-méthyl-5-[2-(morpho]in-4-yl)éthyl]- lH-pyrrol-2-yl}-l,3-benzodioxole-5-carboxylique
Stade A : Acide 3,3-diét oxypropartoiqiie
A une solution de 25 g de 3,3-diéthoxypropionate d'éthyle (131 mmol) dans 79 mL de méthanol sont additionnés 13,1 mL d'une solution aqueuse de soude à 35% (452 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 3 heures. Puis, le milieu réactionnel est concentré pour éliminer le méthanol. Après solubilisation de l'insoluble par addition d'eau, une solution aqueuse HCl 5N est ajoutée jusqu'à atteindre pH 5. On ajoute du dichlorométhane, puis la phase organique est lavée avec de la saumure. Après séchage sur MgS04 et concentration à sec, le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile qui est utilisée au stade suivant sans autre purification.
RMN fH (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 12.2 (s, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 3.58/3.47 (2m, 4 H), 2.5 (d, 2 H), 1.09 (t, 6 H) Stade B : 5,5-Diéthoxy-3-oxo-pentanoate d'éthyle
A une solution de 16 mL d'acide 3-éthoxy-3-oxomalonique (135 mmol) dans 40 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés, sous argon, 21,9 g de magnésium en poudre (90,4 mmol). Le mélange obtenu est ensuite chauffé à 80°C pendant 7 heures. Après retour à la température ambiante, ce mélange est canulé sur une solution de 10 g du composé obtenu au Stade A (61,7 mmol) dans 64 mL de tétrahydrofurane à laquelle a été additionnée au préalable, par portions, 11 g de carbonyldiimidazole (66 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 3 jours à température ambiante. Après concentration, le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfatede sodium (NaHS04). Le mélange est agité vigoureusement jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Après décantation, la phase organique est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée en NaHC03 et enfin de la saumure. Après séchage sur MgS04 et concentration à sec, le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile qui est utilisée au stade suivant sans autre purification.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 4.84 (t, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.56/3.46 (2m, 4 H), 2.8 (d, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 1.09 (t, 6 H)
Stade C : 2-(2,2-Diéthoxyéthyl)-l-méthyl-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle
A une solution de 1 1,8 g du composé obtenu au Stade B (50,8 mmol) dans 76 mL d'eau sont additionnés, goutte à goutte à 0°C, 6,6 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 40% (76,2 mmol). Le milieu réactionnel est agité et réchauffé doucement jusqu'à la température ambiante pendant 5 heures. Après retour à 0°C, 8,8 mL d'une solution aqueuse de méthylamine à 40% (102 mmol), puis 16,6 mL d'une solution aqueuse de chloroacétaldéhyde à 50% (127 mniol) sont respectivement additionnés, goutte à goutte, à une température inférieure à 10°C, Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée de la saumure, séchée sur MgS04 et concentrée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther de pétrole et l'acétate d'éthyle comme éluants. Le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 6.7 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 1.05 (t, 6 H)
Stade D ; l-Méthyl-2-(2-morpholinoéthyI)pyrroIe-3-carboxylate d'éthyle
A une solution de 3,8 g du composé obtenu au Stade C (14,05 mmol) dans 28 mL de tétrahydrofurane, sont additionnés 58 mL d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 10%. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué dans un mélangé d'acétate d'éthyle et d'eau. Après séparation, la phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur MgSO.* et concentrée à sec. A une solution du résidu ainsi obtenu dans 70 mL de dichloroéthane sont additionnés une solution de 13,5 mL de morpholine (14,5 mmol) dans un mélange constitué de 30 mL de dichloroéthane et de 3,6 mL d'une solution aqueuse de HC1 4N dans le dioxane (14,5 mmol), puis 7,4 g de triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OAc)3) (35,13 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis dilué dans un mélange de dichlorométhane et d'une solution aqueuse saturée en NaHC03. Après séparation des phases et extraction de la phase aqueuse au dichlorométhane, les phases organiques sont séchées sur MgS04 et concentrées à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromato graphie sur gel de silice en utilisnat le dichlorométhane et le méthanol comme éluants. Le produit du titre est isolé sous la forme d'une huile.
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 6.66 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 3.05 (m, 2 H), 2.45-2.38 (m, 6 H), 1.24 (t, 3 H)
Stade E : Acide 6-{4-(éthoxycarbonyl)-l-méthyl-5-[2-(morpholin-4-yî)éthyl]-lH^yrroJ- 2-yl}-l,3-benzodioxole-5-carboxylique
On procède selon les Stades B et C de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bromo-4- chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde. Préparation 23 : Acide 6-[4-(éthoxycarbonyl)-l-méthyl-5-(morphoIin»4-ylméthyl)-lH- pyrrol-2-yl]-l,3-benzodioxole-S-carboxy!ique Stade A : 4,4-Diéthoxy-3-oxo-butanoate d'éthyle
A une solution de 40 g de diéthoxyacétate d'éthyle (227 mmol) dans 67 mL d'acétate d'éthyle, sont ajoutés sous argon, par portions, 6 g de sodium (261 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 48 heures. On ajoute 10 mL de méthanol, puis le mélange est hydrolysé par 65 mL d'eau. Le pH du milieu réactionnel est ajusté à pH 6 par addition d'une solution aqueuse d'HCl IN. Le mélange est décanté puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées à sec. Le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile qui est utilisée au stade suivant sans autre purification.
RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3.6 (s, 2 H), 1.28 (t, 9 H), 3.7-3.6 (2m, 4 H), 4.7 (s, 1 H), 4.2 (quad, 2 H)
Stade B : 2-(2 -DiéthoxvméthvO-l-méthvI-pyrrole-3-carboxvlate d'éthyle
Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit au Stade C de ia Préparation 22 à partir du 4,4-diéthoxy-3-oxo-butanoate d'éthyle obtenu au stade précédent.
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.73 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.68/3.43 (2m, 4 H), 1.26 (t, 3 H), 1.13 (t, 6 H) Stade C : l~Méthyl-2-(2-morpholinométhyl)pyrrole~3-carboxylate d'éthyle
Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit au Stade D de la Préparation 22 à partir du 2-(2,2-diéthoxyméthyl)-l-méthyl-pyiTole-3-carboxylate d'éthyle obtenu au stade précédent.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d.6) δ ppm: 6.74 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5 (m, 4 H), 2.32 (m, 4 H), 1.22 (t, 3 H)
Stade D : Acide 6-l4-(éthoxycarbonyl) -méthyl-5-(morpholin-4-yhnéthyl)-lH-pyrrol-2- yl]-l,3-benzodioxole-5-carboxyliq e On procède selon le protocole décrit aux Stades B et C de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bi mo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5- carbaldéhyde.
Préparation 24 : Acide 6-[4-(méthoxycarbonyl)-5-(2-méthoxyéthyl)-l-méthyMH- pyrrol-2-yl]-l,3-benzodioxoIe-5-carboxylique
Stade A : 2-(2-Méthoxyéthyl)-l-méthyl-pyrroie-3-carboxylate de méthyle
Le composé du titre est obtenu selon le protocole du Stade C de la Préparation 22 en utilisant le 5-méthoxy-3-oxovalérate de méthyle.
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.69 (df, 1 H), 6.31 (df, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.1 1 (t, 2 H)
Stade B : Acide 6-[4~(méthoxycarbonyl)~S-(2-mé1hoxyéthyl)-l-méthyï~lH-pyrrol-2-yï]- l,3-benzodioxole-5-carboxyHque
On procède selon le protocole décrit aux Stades B et C de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bi mo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5- carbaldéhyde.
Préparation 25 : Acide 2-[4-(éthoxycarbonyl)-l,5-diraéthyl-lH-pyrrol-2-yl]benzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bromo-4- chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromobenzaldéhyde.
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.81 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.16 (q, 2 PI), 3.24 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
Préparation 26 : Acide 5-fluoro-2-[4-(méthoxycarbonyl)-l,5-diméthyI-lH-pyrro]-2- yljbenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-l/J- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-méthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-5- fluorobenzaldéhyde.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.6 (dd, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.23 (t, 3 H)
RMN 19F (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: -1 13
Préparation 27 : Acide 2-[4-(éthoxycarbonyl)-l,5-diméthyl-lH-pyrrol-2-yl]-5-fl oro- 4- méthoxy benzoïq u e
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-lH- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-méthyi-lH-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-4-méthoxy-5- fluoiobenzaldéhyde.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.65 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H).
Préparation 28 : Acide 2-(4-éthoxycarbonyH,5-diméthyl-l /-pyrrol-2-yï)-4-fluoro-5- méthoxy-benzoïque
On procède selon la Préparation 1 en remplaçant le 2-biOmo-4-chlorobenzaIdéhyde utilisé au Stade B par le 4-fluoro-5-méthoxybenzaldéhyde.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 12.9 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.2 (quad, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
Préparation 29 : Acide 5-chloro-2-[4-(éthoxycarbonyl)-l,5-diméthyl-lH-pyrrol~2- yljbenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 2-bromo-4- chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-5-chlorobenzaldéliyde.
Préparation 30 : Acide 2-{l-[2-(benzyloxy)éthyl]-4-(éthoxycarbonyl)-5-méthyl-lJff- pyrrol-2-yl}-4-chlorobenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 19 en remplaçant le 6-bromo-l ,3- benzodioxole-5-carbaldéliyde par le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde.
Préparation 31 : Acide S-méthoxy-2-[4-(méthoxycarbonyl)-l,5-diméthyl-lJï-pyrrol-2- yljbenzoïque
On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A le 2-méthyl-l f- pyrrole-3-carboxylate d'éthyle par le 2-méthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate de méthyle, ainsi que le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde utilisé au Stade B par le 2-bromo-5- methoxybenzaldéhyde.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.8 (si, 1 H), 7.34 (df, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H)
Préparation 32 ; Acide 6-[l-(2,2-difluoiOéthyl)-4-(éthoxycarbonyl)-5-méthyMH- pyrrol-2-yl]-l,3-benzodioxoIe-5-carboxylique
On procède selon le protocole de la Préparation 19 en remplaçant le 2- bromoéthoxyméthylbenzène utilisé au Stade A par du 2-bromo-l ,l-difluoro-éthane.
Préparation 1* : Chlorhydrate de (3if)-3-mcthyH,2,3,4-tétrahydroisoquinolme
Stade A : {(3S)-2-[(4-Méthylphényl)siilfonyl]-l,2,3,4-tétrahydroisoquino
4-méthylbenzènesidfonate
A une solution de 30,2 g de [(3iS l,2,3,4-tétrahydi isoquinolin-3-yl]méthanol (185 mmol) dans 750 mL de dichlorométhane sont ajoutés successivement 91,71 g de chlorure de tosyle (481 mmol), puis, au goutte à goutte, 122,3 mL de N,jV,N-triéthyIamine (740 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante durant 20 h. Il est ensuite dilué avec du dichlorométhane, lavé successivement avec une solution HC1 1M, une solution aqueuse saturée en NaHC03, puis de la saumure jusqu'à neutralité. La phase organique est alors séchée sur MgS04, filtrée, concentrée à sec. Le solide obtenu est alors solubilisé dans un volume minimum de dichlorométhane, puis est ajouté du cyclohexane jusqu'à formation d'un précipité. Ce précipité est alors filtré et lavé avec du cyclohexane. Après séchage, le produit du titre est obtenu sous forme de cristaux.
RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.75 (d, 2H , H aromatiques, ortho O-tosyle); 7.6 (d, 2H , H aromatiques, ortho N-tosyle); 7.5 (d, 2H , H aromatiques, méta O-tosyle); 7.3 (d, 2H , H aromatiques, méta N-tosyle); 7.15-6.9 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydro isoquinoline); 4.4-4.15 (dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.25 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydiOisoquinoline); 4.0-3.8 (2dd, 2H, H aliphatiques, CH2-0-tosyle) ; 2.7 (2dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 2.45 (s, 3H, 0-S02-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, N-S02-Ph- CH3)
IR : v : -S02 : 1339-1 165 cm"1
Stade B : (3R)-3-Méthyl-2-{(4~méthylp ényl)sulfonyi] ,2,3,4-tétrahydroiso^
A une suspension de 8,15 g (214,8 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium (LiAlH4) dans 800 mL de méthyl tert-butyl éther (MTBE), on ajoute 101 ,2 g du dérivé ditosylé obtenu au Stade A (214,8 mmol) en solution dans 200 mL de MTBE. L'ensemble est ensuite chauffé à 50°C pendant 2h. On laisse refroidir et on se place à 0°C, puis on ajoute, goutte à goutte, 12 mL d'une solution de NaOH 5N. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 45 minutes. Le solide ainsi obtenu est alors filtré, lavé avec du MTBE puis avec du dichlorométhane. Le filtrat est ensuite concentré à sec. On obtient alors le produit du titre sous la forme d'un solide.
RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.70 (d, 2H , H aromatiques, ortho N-tosyle); 7.38 (d, 2H , H aromatiques, méta V-tosyle); 7.2-7.0 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.4 (m, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.3 (m, 1 H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline); 2.85-2.51 (2dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydro isoquinoline); 2.35 (s, 3H, N-S02-Ph- CH3) ; 0.90 (d, 3H, , tétrahydroisoquinoline-CH3) IR : v : -S02 : 1332-1154 cm"1
Stade C : (3R)-3-Mét yl-l,2,3,4-tétrahydroisoqiiinoliite
A une solution de 31,15 g (103,15 mmol) du dérivé monotosylé obtenu au Stade B dans 500 mL de méthanol anhydre, on ajoute 3,92g (161 mmol) de tournure de magnésium par pelletés. L'ensemble est agité en présence d'ultra-sons pendant 96 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et le solide est lavé plusieurs fois avec du méthanol. Le filtrat est ensuite concentré à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'éthanol contenant de l'ammoniac comme éluants, on obtient le produit du titre sous la forme d'une huile.
RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300 ) : 7.05 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 3.90 (m, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 2.85 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline); 2.68-2.4 (2dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydro isoquinoline); 1.12 (d, 3H, tétrahydroisoquinoline-CHa) ; 2.9-2.3 (m, large, 1H, HN(tétrahydroisoquinoiine))
IR : v : -NH : 3248 cm"'
Stade D : Chlorhydrate de (3R)~3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroisoqmnot e
A une solution de 14,3 g (97.20 mmol) du composé obtenu au Stade C dans 20 mL d' éthanol anhydre, on ajoute ,goutte à goutte, 100 mL d'une solution d'éther chlorhydrique 1M. L'ensemble est agité à température ambiante pendant lh, puis filtré. Les cristaux ainsi obtenus sont lavés avec de l'éther éthylique. Après séchage, le produit du titre sous la forme de cristaux.
RMN Ή : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.57 (m, large, 2H, NH2 +(tétrahydro isoquinoline).7.22 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.27 (s, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 3.52 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline); 3.03-2.85 (2dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 1.39 (d, 3 H, tétrahydro isoquinoline-CH3)
IR : v : -NH2 + : 3000-2300 cm" ; v : -CH aromatique : 766 cm"1
Préparation V : [(3S)-l,2,3,4-Tétrahydroisoquinolin-3-ylméthyl]carbamate de te/Y-butyle
Stade A : (3S)-3-(Hydroxyméthyl)-3,4~dihydro-lH-isoqu oIine-2-carboxylate de benzyle Ce dérivé est obtenu en utilisant un protocole de la littérature (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) à partir de 15 g de (35)- 1,2,3,4- tétrahydroisoquinolin-3-ylméthanol (91,9 mmol) en présence de chloroformate de benzyle et de triéthylamine en solution dans le dichlorométhane. Après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther de pétrole et l'acétate d'éthyle comme éluants, le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile.
RMN1H : δ (300 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.33 (m, 5H, H aromatiques, O-Benzyl); 7.15 (s, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 5.13 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.73 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.47 (m, H, CH2OH) ; 4.36 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.28 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 3.39 (dd, 1H, CH2OH) ; 3.23 (dd, 1H, , CH2OH) ; 2.93 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2.86 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline)
IR : v : OH : 3416 cm"1 ; v : <C=0 1 94 cm"1 ; v : >C-H aromatique: 754 cm"1
Stade B : (i S-iAzidométhyi S^dihydroisoquinolin ^lH carboxylate de benzyle Ce dérivé est obtenu utilisant un protocole de la littérature (D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) à partir de 23 g du composé obtenu au Stade A (77,3 mmol) en présence de diphénylphosphorylazide et de triphénylphosphine en solution dans le THF. Après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther de pétrole et l'acétate d'éthyle comme éluants, le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile.
RMN1H : 6 (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.36 (m, 5H, H aromatiques, O-Benzyl); 7.19 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 5.16 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.76 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.53 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.30 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 3.28 (m, 2H, , CH2N3) ; ; 3.06 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2.78 (dd, 1H, H tétrahydroisoquinoline)
IR : v ; N3 : 2095 cm"1 ; v : <C=0 :1694 cm"1 ; v : >C-H aromatique : 754 cm"1
Stade C : (3S)-3~(Amiiîométliyl)-3t4-dihydroisoquinoI e~2(]H)-carboxylate de benzyle A une solution de 20, 9 g (64,5 mmol) du dérivé azido obtenu au Stade B dans 650 mL de THF, on ajoute successivement 25,5g (97,2 mmol) de triphénylphosphine et 157 mL d'eau. L'ensemble est porté à reflux pendant 2h30. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, puis l'huile résiduelle est repris avec de l'éther isopropylique. Un précipité blanc apparaît ; il est filtré et lavé avec de l'éther isopropylique. Le filtrat est alors concentré à sec puis purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants. On obtient le produit du titre sous la forme d'une huile.
RMN1H : δ (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.40 (m, 5H, H aromatiques, O-Benzyl); 7.20 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 5.15 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.75-4.3 (m, 2H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.30 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2.90 (m, 2H, , CH2NH2) ; 2.45 (m, 2H, H tétrahydroisoquinoline) ; 1.40 (m, 2H, N¾)
I : v : NH2 : 3400-3300 cm"1 ; v : <CO : 1688 cm"1
Stade D : (3S)-3-{[(tert~Butoxycarbonyl)ammo] éthyl}-3y4-dihydroisoqum
carboxylate de benzyle
A une solution de 18,4 g (62,1 mmol) du composé obtenu au Stade C dans 630 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 17,5 mL (124 mmol) de triéthylamine et, par pelletés, 14,9 g (68,3 mmol) de di-fë/ t-butyl dicarbonate. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 2 h. On concentre ensuite le milieu réactionnel, puis on ajoute de l'actétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution HC1 1M, de la saumure, une solution aqueuse saturée en NaHC03, puis de la saumure. Après séchage, concentration à sec et purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther de pétrole et l'acétate d'éthyle comme éluants, le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile.
RMN1H : 5 (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.35 (m, 5H, H aromatiques, O-Benzyl); 7.15 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline) ; 6.51 (m, 1H, NHBoc) ; 5.12 (s, 2H, CH2-PI1) ; 4.76 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.51 (m, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 4.36 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2.95 (m, 3H, H tétrahydroisoquinoline + CH2NHBoc) ; 2.71 (d, 1H, H tétrahydroisoquinoline) ; 1.34 (s, 9H, NHBoc)
IR : v : NH : 3351 cm"1 ; v : <C=0 : 1686 cm"1
Stade E : [(3S)-l,2,3,4-Tétrahydroisoquwolin-3-yfmét yl]carbamate de tert-butyle - -
A une solution de 21 g (53 mmol) du composé obtenu au Stade D dans 600 mL d'acétate d'éthyle, on ajoute 2,1 g de palladium sur charbon 10%. L'ensemble est agité à température ambiante sous 1 ,3 bar de pression de dihydrogène pendant 5 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, puis concentré à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide.
RMN1H : δ (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.15 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydro isoquinoline) ; 6.85 (t, 1 H, NHBoc) ; 3.90 (m, 2H, H tétrahydroisoquinoline) ; 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc) ; 2.80 (m, 1 H, H tétrahydroisoquinoline) ; 2.65 (dd, 1H, H tétrahydro isoquinoline) ; 2.40 (dd, 1 H, H tétrahydro isoquinoline) ; 1.40 (s, 9H, NHBoc)
IR : v : NH : 3386-3205 cm"1 (NH amide); v : <C=0 : 1688 cm"1 ; v : NH : 1526 cm"1 (NH aminé)
Préparation 3' : (3S)-3-(4-MorpholinylméthyI)-l,2,3,4-tétrahydroisoqumoline
Stade A : (3S)-3-(4-Morpholinylcarbonyl)-3,4-dihydro-2(lH)~isoquinoltite carboxylate de benzyle
A une solution de 5 g d'acide (3iS -2-[(benzyloxy)carbonyl]-l ,2,3,4-tétrahydro-3- isoquinolinecarboxylique (16 mmol) dans 160 mL de dichlorométhane sont ajoutés 1 ,5 mL de morpholine (17,6 mmol), puis 9 mL de N,iV,7V-triéthy lamine (64 mmol), 3,3 g de 1 - éthyl"3-(3'-diméthylaminopiOpyl)-carbodiimide (EDC) (19,2 mmol), et 2,6 g d'hydroxybenzotriazoîe (HOBt) (19,2 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit, puis il est versé sur une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04j puis filtrée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants. Le produit est obtenu sous la forme d'une mousse. RMN 1H : δ (400 MHz ; dtnso-d6 ; 353 ) : 7.30 (m, 5H benzyl); 7.15 (m, 4H aromatiques) ; 5.2-5.0 (m, 3H, 2H benzyl, 1H dihydroisoquinoline); 4.75-4.5 (2d, 2H dihydroisoquinoline); 3.55-3.3 (m, 8H morpholine); 3.15-2.9 (2dd, 2H dihy dro i soqui noline) IR : v : >CO : 1694 ;1650 cm"1
Stade B : (3S)-3-(4-Morpholiny!méthy!)-3,4-dihydw-2(lH)-teoqiunofine carboxylate de beitzyle
A une solution de 5,3 g du produit obtenu au Stade A (13,9 mmol) dans 278 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés 14 mL de complexe borane-diméthylsulfure (BH3Me2S) (27,8 mmol) à température ambiante. Le tout est chauffé pendant 4 heures à 80°C. On laisse revenir à température ambiante, puis on ajoute 7 mL (14 mmol) de BH3Me2S. Le milieu réactionnel est de nouveau chauffé à 80°C pendant 2 heures. On évapore ensuite le tétrahydrofurane, puis on ajoute lentement du méthanol, puis 5,6 mL dune solution aqueuse de HC1 5N (27,8 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit, puis à 80°C pendant lh. On ajoute ensuite une solution aqueuse saturée en NaHC03 sur le milieu réactionnel placé à 0°C jusqu'à atteindre un pH=8, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04, puis filtrée et évaporée à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile.
RMN'H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 353K) : 7.43-7.30 (massif, 5H benzyi) ; 7.19 (m, 4H aromatiques) ; 5.16 (m, 2H, 2H benzyi) ; 4.79-4.29 (d, 2H dihydroisoquinoline) ; 4.58 (m, 1H dihydroisoquinoline) ; 3.50 (m, 4H morpholine) ; 3.02-2.80 (dd, 2H dihydroisoquinoline) ; 2.42-2.28 (massif, 5H, 4H morpholine, 1H morpholine) ; 2.15 (dd, 1H morpholine)
IR : v : >CH : 2810 cm"1 ; v : >C=0 : 1694 cm"1 ; v : >C-0-C< : 1114 cm"1 ; v : >CH-Ar : 751 ; 697 cm"1
Stade C : (3S)-3-(4-Moipholmy]méthyl)-lt2 ,4-tétrahydroisoquinoline
A une solution de 4,9 g du composé du Stade B (13,4 mmol) dans 67 mL d'éthanol est ajouté 0,980 g de dihydroxyde de palladium (20% massique) à température ambiante. Le milieu réactionnel est placé sous 1,2 bar de d'hydrogène à température ambiante pendant 4 heures. Il est ensuite passé sur une filtre Wathman, puis le palladium est rincé plusieurs fois avec de l'éthanol. Le filtrat est évaporé à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile. RMN1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.12-7.0 (massif, 4H aromatiques) ; 3.92 (s, 2H tétrahydroisoquinoline) ; 3.60 (t, 4H morpholine) ; 2.98 (m, 1H tétrahydroisoquinoline) ; 2.68 (dd, 1H tétrahydroisoquinoline) ; 2.5-2.3 (massif, 8H, 1H tétrahydroisoquinoline, 6H morpholine, 1H NH)
IR : v : >NH : 3322 cm"1 ; v : >C-0-C< : 1115 cm"' ; v : >CH-Ar : 742 cm"1
Préparation 4' : (3S)-3-[(4-Méthyl-l-pipérazinyï)méthyl]-l ,2,3,4- tétrahydroisoquinoline
On procède selon le procédé de la Préparation 3' en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la 1 -méthyl-pipérazine. Préparation 5* : Chlorhydrate de (35 3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-l,2,3,4- tétrahyd roisoq uinoline
Stade A : (3S)-3-(2-MorphoIino-2-oxo-éthyl)-3,4-dUiydro-lH-isoquinolim
de tert-butyle
A une solution de 3 g (10,30 mmol) d'acide [(3S)-2-(/e/V-butoxycarbonyl)-l , 2,3,4- tétrahydroisoquinoIin-3-yl]acétique dans lOOmL de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 1,10 mL (11,32 mmol) de morpholine, toujours goutte à goutte 4,3 mL (30,9 mmol) de triéthylamine, 2,20 g (12,40 mmol) d'EDC et 1,70g (1,68 mmol) de HOBt'hyd oxybenzotriazole. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 15 h. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec du dichlorométhane, lavé successivement avec une solution HC1 1M, une solution aqueuse saturée en NaHC03, puis de la saumure jusqu'à neutralité. La phase organique est alors séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthano! comme éluants, on obtient le produit du titre sous la forme d'une huile. RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.20-7.10 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.70 (m, 1H, H aliphatiques, CH tétrahydroisoquinoline); 4.75- 4.20 (2m, 2H, H aliphatiques, CH2 en alpha de N tétrahydroisoquinoline); 3.60 (m, 8H, H aliphatiques, morpholine); 3.00 et 2,70 (2dd, 2H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline); 2.50-2.20 (2d, 2H, H aliphatiques, CH2CO); 1.40 (s, 9H, lBu)
IR : v : C=0 : 1687; 1625 cm"1
Stade B : Chlorhydrate de l-(morphoHn^-yl)-2-[(3S)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3- yljéthanone
A une solution de 2,88 g (7,18 mmol) du composé obtenu au Stade A dans 16 mL de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 80 mL (80 mmol) d'une solution d'éther chlorhydrique IM. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 15 h, puis la suspension est filtrée et le précipité lavé à l'éther. Après séchage, on obtient le produit du titre sous la forme d'un solide.
RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.80-9.50 (m, 2H, NH2 +); 7.30-7.10 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.30 (m, 2H, H aliphatiques, C¾ en alpha de N tétrahydroisoquinoline); 3.80 (m, 1H, H aliphatiques, CH tétrahydroisoquinoline); 3.70- 3.40 (2m, 8H, H aliphatiques, morpholine); 3.15 et 2.8 (m, 4H, H aliphatique, CH2 tétrahydroisoquinoline et CH2CO)
IR : v : -NH2 + : 2800-1900 cm"1 ; v : C=0 : 1620 cm"1
Stade C : Chlorhydrate de (3S)-3-[2-(morphoIin-4-yt)éthyi]-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoline
On prépare une solution de 2,2 g (7,44 mmol) du composé obtenu au Stade B dans 22 mL de MTBE et 5 mL de dichlorométhane. Après refroidissement dans un bain de glace à 0°C, on y ajoute goutte à goutte 15 mL (15 mmol) d'une solution de LiAlH4 IM dans le tétrahydrofurane. L'ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant 6 h. On se place à 0°C, puis on ajoute goutte à goutte 1 mL d'une solution de NaOH 5M. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 45 minutes. Le solide est alors filtré et lavé avec du MTBE, puis avec du dichlorométhane et le filtrat est concentré à sec. L'huile ainsi obtenue est diluée au dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte 6,3 mL d'une solution d'éther chlorhydrique IM, L'ensemble est agité à température ambiante pendant lh, puis filtré. Les cristaux ainsi obtenus sont lavés avec de l'éther éthylique. Après séchage, on obtient le produit du titre sous la forme d'un solide. RMN Ή : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2 +); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 4.30 (s, 2H, H aliphatiques, CH2 en alpha de N tétrahydroisoquinoline); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, H aliphatiques, CH2 en alpha de N morpholine); 3.70 (m, 1H, H aliphatiques, CH tétrahydroisoquinoline); 3.55- 3.30 (m, 4H, H aliphatiques, CH en alpha de O morpholine et CH2-Morpholine ); 3.15 (dd, 1H, H aliphatique, CH2 tétrahydroisoquinoline); 3.10 (m, 2H, H aliphatique, CH en alpha de O morpholine) ; 2.90 (dd, 1H, H aliphatique, CH2 tétrahydroisoquinoline); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, H aliphatique, CH2-tétrahydiOisoquinoline)
IR : v : NH+ / -NH2 + : entre 3500 et 2250 cm'1 ; v : C=C : faible 1593 cm"1 ; v : C-H aromatique :765 cm"1
Préparation 6* : (3R)-3-[3-(Morpholin-4-yl)propyI]-l,2,3>4-tétrahydroisoquinoline
Stade A : {(3S)-2-[(4-Méthylphényt)sulfonyI] ,2,3,4-tétrahydroisoqMnoIm
4-méthyïbenzènesuifonate
Le procédé est identique à celui du Stade A de la Préparation . Stade B : 2~({(3R)-2-l(4-Méthvlûhénvl)siilfoml]A,2 A~tétrahvdroiso(niinolin-3- yl}méthyI)-3-(morphoÎin-4-yl)-3-oxopropanoa1e de tert-butyle
A une suspension de 1 g de NaH (60%) (25,08 mmol) dans 30 mL de MTBE, on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de 3-morpholino-3-oxopropanoate de /e/V-butyle (21,81 mmol) dans 20 mL de MTBE anhydre. Cette suspension est agitée à température ambiante pendant lh, puis on ajoute le composé obtenu au Stade A sous forme d'une poudre. L'ensemble est agité à 60°C pendant 30h. Une solution de 100 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium est ajoutée. Cette solution est extraite au dichlorométhane. La phase organique est alors séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le MeOH comme éluants, on obtient le produit attendu sous la forme d'une huile. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.1 1 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR (ATR) cm"1: v : >C=0 : 1731 (ester) ; v : >CO : 1644 (amide) ; v : -S02 : 1334- 1 156 ; v : >C-0-C< : 1 115; γ : >CH-Ar : 815-746-709
StadeÇi: Acide 2-({(3R)-2-[(4-méthyW^
yl}méthyl)-3-(morpholin-4-yl)-3-oxopropanoique
A une solution de 9,5 g (17,97 mmol) du composé obtenu au Stade B dans 40 raL de dioxane, on ajoute goutte à goutte 20 mL d'une solution de HC1 4M dans le dioxane. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 48h, puis la solution est concentrée à sec. Après séchage, on obtient le produit attendu sous la forme d'une huile.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm"1 : v : -OH : 3500 à 2000 ; v : >C-0 : 1727 (acide) ; v : >C=0 : 1634 (amide) ; v : -S02 : 1330-1 155
Stade D : 3-{(3R)-2-f(4-Mét yÎpfiényl)suIfonyl]-l,2,3,4-tétraf^
(morpholin-4-yl)propan-l-one
A une solution de 7,80 g (16,51 mmol) du composé obtenu au Stade C dans lOOmL de DMSO, on ajoute 1,16 g (19,83 mmol) de chlorure de sodium (NaCl) solide, puis goutte à goutte 5 mL d'eau. L'ensemble est agité à 130°C pendant lh, puis la solution est concentrée au ¾. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec du dichlorométhane, lavé successivement avec une solution aqueuse saturée en chlorure de lithium, puis de la saumure. La phase organique est alors séchée sur MgS04, filtrée, concentrée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant le cyclohexane et l'acétate d'éthyle comme éluants, on obtient le produit attendu sous la forme d'une huile. - -
RMN 'Η (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR (ATR) cm-1 : v : >C=0 : 1639 ; v ; -S02 : 1331-1156 ; γ : >CH-Ar : 815-675
Stade E : (3R)-2-f(4-Méthy!phényI)su!fof≠]-3-[3-(morp oIw^^
tétrahydroisoquinoline
A une solution de 6,0 g (14,0 mniol) du composé obtenu au Stade D dans 60mL de MTBE et 14 mL de dichlorométhane, on ajoute 1,06g (28 mmol) de LAH par portion sur 5 minutes. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 15 h. On ajoute goutte à goutte 1,5 mL d'eau et on agite pendant 15min. Ensuite, on ajoute goutte à goutte l,5mL de soude 5 M et on agite 15min. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec du MTBE et du dichlorométhane. Puis, la suspension est filtrée et le précipité est lavé avec du MTBE et du dichlorométhane. La phase organique est alors séchée sur MgS04, filtrée, et concentrée à sec. Après purification par chiOmatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'éthanol contenant de l'ammoniac comme éluants, on obtient le produit attendu sous la forme d'une huile.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (massif, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H).
IR (ATR) cm"1 : v : -S02 : 1333-1158
Stade F : (3R)-3-f3-(Morp olin-4-yl)propyf]-J,2,3,4-tétr hydroisoquifwlÎiie
A une solution de 1,50 g (3,62 mmol) du dérivé obtenu au Stade E dans 20 mL de méthanol anhydre, on ajoute 2,0 g (82,3 mmol) de tournure de magnésium par pelletés. L'ensemble est agité en présence d'ultrasons pendant 96 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, le solide est lavé plusieurs fois avec du méthanol, et le filtrat est concentré à sec. Après purification par chiOmatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'éthanol contenant de l'ammoniac comme éluants, on obtient le produit attendu sous la forme d'une huile. 8
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RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm-1 : v : >NH2+/NH+ : 3500-2300 ; v : >C-0-C< : 1 1 15 Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR) :
Formule brute : C16 H24 N2 O
[M+H]+ calculé : 261.1 61
[M+H]+ mesuré : 261.1959
Préparation : Trichlorhydrate de (3S)-3-[(9«S)-octahydropipérazino[2,l- c]niorpho!in-8-y]méthyl]-l,2,3)4-tétrahydroisoquinoIine
Stade A (9aS)-4-Oxo-octahydropipérazino[2,l-cJmorpholine-8-carboxylate de tert- butyle
La synthèse de ce composé est connue dans la littérature (J. Med. Chem. 2012, 55, 5887 pour l'énantiomère opposé). Stade B: Chlorhydrate de (9aS)-octahydropipérazino[2,l-c]morpho1in-4-one
Une solution de HCl 4 M dans le dioxane (60 mL, 240 mmol) est ajoutée au composé
(9ii5)-4-oxo-octahydi pipérazino[2,l-c]morpholine-8-carboxylate de te/V-butyle (11,8 g, 46,0 mmol) refroidi avec un bain de glace. La solution est ensuite agitée à la température ambiante durant 2 h, puis à 50-60°C durant 1.5 h. Puis, la solution est évaporée à sec. Le résidu est co-évaporé avec du dioxane (3 x 20 mL), puis séché sous vide pour obtenir le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.80 - 2.94 (m, 2 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 3.23 - 3.37 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 9.58 (br s, 2 H) Stade C : (3S)-3-[(9aS)-4-Oxo-octaftydropipérazinof2, J-c/morphotine-8-c rbonyfJ- l,2,3,4-téti'ahydroisoqiiinoline-2-carboxylate de tert-butyle
De l'EDC (3,90 g, 20,3 mmol) est ajouté à une solution du composé du Stade B (3,02 g, 15,7 mmol), d'acide (3tS')-2-[(/e /-butoxy)carbonyl]-l ,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-3- carboxylique (4,6 g, 16,6 mmol), de triéthylamine (8,0 mL, 57,4 mmol) et de HOBt (2,72 g, 20,1 mmol) dans le dichlorométhane (150 mL). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 21 h. Une solution aqueuse de HCl 1 N (105 mL) est ajoutée et le précipité formé est filtré sur Buchner. Les phases du filtrat sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 10 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse de HCl 3 N (35 mL), puis avec une solution aqueuse 5% de bicarbonate de potassium (2 x 35 mL) et enfin avec de la saumure (35 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et Pheptane comme éluants pour obtenir le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1.38 - 1.57 (m, 9 H), 2.39 - 2.89 (m, 2 H), 2.89 - 3.34 (m, 3 H), 3.34 - 3.70 (m, 2 H), 3.90 - 4.06 (m, 1 H), 4.09 - 4.27 (m, 2 H), 4.30 - 5.00 (m, 5 H), 5.20 - 5.37 (m, 1 H), 7.03 - 7.24 (m, 4 H)
Stade D: Trichlorhydrate de (3S)-3-[(9aS)-octahydropipérazino[2,l-c]morphoIin-8- ylntéthyl]-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoline
Une solution de HCl 4 M dans le dioxane (45 mL, 180 mmol) est ajoutée au composé du Stade C (6,6 g, 46,0 mmol) refroidi dans un bain de glace. La suspension est ensuite agitée à température ambiante durant 24 h, puis elle est évaporée à sec. Le résidu est co-évaporé avec du MTBE, puis séché sous vide. Le solide ainsi obtenu est mis en suspension dans le tétrahydrofurane (160 mL), puis du L1AIH4 (3,0 g, 79,1 mmol) est ajouté. La suspension est chauffée à reflux durant 6.5 h, puis elle est refroidie dans un bain de glace. De l'eau (3 mL) est ensuite ajoutée sur une période de 7 minutes. Au bout de 0.5 h, une solution aqueuse 2 N d'hydroxide de sodium (6 mL) est ajoutée. On y additionne à nouveau de l'eau (6 mL) 0.25 h plus tard. Enfin, de la Célite (7 g) et du Na2S0 (25 g) sont ajoutés 0.5 h plus tard. La suspension est filtrée sur Célite et rincée avec du tétrahydrofurane (2 x 100 mL). Le filtrat est concentré à sec. L'huile ainsi obtenue est solubilisée dans le MTBE (50 mL). La solution résultante est filtrée et le filtrat concentré. Le résidu est solubilisé dans le méthanol (60 mL), puis une solution de HCl 4 M dans le dioxane (20 mL) est ajoutée. La solution est réchauffée à 40°C et traitée avec du charbon activé (0,66 g) sous agitation durant 1 h. La suspension est filtrée sur Célite et rincée avec du méthanol chaud. Le filtrat est concentré jusqu'à ce le produit commence à cristalliser. On laisse la cristallisation se poursuivre pendant 16 h à température ambiante. Le solide obtenu est filtré et rincé avec un mélange 2-propanoi / MTBE (4/6) (2 x 20 mL)} puis avec du MTBE(2 x 20mL). Après séchage, on obtient le composé attendu.
RMN 1H (400 MHz, D20) δ ppm: 2.28 - 2.44 (m, 1 H), 2.74 - 3.00 (m, 4 H), 3.08 - 3.27 (m, 3 H), 3.27 - 3.42 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.76 - 3.95 (m, 2 H), 4.00 - 4.22 (m, 2 H), 4.35 - 4.50 (m, 2 H), 7.20 - 7.41 (m, 4 H)
RMN 13C (100 MHz, D20) δ ppm: 29.00, 44.58, 50.30, 51.08, 51.17, 52.75, 53.17, 58.08, 61.60, 64.61, 66.37, 127.14, 127.71, 128.00, 128.77, 129.55, 131.15
MS (ESI): [M+H]+288.16
Préparation 8' : (3S)-3-(l-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-l,2,354-tetrahydro isoquinoléine
Stade A: (3S)-3-(Iodométhvl)-2-l(4-méthvlvhénvI)sulfonyl]-l,2,3t4- tétrahydroisoquinoiéine
Le composé du Stade A de la Préparation 6' (4,0 g; 8,48 mmol) dans l'acétonitrile (10 mL) est placé dans un tube à micro-ondes de 27 mL, puis de l'iodure de sodium (1 ,40 g; 9,33 mmol) est ajouté. Le milieu réactiomiel est chauffé pendant 5 h à 100°C par micro-ondes (200 W). Il est ensuite filtré et le solide est lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est évaporé à sec, puis le résidu est purifié par chiomatographie sur gel de silice en utilisant l'heptane et l'acétate d'éthyle comme éluants. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile.
RMN lH (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.64 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 7.15-7 (m, 4 H), 4.5/4.3 (2d, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H)
IR (ATR) cm'1 : 1897 v -Ar, 1333 + 1 156 v -S02
Stade B : (3S)-2-[(4-Méthylphényl)sulfoiiyl]-3-(l-oxa-6-azaspi^
1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine - -
Le composé iodé (2,5 g; 5,85 mmol) obtenu au stade précédent est dissous dans l'acétonitrile (50 mL). De l'oxalate de l-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (1,21 g; 6,36 mmol) est ajouté, suivi de carbonate de potassium (1,61 g; 11,7 mmol). Le milieu réactiomiel est chauffé 15 heures à reflux. Le milieu réactiomiel est filtré et lavé avec de l'acétonitrile, puis évaporé à sec.
Le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol contenant de l'ammoniac comme éluants. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile.
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.14-7 (m, 4 H), 4.53/4.2 (dd, 2 H), 4.34 (t, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.5/3.4/2.98 (3m, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.68- 2.58 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.31-2.24 (m, 2 H)
IR (ATR) cm"1 : 1333 + 1 156 v -S02
Stade C : (3S)-3-(l-Oxa-6-azaspiro[33]hept-6-ylméthyl)-i,2^,4-tétmhydrofc^
Le composé tosylé du stade précédent (1,3 g; 3,26 mmol) est dissous dans 10 mL de méthanol. Le magnésium en poudre (633 mg; 26,08 mmol) est ajouté par portion de 160 mg toutes les 3 heures. Le milieu réactionnel est agité dans un bain à ultrasons pendant 15 h. Il est ensuite filtré sur Célite, lavé abondamment avec du méthanol, puis évaporé à sec. Le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol contenant de T'ammoniac comme éluants. Le composé est obtenu sous la forme d'une huile.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.01 (m, 4 H), 4.46 (t, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.51/3.05 (dd, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 2.61/2.4 (m, 4 H), 2.4 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H)
IR (ATR) cm"1 : 3325 v >NH
Préparation 9' : Trichlorhydrate de (3S)-3-[{9flR)-octahydropipérazino[2,l- c]morpholin-8-yIméthyI]-l,2,3,4-tétrahydi isoquinolÎne
Stade A : (9aR)-4-Oxo-oc thydropipémzino[2}l-c]morpholine-8-carboxylate de tert- b tyle La synthèse de ce composé est décrite dans la littérature (J Med. Chem. 2012, 55, 5887).
Stade B : Chlorhydrate de (9aR)-octahydropipérazino[2,l-c]morphoHn-4-one
Une solution de HCl 4 M dans le dioxane (39 mL, 154 mmol) est ajoutée au composé du Stade A (11 ,3 g, 44,1 mmol). La solution est ensuite agitée à température ambiante durant 5 h, puis une solution de HCl 4 M dans le dioxane (12 mL, 48 mmol) est ajoutée à nouveau. Le mélange est agité pendant 16 h. La solution est ensuite évaporée à sec pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide.
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 (AB q, J= 13.3 Hz, 2 H), 4.48 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1 H), 9.71 (br. s, 1 H), 9.91 (br. s, 1 H)
Stade C : (3S)-3^f(9aR)-4-Oxo-octahydropipérazinof2 -cJmorpholme-8-carb iiylJ- l,2,3,4-té1rahydroisoquinoUne-2-carboxylate de tert-b tyïe
De l'EDC (5,17 g , 27,0 mmol) est ajouté à une solution du composé du stade précédent (4,0 g, 20,7 mmol), d'acide (3<S 2-[(/,c'/t"butoxy)carbonyl]-l,2,3,4-téti-ahydroisoquinoline- 3-carboxylique (6,04 g, 21 ,8 mmol), de triéthylamine (1 1,6 mL, 83,1 mmol) et de HOBt (3,65 g, 27,0 mmol) dans le dichlorométhane (100 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 h. Une solution aqueuse de HCl 1 M (70 mL) est ajoutée et le précipité formé est filtré sur Bucrrner. Les phases du filtrat sont séparées. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est pré-absorbé sur gel de silice et purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants pour donner le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 1.25 - 1.58 (m, 9 H), 2.50 - 2.76 (m, 2 H), 2.76 - 3.25 (m, 3 H), 3.37 - 3.76 (m, 2 H), 3.92 - 4.50 (m, 5 H), 4.06 (s, 2 H), 4.66 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.76 - 5.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.31 (m, 4 H) - 9 -
Stade D : Tric lorhydrate de (3S)-3-[(9aR)-octahydropipé zino[2>l-c]motphoiin-8- y!méthylJ-l,2,3,4-tétraltydroisoquino!ine
Une solution de HC1 4 M dans le dioxane (24,0 mL, 96,2 mmol) est ajoutée à une solution du composé du Stade C (8,00 g, 12,25 mmol) dans le dichlorométhane (25 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 h, puis est concentré à sec. Le produit brut obtenu est ajouté à une suspension de LiAlH4 (1,97 g, 51 ,91 mmol) dans le tétrahydrofurane (140 mL). Le mélange est chauffé à reflux jusqu'à ce que la réaction (suivie par LC-MS) soit complète, puis il est refroidi à 0°C. De l'eau (2,5 mL) est ajoutée au goutte-à-goutte. Au bout de 10 minutes d'agitation, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 M (5 mL) est ajoutée au goutte-à-goutte. De l'eau (5 mL) est de nouveau ajoutée après 10 minutes d'agitation. On additionne enfin de la Célite (4 g) et du Na2S04 (12 g) après 10 minutes d'agitation supplémentaires. La suspension est filtrée sur Célite et le filtrat concentré à sec. Le résidu brut ainsi obtenu est solubilisé dans le méthanol (80 mL), puis une solution de HC1 4 M dans le dioxane (16.75 mL, 67.0 mmol) est ajoutée. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h, puis concentré à sec. Le résidu est solubilisé dans un minimum de méthanol chaud (70 mL), puis du MTBE (3-5 mL) est ajouté. La solution est refroidie à 0°C pendant 1 h dans un bain d'eau glacée, et le produit précipite. Un peu de MTBE (2-3 mL) est de nouveau ajouté, puis le mélange est laissé pendant 1 h supplémentaire à 0°C. Le solide obtenu est filtré sur Biichner et séché sous vide pour donner le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN Ή (400 MHz, CD3OD) δ ppm : 2.65 (t, .7= 11.1 Hz, 1 H), 2.74 - 2.97 (m, 4 H), 3.10 (d, J= 12.5 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J= 17.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.25 - 3.55 (m, 5 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 3.82 - 4.15 (m, 4 H), 4.45 (AB q, J- 15.9 Hz, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 4 H).
RMN I3C (100 MHz, CD3OD) δ ppm: 30.21, 45.67, 50.22, 51.99, 52.90, 53.58, 53.71, 59.25, 62.58, 65.30, 67.07, 127.76, 128.40, 129.08, 129.36, 130.16, 131.95
MS (ESI): [M+H]+ 288.2
Préparation 1" ; Af-[4-[^ "i-Butyl(diméthyl)silyl]oxyphénylJ-l-méthyl-pyrazol-4- amine
Stade A : 4-{[tert-BuM(diméthvl)s vlloxv}amline Le composé du titre est obtenu à partir de la 4-aminophénol dans le THF en présence d'imidazole et de chlorure de /e/7-butyl(diméthyl)silyl selon le protocole décrit dans la littérature (S. Knaggs et al, Organic & Biomolec lar Chemistr , 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.45-6.55 (dd, 4H, H aromatiques); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph) ; 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR : v : -NH2 + : 3300-3400 cm"1
St de B J^-[4-[tert-Butyl(diméthyI)sUyl]oxyp
A une solution de 30,8g (0,137 mol) du composé du Stade A dans 525 mL de toluène anhydre, on ajoute successivement 29,8g de fc/ -butylate de sodium (0,310 mol), 4,55 g de Pd2(dba)3 (aussi appelé tns(dibenzylideneacétone)dipalladium(0)) (4,96 mmol), 4,81 g de 2-di-te/ -butylphosphino-2',4',6'-tri-isopropyl-l, -biphényle (9,91 mmol) et 12,8 mL de 4- biOmo-l-méthyl-lH-pyrazole (0,124 mol). L'ensemble est dégazé sous argon durant 30 mn puis chauffé à reflux pendant 3 h. On laisse refroidir. Le milieu réactionnel est concentré à sec, puis repris dans le dichlorométhane, filtré sur célite, puis de nouveau concentré à sec. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'acétate d'éthyle comme éluants pour fournir le produit attendu sous la forme d'un solide.
RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.55 (s, 1H, pyrazole); 7.23 (s, 1H, pyrazole); 7.18 (large s, 1H, NH2-Ph) ;6.64 (m, 4H, H aromatiques); 3.77 (s, 3H, CH3-pyrazole); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR : v -NH+ : 3275 cm"1; v Ar et C=N : 1577et 1502 cm"1; v -Si-C-: 1236 cm"1; v -Si-O-: 898 cm"1; v -Si-C-: 828, 774 cm"1
Préparation 2" : 4-{[Îeri-Butyl(diméthyl)siIyl]oxy}-N-phénylanilÎne
A une solution de 12 g de 4-anilinophénol (64,7 mmol) dans 200 mL d'acétonitrile sont ajoutés à température ambiante 6,7 g d'imidazole (97,05 mmol) et 1 1,7 g de chlorure de fc/ -butyl(diméthyl)silyle (77,64 mmol). L'ensemble est mis sous agitation à 70°C pendant - -
4 heures. Puis, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau et extrait avec de l'éther. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04, puis filtrée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther de pétrole et le dichlorométhane comme éluants. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre.
RMN1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.84 (s, 1H NH) ; 7.17 (t, 2H aniline) ; 6.98 (d, 2H phénoxy) ; 6.94 (d, 2H aniline) ; 6.76 (d, 2H phénoxy) ; 6.72(t, 1H aniline) ; 0.95 (s, 9H fcrf-butyl) ; 0.15 (s, 6H diméthyl)
IR : v : >NH : 3403 cm"1 ; v :>Ar : 1597 cm"1 Préparation 3" : 5-[(4-{[/^Butyl(diraéthyl)silylJoxy}phényl)amino]-lH-indole-l- carboxylate de tert-butyle
On procède selon le procédé de la Préparation 1" en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par le 5-bromo-lH-indole-l-caiboxylate de er/-butyle.
RMN 1H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 7.85 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.55 (d, 1 H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3H); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)
Préparation 4" : N-(4-{[to* -Buryl(diméthyI)silyI]oxy}phényl)-l-méthyl-lH-indol- 5-amine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-17- - pyrazole utilisé au Stade B par le 5~bromo-l -méthyl-lH-indole. Préparation 5" : N-(4-{[/e/i-Butyl(diméthyl)sÎly]Joxy}phényl)-l-méthyl-ljff- indazol-S-amine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-l/J- pyrazole utilisé au Stade B par le 5-bromo-l-méthyl-lH-indazole.
Préparation 6" : N»(4-{[ ^/-Butyl(diinéthyl)silyl]oxy}phényl)-3-fluoro-4- méthylaniline On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par le 4-bromo-2-fluoro-l-méthylbenzène.
Préparation 7" : N-(4-{[/.îrt-Butyl(dÎméthyl)siIyl]oxy}phényl)-3-fluoiOanHine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par le l-bromo-3-fluorobenzène.
Préparation 8" : 4-Benzyloxy-N-phényl-aniUne
A une solution de 4-hydroxy-iV-phényl-aniIine (30 g ; 162 mmol) dans de l'acétonitrile (400 mL), on ajoute 58 g de cs2co3 (178 mmol) et on agite pendant 15 minutes à température ambiante. Le bromure de benzyle (22.5 mL ; 178 mmol) est ensuite ajouté au goutte-à-goutte puis le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 h. Après filtration et rinçage à l'acétonitrile, le filtrat est concentré et purifié par chromato graphie sur gel de silice en utilisant l'éther de pétrole et l'acétate d'éthyle comme éluants. Le produit du titre est alors obtenu sous la forme d'un solide incolore.
RMN'H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.80 (m, 1H, NH) ; 7.45 (m, 2H, aryl) ; 7.40 (m, 2H, aryl) ; 7.30 (m, ÎH, aryl) ; 7.15 (s, 2H, aryl); 7.05 (d, 2H, aryl) ; 6.9-7.0 (m, 4H, aryl) ; 6.70 (t, 1H, aryl) ; 5.05 (s, 2H, benzyle).
IR : v : >NH : 3408 cm"1
Préparation 9": 7V-(4-{[to*/-Butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényI)pyridin-4-amine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-li/- pyrazole utilisé au Stade B par la 4-bromopyridine.
IR : v -NH- : 3200 et 2500 cm"1; v :-Si-0-: 902 cm"1; v :-Si-C-: 820 cm"1
Préparation 10": N-(4-{[fcr/-Butyi(diméthyl)silyl]oxy}phényï)-4-fluoiOaniline
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par le 1 -biOmo-4-fluorobenzène. Préparation 11" : N-(4-{[fe^-Buty](diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l~raéthyHH- pyrrolo [2,3-é] pyridin-5-amine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par la 5-bi mo-l-méthyl-l H-pyri lo[2,3-ô]pyridine (obtenue selon un protocole de la littérature : Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
IR : v :-NH- : 3278 cm'1; v :-C=C- aromatiques: 1605 cm"1
Préparation 12" : N-(4-{[fer/-Butyl(dimét].yl)si]yl]oxy}phényI)-2- méthoxypyriniidin-5-amine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par la 5-bromo-2-méthoxypyrimidine.
Préparation 13" : N-(4-{[/t'^-ButyI(diméthyl)silyl|oxy}phényl)-l-incthyI-2,3- dihydro-lH-pyrroloI2,3- »]pyridin-5-anaine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par la 5-bromo-l-méthyl-2,3-dihydi -lH-pyrrolo[2,3- èjpyridine.
Préparation 14" : N-(4-{[/ert-Butyl(diméthyl)siIyl]oxy}phényl)-l-méthyMH- benziinidazol-5- niine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bronio-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par le 5-bromo-l-méthyl-lH-benzimidazole. Préparation 15" : Ns'-(4-{[/i;rt-Buryl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-7V ,N2- diméthyIpyridine-2,4-diamine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par le 4-bromo-iV,N-diméthylpyridin-2-amine.
Préparation 16" : N-(4-{|/er/-Butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)pyrazolo[l,5- a] py rimidm-6-amine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bi mo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par le 6-bromopyrazolo[l,5-tf]pyrimidine.
IR : v -NH- : 3272 cm"1; v -C=N-: 1634 cm"' ; v -C-C-: 1616 cm"1 Préparation 17" : N-^-^iî/y-butylidiniéthy^silyyoxyphénylJ-l-niéthyl- py azolo [3 ,4-b] pyridi n-5-amine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-biOmo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par la 5-bromo-l -méthyl-pyrazolo[3,4-è]pyridine (obtenue selon un protocole de la littérature : WO 2006/052568 à partir de la 2-méthyl-pyrazol-3- aminé et du 2-bromopropanedial).
Préparation 18" : 4-({4-[(i'^-ButyldiniéthylsiIyl)oxy]phényl}amÎno)-l,5-diméthyl- 1 H-py rrole-2-ca rbonitrile
Stade A : 4-Bromo-l)5-di éthyl-lH-pyi'role~2-carboititrile
Une solution de brome (6,58 mL, 0,13 mol) dans l'acide acétique (60 mL) est ajoutée goutte-à-goutte à l'aide d'une ampoule à addition une solution de 1,5-diméthyl-lH- pyrrole-2-carbonitrile (15,0 g, 0,12 mol) dans l'acide acétique (300 mL). L'ensemble est agité à la température ambiante pendant 24 h. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un bêcher contenant 300 mL d'eau. Le solide formé est filtré et rincé avec de l'eau. Puis, il est solubilisé dans le dichlorométhane (300 mL) et la phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide.
RMN lH (CDCI3) δ ppm : 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
Stade B : 4-({4-[(tert-Butyldiméthyisilyl)oxy]phényl}amiiw)-l,5-dm^
ca rbonitrile
Une solution du composé du stade précédent (1,5 g, 7,53 mmol), de 4-[(tert- butyldiméthylsilyl)oxy]aniline (2,02 g, 9,04 mmol), de te/Y-butylate de sodium (1,45 g, 15,06 mmol) et de 2-di-fôri-butylphosphino-2f,4',6'-triisopiOpylbiphényle (0,13 g, 0,30 mmol) dans le toluène (20 mL) est purgée à l'azote. Le tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0) (0,28 g, 0,30 mmol) est ajouté, puis le mélange réactionnei est chauffé à 90°C jusqu'à ce que la réaction soit complète (suivi par CCM). Le chauffage est arrêté et on laisse le mélange revenir à la température ambiante. De l'eau (75 mL) est ajoutée et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 75 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure puis concentrées. Le produit brut est absorbé sur gel de silice et purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants). Le produit ainsi obtenu est solubilisé à chaud dans l'heptane et est laissé précipiter sous agitation à température ambiante, puis à 0°C. Le solide est filtré et l'opération est répétée sur le filtrat pour donner le composé attendu sous la forme d'un solide. MN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm : 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
RMN 13C (100 MHz, CDC13) ô ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 1 14.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS (ESI+): [M+H]+ mesuré : 342.3
Préparation 19" : 4- [(4- { [tert-B ut l(diméth l)sil l] ox } ph én l)amino]- 1 -méthy 1-iH- pyrrole-2-carbonitriIe
Stade A ; l-Méthyl-lH-pyrrole-2-carboMtriïe
Du N,N-diméthylformamide (3 mL) et du l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (0,49 g, 4,3 mmol) sont ajoutés à une solution de pyrrole-2-carbonitrile (4 g, 43,4 mmol) dans le diméthyl carbonate (56 mL), La solution est agitée à 90°C pendant 15 h, puis chauffée à 1 10°C pendant 8 h. Le mélange est refroidi jusqu'à la température ambiante, puis de l'acétate d'éthyle (80 mL) est ajouté. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 80 mL) et une solution aqueuse de HC1 I N (1 x 80 mL). Les phases aqueuses combinées sont extraites à nouveau avec de l'acétate d'éthyle (1 x 80 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure (1 x 80 mL), FR2014/051888
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séchées sur MgSC>4, filtrées et concentrées sous vide pour obtenir le produit attendu sous la forme d'un liquide.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm : 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H) Stade B : 4-Bromo -méthyl-lH-pyrrole-2-carbonitr\le
Du N-bromosuccinimide (6,2 g, 34,9 mmol) est ajouté à une solution de 1-méthyl-lH- pyrrole-2-carbonitrile (3,7 g, 34,9 mmol) dans le N,N-diméthylformarnide (150 mL). La solution est agitée pendant 15 h à température ambiante. Une nouvelle quantité de N- bromosuccinimide (2,0 g, 11 mmol) est ajoutée et le mélange est agité pendant 3 h. De la silice (7 g) est ensuite ajoutée, puis la suspension est évaporée à sec. La pré-absorption sur silice est déposée sur une colonne de gel de silice et le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants pour obtenir le produit attendu sous la forme d'un solide.
RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm : 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = L7 Hz, l H)
Stade C : 4 (tert~ButyldiméthyMlyl)oxy]phényl}amUio)-l-méth^
cavbonitrile
On laisse buller de l'azote pendant 5 minutes dans une solution de 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrrole-2-carbonitrile (2,82 g, 15,2 mmol) et de 4-[(toV-butyldiméthylsilyl)oxy]aniline (4,08 g, 18,3 mmol) dans le toluène (55 mL). Du fer/-butylate de sodium (2.92 g, 30.4 mmol), du tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0) (556 mg, 0,6 mmol) et du 2-di-tert- butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle (255 mg, 0.6 mmol) sont ensuite ajoutés au mélange réactionnei. Le milieu est agité 1 h à 80°C sous azote. La suspension est ensuite refroidie jusqu'à la température ambiante et filtrée sur Célite. Le tampon de Célite est ensuite rincé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé avec de l'eau puis de la saumure. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit est purifié deux fois par chi matographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants, puis ensuite par trituration dans l'heptane pour obtenir le produit - -
attendu sous la forme d'un solide,
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H); RMN
RMN nC (100 MHz, CDC13) δ ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 1 13.69, 115.92, 1 19.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85
MS (ESI+): [M+H]+ 328.25
Préparation 20" : N-r4-ffe^-ButvIfdiméthvl)siÎv]loxv-3-fluoro-phénvn-l-méthyi-lH- pyrazol-4-amine
On procède selon le protocole de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-aminophénol utilisé au Stade A par le 2-fluoro-4-aminophénol.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.59 (si, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.42 (ddd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.1 (d, 6 H)
Préparation 21" : 2-({4-[(/e/' -ButyldiméthylsiIyl)oxy]phényl}amino)pyridine-4- carbonitrile
Une solution constituée de 2-bromo-4-pyridinecarbonitrile (5,00 g, 36,1 mmol), de 4-[(terf- butyldiméthylsilyl)oxy]aniline (8,06 g, 36,1 mmol), de fer/-butylate de sodium (4,50 g, 46,9 mmol) et de 2-di"te/t-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle (0,458 g, 1,08 mmol) dans le toluène (50 mL) est purgée avec de l'azote. Le tiis(dibenzylideneacétone)dipalladium(0) (0,99 g, 1,08 mmol) est ensuite ajouté au mélange réactionnel, puis l'ensemble est chauffé à 50°C pendant 1.5 h. On laisse ensuite le milieu se refroidir jusqu'à la température ambiante. De l'eau est ajoutée et le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est absorbé sur gel de silice et purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants. Le produit obtenu est solubilisé à chaud dans l'heptane et précipite sous agitation à la température ambiante, puis à 0°C. Après liltration, on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide. T FR2014/051888
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RMN lH (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 0.22 (s, 6 H), 1.00 (s, 9 H), 6.61 (br. s, 1 H), 6.81 - 6.84 (m, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 8.26 (dd, J= 5.1, 0.9 Hz, 1 H) RMN l3C (100 MHz, CDC13) δ ppm : -4.29, 18.31 , 25.78, 109.11, 114.73, 117.23, 121.17, 121.74, 124.93, 132.12, 149.79, 153.45, 158.00
MS (ESI+) : [M+H]+ 326.19
Préparation 22" : N-[4-[/'er/-Butyl(diméthyl)silyljoxyphényl]-l-tétrahydrofuran-3-yl- pyrazol-4-amine
La 4-[toY-butyl(diméthyl)silyl]oxyaniline (0,92 g, 3,48 mmol) et le 4-iodo-l- tétrahydrofuran-3-yl-pyrazole (0,78 g, 3,48 mmol) en solution dans du tétrahydrofurane anliydre (20 mL) sont agités une heure à température ambiante en présence de fe/7-butylate de sodium (1 ,7 mL, solution 2M dans le THF) et de chloro(2-di-/e/t-butylphosphino- 2',4',6'-triisopropyl-l ,r-biphényl)[2-(2-aminoéthyl)phényl]palladium(II) (84 mg, 0,122 mmol). Le milieu réactionnel est filtré sur Célite puis évaporé à sec. Le résidu est cristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle, filtré et lavé à l'heptane puis purifié par chromato graphie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants pour conduire au produit attendu.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.62 (d, 1H, pyrazole-H5), 7.29 (d, 1H, pyrazole-H3), 7.26 (s, 1H, NH), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.64 (d, 2H, Ar-H), 4.93 (m, 1H, THF- 3Ή), 3.95 (m, 1H, THF-5'H), 3.94 (m, 1H, THF-2'H), 3.87 (m, 1H, THF-2'H), 3.80 (m, 1H, THF-5'H), 2.33 (m, 1H, THF-4'H), 2.27 (m, 1H, THF-4'H), 0.93 (s, 9H, *Bu), 0.12 (s, 6H, Me)
IR; v C-H: 2857 cm"1; v aromatique: 1505 cm"1; v Si-C: 1249 cm"1
Préparation 23" : 6-({4-[(^/'/-BuryIdiméthylsilyl)oxy]phényl}aniino)pyrÎdine-2- carboniirile
Du 4-aminophénol (3,3 g, 30,2 mmol) est ajouté à une solution de 6-chloiopyridine-2- carbonitrile (3,5 g, 25,3 mmol) dans le 1 -méthyl-2-pyrrolidinone (70 mL). Le mélange réactionnel est chauffé à 140-150°C pendant 16 h dans un ballon scellé. Le tout est ensuite refroidi à la température ambiante. De l'imidazole (3,4 g, 49,9 mmol) et du chlorure de /ert-butyl(diméthyl)silyle (7,6 g, 50,4 mmol) sont par la suite ajoutés et le mélange est - -
agité pendant 16 h à la température ambiante. Le mélange est dilué avec de Peau (140 mL) et le produit est extrait avec AcOEt (4 50 mL). Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau (3 x 50 mL), puis de la saumure (1 x 50 mL). La phase organique est ensuite séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et heptane comme éluants pour obtenir le produit du titre.
RMN *H (400 MHz, CDC13) δ ppm : 0.20 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.74 (dd, J= 7.6, 4.9 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.74 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J - 4.9, 1.9 Hz, 1 H)
RMN 13C (100 MHz, CDC13) δ ppm : -4.38, 18.21 , 25.73, 92.58, 1 13.50, 116.53, 120.30, 123.20, 131.97, 141.67, 152.42, 152.45, 156.51
Figure imgf000061_0001
Préparation 24" : 4~({4-[(/i?r/-Butyïdiméthylsilyl)oxy]phényl}amino)pyrimidine-2- carbonitrile Stade A: N-{4-[(tert-ButyIdiméthylsilyl)oxyJphényf}-2-c Iotopy
Du 4-aminophénol (8,8 g, 80,6 mmol) et de la triéthylamine (18,6 mL, 133,4 mmol) sont ajoutés à une solution de 2,4-dichloropyrimidine (10,0 g, 67,1 mmol) dans l'éthanol (150 mL). Le mélange réactionnel est chauffé à 150°C pendant 14 h dans un ballon scellé. Le tout est ensuite refroidi à la température ambiante et le solvant est évaporé sous vide. Du dichlorométhane (200 mL) est ajouté au résidu, puis de l'imidazole (9,1 g, 133,7 mmol) et du chlorure de te/Y-butyl(diméthyl)silyle (12,1 g, 80,3 mmol) sont additionnés. Le mélange est agité pendant 15 h à la température ambiante. La réaction est diluée avec de l'eau (200 mL). Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec de la saumure (1 x 100 mL). Elle est ensuite séchée sur MgS0 , filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants pour obtenir un solide. Ce dernier est trituré dans l'heptane, filtré et rincé à l'heptane pour donner le composé attendu sous la forme d'un solide. RMN JH (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.42 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 6.81 (br. s, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 8.07 (d, J= 5.9 Hz, 2 H)
Stade B: 4-({4-[(tert-ButyhUméth tsityl)oxy]phényl}amino)pyrtmtâ
Du N,N-diméthylformamide anhydre (10 mL) est placé sous azote dans un ballon, puis composé du Stade A (670 mg, 2,0 mmol) est ajouté. Du cyanure de zinc (468 mg, 4,0 mmol) et du tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O) (404 mg, 0,3 mmol) sont additionnés par la suite. On laisse buller de l'azote dans la solution pendant 5 min, puis le mélange réactionnel est agité à 12Û°C pendant 2 h sous atmosphère d'azote. La réaction, suivie par LC-MS, est complète. Le mélange est refroidi à la température ambiante, puis de l'eau (15 mL) y est ajoutée. Le produit est extrait avec de l'AcOEt (3 x 25 mL). Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau (4 x 25 mL), puis de la saumure (1 x 25 mL). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants pour obtenir le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm : 0.22 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.63 (d, J= 6.1 Hz, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.03 (br. s, 1 H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 8.22 (d, J= 6.1 Hz, 1 H) RMN ,3C (100 MHz, CDCI3) ô ppm : -4.51, 1 .10, 25.55, 106.32, 115.92, 121.00, 125.22, 129.73, 144.55, 154.16, 156.07, 161.56 Préparation 25" : N-{4- [(fei V-ButyldiméthylsilylioxyJphénylî-l-trideutériométliyl-lH- pyrazol-4-amine
Stade A 4-Bromo-l-trideutériométhyl-lH-pyrazole
Le 4-bromo-lH-pyrazoIe (9,05 g, 61,6 mmol) est ajouté par portions à une suspension de NaH (60% dans l'huile) (2,83 g, 70,8 mmol) dans du tétrahydrofurane (90 mL) refroidie dans un bain de glace. Après avoir retiré le bain de glace, la solution est agitée à la température ambiante pendant 0,5 h. Celle-ci est à nouveau refroidie dans un bain de glace et de l'iodomethane-£¾ (5,0 mL, 80,3 mmol) est ajouté. La solution est agitée à la température ambiante durant 19 h. La suspension est ensuite concentrée. Le résidu - -
d'évaporation est trituré avec du MTBE (90 mL) et filtré. Le filtrat est concentré sous vide pour obtenir le composé attendu sous la forme d'une huile.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
Stade B: N-{4-[(tert-Butvldiméthvts vl)oxvIphényl}-l-tHdeiitériom
aminé
Du 4-bromo-l-trideutéiiométhyl-lH-pyrazole (9,6 g, 58,5 mmol), de la 4-[(tert- butyldiméthylsilyl)oxy]aniline (14,4 g, 64,6 mmol) et du toluène (150 mL) sont ajoutés dans un tricol de 500 mL. La solution est dégazée avec de l'azote durant 15 minutes, puis du te/ -butylate de sodium (11,4 g, 0,12 mol), du 2-di-/er/-butylphosphino-2',4',6'- triisopropylbiphényle (0,77 g, 1 ,81 mmol) et du tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0) (1,64 g, 1 ,79 mmol) sont successivement ajoutés. La suspension est chauffée à 85°C durant 1.5 h. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à la température ambiante et de l'eau (270 mL) est ajoutée. Le mélange est agité durant 30 minutes. Puis, on additionne de la Célite (30 g) et la suspension est filtrée sur un lit de Célite. Les phases du filtrat sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 200 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04et filtrées. De la silice (36 g) est ajoutée au filtrat, et le tout est évaporé à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants. Le produit obtenu est recristallisé dans l'heptane (80 mL) pour obtenir le composé attendu. RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s, 1 H), 6.61 - 6.73 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) δ ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept., ]JC.D = 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
MS (ESI): [M+H]+ 307.08 Préparation 26" : N-[4-[fe^-ButvKdiniéthvi)silvlloxvphénvI|-l-foxétan-3-vn-lH- pyrazoI-4-amine
Stade A: 4-Bromo~l-(oxétan-3-yl)-lH-pyrazole Le 4-bromo-lH-pyrazole (1 ,53 g, 10,7 mmol) est dissous dans du diméthylformamide anhydre (15 mL). On y ajoute successivement du 3-bromooxétane (2,0 g, 14,6 mmoi) et du carbonate de césium (4,7 g, 14 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé pendant 8 heures à 130°C dans un flacon scellé. A la fin de la réaction, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane contenant de la diéthyl aminé et le méthanol comme éluants pour conduire au composé attendu.
Stade B: N-[4-ftert-Birtvl(diméthvl)sUvi1oxvvhénvl]-l-(oxétan^
De la 4-[te/ -butyl(diméthyl)silyl]oxyaniline (1,5 g, 7,2 mmol) et du 4-bromo-l-(oxétan-3- yl)pyrazole (1,6 g, 7,2 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane anhydre (25 mL) sont agités pendant 3 heures à température ambiante en présence de /e/t-butylate de sodium (3,7 mL, solution 2M dans le THF) et de chloiO(2-di-re7 -butylphosphino-2',4',6'-triisopropyl- l, -biphényl)[2-(2-aminoéthyl)phényl]palladium(II) (101 mg, 0,145 mmol). Le milieu réactionnel est filtré sur Célite, puis évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane contenant de la diéthylamine et l'acétate d'éthyle comme éluants pour conduire au produit attendu.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.76 (s, 1H, pyrazole-5'H), 7.40 (s, 1H, pyrazole-3'H), 7.34 (br s, 1H, NH), 6.70 (d, 2H, Ar-H), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 5.49 (m, 1H, oxétane), 4.89 (d, 4H, oxétane), 0.93 (s, 9H, (Bu), 0.13 (s, 6H, Me)
IR : v: C-H: 2955 cm"1; aromatique: 1505 cm"'; Si-C: 1237 cm"1
Préparation 27" : Mélange de N-(4-{[i'er/-bu y](diméthyl)silylJoxy}phény])-l,5- diméthyl-l//-pyrazol-4-amine et de N-(4-{[/'£î 'i-but)rl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l)3- diméthy 1-lH-py razol-4-am in e
Stade A : Mélange de 4-bromo-l,5-diméthyl-lH-pyrazole et de 4-bromo-l,3-diméthyl- IH-py zoJe
A une suspension de NaH à 60% dans l'huile (0,3g ; 7.45 mmol) dans du tétrahydrofurane (150 mL) est ajouté à 10°C le 4-bromo-3-méthyl-lH-pyrazole en solution dans 15 mL de tétrahydrofuranne au goutte à goutte en 15 minutes. Après 40 minutes d'agitation à - -
température ambiante, l'iodométhane (0,45 mL ; 7,45 mmol) est ajouté au goutte à goutte, puis le milieu réactionnel est laissé sous agitation une nuit. Après addition d'eau, le milieu réactionnel est évaporé et repris au dichiorométhane. La phase organique est séparée et séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner un mélange des composés du titre (4-bromo-l,3-diméthyl- pyrazole et de 4-bromo-l,5-diméthyl-pyrazole respectivement dans un rapport 4 :6).
4-bromo- 1 ,5-diméthyl-lH-pyrazole :
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.41 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)
4-bromo-l,3-diméthyl-lH-pyrazole :
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.81 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H)
Stade B : Mélange de N-(4-{[tert-btttyl(dimét yI)silyIJoxy}phényl^
pyrazol-4-amine et de N~(4-{[tert-hutyl(dimethyl)s yl]oxy}phenyl) ^-dimethylAH- pyrazol-4-anûne
On procède selon le Stade B de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole par le mélange d'isomères issu du Stade A. On obtient un mélange d'isomères dans un rapport 4 :6 (respectivement N-(4-{[/ert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényI)-l ,5- diméthyl-lH-pyrazol-4-amine et de N-(4-{[to*i-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-l ,3- dimethy 1- 1 H-py razol-4-amine) .
Préparation 28": Ar-[4-[fer -ButvlfdiméthvnsÎIvI]oxvphénvll-l-cvclopropyï-l - pyrazol-4-amine
Stade A : 4-Bromo-l-cycIopropyl-lH-pyrazole
Le 4-bromo- lH-pyrazole (1 ,76 g, 12 mmol) est dissous dans du diméthylformamide anhydre (15 mL). On y ajoute successivement le bromure de cyclopropyle (2,9 mL, 36 mmol) et le carbonate de césium (7,8 g, 24 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé pendant 15 heures à 160°C dans un flacon scellé. A la fin de la réaction, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'heptane et le dichiorométhane comme éluants pour conduire au composé attendu. StadeJ^ N-[4-[tert-Butyi(dimétUy^
Le 4-[ 1er/~butyl(diméthyl)silylJoxyaniline (1,64 g, 7,3 mmoî) et le 4-biOmo-l-cyclopropyl- lH-pyrazole (1,4 g, 7,3 mmol) en solution dans du tétrahydrofurane anhydre (30 mL) sont agités pendant 3 h à température ambiante en présence de /e/ -butylate de sodium (3,7 mL, solution 2M dans le THF) et de chloro(2-di-fô; -buty]phosphino-2',4',6'-triisopiOpyl-l , - biphényl)[2-(2-aminoéthyl)phényl]palladium(II) (101 mg, 0,146 mmol). Le milieu réactionnel est filtré sur Célite, puis évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromato graphie sur gel de silice en utilisant Fheptane et l'acétate d'éthyle comme éluants pour conduire au produit attendu. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7.61 (s, 1H, pyrazole-5'H), 7.23 (s, 1H, pyrazole-3'H), 7.22 (br s, 1H, NH), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 6.63 (d, 2H, Ar-H), 3.64 (m, 1H, Cp-H), 1.00 - 0.91 (m, 4H, Cp), 0.93 (s, 9H, 'Bu), 0.12 (s, 6H, Me)
IR : v: C-H: 2930 cm'1; aromatique: 1504 cm"1; Si-C: 1237 cm"1
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C18H27N30Si
[M+H]+ calculé : 330.2003
[M+H]+ mesuré : 330.1989
Préparation 29" : l,5-Diméthyl-4-(phényIamino)-lH-pyrrole-2-carbonÎtrile
On procède selon le protocole de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-{[tert- butyl(diméthyl)silyl]oxy}aniline utilisé au Stade B par l'aniline.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.19 (s, 1 H), 7.05 (t, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.6 (m, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H)
Préparation 30" : l-Méthyl-N-phényl-lH-pyrroIo[2,3-6]pyridin~6-amine
On procède selon le protocole du Stade B de la Préparation 1 " en utilisant l'aniline et la 5- biOmo-l -méthyl-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine (obtenue selon un protocole de la littérature : Heterocycles, 60(4), 865, 2003). - -
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.1 (d, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.17 (t, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 6.7 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 3.8 (s, 3 H)
Préparation 31" : Ar-(4-{[it,/ -ButyI(dÎméthyI)siIyljoxy}phényl)-l-trideutériométhyl- lH-pyrroIo[2,3-6]pyritlin-5-amine
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par la 5-bromo-l-(trideutériométhyl)-lH-pynOlo[2,3-è]pyridine (obtenue selon un protocole de la littérature Heterocycles, 60(4), 865, 2003 en remplaçant Piodure de méthyle par Piodure de méthyle trideutéré).
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.6 (m+d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 6.85/6.7 (2d, 4 H), 6.3 (d, 1 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
Préparation 32" : 4-({4-[(/-?i -ButyldiméthyIsiIyl)oxyJphényl}amino)-l- trideutériométhyI-I//-pyrrole-2-carbonitrile
Stade A : l-Trideutériométhyl-lH-pyrrole-2-carbonitrUe
NaH (60% dans l'huile) (2,61 g, 65,2 mmol) est mis en suspension dans du tétrahydrofurane (110 mL) à 0°C. Du lH-pyrrole-2-carbonitrile (5 g, 54,3 mmol) est ajouté goutte- à- goutte sur 10 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite réchauffé jusqu'à la température ambiante sur 30 minutes. Il est de nouveau refroidi à 0°C, puis de l'iodométhane-i¾ (10,23 g, 70,6 mmol) est ajouté. La réaction est agitée pendant 16 h sous azote à la température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite, puis de l'acétate d'éthyle (200 mL) et de Peau (200 mL) sont ajoutés. Les phases sont séparées, et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure (1 x 80 mL), séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et Pheptane comme éluants. Les fractions sont combinées et évaporées sous vide pour obtenir le composé attendu.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm : 6.13 (dd, J= 2.7, 3.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J= 1.7, 2.6 Hz, 1 H) Stade B : 4-Bromo-l-tride tér méthyl-lH-pyrrole-2-carbonitrile
Du N-bromosuccinimide (6,68 g, 37,5 mmol) est ajouté à une solution du composé du stade précédent (4,09 g, 37,5 mmol) dans le 7Y,7V-diméthylformamide (188 mL). La solution est agitée pendant 16 h à température ambiante- Le résidu est purifié par chromatographie en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants pour obtenir le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ ppm : 6.75 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 1.7 Hz, 1 H)
S ideÇ ^ 4-({4-[(teH-Bitty1diméihylsiIyl)oxy]phény
pyrrole-2-carbonitrUe
On laisse buller de l'azote pendant 5 minutes dans une solution constituée du composé obtenu au stade précédent (5,85 g, 31,1 mmol), de 4-[(tert-butyldiméthylsilyl)oxy]aniline (8 g, 35,8 mmol), de /e/ -butylate de sodium (3,88 g, 40,4 mmol) et de 2-di-fer - butylphosphino-2 ,4',6'-triisopi pylbiphényle (662 mg, 1,56 mmol) dans le toluène (260 mL). Du tiïs(dibenzylideneacétone)dipalladium(0) (1,43 g, 1,56 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité pendant 1 h à 70°C sous azote. La suspension est ensuite refroidie jusqu'à la température ambiante, diluée avec de l'acétate d'éthyle et filtrée sur Célite. Le tampon de Célite est ensuite rincé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé avec de l'eau (3 fois), puis de la saumure (1 fois). La phase organique est séchée sur Na2S0 , filtrée et concentrée sous vide. Le produit est purifié deux fois par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants, puis ensuite par chromatographie en phase inverse en utilisant le méthanol et l'eau comme éluants pour obtenir le composé attendu sous la forme d'une poudre.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0.17 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 4.96 (br. s, 1 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (br. s, 4 H)
RMN 13C (100 MHz, CDC13) δ ppm: -4.38, 18.26, 25.83, 34.83, 102.96, 1 13.69, 1 13.71, 1 15.95, 1 19.58, 120.75, 129.14, 140.10, 148.84
MS (ESI): [M+H]+ 331.09 - -
Préparation 33" : 4-({4-[(fe/'/-ButyldiméthyIsilyl)oxy]phényl}amino)-l- trideu tério m éthyl-5-méthyl-lH-py r role-2-ca rbon itrile
Stade A : 5-Méthyl-lH-pyrrole-2-carbonitrile
Le composé est préparé selon le protocole décrit dans Heterocycles 2011, 82, 1503. Stade B : l-Trideutériométhyl-5-méthyl-lH-pyrrole-2-carbonttrile
Une solution de 5-mémyl-lH-pyiTole-2-carbonitrile (0,30 g, 2,82 mmol) dans du N,N- diméthylfoi-mamide (5 mL) est refroidie à 0"C. NaH (60% dans l'huile) (0,118 g, 2,96 mmol) est ajouté par portions, et le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes. De l'iodométhane-£¾ (4,15 mL, 67,2 mmol) est ajouté en une seule portion, et le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit complète. Il est ensuite dilué avec de l'eau (30 mL) et de l'acétate d'éthyle (15 mL). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite une seconde fois avec de l'acétate d'éthyle (15 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau (1 x 50 mL), puis de la saumure, et séchées sur Na2S0 . Après filtration et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants pour donner le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ pm : 2.25 (s, 3 H), 5.91 (dd, J = 3.9, 0.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J= 3.9 Hz, 1 H) Stade C : 4-Bromo-l-trideutériométhyl-5-méthyl-lH-pyrrote-2-carbonitiiIe
Une solution de brome (0,133 mL, 2,60 mmol) dans l'acide acétique (1,5 mL) est ajoutée goutte-à-goutte à une solution du composé obtenu au stade précédent (0,305 g, 2,48 mmol) dans l'acide acétique (5.5 mL) préalablement refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité et réchauffé progressivement jusqu'à la température ambiante sur une période de 20 h. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau (50 mL) et le mélange est extrait avec du dichlorométhane (2 x 50 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner le composé attendu sous la forme d'un solide. RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm : 2.24 (s, 3 H), 6.73 (s, 1 H)
Stade D : 4-({4~[(teN-ButytdiméthylsiIyI)oxyJphényl}ammo)-l-tridei é
méthyl-lH-pyrrote-2-carbonitrile
Une solution constituée du composé obtenu au stade précédent (7,00 g, 34,6 mmol), de 4- [(/e7Y-butyldiméthylsilyl)oxy]aniline (8,90 g, 39,8 mmol), de fc/f-butylate de sodium (4,33 g, 45,0 mmol) et de 2-di-te/ -butylphosphino-2',4',6'-triisop1Opylbiphényle (0,441 g, 1,04 mmol) dans le toluène (70 mL) est purgée avec de l'azote. Du tris(dibenzyiideneacétone)dipalladium(0) (0,951 g, 1,04 mmol) est ajouté, puis le mélange réactionnel est chauffé à 65°C jusqu'à ce que la réaction, suivie par CCM, soit complète. Le chauffage est arrêté et le mélange est refroidi jusqu'à la température ambiante. De l'eau (200 mL) est ajoutée, et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, puis concentrées. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants. Le produit obtenu est solubilisé à chaud dans l'heptane ; on le laisse précipiter à température ambiante, puis à 0°C pour donner produit attendu sous forme de cristaux.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.96 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.66 (br. s, 1 H), 6.46 - 6. 1 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H)
RMN 13C (100 MHz, CDC13) δ ppm: -4.37, 9.64, 18.26, 25.84, 31.62 - 32.87 (m), 101.14, 114.35, 114.66, 1 16.33, 120.68, 124.51, 131.17, 141.53, 148.18
MS (ESI): [M+H]+ 345.13
Préparation 34" : 5-[(4-{[to -Buryl(diniéthyl)silyl]oxy}phény])amino]-l-jméthyI-lH- pyrazole-3-carbonitrile
Stade A : 5-Ammo-l-méthyl-lH-pyraz le-3-carbonitrUe
A une suspension de l-méthyl-5-nitro-li/-pyrazole-3-carbonitrile (2 g ; 13,1 mmol) dans un mélange d'eau (14 mL) et d'éthanol (120 mL) sont ajoutés du HC1 à 37% (170 .\L) et de la limaille de fer (5,1 g ; 91 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé pendant 5 h à _ _
50°C. Après refroidissement jusqu' à la température ambiante, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec, puis purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'acétate d'éthyle comme éluants pour conduire au composé attendu sous la forme d'un solide. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 5.8 (s, 1 H), 5.7 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H)
Stade B: 5-[(4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényI)amino]-l-m
carbonitrUe
On procède selon le protocole du Stade B de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo- l-méthyl-li/-pyrazole par la (4-bromophénoxy)-(te?-/-butyl)diméthyl-silane et la 4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}aniline par le composé issu du Stade A.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.15 (s, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
Préparation 35": 4-[(4-{[ie/'/-Butyl(diméthyI)silyI]oxy}phényI)amino]-5-méthyl-l-[2- (morpholin-4-yI)éthyl]-lH-pyrrole-2-carbonitriIe
On procède selon le procédé de la Préparation 33" en remplaçant au Stade B l'iodométhane-i¾ par le chlorhydrate de 2-(chloroéthyl)morpholine.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6.85 (s, î H), 6.75 (s, 1 H), 6.6 (d, 2 H), 6.5 (d, 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.6 (t, 2 H), 2.4 (t, 4 H), 2.1 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
Préparation 36" : iV-(4- { [tert-But l(dim éth l)sily 1] oxy } hény l)-2- [2-(mo rphoIin-4- yI)éthoxy]pyrimidin-5-amine
Stade A : 4-[2-(5-Bromopyrimidin-2-yI)oxyéthyI]morpfwUne
NaH (1,0 g, 25,0 mmol, 60% dans l'huile) en suspension dans du tétrahydrofurane anhydre est refroidi à 0°C dans un bain de glace sous argon, puis le 2-morpholinoéthanol (2,7 g, 20,7 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le bain de glace est retiré et la suspension est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Puis, le 5-bromo-2-chloiO-pyrimidine (4,0 g, 20,7 mmol) est ajouté à température ambiante et la réaction est agitée pendant 16 heures à température ambiante. Une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (10 mL) et de l'eau (10 mL) sont ajoutés au milieu réactionnel ; le pH est ajusté à 9 par addition d'une solution aqueuse saturée en NaHC03. Cette solution est extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est ensuite lavée avec de la saumure, séchée sur MgS04, puis évaporée à sec. Le composé attendu précipite par addition d'éther de pétrole.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.75 (s, 2 H), 4.4 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H)
IR (ATR) cm"1 : 1562 v >C=C< et C=N, 787 v -C-H Ar Stade B_: N-(4-{ftert-Butyl(diméthyl)silylJoxy}p ényl)^^
yi)éthoxy]pyrimidin-5-amine
On procède selon le protocole du Stade B de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo- 1-méthyl-lH-pyrazole par le composé issu du Stade A.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.3 (s, 2 H), 7.8 (s, 1 H), 6.9/6.75 (2d, 4 H), 4.35 (t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 (t, 2 H), 2.45 (t, 4 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H)
IR (ATR) cm"1 : 3300 v -NH, 1506 v -NH, 837 v -Si-Me, 837 et 778 v -CH Ar
Préparation 37": 4-({4-[(^/'/-Butyldiinéfhy!siIyl)oxy]phéiiyI}amino)-l,3-diraéthyI-lH- pyrrole-2-carbonitrile
Stade A : 4-Mét yl-N-(prop-2-én-l-yl)benzène-l-sulfonamide
De l'allylamine (10,6 mL, 0,14 mol) est ajoutée sur une période de 4 minutes à une solution de chlorure de tosyle (25,1 g, 0,13 mol) dans le dichlorométhane (250 mL) refroidie dans un bain de glace. De la triéthylamine (24 mL, 0,18 mol) est additionnée, puis la solution est agitée à la température ambiante durant 1.25 h. Une solution aqueuse de HCl 3 N (60 mL) est ajoutée puis les phases sont séparées. La phase organique est lavée avec un autre volume de solution aqueuse de HCl 3 N (60 mL), puis avec une solution aqueuse 5% de bicarbonate de sodium (60 mL). La phase organique est séchée sur Na2SC>4, filtrée et concentrée pour obtenir le composé attendu sous la forme d'un solide. RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ pm : 2.43 (s, 3 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 4.50 (1s, 1 H), 5.05 - 5.22 (m, 2 H), 5.66 - 5.79 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
Stade B : 4-MéthyI-N-(2~méthyïprop-2-én-l-yl)-N-(prop-2~én-l-yl)benzène-l- sulfonamide
Du 3-chloro-2-méthylpropene (20 mL, 0,20 mol) est ajouté sur une période de 5 minutes à une suspension de 4-méthyl-jV-(prop-2-én-l -yl)benzène-l -sulfonamide (27,9 g, 0,13 mol) et de carbonate de potassium (28, 1 g, 0,20 mol) dans le 7Y, V-diméthylformamide (200 mL) refroidie dans un bain de glace. Au bout de 20 minutes, la suspension est agitée à température ambiante durant 18 h. La suspension est concentrée à sec. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle (250 mL) et de l'eau (1 10 mL). La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 mL). Les phases organiques combinées sont lavées successivement avec une solution aqueuse de HC1 3 N (50 mL), de l'eau (3 x 50 mL), une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de potassium (50 mL), et enfin de la saumure (50 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée pour obtenir le composé attendu sous la forme d'une huile.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm : 1.69 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.70 (s, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 2 H), 4.87 (d, J = 25.1 Hz, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1 H), 5.09 - 5.12 (m, 1 H), 5.45 - 5.59 (m, 1H), 7.29 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.71 (d, J= 8.1 Hz, 2 H)
Stade C : 3-Méthyl-l-(4-méthylbenzèn esulfonyl)-lH-pyrrole
Une solution du composé obtenu au Stade B (1 ,2 g, 57,3 mmol) dans le toluène (550 mL) est chauffée à 80°C en présence de (l ,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)-2- imidazolidinylidene)dÎchloro(phénylméthylene)(tricyclohexylphosphine) ruthénium (catalyseur de Grubbs, 2e génération) (150 mg, 0,18 mmol) durant 1 h. Puis, du 2,3- dichloiO-5,6-dicyano-/?-benzoquinone (16,1 g, 70,9 mmol) est ajouté en une portion, et la solution est chauffée à 80°C durant 24 h. La solution est filtrée sur Célite, et le filtrat est concentré sous vide. Le produit est purifié par chromato graphie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants pour obtenir le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN lH (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2.02 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 6.09 - 6.13 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)
Stade D ; 3-Méthyl-l-(4-méthylbenzènesirffonyl)-lH-pyrrote-2-carbomtrile
Du chlorure d'aluminum (1 ,4 g, 0,15 mol) est ajouté d'une seule traite à une solution de 3-méthy]-l -(4-méthylbenzènesulfonyl)-lH-pyrrole (13,0 g, 55,3 mmol) dans le 1,2- dichloroéthane (230 mL) à température ambiante. Après 20 minutes d'agitation, du bromure cyanique (11,11 g, 0,10 mol) est ajouté par portions sur une période de 20 minutes. Après 4.5 h, une quantité supplémentaire de bromure cyanique (1,94 g, 18,3 mmol) est ajoutée. Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé lentement dans un mélange de dichlorométhane (300 mL) et d'eau (600 mL) refroidi à 0°C. Le mélange résultant est agité durant 1 h. Par la suite, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec de l'eau (2 x 150 mL) et de la saumure (150 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide pour obtenir le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm : 2.18 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.17 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.90 (d, J= 8.5 Hz, 2 H)
Stade E : 4-Bromo-3-mét yl~l-(4-méthylbe ènesulfony!)-l ^yrtole-2-carbomtrih
Du N-bromosuccinimide (12,0 g, 67,4 mmol) est ajouté d'une seule traite à une suspension de 3-méthyl-l -(4-méthylbenzènesulfonyl)-l//-pyrrole-2-carbonitrile (14,45 g, 55,6 mmol) dans le NTY-diméthylformamide (60 mL) à la température ambiante. Le mélange est agité à la température ambiante durant 29 h, puis est refroidi dans un bain de glace. Une solution aqueuse saturée en bisulfite de sodium (90 mL), de l'eau (90 mL) et de l'acétate d'éthyle (250 mL) sont ensuite ajoutés. Les phases sont séparées, puis la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 70 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec _
une solution aqueuse 5% de bicarbonate de potassium (90 mL), de l'eau (3 x 90 mL), puis de la saumure (3 x 90 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le toluène et l'heptane comme éluants pour obtenir le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm : 2.13 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 2 H)
Stade F : 4-Bromo-l,3-dimét yl-lH-pyrroie-2-carbonitrUe
De l'hydroxyde de potassium (3,65 g, 65,1 mmol) est ajouté d'une seule traite à une suspension de 4-bromo-3-méthyl- 1 -(4-méthylbenzènesulfonyl)- 1 H-pyrrole-2-carbonitrile (4,66 g, 13,7 mmol) dans du méthanol (95 mL) refroidie avec un bain de glace. Après 15 minutes, la suspension est agitée à température ambiante durant 17 h. Le méthanol est évaporé à sec. Le résidu d'évaporation est repris avec du MTBE (25 mL) et lavé avec de l'eau (25 mL). La phase aqueuse est extraite avec du MTBE (2 x 25 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est solubilisé dans le tétrahydrofurane (50 mL) et la solution est refroidie avec un bain de glace. NaH (60% dans l'huile) (1,02 g, 25,5 mmol) est ajouté. Après 10 minutes, de l'iodométhane (2,4 mL, 38,6 mmol) est également ajouté. Le mélange est agité à la température ambiante durant 1.5 h. Le tétrahydrofurane est évaporé à sec. Le résidu est repris avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S0 , filtrées et concentrées sous vide pour obtenir le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2.16 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
Stade G : 4-({4-[(tert-Bittyldiméthytsily1)oxy]p ényI}amino)-l,3-diméthyM
carboniirile
Du 4-bromo-l,3-diméthyl-lH-pyrrole-2-carbonitrile (2,03 g, 10,2 mmol) et de la 4-[((ert- butyldiméthylsilyl)oxy]aniîine (3,41 g, 15,3 mmol) sont solubilisés dans du toluène (40 mL). La solution est dégazée avec de l'azote pendant 10 minutes. Du fert-butylate de sodium (1,18 g, 12,2 mmol), du 2-di"ter/-butylphosphino-2'54',6'-triisopi pylbiphényle (0.17 g, 0,41 mmol) et du tris(dibenzyHdeneacétone)dipalladium(0) (0,187 g, 0,2 mmol) sont ensuite ajoutés. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 30 minutes, puis refroidi jusqu'à la température ambiante. De Peau (50 mL) et de la Célite (6 g) sont ajoutés. La suspension est filtrée sur Célite, et le filtrat est dilué avec du MTBE. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec du MTBE (2 x 50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S0 et filtrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle et l'heptane comme éluants suivi par une chromatographie en phase inverse en utilisant le méthanol et Peaucomme éluants. Le produit obtenu est lyophilisé pour fournir le composé attendu sous la forme d'un solide.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 2.05 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.69 (br. s, 1 H), 6.55 - 6.57 (m, 2 H), 6.64 - 6.69 (m, 3 H)
RMN 13C (100 MHz, CDC13) δ ppm: -4.37, 9.42, 18,27, 25.84, 35.50, 102.59, 113.77, 115.13, 120.72, 121.91, 126.77, 126.94, 140.98, 148.39
Préparation 38" : 4-[(4-{[to,i'-BuryI(diméthy])silyl]oxy}phényl)amino]-l-éthyl-5- méthyl-lH-pyrrole-2-carbonitriIe
On procède selon le procédé de la Préparation 33" en remplaçant au Stade B
l'iodométhane-<¾ par le iodoéthane. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) S ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6/6.5 (2d, 4 H), 4 (quad, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.3 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
Préparation 39" : N-[4-[/^BufyI(diméthyI)siïyI]oxyphényI]-2-éthoxy-pyrimidin-5- amine
Stade A : 5-Bromo-2-ét ox -pyrimidine
Le 5-bromo-2-chloi -pyiimidine (5,0 g, 25 mmol) est dissous dans l'éthanol (55 mL) et l'éthylate de sodium (1 ,81 g, 26,6 mmol) est ajouté par portion. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante. Quand la réaction est complète, le solvant est évaporé, de l'eau (200 mL) est ajoutée, puis le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane (2x lOOmL). La phase organique est séchée sur Na2S04, puis évaporée à sec pour conduire au 5-bromo-2-éthoxy-pyrimidine.
Stade B : N-f4-ftert-Butvl(di éthvl)silvf xvphénvl/-2-éi oxv-py
Le 4-[te/ -butyl(diméthyl)silyl]oxyaniline (1,8 g, 8 mmol) et le 5-bromo-2-éthoxy- pyrimidine (1,6 g, 8 mmol) en solution dans du tétrahydrofurane anhydre (30mL) sont agités pendant 1 h à température ambiante en présence de to*t-butylate de sodium (4 mL, solution 2M dans le THF) et de chloro(2-di-te/ -butylphosphino-2',4',6'-triisopi pyl-l,r- biphényl)[2-(2-aminoéthyl) phényl]palladium(II) (111 mg, 0.16 mmol). Le milieu réactionnel est filtré sur Célite, puis évaporé à sec. Le résidu est trituré dans l'heptane pour obtenir le composé attendu après filtration. MN Ή (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 8.31 (s, 2H, pyrimidine-H), 7.80 (s, 1H, NH), 6.73 (d, 2H, Ar-H), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 4.26 (q, 2H, CH2CH3), 1.31 (t, 3H, CH2ÇH3), 0.94 (s, 9H, 'Bu), 0.15 (s, 6H, Me)
IR : v : aromatique: 1504 cm"1; Si-C: 1247 cm"1; C-O-C: 1057 cm"1
Préparation 40" : Carbonate de te/*/-butyle et de 6-[(l-méthyl-lH-pyrroIo[2,3- Z»]pyridin-5-yl)ainino]pyridin-3-yle
Stade A : Carbo ate de 6-bromopyridin-3-yle et de tert-biityle
A une solution de 5 g de 6-bromopyridin-3-ol (28,7 mmol) et de 7,53 g de dicarbonate de di-fer/-butyle (34,5 mmol) dans 50 mL de tétrahydrofurane, est additionné 0,18 g de 4- diméthylaminopyridine (1,4 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 heures puis concentré. Le résidu obtenu est dissous dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. Après décantation, la phase organique est séparée, séchée sur MgS04 et concentrée à sec, Le produit du titre est obtenu sous forme d'un solide qui est utilisé au stade suivant sans autre purification.
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.4 (s, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H) Stade B : Carbonate de tert-butyie et de 6-[(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl)amino]pyridin-3-yle
A une solution de 2,79 g du composé obtenu au Stade A (10,2 mmol) dans 15 niL de toluène et 15 mL de tétrahydrofurane, on ajoute 1,18 g de ferf-butylate de sodium (12,2 mmol), puis l'ensemble est agité sous argon pendant 15 minutes. On ajoute alors 0,35 g de catalyseur au palladium (0,5 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 16 heures puis filtré. Le filtrat est concentré et repris dans un mélange de dichlorométhane et d'eau. La phase organique est séparée puis lavée à l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'acétate d'éthyle comme éluants. Le résidu est ensuite repris dans un minimum d'éther isopropylique. Le solide alors obtenu est filtré, lavé à l'éther, puis séché. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide, qui est utilisé pour la suite sans autre purification.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9 (s, 1 H), 8.35 (df, 1 H), 8.3 (df, 1 H), 8 (df, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.45 (df, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.4 (df, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)
Préparation 41" : 3-[4-f/er/~butyI(diméthyI)siIyI]oxyanilino]benzonitrÎle
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bromo-l-méthyl-lH- pyrazole utilisé au Stade B par le 3-bromobenzonitrile.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.3 (s, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.2/7.1 (2 dd, 2 H), 7.1 (t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H)
Préparation 42" : 4-[4-[to'/'-butyl(diinéthyl)silyl]oxyanÎlmo]thiophène-2-carbonitrile
On procède selon le procédé de la Préparation 1 " en remplaçant le 4-bramo-l-méthyl-l /- pyrazole utilisé au Stade B par le 4-bromothiophène-2-carbonitrile.
RMN Ή (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.35 (s, 1 H), 7.59 (df, 1 H), 7.08 (df, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.16 (s, 6 H) - -
Les aminés NHR3R4 dans lesquelles R3 et R4 représentent indépendamment l'une de l'autre un groupement aryle ou hétéroaryle sont obtenues selon les procédés décrits dans la littérature (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La réaction de protection de la fonction hydroxy du 4- anilinophénol décrite à la Préparation 2" peut être appliquée à diverses aminés secondaires NHR3R4 (telles que définies précédemment), comportant une ou plusieurs fonctions hydroxy, lorsque celles-ci sont disponibles commercialement. Alternativement, les aminés secondaires comportant au moins un substituant hydroxy peuvent être synthétisées directement sous une forme protégée, i.e. à partir de réactifs dont la fonction hydroxy a été préalablement protégée. Parmi les groupements protecteurs, le ie>Y-butyl(diméthyl)silyloxy et le benzyloxy sont particulièrement préférés.
Parmi les aminés NHR3R4 comportant un substituant hydroxy qui sont utilisées pour synthétiser les composés de l'invention, on peut citer : le 4-(4-toluidino)phénol, le 4-(4- chloroanilino)phénol, le 4-(3-fluoro-4-méthylanilino)phénol, le 4-[4- (trifluorométhoxy)anilino]phénol, le 4-[4-hydroxyanilino]phénol, le {4-[(l-méthyI-lH- indol-6-yl)amino]phényl}méthanol, le 4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)phénol;, le 4- [(l-méthyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)amino]phénol, 4-[(l-méthyl-lH-indol-6- yl)amino]phénol, le 4-[(l-méthyl-lH-indol-6-yl)amino]cycîohexanol, le 4-[(l-méthyl- l,2,3,4-tétrahydro-6-quinolinyl)amino]phénol, le 4-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-l,4- benzoxazin-7-yl)amino]phénol, le 4-[4-(diéthylamino)anilino]phénol, le 4-(2,3-dihydro- lH-indén-5-ylamino)phénol, le 4-[(l-méthyl-lH-indazol-5-yl)amino]phénol5 le 4-[(Γ- méthyl-1 ',25-dihydiOspiiO[cyclopropane-l,3'-indol]-5'-yl)amino]phénol, le 4-[(l,3,3- triméthyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl) amino] phénol, le 4-[4-méthoxy-3- (trifluorométhyl)anilino]phénol, le 4-[4-(méthylsulfanyl)-3-(tiifluorométhyl) anilino]phénol, le 2-fluoro-4-[(l-méthyl-lH-indol-5-yl)amino]phénol, le 4-[(l-éthyl-lH- indol-5-yl)amino]phénol, le 4-[(l-éthyl-2,3-dihydiO-l/ -indol-5-yl)amino]phénol, le 4-[(l- isopropyl-2,3-dihydiO-lH-indol-5-yl)amino]phénol, le 4-(butylamino)phénol, le 3-[(l - méthyl-lH-indol-5-yl)amino]-l-propanol, le 4-[(l -méthyl-lH-indol-5-yl)amino]-l-butanol, le 4-[(3-fluoro-4-méthylphényl)amino]phénol, 4-[(3-chloiO-4-méthylphényl)amino]phénol, 4-[(4-fluorophényl)amino]phénol, 4-[(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5- yl)amino]phénol, 4-[(4-fluorophényl)amino]phénol, 4-[(2-fluorophényl)amino]phénoi, 4- [(3-fluorophényl)amïno]phénol, 4-[(2,4-difluorophényl) aminojphénol, 4-[(3,4- difluorophényl)amino]phénol, 3-[(4-hydroxyphényl)amino] benzonitrile, 4-[(3- méthoxypliény l)amino]phénoi , 4- [(3 , 5 -difiuorophényl) aminojphéno 1 , 4- [(3 - méthyIphényl)amino]phénol, 4-[(4-hydroxyp ényl)amino]benzonitrile, 4-[(3- chlorophényl)amino]phénol, 4-(pyrimidin-2-ylamino)phénol, 4-[(cyclobutylméthyl) aminojphénol, 2-[(4-hydiOxyphényl)amino]benzonitrile, 4- { [(1 -méthyl-lH-pyrazol-4- yl)méthyl]amino}phénol, 4-[(cyc!opropylméthyI)amino]phénol, 4-{ [(1-méthyl-lH- pyrazol-3-yl)méthyl]amino} phénol, 4-(but-2-yn-l-ylamino)phénol, 4-(pyrazin-2-ylamino) phénol, 4-(pyi'idin-2-ylamino)phénol, 4-(pyridazin-3-ylamino)phénol, 4-(pyrimidin-5- ylamino)phénol, 4-(pyridin-3-ylamino)phénol, 4-[(3,5-difluoiO-4-méthoxyphényI) aminojphénol, 4-(pyridin-4-ylamino)phénol, 4-[(3-fluoro-4-méthoxyphényl)amino] phénol, 2-(phény3amino)pyrimidin-5-ol, 5-[(4-hydroxyphényl)amino]-2-méthoxy benzonitrile, 4-{[3-(trifluorométhyl)phényl]amino}phénol, le 4-(méthylamino)phénol. La ou les fonction(s) hydroxy des aminés secondaires listées ci-dessus est (sont) préalablement protégée(s) par un groupement protecteur adapté avant tout couplage à un dérivé d'acide du composé de formule (VII) tel que défini dans le procédé général précédent.
Préparation I : [2-(3-Iodo-4-{[(3R)-3-nîéthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH - yl]carbonyl}phényl)éthyl]carbamate de tert-butyle
Stade A : A cide 4-[2-( ert-b utoxycarbonylamino) éthyîjbenzoïque
Le dicarbonate de tert-butyle (1,64 g ;7,5 mmol) est dissous dans du 1,4-dioxanne (5 mL) et la solution est ajoutée à une solution bien agitée d'acide 4-(2-aminoéthyl)benzoïque (1,0 g ; 5 mmol) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 1 M (25 mL) et de 1,4-dioxanne (10 mL), puis le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le 1,4-dioxanne est éliminé par évaporation sous vide, puis l'acétate d'éthyle (200 mL) est ajouté au résidu. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1,5 au moyen d'une solution aqueuse de HCl 2 M. La phase organique est séparée, puis la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 mL). Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau, séchés sur Na2S04 et évaporés jusqu'à un volume de 10 mL. De I'heptane est ajouté au résidu, puis le précipité solide est filtré pour conduire au composé du titre. _ _
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6, 3Θ0Κ): 12.81 (br s, 1H, COOH), 7.85 (m, 2H, Ar-2' and 6Ή), 7.31 (m, 2H, Ar-3' and 5Ή), 6.91 and 6.51 (2x br s, 1H, NH), 3.16 (m, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, CH2), 1.35 and 1.31 (2 x br s, 9H, Bul); I3C-NMR (125 MHz, dmso-d6, 300 K): 167.8 (q), 156.0 (CH), 145.3 (q), 129.8 (2 x CH), 129.3 (2 xCH), 129.1 (q), 78.0 (q), 41.5 (CH2), 35.9 (CH2), 28.7 (CH3)
Stade B : Acide 4-[2-(1ert-butoxycarbonylammo)éthyl]-2-iodo-benzoïqiie
Le composé du stade précédent (0,88 g ; 3,31 mmol), du diacétate d'iodobenzène (1,07 g ; 3,31 mmol), de l'iodure de tétrabutylammonium (1,22 g ; 3,31 mmol), de l'iode (0,84 g ; 3,31 mmol) et du diacétoxypalladium (0,04 g ;0, 165 mmol) sont dissous dans du 1,2- dichloroéthane (8 mL), puis le mélange est chauffé dans un réacteur à micro-ondes à 80 °C pendant 90 minutes. Le mélange refroidi est partagé entre une solution aqueuse saturée en Na2C03 (30 mL) et le solvant d'origine. La phase organique est séparée et le résidu aqueux est extrait avec du diéthyléther (2 x 15 mL). Le pH de la solution aqueuse résultante est ajusté à 2 par une solution aqueuse de HC1 2 M, puis le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04 et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silicepour donner le mélange de régioisomères qui sont séparés par CLHP préparative en utilisant eau-TFA et acétonitrile comme éluants. Le pH des fractions appropriées combinées est ajusté à 5 avec du NaHC03, puis l'acétonitiile est évaporé sous pression réduite. Le précipité est récupéré par filtration, puis séché pour conduire au composé du titre.
RMN-'H (500 MHz, dmso-d6, 300K) : 13,16 (s large, IH, COOH), 7,81 (s, IH, Ar-3'H), 7,66 (d, IH, Ar-6'H), 7,29 (d, IH, Ar-5'H), 6,89 (t, IH, NH), 3,14 (t, IH, CH2), 2,69 (t, IH , CH2), 1,35 (s, 9H, Boc)
St deÇ _ [2-(3-Iodo-4-{[(3R)-3-méthyî-3,4-dihydroisoquinoH
phényl)éthyl]carbamate de tert-butyle
Le composé du stade précédent (0,714 g ; 1 ,82 mmol), du TBTU (0,73 g 2,28 mmol), de la N-éthyl-N-isopropyl-propan-2-araine (0,94 mL ; 5,46 mmol) et de la N,N- diméthylpyridin-4-amine (22 mg) sont agités dans du dichlorométhane (20 mL) pendant 5 minutes, puis de la (3i)-3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (0,282 g ; 1,92 mmol) (cf. Préparation 1 ') est ajoutée. Le mélange est agité pendant trois heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane (150 mL), puis lavé avec de l'eau (25 mL), séché sur Na2S04 et évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane et du méthanol comme éluants pour conduire au composé du titre.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute: C2 H2 lN203
[M+H]+ calculé: 521.1303
[M+H]+ mesuré: 521.1282 IR: v : C-H: 2931 cm"1; >C=0: 1706, 1627 cm"1; amide: 1505 cm ; C-O-C: 1248, 1166 cm"1
Préparation II : (4-Iodo-3-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(li?)- yl]carbonyl}benzyl)carbamate de tert-butyle
Stade A : Acide 2-iodo-5-méthyl-benzoïque
De l'acide 3-méthylbenzoïque (6,12 g ; 45 mmol), du diacétate d'iodobenzène (14,49 g ;45 mmol), de Fiodure de tétrabutyl ammonium (16,62 g, 45 mmol), de l'iode (1 1 ,43 g ; 45 mmol) et du diacétoxypalladium (0,5 g ; 2,2 mmol) sont dissous dans du 1,2- dichloroéthane, puis le mélange est chauffé dans un tube scellé à 85°C pendant 1 heure et 45 minutes. La solution refroidie est purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanolcomme éluants, pour conduire au composé du titre.
Stade B : 2-Iodo-5-mét yl-benzoate de méthyie
Le composé du stade précédent (6,25 g, 23,9 mmol) est dissous dans du méthanol anhydre (100 mL), puis du SOCl2 (3,6 mL, 49 mmol) est ajouté goutte-à-goutte à la solution bien agitée. La solution est chauffée à reflux pendant 18 heures, puis évaporée jusqu'à un volume de 25 mL qui est ensuite versé dans de la glace pillée (100 g). Le mélange résultant est extrait avec du diéthyléther (2 x 75 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 puis de la saumure, séchée sur Na2SC>4 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre.
Stade C : 5-(Bromométhyl)-2-iodo-benzoate de méthyle
Le composé du stade précédent (5,7 g ; 20,7 mmol), du N-bromo-succinimide (3,67 g ; 20,7 mmol) et du dibenzoylperoxyde (0,24 g ; 1 mmol) sont dissous dans du tétrachlorure de carbone (40 mL) puis chauffés à reflux pendant 5 heures. Ensuite, une nouvelle portion de N-bromosuccinimide (1 ,0 g ; 5,6 mmol) et de dibenzoylperoxyde (0,05 g ; 0,2 mmol) sont ajoutées et le chauffage poursuivi pendant 4 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante. Les parties insolubles sont retirées par filtration, puis le filtrat concentré est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'heptane et l'acétate d'éthyie comme éluants, pour conduire au composé du titre.
Stade D : 5-(Aminométhyl)-2-iodo-benzoate de méthyle
Le composé du stade précédent (0,53 g ; 1,5 mmol) est dissous dans de l'ammoniac méthanolique 7 M (20 mL), puis laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. La solution est évaporée à sec pour conduire au composé du titre qui a été utilisé dans l'étape suivante sans purification.
Stade E ; Acide 5-[(tert-butoxycarbonyIamino)méthyl]-2-iodo-benzoïque
Du bromhydrate de 5-(aminométhyl)-2-iodo-benzoate de méthyle (0,56 g ; 1 ,5 mmol) a été dissous dans de la pyridine (10 mL), puis du dicarbonate de di-ieri-butyle (0,80 g ; 3,6 mmol) est ajouté et le mélange agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis il est évaporé à sec. Le résidu est redissous dans du méthanol (10 mL), puis une solution aqueuse de NaOH 2 M (3 mL) et 2 mL d'eau sont ajoutés. La solution résultante est agité pendant 2 heures à 50 °C, puis elle est diluée avec de l'eau (20 mL) et le méthanol évaporé sous pression réduite. Le pH de la solution aqueuse résultante est ajusté à 3 au moyen d'une solution aqueuse deHCl 2 M, puis le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyie. La phase organique est lavée avec de la saumure, puis séchée sur Na2S04 et évaporée à sec. Le produit brut est trituré avec du DCM. Le solide formé est récupéré par filtration pour conduire au composé du titre. RMN- H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) : 13,24 (s large, 1H, COOH), 7,91 (d, 1H, Ar- 3Ή), 7,58 (d, 1H, Ar-6'H), 7,47 (t, 1H, NH), 7,09 (d, 1H, (Ar-5'H), 4,09 (d, 2H, CH2), 1,38 (s, 9H, Boc) ; RMN-!3C (125 MHz, dmso-d6, 300K) : 168,6 (q), 156,3 (q), 141,1 (q), 140,9 (CH), 137,1 (q), 131,6 (CH), 129,1 (CH), 92,2 (q), 78,5 (q), 28,7 (CH3) Stade F : (4-Iodo-3-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinoIin-2(lH)~y^^
benzyl)cai'bamate de tert-butyle
Le composé du stade précédent (1 ,62 g ; 4,3 mmol), du TBTU (2,76 g ; 8,59 mmol), de la N-éthyl-N-isopropyl-piOpan-2-amine (1,48 mL ; 8,59 mmol) et de la N,N-dirnéthylpyridin- 4-amine (10 mg) sont laissés sous agitation dans du DCM (50 mL) pendant 5 minutes, puis de la (3R)-3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydi isoquinoline (0,76 g ; 5,15 mmol) (cf. Préparation ) est ajoutée et le mélange agité pendant 15 minutes supplémentaires. Les parties insolubles sont retirées par filtration, puis le filtrat concentré est purifié par chromatograpliie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants, pour conduire au composé du titre. Préparation III : (3-Bromo-4-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}benzyl)carbamate de tert-butyle
Stade A : 4~(Aminométhyt)-2-bromo-benzoate de méthyle
Une solution de 2-biOmo-4-(bromométhyl)benzoate de méthyle (4,57 g ; 14,84 mmol) dans 50 mL de méthanol estajoutée goutte-à-goutte à une solution bien agitée d'ammoniac dans le méthanol (7 M ; 315 mL) à température ambiante, puis la solution est agitée pendant 3 heures. Tous les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane méthanol comme éluants, pour conduire au composé du titre.
Stade B : Acide 2-bromo-4-[(tert-biitoxycarbonyl(wiino)méthyl]benzoïque
Le composé du stade précédent (4,04 g ; 16,6 mmol) est dissous dans de la pyridine (55 mL), puis du dicarbonate de di-ter/-butyle (5,43 g ; 24,9 mmol) est ajouté et le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis il es évaporé à sec. Le résidu est redissous dans du méthanol (100 mL), puis une solution aqueuse de NaOH 1 M (54 mL) est ajoutée. La solution résultante est agitée pendant 1,5 heure à 50 °C, puis elle est laissée refroidir jusqu'à température ambiante. Le pH de la solution est ajusté à 7 au moyen d'une solution aqueuse de HC1 2 M, puis le méthanol est évaporé sous pression réduite. La solution aqueuse résultante est diluée avec de l'eau (50 mL), puis le pH est ajusté à 3 au moyen d'une solution aqueuse de HC1 2 M. Le produit est extrait avec du dichlorométhane (2 x 100 mL). La phase organique est lavée avec de la saumure, puis séchée sur Na2S0 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
IR: v : N-H: 3359 cm"1; C-H: 2983 cm"1; >C=0: 1685, 1603 cm"1; amide: 1519 cm"1; C-O- C: 1248, 1162, 1057 cm"'
Stade C : (3-bromo-4-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydwisoqi tol i'-2(lH)-yl]carbonyl} benzyl)carbamate de tert-butyle
Le composé du stade précédent (3,7 g ; 11,2 mmol), du TBTU (7,19 g ; 22,4 mmol), de la N-éthyl-N-isopropyl-propan-2-amine (3,86 mL ; 22,4 mmol) et de la 7V,jV-diméthylpyridin- 4-amine (48 mg) sont agités dans du dichlorométhane (100 mL) pendant 5 minutes, puis de la (3R)-3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (1 ,98 g, 13,44 mmol) (cf. Préparation Γ) est ajoutée, et le mélange agité pendant 1 heure supplémentaire. Les parties insolubles sont retirées par filtration, puis le filtrat concentré est purifié par chi matographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants, pour conduire au composé du titre.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule empirique : C23li27BrN203
[M+H]+ calculé : 459,1285
[M+H]+ mesuré : 459,1282
RMN-'H (500 MHz, dmso-d6, 300K, présence de rotamères d'amide) : 7,66-6,87 (m, 7H, aromatique), 5,34 et 4,12 (d, 2H, CH2-isoquinoline), 5,02 et 4,97 et 3,87 et 3,83 (m, 1H, CH2-isoquinoline), 4,17 (d, 2H, CH2-benzyle), 3,18-2,48 (m, 1H, CH2-isoquinoline), 1 ,16 et 1,14 et 1 ,10 et 0,98 (d, 3H, isoquinoline CH3), 1,31 et 1,41 (s, 9H, Boc).
Exemple 1. S-(5-Chloro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(li/)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4- yI)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Stade A : 5-(5-Chloro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-^^^ phényfy-1, 2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxylate 'éthyle
A une solution de 1,4 g de composé obtenu à la Préparation 1 (4,35 mmol) dans 50 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 1 ' (4,79 mmol), 0,7 g de HOBT (5,22 mmol), 0,81 g d'EDC (5,22 mmol) et 1,6 mL de triéthylamine (21,7 mmol). L'ensemble est ensuite agité pendant une nuit à température ambiante. Puis, le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, lavé 3 fois avec une solution aqueuse saturée en NaHC03. La phase organique est alors séchée sur MgS04, filtrée, concentrée à sec, puis purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants).
RMN1H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.6-7.3(m, 3H, H aromatiques, 4- chlorophényl); 7,2-6,85 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 6.45-6.3 (m, 1H, H pyrrole) ; 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline) ; 5.3-3.75 (dd, 2H, H aliphatiques tétrahydroisoquinoline); 4.2-4.0 (m, 2H, OCH2CH3) ; 3.25 (s, 3H, CH3-N- pyrrole); 3.0-2.2 (m, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 2.5 (s, 3H, CH3- pyrrole) ; 1.25 (t, 3H, OCH2CH3); 1.05 (d, 3H, tétrahydiOisoquinoline-CH3)
IR : v : >C=0 : 1693 cm"1 ester ; v : >C-0 : 1625 cm"1 amide
Stade B : Acide 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinoUn-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-l,2~diméthyl~lH-pyrt'ole-3-carboxylique
A une solution de 1,7 g du composé obtenu au Stade A (3,77 mmol) dans 5 mL de dioxane, on ajoute 0,317 g de LiOH (7,5 mmol) en solution dans 5 mL d'eau. L'ensemble est chauffé dans un appareil micro-ondes pendant 4 h à 100°C (puissance 140 W). Le milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec. Le résidu ainsi obtenu est repris dans le - -
dichlorométhane (50 mL), puis on y ajoute une solution aqueuse saturée en NH4C1. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide et est utilisé directement pour l'étape suivante.
RMN1H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 1 1.05 (large s, 1H, COOH), 7.5-7.2 (m, 3H, H aromatiques, 4-Chlorophényl) ; 7.2-6.9 (m, 4H, H aromatiques, tétrahydroisoquinoline); 6.45-6.2 (m, 1H, H aliphatique, H pyrrole ) ; 5.3-3.75 (dd, 2H, H aliphatiques, tétrahydroisoquinoline); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, H aliphatique, tétrahydroisoquinoline) ; 3.5- 3.2 (s, 3H, CH3-N-pyiÎole); 3.0-2.1 (H aliphatiques, CH3-tétraisoquinoline); 2.5-2.4-1.98 (m, 3H, CH3-pyrrole) ; 1.05-0.52 (m, 3H, H aliphatiques, CH3-tétraisoquinoline)
I : v : -OH : 3500-2000 cm"1 acide carboxylique ; v : >C=0 : 1699 + 1658 cm! acide carboxylique ; v : >C=N- : 1625 cm"1 amide
Stade (2j N-(4-{[tert-Butyl(dim
(Uhydroisoqiiinolm-2(lH)-yI]carbonyl}phényl)-l,2-diméth^
y})-lH-pyrrole-3-carboxamide
A une solution de 0,65 g du composé obtenu au Stade B (1,54 mmol) dans 15 mL de dichloroéthane est ajouté, au goutte à goutte, 0,244 mL de l-chloro-vV,N,2-triméthyl-prop- 1-èn-l -aminé. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute 0,56 g du composé de la Préparation 1 " (1,84 mmol), 10 mL de dichloroéthane et 0,376 g de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) (3,07 mmol). L'ensemble est agité à 110°C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré, mis en solution dans le dichlorométhane et lavé par une solution aqueuse saturée en NaHC03. Le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile et est utilisé directement pour l'étape suivante.
Stade D 5-(5-CMoro-2-{[(3R)-3-mét yl-3,4-dihydroisoquinolin^
phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-ly2-diméthyl-N-(l-méthylAH-pyra^^
carboxamide
A une solution de 0,8 g du composé obtenu au Stade C (1,03 mmol) dans 2 mL de méthanol, on ajoute 1,55 mL d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium 1M (1,55 mmol). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 30 min. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans le dichlorométhane et lavé successivement avec une solution aqueuse de HC1 1M, une solution aqueuse saturée en NaHC03 , puis de la saumure jusqu'à neutralité. La phase organique est ensuite séchée sur MgSC , filtrée et évaporée. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants. Le solide ainsi obtenu est dissous dans un mélange eau / acétonitrile jusqu'à solubilisation totale, filtré, puis est lyophilisé.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.74:68.25; %H=5.43:5.69; %N=11.79: 11.66; %C1=5.97:5.95 Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C34H32CIN5O3
[M+H]+ calculé : 594.2266
[M+H]+ mesuré : 594.2289
Exemple 2. 5-(2-{[(3S)-3-(Ammométhyl)-3,4-dihydroisoquinoIin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-l-méthyl-N^V-diphényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Stade A : {[(3S)-2-{2-[4-(Diphénylcarbamoyl)-l-méthyl-lH^yrrol-2^
tétraftydroisoquinolin-3-y/Jmétltyljcarbamate de tert-butyle
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 2 et le [(35)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3-ylméthyl]carbamate de te/ -butyle (voir Préparation 2') au Stade A, ainsi que la N-phénylaniline au Stade C.
Stade B : 5-(2-{[(3S)-3-(Aminomé1hyl)-3,4-dihydroisoquinol^
phényl)-l-méthyl-N,N-diphényl-lH~pyrro!e-3-carboxamide
Une solution du dérivé NH-Boc du Stade A dans le dichlorométhane est placée à 0°C. On y ajoute, goutte à goutte, 10 équivalents molaires d'acide trifluoro acétique. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 4 h jusqu'à totale disparition du produit de départ. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, repris et co-évaporé 2 fois avec du toluène, puis repris avec un mélange acétonitrile/H20 et enfin lyophilisé. Le produit du titre est - -
ensuite obtenu après une étape de neutralisation.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=77.75:77.27; %H=5.97:5.73; %N=10.36: 10.44
Exemple 3. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-[(4-méthyïpipérazin-l-yl)méthyl]-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényI)-N-(lH;-indol-5» yl)-l-méthyl-l//-pyrroIe-3-carboxamide
Stade A : 5~[(4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxy}phén^
niétftylpipérazin-l-yl)méthyl]-3,4-dihydroisoqMnolin-2(lfy
méthyl H-pyrrol-3-yl}carbonyl}amino] H ndoleA-carboxylate de
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 3 et la (31S)-3-[(4-méthyl-l -pipéraziny])méthyl]-l 5233)4-tétrahydroisoquinoline (voir Préparation 4') au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 3" au Stade C.
Stade B : 5-(5-CItloro-2-{[(3S)-3-[(4-méthyIpipérazin-l-yl)m^^ dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(44tydw
l-méthyï-lH-pyrrole-3-carboxamide
A une solution de 455 mg (0,49 mmol) du produit obtenu au Stade A dans 5 mL de méthanol, est ajouté 135 mg (2,5 mmol) de KOH. Après 3 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, traité par une solution aqueuse saturée en NaHC03 et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants pour donner le produit attendu sous la forme d'une mousse.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=70.72:68.54; %H=5.79:5.37; %N=1 1.78:1 1.41; %C1=4.97:4.79 Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C42H4iClN603 [M+H] calculé : 713.3007
[M+H]4 mesuré : 713.2973
Exemple 4, N-(4-Hydroxyphényl)-N-(lH-indol-5-yI)-l-méthyl-5-(6-{[(3S)-3-[(4- méthylpipérazin-l-yl)méthyl]-3,4-dihydroÎsoquînolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 3 en utilisant le composé de la Préparation 4 au Stade A.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%071.45:69.32; %H=5.86:5.22; %N==1 1.63:11.08 Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C43H42N6O5
[M+H]+ calculé : 723.3295
[M+H]+ mesuré : 723.3262
Sauf mention contraire, les composés des Exemples suivants sont synthétisés selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant au Stade A : (i) l'acide approprié obtenu selon l'une des Préparation 1 à 32 et (ii) le dérivé de tétrahydroisoquinoline approprié obtenu selon l'une des Préparations l' à 9% ainsi qu'au Stade C : (iii) l'amine NHR3R4 adéquate (une liste non exhaustive est proposée aux Préparations 1" à 42". Les composés ainsi obtenus sont optionnellement soumis à une étape de salificatïon en présence de HCl dans Péther. Après filtratïon et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le chlorhydrate du composé attendu.
Exemple 5. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-l- yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l- méthyl-N-(l-méthyl-l//-indol-5-yl)"lH-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=64.54:64.9; %H=5.67:5.49; %N=10.5:10.4; %C1=13.29:12.52; %Cl-=8.86:7.39
Exemple 6. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-[(4-méthylpipéraziiî-l-yl)méthylJ-3,4- dihydroisoqumolin-2(l ^-yl]carbonyl}phényl)-l^^
méthyl-lH-indol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamîde
Masse haute résolution (ESÏ+) :
Formule brute : C44H45C1N603
[M+H]+ calculé : 741.3320
[M+H]+ mesuré : 741.3326
Exemple 7. 5-(5-Ch[oro-2-{[(3S)-3-[(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl]-3,4- dihydroisoquinolin-2(li7)-yI]carbonyl}phéayI)-l-cyclopropyI-N-(4-hydroxyphényl)-
N-(l-méthyHH-indol-5-yI)-li/-pyi ole-3-carboxamide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C 5H45CIN6O3
[M+H]+ calculé : 753.3320
[M+H]+ mesuré : 753.3306
Exemple 8, 5-(5-ChIoro-2-{[(3S)-3-i(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl]-3,4- dihydroisoquinoIÎn-2(li/)-yl]carbonyl}phényl)^
indol-S-y^-l-Îpropan^-y^-lii-pyrrole-S-carboxamide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C45H47C1N603
[M+H]+ calculé : 755.3476
[M+H]+ mesuré : 755.3466 Exemple 9. Chlorhydrate de N-(4-Hydroxyphényl)-l-méthyI-N-(l-méthyl-l -indol-
5-yl)-5-(6-{[(3_^-3-[(4-méthylpipérazin-l-yI)méthyI]-3,4-dihydiOÎsoquinolin-2(l ^ yl]carbonyI}-l,3-benzodioxoI-5-yI)-lH-pyrrole-3-carboxainide
Microan fyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.26:65.8; %H=5.73:5.47; %N=10.38:10.48; %C1=8.76:8.46; %Cl-=8.76:8.02
Exemple 10. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phenyl)-iY-(4-hydroxyphenyl)-l,2-dimethyl-N- phényl-l//-pyrrole-3-carboxamÎde
Microanafyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=69.1 1 :68.56; %H=5.8:5.31; %N=8.06;8.13; %C1-=5.1 :4.68
Exemple 11. Chlorhydrate de S-(5-fluoro-2-{[(3»S -3-(morpholiii-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(li-')-yl]carbonyl}phényl)-jV-(4-hydroxyphényl)~l-(3- hydroxypropyl)-2-méthyl-N-phényl-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Stade A : l-[3-(Benzyloxy)propylJ-5-(5-fliwro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthy dihydroisoquinolin-2(lH)-ylJcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyph
lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 10 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 2" au Stade C.
Stade B ; Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholiii-4-ylméthyl)-3,4- dUtydroisoquinoUn-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)~N-(4-hydroxyphényl)-l-(3~
ltydroxypropyl)-2-méthyl-N-phényI~lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du Stade A est soumis à une réaction de déprotection selon un protocole analogue à celui décrit au Stade B de l'Exemple 23. - -
Micro nalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.24:67.96; %H=6:5.79; %N=7.58:7.61 ; %Cl-=4.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C42H43FN4O5
[M+H]+ calculé : 703.3296
[M+H]+ mesuré : 703.33294
Exemple 12. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinoUn-2(l//)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxypheuyl)-l,2-dimethyl-N-
(l-méthyl-lH-indazol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C-67.33:67.39; %H=5.65:5.18; %N=11.22:11.52; %Cl-=4.73:3.82
Exemple 13. Chlorhydrate de V-(3-fluoro-4-méthylphényl)-N-(4-hydroxyphényl)- l,2-diméthyl-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl] carbonyl} - 1 ,3-benzo dioxol-5 -yl)-li/-py rrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire ; (% théorique : mesuré)
%C=66.97:66.72; %H=5.62:5.21 ; %N=7.44:7.59; %C1-=4.71 :4.54
Exemple 14. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyHH- indazol-5-yl)-S-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroÎsoquinolin-2(lH)- yI]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.62:66.59; %H=5.59:4.67; %N=10.84: 10.85; %Cl-=4.57:4.24
Exemple 15. Chlorhydrate de A'-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(6-{((3S)-3- (morpholin-4-y lméthyl) -3,4-dihy drois oquinoliii-2(li/)-y 1] c arb onyl}-l ,3 -benzo dioxol- 5-yI)-N-phényl-l /-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.28:67.07; %H=5.73:5.09; %N=7.77:7.75; %C1-=4.92:5.71
Masse haute résolution (ESI+):
Formule brute : C4iH4oN406
[M+H]+ calculé : 685.3026
[M+H]+ mesuré : 685.3033
Exemple 16. Chlorhydrate de N-(3-fluorophéuyl)-iV-(4-hydroxyphényl)-l,2- diméthyI-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lir-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.62:66.1 1 ; %H=5.45:5.2; %N=7.58:7.89; %Cl-=4.8:5.59
Exemple 17. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4- dihydroisQquinoIin-2(l/^-yIlcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N- phény 1-lJÏ-py r role-3 -carboxainid e
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=67.51 :66.91 ; %H=5.66:5.05; %N=7.87:7.88; %Cl-=4.98:5.75
Exemple 18. Chlorhydrate de l-(2-hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-5-
(6-{ 35)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthylJ-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-N-phényl-l -r-pyrrole-3-carboxamide
Stade A : l-[2-(Benzyloxy)éthyi]-N-[4-(benzyIoxy)phényl]-2-mé^
(ntorpholin-4-yl)éthyl]-3 -dihydroisoquinoUn-2(lH)-yl]carbonyt}^
N-phényl-lH-pyrrofe-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 9 et la (3JS)-3-[2-(moipholin-4-yl)éthyl]-l ,2,3,4-tétrahydiOisoquinoline (voir - -
Préparation 5 ') au Stade A, ainsi que la 4-(benzyloxy)-N-phénylaniline (voir Préparation 8") au Stade C.
Stade B : Chlorhydrate de l-(2-hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-5-(6-
{[(3S)-3-[2-(morpholin-4-yl)étliyl]-3,4-diltydroisoquinolin-2(lH^
benzodioxol-5-yl)-N-phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du Stade A est soumis à une réaction de déprotection selon un protocole analogue à celui décrit au Stade B de l'Exemple 23.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C sH4oN605
[M+HJ+ calculé : 729.3283
[M+H]+ mesuré : 729.3282
Exemple 19. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-5-(5-méthoxy-2-{[(3S)-3- (morpholin-4-y Iméthy I)-3,4-dihy d roisoquinolin-2(l Η)-γ 1] ca rbony 1} ph ényl)-l ,2- diméthyl-N-phényl-lH-pyrrole-3-carboxaniide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=69.63:69.45; %H=6. 13:5.94; %N=7.92:7.79; %C1-=5.01 :4.58
Exemple 20. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-5-(5-méthoxy-2-{[(3R)-3-mé
3,4-dih d oisoquinolm-2(l y'lcarbon h^
py rrole-3 -carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=69.39:69.66; %H=5.66:5.46; %N=8.99:8.92; %Cl-=5.69:5.29
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C36H 5N404
[M+H] h calculé : 587.2653
[M+H]+ mesuré : 587.2649 Exemple 21. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphény])-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH- pyrazol-4-yl)-5-(7-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4-dihydrois quinolin-2(lH)- yl]carbonyl}-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=1 1.37: 11.27; %C1-=4.8:4.71
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C4oH43N6Og
[M+H]+ calculé : 703.3236
[M+H]+ mesuré : 703.3239 Exemple 22. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyI-5-(7-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-6-yl)-N-phényl-l/?-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.61 :67.97; %H=5.89:5.59; %N=7.62:7.55; %Cl-=4.82:4.27 Exemple 23. l-(2-Hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-5-(6-{[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyl- lH-pyrazol-4-yl)-li7-pyrrole-3-carboxamide
Stade A : l-[2-(Benzyloxy)étliylJ-N~(4-{ftert~biityl(diméthyl)silylJoxy}pltényf)-2-m^ (6'{[(3R)-3-méthyl-3,4-diltydroisoquino1in-2(lH)-yl]carboi^
(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 9 et le composé de la Préparation 1 " au Stade C.
Stade B : N~(4-{[tert-Butyl(diméthyl)sifyl]oxy}pltényl)-l-(2-hyd™^ - -
{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinoIin~2(lH)-ylJcarbonyt}-l,3-benz
méthyl-lH-pyrazol-4-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide
A une solution de 6,86 g (8,19 minol) du composé du Stade A dans 70 mL de méthanol anhydre, on ajoute 1,37 g de Pd/C 10%. L'ensemble est dégazé pendant 0,5 h, puis agité à température ambiante sous pression de dihydrogène (1,5 bar) pendant 12 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré puis concentré à sec. On obtient le produit attendu sous la forme d'un solide.
RMN1H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300 ) : 7.7-7.4 (s, 1H, H pyrrazole); 7.1-6.8 (s, 1 H, H pyrrazole); 7.3-6.9 (m, 4H, H aromatiques, H tétrahydroisoquinoline); 7.0-6.7 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.9-6.4 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.8-6.4 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.1 (m, 2H, OCH20) ; 5.2 , 5.0, 4.7 (4s, H, H-pyrrole (présence de conformées) ; 5.15 (d, 1H, H aliphatique, H tétrahydroisoquinoline); 4.9 (m, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 4.9-4.8 (m, 1H, CH2OH) ; 4.7 (m, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 3.9 (d, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline) ; 3.85 (m, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 3.7 (m, 2H, H aliphatiques, CH2CH2OH) ; 3.75 (2s, 3H, ) ; 3.5-3.2 (m, 2H, H aliphatiques, C¾CH2OH) ; 3.0-2.4 (m, 2H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 2.4-2.3 (4s, 3H, CH3-pyrrole) ; 1.5, 0.95, 0.75 (4 d, 3H, C¾-THIQ) ; 0.85 (large s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ; 0.15 (m, 6H,
Figure imgf000097_0001
IR : v : -OH : 3346 cm"1 acide carboxylique ; v : >G=0 : 1621 cm"1
Stade C l-(2-Hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-5-(6-{fô
dihydroisoquinolin-2(lH)-ylJcarbonyl}-lt3-benzodioxol-S-yl)~N^
yl)-lH-pyrrole-3~carboxamide
La fonction phénol du composé du Stade B est déprotégée suivant le procédé du Stade D de l'Exemple 1.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.23:68.12; %H=5.57:5.29; %N=11.05: 10.79
Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C36H36N506
[M+H]+ calculé : 634.2662
[M+Hf mesuré : 634.2660
Exemple 24. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-5-(5-méthoxy-2-{[(3S)-3- (morpholin-4-y ïm éthyl)-3 ,4-dihy d roisequinolin^l/i^-yl} ca rbonyl} phényl)- 1 ,2- diméth l-N-{l-méth l-li/-p azol-4-yl)-lH-p ^^
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.86:64.47; %H=6.09:5.88; %N=11.82:11.45; %Cl-=4.98:6.7
Masse liante résolution (ESI+) :
Foi-mule brute : C39H42N605
[M+H]+ calculé : 675.3289
[M+H]+ mesuré : 675.3287
Exemple 25. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-
(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yï)-15-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=63.77:62.83; %H-5.63:5.83; %N=1 1.74:1 1.29; %Cl-=4.95:5.42
Exemple 26. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-l-[2-
(méthylamino)éthyll-5-(6-{[(3R)-3-méthyI-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/T)-yl]carbony!}- l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-l /-pyrrole-3-carboxamide
On procède selon les Stades A, B et C du procédé de l'Exemple 30 en remplaçant l'azoture de sodium utilisé au Stade B par la méthylamine. Après purification sur gel de silice (gradient CH2Cl2/MeOH NH3), le dérivé obtenu 0,3 g (0,46 mmol) est solubilisé dans 5 mL de méthanol anhydre, et on ajoute, goutte à goutte, 0,464 mL (0,47 mmol) d'une solution d'étlier chlorhydrique 1M. L'ensemble est agité pendant 0,5 h à température - -
ambiante. Le précipité ainsi obtenu est filtré et séché, puis solubilisé dans un mélange CH3CN/H2O avant d'être lyophilisé à basse température. On obtient le produit attendu sous la forme d'un solide.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.05:64.64; %H=5.75:5.43; %N=12.3: 12.3; %Cl-=5.19:5.39
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C37H38N6O5
[M+H]+ calculé : 647.2903
[M+H]+ mesuré : 647.2922
Exemple 27. Chlorhydrate de l-[2-(diméthylamino)éthyl]-7V-(4-hydroxyphényl)-2- méthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dÎhydroisoquinolïn-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-liî-pyrroie-3-carboxainide
On procède selon le procédé de l'Exemple 26 en remplaçant la méthylamine au Stade B par la diméthylamine.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.46:65.07; %H=5.93:5.87; %N=12.05:12.06; %Cl-=5.08:5.55
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C38H40 6O5
[M+H calculé : 661.3060
[M+H]+ mesuré : 661.3045
Exemple 28. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-
2(l -^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(pyridin-4-yl)-lH- pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %Cl-=5.65:4.98 Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C35H32C1N403
[M+H]+ calculé : 591.2157
[M+H]+ mesuré : 591.2178 Exemple 29. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S -3-{[2-(morpholin-4-yï)éthoxy] méthyl}-3,4-dihydroisoquinoHn-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2- diméthyl-N-phény H-pyrrole-3-carboxamide
Stade A: 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(hydroxyméthyl)-3,4-dihydroiso^^
yl/carbonyl}phényl)-l,2-diméthyl-lH~pyrrole-3-carboxyIate de méthyle
A une solution de 4,9 g du composé de la Préparation 1 dans un mélange de 40 mL de diméthylformamide et 40 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés 2,73 g (1, 1 équivalent) de (35)-3-hydi xyméthyl-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoline, 7,95 mL de diisopropyléthy lamine, et 9,84 g (1,7 équivalent) de HATU. Après 2 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est mis à sec, repris dans l'acétate d'éthyle, puis lavé avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10% et de l'eau. Les phases aqueuses réunies sont extraites à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ainsi obtenues sont réunies, séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'éthanol comme éluants pour conduire au composé du titre. RMN1H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7,6-7,4 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7,2-6,9 (m, 4H, Ar(THIQ) ; 6,5-6,15 (4s large, 1H, pyrrole) ; 4,9-3,8 (6 d, 2H, NC¾ THIQ) ; 4,85-3,6 (m , 1H, NCH THIQ) ; 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2 ester), 3,45-3,2 (3s, 3H, N-CH3) ; 3,35-3,0 (3m, 2H, HOCH2); 3,0-2,0 (m, 2H, THIQ); 2,5-2,1 (m, 3H, CH3 pyrrole); 1,25-1,1 (m, 3H, CH3 ester)
IR : v -OH : 3388 cm"1, v >C=0 : 1693 cm"1 (ester conjugué), v >C=0 : 1620 cm"1 (amide) StadeA: 5-(S^Moro-2~ff(3S)-3-{f2^orp olin^-y étho^ mmyl}-3, ^ dihydroisoqiiinolin-2(lH)~yl]carbonyl}phényl)A,2-dm^ de méthyle
Une solution de 1,7 g (3,2 mmol) du composé obtenu au stade précédent dans 20 mL de diméthylformamide est additionnée, goutte à goutte à 0°C> sur une suspension de 0,280 g de NaH à 60% dans l'huile (2,2 équivalents) dans 10 mL de diméthylformamide. Après 5 min d'agitation à température ambiante, une suspension de 0,68 g de bromhydrate de 4-(2- bromoéthyl)morpholine (1,1 équivalent) est ajoutée au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 45 min. Puis, on ajoute, en deux étapes sur 20 h, 2,2 équivalents de bromhydrate de 4-(2-bromoéthyl)morpholine, puis 3 équivalents de NaH à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est alors versé sur un mélange de chlorure d'ammonium aqueux à 10% et d'acétate d'éthyle. La phase organique résultante est lavée successivement avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en LiCI et de la saumure. Elle est ensuite séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'éthanol comme éluants pour fournir le produit attendu.
RMN1H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300 ) : 7,6-7,3 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7,2-6,85 (m, 4H, Ar(THIQ) ; 6,5-6,15 (s large, 1H, pyrrole) ; 5,25-3,8 (m, 2H, NC¾ THIQ) ; 5,05-3,75 (m , 1H, NCH THIQ) ; 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2 ester), 3,5-3,25 (m, 3H, N-CH3) ; 3,6-2,75 (m, 8H, OCH2 morpholinoéthoxyméthyl); 2,95-2,05 (m, 2H, THIQ); 2,55-2,15 (m, 6H, NCH2 moipholinoéthoxyméthyl); 2,55-2,05 (m, 3H, CH3 pyrrole), 1,25-1,1 (m, 3H, CH3 ester) IR : v >C=0 : 1694 cm"1 (ester conjugué), v >C=0 ; 1629 cm"' (amide)
Sf ^Q.Acide 5-(5^C loro-2-{f(3S)-3-{f2^wrphonn^
diftydroisoqutnolïn-2(IH)-ylfcarbony/}p ényl)-l,2-dimé
A une solution de 1,46 g du composé du stade précédent dans 5 mL de dioxane sont ajoutés 5 mL d'une solution aqueuse de LiOH 1 M. L'ensemble est chauffé dans un appareil à micro-ondes (100 W) à 100°C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est versé sui¬ de l'eau, puis extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est extraite de nouveau avec 10 mL d'eau. Les phases aqueuses sont acidifiées à pH 5-6 par ajout d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, puis extraites 2 fois avec du dichlorométhane. La phase dans le dichlorométhane est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue.
RMN'H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 1 1 ,4 (s large, IH, C02H), 7,6-7,3 (m, 3H, Cl- Ph) ; 7,2-6,8 (m, 4H, Ar(THIQ) ; 6,5-6,2 (4s larges, I H, pyrrole) ; 5,25-3,75 (m, 2H, NCH2 THIQ) ; 5,05-3,7 (3m , I H, NCH THIQ) ; 3,5-3,2 (3s, 3H, N-CH3) ; 3,6-2,7 (m, 8H, OCH2 morpholinoéthoxyméthyl); 2,5-2,2 (m, 6H, NCH2 moipholinoéthoxyméthyl); 3,0-2,0 (m, 2H, THIQ), 2,5-2,0 (3s, 3H, CH3 pyrrole)
IR : v -OH : 3300-2200 cm"', v >C=0 : 1697-1662 cm"1 (bande dédoublée, acide carboxylique), v >C=0 : 1628 cm"1 (amide) Stade D : N-(4-{ftert-Butyl(dimét yl)silyl]ox ^
(morpholin-4-yl)éthoxy]méthyl}-3,4-dihydroisoquinolm
diméthyl-N-phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
L'acide obtenu au Stade C (1 ,48 g) est mis en suspension dans 15 mL de 1 ,2- dichloroéthane. On y ajoute 1 ,1 équivalent de l -chloro-N.iV^-triméthylpiOpènylamine. Après 1 h d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 15 mL de toluène et 1,05 équivalent du composé la Préparation 2". Le milieu réactionnel est chauffé pendant 14 h à 1 10°C, puis mis à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatog aphie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'éthanol comme éluants pour conduire au produit attendu. RMN'H : Ô (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7,55-7,25 (m, 3H, Cl-Ph) ; 7,25-6,6 (m, 9H, Ar(THIQ)+phényl) ; 6,8-6,5 (m, 2H, phénoxy) ; 7,0-6,6 (m, 2H, phénoxy) ; 5,7-5,05 (4s larges, I H, pyrrole) ; 5,2-3,6 (8d, 2H, THIQ) ; 5,05-3,6 (4m, IH, NCH THIQ), 3,6-2,9 (m, 8H, aliphatiques morpholinoéthoxyméthyl); 3,4-3,2 (3s larges, 3H, N-CH3); 3,0-2,1 (m, 2H, THIQ), 2,35 (m, 2H, NCH2 morpholinoéthoxyméthyl); 2,4-2,2 (m, 4H, NCH2 morpholine); 2,4-2,15 (3s larges, 3H, CH3 pyrrole);.0,8 (2s larges, 9H, SÏC(CH3)3); 0,1 (4s, 6 H, SiCH3)
IR : v >C=0 : 1635-1595 cm"1 (bande dédoublée), v Si-O : 1 1 17 cm"1 , v Si-C : 837 cm"1 Stade E : Chlorhydrate de 5-(5-chloro~2-{[(3S)-3-{[2-(morpholin~4~yl)éthoxy]méthyl}-
3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4~hydrox
phéttyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
A une solution de 0,7 g du composé du Stade D dans 5 mL de méthanol est ajoutée 0,92 mL d'une solution de potasse 1M dans le méthanol. Après lhlO d'agitation à température ambiante, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium est additionnée. Le produit qui précipite est extrait à l'acétate d'éthyle, puis lavé avec de l'eau et de la saumure. Les phases aqueuses résultantes sont extraites de nouveau à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ainsi obtenues sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et l'éthanol contenant de l'ammoniac comme éluants pour fournir 0,536 g du produit du titre, sous sa forme base. Cette dernière est solubilisée dans l'acétonitrile et salifiée à l'aide d'une solution aqueuse de HC1 1 M . Après une étape de lyophilisation, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=66.4(66.75);%H=5.98(5.87);%N=7.38(7.41);%Cl=9.42(9.38);%Cr=4.57(4.69)
Exemple 30. Chlorhydrate de l-(2-aminoéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-S-(6-
{[(3R)-3-méthyI-3,4-dihydroisoquinolin-2(lj^-yl]carbouyI}-1 -benzodioxoI-5-yl)-N-
(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide Stade A : 2-{3-[(4-{[tert-Butyl(diméthy1)si1yl]oxy}phényl) (l-méthyl-lH~pyrazol-4- yl)carbamoyl]-2-niéthyl-5-(6-{f(3R)-3-méthyl-3,4-dihydrok^
ylJcarbonyl}-lt3-benzodioxof-5-yl)-lH-pyrrol-l--yl}ét/tyl méthanesulfonate
Une solution 4,65 g du composé obtenu au Stade B de l'Exemple 23 (6,22 mmol) dans 100 mL de THF anhydre est placée à 0°C. On y ajoute successivement 3,5 mL (12,44 mmol) de triéthylamine, puis, goutte à goutte, 0,722 mL de chlorure de méthane sulfonique (9,33 mmol) en solution dans 20 mL de THF. L'ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant 2 h. Le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'une solution aqueuse saturée en NaHC03, puis extraite 2 fois avec l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur MgS04 et concentrées à sec. On obtient le composé attendu sous la forme d'un solide vitreux.
RMN1H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.7-7.45 (s, 1H, H pyrrazole); 7.1-6.9 (s, 1H, H pyrrazole); 7.2-6.4 (m, 8H, H aromatiques); 6.95-6.65 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.1 (m, 2H, OC¾0) ; 5.2 , 4.6 (4s, H, H-pyrrole (présence de conformères) ; 4.9, 4.6, 3.9, 3.8 (m, 1H), 5.05-3.75 (m, 1H, H aliphalitique, H tétrahydroisoquinoline); 4.3-4.05 (m, 2H, H aliphatiques, CH2CH2OS02CH ) ;4.2-3.95 (m, 2H, H aliphatiques, CH2CH2OS02CH3) ; 3.75-2.7 (2s, 3H, CH3-pyrazole) ; 3.0 (plusieurs s, 3H, C¾OS02CH3) ; 3.05-2.5 (plusieurs m, 2H, H aliphalitiques, H tétrahydroisoquinoline); 2.45-2.3 (plusieurs s, 3H, CH - pyrrole) ; 1.05, 0.75 (plusieurs d, 3 H, CH3-tétraisoquinoline) ; 0.9 (plusieurs s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ; 0.1 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2)
IR : v : >CO : 1626 cm"1, v : -S02 : 1349 et 1172 cm"1
Stade B : l~(2-Azido&hvl)-N-(4-fitert-butvl(diméthvl)siW
{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquhiolin-2(lH)-yl]carbony
méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
A une solution de 2 g (2,42 mmol) de composé du Stade A dans 20 mL de DMF anhydre, on ajoute 0,472 g (7,26 mmol) d'azoture de sodium. L'ensemble est agité à 65°C pendant 4h30. Le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée en NaHC03, puis extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont regroupées et lavées avec une solution aqueuse saturée en LiCl, séchées sur MgS04 et concentrées à sec. Après purification sur gel de silice en utilisant le dichloroméyhane et le méthanol contenant de l'ammoniac comme éluants, on obtient le produit attendu sous la forme d'une mousse.
RMN1H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.65-7.45 (plusieurs s, 1H, H pyrrazole); 7.1- 6.9 (plusieurs s, 1H, H pyrrazole); 7.3-6.4 (plusieurs m, 6H, H aromatiques); 7.1-6.9 (plusieurs s, 1H, H aromatiques) ; 6.8, 6.5 (2m, 2H, H aromatiques) ; 6.1 (plusieurs s, 2H, OCH20) ; 5.25- 4.65 (plusieurs s, 1H, H-pyrrole (présence de conformères) ; 4.9, 4.6,3.8 (plusieurs m, 1H) ; 5.05-3.7 (plusieurs m, 4H, H aliphatiques, H-THIQ + CH2CH2N3) ; 3.7 (plusieurs s, 3H, H CH3-pyrazole) ; 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3) ; 3.1-2.4 (plusieurs m, 3H, CH3-pyrrole) ; 2.45-2.3 (plusieurs s, 3H, CH3-pyrrole) ; 1.0-0.75 (plusieurs d, 3H, CH3-THIQ) ; 0.9 (plusieurs s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2) ; 0.1 (plusieurs s, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2)
IR : v :-N=N=N : 2100 cm"1, v : >C-0 : 1630 cm"1, v : -Si-O- : 1035 cm"1
StadeÇ l-(2-Azidoéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-5-(6^
dUiydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbony!}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(l-mé
yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide
A une solution de 1,12 g du composé obtenu au Stade B (14,49 mmol) dans 5 mL de méthanol, on ajoute, goutte à goutte, 7,24 mL d'une solution méthanolique 1 M d'hydroxyde de potassium (72,45 mmol). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 3h. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, repris avec du dichlorométhane, hydrolysé avec une solution aqueuse saturée en NaHC03, puis extrait 2 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont alors regroupées, lavées avec de l'eau, séchées sur MgS04 et concentrées à sec. On obtient le produit attendu sous la forme d'une mousse, utilisée directement pour l'étape suivante.
RMN1H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.60( (s, 1H, CH2CH2OH) ; 7.65-7.45 (plusieurs s, 1H, H pyrrazole); 7.1-6.9 (plusieurs s, 1H, H pyrrazole); 7.3-6.4 (plusieurs m, 6H, H aromatiques); 7.1 -6.9 (plusieurs s, 1H, H aromatiques) ; 6.8, 6.5 (2m, 2H, H aromatiques) ; 6.15 (plusieurs s, 2H, OCH20) ; 5.35- 4.8 (plusieurs s, 1H, H-pyrrole (présence de conformères) ; 4.9, 4.6,3.8 (plusieurs m, 1H, H aliphatique, H tétrahydiOisoquinoline) ; 3.7 (plusieurs s, 3H, H CH3-pyrazole) ; 3.5-3.25 (m, 2H, CH2CH2N3) ; 3.1-2.4 (plusieurs m, 3H, CH3-pyrrole) ; 2.45-2.3 (plusieurs s, 3H, H THIQ) ; 2.45-2.3 (plusieurs s, 3H, CH3-pyrrole) ; 1.0-0.75 (plusieurs d, 3H, CH3-THIQ) IR : v :-OH : 3171 cm"1, v :-N=N=N : 2100 cm"1, v : >C=0 : 1617 cm"1
Stade D : Chlorhydrate de l-(2-aminoéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)~2-méthyl-5-(6-{[(3R)-
3-méthyl-3,4-d\hydroisoqwnolin-2(lH)-yl]carbonyl}A,3-bem
lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
A une solution de 1,27 g du composé obtenu au stade précédent (1.93 mmol) dans 15 mL d'éthanol anhydre, on ajoute 0,154 g de Pd/C 10%. L'ensemble est dégazé pendant 0,5 h. Il est ensuite agité pendant 12 h à température ambiante sous pression d'hydrogène (1 ,5 bar). Le milieu réactionnel est ensuite filtré puis concentré à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (gradient CH2C12/ MeOH / NH3), on obtient un résidu huileux. Ce dernier est mis en solution dans 10 mL d'éthanol anhydre, puis salifié par l'addition de deux équivalents molaires d'une solution éthanolique de HCl IN. Le produit est ensuite mis à sec avant d'être solubilisé dans le minimum d'un mélange d'eau et d'acétonitrile. Après une étape de lyophilisation à basse température, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.62:63.84; %H=5.57:5.55; %N=12.56:12.36; %Cl-=5.3:5.56
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C36H36N605
[M+H]+ calculé : 633.2820
[M+H]+ mesuré : 633.2808
Exempte 31. N-(4-HydroxyphényI)-5-(5-méthoxy-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin^tl^-yllcarbonylÎphénylJ-l^-diméthyl-N-il-méthyl-lH-pyrazol-
4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire ; (% théorique : mesuré)
%C=71.29:70.17; %H=5.98:5.98; %N=11.88:11.49
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C35H36N504
[M+H]+ calculé : 590.2762
[M+H]+ mesuré : 590.2778
Exemple 32. (4-{4-[(4-Hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl]-l,5-diméthyl-lJï-pyrrol- 2-yl}-3-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinoHn~2(lH)-yl]carbonyl}benzyl)carbamate de phényle Stade A ; N-(4-BenzvloxvD énvl)-N ,2-triméthyl-vvrrole-3-carboxamide
Le procédé est analogue à celui décrit au Stade A de l'Exemple 45.
Stade B : {4-(4-{l4-(ben7Xioxv)OhémU(méthvl)carbamovl}-h5-diméthyl H~Ovrrol-2-vl)- 3-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoqiiinolin-2(lH)-yl]carbonyl}ben^ de tert- butyle
Le composé de la Préparation II (1,5 g ; 2,96 mmol) et le composé du Stade A (1 ,16 g ; 3,44 mmol) est dissous dans du diméthylacétamide (25 mL), puis de l'azote est mis à barboter dans la solution pendant 5 minutes. De l'acétate de potassium (0,586 g ; 5,92 mmol) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (0,2 g ; 0,295 mmol) sont ajoutés au mélange qui est ensuite chauffé jusqu'à 100 °C et, après 20 minutes d'agitation, de l'eau (10 L) est ajoutée. L'agitation à 100 °C sous une atmosphère d'azote est poursuivie pendant 2 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est laissé à refroidir jusqu'à température ambiante, puis évaporé jusqu'à un volume de 15 mL. Le mélange résultant est filtré sur une courte colonne de célite, puis purifié par CLHP préparative en utilisant de l'eau-TFA et de l'acétonitrile comme éluants . Le pH des fractions appropriées est ajusté à 7 avec du NaHC03, puis l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite. Le résidu aqueux est extrait avec du DCM. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2S04 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule empirique : C 0H41N5O
[M+H calculé : 713,3705
[M+H]+ mesuré : 713,3709
Stade C : Chlorhydrate de 5-[4~(amhtométhyl)-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydrohoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl]-N-(4-(benzy}oxy)ph
lH-pyrroIe-3-carboxamide
Le composé du stade précédent (1,18 g, 1,66 mmol) est dissous / mis en suspension dans du HC1 à 4 M dans le dioxanne (20 mL). Le mélange hétérogène est laissé sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante, puis évaporé à sec pour donner 1,19 g du composé du titre qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification. Stade D : (4-{4-[(4-Hydro3^phényl)(méthyl)carbamoyl]-l,5-diméthyl~lH-pyrrol-2-yl}'3- {[(3R)-3-méthyl-3,4-d tydroisoquinoUn-2(lH)~yl]carbonyl}benzyl)carbamate dephényle
Le composé du titre est obtenu à partir du composé du stade précédent selon le procédé du Stade D de l'Exemple 45.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=72.83(72.88);%H=6.01(5.96);%N=8.02(8.72)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C39i½N4C)5
[M+H]+ calculé : 643.2922
[M+H]+ mesuré : 643.2916
Exemple 33. Chlorhydrate de 5-(5-chloiO-2-{[(3S)-3-(raorphoUn-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényI)-N-(4-fluorophényl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-l /-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=65.75(65.84);%H=5.38(5.39);%N-7.62(7.68);%Cl=9.77(9.72);%Cl-=4.84(4.86)
Exemple 34. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(3-fluorophényl)-A'-(4- hy d roxyphény 1)-1 ,2-diméthy 1- 1 H-py r role-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=65.61(65.84);%H=5.09(5.39);%N=7.76(7.68);%Cl-=4.83(4.86)
Exemple 35. N-(4-IIydroxyphényl)-/V,l,2-triméthyl-5-(2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinoHn-2(lH)-yl]carbonyl}-4-{[(phénoxyacétyl)amino)méthyl}phényl)- lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D le chlorure de 2-phénoxyacétyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=72.53(73.15);%H=5.76(6.14);%N=8.31(8.53)
Masse haute résolution (ESÏ+) :
Formule brute : C40H40N4O5
[M+H calculé : 657.3079
[M+H]+ mesuré : 657.3061
Exemple 36. 5-(4-{[(Éthylcarbamoyl)amino]méthyl}-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoqumolin-2{li^-yl]carbonyl}phé
l -pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D Tisocyanate d'éthyle comme agent acylant.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=70.88(70.8);%H=6.02(6.62);%N=11.17(11.8)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C35H39N5O4
[M+H]+ calculé : 594.3100
[M+H]+ mesuré : 594.3083
Exemple 37. 5-(4-{[(Benzyïcarbamoyl)amino]méthyl^
dihydroisoquinolin-2(l -^-yl|carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N,l,2-triméthy l-H-py r role-3-carboxa mide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D l'isocyanate de benzyle comme agent acylant.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=73.21(73.26);%H-5.98(6.3);%N=10.23(10.68) Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C-toH^NsC^
[M+H]+ calculé : 656.3239
[M+H]+ mesuré : 656.3256
Exemple 38. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(hydroxyméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yI]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyI-iV-phényl-lH-pyrrole-3- carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=70.97(71.34);%H=5.2(5.32);%N=6.96(6.93)
Exemple 39. N-(4-Hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyI-l//- pyrazoI-4-yl)-l /-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=69.81 (69.64);%H=5.6(5.51);%N=1 1.55(1 1.6)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C35H34N5O5
[M+H]+ calculé : 604.2554
[M+H]+ mesuré : 604.2565
Exemple 40. (3-{4-[(4-Hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyI]-l,5-diméthyI-lH-pyrrol- 2-yI}-4-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dÎhydroisoquinQlin-2(lH)-yl]carbonyl}benzyl)carbamate de phényle
Stade A : N-(4-BenzyloxypltényI)-N t2-triméthyl-pvrrole-3-carboxamide
Le procédé est analogue à celui décrit au Stade A de l'Exemple 45. Stade B : Chlorhydrate de 5-[5-(aminométhyl)-2-{[(3R)-3-ntéthyl-3,4- dihydro}soqidnolm-2(lH)-yl]carbonyI}phényl]-N-[4-(benzyhxy)phény
lH-pyrrole-3-carboxamïde
Le composé de la Préparation III (1 ,84 g ; 3,99 mmol) et le composé du Stade A (1 ,60 g ; 4,48 mmol) sont dissous dans du diméthylacétamide (20 mL), puis de l'azote est mis à barboter dans la solution pendant 5 minutes. De l'acétate de potassium (0,78 g ; 7,48 mmol) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (0,28 g ; 0,4 mmol) sont ajoutés au mélange qui est ensuite chauffé jusqu'à 105 °C et, après 10 minutes d'agitation, de l'eau (11 μΐ,) est ajoutée. L'agitation à 105 C sous une atmosphère d'azote est poursuivie pendant 6 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est laissé à refroidir jusqu'à température ambiante, le mélange résultant est filtré sur une courte colonne de célite puis purifié par CLHP préparative en utilisant de l'eau-TFA et de l'acétonitrile comme éluants. Le pH des fractions appropriées est ajusté à 7 avec du NaHC03, puis l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite. Le solide précipité est retiré par filtration puis séché (5 mbar, 45 °C, 16 heures) pour former le [3-(4-{[4- (benzyloxy)phényI](méthyI)carbamoyl}-l,5-diméthyl-lH-pynOl-2-yl)-4-{[(37ï)-3-méthyl- 3,4-dihydroisoquinolin-2(l /)-yl]carbonyl}benzyl]carbamate de terV-butyle qui est dissous / mis en suspension dans du HC1 4 M dans le dioxanne (35 mL). Le mélange hétérogène est agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis évaporé à sec pour conduire au composé du titre qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule empirique : ¾9Η4οΝ403
[M+H]+ calculé : 613,3180
[M+H]+ mesuré : 613,3194
IR: v : N-H+: 2854 cm"1; >CO: 1621 cm"1; C-O-C: 1234, 1 120, 101 1 cm-1
Stade C : (3~{4~[(4-Hydroxyphényi)(méthyl)carbamoyl]~l,5^iméthyl-lH~pyrrol-2-yI}-4- {l(3R)-3-méthyl-3,4-dihydwisoqiiinoIiu-2(lH)-yl/carbony!}ben dephényle
Le composé du titre est obtenu à partir du composé du stade précédent selon le procédé du Stade D de l'Exemple 45. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=73.2(72.88);%H=5.83(5.96);%N=8.13(8.72)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C39H38N4O5
[M+H]+ calculé : 643.2922
[M+H]+ mesuré : 643.2902
Exemple 41. N-(3-Fluorophényl)-N-(4-hydroxyphényI)-l,2-diraéthyl-5-(6-{[(3JÎ)-3- méthyl-3,4-dÎhydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-li-r-pyrrole
3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
C=71.44(71.95);%H=4.95(5.22);%N=6.8(6.8)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C37H33FN3O5
[M+H]+ calculé : 618.2399
[M+H]+ mesuré : 618.2392
Exemple 42. N-(4-HydroxyphényI)-l,2-diméthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(l/^-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyI-lH- pyrroIo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=71.32(71.65);%H=5.17(5.4);%N=10.67(10.71)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C39H36N505
[M+H] ' calculé : 654.271 1
[M+H]+ mesuré : 654.2710 Exemple 43. N-(4-Hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroÎsoquÎnolin- ÎlH^-ylJcarbonylî-l^-benzodioxol-S-y^-N-phényl-l/i-pyrroIe-S- carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=73.9(74.11);%H=5.16(5.55);%N=6.81 (7.01)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C37H34N3O5
[M+H]+ calculé : 600.2493
[M+H]+ mesuré : 600.2495
Exemple 44. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-7Y-(l-méthyl-lHf- pyrrolo[2,3-/»]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinoIin^fljfiQ-ylJcarbonylJ-l^-benzodioxol-S-y^-l/i-pyrrole-S- carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=66.41(66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%Cl-=4.68(4.57)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute :€43Η42Ν606
[M+H]+ calculé : 739.3239
[M+H]+ mesuré : 739.3246
Exemple 45. [2-(3-{4- [(4-Hy d roxy phényl) (méthy l)carbamo l\-l ,5-dim éthy 1- 1 H- pyrroI-2-yI}~4-{[(3R)-3-méthyI-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)éthyI]carbainate de phényle Stade A : N-(4-BenzvloxVD énvl)-N t2-triméthvî-pvrrote-3-carboxamide
A une suspension d'acide l,2-diméthylpyiTole-3-carboxylique (2,085 g ; 15 mmol) dans le 1,2-dichloroéthane (40 mL), la l-chloiO-N,N,2-triméthyl-pi p-l-èn-l -aminé (2,37 mL ; 17,9 mmol) est ajoutée, et la solution formée est agitée pendant 1 heure. A cette solution, une solution glacée de 4 -benzyloxy-N-méthyl- aniline (3,73 g ;15 mmol) et de N-éthyl-N- isopropyl-propan-2-amine (7,75 mL ; 45 mmol) dans le 1,2-dichloroéthane (40 mL) est ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis il est dilué avec du dichlorométhane (250 mL) et lavé avec de l'eau (2 x 30 mL), séché sur Na2S04 et évaporé. Le produit brut est trituré avec du diéthyléther et le solide formé est filtré pour conduire au composé du titre.
I : v : >C=0: 1616 cm"1; amide: 1508 cm"1; C-O-C: 1230, 1172, 1009 cm"1
Stade B : {2-[3-(4-{[4-(Benzyloxy)phényl](méthyl)cat^anwyI}-lt5~diméthyl-lH^y yl)-4-{f(3R)~3-mét yl~3,4-di ydroisoquinolin-2(lH)-ylJm
de tert-butyle
Le composé de la Préparation I (0,869 g ; 1 ,67 mmol) et le composé du Stade A (0,558 g ; 1,67 mmol) sont dissous dans du diméthylacétamide (8 mL), puis de l'azote est mis à barboter dans la solution pendant 5 minutes. De l'acétate de potassium (0,33 g ; 3,34 mmol) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (0,117 g ; 0,167 mmol) sont ajoutés au mélange qui est ensuite chauffé jusqu'à 140 °C et, après 10 minutes d'agitation, de l'eau (80 μί) est ajoutée. L'agitation à 140 °C sous une atmosphère d'azote est poursuivie pendant 16 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est laissé à refroidir jusqu'à température ambiante, puis évaporé. Le résidu est partagé entre du dichlorométhane (100 mL) et de l'eau (20 mL). La phase organique est lavée avec de l'eau (20 mL), séchée sur Na2S04 et évaporée. Le résidu a été purifié par CLHP préparative en utilisant de l'eau-TFA et de l'acétonitrile comme éluants. Le pH des fractions appropriées est ajusté à 12 au moyen d'une solution aqueuse de NaOH, puis l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite. Le résidu aqueux est extrait avec du dichlorométhane (2 x 10O mL). La phase organique est séchée sur Na2S04 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre. Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute: C45H5oN 05
[M+H]+ calculé: 727.3861
[M+H]+ mesuré: 727.3852
IR: v : >C-0: 1705, 1618 cm"1 ; amide: 1509 cm"1; C-O-C: 1242, 1166, 1012 cm"1
Stade C : Chlorhydrate de 5-[5-(2-amiiwéthyi)-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin~2(lH)-yl]carbonyl}phényl]-N~[4-(benzyloxy)phényl]-N^
lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du Stade B (0,35 g ; 0,48 mmol) a été dissous / mis en suspension dans du HC1 4 M dans le dioxane (3 mL). Le mélange hétérogène est agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis évaporé à sec pour donner conduire au composé du titre qui est utilisé dans l'étape suivante sans aucune purification.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute: C40FL2N.4O3
[M+H]+ calculé: 627.3337
[M+H]+ mesuré: 627.3309
IR: v : C-H: 2931 cm"1; >C=0: 1608 cm"1; amide: 1508 cm"1; C-O-C: 1233, 1012 cm"1
Stade D : 2-(3-{4-[(4-Hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyl]-l,5-diméthyl-lH-pyrro^ 4-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolifj-2(lH)-yIfc^ de phényie
Le composé du Stade C (0,10 g ; 0,15 mmol) est mis en solution dans le dichlorométhane. On y ajoute du carbonochloridate de phényie (0,027 g ; 0,17 mmol) et de la diisopropyléthylamine (0,097 g, 0,75 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Après dilution dans le dichlorométhane (100 mL), la phase organique phase est lavée avec de l'eau (20 mL), évaporée et concentrée. Le résidu est ensuite dissous dans l'éthanol et un catalyseur Pd/C est ajouté (10 mg). Le milieu réactiomiel est hydrogéné à pression atmosphérique à température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est concentré et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants, pour conduire au produit du titre.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=72.36(73.15);%H=6.15(6.14);%N=8.14(8.53)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C4oH40N405
[M+Hf calculé : 657.3077
[M+H] ' mesuré : 657.3062
Exemple 46. N-(4-Hydroxyphényl)-N,lî2-triméthyl-5-(2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin^tli -yljcarbonylî-S-ÎÎ- phénoxyacétyliaminoJéthylÎphéiiyl)- liZ-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D le chlorure de 2-phénoxyacétyle comme agent acylant.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=72.74(73.41);%H-6.38(6.31);%N=7.65(8.35)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C41H42N4O5
[M+H]+ calculé : 671.3235
[M+H mesuré : 671.3226
Exemple 47. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lif- pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydiOisoquinolin-2(liÎ)- yl]carbony!}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=1 1.41(1 1.59);%CI-=4.93(4.89) Exemple 48. N-(4-HydroxyphényI)-N-(2-méthoxypyi imidin-5-yl)-l,2-diméthyI-5-(6-
{I(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolÎn-2(lj^-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH- pyirole-3-carboxamide
Microanafyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=68.07(68.45);%H=5(5.27);%N=10.74(1 1.09)
Exemple 49. Dichlorhydrate de jV-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyI-N-(l-méthyl-2,3- dihydro-lH-pyrrolo [2,3-*] pyridin-5-yl)-5-(6- { [(35)-3-(m orpho!in-4-ylméthyI)-3,4- dihydroisoquinoUn-2(lH)-ylJcarbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH~pyrrole-3- carboxamide
Stade A : N-(4-{[tert-ButyJ(diméthyI)silyl]oxy}phényt)-l^
pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyt)-^
2(lH)~yl]carbonyi}-l,3-benzodioxol-S-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 1 et la (35)-3-(4-morpholinylméthyl)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoline (voir Préparation 3') au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1 1 " au Stade C.
Stade B : Dichlorhydrate de N-(4-hydroxypltényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3- dUtydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridm-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(mo}pholin-^^
dihydroisoqMitolin-2(lH)-yI]carboiiyl}-l,3-benzodioxoI-5-yl)-lH^
A une solution de 0,21 g (0,2 mmol) du composé du Stade A dans 3 mL d'acide acétique sont ajoutés 85 mg de cyanoborohydrure de sodium (5 équivalents). Le milieu réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante, puis pendant une nuit à 50°C. On ajoute ensuite 2,6 équivalents de cyanoborohydrure de sodium et le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 3 h. L'opération est réitérée une deuxième fois (ajout de 2,6 équivalents de cyanoborohydrure de sodium, puis chauffage à 50°C pendant 3 h). Après coévaporation de l'acide acétique en présence de toluène, le résidu est repris dans 3 mL de méthanol. Le pH de la solution est ajusté à 12 à l'aide d'une solution méthanolique de potasse 1M. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et extrait au dichl orométhane. La phase organique résultante est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2SC"4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol/ammoniac 94/6/0,6) puis sur colonne RP18 Lichroprep (eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique). Après évaporation de l'acétonitrile, le produit est neutralisé du bicarbonate de sodium. Il est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est solubilisé dans l'acétonitrile et salifié avec une solution aqueuse de HCl 1M. Après lyophilisation, le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C43H4 N606
[M+H]+ calculé : 741.3395
[M+H]+ mesuré : 741.3400 Exemple 50. Chlorhydrate de iV-(4-hydroxyphényl)-iV-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)- l,2~diméthyl-5-(6-{[(3S)^-(morpholin-4-yIméthyl)-3,4-dihydroisoq inoIin~2(l -r)- yl]carbonyl}-l,3-be.-Zodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxainide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C4oH4oN607
[M+H]+ calculé : 717.3031
[M+H]+ mesuré : 717.3031
Exemple 51. 5-(5-{[(BenzyIcarbamoyl)amino]méthyl}~2~{[(3iî)-3-méthyï-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH -y carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N,l,2-triméthyl^ lJÎ-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 40 en utilisant au Stade C l'isocyanate de benzyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=73.39(73.26);%H=6.16(6.3);%N=10.08(10.68)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C40H41N5O4
[M+H]+ calculé : 656.3239
[M+H]+ mesuré : 656.3226
Exemple 52. 5-(5-{[(Éthylcarbamoyl)amino]méthyl}-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquino!in-2(li/)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N,l,2-triméthyl- lff-py rrole-3 -car oxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 40 en utilisant au Stade C l'isocyanate d'éthyle comme agent acylant.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=71.4(70.8);%H=6.41 (6.62);%N= 11.24(11.8)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C35F½N504
[M+Hf calculé : 594.3082
[M+H]+ mesuré : 594.3069
Exemple 53. N-(4-Hydroxyphényl)-N,l,2-ti iméthyl-5-(2-{[(3R)-3-méthyI-3,4- dï¾ydroisoquinoIin-2(l//)-yl]carbonyl}-5-{[(phénoxyacétyl)amino]méthyl}phényl)- lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 40 en utilisant au Stade C le chlorure de 2-phénoxyacétyle comme agent acylant.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=72.32(73.15);%H=6.21(6.14);%N-7.84(8.53)
Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C40H40N4O
[M+H]+ calculé : 657.3079
[M+H]+ mesuré : 657.3105
Exemple 54. N-(4-Hydroxyphényl)-l,2-diiuéthyl-5-(2-Î[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(l ¾-yl]carbonyl}-5-{[(phénoxyacétyI)amino]inéthyl}phényl)-N-
(l-raéthyl-lH-pyi-rolo[2,3-6JpyrÎdin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=73.87(73.04);%H=5.47(5.74);%N=10.26(10.87)
Exemple 55. 5-(5-[2-({[2-(4-FIuorophényl)éthyl]sulfonyl}amino)éthyl]-2-{[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)- jV,l,2-triméthyl-l i-pyrroIe-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D le chlorure de 2-(4-fluorophényl)éthanesulfonyle comme agent acylant.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=67.42(68.12);%H=5.76(6);%N=7.27(7.75);S-3.68(4.44)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C41H43FN4O5S
[M+H]+ calculé : 723.3018
[M+H]+ mesuré : 723.3011
Exemple 56. 5-(5-{2-[(Benzylcarbamoyl)amino]éthyl}-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(l^-ylJcarbonyl}phényI)-N-(4-hydroxyphényl)-N,l,2-triméthyl- lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D l'isocyanate de benzyle comme agent acylant. Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=71.14(73.52);%H=6.47(6.47);%N=9.42(10.46)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C41H43N504
[M+Hf calculé : 670.3395
[M+H]+ mesuré : 670.3390
Exemple 57. N-(4-Hydroxyphényl)-N,l,2-triméthyl-5-(2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinoHn-2(l ï)-yl]carbonyl}-5-{2-[(phénylacé(yl)amino]éthyl}phényl)-li - pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D le chlorure de phénylacétyle comme agent acylant.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=75.46(75.21);%H=6.11(6.46);%N=8.31(8.56)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C4jH42N404
[M+H]+ calculé : 655.3286
[M+H]+ mesuré : 655.3285
Exemple 58. N-(4-Hydroxyphényl)-N,l,2-triméthyl-5-(2-{[(3R)-3-méthyl-3,4- dÎhydroisoquinolin-2(l -yï]carbonyl}-5-{2-[(phénylcarbamoyl)amino]éthyl}phényl)- lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 45 en utilisant au Stade D Fisocyanate de phényle comme agent acylant.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=71.25(73.26);%H=6.12(6.3);%N=9.61 (10.68)
Masse haute résolution (ESI+) : Formule brute : C4oH4iN504
[M+H]+ calculé : 656.3239
[M+H]+ mesuré : 656.3226
Exemple 59, 5-(4-[({[2-(4-Fluorophényl)éthyl]sulfonyl}amino)méthyl]-2-{[(3R)-3- méthyl-3,4-dihydroisoquinolm-2(lH)-yl]carbonyl}phényI)-N-(4-hydroxyphényl)- iV,l>2-triméthyHH-pyrrole-3-carboxainide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D le chlorure de 2-(4-fluoiOphényl)éthanesulfonyle comme agent de sulfonylation.
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%H=5.19(5.83);%N=7.28(7.9);S=4.45(4.52);%C=66.17(67.78)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C4oH41FN405S
[M+H]+ calculé : 709.2866
[ +H]+ mesuré : 709.2866
Exemple 60. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-{[2-(diméthylamino) éthoxy] méthy 1} -3 ,4-dihy d roisoquinolin-2 (Lff)-yl] carb onyl}phény l)-iV-(4-hy d roxy phényl)-l,2-diraéthyl-N-phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
On utilise le procédé de l'Exemple 29 en remplaçant d'une part le bromhydrate de 4-(2- bromoéthyl)morpholine utilisé au Stade B par le chlorhydrate de 2- chloroéthyldiméthylamine, et en ajoutant d'autre part une quantité catalytique d'iodure de tétrabutylammonium.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C4oH4jClN404
[M+H calculé : 677.2890
[M+H]+ mesuré : 677.2887 Exemple 61. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(6-{[(3if)-3 méthyl-3,4-dihydroisoquinolin~2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(pyridin- 4-y 1)- lH-py rrole-3-ca rboxamide
Masse haute résolution (EST+) :
Formule brute : C36H32N4O5
[ +H]+ calculé : 601.2445
[M+H]+ mesuré : 601.2424
Exemple 62. 5-(5-Fluoro-4-méthoxy-2-{[(3R)-3-méthyl-3>4-dÎhydroisoq«inolin-2(lH) yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4- yl)-lH-pyi role-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=68.99(69.18);%H=5.89(5 ,64);%N=11.35(11.52)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C3sH34FN504
[M+H]+ calculé : 608.2668
[M+H]+ mesuré : 608.2640
Exemple 63. 5-(5-Chloro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-l//-pyrrolo[2,3-
6]pyridîn-5-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire ; (%mesuré (théorique))
%C=70.48(70.85);%H=5.67(5.32);%N=11.2(10.87)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C38H34CIN5O3
[M+H]+ calculé : 666.2242 [M+Hf mesuré : 666.2235
Exemple 64. Chlorhydrate de N ,2-triméthyl-N-(l-méthyl-i^^
ô]pyridin-5-yI)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4^
yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C^HUoNeOs
[M+H]+ calculé : 661.3133
[M+H]+ mesuré : 661.3125
Exemple 65. Chlorhydrate de l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lJï-pyrrolo[2,3-*]pyi'idin-5- yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morphoïin-4-ylméthyl)-3,4-dÎhydroisoquinolm-2(lH)-ylJcarbonyl}- l,3-benzodioxol-5-yl)-N-phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C43H42N6O5
[M+H]+ calculé : 723.3289
[M+H]+ mesuré : 723.3287
Exemple 66. (4-{4-[(4-hydroxyphényl)(méthyl)carbamoyI]-l,5-diméthyI-lH-pyrrol" 2-yl}-3-{[(3R)-3-méthyI-3,4-dihydroisoquinolÎn-2(lH)-yl]carbonyI}benzyI)carbamate de 4-méthylphényle
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 32 en utilisant au Stade D le 4-méthylphénylcarbonochloridate comme agent acylant.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C40H40N4O5
[M+H]+ calculé : 657.3079
[M+Hf mesuré : 657.3076 Exemple 67, Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(raorpholiii-4-yIméthyl)-3,4- dihydroisoquÎnoIin-2(lH)-yI]carbonyl}phényI)-A^-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-iV-
(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=1 1.18(12.02);%C1-=5.61(5.07)
Exemple 68. 5-(5-Fluoro-4-hydroxy-2-{[(3R)-3~raéthyl-3,4-dihydroisoquinoliu-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diraéthyï-N-(l-méthyl-l /-pyrazol-4- y I)-l//-py rrole-3 -carb oxamide
Une solution de tribromoborane IN (1,3 équivalent) dans le dichlorométhane est coulée rapidement à température ambiante sur une solution du composé de l'Exemple 62 dans le dichlorométhane. Cette opération est renouvelée 2 fois pour terminer la réaction en 5 h. Le milieu réactionnel est versé sur de l'éthanol anhydre à 5°C. Après 10 min d'agitation, une solution aqueuse saturée de NaHC03 est ajoutée. Le mélange est extrait au dichlorométhane, séché sur Na2S04 et concentré à sec. Le produit brut obtenu est purifié par CLHP préparative en utilisant de l'eau, le TFA et l'acétonitrile comme éluants. Le pH des fractions appropriées est ajusté à 12 par une solution aqueuse saturée en NaHC03, puis l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite. Le résidu aqueux est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2S04 et évaporée à sec pour conduire au composé du titre.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C34H32FN5O4
[M+H]+ calculé : 594.251 1
[M+H mesuré : 594.2517
Exemple 69. Chlorhydrate de N-(4-hydiOxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(6-{[(3S)-3-[(4- méthylpipérazin-l-yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinoHn-2(l )-yl]carboiiyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyl-l/i^yriOlo[2 -^]pyridin-5-yl)-l//-pyrrole-3- carboxamide Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C44H45N7O5
[M+H]+ calculé : 752.3555
[M+H]+ mesuré : 752.3552 Exemple 70. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(6-{[(3S)-3-[(4- méthyIpÎpérazin-l-yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquiuohn-2(lH)-yl]carbouyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-iV-(pyridin-4-yl)-li/-pyrrole-3-carboxamide
Masse haute résolution (ESI+) :
Foi-mule brute : C41H42N605
[M+Hf calculé : 699.3289
[M+Hf mesuré : 699.3293
Exemple 71. Chlorhydrate de 5-(5-chIoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoqumo]in-2(lii -yï]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényI)-l,2-diméthyl-N-
(l-méthyH/-r-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lHr-pyiTole-3-carboxamide Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C42H4[C1N604
[M+Hf calculé : 723.3289
[M+Hf mesuré : 723.3287
Exemple 72. 5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyI-7V-(l-méthyl-lH- benzimidazol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (%mesuré (théorique))
%C=68.90(69.17);%H=5.32(5.67);%N=1 1.40(11.52) Exemple 73. Dichlorhydrate de V-(4-hydroxyphényI)-l,2-diméthyl-5-(6-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl] carbonyl} -1 ,3-benzodioxol- 5-yl)-N~(pyridin-4-yï)-lHr-pyrrole-3-carboxainide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C40H39N5O6
[M+H]+ calculé : 686.2973
[M+H]+ mesuré : 686.2971
Exemple 74. Chlorhydrate de 5-(5-chïoro-2-{[(35 -3-(morphoïin-4-ylméthyl)-3,4- dihydiOisoquinolin-2(l/-^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-
(pyridin-4-yI)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C39H38CIN5O4
[M+H]+ calculé : 676.2685
[M+H]+ mesuré : 676.2684
Exemple 75. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényI)-l-méthyl-N-(l-méthyl-l//- py razoi-4-y l)-5-(6- { [(3S)-3-(morpholin-4-y Iméthy l)-3,4-d ihy droisoquino!in-2(lH)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-S-yl)-2-(trifluorométhyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=60.12:59.77; %H=4.92:4.76; %N=10.79: 10.39 %C1-=4.55:5.17
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C39 H37 F3 N6 06
[M+H]+ calculé : 743.2799
[M+H]+ mesuré : 742.2802 Exemple 76. 2-(Difluorométhyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyHH- pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lJÏ)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole~3"Carboxamide
Exemple 77. N-(4-Hydroxyphényl)-2-(méthoxyméthyI)-l~méthyl-N-(l-méthyHH- pyrazol-4-yI)-5-(6-{[(3^-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/î)- yI]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-l//-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 78. 2~(2,2-Difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphéuyl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lH- pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl] carbony 1} - 1 ,3-benzodioxoI-5-yl)- lH-py rrole-3-ca r boxamid e
Exemple 79. N-(4-Hydroxyphényl)-l-méthyl-iV-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-5-(6- { [(3S)-3 -(morpholin-4-ylméthyl)-3 ,4-d ihy dro isoquino lin-2 (XH)-y 1] ca rbony 1} -1,3- benzodÎoxol-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-l/ -pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 80. N-(4-Hydroxyphényl)-2-(2-méthoxyéthyl)-l-méthyl-N-(l-méthyHH- pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)"lH-pyrrole-3~carboxamide
Exemple 81. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-5-(6-{[(3J?)-3-méthyl-
3,4-dihydroisoquÎnolin-2(lH)-ylJcarbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyl-l /- pyrazol-4-yl)-2-[2-(morpholm-4-yl)éthyl]-l î-pyrrole-3-carboxamide
On procède selon le protocole général de l'Exemple 1 en utilisant au Stade A le composé de la Préparation 22. Le produit obtenu est enfin solubilisé dans l'acétonitrile et salifié à l'aide d'une solution aqueuse de HC1 0,1 M. Après une étape de lyophilisation, on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide. Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C40 H42 N6 06
[M+H]+ calculé : 703.3239
[M+H]+ mesuré : 703.3236
Exemple 82. iV-(4-Hydroxyphényl)-l-méthyl-5-(6-{I(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolm-2(lH)-yI]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyl-lH- pyrazol-4-yl)-2-(morpholin-4-ylméthyl)-lH~pyrrole-3-carboxamide
On procède selon le protocole général de l'Exemple 1 en utilisant au Stade A le composé de la Préparation 23.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C39 H40 N6 06
[M+H]+ calculé : 689.3082
[M+H]+ mesuré : 689.3085
Exemple 83. N-(4-Hydroxyphényï)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3-^]pyi"'din-
5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morphoHn-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinoliiî-2(lH)- yl]carbonyl}-l,3-benzodîoxol-5-yl)-2-(trifluorométhyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 84. 2-(Difluorométhyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lii- pyrrolo[2,3-è]pyridin-5-yl)-5-(6~{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinoliii-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-l -f-pyrroIe-3- carboxamide
Exemple 85. N-(4-HydroxyphényI)-2-(méthoxyméthyl)-l-méthyl-N-(l-méthyMH- pyrrolo[2,3-è]pyridin-5-yl)-5-(6-{[{3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydiOisoquinolin-2(lH)-yncarbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-liT-pyrrole-3- carboxamide Exemple 86. 2-(2,2-Difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-iV-(l-méthyl-lH- pyrrolo[2,3-i]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl|carbonyl}-l,3-benzodioxol-5~yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 87. N-(4-Hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3-é]pyridin- 5-yl)-5-(6- { [ (3S)-3 -(m orpholin-4-y lméthyl)-3 ,4-dihy d roisoquin olin-2(lH)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-l/ -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 88. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-2-(2-méthoxyéthyl)-l-méthyl-N- (l-méthyl-lH-pyrroloI2,3-i]pyridin-5-yl)-S-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylinéthyl)-3,4- dihydroisoquinolin^ili^-ylJcarbonylJ-ljS-benzodioxol-S-ylJ-l i-pyrrole-S- carboxamide
On procède selon le protocole général de l'Exemple 1 en utilisant les préparations adéquates. Le produit obtenu est enfin solubilisé dans l'acétonitrile et salifié à l'aide d'une solution aqueuse de HCl 0,1 M. Après une étape de lyophilisation, on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide.
Microanatyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.97:66.15; %H=5.78:5.46; %N=10.26: 10.24; %Cl-=4.33 :4.76
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MSJ ;
Formule brute : C45 H46 N6 O7
[M+H]+ calculé : 783.3501
[M+H]+ mesuré : 783.3502
Exemple 89. N-(4-Hydroxyphényl)-l-méthyl-7V-(l-méthyl-l -r-pyrroIo[2,3-ô]pyrîdm- 5-yl)-2-I2-(morpholin-4-yl)éthyl]-5-(6-{{(3if)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolm-2(lH - yl]carbonyl}~l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxainide Exemple 90. N-(4-H droxyphényl)-! -méthyl-N-(l ~inéthyl-lH-pyrrolo [2,3-6] pyridin-
5-yI)-2-(morpholin-4-ylméthyl)-5-(6-{((3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 91. N-(4-Hydroxyphényl)-2-méthyï-N-(l-méthyl-l /-pyrazol-4-yl)-5-(6-
{[(3S)-3-(morphoHn-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinoUn-2(l/ -yïlcai*bonyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-lif-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 92. Chlorhydrate de l-éthyI-iV~(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyI- l/ -pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(moi holin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l /)- yl]carbony]}-l,3-benzodioxol-S-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
On procède selon le protocole décrit à l'Exemple 1, en utilisant les composés issus des Préparations 20 et 3' au Stade A et le composé issu de la Préparation 1 " au Stade C, Le produit obtenu est enfin solubilisé dans l'acétonitrile et salifié à l'aide d'une solution aqueuse de HC1 0,1 M. Après une étape de lyophilisation, on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide.
Microanatyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.99:65.61 ; %H=5.86:5.39; %N=1 1.37: 1 1.43; %C1=4.80:4.42
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C4oH42N606
[M+H calculé : 703.3239
[M+H]+ mesuré : 703.3236
Exemple 93. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphéuyl)-l-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-N-
(l-méthyMH-pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- d ihy d roiso q uinolin-2 ( l )-y 1] carbony 1} -1 ,3-benzod ioxo 1-5 -y 1)-1 H-py rrole-3- carboxamide Microanalyse élémentaire ; (% théorique : mesuré)
%C=64.01 :64.10; %H=5.90:5.63; %N=10.92:10.88; %C1-=4.61 :4.70.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C i H44 N6 O7
[ +H]+ calculé : 733.3344
[M+H mesuré : 733.3345
Exemple 94. Chlorhydrate de l-(2-fluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l- méthyl-liï-pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholiii-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide
On procède selon le protocole décrits aux Stades A-D de l'Exemple 1, en utilisant les composés issus des Préparations 21 et 3' au Stade A et le composé issu de la Préparation 1 " au Stade C. Le produit obtenu est enfin solubilisé dans l'acétonitrile et salifié à l'aide d'une solution aqueuse de HCl 0,1 M. Après une étape de lyophilisation, on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide.
Microanafyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=63.44:63.25; %H-5.59:5.09; %N=11.10:1 1.02; %C1=4.68:4.74
Masse haute résolution (ESI÷) :
Formule brute : C4oH4iFN606
[M+H]+ calculé : 721.3144
[M+H]+ mesuré : 721.3147
Exemple 95. Chlorhydrate de l-(2,2-difluoroéthyl)-iV-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl- N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(ljr7)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-l/ -pyrrole-3- carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 32 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1 " au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=61.97:61.89; %H=5.33:5.04; %N=10.84:10.85; %C1"=4.57:4.55
Masse haute résolution (ESI+/ R, ESI-/LR) :
Formule brute : C40 H 0 F2 N6 06
[M+H]+ calculé : 739.3050
[M+H]+ mesuré : 739.3052
Exemple 96. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-
3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyI}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyH - pyrazol-4-yl)=l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lfl-pyrrole-3-carboxamide
Stade A : N-[4-[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxyphényl]-2^^
dihydro~lH-isoquînoline-2-carbonyl]-l,3-benzodioxol-5~yl]-N-(l-méthyM
yl)-l-(2-morpholinoéthyl)pyrrole-3→carboxamide
Le composé obtenu au Stade E de l'Exemple 99 est dissous dans 6 mL de tétrahydrofurane. L'iodure de sodium (100 mg, 0,67 mmol) est ajouté, suivi de la moipholine (0,21 mL, 2,53 mmol) au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé en flacon scellé à 90°C pendant 72 h. Après refroidissement, la solution est évaporée à sec et le résidu purifié par chiOmatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éluants. On obtient le produit attendu sous la forme d'une mousse.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.7-7.45 (4 si, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.4 (m, 2 H), 7.1-6.9 (4 si, 1 H), 7-6.8 (4 m, 2 H), 6.75/6.48 (d+sl, 2 H), 6.1 (4 si, 2 H), 5.25-4.7 (4 si, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.9/4.65/3.8 (3 m, 1 H), 3.75 (4 s, 3 H), 3.5 (si, 4 H), 3-2 (m, 10 H), 2.41/2.3 (2 si, 3 H), 1.02/0.95/0.78 (3 dl, 3 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
IR (ATR) cm"1 : 1626 δ >C=0 amides Stade B : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-2-mét/tyl-S-(6-ff(3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}~l,3~benzodioxol~5~yl)~N-(l-m
yI)-l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrrole-3-carboxamide
On procède selon le protocole décrit au Stade D de l'Exemple 1. Le produit obtenu est enfin soumis à une étape de salification en présence de HCl dans l'éther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le composé attendu.
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C 0 H42 N6 06
[Μ+Ή]+ calculé : 703.3239
[M+H]+ mesuré : 703.3238
Exemple 97. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-
3,4-dÎhydroisoquinolin-2(lH)-yl}carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-[2-(iiiorpholîn-4- yl)éthyl]-N-phényHH-pyrrole-3~carboxamide
On procède selon le protocole décrit à l'Exemple 96 en remplaçant le composé de la Préparation 1 " par celui de la Préparation 2 " .
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C-68.61 :68.12; %H=5.89:5.23; %N-7.62:7.54; %Cl-=4.82:4.66
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MSj :
Formule brute : C42 H42 N4 06
[M+H]+ calculé : 699.3177
[M+H]+ mesuré : 699.3173
Exemple 98. Chlorhydrate de l-[2-(diméthylamîno)éthyl]-N-(4-hydroxyphényl)-2- méthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydiOisoquinoIin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzodioxol-5-yI)-N-phényl-l/ -pyrroïe-3-carboxamide
On procède selon le protocole décrit à l'Exemple 27 en remplaçant le composé de la Préparation 1 " par celui de la Préparation 2". Le produit obtenu est enfin soumis à une étape de salification en présence d' éther chlorhyd ique 1M dans l'éther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le composé attendu.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=69.30:69.20; %H-5.96:5.48; %N=8.08:8.08; %Cl-=5.1 1 :5.03 Masse liante résolution (ESI FIA/HR et MS/MSJ ;
Foimule brute : C40 H40 N4 05
[M+H]+ calculé : 657.3071
[M+H]+ mesuré : 657.3066
Exemple 99. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l-{2-[(2-méthoxyéthyl) (méthyl)amino]éthyl}-2-méthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxoI-5-yl)-iV-(l-méthyl-li -pyrazoI-4-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide
Stade A : l-(2-Benzyloxyétltyt)-2-méthyl-5-[6-[(3R)-3-méthyl-3
isoqiiinolme-2-carbonyl]-l,3-benzodioxol-5-yi]pyrrole-3-carboxylate d'éthyle
On procède selon le protocole décrit au Stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 par celui de la Préparation 19.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.35-6.95 (m, 9 H), 7-6.8 (plusieurs s, 2 H), 6.35- 5.85 (plusieurs s, 1 H), 6.15 (plusieurs s, 2 H), 5.15-3.5 (plusieurs m, 4 H), 4.9/4.7/3.95 (plusieurs m, 1 H), 4.4 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.1-2.35 (plusieurs m, 2 H), 2.5-2.2 (plusieurs s, 3 H), 1.25-1.1 (plusieurs m, 3 H), 1.05-0.7 (plusieurs d, 3 H)
Stade B : A cide l-(2-benzy!oxyétItyl)-2-méthyt-5-[6-[(3R)-3-métltyl-3,4-d^ isoqia^oIine-2-carbonyl]-l,3-benzodioxol-5-yl]pyrrole-3-carboxylique
On procède selon le protocole décrit au Stade B de l'Exemple 1.
IR (ATR) cm"1 : 3000-2500 v -OH, 1675-1625 v -C=0 acide carboxylique + amide Stade C : l~(2~Benzyloxyéthyl)~N~[4~ftert~biityl(dimétliyI)silyIJoxyphén^ l(3R)-3-méthyl-3,4-dûtydro H soquinoline→2-carbonyl]→l^~benzodioxol-5^
méthyl-lH-pyrazol~4-yI)pyvrole-3-carboxamide
On procède selon le protocole décrit au Stade C de l'Exemple 1. RMN Ή (500 MHz, dmso-d6) δ ppm :7.7-7.5 (plusieurs s, 1 H), 7.35-6.5 (plusieurs m, 11 H), 7.1-6.9 (plusieurs s, 1 H), 6.95-6.5 (plusieurs s, 2 H), 6.8/6.5 (m, 2 H), 6.05 (plusieurs s, 2 H), 5.25-4.7 (plusieurs s, 1 H), 5.1-3.6 (plusieurs m, 4 H), 4.85/4.6/3.75 (plusieurs m, 1 H), 4.3 (m, 2 H), 3.7 (2xs, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.4 (plusieurs m, 2 H), 2.4-2.25 (plusieurs s, 3 H), 1-0.75 (plusieurs d, 3 H), 0.9 (plusieurs s, 9 H), 0.1 (plusieurs s, 6 H) IR (ATR) cm"1 : 1629 v >C=0 amides
Stade D : N-[4-ftert-Btttyl(diméthyl)silyl]oxyphényÎ]~l-(2-hydroxyét yl)-2-^
l(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroAH soqumoUne-2-carbonyl]Ay3-ben^
tnéthyl-lH-pyrazoi-4-yl)pynole-3-carboxamide
Dans un réacteur d'hydrogénation, le composé du stade précédent est dissous dans 30 mL de méthanol. La solution est dégazée par huilage d'argon et le palladium sur charbon à 10% (550 mg) est ajouté. Cette suspension est agitée sous une pression de 1 bar d'hydrogène pendant 15 heures, puis filtrée sur Whatman®. Le catalyseur est rincé avec du méthanol et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol comme éhiants. On obtient le produit attendu sous la forme d'une huile.
RMN 1H (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm: 7.7-7.4 (4 s, 1 H), 7.3-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.8 (4 s, 1 H), 7-6.7 (m, 2 H), 6.9-6.4 (m, 2 H), 6.8-6.4 (4 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.2/5/4.7 (4 s, 1 H), 5.15-3.9 (8 d, 2 H), 4.9-4.8 (m, 1 H), 4.9/4.7/3.85 (3 m, 1 H), 3.9-3.7 (m, 2 H), 3.75 (2 s, 3 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.4-2.3 (4 s, 3 H), 1.05/0.95/0.75 (4 d, 3 H), 0.85 (si, 9 H), 0.15-0 (m, 6 H)
IR (ATR) cm"1 :3346 v -OH alcool primaire, 1621v -CO amides
Stade E : 2-[3-[[4-[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxyphényl]-(l-méthyl-lH-pym yl)carbamoyl]-2-méthyl-S-[6-[(3R)-3-méthyi-3,4-dihydro-J -isoqum l,3-benzodioxol-5-yl]pyrro1-l-yl]éthyl méthanesulfonate
Le composé du stade précédent (2;37g, 3,17 mmol) est dissous dans 30 mL de tétrariydrofurane. Le milieu réactiomiel est refroidi à 0°C et sont ajoutés successivement la triéthylamine (1,8 mL, 13,9 mmol) et, goutte à goutte, le chlorure de méthanesulfonyle (0,40 mL, 5,17 mmol). La réaction est agitée pendant 2 heures à 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 3 fois avec de la saumure, séchée sur MgSC>4, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu d'évaporation est engagé sans purification dans l'étape suivante.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.7-7.45 (plusieurs s, 1 H), 7.25-6.4 (m, 8 H), 7.1- 6.9 (plusieurs s, 1 H), 6.95-6.65 (plusieurs s, 2 H), 6.1 (plusieurs s, 2 H), 5.2-4.6 (plusieurs s, 1 H), 5.05-3.75 (plusieurs d, 2 H), 4.9/4.6/3.9/3.8 (plusieurs m, 1 H), 4.3-4.05 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3.75/3.7 (2 s, 3 H), 3.05-2.5 (plusieurs m, 2 H), 3 (plusieurs s, 3 H), 2.45-2.3 (plusieurs s, 3 H), 1.05-0.75 (plusieurs d, 3 H), 0.9 (plusieurs s, 9 H), 0.1 (plusieurs s, 6 H)
1R (ATR) cm"1 : 1626 v -C=0, 1349 v -S02, 1249 δ -CH3, 1 172 v -S02
Stade Fj N-[4-[tert-Butyl(diméthyI)sityl]oxyphényl]-l-[2-^
(mét/tyl) minoJét ylJ-2-mét yl~5-f6-f(3R)-3- ét yf-3,4-di
carbonyl]-l^-benzodioxol-5-yl]-N-(l-méthyl-lH^yrazol-4-yl)pyrrote^
Le composé du stade précédent (1 ,33 mg, 1,61 mmol) est dissous dans 6 mL de tétrahydrofurane. L'iodure de sodium (100 mg, 0,67 mmol) est ajouté, suivi de la diméthylamine (0,172 g, 1 ,932 mmol) au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé en flacon scellé à 60°C pendant 36 h. Après refroidissement, il est évaporé à sec et purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane et le méthanol contenant de l'ammoniac comme éluants. On obtient le produit attendu sous la forme d'une mousse.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) ô ppm 7.7-7.45 (4 sl, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.9 (4 si, 1 H), 7-6.7 (4 m, 2 H), 7/6.45 (2 m, 2 H), 6.8/6.45 (2 m, 2 H), 6.1 (m, 2 H), 5.22/5.05/4.7 (4 si, 1 H), 5.2-3.8 (m, 2 H), 4.91/4.65/3.9 (3 m, 1 H), 3.75 (2 sl, 3 H), 3.7 (m, 2 H), 3.2 (sl, 3 H), 3-2 (m, 2 H), 2.7-2 (ml, 6 H), 2.7-2 (m, 3 H), 2.45/2.35 (2 si, 3 H), 1.05/0.95/0.8 (3 dl, 3 H), 0.9 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
IR (ATR) cm"1 : 1628 (épaulement) δ -C=0 amides
Stade G_i Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l-[2-[2- méthoxyéthyl(méthyl)amino]éthyl]~2-méthyl-5~[6→[(3R)~3~méthyl~^
isoquinolme-2-carbonyl]-l,3-benzodioxol-5-yl]-N-(l-méthyl~lH^yr(izo
carboxa ide
On procède selon le protocole décrit au Stade D de l'Exemple 1. Le produit obtenu est enfin soumis à une étape de salification en présence d'éther chlorhydrique 1M dans l'éther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le composé attendu.
IR (ATR) cm"1 : 2000 à 3500 v -NH+/OH, 1615 v >C=0 amides, 1237-1161 δ >C-0-C<, 745 v >CH-Ar
Masse haute résolution (ESI+) ;
Formule brute : C40 H44 N6 06
[M+H]+ calculé : 705.3395
[M+H]+ mesuré : 705.3391
Exemple 100. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-4-méthoxy~2-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydi'oxyphényl)- l,2-diméthyl-N-(l-inéthyl-l -r-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
On procède selon le protocole général de l'Exemple 1 en utilisant les préparations adéquates. Le produit obtenu est enfin solubilisé dans Tacétonitrile et salifié à l'aide d'une solution aqueuse de HCl 0,1 M. Après une étape de lyophilisation, on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.23:64.31 ; %H=5.80:5.43; %N=11.52: 11.46; %Cl-=4.86:4.95
Masse haute résolution (EJ&1+) :
Formule brute : C39 H4i F N6 O5
[M+H]+ calculé : 693.3195
[M+H]+ mesuré : 693.3194
Exemple 101. Chlorhydrate de 5-(4-fluoro-5-méthoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolÎn-2(lH)-yl]carbonyI}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)- l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyiTole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 27 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1 " au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.23:63.12; %H=5.80:5.20; %N=1 1.52: 1 1.38. %Cl"-4.86:5.03
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C39 H41 F N6 05
[M+Hf calculé : 693.3195
[M+H]+ mesuré : 693.3195
Exemple 102. Trichlorhydrate de 5-(5-chIoro-2-{[(3S)-3-[(4-méthylpipéraziii-l- yl)méthyï]-3,4-dÎhydroisoquinolin-2(l /)-yïlcar'J nyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)- l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-ljff-pyrrolo[2,3-/t]pyridin-5-yl)-l -pyrrole-3-carboxamide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C43 H44 Cl N7 03
[M+H]+ calculé : 742.3267 [M+Hf mesuré : 742.3268
Exemple 103. 5-f5-ChÎoro-2-i[f3SÎ-3-rf4-méthvÎpipérazin-l-vl)méthvl -3,4- dîhy droisoquinolin-2(l /)-y 1] carb onyl} phényl)- 1 ,2 -dim éthyl-N-(l -méthyl-1/ι - pyrrolo[2 -6]pyï*idin-5-yl)-N-phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 104. N-(4-Hydroxyphényl)-l ,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazolo [3,4- b] py ridin-5-yl)-5-(6- { [ (3S)-3 -(mo rpholin-4-y lméthy l)-3 ,4-dihy dro isoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 105. 5-(5-Chloro-2-f[(3tSr -3-('morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-
2(lH -yï]car¾ony phényl)-N-(4-hydrQxyphényl)-l,2-diméthyI-N-(l-méthyl~2,3- dihydro-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridÎn-5-yl)-lH-pyrro!e-3-carboxamide
Exemple 106. 5-f5-Chloro-2"f[f3S)-3-(morphoIÎR-4-ylméthyI)-3,4-dihydroisoquinoliii- 2(l^-y]lcarbonyl}phényï)-l,2-diméthy]-N-(l-méthyl-liT-pyrrolo[2,3-fi]pyridin-5-yl)- N-phényHH-pyrrole-3-carboxamÎde
On procède selon le protocole général de l'Exemple 1 en utilisant les préparations adéquates, étant entendu que le Stade D n'est pas effectué. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une base libre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=1 1.78:11.43
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C42 H41 Cl N6 03
[M+Hf calculé : 713.3001
[M+Hf mesuré : 713.2998 Exemple 107. 5-(5-ChIoro-2-if(3S -3-(morphoIin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinoliii-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4-fluorophényl)-l,2-diméthyl-iV-(l-méthyl-lJff- pyrrolo[2 - ]pyridin-5-yl)-lH-pynOle-3-carboxamide
Exemple 108. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{I(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-N-(5-cyano-l-méthyl-lH-pyrrol~3-yl)- N-(4-liydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et la (3)S)-3-(4-morpholinylméthyl)-l,253,4-tétrahydiOisoquinoline (voir Préparation 3') au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 19" au Stade C. Le produit obtenu est enfin soumis à une étape de salification en présence d'éther chlorhydrique dans l'éther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le composé attendu.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.95:65.09; %H=5.45:5.20; %N=1 1.36: 1 1.26; %Cl-=4.79:4.62 Masse haute résolution (ES1/+) :
Formule brute : C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ calculé : 703.2794
[M+H]+ mesuré : 703.2789
Exemple 109. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{((3S)-3-(morphoIiii-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquïnoIin-2(l/ -yl]carbonyl}phényl)-N~(6-cyanopyridin-2-yl)-Ar-(4- hydroxyphényl)-l,2-ditnéthyl-l//-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 23" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Masse haute résolution (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C40 ¾7 Cl N6 O4
[M+H calculé : 701.2638
[M+H]+ mesuré : 701.2639
Exemple 110, Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholîn-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényI)-Ar-(4-cyanopyridin-2-yl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-li/-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire ; (% théorique : mesuré)
%C=65.13:65.72; %H=5.19:4.76; %N=11.39:12.04; %CI"=4.81 :4.45
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C40 H37 Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 701.2638
[M+H]+ mesuré : 701.2643
Exemple 111. 5-(5 -Chloro-2- { [ (3S)-3 -(morph olin-4-y lméthy l)-3,4-dihy droisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-cyanopyrimidin-2-yl)-jV-(4-hydroxyphényl)-l,2- diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 112. 5-(5 -Chlo o-2- { [ (3S)-3-(m orph olin-4-y lméthyl)-3,4-dihyd rois oquinolin- 2(lH -yl]carbonyl}phényl)-N-[2~(diméthylamino)pyi'idin-4-yl]-N-(4-hydroxyphényl)- l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 113. 5-f5-Chloro-2-i[f3SÎ-3-fmorpholin-4-vlméthvlV3,4-dihYdroisoquinoliii-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-lt2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH- benzimidazol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide Exemple 114. 5-f5-ChIoro-2-{t(3S -3-fmorpholin-4-vlméthvn-3,4-dihydroisQquinoIin- 2(lH)-yl] carbonyl} phényl)-JV-(4-hydroxyphényl)-l ,2-diméthyl-N-(pyrazolo [1 ,5- «]pyrimidin-6-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 115, Dichlorhydrate de S-(5-chIoro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2 - c][l,4]oxazin-8(lJ^-yIméthyl]-3,4-dihydroisoqum^
(4-hydroxyphényl)-l,2-dîméthyI-N-(l-méthyl-l i-pyrazol-4-yl)-l/-r-pyrrole-3- carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation T au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=61.01 :60.17; %H=5.74:5.09; %N=12.15:12.02; %C1"=8.78:9.81
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C4i H44 Cl N7 04
[M+H]+ calculé : 734.3216
[M+H mesuré : 734.3220
Exemple 116. Dichlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3*S -3-[(9aR)-hexahydropyrazino
[2>l-c][l,4]oxazin-8(lH)-ylméthyI]-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)- N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-l ir-pyrrole-3- carboxain.de
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 9' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1 " au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=61.01 :61.90; %H=5.74:5.65; %N=12.15:12.14; C1=13.15: 11.51
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR etMS/MS) :
Formule brute : C4 i H44 Cl N7 O4
[M+H]+ calculé : 734.3216
[M+H]+ mesuré : 734.3218
Exemple 117. 5-f5-Chloro-2-ÎK3SÎ-3-(fluorométhYl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(ljH)- yl] carbonyl} phény l)-N-(4-hydroxyphényl)-l ,2-diméthyl-N-(l -méthyl-l/f-pyrazol-4- yl)-l /-pyrrole-3 -carboxamide
Exemple 118. 5-(5-Chloro-2-ÎK3S)-3-fdifluorométhyt)-3,4-dihydroisoqumolin-2(lH - yl]carbonyl}phényl)-Ar-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-l/ir-pyrazol-4- yI)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 119. 5-f5-Chloro-2-ir(3S)-3- trifluorQméthvI)-3,4-dihydroisoquinoHn-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-Ar-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-l /-pyrazol-4- yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 120. 5-f5-Chloro-2-iK3SÎ-3-rf3-cvanoazétidin-l-YlÎméthvtl-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yI]carbonyl}phéuyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-iV-
(l-méthyMH-pyrazol-4-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 121. 5-f5-chioro-2-ff(3S -3-(morpholin-4-ylniéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-
2(lH)-ylJcarbonyl}phény])- V-(l-éthyl-lH-pyrazol-4-yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2- diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide Exemple 122. 5-(5-Chloi -2-n(3S)-3-fmorpholin-4-vImethvI)-3,4-dihvdroisoquiaolin- 2(l^-yl]carbonyl}phényl)-N-(l-cyciopropyl-l -pyrazol-4-yl)-N-(4-hydroxyphéiiyl)- l,2-diméthyI-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 28" au Stade C.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.12:67.94; %H=5.86:5.77; %N=11.92: 1 1.65
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C40 H41 Cl N6 04
[M+H calculé : 705.2951
[M+H mesuré : 705.2952
Exemple 123. 5-(5-ο1ι1θΓθ-2-ίί(3 )-3-ίΜθΓη1ίο1ΐη-4-ν1ιηέ^ν1)-3,4-άΐΗνάΓθΪ8οαΗΪηο1ΐη-
2(lH)-yl]carbouyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-[l-(trifluorométhyl)- lH-pyrazol-4-yl]-ljfiT-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 124. 5-f5-chloro-2-{f ^-3-(mQrplioliii-4-vlméthvl)-3,4-dihYdroisoquinolin-
2(lJH)-yl]carbonyl}phényl)-N-[l-(difluoro(néthyï)-ljff-pyrazol-4-yl]-/V-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-li/-pyrrole-3-carboxamÎde
Exemple 125. 5-(5-chlQrQ-2-ÎK3S)-3-^morpholin-4-vlméthvi)-3,4-dihvdroisoquinolin- 2(l -^-yl]carbonyI}phényl)-Ar-(4-hydroxyphényl)-N-[l-(2-méthoxyéthyI)-lH-pyrazol- 4-yl]-l,2-diméthyl-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 126. 5-(5-Cfaloro-2-(i 3S -3-(morphoHn-4-vIméthvl)-3,4-dihvdrQisoquiiiolin- 2(lH)-yl]carbonylÏphényl)-N-(4-hydraxyphényl)-l,2-diméthyl-N-[l-(oxetan-3-yl)-lH- pyrazol-4-yï]-l/ -pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 26" au Stade C. Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C40 I I41 Cl N6 05
[M+H]+ calculé : 721.2900
[M+H]+ mesuré : 721.2902
Exemple 127. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolÎn-2(l/Z)-yl]carbonyl}phén^^
[l-(tétrahydrofuran-3-yI)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-pyrrole-3-carboxaraide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 22" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=63.81 :63.63; %H=5.75:5.74; %N=10.89: 10.71 ; %C1"=4.59:4.52
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C41 H43 Cl N6 05
[M+H]+ calculé : 735.3056
[M+H]+ mesuré : 735.3061
Exemple 128. 5-(5"ChIoro-2-(f(3S -3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-
2(lZ " cark°nyl}phényl)-N"[l-(2-h^
hydroxyphényl)-l,2-diméthyI-l /-pyrrole-3-carboxamide Exemple 129. 5-f5-Chloro-2-|[(3S -3- morphoiin-4-vlméthvl)-3,4-dihydroisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-liï-pyrrolo[2,3-
6]pyridin-5-yL)-7V-phényl-l//-pyri le-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit au Stade B de l'Exemple 49 en utilisant l'Exemple 106 comme matière première, étant entendu que le produit n'est pas soumis à l'étape de salification.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=70.53:70.51; %H=6.06:5.81; %N=1 1.75: 1 1.71
Masse haute résolution (ESI+-/FIA) :
Formule brute : C 2 H 3 Cl N6 0
[M+H]+ calculé : 715.3158
[M+H]+ mesuré : 71 .3159
Exemple 130. 5-(5-chloro-2-Îf(3SÎ-3-(morpholin-4-Ylméthvl)-3,4-dihydroisoqwinoiin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-fluorophényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro- l -pyrrolo[2,3-ôÎpyridin-5-yl)-lH-pyrrQle-3-carboxamide
Exemple 131. 5-(5-chloro-2-ff^3S)-3-fmorDholia-4-vlméthyl)-3,4-dihydroisoqiiinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-Ar-(4-hydroxyphényl)-N )2-triméthyl-lHf-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 132. 5-(5-chloro-2-{f(3S^-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-
2(l/ -yl]carbonyl}phényl)-/Ar-(2-hydroxypyrimidin-5-yl)-l,2-diméthyl-N-phényl-l pyrrole-3-carboxamide
Exemple 133. 5-f5-chIoro-2-i[f3S)-3-fmorpholin-4-ylméthvl)-3,4-dihvdroisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(2-^ydroxypyrim^
l /-pyrrolo[2,3-λ]pyridin-S-yl)~lJi /-pyrrole-3-carboxamide Exemple 134. 5-(5-chloro-2-ÎK3S)-3- morphoiin-4-viméthY )-3<4-dihydroisoquinoïin-
2(lH^-yl]carbonyl}phényl)-N-(2-hydroxypyrimidÎn-5-yl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-
2,3-dihydro-li-r-pyrrolo[2,3-^]pyi*idin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 135. 5-f5-chloro-2-iff3ly)-3-(morpholin-4-vlmethvn-3,4-dihvdroisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(2-hydroxypyrimidiii-5-yl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl- l//-pyrazol-4-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 136. S- S-chloro- -UfSSÎ-S-fmorpholin^-vlméthvl S^-dihydroisoquinolin-
2(l -yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4- yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 137. 5-(5-chloro-2- { [(3S)-3 -(mor phoïin-4-y lméthyl)-3 ,4-dihy d roisoquinolin-
2(lH -yncarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-lH- pyrroIo[2,3-ô]pyrîdin-5-yl)-lJï-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 138. 5-(5-chIoro-2- f f (3S)-3-Cmorpholin-4-vIméthvl -3,4-dihy droisoquinolin- 2(li^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyi-2,3-dihydiO- l/T-py rrolo [2,3-6] pyridin-5-y 1)-1 ίΤ-py r role-3-carboxamide
Exemple 139. 5-(5-chloro-2-f[(3SÎ-3-(morpholin-4-vlméthYlV3,4-dihYdroisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4-hydroxyphényl)-l-méthyI-N-(l-méthyl-lH--pyrazol-4- yl)-l -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 140. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-fmorpholin-4-vlméthvl)-3,4-dihydroisoquinoïin-
2(l -yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lJH- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-l/ -pyrrole-3-carboxamide Exemple 141. 5-(5-chloro~2-f[(3S)-3-(morphoIin-4-vIméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro- l /-pyrrolo[2,3-i]pyridin-5-yl)-l/ -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 142. 5-(5-chloro-2-iiDS)-3-(mQrpholin-4-ylméthyl')-3,4-dihYdroisoquinoliii-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-l~éthyl-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl- V-(l-méthyl-lJff- pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 143. 5-f5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-vlméthvl)-3,4-dihvdroisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-l-éthyl-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-l^- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-l/ -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 144. 5-(5-chloro-2-i[(3S)-3-(mQrpholin-4-vlméthvï)-3,4-dihvdroisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-l-éthyl-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridiii-5-yl)-l//-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 145.5-f5-chloro-2-O0S -3-finorpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(lH -yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-iV-(l- méthyI-l/ -pyrazoI-4-yl)-l /-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 146. 5-(5-chloro-2- (3Sf)-3-(mQrpholin-4-vlméthyl)-3<4-dihydroisoquinolin- 2(lfl)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-iV-(l- méthyl-l -pyrrolo[2,3-A}pyridin-5-yl)-l -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 147. 5-(5-ehloro-2-i[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthvl)-3,4-dihydrQisoqumolin- 2(l/^-ylJcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-Af-(l- méthyl^^-dihydro-lH-pyrrolo^^-ôJpyridin-S-ylJ-lii-pyrrole-S-carboxamide Exemple 148. 5-f5-chloro-2-Î 3S)-3-fmorpholin-4-vlméthvn-3,4-dihvdroisQgwinolm-
2(l^-yl]carbonyl}phényl)-l-(2-fluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-iV-(l- méthyI-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 149.5-f5-chloro-2-fi S)-3-fmorpholin-4-vlméthvl)-3,4-dihvdrQisoqumolin- 2(lH)-ylJcarbonyl}phényl)-l-(2-fluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l- m éthyl-l/i-py rrolo [2,3-6] py ridin-5-y 1)- lH-pyr role-3 -carboxamide
Exemple 150. 5-(5-chloro-2-ii 3S^-3-fmorpholin-4-yli-iéthvI)-3Î4-dihvdrQisoquinoIin- 2(lj¾-yl]carbonyl}phényI)-l-(2-fluoroéthyl)^
méthyl-2 -dihydro-lH-pyrrolo[2 -^]pyridin-5~yl)~lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 151.5-(5-chloro-2-iïf3-yi-3-(iiiiorpholin-4-vlméthvl)-3,4-dihvdroisoqumolin-
2(l/-)-yl]carbonyl}phényI)-l-(2,2-difluoroéthyl)-iV-(4-hydroxyphényI)-2-méthyl-N-(l- méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamÎde
Exemple 152. 5-f5-chloro-2-i[(3S>-3-fmorphoiin-4-ylméthylV3,4-dihydroisQquinoIin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-l-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l~ méthyl-lH-pyrrolo[2,3-/»]pyridÎn-5-yl)-li -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 153. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-fmorpholin-4-yiméthyl)-3,4-dihydroisQquinolm-
2(lH)-yl]carbouyl}phényl)-l-(2,2-difluoroéthyl)-7V-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-iV-(l- méthyl-2 -dihydro-lH-pyiTolo[2^-6]pyridin-5-yl)-l f-pyrrole-3-carboxai-iide
Exemple 154. 5-(5-chloro~2- { [(3S)-3 -(morph oIin-4-y lméthy l)-3,4 -dihydroisoquinolin-
2(li^-ylJcavbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4- yl)-l-(2,2,2~trifluoroéthyl)-l//-pyrroIe-3-carboxamide Exemple 155. 5-(5-chIoro-2-{fOlSÎ)-3-fmorpholin-4-vIméthvl)-3,4-dihvdroisoquinolin-
2(lJ^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-l/ir- py rrolo [2 ,3 -b] py ridin-5-yl)-l -(2,2 ,2-trifluoroéthyl)- lH-py r role-3-carb oxamid e
Exemple 156. S-fS-chÎoro^-if^S^-S-imorphoHn^-vlméthvD-S^-dihvdroisoquinolin- 2(lH)-yI]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro- l//-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-l-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pynOle-3-carboxaiiiide
Exemple 157. 5-(5-chloro-2-(rf3R)-3-méthvi-3.4-dihvdroisoauinolin-2q^>- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-l -r-pyrazo!-4-yl)-l-
[2-(morpholin-4~yl)éthyl]-lH-pyrroïe-3-carboxamide
Exemple 158. 5-f5-chloro-2-nORÎ-3-méthvl-3,4-dihvdroisoquinolin-2qfl)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-l /-pyrrolo[2,3- >]pyridin-5-yl)-l-i2-(morphoIin-4-yl)éthyl]-l /-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 159. 5-(5-chloro-2-(rf3R 3-méthvl-3,4-dihvdroisoquinolin-2ag>- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyï-N-(l~méthyl-2,3-dihydro-lii- pyrrolo[2,3-/>]pyridin-5-yl)-l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 160. S-fS-chloro^-flO^-S-mé hvl-S^-dihydroisoquinoliD- dH - yl]carbonyl}phényl)-jV-(4-hydroxyphényl)-2-raéthyl-l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-N- phényl-lH-pyrrole-3-carboxamÎde
Exemple 161. 5-(5-chloro-2-(|f3R)-3-méthYl-3,4-dihvdroisQquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-l-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l- méthyHH-pyrazol-4-yl)-l//-pyrroIe-3-carboxamide Exemple 162. 5-( 5-chloro-2-{ I BRV3-méthvi-3.4-dihvdroisoqumolin-2( 1//)- yl]carbonyl}phényl)-l-[2-(diméthylammo)ét^^
phényl-li/~pyrrole-3~carboxamide
Exemple 163. 5-f5-chloro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yI]carbonyl}phényl)-l-[2-(diméthyIamino)éthyll-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l- m éthy 1- lH-pyrroIo [2 ,3 -b] py ridin-5-y 1)- 1 H-py rrole-3-carb oxamide
Exemple 164. 5-f5-chloro-2-{rf3iÎÎ-3-méthYl-3,4-dihvdroisoquiiioliii-2 gÎ- yI]carbonyI}phényl)-l-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l- méthyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-*]pyi*idin-5-yl)-lii-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 165. 5-f5-chÎoro-2-(K3R)-3-méthvl-3,4-dihvdroisQqumolin-2(lJif)-yl] carbonyl}phényï)-N-(4-hydroxyphényl)-l-{2-[(2-méthoxyéthyl)(méthyl)amino]éthyl}-
2-méthyl-N-(l-méihyl-li/-pyrazol-4-yl)-ljR -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 166. 5-(5-chloro-2-ii(3RÎ-3-méthvi-3,4-dihvdroisoquinoIin-2(lHr)-yll carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-{2-[(2-méthoxyéthyI)(méthyl)amino]éthyl}-
2~méthyl-N-(l-méthyl-l//~pyrrolo[2,3-/>]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 167. 5-(5-chÎoro-2-ÎK3RÎ-3-méthvl-3,4-dihvdroisoquinolin-2fljfif -vll carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-{2-[(2-méthoxyéthyl)(méthyl)amiuoïéthyl}- 2-méthyl-N-(l-méthyl-23-dÎhydro-lH-pyrrolo[2^-é]pyridin-5-yl)-liî-pyrroIe-3~ carboxamide
Exemple 168. 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-fmorphoHn-4-ylmethyl)-3t4-dihydroisoqiiinolin- 2(lH -yl]carDony phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4- yl)-2-(trifluoromethyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 169. 5-f5-chioro-2^ÎK3S)-3-(morphoÎin-4-v néthyl)-3,4-dihydrotsoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyI}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyï-N-(l-méthyl-lJfir- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-2-(trifluorométhyl)-lH-pyriOle-3-carboxamide
Exemple 170. 5-(5-chloro-2-fff3S)-3-(morpholin-4-vlméthyl)-3,4-dihydroisoquinoHn- 2(lH)-yljcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-iV-(l-méthyl-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[2,3-è]pyrÎdin-5-yl)-2-(trifluorométhyï)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 171. 5-(5-chloro-2"i[(3Sr)-3-fmorpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisQquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-2-(difluorométhyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l- méthyl-lHr-pyrazol-4-yl)-lHr-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 172. 5-(5-chloro-2-fff3S)-3-(morpholiii-4-vlméthyl)-3,4-dihydroisoquinolm-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-2-(difluorométhyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l- méthyl-lJÏ-pyriOlo[2,3-i>]pyridin-5-yl)-l/ir-pyrrole-3-carboxamÎde
Exem pie 173. 5-(5-eh loro-2- { [ (3S)-3 -f morpholin-4-y lméthy .)-3,4-dihydroisQq uin olin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-2-(difluorométhyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l- méthyl-2,3-dihydro-lHr-pyrroloI2,3-6]pyridin-5-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamÎde
Exemple 174. 5-(5-chloro-2-i[^3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydro¾soquinQlin- 2(l/ -yIlcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-(méthoxyméthyl)-l-méthyl-iV~(l- méthyMH-pyrazoI-4-yI)-lHr-pyriOle-3-carboxamide
Exemple 175. 5-f5-chloro-2-ÎK3)y)-3-(morphoIin-4-yIméthyl)-3,4-dïhydroisoquinolin- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4-hydroxyphényl)-2-(méthoxyméthyl)-l-méthyl~N-(l- méthy I-lH-py rro Io[2 ,3 -h] py ridin-5-y I)-l H-py rr ole-3-ca rboxam ide
Exemple 176. 5-f5-chloro-2-i[f3Sl-3-fmorpholin-4-vlméthvn-3.4-dihvdroisoquinoïin- 2(lH^-ylJcarbonyl}phényI)-N-(4-hydroxyphényl)-2-(méthoxyméthyl)-l-méthyl-iV-(l- méthyl-2 -dihydro-lff-pyrrolo[2 -*]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3~carboxamÎde
Exemple 177. 5-f5-chloro-2-f 3S)-3-fmorpholin-4-vIinéthvl)-3,4-dib.vdroÎsoquinolin-
2(l/i -yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-iV-(l-méthyl-lJi/-pyrazol-4- yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-l lr-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 178. 5-f5-chloro-2-i[(3-y)-3-fmorpholiii-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinoIm-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyI~lJff- pyrrolo[2 -&]pyï*idin-5-yl)-2-(2,2)2 rifluoroéthyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 179. 5-f5-chloro-2-f[f3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihYdro¾SQqninolin- 2(l/i^-yI]carbonyl}phényl)-iV-(4~hydroxyphényl)-l-méthyI-N-(l-raéthyl-2,3-dihydro- l/7-pyrrolo[2 -6]pyt*îdin-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 180. 5-(5-chloro-2- { [ (3S)-3-(morpholin-4-ylméthy l)-3,4-dihy droisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-2-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-J/V-(l- méthyM//-pyrazoï-4-yl)-l//-pynOle-3-carboxamide
Exemple 181. 5-(5-chloro-2-([(3S -3-(morpholin-4-vlméthvl)-3,4-dihvdroisoquinolin-
2(l^-yl]carbonyl}phényl)-2-(2,2-difluoroéthyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-"N-(l» méthyl-l 7-pyrrolo[2,3-è]pyrÎdin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 182. 5-f5-chloro-2-fi(3Sr)-3-fmorpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(lH)-yl]carbonyl}ph0nyl)~2-(2,2-difluoroethyl)-N-(4-hydroxyph6nyl)-l-methyl-N-(l- méthyl-2 -dihydro-lH-pyrro]o[2,3-ô]pyridin-5~yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 183. 5-(5-chioro-2-ii(3/5^-3-(morpholin-4-yïméthyÎ)-3,4-dihydroisoquinoliii- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-(2-méthoxyéthyl)-l-méthyl-iV-(l- méthyl-l//-pyrazoI-4-yl)-lJfi -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 184. 5-(5-chloro-2-i[f3S)-3-fmQrpholin-4-vlméthvl)-3,4-dihvdroisQquinotin- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-(2-méthoxyéthyl)-l-méthyl-A?-(l- méthyHH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 185. 5-f5-chloro-2-(if3S)-3-('morphQlin-4-vimethvl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(lj^-y]]carbonyl}phényl)-N-(4-hydiOxyphényl)~2-(2-méthoxyéthyl)-l-méthyl-iV-(l- méthyl-2 -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 186. 5-f5-chloro-2-ÎK3R)-3-iiiéthvl-3.4-dihvdroisoquino]iii-2(lHÎ- yljcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-iV-(l-inéthyl-lH-pyrazoI-4-yl)-2
(morpholin-4-ylméthyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 187. S-fS-ehloro^-ifnR^-S-méthvl-S^-dihvdroisoquinolin^dH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényI)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrroIo[2,3- /»]pyridin-5-yl)-2-(morpholiii-4-ylm6thyl)-l-H-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 188. 5-(5-chIoro-2-if(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisQquÎnoHn-2flH - yi]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyI-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-l/ï- pyi*rolo[2,3-è]pyridin-5-yl)-2-(morpholin-4-ylméthyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 189. 5-(5-chloro-2-iK3R)-3-méthyI-3.4-dihvdroisoqumolin-2aH)- yï]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyI-iV-(l-méihyl-l/ir-pyrazol-4-yl)-2 [2-(morpholin-4-yl)éthyl]-liir-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 190. 5-f5-chloro-2-{rf3R>-3-méthvl-3,4-dihvdroisoquiuolin-2fl n- yl]carbonyl}phényI)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-l /-pyrroIo[2,3-
6]pyridin-5-yl)-2-[2-(morpholÎn-4-yl)éthyl]-lH-pyrrole-3-carboxamide
Ejçejnpjej n. 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(l /)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4~hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-lH- pyrroIo[2,3-6]pyridin-5-yl)-2-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-l ir-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 192. 5-f5-chioro-2-{r(3SÎ-3- trifluorométhYiÎ-3,4-dihvdroisoquinolin-2 H - ylJcarbonyl}phényl)- V-(4-hydroxyphéiîyl)-l)2-diméthyl-jV-(l-méthyl-ljfiT-pyrrolo[2,3- 6]pyridin-5-yl)-l /-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 193. 5-(5-chloro-2-fÎf3S)-3-ftrifluorométhvn-3.4-dihvdroisoquinoliii-2flHÎ- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-{l-méthyl-2,3-dihydro-l /- py rrolo [2 ,3-b] py ridin-5 -y 1)- lH-py rrole-3-carboxa mide
Exemple 194.5-(5-chloro-2-( 3S)-3-( difluorométhvn-3,4-dihvdroisoquinoliii-2( IH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-li-'-pyrrolo[2,3-
6]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 195. S-fS-chloro^-IffSS -S-fdifluorométh n^^-dihydroisoquinolin^fl-g)- yl]carbonyl}phényl)-7V~(4-hydroxyphényl)-l,2-dÎméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-lH- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lH-pyriOle-3-carboxamide
Exemple 196. 5-f5-chloro-2-iK3SÎ-3-ffluorométhvlV3.4-dihvdroisoquinolin-2flHÎ- ylj carbony 1} phényl)-N-(4-hy d roxy phény ï)-l ,2-diméthy l-iV-(l -méthy 1- lH-py rrolo [2,3 - Z>]pyridm-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 197. 5-(5-chloro-2- (3S)-3-(flMorométhvn-3.4-dihydroisoquinoiin-2(lg)- yl]carbonyl}phényl)-Ar-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-l//- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lH-pyriOle-3-carboxamide
Exemple 198. 5-(5-chloro-2- {[(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino [2,1-c] [ 1 ,4] oxazin- 8(lH)-ylméthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyphényl)-l ,2~diméthyï-N-(l-méthyHH-pyrrolo [2,3-é] pyridin-5-yl)-l/f- pyrrole-3-carboxamide
Exemple 199. 5-(5-chloro-2- { [(3S)-3- [(9aS)-hexahyd ropy razino[2, 1-c] [1 ,4] oxazin- 8(l//)-ylméthyl]-3,4-dihydroÎsoquinoliii-2(li/)-yl]carboiiyl}phéiîyl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dÎhydro-lH-pyrrolo[2,3-6jpyridin-5- yl)-l//-pyrrole-3~carboxamide
Exemple 200. 5-(5-chïoro-2- { [(3S)-3 - [(9aR)-hexahy dropy razino [2 ,1 -c] [ 1 ,4] oxazin- 8(l -^-y!méthyl]-3,4-dihydroisoqumolin-2(l/¾-yï]carbonyl}phényl)-iV-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-li/-pyrroIo[2,3-é]pyridin-5-yl)-lH- pyrrole-3-carboxamide
Exemple 201. 5-(5-chloro-2- { [(3S)-3- [(9aR)-hexahydropy razino [2,1-cJ [ 1 ,4] oxazin- 8(lj^~ylméthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(li )-yI]carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2"diméthyl-N-(l-méthyl-2 -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-^]pyHdin-5- yl)-l /-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 202. 5-f2-(i(3S -3-(aminomethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-y lcarbonyl|- 5-chIorophényl)-N-(4~hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-iV-(l-méthyl-ÎH-pyrazol-4-yl)- l/ -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 203. 5-(2- { [ (3S)-3-(aminométhy l)-3,4-dihy droisoquînolm-2 (1 H)-y 1] carbony 1} -
5-chlorophényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-d néthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3-
6]pyridin-5-yl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 204. 5-f2-f[(35^-3-(aminométhvlÎ-3.4-dihvdroisoguinoiin-2flH)-yl|carbonyl)-
5-chlorophényl)-Af-(4-hydroxyphényl)-l,2-dÎméihy]-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-l ir- pyrrolo[2,3-é]pyridin-5-yl)-l/i -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 205. 5-(5-chloro-2-([f3y)-3-K3-cvanoazetidin-l-vnméthvll-3,4- dihydroisoquinoIin-2(lH)-yl]carbonyl}phényI)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N~ (1-méthyl-lH-py rrolo [2 ,3-^] pyridin-5-yl)-lH-py rrole-3-carboxamide
Exemple 206. 5-f5-chloro-2-iir3SÎ-3-[f3-cvanoazetidin-l-vnméthvll-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbQnyï}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-
(l-méthyl-2 -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-i]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 207. 5-f5-ChÎoro-2-{i^3S)-3-fl-oxa-6-azaspiro[3.31hept-6-vlméthYn-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-AL
(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 8* au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1 " au Stade C.
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ES1-/FIA) :
Formule brute : C39 ¾9 Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 691.2794 [M+H]+ mesuré : 691.2796
Exemple 208. 5-(5-chloro-2-{ [(3-S)-3-(l -oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(li/)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméth (l-méthyI-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-l/-r-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 209. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-4~ïnéthoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinoliii-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4-hydroxyphényl)- l>2-diméthyl-N-(l-méthyI-l /-pyrrolo[2,3-è]pyridin-5-yl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
On procède selon le protocole général de l'Exemple 1 en utilisant les préparations adéquates. Le produit obtenu est enfin solubilisé dans l'acétonitrile et salifié à l'aide d'une solution aqueuse de HCl 0, 1 M. Après une étape de lyophilisation, on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.27:66.84; %H=5.69:5.15; %N=10.78:10.71 ; %Cl-=4.55:4.46
Masse haute résolution (ESI+-/FIA ;
Formule brute : C43 H43 F N6 O5
[M+H]+ calculé : 743.3352
[M+H]+ mesuré : 743.3353
Exemple 210. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-4-méthoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydiOisoquinoIin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)- l,2-diméthyI-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-6Jpyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide
Stade A 5-(5~fliwro-4-méthoxy-2-{[(3S)-3-(morpholm-4-ylméthyl)-3f4- dihydroisoquinolin-2(lH)-ylfcarbonyl}pliényl)-N-(4-hydroxyp
mé1hyl-lH^yrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant le composé de la Préparation 14 et la (3i -3-(4-moip olinylméthyl)-l,2,3,4 étrahydiOisoquinoline (voir Préparation 3') au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 11 " au Stade C.
Stade B : Chlorhydrate de 5~(5-chloro-2-{[(3S)-3-(mofpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoqiiinoHn-2(lH)-yl]carbonyl}phényl) ,2-diméthyl-N-(l-m
l -pyrrolof2,3-bJpyridin-5-yl)-N-phényl-l -pyrrole-3-carboxantide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit au Stade B de l'Exemple 49 à partir du composé du stade précédent, étant entendu que le produit est finalement soumis à une étape de salification en présence d'éther chlorhydrique 1M dans l'éther. Après fiitration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le produit attendu.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=60.12:59.77; %H=4.92:4.76; %N=10.79: 10.39; %C1-=4.55:5.17
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR etMS/MS) :
Formule brute : C40 H40 N4 05
[M+H]+ calculé : 657.3071
[M+H]+ mesuré : 657.3066
Exemple 211. 5-(4-fÎuoro-5-mcthosv-2-{[(3S -3-(morpholin-4-ylmcthyl)-3,4- di ydroisoquinolin-2(l/^-yI]carbonyl}phényl)^
(l-méthyHH-pyrrolo[2,3-^]pyndin-5-yl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 212. 5-f4-fluoro-5-iiiéthoxv-2-i[f3SÎ-3-fmorDhQ]in-4-vIméthvn-3,4- dihy droisoq u inol i n~2(lH)-yl] carb onyl} phényl)-N-(4-hy droxy phény 1)-1 ,2-d iméthy l-N-
( 1 -m éthyl-2,3 -d ihy dro- li/-py rrolo [2,3-i] py ridin-5-y ïj-lH-py rrole-3-car boxa mide
Exemple 213. N-a-ethYl-lg-pvrazol-4-vl>-5-f5-fluoro-2-if(3S)-3-(inorpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényI)- 1 ,2-diméthy l-lH-pyrrole-3 -carb oxamide
Exemple 214. Chlorhydrate de N-(l-cyclopropyl-l -pyiazol-4-yl)-5-(5-fluoro-2-
{[(3S)-3-(morpholin-4-ylinéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lii)-yl]carbonyl}phényl)-
N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diraéthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 28" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.24:66.53; %H=5.84:5.39; %N=10.59:10.92 %C1 =4.89:5.68
Exemple 215. 5-(5-fluoro-2-ii(3S)-3-(morpholin-4-vlméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-
2(l/^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-[l-(trifluoroinéthyl)- lH-pyrazol-4-yl]-liir-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 216. N-H-(difluorométhvlVlg-nvrazol-4-vll-5-f5-fluoro-2-ÎK3S>-3- (mor pholin-4-y lméthyl)-3 ,4-dihy droisoq u in ol in-2 (1 H)-y 1] car bony 1} phényl)-N-(4- hydroxyphényI)-l,2-diméthyl-li/-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 217. 5-(5-fluoi -2-if(3S)-3-fmorpholin-4-vlméthyl)-3,4-dihydroisoquinoIin- 2(lJ^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N-[l-(2-méthoxyéthyl)-lHr-pyrazol- 4-yl]-l,2-diméthyl-lH~pyrrole-3-carboxamide
Exemple 218. 5-(5-fluoro-2-{K3Sr)-3-(morpholm-4-vlméthvlV3,4-dihydi isoquinolin-
2(lH)-yllcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényI)-l,2-diméthyl-N-[l-(oxetan-3-yl)-liî- pyrazoI-4-yl]-lH-pyrrole-3-carboxamide Exemple 219. 5-(5-fluoro-2-(K3SÎ-3-(morpholin-4-vlméthYÏÎ-3,4-dihvdroisoquinolin-
2(li^-yI]carbonyl}phényï)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-[l-(tétrahydrofuran
3-yl)-li/-pyrazol-4-yl]-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 220. 5-(5-fluoro-2-if(3tSr -3-(morpholin-4-ylméthyl -3,4-dihydroisoquinolin-
2(lj^-yl]carbonyl}phényl)-A^l-(2-hydroxy-^^
hydroxyphényl)-l,2-diméthyMH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 221. 5-(5-fluoro-2-( 3S)-3-('morpholin-4-vlinéthvI)-3t4-dihvdroisoquinolin-
2(lH -yl]carbonyl}phényl)-l,2-diméthyl-N-(l-mét yl-lH-pyrrolo[2,3-*]pyridin-5-yl)-
N-phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 222. 5-f5-fluoro-2-{K3SÎ-3-fmQrpholin-4-vlméthvi)-3,4-dihvdrQÏsoquinolm-
2(lH -yI]carbonyl}phényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-
6]pyridin-5-yl)-N-phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 223. 5-(5-fluoro-2-(K3S)-3-fmorpholin-4-vïméthvi -3t4-dihvdi isoquinolin-
2(l^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-fluorophényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lff- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 224. 5-f5-fluoro-2-i[f3St)-3-(morpholin-4-vlméthYl)-3,4-dihydroisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-fluoropbényl)-l,2-diméthyl- V-(l-méthyl-2,3-dihydro- l /-pyrroloJ2,3-6]pyridin-5-yI)-lH-pyrroIe-3-carboxamîde
Exemple 225. 5-f5-fluoro-2-fff3S)-3-(morpholin-4-vlméthvl)-3,4-dihYdroisoquiiiolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N,l,2-triméthyl-lH-pyrrole-3- carboxamide Exemple 226. 5-f5-fluoro-2-{K3S)-3-(morpholin-4-vlméthvl)-3,4-dihvdroisoquinolin- 2(li^-yI]carbonyl}phényI)-N-(2-hydroxypyrÎmidin-5-yl)-l,2-diméthyl-Ar-phényl-lH- pyrrole-3-carboxamide
Exemple 227. 5-f5-fluoro-2-([(3S)-3-fmorphoIin-4-ylméthvl)-3,4-dihydroisoqttinoHn-
2(lH)"yl]carbonyl}phényl)-Ar-(2-hydroxypyrimidin-5-yl)-l,2-diméthyl-N-(l-inéthyl- lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5~yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 228. 5-(5-fluoro-2-f[(3S -3-fmorpholin-4-yIméthYl)-3,4-dihydroisoqttino]in-
2(l/^-yI]carbonyl}phényI)-iV-(2-hydroxypyrimidin-5-yl)-l,2-diméthyl-iV-(l-méthyI-
2,3-dihydro-l/T-pyrrolo[2,3-0]pyridiu-5-yl)-l/Z-pyrrole-3-carboxaraide
Exemple 229. 5-(5"fluoro-2-([f3S)-3-fmorpholin-4-vÎméthvlV3.4-dÎhvdroisoauinQKn-
2(lJ^-yl]carbonyl}phényl)-N-(2-hydroxypyrimidin-5-yl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl- lH-pyrazol-4-yl)-l/f-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 230. Chlorhydrate de N-(S-cyano-l-méthyl-lH-pyrrol-3-yl)-5-(5-fluoro-2- {[(3-S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carboiiyl}phényl)- N-(4-hyd roxyphény 1)- 1 ,2- diméthyl-lH-py rrole-3- car boxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 19" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.43:67.09; %H=5.57:5.21 ; %N=11.62: 11.48 %C1"=4.90:4.75
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C4oH39FN604 [M+H]+ calculé : 687.3097
[M+H mesuré : 687.3073
Exemple 231. 5-f5-fluoro-2-{[(3S -3-f morpholin-4-ylméthvl)-3.4-dihydroisoquinolin-
2(l/7)-yl]carbonyl}phényl)-N"(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4- yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 232. 5-(5-fluoro-2-f[(3S)-3-(morpholin-4-vIméthvlV3.4-dihydrQisQquinolin-
2(l -ylJcarbonyI}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-l^- py rrolo [2,3-6] py ridin-5-y 1)-1 H-py rrole-3- ca rb oxamide
Exemple 233. S-fS-fluoro^-lfB^-S-fmQrpholin^-vlmethvD-S^-dihydroisoquinolin- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro- lH-pyrroIo[2,3-6]pyrîdin-5-yl)-lH-pyriOle-3-carboxamide
Exemple 234. 5-f5-fluoro-2-i[(3S)-3-fm rpholin-4-vlméthvl)-3.4-dihvdroisoquinoliii-
2(l/ )-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-iV-(l-méthyI-lH-pyrazol-4- y])-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 235. 5-(5-fluoro-2-Î[f3SÎ-3-fmorphQlin-4-ylméthvlV3,4-dihydroisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-Ar-(l-méthyl-lH- pyrrolo[2,3-è]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 236. 5-(5-fluoro-2-f[(3S)-3-(morpholin-4-vlméthvn-3,4-dihydroisoquinolin- 2(lH)-yl3carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-2,3~dihydro- IH-py rrolo [2 ,3 -b] py ridin-5-yl)- 1 H-py rrole-3-carboxamide Exemple 237. l-éthvl-5-(5-fluoro-2-ir 3-y)^3-(morpholin-4-Ylméthvl)-3,4- dihydroisoquino.m-2(l//)-y]|carbonyl}phenyI
méthyl-li/-pyrazol-4-yl)-lH^yrrole-3-carboxamÎde
Exemple 238. l-éthvl-S-fS-fltto o^-ir^-S-fmorpholin^-Ylméthvn-S^- dihydroisoquinolin-2(l^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényI)-2-méthyl--V-(l- méthyl-l /-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 239. l-éthvl-5-f5-nuoro-2-([r3S)-3-(morpholin-4-ylméthvl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(ljfi -ylJcarb°ny phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-AL(l- méthyl-2,3-dihydro-lH-pyiTolo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 240. 5-(5-fluoro-2-if S -3-(morpholiii-4-viméthvl)-3,4-dihydroisoqumolin- 2(li^-yI]carbonyI}phényl)-N-(4-hydroxyphéiiyl)-l-(2-méthoxyéthyI)-2-méthyl 'V-(l- méthyI-lH-pyrazoI-4-yl)-lH^yrroIe-3-carboxamide
Exemple 241. 5-(5-fluoro-2-ff 3S)-3-(morphQlin-4-vlméthyl)-3,4-dihydroisoquinoliii- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-(2-méthoxyéthyl)-2-méthyl-N-(l- méthyHH-pyrroloI2,3-6]pyridin-5-yl)-l/-r-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 242. 5-f5-fluoro-2-{[(3S -3-fmorphoIin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-(2-méthoxyéthyI)-2-méthyl-N-(l- méthyl^^-dihydro-lH-pyrroIoP^-i'lpyridÎn-S-ylJ-lH-pyrrole-S-carboxamide
Exemple 243. l-f2-fluoroéthvlÎ-5-f5-flttoro-2-ÎK3SÎ-3-fmorpholiii-4-vlméthvI)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbo.iyl}ph6nyl)~N-(4-hydroxyph nyl)-2-m6thyl-N-(l- méthyHH-pyrazol-4-y])-lH-pyrrole-3-carboxamide Exemple 244. l-f2-fltioroéthvn-5-f5-fluoro-2-U(3SÎ-3-(morpholin-4-vlméthylV3,4- dihydroisoquinoHn-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2~méthyl-Ar-(l- méthy HH-py rrolo [2,3-^] py ridin-5-y l)-l /-py rr ole-3-carb oxamide
Exemple 245. l-f2-flttoroéthYn-5-(5-fluoro-2-(rf3S)-3-fmorpholin-4-vlméthv -3.4- dihydroisoquinolin-2(l i)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-jV-(l- méthyl-2 -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-A]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 246. l-f2,2-difluoroéthvn-5-f5-flnoro-2-Îf(3S)-3-fmorpholiii-4-vlméthYn-3,4- dihydroisoquinolin-2(l/i)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l- méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 247. l-(2,2-difluoroéthvn-5-f5-fluoro-2-iff3SÎ-3-fmorpholin-4-vlméthvn-3,4- dihydroÎsoquinolin-2(li¾-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l- méthyï-lH-pyrroloP^-ôlpyndin-S-y^-lH-pyrrole-S-carboxamide
Exemple 248. l-f2,2-difluoroéthvl)-5-(5-fluoro-2-irf3SÎ-3-(morphoIin-4-vlméthvl)-3,4- dihydroisoquiuolra-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l- méthyl-2 -dihydro-liï-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yi)-liir-pyrroIe-3-carboxamide
Ejtem£le 249. 5-(5-fluoro-2- { [ (3S)-3-(morph olin-4-y lméthyl)-3,4-dihydroisoquino]in- 2(l/ )-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4- yl)- 1 -(2 ,2 ,2-trifluoroéthy l)-lH-py rrole-3 - carboxamide
Exemple 250. 5-(5-fluoro-2-[[(3S)-3-fmorpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoqmnQlin-
2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényï)-2-méthyl~N-(l-méthyl-lH- pyrrolo[2,3-È]pyridin-5-yl)-l-(2,2,2-trifluoroéthyI)-li/-pyrrole-3-carboxamide Exemple 251. 5-(5-fluoro-2-i[(3S -3-(morphQHn-4-YÎméthyI)-3,4-tIihydroisoquinolin- 2(li^-yl]carbony]}phényl)-N-(4-hyd™^
l -pyrrolo[2,3-J!']pyi*idin-5-yl)-l-(2,2,2-trifluoroethyl)-l /-pyrrole-3-carboxainide
Exemple 252. S-fS-fluo o^-irnm-S-méthvl-S^-dihvdroisoquinolin^gj^- yl]carbonyl}phényI)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-iV-(l-méthyl-lH-pyrazoI-4-yl)-l-
[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 253.5-(5-fluoro-2-if(3j?)-3-méthvl-3,4-dihvdroisoquinolin-2fl f)- yIJcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-iV-(l-méthyl-l Î-pyrrolo[2,3-
6ÎpyridÎn-5-yl)-l-[2-(morpholîn-4-yl)éthyl]-l//-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 254.5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-méthvl-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/ )- yI]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényI)-2-méthyI-N-(l-méthyI-2,3-dÎhydro-lir- pyrrolo[2,3-6]pyridiii-5-yl)-l-[2-(morphoiin-4-yl)éthyl]-lH-pyriOk-3-carboxamide
Exemple 255.5-(5-fluoro-2-i[(3R)-3-méthvÎ-3,4-dihvdroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-l-[2-(morphoIin-4-yl)éthyl]-N~ phényl-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 256. l-i2-fdiméthvIamino éthvll-5-(5-fluoro-2-{r(3R)-3-méthyI-3,4- dihydroisoquinoIin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-jV-(4-hydroxyphényl)-2-méthyI-Air-(l- methyl-lH-pyrazoI-4-yl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 257. l-f2-(diméthy]amino)éthyll-5-(5-fluoro-2-{[f3R)-3-méthyl-3,4- dihydroisoquÎnolin-2(lH^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-iV- phényI-lH-pyirole-3-carboxamide Exemple 258. l-r2-(diméthvlamino)éthvn-5-f5-flttoro-2-irf3RV3-méthvl-3,4- dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phén^^
méthyl-lH-pyrroïo[2,3-/»]pyridiu-S-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 259. 1 2-(diméthvlamino éthvll-5-f5-fluoro-2-{ff3RV3-méthvl-3t4- dihydiOÎsoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényï)-2-méthyl-iV-(l- m éthyl-2 ,3-dihy dro- lH-py rrolo [2 ,3 -b] pyrid in-5-y l)-l /-py rroIe-3 -ca rboxamide
Exemple 260. 5-r5-nuoro-2-il(3RV3-méthvl-3.4-dihvdroisoquinolin-2agÎ- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-{2-[(2- méthoxyéthyl)(méthyl)amino]éthyl}-2-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lJfiT~ pyrrole-3-carboxamide
Exemple 261. 5-(5-fluoro-2-i[f3jfÎ-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lif - yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-{2~[(2- méthoxyéthyl)(méthyl)amino]éthyl}-2-méthyl-N-(l-méthyl-l /-pyrrolo[2,3-è]pyridin- 5-yI)-lH-pyrroIe-3-carboxainide
Exemple 262. 5-f5-fluoro-2-irf3RV3-méthvl-3,4-dihvdroisoquinolin-2ri n- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-{2-[(2- méthoxyéthyl)(méthyl)amino]éthyl}-2-méthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-lH- pyrrolo[2,3-*]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 263. 5-f5-fluoro-2-iff31Sr)-3-fmorpholin-4-ylméthylV3,4-dihydroisoquinolin-
2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-Ar-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4- yl)-2-(tiifluorométhyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide Exemple 264. 5-f5-fluoro-2-{f(3S^-3-(morphoiin-4-ylméthyI)-3,4-dihydroisoquinolin-
2(lH)-yljcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl N-(l-méthyl-lH- pyrrolo[2,3-6]pyridi-i-5-yl)-2-(trifluorométhyï)-li/-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 265. 5-f5-fluoro-2-ff(3S)-3- morpholin-4-vlméthvlÎ-3,4-dïhvdroisoquinoiin- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)~l-méthyl-N-(l-méthy]-2,3-dihydro- lH-pyrroloI2,3-*]pyi'idiii-5-yl)-2-(trifluorométhyl)-li-r-pyrrole-3-carboxaiiiÎde
Exemple 266.2-fdifluorométhvlV5-f5-fluoro-2-if(3S)-3-(morphoiin-4-vlméthvn-3t4- dihydroisoquinolin-2(l/^-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxypheny])-l-methyl-N-(l- méthyl-l /-pyrazol-4-yl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Exemple 267. 2-fdifluoiOméthvn-5-f5-fluoro-2-ÎK3S>-3-(morphQlin-4-vlméthvn-3,4- dihydroisoqiiinolin-2(l^-yI]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-iV-(l~ méthyI-lH-pyrroIo[2,3-A]pyridiii-5-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 268.2-fdifluQrométhYn-5-f5-fluoro-2-ÎK3S)-3-fmorpholin-4-vlméthvlV3,4- dihydroisoquinolm-2(l 7)-yl]carbonyl}phéiiyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l" méthyl-2,3-dihydro-lH-pyiTolo[2,3-A]pyridîn-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamÎde
Exemple 269. 5-f5-fluoro-2-i[(3SÎ-3-(morpholiii-4-vlméthvl)-3,4-dihvdroisoquiiiolin- 2(lil ^)carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényI)-2-(méthoxyméthyl)-l-méthyl-Ai-(l- méthy 1- 1 H-py razol-4 -y 1) - lH-pyrrole-3-ca rboxamide
Exemple 270. 5-i5-fluoro-2-|[f3S)-3-fmorpholiii-4-ylméthyn-3,4-dihydroisoquinQlin- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-jV-(4-hydroxyphényl)-2-(méthoxyméthyl)-l-méthyl- V-(l- méthyH -r-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-l /~pyriOle-3-carboxamide Exemple 271. 5-(5-flu oro-2- { [(3S)-3-(morphoIin-4-y lméthyl)-3 ,4-d ihy droisoquinolin- 2(l/ -yUcarbonyï}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-(méthoxyméthyl)-l-méthyl-Ar-(l- méthyl-2,3-dihydro-liir-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-lH~pyrrole-3-carboxamide
Exem pie 272.5-f 5 -fluQro-2- 1 [(3SV3 -Onor pho in-4-ylméthy l)-3,4-dihy d roisoq uinoiin-
2(lH -yl]carto°nyïÎphényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-iV-(l-méthyI-lHr-pyrazol-4- yl)-2-(2,2,2 rifluoroéthyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 273. S-fS-flworo^-lf SÎ-S-Cmorpholin^-ylméthyQ-S^-dihydroisoquinolin-
2(li¾-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lJH- pyrrolo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-l /-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 274. 5-(5-fluoro-2-i[(3S)-3-fmorpholin-4-yIméthyI)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(li -yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro- l//-pyrrolo[2,3-èlpyridin-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-l//-pyriOle"3-carboxamide
Exemple 275.2-(2,2-difluQroéthvn-5-f5-fluoro-2-f[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(li^-yl]carbonyl}phéiiyl)-JV-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-Ai,-(l- méthyl-liï-pyrazoI-4-yl)-lii-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 276.2-f2.2-difluoroéthvl)-5-f5-fluoro-2-(rf3S)-3-(morpholiii-4-v]méthyl)-3,4- dihydroÎsoquinoHn-2(l//)-yl]carbonyl}phény])-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-Ar-(l- m éthy 1-lH-py r rolo [2 ,3-b\ py rid in-5-y l)-l//-pyrrole-3 -carboxamide
Exemple 277.2-f2<2-difluoroéthvl)-5-f5-fluoro-2-fK3S)-3-(morphoÎin-4-vlméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-{l- méthyI-2,3-dihydro-l//-pyrrolo[2,3- >]pyridin-5-yl)-lHr-pyrrole-3-carboxamide Exemple 278. 5-(5-fluoro-2-(|(3S)-3-fmorphoHn-4-Yiméthvl)-3<4-dihYdrQisoquinolin- 2(lH)-yI]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-(2-méthoxyéthyI)-l-méthyI-iV-(l- méthyl-lH-pyrazoI-4-yl)-l/f^yrrole-3-carboxaimde
Exemple 279. 5-(5-fluoro-2-i[f3iyÎ-3-fmorpholiii-4-vlméthvl)-3,4-dihvdroisoqwinolin- 2(lJ^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydiOxyphényl)-2-(2-méthoxyéthyl)-l-méthyl-iV-(l- méthyl-liT-pyrrolo[2,3-^]pyrÎdin-5-yl)-l/ -pyrrole-3-carboxamide
Exemple 280. 5-f5-fluoro-2-i[f3S -3-(morpholin-4-vlméthvlÎ-3,4-dihYdroisQquinolin- 2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4-hydroxyphényl)-2-(2-méthoxyéthyl)-l-méthyl-iV-(l- méthyl^^-dihydro-lH-pyrroloPjS-Alpyridin-S-ylJ-lH-pyrroIe-S-carboxamide
Exemple 281. S-fS-fluoro^-Îl^R S-méthvl^^-dihYdroiso uinoUa^flHÎ- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-raéthyl-iV-(l-méthyl-li-r-pyrazol-4-yl)-2-
(morpholin-4-ylméthyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 282. 5-f5-fluoro-2-ii(3RÎ-3-méthvl-3.4-dibvdrQisoqttinoHn-2flJn- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-l/î,-pyrrolo[2,3- A]pyridin-5-yl)-2-(morphoïin-4-yIméthyl)-liï-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 283. 5-f5-fluoro-2-ÎK3R)-3-méthvl-3.4-dihvdroisoquinolin-2(l n- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-l - pyrrolo[2,3-A]pyridin-5-yI)-2-(morpholin~4-ylméthyl)-lH-pyiTole-3-carboxamide
Exemple 284. 5-f5-fluQro-2-iK3R)-3-méthvl-3,4-dibvdroisoquinoliii-2(lg>- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-l -f-pyrazol-4-yl)-2-
[2-(morpliolin-4-yl)éthyl]-lJÏ-pyrrole-3-carboxamide Exemple 285. 5-f5-fluoro-2-ÎK3R)-3-méthvl-3,4-dihvdroisoquiDolin-2(lg - yl]carbonyl}phényl N-(4-hydroxyphényl)~l-méthyl-Ar-(l-méthyl-l/-r-pyrrolo[2,3- A]pyridin-5-yl)-2-i2-(morpholÎn-4-yl)éthyl]-lJÏ-pyrrole-3-carboxamîde
Exemple 286. 5-f5-flttoro-2-ir^3R)-3-métlivï-3,4-dihvdroisoquinoUn-2(lH - yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-inéthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-l//- pyrrolo[2 -6]pyridin-S-yl)-2-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 287. S-fS-fluoro^-irfSSl-S-rtrifluorométhYD-S^-dihvd oisoquiiiolin^d/n- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-iV-(l-méthyI~l -r-pyrazol-4- yl)- 1 H-py rrole-3-ca rboxamide
Exemple 288. 5-f5-fluQro-2-if(3SÎ-3-ftrifluorométhvl)-3<4-dihydroisoquinoliii-2(lH - yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-iV-(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3-
6]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 289. 5-f5-flttoro-2-i[(3S -3- rifluorométhyl)-3,4-dihYdroisoquinQliii-2flH ~ yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-7V-(l-méthyl-2,3-dihydro-lJï- pyrrolo [2,3-6] pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 290. 5-f2-{[f3S -3-idifluorométhvl)-3,4-dihYdroisoquiiïolin-2flH - yl]carbonyl}-5-fluorophényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-ljfiT- pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 291. 5- -Î[(3S)-3-fdifluorométhvl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- y 1] carbony 1} -5-fluorophény l)-N-(4-hy droxyphény 1)-1 ,2-diméthyl-iV- (1 -méthyl-l/f- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5~yl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide Exemple 292. 5-f2-i[f3jt)-3-(difluoromcthvn-3,4-dihvdioisoquinQlin-2(lH - yl]carbonyl}-5-fluorophényl)-Ar-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyi-N-(l-méthyl-2,3- dihydro-l.fi -pyrroloPjS-ôIpyridin-S-y -liï-pyrroIe-S-carboxamide
Exemple 293. 5-(5-fluoro-2-{rf3S)-3-ffluorométhvn-3,4-dihvdrQisoquinoiin-2q f)- y.]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-l,2-dimethyl-N-(l-methyI-lH-pyrazol-4- yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 294. 5-(5-fluoro-2-(K3S -3-(fluorométhvI)-3,4-dihydroisoquinolin-2flff)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3- ô]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 295. 5-(5-fluoro-2-([r3S -3-ffluorométhvlÎ-3<4-dihvdroisoqttinolin-2flH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2 -dihydro-l/i - pyrrolo[2,3-i>]pyridin-5-yl)-lff-pyrrole~3-carboxamide
Exemple 296. 5-(5-fluQro-2-||(3S>-3-(fluQrométhvl)-3,4-dihvdroisoquiiiolin-2aH - yl]carbonyl}phényI)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N~(l-méthyl-2,3-dihydro-lJH- pyrrolo[2,3-è]pyridin-5-yl)-l /-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 297. 5-(5-fluoro-2-{ [(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino [2,1 -c] [1 ,4] oxazin- 8(l/ -y*méthyl]-3,4-dihydroîsoquinoliii-2(l if)~yl]carbonyl}phényl)-iV-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-l//-pyrrolo[2,3-/>]pyridin-5-yl)-l/ - pyrrole-3-carboxamide
Exemple 298. 5-(5-fluoro-2-( f(3Sr)-3-r(9aS -hexahvdropyrazino[2,l-d il,41oxazm- 8(lli)-ylméthyl]-3,4-dihydroîsoquinolin-2(lii)-yl]carboiiyl}phényl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-métà^
yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 299. 5-f5-fluoro-2-iff3SÎ-3-ï(9aR hexahvdropvrazinof2J-cHl,41oxazin- 8(lH)-ylméthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/i)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4- hydiOxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 300. S-rS-fluoro^-ifO-yi^-ifg R he ahvdropvrazino^ ,1-cl [l,41oxazin- 8(l/i)-ylméthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(lj¾-yl}carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrroIo[2,3-Z'lpyridïii-5-yl)-lH- pyrrole-3-carboxamide
Exemple 301. 5-(5-fluoro-2-ii(3S -3-[f9a/f)-hexahvdropyrazino[2,l-cl [l,41oxazin- 8(l/^-ylméthyl]-3,4-dihydroisQquÎnolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyphényI)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2 -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridÎn-5- yI)-l /-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 302. 5-f2-(f(3S)-3-faminoinéthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lg)-ylIcarbonylÎ- 5-fluorophényl)-Ar~(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lJfi - pyrrole-3-carboxamide
Exemple 303. 5-(2-(f(3S)-3-faminométhvl)-3,4-dihvdroisoauinolin-2(lH/ -yncarbonylÎ-
5-fluorophényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-l i-pyrrolo[2,3-
Z>]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 304. 5-(2-ff(3SÎ-3-faminométhvl)-3,4-dihydroisoquinoïin-2(lH)-yllcarbonyl)- 5-fluorophényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-l /- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lJÏ-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 305. 5-(2-ifPSÎ-3-K3-cYanoa¾etidin-l-vl)méthvll-3,4-dihvdroisQquiiioIin-
2(lJ¾-yl]carbonyl}-5-fluorophényI)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl- V-(l-méthyl- lH-pyrazol-4-yI)-l/f-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 306. 5-(2-i[(3S)-3-[(3-evanQazetidin-l-Yl)inéthvll-3,4-dihydroisQquinQlin-
2(l/^-yl]carbonyl}-5-fluorophényl)-iV-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl- lH-pyrrolo[2,3-6]pyridîn-5-yl)-lH-pyriOle-3-carboxamide
Exemple 307. S^-l^tyj-S-fG-cvaaQ zetidin-l-YOméthvll-S^-dihydroisoqttinQliii-
2(l/^-yllcarbonyl}-5-fluorophényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyI-jV-(l-méthyl-
2,3-dihydro-l/f-pyrrolo[2,3-*]pyridin-5-yl)-l/7-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 308. 5-f5-fluoro-2-fJf3tS)-3-q-oxa-6-azaspiroi3.31hept-6-ylméthyÎ)-3,4- dihydroÎsoquinolin-2(li¾-yl]carbonyl}phényl)-Ar-(4-hydroxyphényl) ,2-diméthyl-/V-
(l-méthyl-lJff-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 309. 5-(5-fluoro-2-IK3S)-3-(l-oxa-6-azaspiro[3.31hept-6-vlméthYlÎ-3,4- dihydroisoquinolin-2(lJ^-yl]carbonyl}phéuyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-
(l-méthyl-l/i -pyrrolo[2,3-i"]pyrÎdin-5-yl)-l/-'-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 310. jV-fl-éthvl-lH-Pvrazol-4-vl)-N-(4-hvdrQxvphénvlVl,2-diméthYl-5-(6- {[(35)-3-(morpholîn-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/-,)-yl]carbonylî-l,3- benzo dioxol-5-yl)- 1 H-py rrole-3 -carboxamide
Exemple 311. N-(l -cyclopropyl-lH-pyrazol-4-yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l ,2-dîméthyl- 5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- b enzo dioxol-5-yl)-lH-py rrole-3 -carboxamid e
E empJç 12, N-(4-hydroxyphény])-l,2-diméthy]-5-(6-{[(3S)-3-(inorpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-y]}cai'bonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-[l-
(trifluorométhyl)-lH-pyrazoI-4~yl]-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 313. N- [1 -(difluorométhyI)-lH-pyrazol-4-yl] -N-(4-hydroxyphényl)-l ,2- diméthyl-5-(6-{[(3S)-3-(morphoïin-4-ylméthy^
yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-S-yl)-li/-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 314. N-(4-hy d roxy phény D-iV- [1 -(2 -méthoxy éthy D-lH-p y razol-4-yll -1,2- diméthyI-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-yI^
yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-l i-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 315. N-f4-hydroxvphénviÎ-l,2-diméthyl-5-f6-{K3S)-3-(morpholin-4- y lméthy l)-3,4-di hyd roîso quinolin-2(l H)-y 1] ca rbony 1} -1,3-b enzo dioxol-5-y l)-N-[ 1 - (oxetan-3-yl)-lH-pyrazol-4-yl]-liir-pyrrole-3-carboxaiiiide
Exemple 316. iy-f4-hydroxvphény]V1.2-diméthy]-5-(6-lff3S)-3-fmorpholin-4- ylmethylJ-S^-dihydroisoquinolin^flHJ-yllcarbonylJ-l^-benzodioxol-S-y -N-il-
(tétrahydrofuran-3-yl)-lH-pyrazoI-4-yl]~lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 317. N-H 2-hvdroxv-2-méthv propvn-lH-PvrazoÎ-4-ylÎ -JV-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)~3,4~ dihydroisoquinolin-2(lH)-y]}carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide Exemple 318. l,2-diméthyl-N-(l~méthyl~lH-pyrrolo[2,3-é]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinoIin-2(l//)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol~ S-y^-A'-phényHH-pyrroIe-S-carboxamide
Exemple 319. 1 ,2-diméthy 1-N-(1 -méthy 1-2,3-dihyd ro-lH-py rrolo [2,3-6] pyrid in-5-yl)-5-
(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-yIméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzQdioxQl-5-yl)- V-phényl-lH-pyrrole-3-carboxamîde
Exemple 320.N-f4-fluorophénv )-l<2-diméthvl-N-fl-méthvÎ-lHr-Pvrrolo[2Î3-élpvridin- 5-y I)-5-(6- {[(3S)-3- (morpholin-4-y Im éthy l)-3 ,4- dihy d roisoquinolin-2 ( 1/7)- ylJcarbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-l /-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 321. N-(4-fluorophenylH ,2-diméthvl-N-(l-méthvl-2,3-dihydro-lg- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)~5~(6-{[(35 -3-(morphoHn-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin^il/ -ylJcarbonylJ-l^-benzodioxol-S-yli-l/i-pyrrole-S- carboxamide
Exemple 322. N-( 4-hydroxvphénvl)-N,l ,2-triméthvl-5-(6- ί I (3S)-3-( morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-l/-r- pyrrole-3-carboxamide
Exemple 323. N-f2-hvdroxypvrimidin-5-vl)-l,2-diméthyl-5-(6-i[(3S)-3-fmQrpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/J)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-iV-phényl- lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 324. V-(2-hydroxypyrimidm-5-ylVl,2-diméthyl-N-(l-méthyi-lH-pyrrolo[213-
/j]pyndin-5-yl)-S~(6-{[(35 -3-(morpholiiî-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoq inolin-2(ljfif)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamîde Exemple 325. N-f2-hvtlroxvpvrimidin-5-vi)-l,2-diméthvi-N-a-méthvl-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[2,3-è]pyrÎdiii-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morphoIin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-l/ -pyrrole-3- carboxamide
Exem pie 326. N- (2-hy d roxy py r imidin-5-yl)-l ,2-diméthyl-N-(l -méthy 1- lH-pyrazo -4- yl)-5-(6- {[(3S) -3-(morphoIin-4-y lméthyl)-3,4 -dihyd roisoq uinol in-2(lH)-yIl carbonyl} - l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 327. N-^5-cyano-l-méthyl-lJi -pyrroI-3-yl)-iV-(4-hydroxyphényI)-l,2- diméthyl-5-(6-{[(3S -3-(morpholin-4-yIméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 328. N-(4-hy droxy ph ényl)-2-méthyl-N- ( 1 -m éthy HH-py rrolo[2,3-A] py r id in-
5-yl)-S-(6-{[(3S)-3-(morpholm-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l//)- yl}carbonyI}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrroïe-3-carboxamide
Exemple 329. N-f4-hvdroxyphénvlV2-méthvl-Af-il-méthyl-lg-pyrrQlQ[2,3-é1pyridin-
5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl] ca rbonyl} -1 ,3-benzodioxol-5-yl)-l /-py rrole-3-ca rboxamid e
Exemple 330. N-f4-hYdroxvphénvlÎ-l-méthvl-N-fl-méthvl-lH-pyrazol-4-yI)-5-(6- {[(3S 3 ~(mo rph olin-4-ylméthy l)-3 ,4-dihy droisoquinolin-2 ( lH)-y I] carb ony 1}-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-l/f-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 331. AL(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3-^l pyridin- 5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}-1 -benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 332. N-(4-hvdroxvDhénvlVl-méthvl-N-d-méthvl-2.3-dihvdro-lH- pyrrolo[2,3-ft]pyi*idin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydiOisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxoI-5-yl)-li/-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 333. l-éthvl-N-f4-hvdrQxvphénvn-2-méthvl-N-fl-méthvl-lH-pyrrolo[2,3-
/>]pyridin-5-yI)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoqumoIin-2(l/ )- yl]carbonyl}-l,3-ben2;odioxol-5-yl)-l /-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 334. l-éthvl-N-(4-hvdroxvphénvn-2-méthvi-N-a-méthvl-2,3-dihvdro-l -r- pyrrolo[2,3-è]pyridin-5-yI)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholÎn-4-yIméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yI)-lH-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 335.N-f4-hvdroxvphénY )-l-f2-méthoxvéthvn-2-méthvl-N-il-méthyl-lg- pyrrolo[2>3-i»]pyridin-5-yI)-5-(6-{[(3S)-3-(moi,pholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l ^-yl]carboiiyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-l -pyriOle-3- carboxamidc
Exemple 336. jV-f4-hvdroxvphénvlÎ-l-f2-méthoxvéthvn-2-méthvl-iV-a-méthvl-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yI)-5-(6-{[(3S)-3-(morphoIÎii-4-yïméthyI)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamîde
Exemple 337. l-(2-fluoroéthvn-iV-f4-hvdroxvnhénvl)-2-méthvl-iV-(l-méthvMH- pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihy droisoqu inoli n-2 (lH)-yl] carbonyl}-l,3-b enzodioxol-5-y I)-liï-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 338. l-f2-fluQroéthvl)-N-f4-hvdroxyphénvn-2-méthvl-iV-f l-méthvl-2,3- dihydro-liï^yrrolo[2,3-è]pyrÎdin-S~yl)-5-(6-{[(3S^-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- d ihy drois oquinoli n-2{lH)-y 1] carbony 1}- 1 ,3 -b enzodioxol-5-y Jï-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 339. l-f2.2-difluoroéthvlÎ-N-f4-hvdroxyphénvl -2-méthv -N-fl-méthvi-lH- pyrrolo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-S-(6-{[(3S)-3-(morpholm-4-yl!néthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbony]}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 340. l-(2,2-dÎfluoroéthvlWr4-hvdroxvDhénvlV2-méthvl-N-(l-méthYi-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[2,3-*]pyridin-5-yI)-5-(6-{[(3S)-3-(morphoIin-4-ylméthyï)-3,4- dihydroisoquinolin- ilHI-yllcarbony^-ljS-benzodioxol-S-ylJ-lH-pyrrole-S- carboxamide
Exemple 341.iV-(4-hvdrQxvphénvl')-2-inéthvl-Ar-fl-méthvl-lJ-Î-pvrazol-4-vn-5-(6-
{[(3-¾-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzo dioxol-S-yl)-l -(2,2 ,2-trifluo roéthy l)-l f-py rrole-3-carboxa mide
Exemple 342. Ar-f4-hvdroxvphenvn-2-methvl-N-il-methvl-lH-Pvrrolo[2,3-Mpvridin-
5-yl)-S-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(ljfi )- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-S-yl)-l-(2,2(2-trifluoroéthyl)-l//-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 343. N-(4-hydroxyphénylV2-méthyl-N-fl-méthyl-2,3-dihydro-l -f- pyriOlo[2,3-*]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3)S)-3-{morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l/¾-y-]carbon^^
lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 344. N-f4-hvdroxvphénvl)-2-méthvI-5-(6-([(3R)-3-méthvl-3<4- dihydroisoquinolin~2(lH)-yI]carbonyl}-l,3-benzodioxoI-5-yl)-N-(l-méthyl-lH- pyrrolo[2,3-ft]pyridin-5-yl)-l-[2-(morphoIin-4-yl)éthyl]-lH-pyrrole-3-carboxainide
Exemple 345. N-f4-hvdroxyphénvl)-2-méthvi-5-(6-(K3R)-3-méthvl-3,4- dihydroisoquinoUn-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyl-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin~5-yl)-l-[2-(morpholin-4-yl)éthyI]-l//-pyrrok-3- carboxamide
Exemple 346. l-r2-fdiméthvlamino)éthvll-iV-f4-hvdroxvRhénvn-2-méthvl-5-f6-{f(3R)- 3-méthy 1-3 ,4- dihy drois oquinolin-2 (1 H)-yl] carbonyl} -1 ,3-benzodioxol-5-yl)-iV-(l - méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrro!e-3-carboxamide
Exemple 347. l-r2-(dÎméthvlamino)éthvl1-iV-(4-hvdroxvD énvn-2-méthvl-5-(6-n(3R -
3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH -yt]carb°ny*}-l»3-benzodioxoI-5-yl)-N-(l- méthyl-lH-pyrrolo[2,3-i']pyridÎn-5-yl)-lJï-pyrrole-3-carboxaraide
Exemple 348. l-[2-rdiméthvlamino)éthvll-N-(4-hvdroxvphénvl -2-méthyl-5-(6-fÎ(3RÎ-
S-méthyl-S^-dihydroisoquinolin^ilHI-ylJcarbonylî-l^-benzodioxol-S-y -iV-il- méthyl-2,3-dihydro-l /-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exem p I e 349. iV- f 4-hydroxyphénylV 1 - (2- [(2-méthoxy éthy l)(méthy Damin ol éthyl} -2- méthyl~5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-N-(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-lJï-pyrrole-3~ carboxamide E empje 350. N-(4-hy droxy p hény I)- 1 - {2-[(2 -méthoxy éthyl)(méthyl)amino]éthyl}-2- méthyï-5-(6-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoqumolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzod ioxol-S-y l)-N- (1 -méthy 1-2 ,3-dihy dro- li/-py r rolo [2 ,3-^] py ridin-5-y 1)-1 H- pyrrole-3-carboxamide
Exemple 351. N-f4-hvdroxvphénvl)-l-méthvi-N-fl-niéthvI-2,3-dihvdro-lH- py rrolo [2,3-6] py ridin-5-yl)-5-(6- { [(3S)-3-(morpholin-4-y lméthy l)-3,4 - dihydroisoquinolin-2(lH)-y]Jcarbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(trifluoromethyl)-l/T- pyrrole-3-carboxamide
Exemple 352. 2-(difluorométhvl)-N-(4-hvdroxyphénvI)-l-méthyl-Ar-fl-méthyl-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[2,3-é]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroîsoquinolin-2(lH)-y!]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrroIe-3- carboxamide
Exemple 353. N-f4-hYdroxvphénvlV2-(méthoxvméthvl>-l-méthvI-Ar-fl-méthyl-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[23-6]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholiii-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l f)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyriOle-3- carboxamide
Exemp le 354. JV-f 4-hy droxvphénvl 1 -méthvl-N-f 1 -méthyl-lg-pvrazol-4-vlV5-f 6-
{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisQquinoliii-2(l/ )-ylJcarbonyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrole»3-carboxamide
Exemple 355. N-(4-hy droxy phény 1)-1 -m éthy 1-N-(1 -méthy HH-py rrolo [2 ,3-Z>] py ridin-
5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydrQisoquinolin-2(li?)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide Exemple SSà. N-^-hydroxyphénv -l-méthvl-iV-fl-méthvI-l.S-dihYdro-lf - pyrrolo[2,3-6]pyridîn-5-yl)-5-(6-{[(35)-3-(morpholîii-4-ylméihyI)-3,4- dihydroisoqumolin-2(l ^-yllcarbonyl}-1 -benzodioxol-5-yl)-2-(2,2,2-trifluoroét yl)- lH-py rroie-3- carboxa mid e
Exemple 357. 2-i2,2-difluorQéthvn-jV-f4-hvdroxvphéi vi)-l-méthvl-N-q-méthvl-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[2)3-ô]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(li¾-yl]carbonyl}-1 -benzodioxoï-5-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 358. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-2-(2-méthoxyéthyl)-l~méthyl-N- (l-méthyl-2,3-dihydro-lJH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-5-yl)-5-(6~{[(3S)-3-(morpholin-4- ylméthyli-S^-dihydroisoquinolin^ilii^-yllcarbouylî-l^-benzodioxol-S-yl)-!//- pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit au Stade B de l'Exemple 49 en utilisant l'Exemple 88 comme matière première, étant entendu que le produit est finalement solubilisé dans l'acétonitrile et salifié à l'aide d'une solution aqueuse de HCl 0,1 M. Après une étape de lyophilisation, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.80:64.71 ; %H=6.01 :5.74; %N=10.23: 10.03; %Cl-=4.32:6.47 Masse haute résolution (ESI/+) :
Formule brute : C45 ¾ N6 O7
[M+H]+ calculé : 785.3657
[M+H]+ mesuré : 785.3658 E empJe ^N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-5-(6-{[(3R)-3-méthyI-3,4- dihy drois oquinolin-2(lH)-yl] carb onyl}-l,3 -benzod ioxoI-5-y 1)-N-(1 -méthy 1-2,3 - dihydro-lH^yrrolo[2 -A]pyridin-5-yl)-2~(morphoHn-4-ylmethyl)-lH-pyrro]e-3- carboxamide
Exemple 360. N-f4-hvdroxvphénvn-l-méthvi-5-f6-i[f3RÎ-3-méthvl-3,4- dihydroisoquinolin^ilHl-ylJcarbonylî-liS-benzodioxol-S-ylJ-N-il-méthyl^^- dihydro-liï-pyrrolo[2,3-i,]pyt*ïdin-5-yl)-2-[2-(morphoIin-4-yl)éthyll-lH-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 361. N-f4-hvdroxvphénvl)-1.2-diméthvl-iV-a-méthvl-lg-Pvrazol-4-vl)-5-f6-
{[(3S)-3-(trifluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 362. N-f4-hvdroxvphénYlVl,2-diméthvl-N-(l-méthvl-l f-pyrroloi2,3- ô]pyrÎdin-S-yl)-5-(6-i[(3S)-3-(trifluorométhyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH - yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 363. N-f4-hvdroxyphénvlVl,2-diméthvI-iV- -méthvl-2,3-dihvdro-lH- pyrrolo[2 -è]pyrîdm-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(trifluorométhyl)-3,4-dihydiOisoquinolin-
2(lH)-yI]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 364. 5-f6-{[(3S)-3-(difluorométhylV3,4-dihydroisoquÎnolin-2(l.HÎ- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-S-yl)-iV-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-7V-(l-méthyl- l Z-py razol-4-y 1)-1 H-py rrole-3 -carboxamide
Exemple 365. 5-f6-ÎÎ(3S -3-(difluorométhYl)-3.4-dihYdroisoquinolin-2 lH)- yljcarbonyI}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphéuyl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl- l/ -pyiroIo[2,3-/>]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 366. 5-(6-iff3S)-3-fdifluorQméthvlÎ-3.4-dihvdroisoquinolin-2(lH>- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphény])-l,2-diméthyl-i'V-(l-méthyl-
2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 367. 5-f 6-f 3SV3-( fluorQméthvD-3.4-dihvdroisoa uinolin-2f 1H -\W carbonvit l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphényI)-l,2-diméthyI-Ar-(l-méthyl-lH-pyrazol-4- yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 368. S-rà-itBSÎ-S-ffluorométhvn-S^-dihvdroisoquinolin^fl^-vIlcarbonv l 1 -benzodioxoI-5-yl)-N-(4-hydroxyphényI)-l,2-diméthyl-iV-(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3 6]pyridin-5-yl)-l -pyrroïe-3-carboxamide
Exemple 369. S-fô-IKSS^^-ffluoi méthvD-S^-dihvdroisQ uinolin^a n-vllcarbQnvl} l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro- lH-pyrro]o[2,3-*]pyridin-5-yl)~lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 370. 5-f6-a(3S 3-[(9aS hexahvdropyrazino[2.1-cl fl.41oxazin-8( l ft- ylméthyl]-3,4-dÎhydroisoquinolin-2(li^-yI]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4~ hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 371. 5-(6-{l(3S)-3-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,l-c] [l,4]oxazin-8(lH)- y lméthy 1] -3 ,4-dihy d roiso quinolin-2(lH)-yl] carbony 1} -1 ,3-benzodioxol-5-y l)-iV-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l~méthyl-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lH- pyrrole-3-carboxamide Exemple 372. 5-(6-{[(3S)-3-[(9a5 -hexahydropyrazino[2,l-c] [l,4]oxazin-8(lH)- ylmethylj-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyI}-l,3-benzodioxol-5-yI)-A'-(4- hydroxyphényI)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-l -pyrrolo[2,3-6]pyi*idin-5- yl)-l//-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 373. 5-r6-U S)-3 f9aRVhexahvdronvra¾inor2,l-e]Fl,41oxaziii-8aH)- ylméthyl]-3,4-dihydroisoqtiinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4- hydi*oxyphényI)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lJÏ-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 374. 5-f6-ir(3S -3-Î(9aRVhexahvdiopvrazinoF2.1-c l,41oxa¾in-8flH)- ylméthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-Ar-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyI-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-l -r- pyrrole-3-carboxamide
Exemple 375. 5-f6-(rr3S -3-if9aRÎ-hexahvdropyrazinoi2,l-c| H,4Îoxazin-8(lfl)- ylméthyI]-3,4-dihydroisoquinoHn-2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-l î-pyrrolQ[2,3-6]pyridiii-5- yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 376.5-f6-([(3S)-3-(aminométhyl)-3,4-dihydroisQqumo]in-2ClJf -yllcarbonylÎ
1 -benzodioxol-S-yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-l i-pyrazoI-4- yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 377. 5-(6-il(3S)-3-(aminométhvl)-3,4-dihvdroisoquinolin-2(lff)-vIlcarbonyU 1 ,3 -b enzodioxoï-5-yl)-N- (4-hydroxyph ény 1)- 1 ,2 - d iméthy 1-N-(1 -m éthy 1- lH-py rrolo[2 ,3 i»]pyridin-5-yl)-l f-pyrrole-3-carboxamide Exemple 378. 5-(6-fi 3S)-3-faminQméthvl)-3,4-dihvdroisoquinolin-2(lH -yllcarbonyl}- l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-li/-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 379. 5-f6-ÎK3S)-3-f(3-eyanoazetidin-l-yl)méthyll-3,4-dihydroisoqttiPolin- 2(lJ¾-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l- méthyI-lH-pyrazoI-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 380. 5-f6-ifBSÎ-3-r(3-cyanoazetidin-l-vl)méthvl]-3,4-dihydroisoquinolin- 2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphény])-l,2-diméthyl-iV-(l- méthyl-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-5-yl)-lJH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 381. 5-f6-f[f3S¾-3-rf3-cvanoazetidin-l-vl)méthyll-3,4-dihydroisoqumoiin- 2(li¾-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-iV-(l- méthyl-2 -dihydro-lH-pyrrolo[2^-é]pyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxainide
Exemple 382. N-f4-hvdroxyphénvl)-l,2-diméthYl-N-(l-méthyl-lg-pyrazol-4-yl)-5-(6-
{[(35)-3-(l-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yIméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin~2(l/î)- yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrrole-3~carboxamide
Exemple 383. N-f4-hvdroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyMH-pyrroÎo[2,3- 6]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(l-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l/i)-yI]carbonyl}-l,3-benzodioxol-S-yl)-l /-pyrrole-3- carboxamide
Exemple 384. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{({3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N~(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-
(pyridin-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=67.28:67.73; %H=5.65:5.30; %N=10.06;9.41 %Cl-=5.09:5.79
Exemple 385. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{I(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényI)-l,2-diméthyl-/Y-
(l-méthyl-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C41 H4j Cl N6 0
[M+H]+ calculé : 713.3253
[M+H]+ mesuré : 713.3272
Exemple 386. Chlorhydrate de 5-(5-chIoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinoiin-2(lH)-yl]carbony]}phényI)-N-(5-cyano-l,2-diméthyl-lH-pyrrol-3- yl)-jV-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Stade A : N~[4~[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]^
(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-lH-isoquinoline~2-carbonylJphe
dimethyl-pyrrol-S-yï)-l,2-dimethyl-pyrrole-S-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3 ' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C.
IR : v -CN- : 2210 cm"1; v -C=0-: 1631 cm"1
Stade B : Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3t4- dihydroisoquùiolin~2(lH)-yl]carbony/}phényl)-N-(5-cyano-l,2-dM
N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide Le composé du Stade A est déprotégé selon le protocole décrit au Stade D de l'Exemple 1. Le produit ainsi obtenu est enfin soumis à une étape de salification en présence d'éther chlorhydrique dans Péther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le produit attendu.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 1 1.2 (si, 1H), 9.39 (sl,lH), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (si, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H)
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C-65.34:65.50; %H=5.62:5.15; %N=1 1.15:10.84 %Cl-=4.70:4.44
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C 1 H4i Cl N6 04
[M+H calculé : 717.2952
[M+H mesuré : 717.2951
Exemple 387. Chlorhydrate de 7V-(4-hydroxyphényï)-l,2-diméthyl-/V-(l-méthyl-lff- pyrrolo[2,3-i,]pyridin-5-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morphQlin-4-yIméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-ylJcarbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yI)-lif-pyrrole-3- carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.62:66.36; H=5.59:5.62; %N=10.84: 10.72 %Cl-=4.57:4.55
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C43 H 2 N6 06
[M+H]÷ calculé : 739.3239
[M+H]+ mesuré : 739.3241 Exemple 388. Dichlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolÎn-2(lH)-yI]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl^
(l-méthyl-2,3-dihydro-lH^yrrolo[2,3-i»]pyrÎdin-5-yl)-lH-pyriOle-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit au Stade B de l'Exemple 49 en utilisant l'Exemple 71 comme matière première, étant entendu que le produit est finalement soumis à une étape de salification en présence d'éther chlorhydrique 1M dans l'éther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le composé attendu.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C-62.73:62.96; %H=5.64:4.95; %N=10.45:10.32; %C1=13.23:12.91
Masse haute résolution (ESÏ+) :
Formule brute : C42 H43 Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 731.3107
[M+H]+ mesuré : 731.311 1 Exemple 389. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morphoIin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinoIin-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-
(l-méthyUH-pyrroloP^-cJpyridin-S-y^-lH-pyrrole-S-carboxamide
On procède selon le protocole général de l'Exemple 1 en utilisant les préparations adéquates. Le produit obtenu est enfin solubilisé dans l'acétonitrile et salifié à l'aide d'une solution aqueuse de HCl 0,1 M. Après une étape de lyophilisation, on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.88:66.28; %H=5.53:5.15; %N=10.98:10.95; %Cl--4.63:4.47
Masse haute résolution (¾SI/FIA/HR et MS MSJ ;
Formule brute : C42 H4| CI N6 04 [M+H] calculé : 729.2951
[M+H]+ mesuré : 729.2954
Exemple 390. S-fS-Chioro- -iKSSÎ-S-dnorpholin-^vlméthvn-B^-dÎhvdroisoquinoIin-
2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-l,2-diméthyl-N-(l-m^
N-phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
On procède selon le protocole général de l'Exemple 1 en utilisant les préparations adéquates, étant entendu que le Stade D n'est pas effectué. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une base libre.
Microanatyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=11.78:1 1.43
Masse haute résolution (ES1+) :
Formule brute : C42 H41 Cl N6 03
[M+Hf calculé : 713.3001
[M+H]+ mesuré : 713.2998
Exemple 391. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l ^-yl]carbonyl}phényl)-A-(4-hydroxyphényI)-l,2-diméthyl-A'-
(l-méthyl-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yI)^l /-pyrrole-3-carboxamide
Microanatyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.88:65.69; %H=5.33:4.87; %N=10.98: 10.86; %C1-=4.63:4.51
Masse haute résolution (ESI FIA :
Formule brute : C42 H4i Cl N6 0
[M+H]+ calculé : 729.2951
[M+H]+ mesuré : 729.2953 Exemple 392. Chlorhydrate de 5-(S-chloro-2-{[(3R)-3-[3-(morpholin-4-yi)propyl]-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-Ar- phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.19:68.33; %H=6.00:5.49; %N=10.78: 10.71 ; %Cl--4.55:4.46 ; %C1 = 9.58 :9.78
Masse haute résolution (ESI+-/FIA) ;
Formule brute ; C42 H43 Cl N4 04
[M+H]+ calculé : 703.3046
[M+H]+ mesuré : 703.3042 Exemple 393. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{{(3R)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-3,4- dÎhydroisoquinoUn-2(l i^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-iV- (1 -méthy 1- lli-py rrolo [2 ,3-é] py ridin-5-yl)- l/Z-py rrole-3-carboxa mide
Masse haute résolution (ESI+-/FIA ;
Formule brute : C44 H45 Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 757.3264
[M+H mesuré : 757.3263
F^em£le 9^. 5-(5-Chloro-2-{[(3R)-3-[3-(morpholiii-4-yï)propyl]-3,4- dihydroîsoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-^r-
(l-méthyl-2 -dihydro-liï-pyrrolo[2,3-6Ïpyridin-5-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit au Stade B de l'Exemple 49 en utilisant l'Exemple 393 comme matière première, étant entendu que le produit n'est pas soumis à l'étape de salifîcation.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=69.60:69.56; %H=6.21 :6.24; %N=1 1.07: 1 1.08 Masse haute résolution (ΕΜ+-ΙΈΙΑ) :
Formule brute : C44 H Cl N6 0
[M+H]+ calculé : 759.3420
[M+H]+ mesuré : 759.3422
Exemple 395. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morphohn-4-ylméthyI)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-jlV-(3-cyaiio-4-méthoxyphényl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-dîméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
On procède selon le protocole général de l'Exemple 1 en utilisant les préparations adéquates. Le produit obtenu est enfin solubilisé dans l'acétonitrile et salifié à l'aide d'une solution aqueuse de HCl 0,1 M. Après une étape de lyophilisation, on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide.
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS> :
Formule brute : C42 H40 Cl N5 05
[M+H]+ calculé : 730.2791
[M+H]+ mesuré : 730.2790
Exemple 396. Chlorhydrate de N-(3-fluoro-4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l- méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}*-l,3-benzodioxol-5-yl)-lJÏ-pyrrole-3- carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 1 et la (3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-l ,2,3,4-tétrahydiOisoquinoline (voir Préparation 3 ') au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 20" au Stade C. Le produit obtenu est enfin soumis à une étape de salifîcation en présence d'éther chlorhydrique 1M dans l'éther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le composé attendu. Microanaiyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.79:65.43; %H=5.39:5.19; %N=1 1.31 :11.21 ; %Cl-=4.77 :4.34
Masse haute résolution ^SI/FIA/HR et MS MS) :
Formule brute : C39 H39 F N6 06
[M+H]+ calculé : 707.2988
[M+H mesuré : 707.2988
Exemple 397. 5-f5-Chloro-2-{[(3SÎ-3-fmQrpholin-4-vlméthylV3,4-dihydroisoquinolin-
2(li^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-l,2~ diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxainide
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C39 H39 Cl N6 05
[M+H]+ calculé : 707.2743
[M+H]+ mesuré : 707.2746
Exemple 398. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-yIméthyl)-3,4- dîhydroisoquinolin-2(li/)-yl]carbonyl}phényl)-N-(3-cyanophényl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.85:66.75; %H=5.34:5.42; %N-9.51 :9.73; %C1=9.62:9.67 ; %C1 =4.81 :4.71
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESIVFÏA) :
Formule brute : C4i H38 Cl N5 04
[M+H]+ calculé : 700.2685
[M+H]+ mesuré : 700.2686 Exemple 399. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{l(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquÎnoUn-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-7V-(3-fluoro-4-hydroxyphényl)-l,2- diméthyl-N-(l-méthyl-lJï-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et la (35)-3-(4-morpholinylméthyl)-l !>2,354-tétrahydiOisoquinoline (voir Préparation 3') au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 20" au Stade C. Le produit obtenu est enfin soumis à une étape de salification en présence d'éther chlorhydrique 1M dans l'éther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le composé attendu.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=62.21 :61.32; %H=5.36:5.18; %N=11.46: 11.14; %C1= 9.66:10.16; %Cr=4.83:5.23
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI /FIA ) :
Formule brute : C38 H38 Cl F N6 04
[M+H]+ calculé : 697.2700
[M+H mesuré : 697.2704
Exemple 400. Chlorhydrate de 2-[{[5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dÎhydroisoquÎnolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-l,2-dÎméthyl-l//-pyrrol-3- yI]carbonyl}(4-hydroxyphényl)amino]pyridine-4-carboxylate de méthyle
Le composé du titre est un produit secondaire qui se forme au cours de la synthèse de l'Exemple 110 (au dernier stade avant l'étape de salification), du fait de l'hydrolyse de la fonction nitrile en ester méthylique. Le composé est séparé de celui de l'Exemple 1 10 par chiomatographie sur gel de silice dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%O63.90:64.43; %H=5.36:5.01; %N=9.09:9.34; %C1"=4.60:4.46
Masse haute résolution (ESI+/HR etESI-/LR) :
Formule brute : C41 H40 Cl N5 06 [M+Hf calculé : 734.2740
[M+H]+ mesuré : 734.2743
Exemple 401. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(3-cyano-4-fluorophényl)-N-(4- hydroxyphénylJ-l^-diméthyl-lif-pyrrole-S-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.25:64.23; %H=5.07:4.71; %N-9.28:9.36; %C1= 9.40:9.59; %C1"=4.70:4.50
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C4] H37 Cl F N5 04
[M+H]+ calculé : 718.2591
[M+H]+ mesuré : 718.2593
Exemple 402. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lJï)-yl3carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N- {Ι-ΙβΛ' ou ^-tétrahydrofuran-S-ylJ-lii-pyrazoM-ylî-lH-pyrrole-S-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.20:65.92; %H=5.87:5.78; %N=1 1.13:10.36 %C1"=4.69 :4.79)
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C41H43F 6O5
[M+H]+ calculé : 719.3359
[M+H]+ mesuré : 719.3362 et Exemple 403. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3>4- dihydroisoquinolin-2(l/î)-yl]carbonyl}phéuyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diraéthyl-N- {l~[(3iî ou S)-tétrahydrofuran-3-yl]-lH-pyrazol-4-yl}-lH-pyrrole-3-carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.20:66.04; %H=5.87:5.87; %N=11.13: 10.62 ; %C1"=4.69:4.76
Masse haute résolution (ESI/+) :
Formule brute : C4jH43FN605
[M+H]+ calculé : 719.3359
[M+H]+ mesuré : 719.3350
Les composés des Exemples 402 et 403 sont obtenus selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 22" au Stade C. Les diastéréoisomères obtenus sont séparés par chromatographie chirale puis salifiés et lyophilisés tel que décrit dans le procédé général pour donner les composés du titre.
Exemple 404. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroÎsoqumolin-2(li^-yl]carbonyl}phényl)-N-(2-cyanopyrimidin-4-yI)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyHH-pyrrole-3-carboxamide
Exemple 405. Dichlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholm-4-ylméthyl)-3,4- dihydroîsoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH- pyrrolo[23-è]pyridin-5-yl)-A'-(pyridazin-4-yl)-l/ir-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que l'aminé adéquate au Stade C, étant entendu que le Stade D n'est pas effectué. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C 0 H39 Cl N8 03
[M+H]+ calculé : 715.2906
[M+H]+ mesuré : 715.2909 Exemple 406. Chlorhydrate de N-(5-cyano-l,2-diinéthyl-lH-pyrroI-3-yl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(2-{[(3S)-3-(morpholm-4-ylméthyï)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lii)-yl]carbonyl}phényl)-lif-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 25 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C-68.46:68.27; %H=6.03:5.12; %N=1 1.68:1 1.75; %C1 .93:4.73
Masse haute résolution (ESI/F1A/HR etMS/MS, ESI-/FIA) :
Formule brute : C41 L½ N6 04
[M+H calculé : 683.3340
[M+H]+ mesuré : 683.3334
Exemple 407. Chlorhydrate de iV-(3-fluoro-4-hydroxyphényl)-5-(5-méthoxy-2-{[(3S)-
3-(morphoHn-4-ylméthyI)-3,4-dihydroisoquînolin-2(l/i)-yycarbonyl}pl1ényl)-l,2- diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyi'azol-4-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Prépaiation 12 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 20" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.23:63.94; %H=5.80:5.00; %N=1 1.52:1 1.56; %CF=4.86:4.99 Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR etMS/MS, ESI-/FIA) :
Formule brute : C39 H4] F N6 05
[M+H]+ calculé : 693.3195
[M+H]+ mesuré : 693.3191 Exemple 408. Chlorhydrate de N-(S-cyano-l,2-diméthyl-lH-pyrrol-3-yl)-N-(4- hydroxyphényl)-5-(5-méthoxy-2-{[(3S)-3-{morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinoHn-2(li -yl]carbonyl}phényl)-l,2-diméthyI-l /-pyrrole-3- carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 12 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=67.32:67.30; %H=6.05:5.28; %N=11.22: 11.15; %C1~=4.73:4.59 Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR et ESI-/FIA) :
Formule brute : C42 H44 N6 05
[M+H]+ calculé : 713.3446
[M+H]+ mesuré : 713.3443
Exemple 409. Chlorhydrate de N-(4~hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-liï- pyrrolQ[2,3-6]pyridin-5-yl)-S-(2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 25 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 11 " au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.98:68.95; %H=5.93:4.76; %N=1 1.49:11.43
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS) :
Formule brute : C42 H42 N6 04
[M+H]+ calculé : 695.3340
[M+H]+ mesuré : 695.3341
Exemple 10. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[2 -6]pyridin-5-yI)-5-(2-{f(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinoIÎn-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-lH-pyrroIe-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit au Stade B de l'Exemple 49 en utilisant l'Exemple 409 comme matière première. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR etESI-/FIA) :
Formule brute : C42 H44 N6 04
[M+H]+ calculé : 697.3497
[M+H]+ mesuré : 697.3497
Exemple 411. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3JÎ)-3-méthyl-3,4-dihydroÎsoquinolin- 2(l/ -ylJcarbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-N-(l-méthyl-l i-pyrazol-4- yl)-l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-l/7-pyrrole-3-carboxiimide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 96 en utilisant l'acide de la Préparation 30, le composé de la Préparation Γ, ainsi que le composé de la Préparation 1 ". Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS) :
Formule brute : C39 H4S Cl N6 0
[M+H] ' calculé : 693.2951 [M+H]+ mesuré : 693.2947
Exemple 412. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-[3-(raorpholin-4-yl)propyl]-3,4- dïhydroisoquinolin-2(ljr?)-yl]carbonyl}^
yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyI-l 7-pyrrole-3-carboxaiiiÎde
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 6' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire ; (% théorique : mesuré)
%C=66.06:65.61 ; %H=5.93:5.22; %N=I 0.75: 10.69; %C1"=4.53:4.68
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS, ESI-/FIA) :
Formule brute : C43 H45 Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 745.3264
[M+H]+ mesuré : 745.3260 Exemple 413. Chlorhydrate de 7V-(5-cyano-l,2-diméthyl-l/r-pyrrol-3-yl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-5-(7-{[(3S)-3-(morpholin-4-yhnéthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-2 -dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-lH- pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 13 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.44:66.40; %H 5.83:4.84; %N=10.81 :10.79; %C1"=4.56:4.22 Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS, ES1-/FIA) :
Formule brute : C43 H44 N6 06
[M+H]+ calculé : 741.3395
[M+H]+ mesuré : 741.3397 Exemple 414. Chlorhydrate de 5-(5-ch]oro-2-{[(3S)-3-(raorpholin-4-ylméthyI)-3,4- dihydroisoquhiolin-2(lH)-yl]cai bonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-dÎméthyl-N-
(5-méthyl-5H-pyrrolo[3,2-< ]pyrimidiii-2-yI)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que l'aminé adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.23:64.38; %H=5.39:5.25; %N=12.79:12.62; %C1"=4.62:4.39
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS, ESI-/FIA) :
Formule brute : C 1 H Û Cl N7 04
[M+Hf calculé : 730.2903
[M+H]+ mesuré : 730.2904
Exemple 415. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoqumolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(5-cyano-l,2-diméthyl-l /-pyrroï-3- yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-lHr-pyrrole-3-cai boxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 3 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.95:65.14; %H=5.45:5.34; %N=1 1.36:11.36; %C1 =4.79:4.67 Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C40 H 9 Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 703.2794
[M+H]+ mesuré : 703.2795 Exemple 416. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-y]méthyl)-3,4- d ihy droisoquinolin-2(l//)-yl] carbony ^
[l-(trÎdeutériométhyl)-l//-pyrazol-4-yl]-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 25" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=63.51 :63.41; %H=5.63:5.42; %N=11.69:11.61 ; %C1"=4.93:4.85
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR ,E8I-/FIA) :
Formule brute : C38 H36 Cl D3 N6 04
[M+Hf calculé : 682.2982
[M+H]+ mesuré : 682.2986
Exemple 417. Chlorhydrate de J/V-(5-cyano-l,2-diméthyHH-pyrrol-3-yl)-N-(4- hydroxyphényl)-5-(4-méthoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquÎnolÎn-2(l )-yl]carbonyl}phényl)-l,2-diméthyHHr-pyrrole-3- carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 31 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=67.32:67.56; %H=6.05:5.84; %N=11.22:11.21; %C1"=4.73:4.71
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS, ESI-/FIA) :
Formule brute : C42 H 4 N6 05
[M+H calculé : 713.3446
[M+H]+ mesuré : 713.3446
Exemple 418. Chlorhydrate de Ar-(4-hydroxyphényl)-5-(4-méthoxy-2-{[(3S)-3-
(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoqumolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-l,2- diméthyl-iV-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 31 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1 " au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.86:65.51; %H=6.09:6.09; %N=11.82:1 1.73; %C1"=4.98:5.14
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR, ESWFIA) ;
Formule brute : C39 Ι½ N6 O5
[M+H]+ calculé : 675.3289
[M+H]+ mesuré : 675.3286 Exemple 419. Chlorhydrate de N-(3-cyanophényl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin- 4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/^-yl]carbonyl}phényl)-Af-(4-hydroxyphényl)- l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 41 " au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C4iH3f>FN504
[M+H]+ calculé : 684.2988
[M+H]+ mesuré : 684.2975
Exemple 420. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinoIin-2(lH -yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-dÎméthyl-N-
[l-itrideutériométhylJ-lH-pyrazol^-ylJ-lH-pyrrole-S-carboxamîde
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 25" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Masse haute résolution (ESI/+) :
Formule brute : C3gD3H36FN604
[M+H]+ calculé : 666.3285
[M+H]+ mesuré : 666.3265
Exemple 421. Chlorhydrate de iV-(5-cyano-l,2-diméthyI-lH~pyrrQl-3-yl)-5-{5-fluoro~ 2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroîsoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)- N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH j}yrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS) :
Formule brute : C4! ¾i F N604
[M+H]+ calculé : 701.3246
[M+H]+ mesuré : 701.3282 Exemple 422. Chlorhydrate de Ar-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lûr- pyrazol-4-yl)-5-(2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 25 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1 " au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=67.00:67.47; %H=6.07:5.54; %N=12.34: 12.46; %C1~=5.20:4.58 Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C38 H 0 N6 04
[M+H]+ calculé : 645.3184
[M+H]+ mesuré : 645.3182
Exemple 423. 5-f5-Fiuoro-2-ÎK3SÎ-3-fmorpholin-4-vIméthvn-3,4-dihvdroisoquinolin- 2(lH)-ylJcarbonyl}phényl)~Ar-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-[l-(oxétan-3-yl)-lH- pyrazol-4-yl]-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Prépaiation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 26' 5 au Stade C. Microanalyse élémentaire : (% théorique ; mesuré)
%C=68.17:67.82; %H=5.86:5.97; %N=1 1.92:1 1.48
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR etMS/MS) :
Formule brute : C4oH4iFN605
[M+H]+ calculé : 705.3202
[M+H]+ mesuré : 705.3207 Exemple 424. Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-N-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)- l,2~diméthyl-5 2-{[(3S)-3-(morphoUn-4-ylméthyl)-3)4-dihyclroisoquinolin-2(lJÎ - y 1] carbony 1} ph ény 1)- lif-py r role-3-carboxa mide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 25 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 12" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.05:65.63; %H=5.83:5.45; %N=11.85:1 1.93; %Cf =5.00:4.91 Masse haute résolution (ESI FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C39 H4o N6 05
[M+H]+ calculé : 673.3133
[M+H]+ mesuré : 673.3129
Exemple 425. Chlorhydrate de N-(3-cyano-5-méthoxyphényl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3- (morpholÎn-4-ylméthyl)-3 ,4 -dihy d roiso quinolin-2(ll/)-y 1] carb onyl} phényl)-iV-(4- hy droxyphényl)-l ,2 -diméthy I- lH-py r ro le-3-carb oxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que famine adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=67.25:66.55; %H=5.51 :5.28; %N=9.33:8.55 %Cf=4.73:4.67
Exemple 426. 5-(5-FIuoro-2- iï(3S)-3-( morDholin-4-ylméthyÎ)-3,4-dihydrQÎsoquinolin- 2(lH)-yI]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-l,2- diméthyHi/-pyrro.e-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 12" au Stade C.
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS) :
Formule brute :
Figure imgf000208_0001
[M+H]+ calculé : 691.3038
[M+H]+ mesuré : 691.3060
Exemple 427. Chlorhydrate de N-(3-cyano-4-méthoxyphényl)-5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-
(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoq«inolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-liï-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que l'aminé adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=67.24:66.41; %H=5.51 :5.35; %N=9.33:8.97 %Cr=4.73;4.81
Exemple 428. Chlorhydrate de iV-(5-cyano-l,2~diméthyl-lH-pyrrol-3-yl)-5-(4-fluoro- 2-{[(3-!^-3-(morphol-n-4-y]méthyI)-3,4-
N-(4-hy d roxy ph ényl)-l ,2-diméthy I-lH-py rr ole-3 -car boxamid e
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 26 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.79:66.97; %H=5.74:5.36; %N=11.40: 1 1.45; %C1 =4.81 :4.53 Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C41 H4| F N6 04
[M+H]+ calculé : 701.3246
[M+H]+ mesuré : 701.3245
Exemple 429. Chlorhydrate de N-(5-cyano-l,2-diméthyl-l -f-pyrrol-3-yI)-S~(4-fluoro-
5-méthoxy-2-{[(3S -3-(moipholin-4-ylméthyl)-3,4-dÎhydroisoquinolin-2(l/i)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 27 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.75:65.43; %H=5.78:5.57; %N=10.95:10.81; %C1"=4.62:4.54
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR etMS/MS, ESI-/FIA) :
Formule brute : C42 H43 F N6 05
[M+H]+ calculé : 731.3352
[M+H]+ mesuré : 731.3351
Exemple 430. S-fS-Chloro^-Î -ftriflHorométhvll-S^-dïhvdroisoquinoIin^flH)- yl]carbonyl}phényl)rN-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-^N-(l-méthyl-l -r-pyrrolo[2,3~ 6]pyridin-5-yl)-l/ -pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et la 3-(trifluorométhyl)-l ;2,3,4-tétrahydi isoquinoline racémique au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 11 " au Stade C.
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/ R etMS/MS, ESI-/FIA) ;
Formule brute : C38 H31 CI F3 N5 <¾ [M+H]+ calculé : 698.2140
[M+H]+ mesuré : 698.2144
Exemple 431. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-yIméthyl)-3,4- dÎhydroïsoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(l,3-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-N-
(4-hydroxyphényl)-l,2-diniéthyMH-pyrrole-3-carboxainide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.19:64.37; %H=5.80:5.18; %N=11.52: 11.55; %C1"=4.86:4.68
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C 9 H4i Cl N6 04
[ +H]+ calculé : 693.2951
[M+H]+ mesuré : 693.2952 et
Exemple 432. Chlorhydrate de 5-(S-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolîn-2(li/)-yl]carbonyl}phényl)-N-(l,5-diméthyl-lHr-pyrazol-4-yl)-iV- (4-hyd roxy ph ény 1)-1 ,2-diméthyï- 1 -py r role-3- carboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.19:64.43; %H=5.80:5.22; %N=11.52: 11.60; %C1 =4.86:4.66
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C39 Η4! Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 693.2951
[M+H]+ mesuré : 693.2953
Les composés des Exemples 431 et 432 sont obtenus selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le mélange de la Préparation 27" au Stade C. A l'issue du Stade D, les isomères sont séparés par HPLC préparative en utilisant l'acétonitrile et l'eau-TFA comme éluants. Après évaporation du solvant et neutralisation au bicarbonate de sodium, les produits sont soumis à une étape de salification en présence d'éther chlorhyd ique 1M dans l'éther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitri le/eau, on obtient les produits du titre.
Exemple 433. Chlorhydrate de 7V-(5-cyano-l-méthyMH-pyrrol-3-yI)-iV-(4- hy droxy ph ényl)- 1 ,2-dim éthyl-5-(2 -{ [(3S)-3-(morpholiii-4-ylméthy l)-3 ,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 25 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 19" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.12:68.29; %H=5.86:5.40; %N=11.92:12.05; %C1"=5.03:4.92
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS) :
Formule brute : C4o H40 N6 04
[M+H]+ calcule : 669.3184
[M+Hf mesuré : 669.3184 Exemple 434. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3>4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phéuyl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl--iV- (1 -méthy 1-2 ,3- dihy dro- l f-pyrrolo [2,3-6] pyridin-5-yl)- IH-py rr ole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit au Stade B de l'Exemple 49 en utilisant l'Exemple 385 comme matière première. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré) %C=67.15 :68.03; %H=5.90:5.50; %N=11.19: 10.59 %C1"=4.72:5.55
Exemple 435. Chlorhydrate de N-(4-cyanopyridin-2-yl)-5-(5-fluoro-4-méthoxy-2-
{[(35 -3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l /)-ylJcarbonyl}phényl)- jY-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyHH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 14 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que l'aminé adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Masse haute résolution (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA) :
Formule brute : C4i H39 F N6 05
[M+H]+ calculé : 715.3039
[M+H]+ mesuré : 715.3040
Exemple 436. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l/^-yl]carbonyl}phényl)-N-(S-cyanothiophén-2-yl)-JV-(4~ hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-li/-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que Famine adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=63.07:63.09; %H=5.02:4.78; %N=9.43:9.35; %S=4.32:4.09; %CF=4.77:4.59
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS, ESI+-/FIA) :
Formule brute : C39 ¾ Cl N5 04 S
[M+FI]+ calculé : 706.2249:
[M+Hf mesuré : 706.2250 Exemple 437. Chlorhydrate de N-(3-cyano-4-fluorophényl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-
(morpholin-4-ylméthyl)-3>4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-l /-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que l'aminé adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Masse haute résolution (ES+) :
Formule brute : C41H37F2N5O4
[M+H]+ calculé : 702.2894
[M+H mesuré : 702.2886
Exemple 438. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3»(iîîorphoUn-4-ylméihyl)~3,4- dihydroisoquinolin-2(l /)-yl]carboiiyl}phényl)-Ar-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-iV-
(pyrazin-2-yl)-l/f-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3 ' au Stade A, ainsi que l'aminé adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=63.95:63.96; %H=5.37:5.17; %N=1 1.78:1 1.61 ; %CL=4.97:4.57
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C3g H37 Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 677.2638
[M+H]+ mesuré : 677.2639 Exemple 439. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-4-méthoxy-2-{[(3-Ç)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yI]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N-
(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-l,2-diméthyI-l i -pyïTole-3-carboxainÎde
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 14 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 12" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Masse haute résolution (ESI/FIA/HR et MS/MS, ESI-/FIA) :
Formule brute : C40 H4i F N6 06
[M+H]+ calculé : 721.3144
[M+H]+ mesuré : 721.3144
Exemple 440. Chlorhydrate de N-fS-cyano-l^-diméthyl-lH-pyrrol-S-y^-S-ÎS-fluoro-
4-méthoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinoIin-2(lHr)- yl]carbonyl}phényl)-iV-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyHH-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 14 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.75:65.98; %H=5.78:5.50; %N=10.95: 10.87; %C1 =4.62:4.42
Masse haute résolution (ESÏ+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C42 H43 F N6 05
[M+H]+ calculé : 731.3352
[M+H]+ mesuré : 731.3353 Exemple 441. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihy drois oquinolin~2(lH)-y 1] carbonyl} phényl)-N-(5- cyan o- 1 ,2-diméthyl- 1 H-py r r ol-3 - y ,2- diméthy 1-N-phény 1-1 H~py r role-3-ca r boxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 29" au Stade C, étant entendu que le Stade D n'est pas effectué. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.75:66.44; %H=5.74:5.59; %N=1 1.39:11.45; %CI"=4.81 :4.43
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C41 H41 Cl N6 03
[M+H calculé : 701.3001
[M+H]+ mesuré : 701.2998 Exemple 442. Chlorhydrate de 5-(S-chloro-2-{I(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(li^-yl]carbonyl}phényl)-N-(5-cyanothiophén-3-yl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 42" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=63.07:63.14; %H=5.02:4.87; %N=9.43:9.41 ; %S=4.32:4.24; %C1"=4.77:4.57
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C39 H36 Cl N5 0 S
[M+H]+ calculé : 706.2249 [M+Hf mesuré : 706.2252
Exemple 443. 5-(5-Fluoro-4-hydroxv-2-iif3S)-3-fmorDholin-4-vlméthvn-3,4- dihydroisoquinoHn-2(l/- -yl]carbonyl}phényl)-l,2-dimét yI-N-(l-méthyl-lH- pyrrolo[2,3-è]pyridin-5-yl)-iV-phényl-liï-pyrrole-3-carboxamide
Stade A 5-(5-Fliww-4-méthoxy-2-{[(3S)-3-(morphoIin-4-ylméthyI)-3,4- dihydroisoquinoUn-2(lH)-yl]carbotiyl}phényl)-l,2-dimé
pywolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-phényI-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 (Stades A à C) en utilisant l'acide de la Préparation 28 et le composé issu de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 30" au Stade C.
Stade B_i 5-(5-FIuoro-4-hydroxy-2-{[(3S)-3-(morpholm-4-ylinéthyI)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l/-)-yl]carbonyl}phényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-li-r- pyrro]o[2,3-6]pyridin-5-yl)-N-phényl-l//-pyrrole-3-carboxainide
A une solution du composé du Stade A (1 g ; 1,37 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (10 mL) est ajouté au goutte à goutte à 0°C une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane (1,8 mL ; 1,8 mmol). Après 15 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé au goutte à goutte sur une solution d'éthanol (15 mL) à -10°C. Après une heure d'agitation, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium est ajouté, et le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. Après séchage au MgS04, le résidu est purifié sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol comme éluant pour conduire au produit attendu.
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C42 H4! F N6 04
[M+H]+ calculé : 713.3246
[M+H]+ mesuré : 713.3244 Exemple 444. Chlorhydrate de 5-(5-chIoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l/îf)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-N-(5- méthoxypyrazin-2-yl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que l'aminé adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanafyse élémentaire : (% théorique ; mesuré)
%C=62.99:62.72; %H=5.42:5.24; %N=11.30:1 1.19; %C1 =4.77:4.67
Masse haute résolution (ESI+ HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C39 H39 Cl N6 05
[M+H]+ calculé : 707.2743
[M+H]+ mesuré : 707.2747
Exemple 445. Chlorhydrate de 5-(S-chloro-2-{I(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l ^-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-iV- [l-(trideutériométhyl)-2 -dihydro-l /-pyriOlo[2,3-^]pyrÎdm-5-ylJ-lH-pyrrole-3- carboxamide
Stade A : 5-(S-Chioro-2-{f(3S)-3-(nwrpholin-4~yfméthyl)-3,4-dihydroisoquinolm^ yl]carbony1}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-[l-(trM^
pyrroIof2,3-bJpyridin-5-yl]-lH-pyrroIe-3-carboxantide
L'intermédiai e est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 31 " au Stade C.
Stade B : Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthy1)-3,4- dihydroxsoquinolin-2(lH)-yl]carbony }phényl)-N-(4-hydroxyphé
(trideutériométhyl)-2,3-dihydro-lH-pyrroto[2,3-b]pyridin-5^ carboxamide
On procède selon le protocole décrit au Stade B de l'Exemple 49, étant entendu que le produit est ensuite soumis à une étape de salification en présence d'éther chlorhydrique 1M dans l'éther. Après filtration et lyophilisation dans un mélange acétonitrile/eau, on obtient le produit du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.45:65.33; %H=5.78:5.59; %N=10.90:10.82; %C1"=4.60:4.28
Masse hante résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C42 H40 Cl D3 N6 04
[M+H]+ calculé : 734.3295
[M+H]+ mesuré : 734.3300
Exemple 446. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-ylJcarbonyï}phényl)-iV-(5-fluoropyrazin-2-yl)-iV-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que l'aminé adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=62.28:62.16; %H=5.10:4.97; %N=1 1.04:1 1.35; %C1"=4.85:4.48
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C3g H36 Cl F N6 04
[M+H]+ calculé : 695.2543
[M+H]+ mesuré : 695.2545 Exemple 447. Chlorhydrate de 5-(4-fluoro-2-{[(3S)-3-(inorphoIin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroÎsoquinolin-2(l/ -yMcarb°ûy¾phényl)-N-(4-hydroxyphényI)-l,2-dim
(l-méthyl-lJff-pyrazol-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 26 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1 " au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.28:65.27; %H=5.77:5.51 ; %N=12.02:1.90; %C1 =5.07:4.74 Masse haute résolution (ESI+/HR, ES1-/LR) :
Formule brute : C3g H39 F N6 04
[M+H calculé : 663.3090
[M+H]+ mesuré : 663.3084
Exemple 448. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morphoIin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l)^-yl]carbonyl}phény ^
pyrrol-3-yl]-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diinéthyl-l/ -pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 32" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.69:64.23; %H-5.45:5.47; %N=1 1.32: 1 1.16; %C1"=4.77:4.56
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C40 H36 Cl D3 N6 04
[M+H]+ calculé : 706.2982
[M+H]+ mesuré : 706.2985 Exemple 449. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)~7V-[5-cyano-2-méthyl-l- (trideutériométhyl)-lH-pyi ol-3-yI]»N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3- carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 33" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.07:64.55; %H=5.62:5.51 ; %N=11.1 1 :10.98; %C1"=4.68:4.58
Masse haute résolution (ESI+/ R, ESI-AR) :
Formule brute : C4! H38 Cl D3 N6 04
[M+H]+ calculé : 720.3139
[M+H]+ mesuré : 720.3143 Exemple 450. Chlorhydrate de 5-(S-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquÎnolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(3-cyano-l-méthyl-l//-pyrazol-S- yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole~3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3? au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 34" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C-63.24:62.62; %H=5.31 :5.09; %N=13.24: 13.04; %C1 =4.79:4.37
Masse haute résolution (ESI+/ R, ESI-/LR) :
Formule brute : C39 H3g Cl N7 04 [M+Hf calculé : 704.2747
[M+H]+ mesuré : 704.2747
Exemple 451. Chlorhydrate de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroÎsoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-
(l-méthyl-lH-pyrazoloi3,4-6]pyridin-5~yl)-lH~pyrrole-3-carboxamîde
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 17" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.64:66.28; %H=5.51 :5.45; %N=13.07: 12.17 %C1"=4.73:5.51
Exemple 452. Chlorhydrate de N-(l,3-diméthyl-l^-pyrazol-4-yI)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoq inolin-2(li¾-yI]carbonyl}phényl)-N-(4- hyd roxy phény 1)-1 ,2-dim éthy 1- IH-py rr oie-3-ca rboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.68:64.77; %H=5.94:5.55; %N=1 1.78: 10.69 %C1"=4.97:6.48 et
Exemple 453. Chlorhydrate de N-(l,5-diméthyHH-pyrazol-4-yl)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)- 3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l^-yl]carbonyl}phényl)-iV-(4- hydroxyphényl)-l,2-dÎméthyl-lH-pyrrole-3-ca rboxamide
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.68:65.43; %H=5.94:5.62; %N=Î 1.78:10.95 %C1"=4.97:5.60 Les composés des Exemples 452 et 453 sont obtenus selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le mélange de la Préparation 27" au Stade C. A l'issue du Stade D, les isomères sont séparés par HPLC préparative en utilisant l'acétonitrile et l'eau-TFA comme éluants. Après évaporation du solvant et neutralisation au bicarbonate de sodium, les produits sont soumis à une étape de salification en présence d'éther chlorhydrique 1M dans l'éther. Après fîltration.et lyophilisation dans un mélange acétonitri le/eau, on obtient les produits du titre.
Exemple 454. 5-(5-Chloro-2-n3-(trifluorométhvlV3,4-dihvdroisoqttinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(5-cyano-l,2-diméthyl H-pyi ol-3-yl)-N-(4-hydroxyphényl)- l,2-diméthyl-l//-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide issu de la Préparation 1 et la 3-(trifluoi méthyl)-l,2,3,4-tétrahydiOisoquinoIine racémique au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.77:64.81; %H=4.55:4.52; %N=10.21 :10.33
Masse haute résolution (ESI+/HR) :
Formule brute : C37 H3I Ci F3 N5 03
[M+H]+ calculé : 686.2140
[M+H]+ mesuré : 686.2145 Exemple 455. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3R)-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinolin-
2(lH -yl]carbonyl}phényï)-N-{5-cyano-2-méthyl-l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH- pyrrol-3-yl}-N--(4-hydroxyphényl)-l,2-dîméthyl-l/i-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation Γ au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 35" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.71 :66.07; %H-5.78:5.82; %N=10.95: 10.66; %CF=4.62:4.45
Masse haute résolution (ESÏ+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C42 H43 Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 731.3107
[M+H]+ mesuré : 731.3109
Exemple 456. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3iî)-3-inéthyl-3,4-dihydroÎsoquinoIin-
2(l^-yl]earbonyI}phényl)-^N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-7V-{2-[2-(morphoIin-4- yl)éthoxy]pyrimidin-S-yl}-li-r-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation Γ au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 36" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=63.41 :63.51; %H-5.59:5.26; %N=1 1.09:1 1.10; %C1"=4.68:4.46
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brate : C40 H41 Cl N6 05
[M+H]+ calculé : 721.2900
[M+H]+ mesuré : 721.2907 Exemple 457. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morphorin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroÎsoquinolin-2(l/^-yllcarbonyl}phényO
(4-hy droxy ph ényl)- 1 ,2-diméthy 1- 1 //-py rrole-3-carboxam ide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que Famine adéquate au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.15:63.95; %H=5.25:4.79; %N=10.95: 10.97; %ΟΓ=4.62:4.22
Masse haute résolution (ESI+/HR) :
Formule brute : C4] H39 Cl N6 05
[M+H calculé : 731.2743
[M+H]+ mesuré : 731.2746
Exemple 458. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l^-yl]carbonyl}phényl)-N-(5-cyano-l,4-diméthyl-l//-pyrrol-3- yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyMH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 37" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.34:65.68; %H=5.62:5.31; %N=11.15:11.15; %CF=4.70:4.33
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESÏ-/LR) :
Formule brute : C4] H41 CI N6 04
[M+H]+ calculé : 717.2951
[M+FI]+ mesuré : 717.2954 Exemple 459. Chlorhydrate de 5~(5-chloro-2-{i(3S -3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihy d roisoquinolin-2 (lH)-yl] carb ony 1} ph ény l)-N-(5-cy a n o-l -éthy 1-2-méthy 1-1H- pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 38" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire ; (% théorique : mesuré)
%C=65.71;65.29; %H=5.78:5.51 ; %N=10.95:10.95; %C1 =4.62:4.39 Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C 2 H43 Cl N6 04
[Μ+Ή]+ calculé : 731.3107
[M+H]+ mesuré : 731.3109
Exemple 460. Chlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3if)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-3,4- dihydroisoquinoHn-2(li/)-yïJcarbonyl}phényI)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-
[l-(tétrahydrofuran-3-yl)-l -pyrazol-4-yl]-lH-pyrrole-3-carboxaiiiide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 6' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 22" au Stade C, Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=64.58:64.24; %H=6.05:5.88; %N=10.51 : 10.53; %CI"=4.43:4.39
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C43 Ii47 Cl N6 05
[M+H]+ calculé : 763.3369
[M+H]+ mesuré : 763.3371
Exemple 461. Chlorhydrate de 5-(5-chIoro-2-{[(3R)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyI]-3,4- dihydroisoqumo]in-2(lH -y¾carb nyl}phény^
yl)-l,2-diméthyl-N-phényI-lH-pyrrole-3-carboxamide Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 6' au Stade A, ainsi que le composé de ia Préparation 29" au Stade C, étant entendu que le Stade D n'est pas effectué. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=67.44:66.68; %H=6.05:5.80; %N=10.97: 10.95; %CF=4.63:4.57
Masse haute résolution (ESI+/HR) :
Formule brute : C43 H45 Cl N6 03
[ +H]+ calculé : 729.3314
[M+H]+ mesuré : 729.3316
Exemple 462. 5-f5-Chloro-2-i[(3S)-3-(moi phoiin-4-vlméthvI)-3,4-dihydroisoquinoÎin-
2(l/¾-yï]carbonyl}phényl)-N-(4-hyd™
oxazol-3-yl)-lJï-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que l'aminé adéquate au Stade C.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=67.10:66.64; %H=5.63:5.40; %N=10.30: 10.24
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C3g H38 Cl N5 Os
[M+H]+ calculé : 680.2634
[M+H]+ mesuré : 680.2637 Exemple 463.iV-(2-Ethoxvpvriinidin-5-vn-5-f5-flttoro-2-f[(3S,)-3-(moi Dho in-4- ylméthyI)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]c^^
l,2-diméthyï-lJî-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 8 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 39" au Stade C.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=68.17:67.52; %H=5.86:5.60; %N=11.92:11.43
Exemple 464. Dichlorhydrate de 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-yIméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(l - -yl]carbonyl}phényl)-N-(5-hydroxypyridin-2-yl)-l,2- diméthyl-N-(l-méthyl-l/7-pyrrolo[2 -*]pyridin-5-yl)-l//-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 40" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Masse haute résolution (ESI+/HR, ESI-/LR) :
Formule brute : C4i H40 Cl N7 04
[M+H]+ calculé : 730.2903
[M+H]+ mesuré : 730.2907 Exemple 465. Chlorhydrate de 5-(4-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquînolîn-2(l -yl]carbonyl}phényl)-N-(5-cyano-l,2-diméthyl-lH-pyrrol-3- yl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-li/-pyrrole-3-carboxamîde
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 29 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 18" au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=65.34:64.81 ; %H=5.62:5.27; %N=1 1.15: 10.95 %Cl"-4.70:5.09
Masse haute résolution (ESI+) :
Formule brute : C 41 H 41 C1 N 6 O 4
[M+H]+ calculé : 717.2951
[M+H]+ mesuré : 717.2952
Exemple 466. Chlorhydrate de 5-(4-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4- dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-
(l-méthyl-l/7-pyrazol-4-yl)-lJ-ï-pyrroIe-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 29 et le composé de la Préparation 3' au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 1 " au Stade C. Le composé obtenu est salifié et lyophilisé tel que décrit dans le procédé général pour obtenir le composé du titre.
Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=66.77:62.82; %H=5.63:5.29; %N=11.74:1 1.75; %C1"=5.01 :5.23
Masse haute résolution (ESI+/ R, ESI-/LR) :
Formule brute : C38 H39 Cl N6 04
[M+H]+ calculé : 679.2794
[M+H]+ mesuré : 679.2796
Exemple 467. 5-f5-chloro-2-fl3<4-dihvdroisoquinolin-2(li/Î-yllcarbonvl}phénvlVN-(4- hydroxyphényl)-l,2-diraéthyl-N~phényl-lH-pyrrole-3-carboxamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant l'acide de la Préparation 1 et la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline au Stade A, ainsi que le composé de la Préparation 2" au Stade C. Microanalyse élémentaire : (% théorique : mesuré)
%C=72.97:72.93; %H=5.25:5.08; %N=7.29:7.34
Masse haute résolution (ESI/FJA/HR et MS/MS) :
Formule brute : C35 H30 Cl N3 03
[M+H calculé : 576.2048
[M+H]+ mesuré : 576.2067
ETUDE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Inhibition de Bcl-2 par la technique de polarisation de fluorescence
Les essais de polarisation de fluorescence ont été réalisés en microplaques (384 puits). La protéine Bcl-2 étiquetée (histag-Bcl-2 tel que Bcl-2 correspond au numéro d'ordre primaire UniProtKB® : P10415), à la concentration finale de 2,50.10"8M, est mélangée avec un peptide fluorescent (Fluorescein-REIGAQLR MADDLNAQY), à la concentration finale de 1,00. 10"8M dans une solution tampon (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0,05%, pH 7,4), en présence ou en absence de concentrations croissantes de composés à tester. Après incubation de 2 heures, la polarisation de fluorescence est mesurée.
Les résultats sont exprimés en IC50 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la polarisation de fluorescence) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine Bcl-2 et le peptide fluorescent décrit précédemment.
EXEMPLE B : Cvtotoxicité in vitro. Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de leucémie RS4 ;1 1.
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Microculture Tétrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Les résultats sont exprimés en IC5o (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. _
Tableau 1 : IC¾o d'inhibition de Bcl-2 (test de polarisation de fluorescence) et de cytotoxicité pour les cellules RS4 ;11
IC50 (n ) Bcl-2 FP ICS0 {nM) TT RS4;l l IC¾ (nM) Bci-2 FP IC5o (nM) TT RS4;l l
Exemple 1 5,0 33,6 Exemple 29 6,6 47,5
Exemple 2 ND 1660 Exemple 30 4,7 771
Exemple 3 24,6 94,9 Exemple 31 7,2 89,3
Exemple 4 ND 231 Exemple 32 13,3 240
Exemple 5 21,2 44,8 Exemple 33 10,9 57,8
Exemple 6 25,2 69 Exemple 34 8,2 47
Exemple 7 25,6 90,6 Exemple 35 50,0 560
Exemple 8 ND 255 Exemple 36 71,4 >600
Exemple 9 22,4 87,5 Exemple 37 60,4 >600
Exemple 10 16,2 205 Exemple 38 7,5 134
Exemple 11 14,2 202 Exemple 39 7,2 19,7
Exemple 12 5,5 39,6 Exemple 40 64,4 431
Exemple 13 4,4 19,8 Exemple 41 10,0 22,6
Exemple 14 3,7 8,23 Exemple 42 5,2 4,36
Exemple 15 11,1 69,4 Exemple 43 5,1 28,9
Exemple 16 12,6 22,7 Exemple 44 3,0 5,41
Exemple 17 8,0 75,2 Exemple 45 38,9 403
Exemple 18 3,9 27,6 Exemple 46 76,6 >600
Exemple 19 6,0 65,5 Exemple 47 5,9 44,5
Exemple 20 4,9 164 Exemple 48 4,4 14,9
Exemple 21 4,7 79,9 Exemple 49 4,0 14,1
Exemple 22 6,6 45,7 Exemple 50 5,9 33,1
Exemple 23 3,6 25,4 Exemple 51 26,7 354
Exemple 24 6,2 79,1 Exemple 52 28,9 433
Exemple 25 4,0 33,3 Exemple 53 43,5 293
Exemple 26 4,1 541 Exemple 54 18,0 30,5
Exemple 27 5,2 93,4 Exemple 55 209,6 >600
Exemple 28 7,5 95,3 Exemple 56 75,0 >600 le» (nM) Bcl-2 FP lC» (nM) MTT RS4;il ICJ0 (nM) Bcl-2 FP ICw (nM) ÎT RS4;! 1
Exemple 57 80,0 >600 Exemple 102 2 6,51
Exemple 58 133,3 >600 Exemple 108 3,9 15,4
Exemple 59 134,0 >600 Exemple 109 91,5 930
Exemple 60 ND 18,3 Exemple 110 8,5 39,5
Exemple 61 4,5 37,8 Exemple 115 3,6 18,3
Exemple 62 14,3 127 Exemple 116 3,4 47,8
Exemple 63 5,1 11,2 Exemple 122 3,4 82,4
Exemple 65 21,9 113 Exemple 126 4,2 49,2
Exemple 66 16,9 241 Exemple 127 5,3 111
Exemple 67 12,5 98,6 Exemple 129 18,1 275
Exemple 68 2,1 20,7 Exemple 207 4,6 32,2
Exemple 69 5,3 3,68 Exemple 209 7,4 25,4
Exemple 70 8,5 63,5 Exemple 210 8,8 47,2
Exemple 71 6,1 12,9 Exemple 214 6,3 236
Exemple 72 7,7 43,6 Exemple 230 5,1 18,3
Exemple 73 8 42,6 Exemple 358 14,8 165
Exemple 74 4 45,4 Exemple 384 9,7 216
Exemple 75 52,9 367 Exemple 385 5,7 28,7
Exemple 81 ND 249 Exemple 386 2,6 9,23
Exemple 82 19,5 427 Exemple 387 20,6 243
Exemple 88 15,9 69,6 Exemple 388 3,6 16,5
Exemple 92 8,4 37,8 Exemple 389 14,7 208
Exemple 93 19,7 368 Exemple 390 21,2 173
Exemple 94 8,6 104 Exemple 391 30,3 255
Exemple 95 7 174 Exemple 392 3,8 11,4
Exemple 96 13,5 161 Exemple 393 2,1 1,95
Exemple 97 19 98 Exemple 394 2,5 2,76
Exemple 98 7,6 68,3 Exemple 395 3,5 7,57
Exemple 99 6,4 108 Exemple 396 15,7 116
Exemple 100 22,9 193 Exemple 397 4,5 37,1
Exemple 101 21,1 743 Exemple 398 3,9 13,4 iC5o (iiM) Bcl-2 1;P IC5U (iiM) TT S4;1 1 le» (nM) Ucl-2 FP iC5„(nM) MTT RS4;11
Exemple 399 9,9 155 Exemple 432 3,4 76,6
Exemple 400 49 469 Exemple 433 2,6 48,2
Exemple 401 8 24,3 Exemple 434 3,5 45,7
Exemple 402 26,1 241 Exemple 435 14,9 441
Exemple 403 24,2 289 Exemple 436 49,1 338
Exemple 404 24,4 85,5 Exemple 437 4,4 70,5
Exemple 406 4,2 10,6 Exemple 438 11,3 379
Exemple 407 20,6 150 Exemple 439 6,1 329
Exemple 408 5,4 4,46 Exemple 440 2,6 13,6
Exemple 409 12,2 41 ,9 Exemple 441 3,5 132
Exemple 410 9,9 61,6 Exemple 442 3 42,8
Exemple 411 5,5 32,8 Exemple 443 ND 57,9
Exemple 412 3,1 0,398 Exemple 444 5,5 181
Exemple 413 3,1 9,43 Exemple 445 2 19
Exemple 415 3,8 29,9 Exemple 446 7,8 249
Exemple 416 2,9 42,5 Exemple 447 20 >600
Exemple 417 3 11 Exemple 448 2,4 12,1
Exemple 418 10,1 159 Exemple 449 1,7 11 ,9
Exemple 419 2,8 15,8 Exemple 450 2,7 53,2
Exemple 420 6,1 51,8 Exemple 451 2,9 102
Exemple 421 2,5 3,73 Exemple 452 8,3 1 12
Exemple 422 9,2 101 Exemple 453 6,9 99,9
Exemple 423 1 1 ,7 344 Exemple 454 6,5 158
Exemple 424 13,6 102 Exemple 455 1,9 1 1,8
Exemple 425 4,2 62 Exemple 456 2,7 80,6
Exemple 426 5,2 139 Exemple 457 ND 80,4
Exemple 427 2,2 23,3 Exemple 458 10,5 197
Exemple 428 3,5 59,2 Exemple 459 2,5 5,93
Exemple 429 3,1 109 Exemple 460 2,8 22,9
Exemple 430 19,9 328 Exemple 461 3,1 18,6
Exemple 431 3 89 Exemple 462 13,3 368 IC50 (ii ) Bcl-2 FP IC50 (n ) TT RS4;11 ICso (nM) Bcl-2 FP ICi0 (nM) MTT RS4;1 I
Exemple 463 ND 40,8 Exemple 466 ND 493
Exemple 464 36,6 723 Exemple 467 19,2 188
Exemple 465 ND 50,6
ND : non déterminé
EXEMPLE C : Induction de l'activité caspase in vivo.
La capacité des composés de l'invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4 ;11.
1.107 cellules RS4 ;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie orale par les différents composés. Seize heures après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lysées et l'activité caspase 3 est mesurée dans les lysats tumoraux.
Cette mesure enzymatique est réalisée en dosant l'apparition d'un produit de clivage fluorigénique (activité DEVDase, Promega). Elle est exprimée sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport entre les deux activités caspases : celle pour les souris traitées divisée par celle pour les souris contrôles.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose dans les cellules tumorales RS4 ;11 in vivo.
EXEMPLE D : Quantification de la forme clivée de la caspase 3 in vivo.
La capacité des composés de l'invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4 ;1 1.
1.107 cellules RS4 ;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie orale par les différents composés. Après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lysées et la forme clivée (activée) de la caspase 3 est quantifiée dans les lysats tumoraux.
Cette quantification est réalisée en utilisant l'essai « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » qui dose spécifiquement la forme clivée de la caspase 3. Elle est exprimée sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport entre la quantité de caspase 3 clivée chez les souris traitées divisée par la quantité de caspase 3 clivée chez les souris contrôles.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose dans les cellules tumorales S4 ;1 1 in vivo.
Tableau 2 : Facteurs d'activation des caspases (caspase 3 clivée essai MSD dans les tumeurs des souris traitées versus souris contrôles) in vivo, après traitement par voie orale (doses précisées entre parenthèses)
Temps au bout duquel est Facteur d'activation
Composé testé
prélevé la tumeur (T) ± SEM (versus contrôle)
Exemple 25 2 h 45,7 ± 2,0 (25 mg/kg)
Exemple 28 2 h 72,3 ± 5,4 (12,5 mg kg)
Exemple 47 2 h 12,3 ± 2,4 (25 mg/kg)
Exemple 61 2 h 76,0 ± 5,2 (12,5 mg/kg)
Exemple 67 2 h 29,8 ± 4,0 (25 mg/kg)
Exemple 71 2 h 46,8 ± 16,1 (25 mg/kg)
Exemple 74 2 h 24,5 ± 7,4 (12,5 mg/kg)
Exemple 108 2 h 22,6 ± 2,4 (12,5 mg/kg)
Exemple 230 2 h 42,2 ± 9,3 (25 mg/kg)
Exemple 386 2 h 52,0 ± 8,6 (12,5 mg/kg)
Exemple 388 2 h 85,7 ± 3,7 (25 mg/kg)
Exemple 421 2 h 38,7 ± 10,7 (12,5 mg/kg)
Exemple 449 2 h 50,5 ± 3,4 (12,5 mg/kg) EXEMPLE E : Activité anti-tumorale in vivo.
L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4 ; 11.
1.107 cellules RS4 ;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immuno déprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, lorsque la masse tumorale a atteint environ 150 mm , les souris sont traitées par voie orale par les différents composés dans 2 schémas différents (traitement quotidien pendant cinq jours par semaine durant deux semaines, ou deux traitements par semaine pendant deux semaines). La masse tumorale est mesurée 2 fois par semaine depuis le début du traitement. Les résultats obtenus montrent donc que les composés de l'invention sont capables d'induire une régression tumorale significative pouvant être complète durant la période de traitement.
EXEMPLE F : Composition pharmaceutique : Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg d'un composé choisi parmi les exemples 1 à 467 5 g Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
Figure imgf000237_0001
♦ Ai et A2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un polyhalogénoalkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle,
♦ T représente un atome d'hydrogène, un alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène, un groupement alkyl(Ci-C4)-NR!R2, ou un groupement alkyl(C]-C4)-OR6,
♦ Rj et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
ou bien Ri et R2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle, R3 représente un groupement alkyle (Q-Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkyl(C3-C1o)alkyle (Ci-Cû) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupements précédents, ou de leurs éventuels substituants, peut(vent) être deutéré(s),
♦ R4 représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone des groupements précédents, ou de leurs éventuels substituants, peut(vent) être deutéré(s),
❖ R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle Ci-C ) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
❖ R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C[-C6) linéaire ou ramifié,
♦ Ra, Rb, Rc et Rd représentent indépendamment les uns des autres R7, un atome d'halogène, un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupement polyhalogénoalkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, un groupe trifluorométhoxy, -NR7R7\ nitro, R7-CO-alkyl(C0-C6)-, R7-CO-NH-alkyl(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alkyl(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alkyl(Co-C6)-0-, R7-S02-NH-alkyl(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alkyl(Co-C6)-, R7-O-CO-NH-alkyl(C0-C6)-, un groupement hétérocycloalkyle, ou bien les substituants de l'un des couples (Ra,Rb), (Rb,Rc) ou (Rc,Rd) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle constitué de 5 à 7 chaînons, pouvant contenir de un à 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène et soufre, étant aussi entendu qu'un ou plusieurs atomes de carbone du cycle précédemment défini peut(vent) être deutéré(s) ou substitués par un à 3 groupements choisis parmi halogène ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
♦ R7 et R ' représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié, un alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un aryle ou un hétéroaryle, ou bien R7 et R7' forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle constitué de 5 à 7 chaînons, étant entendu que :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins une partie aromatique, et contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote (en incluant les azotes quaternaires),
par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant 3 à 10 chaînons, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi- cyclique, fusionné ou spiro, constitué de 3 à 10 chaînons, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre, SO, S02 ou azote, les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, spiro (C3-C6), alkoxy (Q-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, (Ci-C6)alkyl-S-, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -COOR\ -OCOR', NR'R", polyhalogénoalkyle (C Ce) linéaire ou ramifié, tiïfluorométhoxy, (Ci- C6)alkylsulfonyl, halogène, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle, aryloxy, arylthio, cycloalkyle, hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyles, étant entendu que R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Ai représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
2i Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 dans lequel A2 représente un groupement alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement choisi parmi halogène, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, NR'R" et morpholine.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 dans lequel A2 représente un polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cyclopropyle.
5. Composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel A] et A2 représentent tous les deux un groupement méthyle.
6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel T représente un méthyle, un groupement aminométhyle, (morpholin-4-yl)méthyle, (4- méthylpipérazin-l-yl)méthyle, 2-(morpholin-4-yl)éthyle, [2-(morpholin-4- yl)éthoxy] méthyle, hydroxyméthyle, [2-(diméthylamino)éthoxy]méthyle, hexahydropyrazino[2,l -c][l ,4] oxazin-8(lH)-ylméthyle, l-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- ylméthyle, 3-(moi*pholin-4-yl)propyle, ou trifluorométhyle.
7. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel Ra et Rti représentent chacun un atome d'hydrogène et (Rb,Rc) foiment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupe 1 ,3-dioxolane, un groupe 1 ,4-dioxane, ou bien Ra, Rc et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement méthoxy. g. Composé de formule (ï) selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel : Ra et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène, R(, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et Rc un groupement hydroxy ou méthoxy, ou bien : Ra et Rd représentent chacun un atome d'hydrogène, Rb représente un groupement hydroxy ou méthoxy et Rc un atome d'halogène.
2» Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel Ra, R et R<i représentent chacun un atome d'hydrogène et Rc représente un groupement choisi parmi R7-CO-NH-alkyl(C0-C6)-, R7-SO2-NH-alkyl(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alkyl(C0-C6)- ou R7- O-CO-NH-alkyl(C0-C6)-.
10. Composé de formule (ï) selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel R4 représente un groupement phényle, 4-hydroxyphényle, 3-fluoro-4-hydroxyphényle, 2- hydroxypyrimidine ou 3-hydroxypyridine.
11. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel R3 représente un groupement aryle ou hétéroaryle.
12. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel R3 représente un groupement choisi parmi méthyle, phényle, lH-pyrazole, lH-indole, 1H- indazole, pyridine, pyrimidine, lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine, 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3- èjpyridine, lH-benzimidazole, lH-pyrrole, lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine, lH-pyrrolo[352- ôjpyridïne, 5H-pyrrolo[3,2- ]pyrimidine, thiophène, pyrazine, lH-pyrazolo[3,4- ô]pyridine, 1,2-oxazole, pyrazolo[l,5-a]pyrimidine, ces groupements comportant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy ( -CÈ) linéaire ou ramifié, cyano, cyclopropyle, oxétane, tétrahydrofuiane, -CO-O-CH3, trideutériométhyle, 2-(morpholin-4-yl)éthyle, ou 2- (moipholin-4-yl)éthoxy.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 10 dans lequel R3 représente un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un alkyle (Ci-C ) linéaire ou ramifié et R représente un groupement 4-hydroxyphényle.
14. Composé de formule (I) selon la revendi cation 1 choisi parmi le groupe suivant :
- 5-(5-chloro-2-{[(35)-3-(moipholin-4-ylméthyl)-354-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l ,2-diméthyl-iV-(l-méthyl-lH-pyrazol-
4- yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide,
5- (5-chloro-2- { [QR)-3 -méthyl-3 ,4-dihydroisoquinolin-2( 1 H)-yl]carbonyl } phényl)- N-(4-hydroxyphényl)-l ,2-diméthyl-N-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrole-3-carboxamide,
- N-(4-hydi xyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-5-(6-{[(31S')-3- (morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/ )-yl]carbonyl}-l,3- benzodioxol-5-yl)- 1 H-pyrrole-3-carboxamide.,
- N-(4 -liy d roxyphényl)- 1 ,2-diméthy 1-5 - (6 - { [(3 Λ )-3 -méthy 1-3 ,4-dihydroisoqui nol in- 2(lH)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-jV-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrole-3~ carboxamide,
5-(5-fluoro-2- {[(S^-S- norpholin^- lméthyl^^-dihyd oisoquinolin^i 1 H)- yl]carbonyl}phényl)-JV"(4-hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthyl-lH-pyi-azol-
4- yl)-lH-pyrrole-3 -carboxamide,
5- (5-chloi -2-{[(31S)-3-(moipholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydiOisoquinolin-2(l /)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydiOxyphényl)-l,2-diméthyl-N-(l-méthy]-lH- pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-5-yl)- 1 H-pyrrole-3-carboxamide, - 5-(5-chloiO-2-{[(35 -3-(morpholin-4-yIméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/ )^ yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl) ,2-diméthyl-N-(pyridin-4-yl)-lH- pyiTole-3-carboxamide,
- 5-(5-chloro-2-{[(3^-3-(moipholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydiOisoquinolin-2(l /)- yl]carbonyl}phényl)-N-(5-cyano-l-méthyl-lH-pynOl-3-yl)-N-(4-hydroxyphényl)- 1 ,2-diméthyl- 1 H-pyiTole-3-carboxamide,
- N-(5-cyano-l-méthyl-lH-pyrrol-3-yi)-5-(5-fiuoi -2-{[(3i¾-3-(rnorphoIin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyphényl)-l,2-diméthyl-lH-pyn le-3-carboxamide,
- 5-(5-chloro-2-{ [(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl] carbonyl }phényi)-N-(5 -cyano- 1 ,2-diméthyl- î H-pyrrol-3 -yl)-N-(4- hydroxyphényl)- 1 ,2-diméthyl- lH-pyrrole-3-carboxamide,
- 5-(5-chloro-2-{ [(31S)-3-(moipholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydiOisoquinolin-2( 1 H)- yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-l,2--diméthyl-N-(l-méthyl-2i3-dihydiO- 1 H-pyri lo[2,3-è]pyiïdin-5-yl)- lH-pyrrore~3-carboxamide,
- N-(5-cyano-l,2-diméthyl"lH-pyri l-3-yl)-5-(5-fluoiO-2-{ [(35)-3-(morpholin-4- ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-N-(4- hydroxyphény^-l^-diméthyl-lH-pyrrole-S-carboxamide,
- 5-(5-chloro-2-{[(35 -3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)- yl]carbonyl}phényl)-N-[5-cyano-2-méthyl-l-(trideutériométhyl)-lH-pyiTol-3-yl]- N-(4-hydroxyphényl)~ 1 ,2-diméthyl- lH-pyrroIe-3-carboxamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000242_0001
dans laquelle R3j Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la foimule (I), composé de formule (II) qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d'un catalyseur au palladium, d'une base, d'une phosphine et du composé de formule (III) :
Figure imgf000243_0001
dans laquelle les groupements Ai et A2 sont tels que définis dans la formule (I) et Alk représente un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (IV) :
Figure imgf000243_0002
dans laquelle A) ; A2, Ra, Rb5 Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (IV) dont la fonction aldéhyde est oxydée en acide carboxylique pour former le composé de formule (V) :
Figure imgf000244_0001
dans laquelle As, A2, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (V) qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (VI) :
Figure imgf000244_0002
dans laquelle T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII)
Figure imgf000245_0001
dans laquelle Ai, A2, Ra,Rb, Rc, Rd, T et R5 sont tels que définis dans la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, composé de formule (VII) dont la fonction ester est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique ou au carboxylate correspondant, lequel peut être converti en un dérivé d'acide tel que le chlorure d'acyle ou l'anhydride correspondant, avant d'être couplé avec une aminé NIIR^, dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I),
composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, certains groupements (hydroxy, amino. , .) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse.
16. Procédé de préparation des composés de formule (P), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1, tels que définis ci-dessous :
Figure imgf000246_0001
dans lesquels :
Ai, A2 Ra, Rd, R3, R4, et R5 sont tels que définis dans la formule (I),
R¾ et Rc sont tels que l'un représente un hydrogène et l'autre un groupement choisi parmi R7-CO-NH-alkyl(C0-C6)-5 R7-S02-NH-alkyl(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH- alkyl(C0-C6)- ou R7-O-CO-NH-aikyl(C0-C6)-, R7 étant tel que défini dans la formule (1), procédé de préparation qui utilise comme produit de départ un composé de formule (IP):
Figure imgf000246_0002
dans laquelle :
Ra et R sont tels que définis dans la formule (I),
Haï représente un atome d'halogène,
- X( et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (ΙΓ) qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (VI) :
Figure imgf000247_0001
dans laquelle T et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (ΙΙΓ)
Figure imgf000247_0002
dans laquelle :
- Ra, ¾, T et R5 sont tels que définis dans la formule (i),
- Hal représente un atome d'halogène,
- X] et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (IIP) qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d'un catalyseur au palladium, d'une base, d'une phosphine et d'un composé de formule (IV) :
Figure imgf000248_0001
dans laquelle Aj, A2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour former le composé de formule (V) :
Figure imgf000248_0002
dans laquelle :
- Ai, A2 Ra, Rd, R3, R4, et R5 sont tels que définis dans la formule (I),
Xi et X2 sont tels que l'un représente un groupement (Co-C6)alkyl-NH2 tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène, composé de formule (V) qui est ensuite soumis à une réaction d'acylation ou de sulfonylation pour conduire au composé de formule (P), composé de formule (P) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse.
17. Procédé de préparation selon la revendication 15 ou 16 d'un composé de formule (I) dans lequel l'un des groupements R3 ou R est substitué par une fonction hydroxy caractérisé en ce que l'aminé NHR3R4 est préalablement soumise à une réaction de protection de la fonction hydroxy avant tout couplage avec l'acide carboxylique du composé de formule (VII), ou avec l'un des dérivés d'acide correspondant, le composé de formule (I) protégé résultant subit ensuite une réaction de déprotection, puis est éventuellement converti en l'un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
18, Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
19t Composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour son utilisation en tant qu'agent pro-apoptotique. 2^ Composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour son utilisation dans le traitement des cancers, des maladies auto-immunes et du système immunitaire.
21. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chi niques, du cancer colorectal, des cancers de l'œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules.
22. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour la fabrication d'un médicament utile en tant qu'agent pro-apoptotique.
23. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des cancers, des maladies immunitaires et auto-immunes.
24. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l'œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules.
25. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 14, ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utéms, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l'œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules. 26. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 14, ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l'œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes non hodgkiniens, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules.
27. Association d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases ou les anticorps.
28. Composition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 27 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
29t Association selon la revendication 27 pour son utilisation dans le traitement des cancers.
30. Utilisation d'une association selon la revendication 27 pour la fabrication d'un médicament utile dans le traitement des cancers.
3JL Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour son utilisation en association avec une radiothérapie dans le traitement des cancers.
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