WO2015004505A1 - Combinación sinergística de paracetamol/celecoxib para el tratamiento de dolor inflamatorio - Google Patents

Combinación sinergística de paracetamol/celecoxib para el tratamiento de dolor inflamatorio Download PDF

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Jorge Fernando CANTÚ MEDELLIN
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention is part of the pharmaceutical field of inflammatory pain treatment. Specifically, the invention relates to a combination of paracetamol and celecoxib which has a synergistic effect in the treatment of inflammatory pain.
  • Inflammatory pain is a complex phenomenon characterized by spontaneous pain and hypersensitivity, which is partly caused at the level of the central nervous system. It is produced by the stimulation of nociceptors present in damaged tissue. It works as an alarm signal, so it has a protective biological function, although sometimes it can lead to a pathological state. This type of pain usually lasts a few days or a few weeks, and individuals will require medical care depending on the magnitude of the damage (Loeser JD, Melzack R; 1999, Pain: an overview, Pain, 353: 1607-1609). However, in certain inflammatory processes such as arthritis, the pain becomes chronic, which is highly debilitating for the sufferer and their quality of life is impaired.
  • Non-spheroidal anti-inflammatory analgesics have a high morbidity rate due to the toxicity they produce in the gastrointestinal tract, kidney and liver when administered chronically (Singh G, Triadafilopoulos G. 1999, Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl. 56: 18-24; Henry D, McGettigan P. 2003; Epidemiology overview of gastrointestinal and renal toxicity of NSAIDs. Int J Clin Pract Suppl.
  • Paracetamol is one of the most widely used drugs worldwide. Its analgesic effect has been proven in acute and chronic inflammatory pain in clinical studies (Cranswick N, Coghlan D, 2000. Paracetamol efficacy and safety in children: the first 40 years; Am J Ther 7: 135-141) and preclinical (Bonnefont J, Alloui A, Chapuy E, Clottes E, Eschalier A, 2003. Orally administered paracetamol does not act locally in the rat formalin test: evidence for a supraspinal, serotonin-dependent antinociceptive mechanism, Anesthesiology 99: 976-981). It has a good analgesic and antipyretic effect, but not a good anti-inflammatory effect.
  • celecoxib is a selective inhibitor of the COX-2 enzyme, indicated for acute pain due to trauma, osteoarthritis, other forms of acute arthritis and dysmenorrhea.
  • This drug entered the market as a pharmacological option in patients at high risk of developing toxicity at the level of the gastrointestinal tract by NSAIDs and in those who respond suboptimately or are intolerant to NSAIDs (Gatti D, Adami S, 2010. Coxibs: a significant therapeutic opportunity, Biomed Act 81: 217-224).
  • celecoxib reduces acute and chronic pain in animals through the opioid and cannabinoid systems (Correa JD, Paiva-Lima P, Rezende RM, Dos Reis WG, Ferreira-Alves DL, Bakhle YS, Francischi JN, 2010. Peripheral mu-, kappa- and delta-opioid receptors through the hypoalgesic effect of celecoxib in a rat model of thermal hyperalgesia, Life Sci.
  • the present invention is directed precisely to solve the technical problem mentioned above, which has not been resolved or even contemplated by the prior art.
  • the way in which the disadvantages of the prior art are solved are described below.
  • the present invention is based on the surprising finding that the combination of paracetamol and celecoxib in specific amounts generates an analgesic enhancement or synergy against inflammatory-type pain. This means that significantly smaller doses are needed to reach a certain level of analgesic effect.
  • the combination of the present invention comprises
  • the active ingredients of the combination can be administered separately, sequentially or concurrently.
  • Figure 1 is a dose-response plot showing the time course of the antinociceptive effect produced by oral administration of the vehicle (black circles) or the highest dose of paracetamol (white circles) evaluated in the present invention (300 mg / Kg) , in a study in rats with pain of inflammatory type induced by the subcutaneous administration of 1% formalin.
  • Figure 2 is a dose-response plot showing the time course of the antinociceptive effect produced by oral administration of the vehicle (black circles) or the highest dose of celecoxib (white circles) evaluated in one study (10 mg / kg), in rats with pain of inflammatory type induced by subcutaneous administration of 1% formalin.
  • Figure 3 is a dose-response graph showing the time course of the antinociceptive effect produced by oral administration of the vehicle (black circles) or the highest dose of the combination paracetamol + celecoxib (white circles) evaluated in one study (109.6 + 4.1 mg / Kg, respectively), in rats with pain of inflammatory type induced by subcutaneous administration of 1% formalin.
  • Figure 4 contains dose-response graphs showing the percentage of antinociception obtained with oral administration of increasing doses of paracetamol during phase 1 (0-10 min) and phase 2 (10-60 min) of the formalin test to 1% in a study in rats.
  • the data are expressed as the mean ⁇ the standard error of the mean of at least 6 animals per experimental group. * Statistically different from the vehicle with p ⁇ 0.05 by one-way analysis of variance followed by Dunnett's test.
  • Figure 5 contains dose-response graphs showing the percentage of antinociception obtained with oral administration of increasing doses of celecoxib during phase 1 (0-10 min) and phase 2 (10-60 min) of the formalin test to 1% in a study in rats.
  • the data are expressed as the mean ⁇ the standard error of the mean of at least 6 animals per experimental group. * Statistically different from the vehicle with p ⁇ 0.05 by one-way analysis of variance followed by Dunnett's test.
  • Figure 6 is a dose-response graph showing the percentage of antinociception obtained with the oral administration of increasing doses of the combination paracetamol plus celecoxib during phase 2 (10-60 min) of the test of the 1% formalin in a study in rats.
  • the data are expressed as the mean ⁇ the standard error of the mean of at least 6 animals per experimental group. * Statistically different from the vehicle with p ⁇ 0.05 by one-way analysis of variance followed by Dunnett's test.
  • Figure 7 is an isobologram showing the interaction of potentiation or synergy obtained with the combination of paracetamol plus celecoxib administered orally (p.o.), in the inflammatory-type pain induced by 1% formalin in a study in rats.
  • the synergistic combination is formulated as a pharmaceutical composition.
  • Said pharmaceutical composition can be formulated for oral, rectal, intranasal, sublingual administration or for administration by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection.
  • These formulations can be prepared by any of the methods known in the pharmaceutical art. Therefore, in the case of compositions, they can be formulated as a liquid, suspension powder or elixir.
  • formulations for oral use they can be prepared in the form of tablets, tablets, hard capsules, syrups, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, multiparticulated formulations, etc.
  • Other pharmaceutical compositions contemplated by the invention further include transdermal dosage forms, suppositories, powders or sprays for inhalation, and buccal tablets.
  • the active ingredients can be mixed with inert excipients commonly used in the field of the art, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredients are mixed with water or miscible solvents such as for example propylene glycol, polyethylene glycol and ethanol, or an oily medium, such as olive oil or liquid paraffin.
  • inert excipients commonly used in the field of the art, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredients are mixed with water or miscible solvents such as for example propylene glycol, polyethylene glycol and ethanol, or an oily medium, such as olive oil or liquid paraffin.
  • the compounds of the invention can be formulated for parenteral administration for injection, for example, intravenous, intramuscular or subcutaneous injection. Formulations for injection may be presented in unit doses in, for example, ampoules or multi-dose containers, with an added preservative.
  • compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.
  • the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water, before use.
  • the compounds of the invention can also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, for example containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • Aqueous suspensions may include pharmaceutically acceptable excipients, such as suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, or gum arabic; dispersing or wetting agents such as natural phosphatide, for example lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethylene-oxicetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol, for example polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, by example polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • suspending agents for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate,
  • the aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl or n-propyl p-hydroxy-benzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents or one or more sweetening agents, such as sucrose, saccharin or Sodium or calcium cyclamate. It is the object of the present application to claim the use of the pharmaceutical combination of the invention as described to prepare a medicament useful for the treatment of inflammatory pain in animals and humans. Experimental determination of the synergy between paracetamol and celecoxib
  • mice 8 weeks old and 170-190 g body weight were used. The animals were kept with free access to food and water, in a cycle of 12 light / dark hours. In all the experiments the Guidelines for the study of pain in animals were followed (Zimmermann M. 1983, Ethical guidelines for investigations of experimental pain in conscious animáis, Pain 16: 109-1 10). Each rat was evaluated once and was sacrificed in a chamber with carbon dioxide at the end of the experiment.
  • the formalin test a quantitative study of the analgesic effect of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats, Pain 4: 161-174). To carry out this test the rats were placed in an observation cylinder with mirrors in the back for 30 minutes, in order to allow them to adapt to their environment. After this period, the rat was withdrawn to carry out the administration subcutaneous 50 ⁇ _ of 1% formalin on the back of the right hind paw.
  • Both paracetamol and celecoxib were suspended in isotonic saline with 10% Tween 80.
  • the individual drugs or in combination were administered one hour before the algesic stimulus, represented by the subcutaneous injection of 1% formalin in the right hind paw of the rat.
  • the dose-response curves were analyzed by one-way analysis of variance followed by the Dunnet test. On the other hand, the statistical difference between the theoretical ED 50 and the experimental ED 50 was evaluated through a Student's t-test. The statistical difference of these tests was considered significant when a P ⁇ 0.05 was obtained. Additionally, the type of interaction was determined by the interaction index ( ⁇ ), graphically and by comparing the confidence intervals of the theoretical ED 50 and the experimental ED 50 .
  • the interaction index if ⁇ is equal to 1 and / or its confidence interval crosses 1, the interaction is considered to be additive, however, if both ⁇ and its confidence interval are greater than 1, it is considered that the interaction is antagonistic and if both are less than 1, it is assumed that there is an effect of potentiation or synergy.
  • the point of the experimental ED 50 falls below the line of additivity, it is considered an effect of potentiation or synergy, if it falls above it is antagonism, and if it falls on the line of additivity it considers a summing effect.
  • phase 2 the number of shakes gradually increased until reaching a maximum between 25 and 30 minutes with a total duration of approximately 60 minutes.
  • the decrease in nociceptive behavior that generated the oral administration of paracetamol (300 mg / Kg) 60 minutes after the injection of formalin is shown. It should be noted that the other temporary courses of paracetamol in this figure were omitted to give clarity to the image.
  • Figures 2 and 3 show in white circles the antinociceptive effects that produced the highest oral dose of celecoxib (10 mg / Kg) or oral combination of paracetamol and celecoxib (109.6 and 4.1 mg / Kg), respectively.
  • Table 1 shows the ED 50 obtained from the dose-response curves of paracetamol and celecoxib by linear regression.
  • FIG. 5 shows the antinociceptive effect (analgesic) that produced celecoxib in a dose-dependent manner in both phases of the inflammatory pain model.
  • equiefective doses were calculated at constant proportions of the combination paracetamol plus celecoxib.
  • equivefective doses considered the percentages of antinociception obtained with paracetamol and celecoxib during phase 2 of the formalin test.
  • Phase 2 was chosen because in this phase the drugs reached more than 50% of antinociceptive effect at the doses evaluated, and more importantly, because this phase simulates a painful condition that occurs due to an inflammatory process in humans, which is relevant clinically, while the phase
  • Figure 6 shows the antinociceptive effect produced by the combination celecoxib and paracetamol in pain induced by 1% formalin. In this phase the combination produced an efficiency of 70.5% and an experimental ED 50 of 57.5 ⁇ 1.5 mg / Kg.
  • the Student t test showed statistical difference with a p ⁇ 0.05 between theoretical and DE 50 DE 50 experimental.
  • the interaction index ( ⁇ ) showed a value below 1 (See Table 2 below).
  • the confidence interval of the interaction index does not cross by 1 (See Table 2 below).
  • EEM standard error of the mean
  • DE 50 effective dose 50%.
  • the points located on the X and Y axis represent the ED 50 values for paracetamol and celecoxib obtained experimentally.
  • the horizontal and vertical bars at each point represent the standard error of the mean.
  • the diagonal line joining the ED 50 of paracetamol and celecoxib is the line of additivity.
  • the point located in the middle of the line of additivity, identified with the letter T, represents the ED 50 of the theoretically calculated combination, while the point that lies below the line of additivity, identified with the letter E , indicates the ED 50 obtained experimentally for the combination.
  • the ED 50 obtained experimentally was statistically different from the theoretical ED 50 by Student's t test with p ⁇ 0.05. conclusion

Abstract

Se describe y reclama una combinación de paracetamol y celecoxib que en cantidades específicas generan una potenciación analgésica contra el dolor de tipo inflamatorio. Específicamente, la invención se refiere una combinación sinergística de entre 375 a 500 mg de paracetamol y de entre 75 a 100 mg de celecoxib útil para el tratamiento de dolor inflamatorio en animales y seres humanos, así como el uso de dichos principios activos en las cantidades indicadas en la preparación de combinaciones farmacéuticas sinérgicas.

Description

COMBINACIÓN SINERGÍSTICA DE PARACETAMOL/CELECOXIB PARA EL
TRATAMIENTO DE DOLOR INFLAMATORIO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se enmarca dentro del campo farmacéutico del tratamiento del dolor inflamatorio. Específicamente, la invención se refiere a una combinación de paracetamol y celecoxib que presenta un efecto sinérgico en el tratamiento de dolor inflamatorio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El dolor inflamatorio es un fenómeno complejo que se caracteriza por dolor espontáneo e hipersensibilidad, la cual es causada en parte a nivel del sistema nervioso central. Se produce por la estimulación de nociceptores presentes en el tejido dañado. Funciona como señal de alarma, por lo que posee una función biológica protectora, aunque en ocasiones puede derivar a un estado patológico. Este tipo de dolor usualmente dura unos pocos días o algunas semanas, y los individuos requerirán cuidado médico dependiendo de la magnitud de dicho daño (Loeser JD, Melzack R; 1999, Pain: an overview. Pain. 353:1607-1609). No obstante, en ciertos procesos inflamatorios como la artritis, el dolor se vuelve crónico, lo que resulta altamente debilitante para quien lo padece y su calidad de vida se ve deteriorada.
En estas condiciones, los analgésicos tradicionales usados presentan un uso limitado debido a los efectos adversos que poseen. Los analgésicos antiinflamatorios no esferoides (AINEs) tienen una alta tasa de morbilidad debido a la toxicidad que producen en el tracto gastrointestinal, riñon e hígado cuando se administran crónicamente (Singh G, Triadafilopoulos G. 1999; Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl. 56:18-24; Henry D, McGettigan P. 2003; Epidemiology overview of gastrointestinal and renal toxicity of NSAIDs. Int J Clin Pract Suppl. 135:43-49) mientras que los analgésicos opioides generan tolerancia y dependencia (Kahan M, Srivastava A, Wilson L, Gourlay D, Midmer D; 2006. Misuse of and dependence on opioids: study of chronic pain patients. Can Fam Physician. 52(9):1081 -1087.)
El paracetamol es uno de los fármacos más ampliamente utilizados a nivel mundial. Su efecto analgésico ha sido comprobado en dolor inflamatorio agudo y crónico en estudio clínicos (Cranswick N, Coghlan D; 2000. Paracetamol efficacy and safety in children: the first 40 years; Am J Ther. 7:135-141 ) y preclínicos (Bonnefont J, Alloui A, Chapuy E, Clottes E, Eschalier A; 2003. Orally administered paracetamol does not act locally in the rat formalin test: evidence for a supraspinal, serotonin-dependent antinociceptive mechanism. Anesthesiology. 99:976-981 ). Posee un buen efecto analgésico y antipirético, pero no un buen efecto antiinflamatorio. Se ha propuesto que su mecanismo de acción es a través de la inhibición de la isoforma 3 de la ciclooxigenasa (COX-3), aunque se sabe que inhibe de manera débil la COX-2 (Hinz B. Cheremina O. Bruñe K; 2008. Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxgenase-2 inhibitor in man. FASEB J. 22:383-390). Hoy en día se sabe que además de la inhibición de la enzima COX, actúa sobre los sistemas opiodergico, serotoninérgico, nitrérgico y canabinoide (Dani M, Guindon J, Lambert C, Beaulieu P; 2007. The local antinociceptive effects of paracetamol in neuropathic pain are mediated by cannabinoid receptors. Eur J Pharmacol. 573:214-215.)
Por otro lado, el celecoxib es un inhibidor selectivo de la enzima COX-2, indicado para dolores agudos por traumatismos, osteoartritis, otras formas de artritis aguda y dismenorrea. Este fármaco entró al mercado como una opción farmacológica en pacientes de alto riesgo de desarrollar toxicidad a nivel del tracto gastrointestinal por AINEs y en aquellos que responden de manera subóptima o son intolerantes a los AINEs (Gatti D, Adami S; 2010. Coxibs: a significant therapeutic opportunity. Acta Biomed. 81 :217-224). A nivel preclínico, la evidencia sugiere que además de la inhibición de la COX-2, el celecoxib reduce el dolor agudo y crónico en animales a través de los sistemas opioide y canabinoide (Correa JD, Paiva-Lima P, Rezende RM, Dos Reis WG, Ferreira-Alves DL, Bakhle YS, Francischi JN; 2010. Peripheral mu-, kappa- and delta- opioid receptors medíate the hypoalgesic effect of celecoxib in a rat model of thermal hiperalgesia; Life Sci. 86:951 -956), así como con la modulación de canales iónicos (Du XN, Zhang X, Qi JL, An HL, Li JW, Wan YM, Fu Y, Gao HX, Gao ZB, Zhan Y, Zhang HL; 201 1 . Characteristics and molecular basis of celecoxib modulation on K(v)7 potassium channels; Br J Pharmacol. 164:1722-1737).
La solicitud internacional WO 99/66919 (MCNEIL PPC INC) publicada el 29 de diciembre de 1999, describe en general composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo de acetaminofen (paracetamol) y otro ingrediente activo seleccionado de analgésicos, descongestionantes, expectorantes, antitusivos, antihistamínicos, agentes gastrointestinales, diuréticos, broncodilatadores y mezclas de los mismos. El objeto de esta invención es solucionar el problema de la solubilidad del paracetamol. En la página 8 se menciona un rango de dosis de administración de paracetamol en humanos que va de 80 a 1000 mg. El ingrediente activo adicional puede ser celecoxib (ver página 8). Sin embargo, el documento comentado no describe o sugiere sinergia o la posibilidad de lograrla con alguno de los ingredientes adicionales al paracetamol. Específicamente, este documento no menciona utilizar cantidades reducidas de los componentes y de hecho no menciona la dosis del componente adicional, de lo que se concluye que la dosis de dicho componente no es reducida sino la que se emplee en el uso convencional de dicho segundo componente.
Por su parte, el documento WO 99/13799 (EURO-CELTIQUE) publicado el 25 de marzo de 1999, describe de forma general una combinación analgésica de un analgésico opioide y un inhibidor de de la ciclooxigenasa-2. Estas composiciones son descritas como sinérgicas, y en la reivindicación 2 (página 45) se menciona que el efecto analgésico obtenido es al menos 5 veces más grande que el obtenido con la dosis de opioide sola. Como inhibidor de la 2-ciclooxigenasa, en la reivindicación 1 0 se menciona al celecoxib. Sin embargo, este documento no menciona al paracetamol, dado que este no es un analgésico opioide. Adicionalmente, este documento no menciona utilizar cantidades reducidas de los componentes, lo que puede corroborarse en los amplios rangos mencionados para el analgésico opioide (ver reivindicaciones 12 a 14), que van de 15 a 2000 mg para hidrocodona y de 30 a 400 mg para la codeína. La dosis del inhibidor de cicloogigenasa-2 debe ajustarse para lograr un efecto terapéutico junto con el analgésico opioide (ver reivindicaciones 1 1 y 13) cuando la dosis de este último ya logra un efecto terapéutico por sí mismo (ver página 9). No obstante, en la página 1 8 se mencionan dosis muy amplias de dicho inhibidor que van de 25 hasta 1 ,500 mg.
En general, no existe en el arte previo ni en el mercado farmacéutico una combinación de paracetamol y celecoxib en cantidades específicas en las que la combinación exhiba un efecto sinérgico tal que permita reducir las dosis de los principios activos, lo cual es totalmente deseable en vista de los conocidos daños que las dosis altas de paracetamol ocasionan en el hígado de los pacientes, por ejemplo en dosis superiores a los 500 mg, y los efectos adversos en el sistema gastrointestinal por la administración de celecoxib, por ejemplo, dosis superiores a los 1 00 mg.
La presente invención está dirigida precisamente a resolver el problema técnico mencionado anteriormente, el cual no ha sido resuelto o siquiera contemplado por el arte previo. La forma en que se da solución a los inconvenientes de la técnica anterior se describe a continuación.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente de que la combinación de paracetamol y celecoxib en cantidades específicas genera una potenciación o sinergia analgésica contra el dolor de tipo inflamatorio. Ello quiere decir, que se necesitan dosis significativamente más pequeñas para alcanzar determinado nivel de efecto analgésico.
Específicamente, se ha encontrado que una combinación de entre 375 a 500 mg de paracetamol y de entre 75 a 100 mg de celecoxib genera efectos analgésicos superiores a los efectos alcanzados en dosis convencionales de los ingredientes activos empleados por separado.
En una modalidad preferida, la combinación de la presente invención comprende
375 mg de paracetamol y 75 mg de celecoxib.
Es objeto de la presente solicitud, reclamar el uso de entre 375 a 500 mg de paracetamol y de entre 75 a 100 mg de celecoxib para preparar una combinación farmacéutica útil para el tratamiento de dolor inflamatorio en animales y seres humanos.
En modalidades de la invención, los ingredientes activos de la combinación pueden administrarse en forma separada, secuencial o concurrente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Breve descripción de las figuras:
La Figura 1 es una gráfica dosis-respuesta que muestra el curso temporal del efecto antinociceptivo producido por la administración oral del vehículo (círculos negros) o la dosis más alta de paracetamol (círculos blancos) evaluada en la presente invención (300 mg/Kg), en un estudio en ratas con dolor de tipo inflamatorio inducido por la administración subcutánea de formalina al 1 %. La Figura 2 es una gráfica dosis-respuesta que muestra el curso temporal del efecto antinociceptivo producido por la administración oral del vehículo (círculos negros) o la dosis más alta de celecoxib (círculos blancos) evaluada en un estudio (10 mg/Kg), en ratas con dolor de tipo inflamatorio inducido por la administración subcutánea de formalina al 1 %.
La Figura 3 es una gráfica dosis-respuesta que muestra el curso temporal del efecto antinociceptivo producido por la administración oral del vehículo (círculos negros) o la dosis más alta de la combinación paracetamol + celecoxib (círculos blancos) evaluada en un estudio (109.6 + 4.1 mg/Kg, respectivamente), en ratas con dolor de tipo inflamatorio inducido por la administración subcutánea de formalina al 1 %.
La Figura 4 contiene gráficas dosis-respuesta que muestran el porcentaje de antinocicepcion obtenido con la administración oral de dosis crecientes de paracetamol durante la fase 1 (0-10 min) y la fase 2 (10-60 min) de la prueba de la formalina al 1 % en un estudio en ratas. Los datos se expresan como el promedio ± el error estándar de la media de al menos 6 animales por grupo experimental. *Estadísticamente diferente del vehículo con una p<0.05 por análisis de varianza de una vía seguido de la prueba de Dunnett.
La Figura 5 contiene gráficas dosis-respuesta que muestran el porcentaje de antinocicepcion obtenido con la administración oral de dosis crecientes de celecoxib durante la fase 1 (0-10 min) y la fase 2 (10-60 min) de la prueba de la formalina al 1 % en un estudio en ratas. Los datos se expresan como el promedio ± el error estándar de la media de al menos 6 animales por grupo experimental. *Estadísticamente diferente del vehículo con una p<0.05 por análisis de varianza de una vía seguido de la prueba de Dunnett.
La Figura 6 es una gráfica dosis-respuesta que muestra el porcentaje de antinocicepcion obtenido con la administración oral de dosis crecientes de la combinación paracetamol más celecoxib durante la fase 2 (10-60 min) de la prueba de la formalina al 1 % en un estudio en ratas. Los datos se expresan como el promedio ± el error estándar de la media de al menos 6 animales por grupo experimental. *Estadísticamente diferente del vehículo con una p<0.05 por análisis de varianza de una vía seguido de la prueba de Dunnett.
La Figura 7 es un isobolograma que muestra la interacción de potenciación o sinergia obtenida con la combinación de paracetamol más celecoxib administrada por vía oral (p.o.), en el dolor de tipo inflamatorio inducido por formalina al 1 % en un estudio en ratas. En una modalidad específica de la invención, la combinación sinergística se formula como una composición farmacéutica. Dicha composición farmacéutica puede formularse para administración oral, rectal, intranasal, sublingual o para administración mediante inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea. Estas formulaciones pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica. Por tanto, en el caso de composiciones, las mismas pueden formularse como un líquido, polvo suspensión o elixir. En el caso de formulaciones para uso oral, las mismas pueden prepararse en forma de tabletas, comprimidos, cápsulas duras, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersibles o gránulos, emulsiones, formulaciones multiparticuladas, etc. Otras composiciones farmacéuticas contempladas por la invención incluyen además formas de dosificación transdérmica, supositorios, polvos o pulverizaciones para inhalación, y comprimidos bucales.
Los ingredientes activos pueden mezclarse con excipientes inertes de uso común en el campo de la técnica, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que los ingredientes activos se mezclan con agua o con disolventes miscibles tales como por ejemplo propilenglico, polietilenglicol y etanol, o un medio oleoso, como aceite de oliva o parafina líquida. Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral para inyección, por ejemplo, inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en monodosis en, por ejemplo, ampollas o envases con múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo agua apirógena estéril, antes de usar. Los compuestos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las suspensiones acuosas pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, ó goma arábiga; agentes de dispersión o humectación tales como fosfatida natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxi-benzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes o uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o ciclamato sódico o cálcico. Es objeto de la presente solicitud reclamar el uso de la combinación farmacéutica de la invención como se ha descrito para preparar un medicamento útil para el tratamiento de dolor inflamatorio en animales y seres humanos. Determinación experimental de la sinergia entre paracetamol y celecoxib
A continuación, se incluye como soporte experimental un estudio en ratas para la determinación de la sinergia de la combinación de la presente invención, haciendo referencia a las figura.
Material y métodos
Animales
Se utilizaron ratas Wistar hembra de 8 semanas de edad y de 170-190 g de peso corporal. Los animales se mantuvieron con libre acceso a alimento y agua, en un ciclo de 12 horas luz/oscuridad. En todos los experimentos se siguieron las Guías para el estudio del dolor en animales (Zimmermann M. 1983; Ethical guidelines for investigations of experimental pain in conscious animáis. Pain. 16:109-1 10). Cada rata se evaluó una sola vez y se sacrificó en una cámara con dióxido de carbono al final del experimento.
Prueba de formalina
La evaluación del efecto analgésico del celecoxib, paracetamol y la combinación de celecoxib más paracetamol administrados por vía oral, se llevó a cabo mediante el modelo de dolor inflamatorio descrito por Dubuisson y Dennis (Dubuisson D, Dennis SG. 1977. The formalin test: a quantitative study of the analgesic effect of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats. Pain. 4:161-174). Para llevar a cabo esta prueba las ratas se colocaron en un cilindro de observación con espejos en la parte posterior durante 30 minutos, con la finalidad de permitirles adaptarse a su entorno. Después de este período, la rata se retiró para llevar a cabo la administración subcutánea de 50 μΙ_ de formalina al 1 % en el dorso de la pata posterior derecha. Inmediato a la administración, las ratas se colocaron nuevamente en los cilindros de observación y se cuantifico la conducta nociceptiva como el número de sacudidas de la pata inyectada en intervalos de 1 minuto cada 5 minutos por 60 minutos (de acuerdo a Wheeler- Aceto H, Cowan A. 1991 . Standardization of the rat paw formalin test for the evaluation of analgesics. Psychopharmacology. 104:35-44). En este modelo la disminución en el número de sacudidas se traduce como antinocicepción (analgesia) mientras que un aumento se considera pronociceptivo (dolor). Todos los experimentos se llevaron a cabo entre 22 y 25°C y los fármacos fueron administrados por vía oral 60 minutos antes de la administración subcutánea de formalina.
Fármacos
Tanto el paracetamol como el celecoxib fueron suspendidos en solución salina isotónica con Tween 80 al 10%. Los fármacos individuales o en combinación fueron administrados una hora antes del estímulo algésico, representado por la inyección subcutánea de formalina al 1 % en la pata posterior derecha de la rata.
Análisis de datos
Todos los resultados se expresaron como el promedio ± el error estándar de la media de al menos 6 animales por grupo experimental. Inicialmente, se construyeron cursos temporales de la respuesta nociceptiva (dolorosa) obtenida con dosis crecientes de los fármacos individuales y de la combinación de paracetamol y celecoxib, graficando el promedio del número contra el tiempo. A partir de los cursos temporales, se obtuvo el área bajo la curva de la fase 1 (0-10 min) y la fase 2 (10-60 min) del modelo de formalina mediante el método de los trapezoides y se calculó el porciento de antinocicepción (analgesia) para todas las dosis mediante la siguiente ecuación.
ABC
% Antinocicepción = Vehículo - ABC Tratamiento
JC IOO
ABC, Vehículo Posteriormente, se construyeron curvas dosis-respuesta del % de antinocicepción contra las dosis empleadas y se calculó la dosis efectiva 50% (DE50) para los fármacos individuales mediante análisis de regresión lineal. Para determinar la naturaleza de la interacción entre paracetamol y celecoxib se procedió a llevar a cabo el análisis isobolográfico. Para ello, se consideraron dosis equiefectivas de cada fármaco en proporciones constantes. De los resultados obtenidos de la combinación de paracetamol y celecoxib se calculó la DE50 experimental. Para determinar si la combinación producía un efecto sinérgico, aditivo o de antagonismo se calculó la DE50 teórica de acuerdo al método descrito por Tallarida RJ, 2000; Drug Synergism and Dose-Effect Data Analysis, ed 1. New York, Chapman & Hall/CRC. pp 1 -72.
Análisis estadístico
Las curvas dosis-respuesta fueron analizadas mediante análisis de varianza de una vía seguido de la prueba de Dunnet. Por su parte, la diferencia estadística entre la DE50 teórica y la DE50 experimental fue evaluada a través de una prueba t de Student. La diferencia estadística de estas pruebas fue considerada significativa cuando se obtuvo una P < 0.05. Adicionalmente, el tipo de interacción fue determinado mediante el índice de interacción (γ), gráficamente y mediante la comparación de los intervalos de confianza de la DE50 teórica y la DE50 experimental. En el índice de interacción, si γ es igual a 1 y/o su intervalo de confianza cruza por 1 , se considera que la interacción es aditiva, en cambio, si tanto γ como su intervalo de confianza son mayores a 1 , se considera que la interacción es de antagonismo y si ambos son menores a 1 , se asume que hay un efecto de potenciación o sinérgico. Gráficamente, si el punto de la DE50 experimental cae por debajo de la línea de aditividad, se considera un efecto de potenciación o sinergia, si cae por encima es antagonismo, y si cae sobre la línea de aditividad de considera un efecto de sumación. Finalmente, si tanto el intervalo de confianza de la DE50 teórica como el intervalo de confianza de la DE50 experimental se traslapan, hay un efecto de aditividad, si por el contrario, no se traslapan, pero el intervalo de confianza de la DE50 teórica es menor que la DE50 experimental, hay antagonismo, y si es mayor, hay potenciación o sinergia.
Resultados
En las figuras 1 -3, en círculos negros, se muestra el curso temporal típico que genera la inyección subcutánea de formalina al 1 % en la región dorsal de la pata posterior derecha de la rata (Tjolsen A, Berge OG, Hunskaar S, Rosland JH, Hole K. 1992; The formalin test: an evaluation of the method. Pain. 51 :5-17). El curso temporal mostró un comportamiento bifásico. La fase 1 inicio inmediatamente después de la administración de formalina y se prolongó por alrededor de 10 minutos (0-10 min), después de esta fase siguió un corto periodo de tiempo en donde no se observó la manifestación de la conducta nociceptiva, y posteriormente comenzó la fase dos de la prueba (10-60 min). En la fase 2 el número de sacudidas aumentó gradualmente hasta llegar a un máximo entre los 25 y 30 minutos con una duración total de aproximadamente 60 minutos. Asimismo, en el curso temporal de la figura 1 , en círculos blancos, se muestra la disminución en la conducta nociceptiva que generó la administración oral de paracetamol (300 mg/Kg) 60 minutos desde la inyección de formalina. Cabe señalar que los demás cursos temporales de paracetamol en esta figura fueron omitidos para darle claridad a la imagen. Las figuras 2 y 3 muestran en círculos blancos los efectos antinociceptivos que produjeron la dosis más altas administradas por vía oral de celecoxib (10 mg/Kg) o de la combinación oral de paracetamol y celecoxib (109.6 y 4.1 mg/Kg), respectivamente.
La Tabla 1 siguiente muestra las DE50 obtenidas a partir de las curvas dosis- respuesta de paracetamol y celecoxib mediante regresión lineal. Tabla 1
Coeficiente de
Fármaco DE50 E.E.M. (±)
correlación (R2)
Paracetamol 219.4 12.1 0.998
Celecoxib 8.2 0.6 0.989
Abreviaturas: E.E.M. = error estándar de la media.
A partir de los cursos temporales se hizo el cálculo para obtener el porcentaje de antinocicepción para cada una de las fases. En la figura 4 se puede observar que el paracetamol disminuyó el número de sacudidas de forma dependiente de la dosis administrada (10, 30, 100 y 300) en ambas fases de la prueba de formalina. De acuerdo a la curva dosis-respuesta obtenida en la fase 1 de la prueba de formalina, el paracetamol alcanzó una eficacia del 46.4%, en este sentido, sólo se pudo calcular la dosis efectiva 30 (DE30) para esta fase, la cual correspondió a 80 ± 8.9 mg/Kg. Por otro lado, en la fase 2, el paracetamol obtuvo una eficacia del 55.9% y una DE50 = 219.4 ± 12.1 mg/Kg (Ver Tabla 1 ).
En la figura 5 puede observarse el efecto antinociceptivo (analgésico) que produjo celecoxib de manera dependiente de la dosis en ambas fases del modelo de dolor inflamatorio. En la fase 1 celecoxib alcanzó una eficacia del 40.4% y una DE30 = 5.5 ± 0.1 mg/Kg, mientras que en la fase 2 produjo una eficacia del 58.4% y una DE50 = 8.2 ± 0.6 mg/Kg (Ver Tabla 1 ).
En base a los datos obtenidos de las curvas dosis-respuesta de paracetamol y celecoxib se procedió al cálculo de las dosis equiefectivas a proporciones constantes de la combinación paracetamol más celecoxib. Para el cálculo de las dosis equiefectivas se consideraron los porcentajes de antinocicepcion obtenidos con paracetamol y celecoxib durante la fase 2 de la prueba de formalina. Se eligió la fase 2 debido a que en esta fase los fármacos alcanzaron más del 50% de efecto antinociceptivo a las dosis evaluadas, y más importante, porque esta fase simula un padecimiento doloroso que cursa por un proceso inflamatorio en humanos, lo cual es relevante clínicamente, mientras que la fase
1 simula un dolor de tipo fásico transitorio, el cual no tiene relevancia clínica ya que no requiere tratamiento médico.
En la figura 6 puede observarse el efecto antinociceptivo que produce la combinación celecoxib y paracetamol en el dolor inducido por formalina al 1 %. En esta fase la combinación produjo una eficacia del 70.5% y una DE50 experimental de 57.5 ± 1 .5 mg/Kg.
Finalmente, se llevo a cabo el análisis gráfico y estadístico de la combinación paracetamol más celecoxib. Dicho análisis muestra que la combinación tiene un efecto de potenciación o sinérgico en base a los siguientes criterios:
El punto que representa la DE50 experimental en la figura 7 se encuentra por debajo de la línea de aditividad.
La prueba t de Student mostró diferencia estadística significativa con una p < 0.05 entre la DE50 teórica y la DE50 experimental.
El índice de interacción (γ) mostró un valor por debajo de 1 (Ver Tabla 2 abajo). El intervalo de confianza del índice de interacción no cruza por 1 (Ver Tabla 2 abajo).
El intervalo de confianza de la DE50 experimental no se traslapa con el intervalo de confianza de la DE50 teórica y sus valores están por debajo de esta última (Ver Tabla
2 abajo). Tabla 2. Análisis estadístico de la coadministración de paracetamol más celecoxib.
Intervalo de
Parámetro Valor E.E.M. (±)
Confianza índice de Interacción (γ) 0.51 0.03 0.44 - 0.58
DE50 Teórica 1 13.8 6.1 98.1 - 132.0
DE50 Experimental 57.5 1 .5 51 .6 - 64.1
Abreviaturas: E.E.M. = error estándar de la media; DE50 = dosis efectiva 50%. En la Figura 7, en el isobolograma que muestra la interacción de potenciación o obtenida con la combinación de paracetamol más celecoxib administrada por vía oral (p.o.), en el dolor de tipo inflamatorio inducido por formalina, los puntos localizados sobre el eje X y Y representan los valores de DE50 para paracetamol y celecoxib obtenidos experimentalmente. Las barras horizontales y verticales en cada punto representan el error estándar de la media. La línea diagonal que une las DE50 de paracetamol y celecoxib es la línea de aditividad. El punto localizado a la mitad de la línea de aditividad, identificado con la letra T, representa la DE50 de la combinación calculada de manera teórica, mientras que el punto que se encuentra por debajo de la línea de aditividad, identificado con la letra E, indica la DE50 obtenida experimentalmente para la combinación. La DE50 obtenida experimentalmente resultó estadísticamente diferente de la DE50 teórica mediante la prueba t de Student con una p<0.05. Conclusión
Los resultados experimentales indican que la combinación de paracetamol más celecoxib genera una potenciación o sinergia analgésica en el dolor de tipo inflamatorio. Lo que en otras palabras quiere decir, que se necesitan dosis significativamente más pequeñas para alcanzar el mismo nivel de efecto analgésico. Dado que el modelo de formalina es uno de los modelos más utilizados y es altamente predictivo de los efectos que se presentan en el ser humano, los datos sugieren que esta combinación es útil para el tratamiento de diversos padecimientos dolorosos que cursan por un proceso de dolor inflamatorio en el humano.
La presente invención ha sido suficientemente descrita mediante modalidades preferidas de la misma, sin embargo, se deberá entender que pueden realizarse variaciones y modificaciones de la misma por una persona con conocimientos medios en la materia sin que tales modificaciones y/o variaciones se aparten del espíritu de la presente invención. Por tanto, tales modificaciones y/o variaciones caen dentro del alcance de la presente invención según se reclama en las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Una combinación farmacéutica sinergística útil para el tratamiento de dolor inflamatorio, caracterizada porque comprende entre 375 y 500 mg de paracetamol y entre 75 y 100 mg de celecoxib.
2.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el paracetamol está presente en una cantidad de 375 mg y el celecoxib en una cantidad de 75 mg.
3.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque está formulada como una composición farmacéutica.
4.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque además porque la composición farmacéutica se formula como una composición oral, rectal, intranasal, sublingual o inyectable de forma intravenosa, intramuscular o subcutánea.
5. - La combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicha composición farmacéutica está formulada como un líquido, polvo suspensión o elixir.
6. - La combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicha composición farmacéutica está formulada como composición oral seleccionada de tabletas, comprimidos, cápsulas duras, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersibles o gránulos, emulsiones, formulaciones multiparticuladas y comprimidos bucales.
7. - La combinación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicha composición farmacéutica está formulada en forma de tabletas.
8. - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los ingredientes activos de la combinación son administrables en forma separada, secuencial o concurrente.
9.- El uso de una combinación farmacéutica como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para preparar un medicamento útil para el tratamiento de dolor inflamatorio en animales y seres humanos.
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