ES2564833T3 - Composiciones farmacéuticas y métodos que utilizan un D-aminoácido y un antioxidante para tratar trastornos neuropsiquiátricos - Google Patents
Composiciones farmacéuticas y métodos que utilizan un D-aminoácido y un antioxidante para tratar trastornos neuropsiquiátricos Download PDFInfo
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Abstract
Composición farmacéutica para la administración oral que comprende un D-aminoácido combinado con un antioxidante seleccionado de entre el grupo que consiste en un glutatión o un precursor del mismo, en la que el precursor del glutatión se selecciona de entre el grupo que consiste en L-cisteína o N-acetil-L-cisteína y versiones racémicas o combinaciones de las mismas.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas y metodos que utilizan un D-aminoacido y un antioxidante para tratar trastornos neuropsiquiatricos.
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para tratar un trastorno neuropsiquiatrico y a metodos que la utilizan.
Antecedentes de la invencion
La D-serina es un aminoacido de origen natural y pertenece a una clase de aminoacidos conocidos por su utilidad en el tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos, pero que pueden causar nefrotoxicidad cuando se administran a roedores. En el cerebro, la D-serina actua como modulador de los receptores de glutamato de tipo N-metil-D- aspartato (NMDA). Las deficiencias de D-serina o de neurotransmision de NMDA pueden contribuir a la fisiopatologfa de diversos trastornos neuropsiquiatricos, como la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, el autismo, la depresion y los trastornos motrices (Javitt 2000; Tsai 2001). Se ha propuesto, por lo tanto, que la administracion oral de D-serina en dosis de 1 mg - 100 g puede servir como un nuevo tratamiento para estos trastornos. El uso clfnico de la D-serina y de D-aminoacidos similares esta potencialmente limitado por la posibilidad de toxicidad renal, que se ha observado en especies de roedores, especialmente en la rata. Por lo tanto, se necesitan compuestos que eviten la nefrotoxicidad cuando se administran por via oral junto con la D-serina.
La capacidad de la D-serina para inducir lesiones renales en ratas se ha estudiado en (Kaltenbach y otros 1979). La nefrotoxicidad inducida por la D-serina quedo demostrada, por lo menos, desde 1942, cuando se observo una accion perjudicial de la DL-serina administrada por sonda gastrica en ratas mantenidas en un medio sintetico deficiente en protefnas y vitaminas del complejo B. Algunos estudios posteriores han demostrado que la administracion de 100 mg de DL-serina induce una necrosis renal aguda en la union de la corteza renal y la medula suprarrenal, observada al anadir serina a la dieta basica o a una dieta deficiente en vitamina B. Las lesiones eran producidas de forma coherente y fiable hasta con dosis tan bajas como 5 mg de D-serina por 100 g. A pesar de las intensas investigaciones, el mecanismo por el que la D-serina administrada por via oral induce nefrotoxicidad sigue siendo un area de investigacion activa.
La nefrotoxicidad inducida por la D-serina y otros aminoacidos relacionados se caracteriza por una patologfa corticomedular, tal como la necrosis del segmento recto del tubulo proximal en el rinon de rata tras la administracion oral o intravenosa. La gravedad de la nefrotoxicidad puede controlarse determinando los niveles sericos de creatinina y BUN (Orozco-Ibarra y otros 2007). Algunos compuestos estructuralmente relacionados con la D-serina, incluido el acido D-2,3-aminopropionico (DAPA), pueden inducir una nefrotoxicidad similar (Kaltenbach y otros 1979).
Wachstein y otros han investigado la capacidad de diversos compuestos para revertir los efectos de la DL-serina administrada por via oral (100 mg), descritos en Kaltenbach y otros (Kaltenbach y otros 1982). En todos los casos, los compuestos de ensayo se administraron por via subcutanea o intramuscular. Estos estudios pusieron de manifiesto que los efectos nefrotoxicos de la DL-serina podfan ser bloqueados por la DL-metionina o el glutation (GSH) cuando se coinyectaban con la D-serina en ratas, lo que las protegfa frente a la nefrotoxicidad. Otros ejemplos de compuestos que mostraban una prevencion parcial o total de la toxicidad inclufan la glicina, la DL- treonina, el acido glicolico y el lactato de sodio. En cambio, varios otros compuestos eran relativamente ineficaces, entre los cuales la L-cistefna, el tioglicolato de sodio, el 2,3-ditiopropanol (BAL), la DL-alfa-alanina, la L-histidina, la L-arginina, la DL-valina, el acido butfrico, la D-glucosa, el cloruro de sodio y el acetato de sodio. Se planteo la hipotesis de que los efectos beneficiosos de estos compuestos eran debidos a la supresion de la reabsorcion tubular del isomero D.
Estudios posteriores demostraron unos efectos protectores significativos de la D-alanina, la D-treonina, la D- homoserina, la DL-alfa-metilserina, la beta-hidroxi-DL-leucina y el acido alfa-aminoisobutfrico. Como en Wachstein, todos los compuestos se administraron por inyeccion antes de la administracion de la D-serina (Kaltenbach y otros 1982). Mas recientemente, se han confirmado los efectos protectores del acido alfa-aminoisobutfrico (AIB). Se ha planteado la hipotesis de que este compuesto impide la absorcion de la D-serina en las celulas tubulares renales, limitando asf sus efectos nefrotoxicos (Krug y otros 2007).
En general, se considera que los efectos nefrotoxicos de la D-serina son consecuencia de su metabolismo por parte de la D-aminoacido oxidasa (DAAO), que libera especies de oxfgeno reactivas, tales como peroxidos (Krug y otros 2007; Maekawa y otros 2005; Williams y Lock 2005). Esta teorfa es apoyada por la observacion de que la D-serina no es nefrotoxica en ratas que carecen de DAAO (Maekawa y otros 2005), y que la toxicidad puede prevenirse mediante la inyeccion intrarrenal de glutation equimolar con la D-serina (Krug y otros 2007), o por administracion intraperitoneal de grandes dosis de benzoato de sodio (Williams y Lock 2005). Sin embargo, esta teorfa ha sido cuestionada por un estudio reciente, que no ha podido detectar un aumento de las especies de oxfgeno reactivas ni marcadores de peroxidacion en el rinon de rata tras la inyeccion de D-serina. Ademas, diversos compuestos con efecto antioxidante no han conseguido prevenir la nefrotoxicidad por D-serina (Orozco-Ibarra y otros 2007). En
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consecuencia, esta referencia parece no solo conducir a la conclusion de que el estres oxidativo por si solo puede ser un modelo insuficiente para la nefrotoxicidad, sino que tambien constituye una exposicion claramente divergente del descubrimiento de la presente invencion de que, de hecho, ciertos antioxidantes, cuando se administran junto con un D-aminoacido, resultan eficaces para reducir el riesgo de nefrotoxicidad.
Caracterfsticas de la invencion
Por lo tanto, la presente invencion surge del descubrimiento de que los precursores del glutation (GSH) administrados por via oral, seleccionandose el precursor del glutation entre el grupo que comprende L-cistefna o N- acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas, incluidos los compuestos N-acetilcistefna y L-cistefna, previenen la nefrotoxicidad inducida por el aminoacido D-serina. La presente invencion da a conocer una composicion farmaceutica para la administracion oral de D-serina o aminoacidos similares que minimiza los riesgos de nefrotoxicidad. Por lo tanto, esta formulacion representa una mejora significativa y clfnicamente util sobre la utilizacion de la D-serina o de otros aminoacidos individualmente como medicamentos en trastornos neuropsiquiatricos u otras afecciones.
Los D-aminoacidos en general, y la D-serina en concreto, se consideran agentes terapeuticos adecuados en diversos trastornos neuropsiquiatricos, incluidos la esquizofrenia, los trastornos motrices, la disfuncion cognitiva, los trastornos de la memoria y los trastornos de atencion. Sin embargo, la utilizacion de estos compuestos en el ambito clfnico esta potencialmente limitada por su nefrotoxicidad. En estudios en animales, la administracion intravenosa o intraperitoneal de glutation ha demostrado limitar la toxicidad inducida por la D-serina. Sin embargo, las vfas no orales de administracion no son factibles para el tratamiento clfnico, por lo que se requieren enfoques alternativos. La administracion oral de NAC es un tratamiento ampliamente utilizado para la hepatotoxicidad, particularmente tras la administracion de acetaminofeno (Amirzadeh y McCotter 2002; Betten y otros 2007), y en la mayorfa de los casos es igual de eficaz que la administracion intravenosa de NAC (Kanter 2006). Sin embargo, no se ha determinado que el NAC por via oral u otros precursores del glutation sean tratamientos efectivos contra la nefrotoxicidad inducida por una amplia variedad de agentes, incluidos los agentes de contraste y quimioterapeuticos. A pesar de la intensa investigacion de tratamientos que podrfan revertir la nefrotoxicidad de la D-serina, no se ha evaluado con anterioridad la actividad del NAC por via oral u otros precursores del glutation contra la nefrotoxicidad inducida por la D-serina en humanos o en modelos animales.
Segun la presente invencion, actualmente existen datos que sugieren que la combinacion de NAC y L-cistefna (grupos B y C) es superior a cualquiera de los agentes por separado (grupos D y E), tal como se observa en los ejemplos expuestos a continuacion y mas adelante. Nadie habfa propuesto anteriormente utilizar el presente tratamiento combinado, y la sinergia observada constituye un descubrimiento inesperado.
Ademas, hasta donde pudo determinar el presente solicitante, la investigacion que condujo a la invencion comun fue el primer estudio que evaluo la NAC en combinacion con la L-cistefna. Sin embargo, la eficacia observada en los presentes ejemplos de la NAC y la L-cistefna es compatible con el concepto de que la NAC funciona mayoritariamente suministrando L-cistefna a la circulacion portal, tal como se postula en Dilger y Baker 2007.
Mas especfficamente, segun la presente invencion, se da a conocer una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende un D-aminoacido combinado con un antioxidante seleccionado entre el grupo que comprende un glutation o un precursor del mismo, en la que el precursor del glutation se selecciona entre el grupo que comprende L-cistefna o N-acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas.
En formas de realizacion preferidas de la presente invencion, el D-aminoacido se selecciona de entre el grupo que comprende D-serina, D-alanina, D-cistefna, D-homocistefna o D-treonina.
En algunas formas de realizacion preferidas de la presente invencion, el antioxidante es glutation o un precursor del mismo, seleccionandose el precursor del glutation entre el grupo que comprende L-cistefna o N-acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas.
En otras formas de realizacion preferidas de la presente invencion, el precursor del glutation se selecciona entre el grupo que comprende L-cistefna o N-acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas.
Preferentemente, el D-aminoacido y el antioxidante estan presentes en razones molares comprendidas entre 1:10 y 10:1.
En otro aspecto de la presente invencion, se da a conocer un metodo para tratar un trastorno neuropsiquiatrico caracterizado por una neurotransmision de NMDA atenuada, que comprende administrar la composicion farmaceutica definida anteriormente.
En algunas formas de realizacion preferidas de la presente invencion, el trastorno neuropsiquiatrico es esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, psicosis no especificada o esquizofrenia prodromica.
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En otras formas de realizacion preferidas de la presente invencion, el trastorno neuropsiquiatrico es la enfermedad de Alzheimer.
La presente invencion tambien da a conocer una composicion farmaceutica para su utilizacion en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiatrico caracterizado por neurotransmision de NMDA atenuada en un paciente, comprendiendo el metodo la administracion a un paciente diagnosticado con el trastorno neuropsiquiatrico de una composicion farmaceutica oral que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un D-aminoacido combinado con un antioxidante seleccionado entre el grupo que comprende un glutation o un precursor del mismo, en el que el precursor del glutation se selecciona entre el grupo que comprende L-cistefna o N-acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas.
Se han descrito compuestos activos por via oral que actuan como precursores del glutation y protegen el hfgado. En particular, la N-acetilcistefna (NAC) es un profarmaco de glutation actualmente autorizado para el tratamiento de la hepatotoxicidad inducida por acetaminofeno (Atkuri y otros 2007), asf como para tratar la deficiencia de glutation. Tambien se ha evaluado la NAC como tratamiento potencial para la nefrotoxicidad inducida por una variedad de agentes, especialmente los lfquidos de contraste por via intravenosa (Stacul y otros 2006). Sin embargo, actualmente no se conocen tratamientos orales que prevengan el dano oxidativo al rinon en respuesta a la D-serina u otros agentes potencialmente nefrotoxicos.
Aunque se ha demostrado en varias ocasiones la eficacia de la NAC administrada por via intravenosa contra la nefrotoxicidad (Briguori y otros 2007; Recio-Mayoral y otros 2007), estudios similares utilizando NAC por via oral no han puesto de manifiesto ningun beneficio sobre la hidratacion por si sola para bloquear la nefrotoxicidad debida a contraste intravenoso (Azmus y otros, 2005; Goldenberg y otros 2004; Lawlor y otros 2007; Sandhu y otros 2006; Shalansky y otros 2005). Los estudios anteriores tampoco han determinado efectos beneficiosos de la NAC por via oral contra la nefrotoxicidad experimental inducida por el cis-platino en ratas, a pesar de que la NAC por via intravenosa era eficaz (Dickey y otros 2007). Ademas, se ha documentado que los niveles renales de NAC no aumentan tras la administracion oral aguda o cronica a ratas, y que la NAC por si sola puede empeorar el estres oxidativo (Arfsten y otros 2007). Otros profarmacos de cistefna tambien se han demostrado ineficaces (Li y otros 2002). Cabe indicar, sin embargo, que hasta la fecha ningun estudio ha investigado los efectos de los precursores del glutation administrados por via oral sobre la nefrotoxicidad inducida por la D-serina in vivo, o los efectos de la N- acetilcistefna y otros precursores del glutation, seleccionandose el precursor del glutation entre el grupo que comprende L-cistefna o N-acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas administradas en combinacion.
La presente invencion se distingue, ademas, de los tratamientos anteriores para la nefrotoxicidad inducida por D- aminoacido porque utiliza la administracion oral, en lugar de intravenosa, de N-acetilcistefna y L-cistefna para revertir la nefrotoxicidad inducida por la D-serina, y porque utiliza combinaciones de precursores del glutation en lugar de administrar unicamente precursores individuales. A pesar de los mas de 60 anos de investigacion en este campo, ningun estudio anterior ha evaluado la utilizacion de precursores del glutation por via oral, seleccionandose el precursor del glutation entre el grupo que comprende L-cistefna o N-acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas, contra la toxicidad inducida por D-aminoacido.
La presente invencion es util porque permite la administracion de D-aminoacidos a seres humanos con un riesgo de nefrotoxicidad reducido. Los D-aminoacidos, particularmente la D-serina, se han demostrado eficaces en el tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos. Por lo tanto, la presente invencion da a conocer un metodo mejorado para el tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos. Otras caracterfsticas y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y de las reivindicaciones.
Definiciones
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino aminoacido se refiere a una molecula que contiene grupos funcionales amina y carboxilo. En bioqufmica, este termino se refiere a alfa-aminoacidos, de formula general H2NCHRCOOH, donde R es un sustituyente organico. En los alfa-aminoacidos, los grupos amino y carboxilato estan unidos al mismo carbono, llamado carbono a. Los diversos alfa-aminoacidos difieren en la cadena lateral (grupo R) unida a su carbono alfa. Pueden variar de tamano, desde un solo atomo de hidrogeno en la glicina, pasando por un grupo metilo en la alanina y hasta un gran grupo heterocfclico en el triptofano.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino antioxidante se refiere a una molecula capaz de retardar o prevenir la oxidacion de otras moleculas. La oxidacion es una reaccion qufmica que transfiere electrones de una sustancia a un agente oxidante. Las reacciones de oxidacion pueden producir radicales libres, que inician reacciones en cadena que danan las celulas. Los antioxidantes terminan dichas reacciones en cadena mediante la eliminacion de los radicales libres como productos intermedios, e inhiben otras reacciones de oxidacion oxidandose ellos mismos. Entre los ejemplos de antioxidantes se incluye el glutation.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “trastorno neuropsiquiatrico” se refiere a una enfermedad que tiene un componente fisiopatologico de neurotransmision mediada por el receptor NMDA atenuada. Entre los
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ejemplos de trastornos de este tipo se incluyen la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el autismo, la depresion, el olvido benigno, los trastornos del aprendizaje infantil, el traumatismo craneoencefalico cerrado y el trastorno por deficit de atencion.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “esquizofrenia” se refiere a un trastorno psiquiatrico que incluye, por lo menos, dos de los siguientes elementos: delirios, alucinaciones, discurso desorganizado, comportamiento gravemente desorganizado o catatonico, o sfntomas negativos. Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “trastorno esquizofreniforme” se refiere a un trastorno psiquiatrico identico a la esquizofrenia, excepto por dos diferencias: la duracion total de la enfermedad (incluidas las fases prodromica, activa y residual) es de por lo menos 1 mes, pero menor de 6 meses, y no es necesario que se de (aunque puede aparecer) un deterioro de la capacidad social u ocupacional en algun perfodo de la enfermedad. Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “psicosis no especificada” se refiere a un trastorno psiquiatrico que comprende una psicosis, pero que no cumple los criterios para considerarse esquizofrenia ni trastorno esquizofreniforme. Los pacientes pueden diagnosticarse con esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme o psicosis no especificada mediante los criterios del DSM-IV (APA, 1994, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition), Washington D.C.). El termino “esquizofrenia prodromica” se refiere a un trastorno en el que los sfntomas de esquizofrenia estan presentes en una forma atenuada, de modo que no se cumplen todos los criterios de un trastorno esquizofrenico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “enfermedad de Alzheimer” se refiere a un deterioro mental progresivo que se manifiesta por perdida de memoria, confusion y desorientacion, que aparece a finales de la mediana edad y suele provocar la muerte en un perfodo de entre cinco y diez anos. Desde el punto de vista patologico, la enfermedad de Alzheimer puede caracterizarse por el engrosamiento, la conglutinacion y la distorsion de las neurofibrillas intracelulares, asf como por la aparicion ovillos neurofibrilares y de placas seniles, compuestas por masas argentofilas granulares o filamentosas con un nucleo amiloide. Los metodos para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer son conocidos en el estado de la tecnica. Por ejemplo, se pueden utilizar los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke y la Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (criterios NINCDS-ADRDA) para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer (McKhann y otros, 1984, Neurology 34:939-944). La funcion cognitiva del paciente se puede evaluar mediante la subescala cognitiva Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog; Rosen y otros, 1984, Am. J. Psychiatry 141:1356-1364).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “autismo” se refiere a un estado de introversion mental caracterizado por ensimismamiento patologico, incapacidad social, retraso del lenguaje y comportamiento estereotipado. Los pacientes pueden diagnosticarse de autismo mediante los criterios del DSM-IV.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “depresion” se refiere a un sfndrome clfnico que incluye un persistente estado de animo triste o la perdida de interes en cualquier actividad y que tiene una duracion minima de dos semanas en ausencia de tratamiento. Pueden utilizarse los criterios del DSM-IV para diagnosticar a los pacientes de depresion.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “olvido benigno” se refiere a una leve tendencia a la incapacidad de recuperar o recordar informacion anteriormente registrada, aprendida y almacenada en la memoria (por ejemplo, una incapacidad para recordar donde se han dejado las llaves o donde se ha estacionado el coche). Habitualmente, el olvido benigno afecta a individuos a partir de los 40 anos y puede reconocerse mediante instrumentos de evaluacion estandar, tales como la escala de memoria de Wechsler (Russell, 1975, J. Consult Clin. Psychol. 43:800-809).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “trastornos del aprendizaje infantil” se refiere a una alteracion de la capacidad de aprender experimentada por algunos ninos. Dichos trastornos del aprendizaje pueden diagnosticarse mediante los criterios del DSM-IV.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “traumatismo craneoencefalico cerrado” se refiere a un trastorno clfnico posterior a una lesion o un traumatismo craneoencefalicos, que puede caracterizarse por un deterioro cognitivo y de la memoria. Dicho trastorno puede diagnosticarse como “trastorno amnesico debido a enfermedad medica” segun el DSM-IV.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “trastorno por deficit de atencion” se refiere a un trastorno exhibido mayormente por los ninos y que puede caracterizarse por un aumento de la actividad motora y una disminucion del lapso de atencion. Pueden utilizarse los criterios del DSM-IV para diagnosticar el trastorno por deficit de atencion.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los terminos “D-serina” y “D-alanina” se refieren a los isomeros D de los aminoacidos serina y alanina, respectivamente. Como isomeros D, al contrario que los isomeros L, estos aminoacidos no se encuentran en las protefnas de forma natural.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los terminos “nefrotoxicidad” o “toxicidad renal” se refieren a los danos renales inducidos por farmacos y, en particular, a la necrosis de los tubulos renales. Dichos danos pueden estar
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causados por diversos agentes nefrotoxicos, incluidos los aminoglucosidos, el cis-platino, el contraste intravenoso y los D-aminoacidos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “tratamiento farmaceutico” se refiere a cualquier agente farmacologico, producto nutricional, micronutriente u otro agente de este tipo, actualmente autorizado o no autorizado, utilizado para aliviar los sfntomas de un trastorno neuropsiquiatrico. Dichos tratamientos pueden utilizarse en una sola dosis o en dosis repetidas durante varios dfas, semanas, meses, anos o toda la vida de un individuo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino “glutation” o “GSH” se refiere a un tripeptido compuesto por los aminoacidos L-cistefna, L-glutamato y glicina. Contiene un enlace peptfdico poco habitual entre el grupo amino de la cistefna y el grupo carboxilo de la cadena lateral del glutamato. Se sintetiza, en primer lugar, mediante la combinacion de L-glutamato y L-cistefna para formar el compuesto gamma-glutamilcistefna, tras lo cual se anade glicina al extremo C-terminal de la gamma-glutamilcistefna para formar el tripeptido glutation. La N-acetilcistefna (NAC) es una forma N-acetilada del aminoacido L-cistefna, cuyo uso farmaceutico ha sido aprobado en los Estados Unidos. El termino “precursor del glutation” se refiere a los aminoacidos o compuestos intermedios que participan en la sfntesis del glutation, o a compuestos que se convierten facilmente en dichos agentes, seleccionandose el precursor del glutation entre el grupo que comprende L-cistefna o N-acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas.
Ejemplo
El siguiente ejemplo ilustra como los precursores de glutation administrados por via oral se pueden utilizar para minimizar los efectos nefrotoxicos de la D-serina administrada por via oral. Los sujetos eran ratas Sprague Dawley, de las que se sabe que son sensibles a los efectos nefrotoxicos de la D-serina. Las ratas se dividieron en 5 grupos diferentes, formados por cuatro machos y cuatro hembras cada uno. Los grupos recibieron los siguientes tratamientos por sonda gastrica, ademas de la dieta estandar:
Grupo A: D-serina sola;
Grupo B: D-serina, L-cistefna y N-acetilcistefna en una proporcion de 4:3:1;
Grupo C: D-serina, L-cistefna y N-acetilcistefna en una proporcion de 2:1:1;
Grupo D: D-serina, L-cistefna y N-acetilcistefna en una proporcion de 1:0:1; y
Grupo E: D-serina, L-cistefna y N-acetilcistefna en una proporcion de 1:1:0.
Ademas, un grupo de control recibio unicamente dieta estandar. Los compuestos A, B, C, D y E se administraron por sonda gastrica unica a dosis de 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg y 400 mg/kg de peso corporal y con un volumen de dosis de 5 ml/kg. Se investigaron los efectos de diversas dosis de modo secuencial, empezando por 50 mg/kg. El nivel de dosis se duplico cada tres dfas hasta cuatro dosis (50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg).
Durante el estudio, no se observo una mortalidad significativa en ningun grupo. Todos los animales sobrevivieron hasta la finalizacion del estudio. Ademas, ningun animal presento anormalidades clfnicas hasta la dosis de 400 mg/kg.
La nefrotoxicidad se evaluo de dos maneras: en primer lugar, mediante los niveles de creatinina, y en segundo lugar, por examen histopatologico durante la necropsia.
Los niveles de creatinina durante el tratamiento con D-serina se muestran en la tabla 1. Los grupos de control y de D-serina sola mostraron un aumento significativo de los niveles de creatinina durante el tratamiento cronico, al igual que los grupos B y C y al contrario que los grupos D (D-serina + N-acetilcistefna) y E (D-serina + L-cistefna). Para todos los grupos experimentales (grupos B-E), el grado de aumento de la creatinina durante el tratamiento con el tratamiento combinado fue significativamente menor que durante el tratamiento con D-serina sola. Ademas, en los grupos D y E, el grado de aumento del nivel de creatinina fue significativamente menor que en el grupo de control. El grado de aumento de la creatinina durante el tratamiento fue pequeno en los grupos D y E, y no difirio significativamente entre estos dos tratamientos. Estos resultados indican que la L-cistefna y la NAC, solas o combinadas, reducen significativamente los niveles de aumento de la creatinina observados con el tratamiento con D-serina sola.
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Tabla 1
- Razon molar Pretratamiento Postratamiento Cambio Prueba t Prueba t
- Asignacion de grupo
- D-ser:L- cyst:N- acetilcist Media desv. est. Media desv. est. Media desv. est. post vs. pre vs. D-ser sola
- Control
- Control
- 0,67 0,03 0,77 0,06 0,10 0,08 0,01
- A
- D-serina sola (1:0:0) 0,65 0,03 0,77 0,02 0,12 0,04 0,00
- B
- 4:3:1 0,65 0,03 0,74 0,03 0,10 0,03 0,00 0,0406
- C
- 2:1:1 0,65 0,02 0,72 0,04 0,07 0,04 0,01 0,0111
- D
- 1:0:1 0,65 0,02 0,69 0,02 0,04 0,03 0,22 0,0000
- E
- 1:1:0 0,64 0,04 0,68 0,05 0,04 0,06 0,92 0,0003
Los efectos nefrotoxicos potenciales de la D-serina sola o combinada con L-cistefna o N-acetilcistefna se evaluaron tambien por examen histopatologico durante la necropsia. En estos estudios, la seccion del rinon mostro caracterfsticas de cambios tempranos de nefrosis tubular, que afectaba especialmente a la estructura tubular de la union medular y corticomedular, en comparacion con la seccion de rinon de los animales de control, lo que indica cambios nefrotoxicos tempranos inducidos por los compuestos de ensayo. El grado de gravedad media de la nefrosis tubular para cada compuesto se indica en la tabla 2, donde el grupo de D-serina muestra un grado medio de nefrosis de 1,91 (leve). Las combinaciones 4:3:1 (grupo B) y 2:1:1 (grupo C) de D-serina, L-cistefna y N- acetilcistefna mostraron grados de nefrosis reducidos en comparacion con la D-serina sola, aunque los grados de nefrosis con solo D-serina y L-cistefna combinadas (grupo D) o solo D-serina y N-acetilcistefna combinadas (grupo E) fueron ligeramente mas altos que los grados de nefrosis con D-serina sola (grupo A).
Considerados en conjunto, estos resultados indican que una proporcion de 2:1:1 de D-serina:L-cistefna: N- acetilcistefna produce un menor aumento de la creatinina y menos signos histopatologicos de nefrotoxicidad con respecto a la D-serina sola, por lo que representa una formulacion oral preferente. Otras combinaciones muestran asimismo superioridad en el ensayo de creatinina o de hidronefrosis, sin inferioridad significativa en ninguno de los ensayos, por lo que tambien pueden utilizarse como formas de realizacion de la presente invencion.
Tabla 2: Resultados del examen histopatologico
- Grupo
- Composicion y proporcion Nivel de nefrosis
- Control
- Control de vehfculo (agua)
- A
- D-serina sola 1,91
- B
- D-serina+L-cistefna+N-acetilcistefna (4:3:1) 1,00
- C
- D-serina+L-cistefna+N-acetilcistefna (2:1:1) 1,33
- D
- D-serina+L-cistefna+N-acetilcistefna (1:0:1) 2,00
- E
- D-serina+L-cistefna+N-acetilcistefna (1:1:0) 2,00
Descripcion detallada
La presente invencion describe un metodo para reducir el riesgo de nefrotoxicidad durante el tratamiento oral con un D-aminoacido, que comprende una composicion que contiene un D-aminoacido combinado con un antioxidante activo por via oral. La presente invencion tambien describe un metodo mejorado para tratar a un paciente diagnosticado con un trastorno neuropsiquiatrico que presenta un deficit de neurotransmision a traves del receptor NMDA, para el que puede ser deseable el tratamiento con D-serina. La presente invencion presenta la ventaja de que disminuye el riesgo de nefrotoxicidad durante el tratamiento con D-serina u otra enfermedad neuropsiquiatrica.
El metodo de tratamiento de la presente invencion comprende administrar a un paciente diagnosticado con un trastorno neuropsiquiatrico una composicion farmaceutica oral que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de (i) un D-aminoacido, por ejemplo la D-serina, aunque sin limitarse a la misma, y (ii) un antioxidante eficaz por via oral, por ejemplo, aunque sin limitarse a los mismos, glutation, N-acetilcistefna, L-cistefna o precursores del glutation. Los D-aminoacidos, el glutation y los precursores del glutation estan disponibles comercialmente (por ejemplo, Sigma Chemicals, St. Louis, MO)
Habitualmente, en la presente invencion, el antioxidante se administra segun razones molares comprendidas entre 10:1 y 1:10 con el D-aminoacido, presentando las formas de realizacion preferentes unas proporciones comprendidas entre 4:1 y 1:1. Habitualmente, el D-aminoacido se administra en dosis de 1 g/d - 100 g/d. Por consiguiente, una implementacion tfpica de la presente invencion consistirfa en administrar una formulacion que comprende 8 g de D-serina y 2 g de N-acetilcistefna, L-cistefna o una combinacion de las mismas en 1-3 dosis diarias divididas. En todos los metodos de la presente invencion, el glutation o los precursores del glutation se pueden combinar con los antioxidantes vitamina E o vitamina C, o sustituirse por los mismos.
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En todos los metodos de la presente invencion, las dosis apropiadas de D-aminoacidos combinados con NAC, L- cistefna u otros precursores de NAC pueden ser determinadas facilmente por los medicos expertos controlando los signos de mejora o inhibicion de la enfermedad en el paciente y aumentando o disminuyendo la dosis y/o la frecuencia del tratamiento segun sea conveniente.
Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse al paciente por cualquier via que no sea la intravenosa ni la intramuscular, o por una combinacion de las mismas, tales como las vfas oral, transmucosa (por ejemplo, nasal, vaginal, etc.), pulmonar, transdermica, ocular, yugal o sublingual. Las composiciones solidas para administracion oral pueden contener vehfculos o excipientes adecuados, tales como almidon de mafz, gelatina, lactosa, goma arabiga, sacarosa, celulosa microcristalina, caolfn, manitol, fosfato dicalcico, carbonato de calcio, cloruro de sodio, lfpidos, acido algfnico o ingredientes para una liberacion controlada. Entre los disgregantes que pueden utilizarse se incluyen, sin limitacion, celulosa microcristalina, almidon de mafz, glicolato sodico de almidon y acido algfnico. Entre los aglutinantes de comprimidos que pueden utilizarse se incluyen, sin limitacion, goma arabiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, almidon y etilcelulosa.
Entre las composiciones lfquidas para administracion oral, preparadas en agua u otros vehfculos acuosos, se incluyen soluciones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen, junto con el compuesto o compuestos activos, agentes humectantes, edulcorantes, colorantes y aromatizantes. Pueden prepararse por metodos convencionales diversas composiciones lfquidas y en polvo para la inhalacion en los pulmones del paciente a tratar.
Alternativamente, la composicion farmaceutica puede formularse como goma de mascar, piruleta o similares.
Los expertos en la materia apreciaran que la presente invencion no se limita a los detalles de los ejemplos ilustrativos anteriores. Por lo tanto, es deseable que las presentes formas de realizacion y ejemplos se consideren a todos los efectos como ilustrativos y no limitativos.
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Claims (15)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Composicion farmaceutica para la administracion oral que comprende un D-aminoacido combinado con un antioxidante seleccionado de entre el grupo que consiste en un glutation o un precursor del mismo, en la que el precursor del glutation se selecciona de entre el grupo que consiste en L-cistefna o N-acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas.
- 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el D-aminoacido se selecciona de entre el grupo que consiste en D-serina, D-alanina, D-cistefna, homocistefna o D-treonina.
- 3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el D-aminoacido y el antioxidante estan presentes en razones molares de entre 1:10 y 10:1.
- 4. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, para su utilizacion en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiatrico caracterizado por que presenta una neurotransmision de NMDA atenuada.
- 5. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el trastorno neuropsiquiatrico es esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, psicosis no especificada o esquizofrenia prodromica.
- 6. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el trastorno neuropsiquiatrico es la enfermedad de Alzheimer.
- 7. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el trastorno neuropsiquiatrico es el autismo.
- 8. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el trastorno neuropsiquiatrico es la depresion.
- 9. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el trastorno neuropsiquiatrico es el olvido benigno.
- 10. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el trastorno neuropsiquiatrico es un trastorno delaprendizaje infantil.
- 11. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el trastorno neuropsiquiatrico es un trastorno por deficit de atencion.
- 12. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el trastorno neuropsiquiatrico es un traumatismo craneoencefalico cerrado.
- 13. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el trastorno neuropsiquiatrico es un trastorno motor.
- 14. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13, en la que el trastorno motor es la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la enfermedad de Wilson, el trastorno de la Tourette, trastornos de tics o el trastorno obsesivo-compulsivo.
- 15. Composicion farmaceutica para la utilizacion en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiatrico caracterizado por que presenta una neurotransmision de NMDA atenuada en un paciente, comprendiendo el metodo la administracion a un paciente diagnosticado con el trastorno neuropsiquiatrico de una composicion farmaceutica oral, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un D-aminoacido combinado con un antioxidante seleccionado de entre el grupo que consiste en un glutation o un precursor del mismo, en la que el precursor del glutation se selecciona de entre el grupo que consiste en L-cistefna o N-acetil-L-cistefna y versiones racemicas o combinaciones de las mismas.
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