WO2014196651A1 - 血液フィルター及びその製造方法 - Google Patents

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WO2014196651A1
WO2014196651A1 PCT/JP2014/065249 JP2014065249W WO2014196651A1 WO 2014196651 A1 WO2014196651 A1 WO 2014196651A1 JP 2014065249 W JP2014065249 W JP 2014065249W WO 2014196651 A1 WO2014196651 A1 WO 2014196651A1
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blood
carbon atoms
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達朗 金木
高広 岸岡
泰斗 西野
佳臣 広井
彩子 大谷
智行 小澤
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日産化学工業株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3627—Degassing devices; Buffer reservoirs; Drip chambers; Blood filters
    • A61M1/3633—Blood component filters, e.g. leukocyte filters
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
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    • B01D39/1623—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of organic material, e.g. synthetic fibres the material being fibrous of synthetic origin
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    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
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    • B01D71/26—Polyalkenes
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    • B01D—SEPARATION
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    • B01D71/76—Macromolecular material not specifically provided for in a single one of groups B01D71/08 - B01D71/74
    • B01D71/82—Macromolecular material not specifically provided for in a single one of groups B01D71/08 - B01D71/74 characterised by the presence of specified groups, e.g. introduced by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F230/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing phosphorus, selenium, tellurium or a metal
    • C08F230/02—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing phosphorus, selenium, tellurium or a metal containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D143/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing boron, silicon, phosphorus, selenium, tellurium, or a metal; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D143/02—Homopolymers or copolymers of monomers containing phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0439—White blood cells; Leucocytes

Definitions

  • the present invention relates to a blood filter and a manufacturing method thereof.
  • the present invention is useful as a leukocyte removal filter that can selectively remove leukocytes from whole blood and a method for producing the same.
  • Blood products are generally pharmaceutical products containing human blood or products obtained therefrom as active ingredients, and are roughly classified into blood products for blood transfusion and plasma fractionated products.
  • Blood products for blood transfusion are preparations (component preparations) obtained by separating and preparing components such as red blood cells, platelets, and plasma from whole human blood (whole blood) or from human blood. It has been broken.
  • plasma fraction preparation is a product obtained by separating and purifying plasma proteins necessary for treatment from human blood plasma for each type, and mainly includes albumin preparation, immunoglobulin preparation and blood coagulation factor preparation. It is done.
  • Blood products for blood transfusion are treated to remove leukocytes before storage as one of the safety measures. This is intended to reduce side effects such as fever reaction and infection caused by leukocytes.
  • Leukocyte removal before storage includes a mechanical removal method using a blood collection device or a filtration method using a leukocyte removal filter. For example, the number of white blood cells contained in one bag of blood product for blood transfusion is 1 ⁇ 10. It is recommended to reduce it to 6 or less.
  • a filter method using a fibrous porous element such as a nonwoven fabric or a non-fibrous porous element such as porous ceramics as a filter material is widely used because of its ease of operation and low cost.
  • Various techniques for coating the surface of the filter material with a surface treatment agent have been reported to improve the leukocyte removal efficiency and platelet recovery efficiency of these filter materials.
  • a coating agent for example, a polymer having a nonionic hydrophilic group and a basic nitrogen-containing functional group, specifically, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate 97 mol% and N
  • a copolymer comprising 3 mol% of N, dimethylaminoethyl (meth) acrylate has been reported (for example, see Patent Document 1).
  • the monomer component includes a monomer (A) having a hydrophilic functional group, a monomer (B) having a basic functional group, and a monomer (C) having a reactive functional group, with a predetermined molar ratio.
  • a copolymer having a predetermined molar ratio has been reported (for example, see Patent Document 2).
  • adhesion and activation of platelets are suppressed by the monomers (A) and (B), leukocytes are selectively adsorbed, and the base material of the surface treatment agent is further absorbed by the monomer (C). It is said that the surface treatment agent is not detached (eluted) from the substrate during the production and use.
  • a substrate having a polymer material on the surface thereof containing a cation and an anion in the side chain is Is known to have an action of preventing the adsorption of biological substances (proteins, cells, etc.) by being electrically neutral.
  • Coating materials using these functions have also been proposed, and in recent years, various reports have been made regarding methods for fixing and fixing to glass or polymer substrates.
  • a coating film obtained by heat-treating a film formed from a polymer-containing coating solution having a phosphate ester group at 200 to 450 ° C. has excellent durability while maintaining protein non-adsorbing properties (See, for example, Patent Document 3), and they are expected as coating materials that suppress adhesion of various biological substances in medical instruments, equipment, and the like.
  • An object of the present invention is to provide a blood filter and a method for producing the same, in particular, a leukocyte removing filter capable of selectively removing leukocytes from blood and a method for producing the same. More specifically, an object of the present invention is to provide a leukocyte removal filter having improved leukocyte removal efficiency and platelet collection efficiency and a method for producing the same.
  • the present inventors are expected to be a coating material that exhibits adhesion to leukocytes but is not a conventional coating agent that suppresses adhesion / activation of platelets, but has an ability to suppress adhesion of various biological substances including leukocytes. Attention was paid to the polymer having a phosphoric acid ester group, and it was studied earnestly. As a result, a porous element having at least a part of the surface coated with a copolymer containing a specific organic group can be selected by appropriately selecting the size of the pores of the porous element. Has been found to be useful as a blood filter with improved removal efficiency and recovery efficiency of the desired blood component, allowing it to pass through without adsorbing other blood components. . That is, the present invention is as follows:
  • a porous element and a repeating unit containing an organic group represented by the following formula (a) and a repeating unit containing an organic group represented by the following formula (b) present on at least a part of the surface of the porous element Copolymer containing units:
  • U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and
  • An ⁇ represents a halogen atom
  • a blood filter comprising an anion selected from the group consisting of fluoride ions, inorganic acid ions, hydroxide ions and isothiocyanate ions;
  • the repeating units containing an organic group represented by the above formulas (a) and (b) are represented by the following formulas (A) and (B): (Wherein, T a , T b , U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, Q a and Q b each independently represent a single bond, an ester bond or an amide bond, and R a and R b each independently represent 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • An ⁇ represents an anion selected from the group consisting of halide ion, inorganic acid ion, hydroxide ion and isothiocyanate ion, and m represents an integer of 0 to 6
  • the blood filter according to 1 above which is a repeating unit derived from a monomer represented by:
  • the copolymer is further represented by the following formula (C) or (D): (Wherein T c , T d and U d each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R c and R d each independently represent: 4.
  • T c and T d each independently represent a hydrogen atom or a methyl group
  • U d represents a hydrogen atom
  • R c and R d each independently represents an ethylene group or a propylene group, 4.
  • the repeating units containing an organic group represented by the above formulas (a) and (b) are represented by the following formulas (A) and (B): (Wherein, T a , T b , U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, Q a and Q b each independently represent a single bond, an ester bond or an amide bond, and R a and R b each independently represent 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • An ⁇ represents an anion selected from the group consisting of halide ions, inorganic acid ions, hydroxide ions and isothiocyanate ions, and m represents an integer of 0 to 6.
  • the production method according to 7 above which is a repeating unit derived from a monomer represented by:
  • or 10 including the process of wash
  • the blood filter of the present invention uses a porous element whose surface is coated with a copolymer containing a specific organic group and appropriately selects the pore size of the porous element. Only the blood component can be captured.
  • the blood filter of the present invention is a leukocyte removal filter, which uses a porous element whose surface is coated with a copolymer containing a specific organic group, and the pore size of the porous element. (Preferably, the average pore size is 20 ⁇ m or less)
  • leukocyte removal efficiency and platelet recovery efficiency which can capture leukocytes but allow other blood components to pass through without being adsorbed, have been improved. Is.
  • the captured white blood cells may be collected and used.
  • the surface of the porous element is coated with a copolymer containing an anion represented by the formula (a) and a cation represented by the formula (b). It is considered that the electrostatic balance between the cation and the anion keeps the surface of the porous element electrically neutral and prevents the adsorption of blood components.
  • the cation and anion in the coating form an ionic bond (ion complex), which can be fixed regardless of the type of substrate such as glass, fiber, inorganic particle or resin (synthetic resin and natural resin).
  • the coating is excellent in durability to an aqueous solvent (water, phosphate buffer (PBS), alcohol, etc.). That is, according to the present invention, it is possible to provide a blood filter having excellent durability in addition to the leukocyte removal efficiency and platelet recovery efficiency.
  • (A) is a scanning electron microscope (SEM) image of the blood filter of Example 3 after being used in Test Example 1 (magnification 2000 times).
  • (B) is an SEM image (a magnification of 6000 times) obtained by enlarging a part of (a).
  • (A) is an SEM image of the blood filter of Comparative Example 1 after being used in Test Example 1 (magnification 2000 times).
  • (B) is an SEM image obtained by enlarging a part of (a) (10000 ⁇ magnification).
  • (A) is the SEM image of the blood filter of Comparative Example 7 after being used in Test Example 5 (magnification 2000 times).
  • (B) is an SEM image obtained by enlarging a part of (a) (10000 ⁇ magnification).
  • Examples of blood in the present invention include peripheral blood, bone marrow fluid and umbilical cord blood.
  • the leukocytes removed or collected by the blood filter of the present invention include granulocytes, neutrophils, basophils, eosinophils, lymphocytes, T lymphocytes, helper T lymphocytes, cytotoxic T lymphocytes. , Suppressor T lymphocytes, B lymphocytes, plasma cells, NK cells, monocytes, dendritic cells, mast cells, mononuclear cells, hematopoietic progenitor cells, hematopoietic stem cells, myeloblasts, leukemia cells and the like.
  • a first aspect of the present invention includes a porous element; and a repeating unit containing an organic group represented by the following formula (a) present on at least a part of the surface of the porous element;
  • U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and
  • An ⁇ represents a halogen atom
  • a blood filter comprising an anion selected from the group consisting of chloride ions, inorganic acid ions, hydroxide ions and isothiocyanate ions).
  • the “porous element” that can be used in the blood filter of the present invention means a sheet-like or granular (bead-like) porous structure having continuous pores.
  • a porous structure may be in any form of a known filter material. Examples thereof include a fibrous porous body such as a nonwoven fabric, a woven fabric, a knitted fabric, a fiber lump, or a sponge-like porous material.
  • the porous element is preferably a nonwoven fabric from the viewpoints of handling and availability, and low cost.
  • the material for the porous element for example, glass, metal-containing compound or metalloid-containing compound, activated carbon or resin can be used.
  • the metal-containing compound or metalloid-containing compound examples include ceramics, semiconductors such as silicon, semiconductor oxides, metal oxides, or metalloid oxides, which are sintered bodies that are baked and hardened by heat treatment at high temperatures. (Solid oxides such as silicon oxide and alumina), metal solids or metalloid carbides, metal nitrides or metalloid nitrides (silicon nitride, etc.), inorganic solid materials such as molded bodies of inorganic compounds such as metal borides or metalloid borides , Aluminum, nickel titanium, stainless steel (SUS304, SUS316, SUS316L, etc.).
  • the resin may be either a natural resin or a synthetic resin.
  • the natural resin include cellulose, cellulose triacetate (CTA), cellulose having dextran sulfate immobilized thereon
  • the synthetic resin includes, for example, Polyacrylonitrile (PAN), polyester polymer alloy (PEPA), polystyrene (PS), polysulfone (PSF), polyethylene terephthalate (PET), polymethyl methacrylate (PMMA), polyvinyl alcohol (PVA), polyurethane (PU), ethylene vinyl Examples include alcohol (EVAL), polyethylene (PE), polyester (PE), polypropylene (PP), polyvinylidene fluoride (PVDF), various ion exchange resins, or polyethersulfone (PES).
  • PAN Polyacrylonitrile
  • PEPA polyester polymer alloy
  • PS polystyrene
  • PSF polysulfone
  • PET polyethylene terephthalate
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PMMA polyvinyl alcohol
  • the material of the fibrous porous body synthesis of polyamide, aromatic polyamide, polyester, polyacrylonitrile, polytrifluorochloroethylene, polystyrene, polymethyl (meth) acrylate, polyethylene, polypropylene, poly-4-methylpentene, etc.
  • examples thereof include fibers and regenerated fibers such as cellulose and cellulose acetate.
  • Non-fibrous porous materials include polyethylene, polypropylene, poly-4-methylpentene, polyvinyl formal, polyacrylonitrile, polysulfone, cellulose, cellulose acetate, polyurethane, polyvinyl acetal, polyester, polyamide, polyetherimide, poly (meth)
  • the porous material include acrylate, polyvinylidene fluoride, and polyimide.
  • the pore size of the porous element can be appropriately selected according to the size of the blood component to be captured or recovered.
  • a pore size sufficient to capture (or collect) leukocytes and allow other blood components to pass through may be selected.
  • the pore size of the leukocyte removal filter is an average pore diameter of 20 ⁇ m or less, preferably an average pore diameter of 1 to 20 ⁇ m.
  • the average pore diameter can be calculated from, for example, an electron micrograph.
  • the blood filter of the present invention is characterized in that at least a part of the surface of the porous element is coated with a specific copolymer.
  • the copolymer according to the present invention is a copolymer containing a repeating unit containing an organic group represented by the following formula (a) and a repeating unit containing an organic group represented by the following formula (b):
  • U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • An ⁇ represents a halogen atom Represents an anion selected from the group consisting of fluoride ion, inorganic acid ion, hydroxide ion and isothiocyanate ion).
  • the copolymer according to the present invention is a copolymer including a repeating unit containing an organic group represented by the above formula (a) and a repeating unit containing an organic group represented by the above formula (b).
  • the copolymer is preferably obtained by radical polymerization of a monomer containing an organic group represented by the above formula (a) and a monomer containing an organic group represented by the above formula (b). Those obtained by polycondensation and polyaddition reaction can also be used.
  • Examples of the copolymer include vinyl polymer polymer reacted with olefin, polyamide, polyester, polycarbonate, polyurethane and the like.
  • vinyl polymer polymer or (meth) acrylate compound reacted with olefin was polymerized.
  • a (meth) acrylic polymer is desirable.
  • the (meth) acrylate compound means both an acrylate compound and a methacrylate compound.
  • (meth) acrylic acid means acrylic acid and methacrylic acid.
  • the monomers containing the organic groups represented by the above formulas (a) and (b) are represented by the following formulas (A) and (B), respectively:
  • T a , T b , U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • Q a and Q b each independently represent a single bond, an ester bond or an amide bond
  • R a and R b each independently represent 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • An ⁇ represents an anion selected from the group consisting of halide ions, inorganic acid ions, hydroxide ions and isothiocyanate ions
  • m represents an integer of 0 to 6. It is a monomer represented by Therefore, the repeating units derived from the monomers represented by the formulas (A) and (B) are represented by the following formulas (a1) and (b1):
  • examples of the “straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms” include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group or 1 -An ethylpropyl group is mentioned.
  • ester bond means —C ( ⁇ O) —O— or —O—C ( ⁇ O) —
  • the “linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom” means a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, or one or more halogen atoms. Means a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms and substituted with
  • the “linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms” is a divalent organic group in which one hydrogen atom is further removed from the alkyl group, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group.
  • an ethylene group, a propylene group, an octamethylene group, and a decamethylene group are preferable, and a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms such as an ethylene group, a propylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group are more preferable.
  • An ethylene group or a propylene group is particularly preferable.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms means that one or more arbitrary hydrogen atoms of such an alkylene group are replaced with halogen atoms. In particular, those in which some or all of the hydrogen atoms of the ethylene group or propylene group are replaced with halogen atoms are preferred.
  • halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • halide ion means an anion of a halogen atom, and includes fluoride ion, chloride ion, bromide ion, and iodide ion, and preferably chloride ion.
  • inorganic acid ion means carbonate ion, sulfate ion, phosphate ion, hydrogen phosphate ion, dihydrogen phosphate ion, nitrate ion, perchlorate ion or borate ion.
  • the above An ⁇ is preferably a halide ion, sulfate ion, phosphate ion, hydroxide ion and isothiocyanate ion, and particularly preferably a halide ion.
  • T a and T b are preferably each independently a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, more preferably each independently a hydrogen atom or a methyl group. It is.
  • U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 are preferably each independently a hydrogen atom, a methyl group or An ethyl group.
  • U a1 and U a2 are more preferably a hydrogen atom.
  • U b1 , U b2 (and U b3 ) are more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • Q a and Q b are preferably each independently an ester bond (—C ( ⁇ O) —O— or —O—C ( ⁇ O) —) or amide A bond (—NHC ( ⁇ O) — or —C ( ⁇ O) NH—), and more preferably each independently represented by —C ( ⁇ O) —O— or —C ( ⁇ O) NH—. And —C ( ⁇ O) —O— is particularly preferable.
  • R a and R b are preferably each independently a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, More preferably, they are each independently an ethylene group or a propylene group, or an ethylene group or a propylene group substituted with one chlorine atom, and particularly preferably an ethylene group or a propylene group.
  • m preferably represents an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • formula (A) examples include vinylphosphonic acid, acid phosphooxyethyl (meth) acrylate, 3-chloro-2-acid phosphooxypropyl (meth) acrylate, acid phosphooxypropyl (meth) acrylate, and acid phospho Examples include oxymethyl (meth) acrylate, acid phosphooxypolyoxyethylene glycol mono (meth) acrylate, and acid phosphooxypolyoxypropylene glycol mono (meth) acrylate.
  • These compounds may contain a (meth) acrylate compound having two functional groups as represented by the general formula (C) or (D) described later at the time of synthesis.
  • formula (B) examples include dimethylaminoethyl (meth) acrylate, diethylaminoethyl (meth) acrylate, dimethylaminopropyl (meth) acrylate, 2- (t-butylamino) ethyl (meth) acrylate, and methacryloyl.
  • Choline chloride and the like can be mentioned, among which dimethylaminoethyl (meth) acrylate, methacryloylcholine chloride or 2- (t-butylamino) ethyl (meth) acrylate is preferably used.
  • the proportion of the repeating unit containing the organic group represented by the formula (a) in the copolymer (or the repeating unit represented by the formula (a1)) is from 20 mol% to 80 mol%, preferably 30 It is from mol% to 70 mol%, more preferably from 40 mol% to 60 mol%.
  • the copolymer which concerns on this invention may contain the repeating unit (or repeating unit represented by Formula (a1)) containing the 2 or more types of organic group represented by Formula (a).
  • the ratio of the repeating unit containing the organic group represented by the formula (b) in the copolymer (or the repeating unit represented by the formula (b1)) is based on the formula (a) ( Or the remainder which subtracted the ratio of Formula (a1)) may be sufficient, and the remainder which subtracted the total ratio of the said Formula (a) (or Formula (a1)) and the 3rd component described below may be sufficient.
  • the copolymer which concerns on this invention may contain the repeating unit (or repeating unit represented by Formula (b1)) containing the organic group represented by 2 or more types of formula (b).
  • an optional third component may be copolymerized.
  • a (meth) acrylate compound having two or more functional groups may be copolymerized as the third component, and a part of the polymer may be partially three-dimensionally crosslinked.
  • a third component for example, the following formula (C) or (D):
  • T c , T d and U d each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R c and R d each independently represent:
  • a bifunctional monomer represented by a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom that is, the copolymer according to the present invention preferably contains a crosslinked structure derived from such a bifunctional monomer.
  • T c and T d are preferably each independently a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and more preferably each independently a hydrogen atom or a methyl group. It is.
  • U d is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R c and R d are preferably each independently a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, More preferably, they are each independently an ethylene group or a propylene group, or an ethylene group or a propylene group substituted with one chlorine atom, and particularly preferably an ethylene group or a propylene group.
  • Preferred examples of the bifunctional monomer represented by the formula (C) include ethylene glycol di (meth) acrylate, triethylene glycol di (meth) acrylate, and propylene glycol di (meth) acrylate.
  • the bifunctional monomer represented by the formula (D) is preferably bis (methacryloyloxymethyl) phosphate, bis [2- (methacryloyloxy) ethyl phosphate, bis [2- (methacryloyloxy) propyl phosphate ] Etc. are mentioned.
  • the optional third component may be a trifunctional monomer.
  • a trifunctional monomer as the third component include phosphiniridine tris (oxy-2,1-ethanediyl) triacrylate.
  • ethylene glycol di (meth) acrylate represented by the following formula (C-1) and bis [2- (methacryloyloxy) ethyl phosphate represented by the following formula (D-1) are particularly preferable. .
  • the copolymer may contain one or more of these third components.
  • the bifunctional monomer represented by the formula (D) is preferable, and the bifunctional monomer represented by the formula (D-1) is particularly preferable.
  • the ratio of the crosslinked structure derived from the third component in the copolymer, for example, the bifunctional monomer represented by the formula (C) or (D) is 0 mol% to 50 mol%.
  • ⁇ Method for producing copolymer> As a method for synthesizing the copolymer according to the present invention, it can be synthesized by methods such as radical polymerization, anionic polymerization, and cationic polymerization, which are general methods for synthesizing acrylic polymer or methacrylic polymer.
  • the form can be various methods such as solution polymerization, suspension polymerization, emulsion polymerization and bulk polymerization.
  • the reaction solvent may be water, an alcohol such as a phosphate buffer solution or ethanol, or a mixed solvent in combination of these, but it is preferable to contain water or ethanol. Furthermore, it is preferable that 10 mass% or more and 100 mass% or less of water or ethanol are included. Furthermore, it is preferable to contain 50 mass% or more and 100 mass% or less of water or ethanol. Furthermore, it is preferable to contain 80% by mass or more and 100% by mass or less of water or ethanol. Furthermore, it is preferable that 90 mass% or more and 100 mass% or less of water or ethanol are included. The total of water and ethanol is preferably 100% by mass.
  • the concentration in the reaction solvent of the monomer containing the organic group represented by the formula (a) and the monomer containing the organic group represented by the formula (b) is 0.01% by mass. It is preferable to set it as 4 to 4 mass%.
  • the concentration is 4% by mass or more, for example, the copolymer may gel in the reaction solvent due to the strong association property of the phosphate group represented by the formula (a).
  • the concentration is 0.01% by mass or less, since the concentration of the obtained varnish is too low, it is difficult to produce a coating film forming composition for obtaining a coating film having a sufficient film thickness. More preferably, the concentration is 0.01 mass% to 3 mass%, for example 3 mass% or 2 mass%.
  • an acidic phosphate monomer (half salt) described in Formula (1) may be prepared and then polymerized to prepare a copolymer.
  • the phosphoric acid group-containing monomer is a monomer that easily associates, when dropped into the reaction system, it may be dropped little by little in the reaction solvent so that it can be quickly dispersed. Further, the reaction solvent may be heated (for example, 40 ° C. to 100 ° C.) to increase the solubility of the monomer and polymer.
  • polymerization initiators include 2,2'-azobis (isobutyronitrile), 2,2'-azobis (2-methylbutyronitrile), 2,2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) ), 4,4'-azobis (4-cyanovaleric acid), 2,2'-azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile), 1,1'-azobis (cyclohexane-1-carbonitrile) 1-[(1-cyano-1-methylethyl) azo] formamide, 2,2′-azobis [2- (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride, 2,2′-azobis [2 -(2-imidazolin-2-yl) propane], 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride, 2,2'-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propion
  • the addition amount of the polymerization initiator is 0.05% by mass to 10% by mass with respect to the total weight of the monomers used for the polymerization.
  • the reaction conditions are as follows.
  • the reaction vessel is heated to 50 ° C. to 200 ° C. with an oil bath or the like and stirred for 1 hour to 48 hours, more preferably 80 ° C. to 150 ° C. for 5 hours to 30 hours.
  • a copolymer according to the invention is obtained.
  • the reaction atmosphere is preferably a nitrogen atmosphere.
  • all the reactants may be put in a reaction solvent at room temperature and then heated to the above temperature for polymerization, or all or a part of the mixture of reactants may be placed in a preheated solvent. You may add it little by little.
  • the concentration of the compound represented by the above formula (A) or (B) in the reaction solvent may be, for example, 0.01% by mass to 10% by mass. it can. In this case, even if the concentration exceeds 4% by mass, the dropping phase and the reaction phase become a transparent and uniform solution before the reaction, and the gelation of the copolymer after the reaction in the reaction solvent can be suppressed.
  • the molecular weight of the copolymer according to the present invention may be about several thousand to several million, preferably 5,000 to 5,000,000. More preferably, it is 10,000 to 2,000,000.
  • any of a random copolymer, a block copolymer, and a graft copolymer may be used, and the copolymerization reaction itself for producing the copolymer is not particularly limited, and includes radical polymerization, ionic polymerization, and photopolymerization.
  • a method synthesized in a known solution such as polymerization, macromer, polymerization using emulsion polymerization, or the like can be used.
  • any one of the copolymers of the present invention can be used alone, or a plurality of copolymers can be mixed and the ratio thereof can be changed.
  • the various copolymers thus produced may be two-dimensional polymers or three-dimensional polymers, and are in a state of being dispersed in a solution containing water. That is, it is not preferable that the varnish containing these polymers can cause non-uniform gelation or cloudiness precipitation, and is preferably a transparent varnish, a dispersed colloidal varnish, or a sol.
  • a second aspect of the present invention is a copolymer comprising a repeating unit containing an organic group represented by the following formula (a) and a repeating unit containing an organic group represented by the following formula (b):
  • the copolymer is coated on at least a part of the surface of the porous element.
  • the porous element and the copolymer are as described in the above items ⁇ Porous element> and ⁇ Copolymer>, respectively.
  • the coating step is not particularly limited, and may be performed by any coating means (for example, application, immersion, etc.) known to those skilled in the art that can contact the porous element and the copolymer.
  • it can be carried out by applying a varnish containing a copolymer to a porous element, or by immersing the porous element in a varnish containing a copolymer.
  • the porous element is immersed in a varnish containing a copolymer.
  • the varnish containing the copolymer may be prepared by dissolving the copolymer obtained in the above item ⁇ Method for producing copolymer> in a suitable solvent at a desired concentration, or such a production method.
  • the reaction solution containing the copolymer obtained in (1) may be used as a varnish as it is or after being diluted to a desired solid content concentration.
  • the solvent contained in the varnish include water, phosphate buffer (PBS), and alcohol.
  • the concentration of the copolymer in the varnish is 0.01 to 4% by mass, more preferably 0.01 to 3% by mass, more preferably 0.01 to 2% by mass, and still more preferably 0.01 to 1% by mass. %.
  • concentration of the copolymer is 0.01% by mass or less, a coating having a sufficient film thickness cannot be formed.
  • the copolymer concentration is 4% by mass or more, the storage stability of the varnish is deteriorated, and precipitation of a dissolved substance or gel is caused. May occur.
  • other substances can be added to the varnish as necessary in a range that does not impair the performance of the coating obtained.
  • examples of other substances include preservatives, surfactants, primers that enhance adhesion to the base material (porous element), fungicides, and saccharides.
  • the pH of the varnish containing the copolymer may be adjusted in advance.
  • the pH adjustment may be carried out, for example, by adding a pH adjusting agent to the varnish containing the copolymer so that the varnish has a pH of 3.5 to 8.5, preferably 4.0 to 8.0.
  • the kind and amount of the pH adjuster that can be used are appropriately selected according to the concentration of the copolymer in the varnish, the abundance ratio of the anion and cation of the copolymer, and the like.
  • pH adjusters include ammonia, diethanolamine, pyridine, N-methyl-D-glucamine, organic amines such as tris (hydroxymethyl) aminomethane; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide; Alkali metal halides such as potassium and sodium chloride; inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and carbonic acid or alkali metal salts thereof; quaternary ammonium cations such as choline; or a mixture thereof (for example, phosphate buffered saline) Etc.).
  • alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide
  • Alkali metal halides such as potassium and sodium chloride
  • inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and carbonic acid or alkali metal salts thereof
  • quaternary ammonium cations such as choline; or a mixture thereof (for example, phosphate buffered
  • ammonia, diethanolamine, N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, sodium hydroxide and choline are preferable, and ammonia, diethanolamine, sodium hydroxide and choline are particularly preferable.
  • a varnish containing such a copolymer is brought into contact with the porous element to form a coating on at least a part of its surface.
  • the coating is desirably formed over the entire surface of the porous element.
  • the surface of the porous element may be subjected to a known UV / ozone treatment and washed before the coating step.
  • a cleaning step can be performed using a commercially available UV / ozone cleaner or the like.
  • the coated porous element is dried at a temperature of ⁇ 200 ° C. to 200 ° C.
  • the solvent in the composition for forming a coating film is removed by drying, and the formulas (a) and (b) of the copolymer according to the present invention form ionic bonds and are completely fixed to the substrate.
  • the thickness of the coating of the blood filter of the present invention is preferably 10 to 1000 mm, more preferably 10 to 500 mm.
  • the present inventors do not require treatment at a high temperature, and a coating having a desired characteristic is formed on the surface of the porous element by the treatment at a low temperature. It was found to be excellent in durability despite a thin film thickness of about several hundreds of tons.
  • Drying can be performed, for example, at room temperature (10 ° C. to 35 ° C., for example, 25 ° C.), but may be performed, for example, at 40 ° C. to 50 ° C. in order to form a coating film more quickly. Further, it may be carried out at an extremely low temperature to a low temperature (around ⁇ 200 ° C. to ⁇ 30 ° C.) by freeze drying. Freeze-drying is called vacuum freeze-drying, and is a method in which what is usually dried is cooled with a refrigerant and the solvent is removed by sublimation in a vacuum state.
  • Common refrigerants used in freeze drying include dry ice and methanol mixed media ( ⁇ 78 ° C.), liquid nitrogen ( ⁇ 196 ° C.), and the like.
  • a more preferable drying temperature is 10 ° C. to 180 ° C., and a more preferable drying temperature is 25 ° C. to 150 ° C.
  • the surface of the coated porous element may be washed with an alcohol having 1 to 5 carbon atoms such as ethanol and / or water before and / or after the drying step.
  • This washing step can be carried out at a temperature of 0 ° C. to 60 ° C., preferably 25 ° C. (room temperature) to 40 ° C. for 30 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the material is selected from the group consisting of water and an aqueous solution containing an electrolyte.
  • the aqueous solution containing water or electrolyte may be heated in the range of 40 ° C. to 95 ° C., for example.
  • the aqueous solution containing the electrolyte is preferably PBS and physiological saline (containing only sodium chloride), Dulbecco's phosphate buffered saline, Tris buffered saline, HEPES buffered saline and veronal buffered saline, and PBS is particularly preferred. preferable.
  • the coating formed on the surface of the porous element does not elute and remains firmly adhered to the substrate (ie, the porous element).
  • the formed coating has an ability to suppress adhesion of various biological materials including leukocytes. Therefore, the blood filter of the present invention captures desired blood components such as leukocytes by appropriately selecting the size of the pores of the porous element, but allows other blood components to pass through without being adsorbed. This is useful as a blood filter with improved removal efficiency and recovery efficiency of desired blood components.
  • a known sterilization treatment such as gamma ray, electron beam, ethylene oxide, autoclave or the like may be performed.
  • ⁇ Measurement method of raw material composition The concentration (mass%) of each phosphorus-containing compound in the raw material containing the phosphorus-containing compound was measured by 31 P-NMR. The absolute concentration (absolute mass%) of each phosphorus-containing compound contained in the raw material was calculated using the following standard substance.
  • a blood filter was prepared by combining the following treatment steps as described in Table 1.
  • Treatment 1 Surface treatment of nonwoven fabric (see Test Examples 1 to 5 below) with UV ozone cleaner UV253E (manufactured by Filjon Co., Ltd.);
  • Treatment 2 The surface treatment agent (L) created in Synthesis Example 1 or the surface treatment agent (M) created in Comparative Synthesis Example 1 is prepared so as to be 10 g (solid content 1 mass%) per 0.1 g of the nonwoven fabric.
  • Treatment 3 Dry at 40 degrees for one day
  • Treatment 4 Immersion in ethanol for 1 day
  • Treatment 5 Immersion in water for 1 hour
  • Process 6 Dried for one day at 40 degrees.
  • PET nonwoven fabric Rabbit blood filtration performance of the surface treatment agent (L) immobilized on a polyethylene terephthalate (PET) nonwoven fabric
  • PET nonwoven fabric Examples 1 to 5: basis weight 38 g / m 2 , thickness 0.2 mm, fiber diameter 1 to 2 ⁇ m, air permeability 10 cc /
  • fixing method No. 1 to 5 shown in Table 1 cm 2 / sec, average pore diameter of about 8 ⁇ m
  • PET nonwoven fabrics (Comparative Examples 1 to 3) were used.
  • As the blood 7.5 ml of each sample was filtered using fresh citrated blood exsanguinated from rabbits.
  • the white blood cell concentration, platelet concentration, and red blood cell concentration before and after filtration are measured with an automatic blood cell counter (manufactured by Sysmex Corporation, XT-2000i), and the leukocyte removal rate, platelet recovery rate, and red blood cell recovery rate according to the following formulas: Asked.
  • the results are shown in Table 2.
  • the PET nonwoven fabric (Examples 1 to 5) on which the surface treatment agent (L) was immobilized clearly improved the platelet recovery ability while maintaining the leukocyte removal ability as compared with Comparative Examples 1 to 3.
  • PET nonwoven fabrics (Comparative Examples 1 to 3) that were not treated with the surface treatment agent did not improve the platelet recovery ability.
  • white blood cells, red blood cells, platelets Is hardly observed on the PET nonwoven fabric. This indicates that the surface treatment agent (L) according to the present invention has the ability to suppress adhesion of these blood cells.
  • Comparative Example 1 it was observed that platelets particularly adhered to the PET non-woven fabric, and adhesion of leukocytes and erythrocytes was also progressing.
  • the white blood cell concentration, platelet concentration, and red blood cell concentration before and after filtration are measured with an automatic blood cell counter (manufactured by Sysmex Corporation, XT-2000i), and the leukocyte removal rate, platelet recovery rate, and red blood cell recovery rate according to the following formulas: Asked.
  • the results of Actual Example 6 are shown in Table 3, and the results of Example 7 are shown in Table 4.
  • the PET nonwoven fabric (Examples 6 and 7) on which the surface treatment agent (L) was immobilized did not affect the platelet recovery ability even when it was stacked up to 5 sheets.
  • Test Example 3 Rabbit blood filtration performance of surface treatment agent (L) immobilized on polypropylene (PP) nonwoven fabric and nylon (Nylon) nonwoven fabric) PP nonwoven fabric by the immobilization method (immobilization method No. 3) shown in Table 1 (Example 8: basis weight 40 g / m 2 , thickness 0.5 mm, fiber diameter 1 to 2 ⁇ m, air permeability 12 cc / cm 2 / sec) Nylon non-woven fabric (Example 9: basis weight 20 g / m 2 , thickness 0.2 mm, fiber diameter 1 to 2 ⁇ m, air permeability 12 cc / cm 2 / sec) is punched into a size of ⁇ 25 mm, and 3 pieces each are incorporated into the blood circuit A blood filtration performance sample was obtained.
  • an untreated (immobilization method No. 6) PP nonwoven fabric (Comparative Example 4) and an untreated (immobilization method No. 6) Nylon nonwoven fabric (Comparative Example 5) were used.
  • As the blood 7.5 ml of each sample was filtered using fresh citrated blood exsanguinated from rabbits. The white blood cell concentration, platelet concentration, and red blood cell concentration before and after filtration are measured with an automatic blood cell counter (manufactured by Sysmex Corporation, XT-2000i), and the leukocyte removal rate, platelet recovery rate, and red blood cell recovery rate according to the following formulas: Asked.
  • Table 5 shows the results of the PP nonwoven fabric of Example 8 and Comparative Example 4
  • Table 6 shows the results of the Nylon nonwoven fabric of Example 9 and Comparative Example 5.
  • the Nylon nonwoven fabric in which the surface treatment agent (L) is particularly immobilized clearly improves the platelet recovery ability while maintaining the leukocyte removal ability as compared with Comparative Example 5. Similarly, it was confirmed that the PP recovering ability was improved even with the PP nonwoven fabric on which the surface treatment agent (L) was immobilized.
  • the white blood cell concentration, platelet concentration, and red blood cell concentration before and after filtration are measured with an automatic blood cell counter (manufactured by Sysmex Corporation, XT-2000i), and the leukocyte removal rate, platelet recovery rate, and red blood cell recovery rate according to the following formulas: Asked.
  • the results are shown in Table 7.
  • Non-woven fabric made of PET (Comparative Examples 7 and 8: basis weight 38 g / m 2 , thickness 0.2 mm) with the surface treatment agent (M) immobilized by the immobilization method shown in Table 1 (immobilization methods No. 9 and 10) And a fiber diameter of 1 to 2 ⁇ m, an air permeability of 10 cc / cm 2 / sec, and an average pore diameter of about 8 ⁇ m). Thereafter, a non-woven fabric made of PET was punched out to a size of ⁇ 25 mm to create a filter. Three blood filtration circuits were incorporated into a blood filtration performance sample.
  • the comparative example used untreated (immobilization method No. 6) PET nonwoven fabric (Comparative Example 9).
  • As the blood 7.5 ml of each sample was filtered using fresh citrated blood exsanguinated from rabbits.
  • the white blood cell concentration, platelet concentration, and red blood cell concentration before and after filtration are measured with an automatic blood cell counter (manufactured by Sysmex Corporation, XT-2000i), and the leukocyte removal rate, platelet recovery rate, and red blood cell recovery rate according to the following formulas: Asked.
  • the results are shown in Table 8.
  • the PET nonwoven fabric (Comparative Examples 7 and 8) on which the surface treatment agent (M) was immobilized did not show clear platelet recovery ability as the surface treatment material (L) shown in Table 2.
  • the surface treatment agent (M) particularly suppresses adhesion to platelets. Low performance was observed.

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Abstract

　多孔質素子；及び該多孔質素子の表面の少なくとも一部に存在する、下記式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体を含む、血液フィルターを提供する（式中、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３、並びにＡｎ－は、明細書及び特許請求の範囲に記載されたとおりである）。

Description

血液フィルター及びその製造方法
　本発明は、血液フィルター及びその製造方法に関する。特に本発明は、全血から白血球を選択的に除去しうる、白血球除去フィルター及びその製造方法としても有用である。
　血液製剤は、通常、人の血液又はこれから得られた物を有効成分とする医薬品であり、輸血用血液製剤と血漿分画製剤に大別される。「輸血用血液製剤」は、人の血液の全部（全血）又は人の血液から赤血球、血小板、血漿といった成分を分離・調製した製剤（成分製剤）であり、現在では主に成分製剤が使われている。一方「血漿分画製剤」は、人の血液の血漿から、治療に必要な血漿タンパク質を種類ごとに分離精製したもので、主なものとして、アルブミン製剤、免疫グロブリン製剤、血液凝固因子製剤が挙げられる。
　輸血用血液製剤は、安全対策の一つとして、保存前に白血球を除去する処理がなされている。これは白血球に起因する発熱反応や感染症等の副作用を減少させることを目的とするものである。保存前白血球除去には、採血装置を使用した機械的な除去方法、又は白血球除去フィルターを使用してろ過する方法があり、例えば、輸血用血液製剤の１バッグに含まれる白血球数を１×１０６個以下に低減させることが推奨されている。
　特に、操作の簡便性や低コストである点から、不織布等の繊維状多孔質素子や多孔質セラミックス等の非繊維状多孔質素子をフィルター材とするフィルター法が広く用いられている。またこれらのフィルター材の白血球の除去効率や血小板の回収効率を改善するために、フィルター材の表面を表面処理剤でコーティングする技術が種々報告されている。
　そのようなコーティング剤（表面処理剤）として、例えば、非イオン性親水性基と塩基性含窒素官能基とを有するポリマー、具体的には、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート９７モル％とＮ，Ｎ－ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート３モル％からなる共重合体が報告されている（例えば、特許文献１参照）。同様に、親水性官能基を有するモノマー（Ａ）と、塩基性官能基を有するモノマー（Ｂ）と、反応性官能基を有するモノマー（Ｃ）とをモノマー成分として有し、所定のモル比で構成される共重合体、具体的には、２－メトキシエチルアクリレート（モノマー（Ａ））と、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルメタクリレート（モノマー（Ｂ））と、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（モノマー（Ｃ））とをモノマー成分として有し、所定のモル比で構成される共重合体が報告されている（例えば、特許文献２参照）。後者の共重合体は、モノマー（Ａ）及び（Ｂ）によって、血小板の粘着・活性化が抑制されると共に、白血球が選択的に吸着され、さらにモノマー（Ｃ）によって、表面処理剤の基材への固定化を持続され、製造及び使用の際に表面処理剤が基材から脱離（溶出）することがないとされている。
　上記のような、白血球に対して吸着性を示すコーティング剤（表面処理剤）に対し、カチオン及びアニオンを側鎖に含む高分子材料を表面に有する基材は、その静電気的バランスにより、該表面が電気的に中性に保たれることで生体物質（蛋白質、細胞等）の吸着を防ぐ作用があることが知られている。それらの機能を用いたコーティング材料も提案されており、近年、ガラスやポリマー基板などへの固着・固定化方法に関しても様々な報告がされている。例えば、リン酸エステル基を有する重合体含有コーティング液より形成された膜を、２００～４５０℃で加熱処理して得たコーティング膜が、タンパク質非吸着特性を維持しながら、耐久性に優れたものであることが報告されており（例えば、特許文献３参照）、それらは医療用器具、器材等において、様々な生体物質の付着を抑制するコーティング材料として期待されている。
特開２００２－２９１８７５号公報 国際公開第２０１０／１１３６３２号パンフレット 特開２００７－６３４５９号公報
　本発明は、血液フィルター及びその製造方法、特に、血液より白血球を選択的に除去しうる、白血球除去フィルター及びその製造方法を提供することを目的とする。本発明は、より具体的には、白血球の除去効率や血小板の回収効率が改善された、白血球除去フィルター及びその製造方法を提供することを目的とする。
　不織布等の繊維状多孔質素子や多孔質セラミックス等の非繊維状多孔質素子をフィルター材とする、従来のフィルター法では、フィルター材に血液成分が非選択的に吸着されてしまうため、白血球の除去効率や血小板等の回収効率が十分ではなかった。これらの効率を改善するために、白血球に対して吸着性を示すが、血小板の粘着・活性化を抑制するコーティング剤でフィルター材の表面をコーティングする技術がこれまでに種々検討されてきたが、白血球の除去効率や血小板の回収効率の改善効果に加え、コーティングの耐久性も十分ではなかった。
　本発明者らは、白血球に対して吸着性を示すが、血小板の粘着・活性化を抑制する従来のコーティング剤ではなく、白血球を含む様々な生体物質の付着抑制能を有するコーティング材料として期待されているリン酸エステル基を有するポリマーに注目し、鋭意検討した。その結果、特定の有機基を含む共重合体で表面の少なくとも一部がコーティングされた多孔質素子が、多孔質素子の細孔の大きさを適宜選択することによって、白血球等の所望の血液成分は捕捉するが、他の血液成分を吸着せずに通過させることができ、所望の血液成分の除去効率や回収効率が改善された血液フィルターとして有用であることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下のとおりである：
１．多孔質素子；及び
　該多孔質素子の表面の少なくとも一部に存在する、下記式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、そしてＡｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）を含む、血液フィルター；
２．上記式（ａ）及び（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位が、それぞれ、下記式（Ａ）及び（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｔａ、Ｔｂ、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合又はアミド結合を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表し、そしてｍは、０乃至６の整数を表す）で表されるモノマーから誘導される繰り返し単位である、上記１に記載の血液フィルター；
３．ｍが１であり、Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、エチレン基又はプロピレン基を表す、上記２に記載の血液フィルター；
４．上記共重合体が、さらに下記式（Ｃ）又は（Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｔｃ、Ｔｄ及びＵｄは、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基を表す）で表されるモノマーから誘導される架橋構造を含む、上記１乃至３何れかに記載の血液フィルター；
５．Ｔｃ及びＴｄが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、Ｕｄが、水素原子を表し、Ｒｃ及びＲｄが、それぞれ独立して、エチレン基又はプロピレン基を表す、上記４に記載の血液フィルター；
６．上記多孔質素子が、不織布である、上記１乃至５何れかに記載の血液フィルター；
７．下記式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、そしてＡｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）を、多孔質素子の表面の少なくとも一部にコーティングする工程；及び
　コーティングされた多孔質素子を－２００℃乃至２００℃にて乾燥させる工程
を含む、血液フィルターの製造方法；
８．上記式（ａ）及び（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位が、それぞれ、下記式（Ａ）及び（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｔａ、Ｔｂ、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合又はアミド結合を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表し、そしてｍは０乃至６の整数を表す）で表されるモノマーから誘導される繰り返し単位である、上記７に記載の製造方法；
９．コーティング工程が、共重合体を含むワニスを用いて実施される、上記７又は８に記載の製造方法；
１０．共重合体を含むワニスが、予めｐＨ調整されている、上記９に記載の製造方法；
１１．さらに、コーティングされた多孔質素子を、乾燥工程前及び／又は後に、洗浄する工程を含む、上記７乃至１０何れかに記載の製造方法；
１２．乾燥後の洗浄工程が、水及び電解質を含む水溶液からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いて実施される、上記１１に記載の製造方法。
　本発明の血液フィルターは、特定の有機基を含む共重合体で表面の少なくとも一部がコーティングされた多孔質素子を用い、且つ多孔質素子の細孔の大きさを適宜選択することによって、所望の血液成分のみを捕捉することができる。特に本発明の血液フィルターは、白血球除去フィルターであって、特定の有機基を含む共重合体で表面の少なくとも一部がコーティングされた多孔質素子を用い、且つ多孔質素子の細孔の大きさ（好ましくは、平均孔径は２０μｍ以下）を適宜選択することによって、白血球を捕捉しうるが、他の血液成分を吸着せずに通過させうる、白血球の除去効率や血小板の回収効率が改善されたものである。また捕捉した白血球を回収して使用してもよい。なお本発明の血液フィルターは、多孔質素子の表面の少なくとも一部が式（ａ）で表されるアニオン、式（ｂ）で表されるカチオンを含む共重合体でコーティングされていることから、該カチオン及びアニオンの静電気的バランスにより、多孔質素子の表面が電気的に中性に保たれ、血液成分の吸着を防ぐことができると考えられる。一方、コーティング中の該カチオン及びアニオンがイオン結合（イオンコンプレックス）を形成することで、ガラス、繊維、無機粒子又は樹脂（合成樹脂及び天然樹脂）等、基体の種類を選ばず固着することができ、さらに固着後は水系溶媒（水、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、アルコール等）への耐久性に優れたコーティングとなる。すなわち、本発明により、白血球の除去効率や血小板の回収効率に加え、耐久性にも優れた血液フィルターを提供することができる。
（ａ）は、試験例１で使用した後の、実施例３の血液フィルターの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である（倍率２０００倍）。（ｂ）は、（ａ）の一部分を拡大したＳＥＭ画像（倍率６０００倍）である。 （ａ）は、試験例１で使用した後の、比較例１の血液フィルターのＳＥＭ画像である（倍率２０００倍）。（ｂ）は、（ａ）の一部分を拡大したＳＥＭ画像である（倍率１００００倍）。 （ａ）は、試験例５で使用した後の、比較例７の血液フィルターのＳＥＭ画像である（倍率２０００倍）。（ｂ）は、（ａ）の一部分を拡大したＳＥＭ画像である（倍率１００００倍）。
　本発明における血液の例としては、末梢血、骨髄液及び臍帯血等が挙げられる。
　また、本発明の血液フィルターにより除去あるいは回収される白血球としては、顆粒球、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、Ｔリンパ球、ヘルパーＴリンパ球、細胞傷害性Ｔリンパ球、サプレッサーＴリンパ球、Ｂリンパ球、形質細胞、ＮＫ細胞、単球、樹状細胞、肥満細胞、単核球、造血前駆細胞、造血幹細胞、骨髄芽球、白血病細胞等が挙げられる。
≪血液フィルター≫
　本発明の第一の態様は、多孔質素子；及び
　該多孔質素子の表面の少なくとも一部に存在する、下記式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、そしてＡｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）を含む、血液フィルターである。
＜多孔質素子＞
　本発明の血液フィルターに使用しうる「多孔質素子」は、連続する細孔を持つシート状又は粒状（ビーズ状）の多孔構造体を意味する。そのような多孔構造体は、公知のフィルター材料のいずれの形態であってもよいが、例としては、不織布、織布、編布、繊維塊等の繊維状多孔質体、あるいはスポンジ状多孔質体、多孔膜、粒子の焼結体等の三次元網目状連続細孔を有する非繊維状多孔質体を挙げることができる。取り扱いや入手の容易性、低コストの点から、多孔質素子は、好ましくは、不織布である。
　多孔質素子の素材としては、例えば、ガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物、活性炭又は樹脂を用いることができる。
　金属含有化合物若しくは半金属含有化合物としては、例えば、基本成分が金属酸化物で、高温での熱処理によって焼き固めた焼結体であるセラミックス、シリコンのような半導体、金属酸化物若しくは半金属酸化物（シリコン酸化物、アルミナ等）、金属炭化物若しくは半金属炭化物、金属窒化物若しくは半金属窒化物（シリコン窒化物等）、金属ホウ化物若しくは半金属ホウ化物などの無機化合物の成形体など無機固体材料、アルミニウム、ニッケルチタン、ステンレス（ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ等）が挙げられる。
　上記樹脂は、天然樹脂又は合成樹脂いずれでもよく、天然樹脂としては、例えば、セルロース、三酢酸セルロース（ＣＴＡ）、デキストラン硫酸を固定化したセルロース等を挙げることができ、合成樹脂としては、例えば、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリエステル系ポリマーアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン（ＰＵ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＡＬ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエステル（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、各種イオン交換樹脂又はポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）等を挙げることができる。本発明の血液フィルターでは、共重合体を、該多孔質素子の表面の少なくとも一部に存在するようにコーティングする際に、高温での処理を要しないため、耐熱性が低い樹脂等も適用可能である。
　特に、繊維状多孔質体の素材としては、ポリアミド、芳香族ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリトリフルオロクロルエチレン、ポリスチレン、ポリメチル（メタ）アクリレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ－４－メチルペンテン等の合成繊維や、セルロース、セルロースアセテート等の再生繊維などを例示することができる。
　非繊維状多孔質体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ－４－メチルペンテン、ポリビニルホルマール、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、セルロース、セルロースアセテート、ポリウレタン、ポリビニルアセタール、ポリエステル、ポリアミド、ポリエーテルイミド、ポリ（メタ）アクリレート、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミドなどの多孔質体を例示することができる。
　多孔質素子の細孔の大きさは、捕捉又は回収される血液成分のサイズに応じて適宜選択することができる。例えば、血液フィルターが白血球除去フィルターである場合、白血球を捕捉（又は回収）し、他の血液成分を通過させるのに十分な細孔の大きさを選択すればよい。例えば、白血球除去フィルターの細孔の大きさは、平均孔径２０μｍ以下であり、好ましくは平均孔径１～２０μｍである。平均孔径は、例えば、電子顕微鏡写真等から算出することができる。
＜共重合体＞
　本発明の血液フィルターは、多孔質素子の表面の少なくとも一部が、特定の共重合体でコーティングされていることを特徴とする。本発明に係る共重合体は、下記式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、そしてＡｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）である。
　本発明に係る共重合体は、上記式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、上記式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体であれば、特に制限は無い。該共重合体は、上記式（ａ）で表される有機基を含むモノマーと、上記式（ｂ）で表される有機基を含むモノマーとをラジカル重合して得られたものが望ましいが、重縮合、重付加反応させたものも使用できる。共重合体の例としては、オレフィンが反応したビニル重合ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン等が挙げられるが、これらの中でも特にオレフィンが反応したビニル重合ポリマー又は（メタ）アクリレート化合物を重合させた（メタ）アクリルポリマーが望ましい。なお、本発明において、（メタ）アクリレート化合物とは、アクリレート化合物とメタクリレート化合物の両方を意味する。例えば（メタ）アクリル酸は、アクリル酸及びメタクリル酸を意味する。
　好ましくは、上記式（ａ）及び（ｂ）で表される有機基を含むモノマーは、それぞれ、下記式（Ａ）及び（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｔａ、Ｔｂ、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合又はアミド結合を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表し、そしてｍは０乃至６の整数を表す）で表されるモノマーである。したがって、式（Ａ）及び（Ｂ）で表されるモノマーから誘導される繰り返し単位は、それぞれ、下記式（ａ１）及び（ｂ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｔａ、Ｔｂ、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３、Ｑａ及びＱｂ、Ｒａ及びＲｂ、Ａｎ－並びにｍは、上記と同義である）で表される。
　本発明において、「炭素原子数１乃至５の直鎖又は分岐アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、t－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基又は１－エチルプロピル基が挙げられる。
　本発明において、「エステル結合」は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－若しくは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－を意味し、「アミド結合」は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－を意味する。
　本発明において、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基」は、炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基、あるいは１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基を意味する。ここで、「炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基」は、上記アルキル基からさらに水素原子が１個とれた２価の有機基であり、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、１－メチルプロピレン基、２－メチルプロピレン基、ジメチルエチレン基、エチルエチレン基、ペンタメチレン基、１－メチル－テトラメチレン基、２－メチル－テトラメチレン基、１，１－ジメチル－トリメチレン基、１，２－ジメチル－トリメチレン基、２，２－ジメチル－トリメチレン基、１－エチル－トリメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基及びデカメチレン基等が挙げられる。これらの中で、エチレン基、プロピレン基、オクタメチレン基及びデカメチレン基が好ましく、炭素原子数１乃至５の直鎖又は分岐アルキレン基、例えば、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基がより好ましく、特にエチレン基又はプロピレン基が好ましい。「１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基」は、そのようなアルキレン基の１以上の任意の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられているものを意味し、特に、エチレン基又はプロピレン基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置き換えられているものが好ましい。
　本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
　本発明において「ハロゲン化物イオン」は、ハロゲン原子のアニオンを意味し、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンが挙げられ、好ましくは、塩化物イオンである。
　本発明において、「無機酸イオン」とは、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン又はホウ酸イオンを意味する。
　上記Ａｎ－として好ましいのは、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンであり、特に好ましいのはハロゲン化物イオンである。
　式（Ａ）及び（Ｂ）において、Ｔａ及びＴｂは、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基であり、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。
　式（ａ）、式（ｂ）、式（Ａ）及び（Ｂ）において、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基である。式（ａ）及び式（Ａ）において、Ｕａ１及びＵａ２は、より好ましくは、水素原子である。式（ｂ）及び（Ｂ）において、Ｕｂ１、Ｕｂ２（及びＵｂ３）は、より好ましくは、メチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　式（Ａ）及び（Ｂ）において、Ｑａ及びＱｂは、好ましくは、それぞれ独立して、エステル結合（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－若しくは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）又はアミド結合（－ＮＨＣ（＝Ｏ）－若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－）であり、より好ましくは、それぞれ独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、特に好ましくは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－である。
　式（Ａ）及び（Ｂ）において、Ｒａ及びＲｂは、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至３の直鎖又は分岐アルキレン基であり、より好ましくは、それぞれ独立して、エチレン基若しくはプロピレン基であるか、あるいは１つの塩素原子で置換されたエチレン基若しくはプロピレン基であり、特に好ましくは、エチレン基若しくはプロピレン基である。
　式（Ａ）及び（Ｂ）において、ｍは、好ましくは０乃至３の整数を表し、より好ましくは１又は２の整数を表し、特に好ましくは１である。
　上記式（Ａ）の具体例としては、ビニルホスホン酸、アシッドホスホオキシエチル（メタ）アクリレート、３－クロロ－２－アシッドホスホオキシプロピル（メタ）アクリレート、アシッドホスホオキシプロピル（メタ）アクリレート、アシッドホスホオキシメチル（メタ）アクリレート、アシッドホスホオキポリオキシエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、アシッドホスホオキシポリオキシプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート等が挙げられるが、この中でもビニルホスホン酸、アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（＝リン酸２－（メタクリロイルオキシ)エチル）が好ましく用いられる。
　ビニルホスホン酸、アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（＝リン酸２－（メタクリロイルオキシ)エチル）及びアシッドホスホオキシポリオキシエチレングリコールモノメタクリレートの構造式は、それぞれ下記式（Ａ－１）～式（Ａ－３）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　これらの化合物は、合成時において、後述する一般式（Ｃ）又は（Ｄ）で表されるような、２つの官能基を有する（メタ）アクリレート化合物を含む場合がある。
　上記式（Ｂ）の具体例としては、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、２－（ｔ－ブチルアミノ）エチル（メタ）アクリレート、メタクロイルコリンクロリド等が挙げられるが、この中でもジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、メタクロイルコリンクロリド又は２－（ｔ－ブチルアミノ）エチル（メタ）アクリレートが好ましく用いられる。
　ジメチルアミノエチルアクリレート（＝アクリル酸２－（ジメチルアミノ）エチル）、ジメチルアミノエチルメタクリレート（＝メタクリル酸２－（ジメチルアミノ）エチル）、メタクロイルコリンクロリド及び２－（ｔ－ブチルアミノ）エチルメタクリレート（＝メタクリル酸２－（ｔ－ブチルアミノ）エチルの構造式は、それぞれ下記式（Ｂ－１）～式（Ｂ－４）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記共重合体中における式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位（又は式（ａ１）で表される繰り返し単位）の割合は、２０モル％乃至８０モル％であり、好ましくは３０モル％乃至７０モル％であり、さらに好ましくは４０モル％乃至６０モル％である。なお、本発明に係る共重合体は、２種以上の式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位（又は式（ａ１）で表される繰り返し単位）を含んでいてもよい。
　上記共重合体中における式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位（又は式（ｂ１）で表される繰り返し単位）の割合は、全共重合体に対して上記式（ａ）（又は式（ａ１））の割合を差し引いた残部全てでもよいし、上記式（ａ）（又は式（ａ１））と下記に記述する第３成分との合計割合を差し引いた残部であってもよい。なお、本発明に係る共重合体は、２種以上の式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位（又は式（ｂ１）で表される繰り返し単位）を含んでいてもよい。
　さらに本発明に係る共重合体は、任意の第３成分が共重合していてもよい。例えば、第３成分として２以上の官能基を有する（メタ）アクリレート化合物が共重合しており、ポリマーの一部が部分的に３次元架橋していてもよい。そのような第３成分として、例えば、下記式（Ｃ）又は（Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｔｃ、Ｔｄ及びＵｄは、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基を表す）で表される２官能性モノマーが挙げられる。すなわち本発明に係る共重合体は、好ましくは、このような２官能性モノマーから誘導される架橋構造を含むものである。
　式（Ｃ）及び（Ｄ）において、Ｔｃ及びＴｄは、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基であり、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。
　式（Ｃ）及び（Ｄ）において、Ｕｄは、好ましくは、水素原子、メチル基又はエチル基であり、より好ましくは、水素原子である。
　式（Ｃ）及び（Ｄ）において、Ｒｃ及びＲｄは、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至３の直鎖又は分岐アルキレン基であり、より好ましくは、それぞれ独立して、エチレン基若しくはプロピレン基であるか、あるいは１つの塩素原子で置換されたエチレン基若しくはプロピレン基であり、特に好ましくは、エチレン基若しくはプロピレン基である。
　式（Ｃ）で表される２官能性モノマーは、好ましくは、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート等が挙げられる。式（Ｄ）で表される２官能性モノマーは、好ましくは、リン酸ビス（メタクリロイルオキシメチル）、リン酸ビス［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］、リン酸ビス［２－（メタクリロイルオキシ）プロピル］等が挙げられる。
　任意の第３成分は、３官能性モノマーであってもよい。そのような第３成分としての３官能性モノマーとしては、例えば、トリアクリル酸ホスフィニリジントリス（オキシ－２，１－エタンジイル）が挙げられる。
　これらの中でも、特に、下記式（Ｃ－１）で表されるエチレングリコールジ（メタ）アクリレート及び下記式（Ｄ－１）で表されるリン酸ビス［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　共重合体には、これらの第三成分の１種又は２種以上が含まれていてもよい。上記の中でも、式（Ｄ）で表される２官能性モノマーが好ましく、特に、式（Ｄ－１）で表される２官能性モノマーが好ましい。
　上記共重合体中における第三成分、例えば、上記式（Ｃ）又は（Ｄ）で表される２官能性モノマーから誘導される架橋構造の割合は、０モル％乃至５０モル％である。
＜共重合体の製造方法＞
　本発明に係る共重合体の合成方法としては、一般的なアクリルポリマー又はメタクリルポリマー等の合成方法であるラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの方法により合成することができる。その形態は溶液重合、懸濁重合、乳化重合、塊状重合など種々の方法が可能である。
　反応用溶媒としては、水、リン酸緩衝液又はエタノール等のアルコール又はこれらを組み合わせた混合溶媒でもよいが、水又はエタノールを含むことが望ましい。さらには水又はエタノールを１０質量％以上１００質量％以下含むことが好ましい。さらには水又はエタノールを５０質量％以上１００質量％以下含むことが好ましい。さらには水又はエタノールを８０質量％以上１００質量％以下含むことが好ましい。さらには水又はエタノールを９０質量％以上１００質量％以下含むことが好ましい。好ましくは水とエタノールの合計が１００質量％である。
　反応濃度としては、例えば、上記式（ａ）で表される有機基を含むモノマーと、上記式（ｂ）で表される有機基を含むモノマーの反応溶媒中の濃度を、０．０１質量％乃至４質量％とすることが好ましい。濃度が４質量％以上であると、例えば式（ａ）で表されるリン酸基の有する強い会合性により共重合体が反応溶媒中でゲル化してしまう場合がある。濃度０．０１質量％以下では、得られたワニスの濃度が低すぎるため、十分な膜厚のコーティング膜を得るためのコーティング膜形成用組成物の作成が困難である。濃度が、０．０１質量％乃至３質量％、例えば３質量％又は２質量％であることがより好ましい。
　本発明に係る共重合体の合成においては、例えば式（１）に記載の酸性リン酸エステル単量体（ハーフ塩）を作成後、重合して共重合体を作製してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　リン酸基含有モノマーは会合し易いモノマーのため、反応系中に滴下されたとき、速やかに分散できるように反応溶媒中に少量ずつ滴下してもよい。さらに、反応溶媒はモノマー及びポリマーの溶解性を上げるために加温（例えば４０℃乃至１００℃）してもよい。
　重合反応を効率的に進めるためには、重合開始剤を使用することが望ましい。重合開始剤の例としては、２，２′－アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２′－アゾビス（２－メチルブチロニトリル）、２，２′－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、４，４′－アゾビス（４－シアノ吉草酸）、２，２′－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）、１，１′－アゾビス（シクロヘキサン－１－カルボニトリル）、１－［（１－シアノ－１－メチルエチル）アゾ］ホルムアミド、２，２′－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］二塩酸塩、２，２′－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］、２，２′－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、２，２′－アゾビス［２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］（和光純薬(株)製：ＶＡ－０８６、１０時間半減期温度；８６℃）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、２，２′－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］ｎ－水和物（和光純薬(株)製：ＶＡ－０５７、１０時間半減期温度；５７℃）、４，４′－アゾビス（４－シアノペンタン酸）（和光純薬(株)製：Ｖ－５０１）、２，２′－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン］二塩酸塩（和光純薬(株)製：ＶＡ－０４４、１０時間半減期温度；４４℃）、２，２′－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン］二硫酸塩二水和物（和光純薬(株)製：ＶＡ－０４６Ｂ、１０時間半減期温度；４６℃）、２，２′－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン］（和光純薬(株)製：ＶＡ－０６１、１０時間半減期温度；６１℃）、２，２′－アゾビス（２－アミジノプロパン）二塩酸塩（和光純薬(株)製：Ｖ－５０、１０時間半減期温度；５６℃）、ペルオキソ二硫酸又はｔ－ブチルヒドロペルオキシド等が用いられるが、この中でもイオンバランス、水への溶解性を考慮して２，２′－アゾビス［２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、２，２′－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］ｎ－水和物、４，４′－アゾビス（４－シアノペンタン酸）、２，２′－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン］二塩酸塩、２，２′－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン］二硫酸塩二水和物、２，２′－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン］、２，２′－アゾビス（２－アミジノプロパン）二塩酸塩又はペルオキソ二硫酸の何れかを用いることが望ましい。
　重合開始剤の添加量としては、重合に用いられるモノマーの合計重量に対し、０．０５質量％～１０質量％である。
　反応条件は反応容器をオイルバス等で５０℃乃至２００℃に加熱し、1時間乃至４８時間、より好ましくは８０℃乃至１５０℃、５時間乃至３０時間攪拌を行うことで、重合反応が進み本発明に係る共重合体が得られる。反応雰囲気は窒素雰囲気が好ましい。反応手順としては、全反応物質を室温の反応溶媒に全て入れてから、上記温度に加熱して重合させてもよいし、あらかじめ加温した溶媒中に、反応物質の混合物の全部又は一部を少々ずつ滴下してもよい。
　例えば、後者の反応手順としては、上記式（Ａ）及び（Ｂ）で表される化合物、溶媒及び重合開始剤を含む混合物を、該重合開始剤の１０時間半減期温度より高い温度に保持した溶媒中に滴下し、反応（重合）させる。かかる反応手順と温度条件を採用することにより、上記式（Ａ）又は式（Ｂ）で表される化合物の反応溶媒中の濃度を、例えば、０．０１質量％乃至１０質量％とすることができる。この場合、濃度が４質量％を超えても、反応前に滴下相及び反応相が透明均一な溶液となり、反応後の共重合体の反応溶媒中でのゲル化を抑制することができる。
　本発明に係る共重合体の分子量は、数千から数百万程度であれば良く、好ましくは５，０００乃至５，０００，０００である。さらに好ましくは、１０，０００乃至２，０００，０００である。また、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでも良く、該共重合体を製造するための共重合反応それ自体には特別の制限はなく、ラジカル重合やイオン重合や光重合、マクロマー、乳化重合を利用した重合等の公知の溶液中で合成される方法を使用できる。これらは目的の用途によって、本発明の共重合体のうちいずれかを単独使用することもできるし、複数の共重合体を混合し、且つその比率は変えて使用することもできる。
　このようにして製造される種々の共重合体は、２次元ポリマーでも３次元ポリマーであってもよく、水を含有する溶液に分散した状態である。つまり、これらのポリマーを含むワニスでは、不均一なゲル化や白濁沈殿が出来ることは好ましくはなく、透明なワニス、分散コロイド状のワニス、又はゾルであるのが好ましい。
≪血液フィルターの製造方法≫
　本発明の第二の態様は、下記式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３、並びにＡｎ－は、上記と同義である）を、多孔質素子の表面の少なくとも一部にコーティングする工程；及び
　コーティングされた多孔質素子を－２００℃乃至２００℃にて乾燥させる工程
を含む、血液フィルターの製造方法である。
＜コーティング工程＞
　本発明の血液フィルターの製造方法のコーティング工程では、共重合体を、多孔質素子の表面の少なくとも一部にコーティングする。ここで、多孔質素子及び共重合体は、それぞれ前述の項目＜多孔質素子＞及び＜共重合体＞で述べた通りである。
　コーティング工程は、特に限定はなく、多孔質素子と共重合体を接触させることができる、当業者に公知の何れかのコーティング手段（例えば、塗布、浸漬等）により実施すればよい。例えば、共重合体を含むワニスを多孔質素子に塗布することにより、あるいは共重合体を含むワニスに多孔質素子を浸漬することにより実施することができる。好ましくは、共重合体を含むワニスに多孔質素子を浸漬することにより実施する。
　共重合体を含むワニスは、前述の項目＜共重合体の製造方法＞で得られた共重合体を、適切な溶媒に所望の濃度で溶解することにより調製してもよく、あるいはかかる製造方法で得られた共重合体を含む反応溶液を、そのまま又は所望の固形分濃度に希釈した後、ワニスとして使用してもよい。ワニスに含まれる溶媒としては、水、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、アルコールが挙げられる。アルコールとしては、炭素数２乃至６のアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、１－ヘプタノール、２－ヘプタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール（＝ネオペンチルアルコール）、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－１－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール（＝ｔ－アミルアルコール）、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－３－ペンタノール、シクロペンタノール、１－ヘキサノール、２－ヘキサノール、３－ヘキサノール、２，３－ジメチル－２－ブタノール、３，３－ジメチル－１－ブタノール、３，３－ジメチル－２－ブタノール、２－エチル－１－ブタノール、２－メチル－１－ペンタノール、２－メチル－２－ペンタノール、２－メチル－３－ペンタノール、３－メチル－１－ペンタノール、３－メチル－２－ペンタノール、３－メチル－３－ペンタノール、４－メチル－１－ペンタノール、４－メチル－２－ペンタノール、４－メチル－３－ペンタノール及びシクロヘキサノールが挙げられ、単独又はそれらの組み合わせの混合溶媒を用いてもよいが、水、ＰＢＳ及びエタノールから選ばれるのが好ましい。共重合体の溶解のため、水を必ず含む。
　ワニス中の共重合体の濃度としては、０．０１乃至４質量％、さらに望ましくは０．０１乃至３質量％、さらに望ましくは０．０１乃至２質量％、さらに望ましくは０．０１乃至１質量％である。共重合体の濃度が０．０１質量％以下であると、十分な膜厚のコーティングが形成できず、４質量％以上であると、ワニスの保存安定性が悪くなり、溶解物の析出やゲル化が起こる可能性がある。
　なおワニスには、上記共重合体と溶媒の他に、必要に応じて得られるコーティングの性能を損ねない範囲で他の物質を添加することもできる。他の物質としては、防腐剤、界面活性剤、基材（多孔質素子）との密着性を高めるプライマー、防かび剤及び糖類等が挙げられる。
　ワニス中の共重合体のイオンバランスを調節するために、共重合体を含むワニスは、予めｐＨ調整されていてもよい。ｐＨ調整は、例えば、共重合体を含むワニスにｐＨ調整剤を添加し、ワニスのｐＨを３．５～８．５、好ましくは４．０～８．０とすることにより実施してもよい。使用しうるｐＨ調整剤の種類及びその量は、ワニス中の共重合体の濃度や、共重合体のアニオンとカチオンの存在比等に応じて適宜選択される。ｐＨ調整剤の例としては、アンモニア、ジエタノールアミン、ピリジン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の有機アミン；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；塩化カリウム、塩化ナトリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物；硫酸、リン酸、塩酸、炭酸等の無機酸又はそのアルカリ金属塩；コリン等の４級アンモニウムカチオン；あるいはこれらの混合物（例えば、リン酸緩衝生理食塩水等の緩衝液）を挙げることができる。これらの中でも、アンモニア、ジエタノールアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化ナトリウム及びコリンが好ましく、特にアンモニア、ジエタノールアミン、水酸化ナトリウム及びコリンが好ましい。
　そのような共重合体を含むワニスを、多孔質素子に接触させて、その表面の少なくとも一部にコーティングを形成する。コーティングは、多孔質素子の表面全体にわたって形成されるのが望ましい。
　なお、コーティング工程の前に、多孔質素子の表面を、公知のＵＶ／オゾン処理に付して洗浄してもよい。かかる洗浄工程は、市販のＵＶ／オゾンクリーナー等を用いて実施することができる。
＜乾燥・洗浄工程＞
　コーティング工程後、コーティングされた多孔質素子を－２００℃乃至２００℃の温度にて乾燥させる。乾燥により、上記コーティング膜形成用組成物中の溶媒を取り除くと共に、本発明に係る共重合体の式（ａ）及び式（ｂ）同士がイオン結合を形成して基体へ完全に固着する。本発明の血液フィルターのコーティングの膜厚は、好ましくは１０～１０００Åであり、さらに好ましくは１０～５００Åである。本発明者らは、本発明の血液フィルターの製造方法では、高温での処理を要さず、低温での処理により、所望の特性を有するコーティングが多孔質素子の表面に形成され、しかも数十乃至数百Å程度の薄い膜厚にも係らず、耐久性に優れることを見出した。
　乾燥は、例えば、室温（１０℃乃至３５℃、例えば２５℃）で実施することができるが、より迅速にコーティング膜を形成させるために、例えば４０℃乃至５０℃にて実施してもよい。またフリーズドライ法による極低温～低温（－２００℃乃至－３０℃前後）で実施してもよい。フリーズドライは真空凍結乾燥と呼ばれ、通常乾燥させたいものを冷媒で冷却し、真空状態にて溶媒を昇華により除く方法である。フリーズドライで用いられる一般的な冷媒は、ドライアイスとメタノールを混合媒体（－７８℃）、液体窒素（－１９６℃）等が挙げられる。より好ましい乾燥温度は１０℃乃至１８０℃、より好ましい乾燥温度は２５℃乃至１５０℃である。
　なお、乾燥工程の前及び／又は後に、コーティングされた多孔質素子の表面を、エタノール等の炭素原子数１乃至５のアルコール及び／又は水で洗浄してもよい。かかる洗浄工程は、０℃乃至６０℃、好ましくは２５℃（室温）乃至４０℃の温度で、３０分乃至４８時間、好ましくは１乃至２４時間実施することができる。
　さらに乾燥工程後、該コーティングに残存する不純物、未反応モノマー等を除去するため、さらには膜中の共重合体のイオンバランスを調節するために、水及び電解質を含む水溶液からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒を用い、流水洗浄又は超音波洗浄等で洗浄してもよい。ここで水又は電解質を含む水溶液は例えば４０℃乃至９５℃の範囲で加温されたものでもよい。電解質を含む水溶液は、ＰＢＳ及び生理食塩水（塩化ナトリウムのみ含むもの）、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水及びベロナール緩衝生理食塩水が好ましく、ＰＢＳが特に好ましい。
　アルコール、水、及びＰＢＳ等で洗浄しても、多孔質素子の表面に形成されたコーティングは、溶出せずに基体（すなわち、多孔質素子）に強固に固着したままである。形成されたコーティングは、白血球を含む様々な生体物質の付着抑制能を有する。したがって、本発明の血液フィルターは、多孔質素子の細孔の大きさを適宜選択することによって、白血球等の所望の血液成分は捕捉するが、他の血液成分を吸着せずに通過させることができ、所望の血液成分の除去効率や回収効率が改善された血液フィルターとして有用である。
　必要に応じて、コーティングされた多孔質素子を滅菌するために、γ線、電子線、エチレンオキサイド、オートクレーブ等の公知の滅菌処理を施してもよい。
　以下に、本発明の血液フィルター及びその製造方法に関する合成例、実施例及び試験例を示すが、これらは本発明をさらに詳細に説明するために示されるものであって、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜原料組成の測定方法＞
　リン含有化合物を含む原料の、各リン含有化合物の濃度（質量％）測定は、３１Ｐ－ＮＭＲにより行った。下記標準物質を用いて原料中に含まれる各リン含有化合物の絶対濃度（絶対質量％）を算出した。
(測定条件)
・モード：逆ゲートデカップリングモード（定量モード）
・装置：varian 400 MHz
・溶媒：CD3OD（重メタノール）（30重量％）
・回転数：0 Hz
・データポイント：64000
・フリップ角：90°
・待ち時間：70 s
・積算回数：16回，n=4，
・標準物質：トリメチルリン酸+D2O　（75％TMP溶液を調製）
＜合成例１＞
　ホスマーＭ（ユニケミカル(株)製；アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（４４．２質量％）、リン酸ビス［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］（２８．６質量％）、その他の物質（２７．２質量％）の混合物）６．００ｇとメタクリル酸２－（ジメチルアミノ）エチル４．１２ｇ（東京化成(株)製）と２，２′－アゾビス［２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］（製品名；ＶＡ－０８６、和光純薬(株)製）０．２４ｇを、純水４４６．３４ｇとエタノール４９．５９ｇに溶解してナスフラスコに入れ、窒素を吹き込み窒素置換後、１００℃のオイルバス中で２４時間重合反応させ固形分２質量％の共重合体含有ワニス５０６．０５ｇを得た。
　その後、共重合体含有ワニス１．００ｇに、純水０．９０ｇ、エタノール０．１０ｇを加えて十分に攪拌し、表面処理剤（Ｌ）（固形分１質量％）を調製した。
＜比較合成例１＞
　Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルメタクリレート０．６ｇと２－ヒドロキシエチルメタクリレート１５ｇと２，２′－アゾビス（イソブチロニトリル）０．０３ｇをエタノール６２．４ｇに溶解してナスフラスコに入れ、窒素を吹き込み窒素置換後、６８℃のオイルバス中で２４時間重合反応させ固形分２０質量％の共重合体含有ワニスを得た。
　その後、共重合体含有ワニス５．００ｇに、エタノール９５ｇを加えて十分に攪拌し、表面処理剤（Ｍ）（固形分１質量％）を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
＜固定化法No.１～１０＞
　以下の各処理工程を表１に記載のとおりに組み合わせて、血液フィルターを調製した。
処理１：ＵＶオゾンクリーナー UV253E(フィルジョン(株)製）にて不織布（下記試験例１～５参照）を表面処理；
処理２：合成例１で作成した表面処理剤（Ｌ）又は比較合成例１にて作成した表面処理剤（Ｍ）を、不織布０．１ｇあたり１０ｇ（固形分１質量％）となるよう準備し、該不織布を室温で１日浸漬後、余剰の溶液を除去後、エアブロー；
処理３：４０度で１日乾燥；
処理４：エタノール中で１日浸漬；
処理５：水中で１時間浸漬；
処理６：４０度で１日乾燥。
（試験例１：ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製不織布へ固定化した表面処理剤（Ｌ）のウサギ血液濾過性能）
　表１に示した固定化法（固定化法No.１～５）による各ＰＥＴ不織布（実施例１～５：目付３８ｇ／ｍ２、厚み０．２ｍｍ、繊維径１～２μｍ、通気度１０ｃｃ／ｃｍ２／ｓｅｃ、平均孔径約８μｍ）をφ２５ｍｍの大きさに打ち抜き、血液回路に３枚組み込み、血液濾過性能サンプルとした。比較例は未処理（固定化法No.６～８）のＰＥＴ不織布（比較例１～３）を用いた。血液はウサギより脱血した加クエン酸新鮮血を用い、各サンプルにそれぞれ７．５ｍｌ濾過した。濾過前及び濾過後の白血球濃度、血小板濃度、赤血球濃度を自動血球計測装置（シスメックス（株）製、ＸＴ－２０００ｉ）でそれぞれ計測し、以下の式に従い白血球除去率、血小板回収率及び赤血球回収率を求めた。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　表２から表面処理剤（Ｌ）を固定化したＰＥＴ不織布（実施例１～５）は、比較例１～３に比べて、白血球除去能を維持したまま血小板回収能が明確に向上した。一方、表面処理剤を処理していないＰＥＴ不織布（比較例１～３）は血小板回収能の向上を認めなかった。また、図１（ａ）（ｂ）及び図２（ａ）（ｂ）に示した、実施例３及び比較例１の濾過後の血液フィルターのＳＥＭ画像から、実施例３では白血球、赤血球、血小板のＰＥＴ不織布への付着が殆ど見られない。これは本発明に係る表面処理剤（Ｌ）がこれらの血球の付着抑制能を有していることを示している。比較例１では特に血小板がＰＥＴ不織布へ著しく付着しており、白血球、赤血球の付着も進みつつあることが観察された。
（試験例２：表面処理剤（Ｌ）を固定化したＰＥＴ製不織布のウサギ血小板回収性能）
　表１に示した固定化法（固定化法No.３及びNo.５）による各ＰＥＴ不織布（実施例６及び７）をφ２５ｍｍの大きさに打ち抜き、血液回路に３枚、５枚、８枚をそれぞれ組み込み、血液濾過性能サンプルとした。血液はウサギより脱血した加クエン酸新鮮血を用い、各サンプルにそれぞれ７．５ｍｌ濾過した。濾過前及び濾過後の白血球濃度、血小板濃度、赤血球濃度を自動血球計測装置（シスメックス（株）製、ＸＴ－２０００ｉ）でそれぞれ計測し、以下の式に従い白血球除去率、血小板回収率及び赤血球回収率を求めた。実際例６の結果を表３に、実施例７の結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　表３、表４から表面処理剤（Ｌ）を固定化したＰＥＴ不織布（実施例６及び７）は、５枚まで重ねても血小板回収能に影響を認めなかった。
（試験例３：ポリプロピレン（ＰＰ）製不織布及びナイロン（Ｎｙｌｏｎ）製不織布へ固定化した表面処理剤（Ｌ）のウサギ血液濾過性能）
　表１に示した固定化法（固定化法No.３）によるＰＰ不織布（実施例８：目付４０ｇ／ｍ２、厚み０．５ｍｍ、繊維径１～２μｍ、通気度１２ｃｃ／ｃｍ２／ｓｅｃ）及びＮｙｌｏｎ不織布（実施例９：目付２０ｇ／ｍ２、厚み０．２ｍｍ、繊維径１～２μｍ、通気度１２ｃｃ／ｃｍ２／ｓｅｃ）をφ２５ｍｍの大きさに打ち抜き、血液回路にそれぞれ３枚ずつ組み込み、血液濾過性能サンプルとした。比較例は未処理（固定化法No.６）のＰＰ不織布（比較例４）及び未処理（固定化法No.６）のＮｙｌｏｎ不織布（比較例５）を用いた。血液はウサギより脱血した加クエン酸新鮮血を用い、各サンプルにそれぞれ７．５ｍｌ濾過した。濾過前及び濾過後の白血球濃度、血小板濃度、赤血球濃度を自動血球計測装置（シスメックス（株）製、ＸＴ－２０００ｉ）でそれぞれ計測し、以下の式に従い白血球除去率、血小板回収率及び赤血球回収率を求めた。実施例８及び比較例４のＰＰ不織布の結果を表５に、実施例９及び比較例５のＮｙｌｏｎ不織布の結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　表５、表６から特に表面処理剤（Ｌ）を固定化したＮｙｌｏｎ不織布は、比較例５に比べて、白血球除去能を維持したまま血小板回収能が明確に向上する。同様に表面処理剤（Ｌ）を固定化したＰＰ不織布でも血小板回収能が向上することを確認した。
（試験例４：ＰＥＴ製不織布へ固定化した表面処理剤（Ｌ）のヒト血液濾過性能）
　表１に示した固定化法（固定化法No.３及び５）によるＰＥＴ不織布（実施例１０及び１１）をφ２５ｍｍの大きさに打ち抜き、血液回路にそれぞれ３枚ずつ組み込み、血液濾過性能サンプルとした。比較例（固定化法No.６）は未処理のＰＥＴ不織布（比較例６）を用いた。血液は健常なボランティアより採血した加クエン酸ヒト新鮮血を用い、各サンプルにそれぞれ６．５ｍｌ濾過した。濾過前及び濾過後の白血球濃度、血小板濃度、赤血球濃度を自動血球計測装置（シスメックス（株）製、ＸＴ－２０００ｉ）でそれぞれ計測し、以下の式に従い白血球除去率、血小板回収率及び赤血球回収率を求めた。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　表７から表面処理剤（Ｌ）を固定化したＰＥＴ不織布（実施例１０及び１１）は、比較例６に比べて、ヒト白血球除去能を維持したままヒト血小板回収能が明確に向上した。
（試験例５：表面処理剤（Ｍ）を固定化したＰＥＴ製不織布のウサギ血小板回収性能）
　表１に示した固定化法（固定化法No.９及び１０）により、表面処理剤（Ｍ）を固定化したＰＥＴ製不織布（比較例７及び８：目付３８ｇ／ｍ２、厚み０．２ｍｍ、繊維径１～２μｍ、通気度１０ｃｃ／ｃｍ２／ｓｅｃ、平均孔径約８μｍ）を作成した。その後、ＰＥＴ製不織布をφ２５ｍｍの大きさに打ち抜きフィルターを作成した。血液回路に３枚組み込み、血液濾過性能サンプルとした。比較例は未処理（固定化法No.６）のＰＥＴ不織布（比較例９）を用いた。血液はウサギより脱血した加クエン酸新鮮血を用い、各サンプルにそれぞれ７．５ｍｌ濾過した。濾過前及び濾過後の白血球濃度、血小板濃度、赤血球濃度を自動血球計測装置（シスメックス（株）製、ＸＴ－２０００ｉ）でそれぞれ計測し、以下の式に従い白血球除去率、血小板回収率及び赤血球回収率を求めた。結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　表８から表面処理剤（Ｍ）を固定化したＰＥＴ不織布（比較例７及び８）は、表２で示した表面処理材（Ｌ）のような明確な血小板回収能を示さなかった。また、図３（ａ）（ｂ）に示した、比較例７の濾過後の血液フィルターのＳＥＭ画像は特に血小板の著しい付着を示したことから、表面処理剤（Ｍ）は特に血小板に対する付着抑制能が低いことが認められた。

Claims (12)

  1. 　多孔質素子；及び
    該多孔質素子の表面の少なくとも一部に存在する、下記式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　式中、
    　Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、そしてＡｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す
    を含む、血液フィルター。
  2. 　上記式（ａ）及び（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位が、それぞれ、下記式（Ａ）及び（Ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　式中、
    　Ｔａ、Ｔｂ、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合又はアミド結合を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表し、そしてｍは、０乃至６の整数を表す
    で表されるモノマーから誘導される繰り返し単位である、請求項１に記載の血液フィルター。
  3. 　ｍが１であり、Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、エチレン基又はプロピレン基を表す、請求項２に記載の血液フィルター。
  4. 　上記共重合体が、さらに下記式（Ｃ）又は（Ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　式中、
    　Ｔｃ、Ｔｄ及びＵｄは、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基を表す
    で表されるモノマーから誘導される架橋構造を含む、請求項１乃至３何れかに記載の血液フィルター。
  5. 　Ｔｃ及びＴｄが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、Ｕｄが、水素原子を表し、Ｒｃ及びＲｄが、それぞれ独立して、エチレン基又はプロピレン基を表す、請求項４に記載の血液フィルター。
  6. 　上記多孔質素子が、不織布である、請求項１乃至５何れか１項に記載の血液フィルター。
  7. 　下記式（ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　式中、
    　Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、そしてＡｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す
    を、多孔質素子の表面の少なくとも一部にコーティングする工程；及び
    コーティングされた多孔質素子を－２００℃乃至２００℃にて乾燥させる工程
    を含む、血液フィルターの製造方法。
  8. 　上記式（ａ）及び（ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位が、それぞれ、下記式（Ａ）及び（Ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　式中、
    　Ｔａ、Ｔｂ、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合又はアミド結合を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至１０の直鎖又は分岐アルキレン基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表し、そしてｍは０乃至６の整数を表す
    で表されるモノマーから誘導される繰り返し単位である、請求項７に記載の製造方法。
  9. 　コーティング工程が、共重合体を含むワニスを用いて実施される、請求項７又は８に記載の製造方法。
  10. 　共重合体を含むワニスが、予めｐＨ調整されている、請求項９に記載の製造方法。
  11. 　さらに、コーティングされた多孔質素子を、乾燥工程前及び／又は後に、洗浄する工程を含む、請求項７乃至１０何れか１項に記載の製造方法。
  12. 　乾燥工程後の洗浄が、水及び電解質を含む水溶液からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いて実施される、請求項１１に記載の製造方法。
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