WO2014195333A1 - 3-aryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung - Google Patents

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alkyl
methyl
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phenyl
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Alexandros Vakalopoulos
Markus Follmann
Ingo Hartung
Philipp BUCHGRABER
Alexey Gromov
Niels Lindner
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Volkhart Li
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to novel 3-aryl-substituted imidazo [l, 2-a] pyridines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R is (C 3 -C 4) -cycloalkyl, phenyl or pyridyl, where (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents selected independently of one another from the group of fluorine, trifluoromethyl and (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted, wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (GC 4 ) alkyl, (GC 4 ) alkoxy and difluoromethoxy substituted, and wherein pyridyl with 1 or 2 substituents independently is selected from the group consisting of halogen, cyano and (GC 4 ) alkyl, represents (GC 4 ) -alkyl, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, is phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, phenoxy, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, 5-membered heteroaryl, tetrahydrothiophenyl-1, l-dioxide, (C3-Cv) -cycloalkyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, piperazinyl, tetrahydrothiophenyl -l, l-dioxide, thiomorpholinyl-l, l-dioxide and azetidine may be substituted, wherein 5-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, (Ci-C alkyl and (Ci-C alkoxy substituted in which piperidinyl may be substituted with 1 to 4 fluorine substituents wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituent
  • R 7 and R 8 are each independently of one another hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or (C 3 -C 4) -cycloalkyl, and with the proviso that when 5-10 membered heteroaryl is pyridyl, pyridyl may not be substituted with amino, R 4 is hydrogen,
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) alkoxy, (C 3 -C 5) -cycloalkyl, difluoromethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 6 is hydrogen or halogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid formic acid, acetic acid, trifluoro
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammoni
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or, if appropriate, also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds according to the invention may therefore optionally also include a preferred embodiment. form of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically). Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the indicated number of ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached to the oxygen atom. Examples which may be mentioned by way of example are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • a 4- to 7-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, the one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • Examples include: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • heterocycle monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • furyl By way of example and by way of preference: furyl, pyrrolyl, thienyl, 1H-pyrazol-4-yl, 1H-pyrazol-5-yl, imidazolyl, 1, 3-thiazol-5-yl, 1,3-thiazol-2-yl, l, 3-oxazol-5-yl, l, 3-oxazol-2-yl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, l, 2,4-oxadiazol-3-yl, l, 2,4-oxadiazol-5-yl, l, 3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, l, 2,4-thiadiazol-5-yl, pyridyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine
  • the end point of the line on which the symbols *, # or ## stand does not represent a carbon atom or a CH 2 group but is part of the group Binding to the respectively designated atom to which R 3 or R 1 is bonded.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • the term “treatment” or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder To develop, to experience, to suffer or to have symptoms of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • A is CH 2 or CD 2 ,
  • R 1 is cyclohexyl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group of fluorine, bromine, chlorine, cyano and methyl, and wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine , Cyano and methyl,
  • R 2 is (GC 4 ) -alkyl, cyclopropyl or trifluoromethyl,
  • R 3 is phenyl, wherein phenyl having 1 to 3 substituents selected from the group halogen, cyano,
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl or (C 3 -C 4) -cycloalkyl, and wherein piperazinyl may be substituted by 1 or 2 substituents methyl or ethyl, wherein phenyl, pyridyl, pyrimidyl and l, 3-thiazol-5-yl may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group of methyl, ethyl and fluorine, wherein (C3-C6) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl, ethyl, (Ci-C-alkoxycarbonyl and hydroxycarbonyl may be substituted, and wherein
  • R 7 and R ! each independently of one another represent hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or (C 3 -C 4) -cycloalkyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, methoxy, ethoxy, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl or difluoromethyl,
  • R 6 is hydrogen or fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • preference is given to compounds of the formula (I) in which A is CH 2 ,
  • R 1 is cyclohexyl or phenyl, wherein phenyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, or a pyridyl group of the formula
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen, methyl, ethyl or
  • Substituents methyl or ethyl may be substituted, wherein piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents fluorine, wherein azetidine may be substituted with hydroxy, and wherein piperazinyl may be substituted with methyl, wherein cyclopropyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of methyl, ethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and hydroxycarbonyl, wherein phenyl and pyridyl with 1 or 2 Substituents fluorine may be substituted, and wherein
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen, methyl, ethyl or
  • R 7 and R 8 are each independently of one another hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, ethyl, difluoromethyl or cyclopropyl
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of the Oxides and salts.
  • R 1 is cyclohexyl, or a phenyl group of the formula
  • R 11 , R 12 and R 13 independently represent hydrogen or fluorine, with the proviso that at least two of R 11 , R 12 , R 13 are other than hydrogen, or a pyridyl group of the formula stands, where
  • R is hydrogen or methyl
  • R 9c is hydrogen or methyl
  • R 7 and R 8 are each independently of one another hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl, hydrogen, hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, ethyl, difluoromethyl or cyclopropyl, is hydrogen, and their N-oxides, salts, Solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Particularly preferred in the context of the present invention are also compounds of the formula (I) in which
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is cyclohexyl, or a phenyl group of the formula
  • R 11 , R 12 and R 13 independently represent hydrogen or fluorine, with the proviso that at least two of R 11 , R 12 , R 13 are other than hydrogen, or a pyridyl group of the formula
  • R 10 is fluorine
  • R is methyl
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, methyl, or
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, methyl or cyclopropyl, and wherein cyclopropyl is substituted with methoxycarbonyl or hydroxycarbonyl, R 9b is hydrogen, R 9c is hydrogen, R 9d is (Ci-C 4 ) alkyl where (C 1 -C 4 -alkyl is substituted by amino or hydroxyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 11 , R 12 and R 13 independently of one another are hydrogen or fluorine, with the proviso that at least two of the radicals R 11 , R 12 , R 13 are different from hydrogen, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is a pyridyl group of the formula
  • # is the attachment site to A
  • R 10 is fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • compounds of the formula (I) which are preferred are also preferred R 2 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 9a is (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl, where (C 1 -C 4 -alkyl with fluorine, cyano, methoxycarbonyl, hydroxycarbonyl,
  • Substituents may be substituted methyl, wherein piperidinyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine, wherein phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine, wherein azetidine is substituted with hydroxy, wherein piperazinyl is substituted with methyl, and R 7 and R 8 are each independently of one another hydrogen, methyl or cyclopropyl,
  • R 9b is hydrogen
  • R 9c is hydrogen
  • R 9d is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl
  • R 3 is a group of the formula
  • R 9a is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 9b is hydrogen
  • R 9c is hydrogen
  • R 3 is a group of the formula
  • R 9d is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 3 is a group of the formula
  • R 9d is (C 1 -C 4 ) -alkyl, where (C 1 -C 4) -alkyl is substituted by hydroxyl or amino, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, ethyl, difluoromethyl or cyclopropyl, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is hydrogen, chlorine or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention characterized in that
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid to give a carboxylic acid of the formula (III)
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine, and these are subsequently reacted in an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst with a compound of the formula (VI)
  • R 3A has the meanings given above for R 3 and T 2 is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl, or both radicals T 2 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 bridge, to form a Compound of the formula (IA)
  • X 1 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, and
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, methyl or cyclopropyl, or
  • the compounds of the formulas (I-A), (I-B) and (I-C) form a subset of the compounds of the formula (I) according to the invention.
  • the hydrolysis of the ester group T 1 of the compounds of formula (II) is carried out by customary methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter, the salts initially formed by treatment with acid in the free Carboxylic acids are transferred.
  • the ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • the ester cleavage is preferably carried out by hydrogenolysis with palladium on activated carbon or Raney nickel. Suitable inert solvents for this reaction are water or the organic solvents customary for ester cleavage.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide , It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or ethanol.
  • Suitable bases for the ester hydrolysis are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C to + 50 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Suitable solvent for process step (III) - (IV) is water.
  • Suitable acids for process step (III) - (IV) are hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, or their mixtures, if appropriate with the addition of water. Hydrochloric acid is preferably used.
  • the decarboxylation (III) - (IV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C, preferably at 75 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for process step (IV) - (V) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or Glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using methanol and / or ethanol.
  • Suitable halogen sources in the reaction (IV) - (V) are, for example, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodo-succinimide, chlorine, bromine or iodine. Preferably, / V-bromosuccinimide is used.
  • the reaction (IV) - (V) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 20 ° C to + 80 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Process step (V) + (VI) - (I-A) is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • suitable solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as 1,2-dimethoxyethane (DME ), Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ⁇ , ⁇ '-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, toluene or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol, ethanol, toluene and water.
  • the reaction (V) + (VI) - (IA) can be carried out in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst.
  • a suitable palladium catalyst for example, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (tri-tert-butyl-phosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride, [1,1 * - bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and corresponding dichloromethane complex, optionally in combination with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl ) di-ieri.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or Potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, A ⁇ N-diisopropylethylamine, pyridine, l, 5-diazabicyclo [ 4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabic
  • the reaction (V) + (VI) - (I-A) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 100 ° C to + 150 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IA) + (VIII) - (IB) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethacrylate or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, A 1 N-dimethylformamide, V, V-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, A 1, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N- Mefhylpyrrolidone
  • Suitable bases for process step (IA) + (VIII) - (IB) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali metal alcoholates such as sodium or Potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) - amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N- Mefhylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, A'i.V-Diisopropylefhylamin, pyr
  • potassium carbonate, cesium carbonate or sodium methoxide is used.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar).
  • Suitable solvents for process step ( ⁇ ) - (IX) are chloroform or alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol or tert-butanol. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, ethanol is used.
  • hydrazine or hydrazine hydrate can be used as the reagent for the process step (II) - (IX). Hydrazine hydrate is preferred.
  • the reaction (II) - (IX) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 70 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process steps (IX) + (X) - (XI) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethacrylate, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, Trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethylsulfoxide, A ⁇ N-dimethylformamide,, V, .V-dimethylacetamide, JV, JV'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrol
  • Suitable condensing agents for amide formation in process steps (IX) + (X) - (XI) are, for example, carbodiimides such as A ⁇ A ⁇ '- diethyl, A ⁇ A ⁇ ' - dipropyl, A ⁇ A ⁇ '- diisopropyl- , ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N - ⁇ -dimethylaminopropyl N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as A ⁇ A ⁇ '- carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulphate or 2-ethyl-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl
  • TBTU is used in conjunction with N-methylmorpholine, HATU in conjunction with, V, .V-diisopropylethylamine or 1-chloro-A ⁇ A ⁇ -trimethylprop-1-ene-1-amine.
  • the condensations (IX) + (X) - (XI) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for process step (XI) - (TC) are ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether or other solvents, such as acetone, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, A 1, N-dimethylformamide, A 1 N- Dimethylacetamide ⁇ -methylpyrrolidone (NMP), toluene or pyridine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to diethyl ether and tetrahydrofuran or mixtures of these solvents.
  • Suitable reagents for process step (XI) - (I-C) are 2,4-bis (4-mehoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide [Lawesson's reagent], diphosphorus pentasulfide or tetraphosphorodecane sulfide.
  • Preferred is 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide [Lawesson reagent].
  • the reaction (XI) - (I-C) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 70 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar).
  • the reaction preferably takes place in the microwave.
  • X 1 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give a compound of the formula (XIV)
  • Inert solvents for process step (XII) + (XIII) - (XIV) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, alcohols such as methanol, ethanol, ieri-butanol, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-methylformamide, dimethyl sulfoxide, A, N'-dimethylpropylurea (DMPU), N-methylpyrroli
  • Suitable bases for process step (XII) + (XIII) -> (XIV) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or potassium, Sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N -Methylpiperidine, ⁇ .V-diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo
  • potassium carbonate, cesium carbonate or sodium methoxide is used.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar).
  • Inert solvents for ring closure to the imidazo [1,2-a] pyridine backbone are the usual organic solvents. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane , 1,2-dichloroethane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol or tert-butanol
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran
  • the ring closure is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the ring closure (XIV) + (XV) -> (II) or (XII) + (XV) -> (XVI) is optionally carried out in the presence of water-withdrawing reaction additives, for example in the presence of molecular sieve (4 ⁇ pore size) or by means of water.
  • the reaction (XIV) + (XV) -> (II) or (XII) + (XV) -> (XVI) is carried out using an excess of the reagent of the formula (XV), for example with 1 to 20 equivalents of the reagent ( XV), optionally with the addition of bases (such as sodium bicarbonate) wherein the addition of this reagent can be carried out once or in several portions.
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds listed under R 3 , starting from the compounds of formula (I) obtained by the above method.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds of the invention potentiate the action of cGMP level enhancing substances such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, rhythm disorders Atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, extrasystoles of atrial and ventricular atria Ventricles, AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock as K ard
  • conditional edema peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), transluminal coronary angioplasty (PTCA), heart transplantation and bypass surgery, as well as micro- and macrovascular damage (vasculitis), increased levels of fibrinogen and low-density LDL as well as elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), as well as for treatment and / or he prophylaxis of erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • PTCA transluminal coronary angioplasty
  • vaculitis micro- and macrovascular damage
  • PAI-1 plasminogen activator inhibitor 1
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Heart failure in heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases de w worsening of heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI mixed, urge, stress, or overflow incontinence
  • UUI UUI
  • SUI S
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin Deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin Deficiency
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob disease demen z, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • cerebral infarct events Apoplexia cerebri
  • cerebral infarct events such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma
  • the compounds according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • Pancreatitis peritonitis
  • rheumatoid diseases inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage due to diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticid Receptor antagonists and diuretics; and / or ⁇ fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP- Inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • angiotensin AII antagonists by way of example and
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and with preference losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and with preference losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canenoate and eplerenone, and thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canenoate and eplerenone
  • thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha PPAR alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • T3 3,5,3'-triiodothyronine
  • CGS 23425 CGS 23425
  • axitirome CGS 26214
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastat
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms, the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • suitable as application forms i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight.
  • Instrument Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 0.1 min 90% A-> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters Micromass Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Method 5 Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-column circuit, Autosampler: HTC PAL; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 95% A - 1.8 min 25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35 min 100% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Instrument MS Waters
  • instrument HPLC Waters (column Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 ⁇
  • eluent A water + 0.05% triethylamine
  • eluent B acetonitrile (ULC) + 0.05% triethylamine
  • UV detection DAD, 210 - 400 nm).
  • Instrument MS Waters
  • Instrument HPLC Waters (column Phenomenex Luna 5 ⁇ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acids, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05% formic acid, gradient: 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A; Flow: 40 ml / min; UV detection: DAD; 210-400 nm).
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Device DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI with NH 3 , flow: 1.1 ml / min; Source temperature: 200 ° C; Ionization energy 70 eV; Heat DCI filament up to 800 ° C; Mass Range 80-900.
  • Method 14 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m x 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Met: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min 310 ° C (hold for 3 min).
  • Instrument Acquity UPLC coupled with Quattro Micro mass spectrometer; Column: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 ⁇ m packing diameter); mobile phase A: 0.1% formic acid in water, mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 1 ml / min; 1.5 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 1.9 min.
  • Scan range 130 to 1100 AMU.
  • Method 26 (prep HPLC): Instrument: Waters 2690, Waters 2996 PDA detector coupled with Quattro Micro mass MS detector; Column: XBridge Prep. MS C18 OBD (150 mm x 30 mm ID 5 ⁇ grain size) at room temperature; mobile phase A: 10 mM NH 4 HCO 3 , adjusted to pH 10 with ammonia, mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B; 1.0 min 97% A, 3% B; 30 minutes 0% A, 100% B; 35 minutes 0% A, 100% B, flow rate 50 ml / min; Column temperature: 30 ° C; UV detection: from 210 nm to 400 nm; MS Conditions: Ionization Mode: Scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 100 to 1000 AMU.
  • MS C18 OBD 150 mm x 30 mm ID 5 ⁇ grain size
  • Example 5A 50 g of ethyl 8- (cyclohexylmethoxy) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylate (Example 5A, 158 mmol, 1 equivalent) was dissolved in 600 ml of 1,4-dioxane, with 790 ml of 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1.58 mol, 10 equivalents) and stirred for 16 h at RT. It was mixed with 316 ml of 6 N aqueous hydrochloric acid and concentrated to about 1/5 of the total volume. The resulting solid was filtered off, washed with water and tert-butyl methyl ether and dried in vacuo. There were obtained 35 g (74% of theory) of the title compound.
  • Example 13A 3.5 mmol, 1 equivalent
  • 72 ml of THF / methanol 5: 1 17.6 ml of 1N aqueous lithium hydroxide solution (17.6 mmol, 5 equivalents)
  • 17.6 ml of 1N aqueous lithium hydroxide solution 17.6 mmol, 5 equivalents
  • the target compound is known from the literature and described:
  • Example 21A was dissolved in 275 ml of THF / methanol (5/1), treated with 64.4 ml of 1 N aqueous lithium hydroxide solution and stirred at 40 ° C for 3.5 h. It was brought at 0 ° C with 6 N aqueous hydrochloric acid to about pH 4 and then concentrated. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. 4.77 g (98% of theory, purity about 93%) of the title compound were obtained.
  • Example 40A was initially charged in 77 ml of THF and mixed with 3.56 ml (44.0 mmol) of pyridine. 6.22 ml (44.0 mmol) of trifluoroacetic anhydride were then added dropwise at RT, and the reaction mixture was stirred at RT for 3 h. After completion of the reaction time was added to water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the mixture was concentrated in vacuo, the residue in Taken up ethyl acetate and extracted with water. Here no phase separation took place.
  • the mixture was filtered through Celite and to the filtrate was added a little saturated aqueous sodium chloride solution. The two phases were then separated. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the crude product was purified by silica gel chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5/1 to 7/3). 1.1 g of the target compound (35% of theory, purity about 64%) were obtained.
  • Example 51 A Nitropropyl trifluoromethanesulfonate Example 51 A was added and it was stirred at 100 ° C for 6 h. The reaction mixture was filtered, the solid washed with ethyl acetate and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The crude product was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and filtered.
  • Example 65A ieri-butyl [1- (5- ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ -1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -2-methylpropan-2-yl] carbamate
  • Example 66A ethyl-butyl [1- (5- ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ -1,3, 4-oxadiazol-2-yl) -2-methylpropan-2-yl] carbamate
  • Example 68A 4-Butyl [4 - ( ⁇ [(Z) -amino ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ methylene] amino ⁇ oxy) -2-methyl-4-oxobutan-2-yl] carbamate
  • Example 79A (6- ⁇ 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ -2-methyl-4,6-dioxohexane-2- yl) carbamic acid tert-butyl ester
  • reaction mixture was partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (30 ml). The phases were separated and the aqueous phase was additionally extracted with ethyl acetate (2x15 ml). The combined organic phases were concentrated in vacuo to give 200 mg of crude material containing the target product in a yield of 8.4% as a by-product in a mixture with starting material. Used without further purification in the next step.
  • Example 80A [1- (3- ⁇ 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ -1H-pyrazol-5-y-methylpropan-2-one yl] carbamic acid tert-butyl ester
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate (15 ml) and water (10 ml). The phases were separated and the organic phases were evaporated to dryness in vacuo to give 120 mg of raw material containing the target product in 8% yield as a by-product in a mixture with starting material from the previous step.
  • the crude mixture was used without further purification.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • Example 28A the example compounds shown in Table 1 were prepared by reacting 3-bromo-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (Example 28A) with the corresponding Boronic acids or boronic acid esters has been implemented.
  • the boronic acid pinacol ester was used.
  • the boronic acid pinacol ester was used.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 3-Aryl-Substituierte Imidazo[l,2-a]pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

3-Aryl-Substituierte Imidazori,2-alpyridine und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 3-Aryl-substituierte Imidazo[l,2-a]pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be- handlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., /. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorphosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 1 16 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 1 14 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Unter anderem in EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [vgl. Chem. Abstr. 1 12: 178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2001/096335, WO 2006/015737-A1, WO 2006/135667, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-A1, WO 2010 /030538-A2, WO 201 1/1 13606-A1 und WO 2012/165399-A1 sind verschiedene Imidazo[l,2- a]pyridin-Derivate beschrieben, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R für (C3-Cv)-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, (G-C4)-Alkoxy und Difluormethoxy substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (G-C4)-Alkyl substituiert ist, für (G-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (G-C4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, (G-C4)- Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR7R8, (G-C4)-Alkoxy, (C3-C6)- Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-C6)-Alkyl, (G-C )-Alkylcarbonyl, (C3-C6)- Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C )-Alkylsulfonyl und Methoxy-(G-C )-alkyl substituiert sein kann, und worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (G-C4)-Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen, wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-Ce)-Alkyl, (G-C4)-Alkoxy, Amino, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, l,3-Thiazol-5-yl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl,
(C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5- gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-l, l-dioxid, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl-l, l-dioxid, Thiomorpholinyl-l, l-dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, und worin Piperazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-Gt)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl und Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, worin Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und l,3-Thiazol-5-yl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Fluor substituiert sein können, worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen, und mit der Maßgabe, dass wenn 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl für Pyridyl steht, Pyridyl nicht mit Amino substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der ver- gleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der je- weiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocychschen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoffatom angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxy carbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocychschen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydro- pyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, lH-Pyrazol-4-yl, lH-Pyrazol-5-yl, Imidazolyl, l,3-Thiazol-5-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Oxazol-5-yl, l,3-Oxazol-2-yl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, 1,3,4- Oxadiazol-2-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
In der Formel der Gruppe, für die R3 bzw. R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem die Zeichen *, # oder ## stehen, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R3 bzw. R1 gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 oder CD2 steht,
R1 für Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Brom, Chlor, Cyano und Methyl substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano und Methyl substituiert ist,
R2 für (G-C4)-Alkyl, Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Difluormethyl, (G-C6)-Alkyl, (G-C4)-Alkylcarbonyl, (G-C4)-Alkoxy- carbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (G- C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (G-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Trifluormethoxy, (G-C4)-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR7R8, (G-C4)-Alkoxy, (C3-C6)- Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (G-C6)-Alkyl, (G-C )-Alkylcarbonyl, (G-C )- Alkylsulfonyl und Methoxy-(G-C4)-alkyl substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen oder für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Cyano, (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-C -Alkoxy, Amino, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 1,3- Thiazol-5-yl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-G -Alkoxy- carbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8, (G-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid, Hydroxy, Amino, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrohdinyl, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl-l,l-dioxid, Thiomorpholinyl-l,l-dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen, und worin Piperazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und l,3-Thiazol-5-yl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Fluor substituiert sein können, wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl und Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, und worin
R7 und R! jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl o der (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, (C3-C5)-Cycloalkyl oder Difluormethyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R1 für Cyclohexyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, oder für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und für Fluor steht, für Methyl oder Ethyl steht, für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Brom, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methyl, Ethyl, -(C=0)NR7R8, Amino, Hydroxycarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Cyclobutyl substituiert sein kann, worin Methyl und Ethyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethoxy, -(C=0)NR7R8, Methoxy, Ethoxy, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Hydroxy und Amino substituiert sein können, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Methoxyethyl substituiert sein kann, worin Cyclobutyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiert sein kann, und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder
Cyclopropyl stehen, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
(e-1 ) (f-1 ) (g-1 ) (h-1 )
Figure imgf000014_0002
(i-1 ) (j-1 ) (k-1 ) (1-1 )
Figure imgf000014_0003
(m-1 ) (n-1 ) (o-1 ) (p-1 ) (q-1 ) steht, wobei * für die Anknüpfungsstelle an das Imidazopyridin steht, n für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R9 für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl, Pyridyl oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8,
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methoxy, Phenyl, Pyridyl, lH-Pyrazolyl, 1H- Tetrazolyl, 1,2-Oxazolyl, Hydroxy, Amino, (C3-C5)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl-l,l-dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin ΙΗ-Pyrazolyl, lH-Tetrazolyl und 1,2-Oxazolyl mit 1 oder 2
Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, worin Piperidinyl mit 1 bis 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, und worin Piperazinyl mit Methyl substituiert sein kann, wobei Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder
Cyclopropyl stehen, für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 1,3-Thiazolyl, Tetrahydrothiophenyl- l, l-dioxid oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkoxy, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, lH-l,2,4-Triazolyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin lH-l,2,4-Triazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, und worin Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und 1,3-Thiazolyl jeweils mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, und worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl stehen,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl oder Cyclopropyl steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R1 für Cyclohexyl steht, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R11, R12, R13 von Wasserstoff verschieden sind, oder für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R10 für Fluor steht, für Methyl oder Ethyl steht, für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Difluormefhyl, Methyl, -(C=0)NR7R8, Methoxy, Piperidinyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, worin Methyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe - (C=0)NR7R8, Methoxy, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl und Methoxyethyl substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiert sein kann, worin Cyclobutyl mit Amino substituiert ist, und worin jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl stehen, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
(a-1 ) (g-1 ) (j-1 ) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Imidazopyridin steht,
R9 für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl, Pyridyl oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methyl- carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, - 0(C=0)NR7R8, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenyl, Pyridyl, lH-Pyrazolyl, lH-Tetrazolyl, 1,2-Oxazolyl, Hydroxy, Amino, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl-l,l-dioxid oder Azetidin substituiert sein kann, worin lH-Pyrazolyl, ΙΗ-Tetrazolyl und 1,2-Oxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, worin Piperidinyl mit 1 bis 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, und worin Piperazinyl mit Methyl substituiert sein kann, wobei Cyclopropyl mit Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, und worin R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl stehen,
R für Wasserstoff oder Methyl steht, R9c für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9d für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 1,3-Thiazolyl, Tetrahydrothiophenyl- l, l-dioxid oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkoxy, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, lH-l,2,4-Triazolyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin lH-l,2,4-Triazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, und worin Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und 1,3-Thiazolyl jeweils mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, und worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl stehen, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl oder Cyclopropyl steht, für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Cyclohexyl steht, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R11, R12, R13 von Wasserstoff verschieden sind, oder für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0002
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und R10 für Fluor steht, R für Methyl steht, R für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Amino, Methyl, -(C=0)NR7R8, Methoxy, Piperidinyl und Cyclobutyl substituiert sein
worin Methyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe - (C=0)NR7R8, Methoxy, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl und Methoxyethyl substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiert sein kann, worin Cyclobutyl mit Amino substituiert ist, und worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, oder
Cyclopropyl stehen, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
(a-1 ) (9-1 ) (j-1 ) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Imidazopyridin steht,
K ,9a für (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit Fluor, Cyano, Methoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, - (C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8, Methylsulfonyl, Phenyl, lH-Pyrazolyl, 1H- Tetrazolyl, 1,2-Oxazolyl, Hydroxy, Amino, Cyclopropyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidin- l-yl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl-l,l-dioxid oder Azetidin substituiert sein kann, worin ΙΗ-Pyrazolyl, lH-Tetrazolyl und 1,2-Oxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl substituiert sein können, worin Piperidinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert ist, worin Piperazinyl mit Methyl substituiert ist, und worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen, und wobei Cyclopropyl mit Methoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl substituiert ist, R9b für Wasserstoff steht, R9c für Wasserstoff steht, R9d für (Ci-C4)-Alkyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert ist,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R11, R12, R13 von Wasserstoff verschieden sind, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0002
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an A steht, und
R10 für Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher R2 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0001
(a-1 ) (g-1 ) (j-1 ) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Imidazopyridin steht,
R9a für (Ci-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit Fluor, Cyano, Methoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -
(C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8, Methylsulfonyl, Phenyl, lH-Pyrazolyl, 1H- Tetrazolyl, 1,2-Oxazolyl, Hydroxy, Amino, Cyclopropyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrohdinyl, 2-Oxopyrrolidin- l-yl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl-l,l-dioxid oder Azetidin substituiert sein kann, worin ΙΗ-Pyrazolyl, lH-Tetrazolyl und 1,2-Oxazolyl mit 1 oder 2
Substituenten Methyl substituiert sein können, worin Piperidinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert ist, worin Piperazinyl mit Methyl substituiert ist, und R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen,
und
wobei Cyclopropyl mit Methoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl substituiert ist, R9b für Wasserstoff steht,
R9c für Wasserstoff steht,
R9d für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
wobei (Ci-C -Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert ist,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000025_0001
(a-1 ) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Imidazopyridin steht,
R9a für (Ci-C4)-Alkyl steht,
wobei (Ci-C -Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert ist,
R9b für Wasserstoff steht,
R9c für Wasserstoff steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
(9-1 )
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Imidazopyridin steht,
R9d für (Ci-C4)-Alkyl steht,
wobei (Ci-C -Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0002
(Kl )
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Imidazopyridin steht,
R9d für (Ci-C4)-Alkyl steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl oder Cyclopropyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugs- bereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000027_0001
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000028_0001
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese in der Folge in Gegenwart einer geeigneten Säure zu einem Imidazo[l,2-a] Pyridin der Formel (IV)
Figure imgf000028_0002
(IV), in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und dieses dann mit einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000029_0001
(V), in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, überführt, und diese im Anschluß in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (VI),
Figure imgf000029_0002
(VI), in welcher
R3A die oben für R3 angegebenen Bedeutungen hat und T2 für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, oder beide Reste T2 zusammen eine -C(CH3)2- C(CH3)2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000029_0003
(I-A), umsetzt und anschließend für den Fall, dass R3A für
Figure imgf000030_0001
(VII), steht, diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
R 4— X1 (VIII), in welcher
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, und
R14 für (Ci-C6)-Alkyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkylcarbonyl, (Ci-C -Alkoxy- carbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8, (G-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenyl, 1H- Pyrazolyl, lH-l,2,4-Triazolyl, lH-Tetrazolyl, 1,2-Oxazolyl, Tetrahydrothiophenyl- 1, 1-dioxid, Hydroxy, Amino, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrohdinyl, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl-l, l-dioxid, Thiomorpholinyl-l,l-dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin lH-Pyrazolyl, lH-l,2,4-Triazolyl, ΙΗ-Tetrazolyl und 1,2-Oxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, worin Piperidinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Piperazinyl mit Methyl substituiert sein kann, und worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000031_0001
(I-B), umsetzt, in welcher A, R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt, oder eine Verbindung der Formel (II) in Gegenwart von Hydrazinhydrat in eine Verbindung Formel (IX)
Figure imgf000032_0001
(ix), in welcher A, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkuppli bedingungen mit einer Carbonsäure der Formel (X)
Figure imgf000032_0002
(X), in welchem R für (Ci-Ce)-Alkyl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, zu einer Verbindung der Formel (XI) umsetzt,
Figure imgf000032_0003
(XI), in welcher A, R1, R2, R4, R5 , R6 und R15 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und diese Verbindung anschließend mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-l,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4- disulfid [Lawesson- Reagenz] in eine Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000033_0001
(I-C), überführt, in welcher A, R1, R2, R4, R5, R6 und R15 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B) und (I-C) bilden eine Teilmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und 2) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 1 :
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
[a): Lithiumhydroxid, THF/Methanol/ H20, RT; b): 6 N Salzsäure, 100°C; c): N-Bromsuccinimid, Ethanol, RT; d): lH-Pyrazol-4-ylboronsäure oder [l-(tert.-Butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-4- yl]boronsäure, Bis(tri-tert.-butyl-phosphin)palladium(0), K3PO4, Ethanol/Wasser/Toluol, 120°C; e): Cäsiumcarbonat, Kaliumiodid, lodethanol, DMF, 70°C].
Schema 2:
Figure imgf000035_0001
[a): Hydrazinhydrat, Ethanol, 80°C; b): 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutansäure, EDCI, HOBT, DMF, RT; c): 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-l,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid [Lawesson-Reagenz], THF, 100°C Mikrowelle; d): TFA, Dichlormethan, RT].
Die Verbindungen der Formeln (VI), (VIII) und (X) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Hydrolyse der Ester-Gruppe T1 der Verbindungen der Formel (II) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren. Im Falle der Benzylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt hydrogenolytisch mit Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt.
Als Basen für die Ester- Hydrolyse sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid. Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester. Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Geeignetes Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (III)— (IV) ist Wasser. Geeignete Säuren für den Verfahrensschritt (III) — (IV) sind Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, .... oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Die Decarboxylierung (III)— (IV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt bei 75°C bis +100°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Als Lösungsmittel eignen sich für den Verfahrensschritt (IV) — (V) Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetra- hydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Methanol und/oder Ethanol eingesetzt.
Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (IV)— (V) eignen sich beispielsweise N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Iod-succinimid, Chlor, Brom oder lod. Bevorzugt wird ,/V-Bromsuccinimid verwendet. Die Reaktion (IV) — (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +20°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (V) + (VI)— (I-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmitteln wie 1,2-Dimethoxyethan (DME), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Ν,Ν'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Mefhylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Toluol oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Toluol und Wasser.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung (V) + (VI)— (I-A) in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium(II)- acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis(tri-tert.-butyl-phosphin)palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid, [1,1*- Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) und entsprechender Dichlormethan- Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2- Biphenyl)di-ieri. -butylphosphin, 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (SPHOS) Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(l-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenyl- phosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet.
Die Umsetzung (V) + (VI)— > (I-A) erfolgt gegenbenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kalium- hydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, A^N-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder Kaliumphosphat. Bevorzugt wird Kaliumphosphat verwendet.
Die Reaktion (V) + (VI)— (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +100°C bis +150°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-A) + (VIII)— (I-B) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethy lether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethy lether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, A^N-Dimefhylformamid, ,V,.V-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, A^ N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Mefhylpyrrolidon (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (I-A) + (VIII)— (I-B) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Mefhylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, A'i.V-Diisopropylefhylamin, Pyridin, 4-(Ar,Ar-Dimethylamino)-pyridin (DMAP), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriummethanolat verwendet. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Geeignete Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (Π)— (IX) sind Chloroform oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol oder tert.-Butanol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet.
Als Reagenz für den Verfahrensschritt (II) — (IX) können Hydrazin oder Hydrazinhydrat verwendet werden. Bevorzugt ist Hydrazinhydrat. Die Reaktion (II)— (IX) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +70°C bis +100°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (IX) + (X)— (XI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethy lether oder Diethylenglykoldimethy lether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tri- chlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, A^N-Dimefhylformamid, ,V,.V-Dimethylacetamid, JV,JV'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Mefhylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in den Verfahrensschritte (IX) + (X)— (XI) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie A^A^'-Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, Ν,Ν'- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-^-Dimethylaminopropyl N'-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie A^A^'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbin- dungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5-methyl-isoxazolium- perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Iso- butylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), l-Chlor-A^A^-trimethylpropl-en- l-amin, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 - yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidi- no)phosphonium-hexafluorphosphat (PyBOP), O^Benzotriazol-l-y^-AWA^N'-tetramethyl- uronium-tetrafluorborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- l-y^-A^^A^'^'-tetramethyluronium-hexafluor- phosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2//)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ai,Ai,Ar',Ai'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HATU) oder O- ( Ι/ί-6-Chlorbenzotriazol- 1 -yl)-l , 1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N- Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Mefhyl- morpholin, N-Mefhylpiperidin oder ^.V-Diisopropylefhylamin. Bevorzugt wird TBTU in Verbindung mit N-Methylmorpholin, HATU in Verbindung mit ,V,.V-Diisopropylethylamin oder 1- Chlor-A^A^-trimefhylprop- 1 -en- 1 amin verwendet.
Die Kondensationen (IX) + (X)— (XI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von - 20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Geeignete Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XI) — (TC) sind Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Essigsäureethylester, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, A^N-Dimefhyl-formamid, A^N-Dimethylacetamid^-Methylpyrrolidon (NMP), Toluol oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Diethylether und Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Reagenz für den Verfahrensschritt (XI) — (I-C) sind 2,4-Bis(4-mefhoxyphenyl)- 1,3,2,4- dithiadiphosphetan-2,4-disulfid [Lawesson-Reagenz], Diphosphorpentasulfid oder Tetraphosphordecasuilfid geeignet. Bevorzugt ist 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-l,3,2,4-dithiadi- phosphetan-2,4-disulfid [Lawesson-Reagenz] .
Die Reaktion (XI)— (I-C) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +70°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Um- setzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Bevorzugt erfolgt die Reaktion in der Mikrowelle.
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000040_0001
(XII), in welcher R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XIII)
R— A
x (XIII), in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, zu einer Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000041_0001
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000041_0002
in welcher R2und T1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Das beschriebene Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 3) beispielhaft verdeutlicht: Schema 3:
Figure imgf000042_0001
[a): i) NaOMe, MeOH, RT; ii) DMSO, RT; b): EtOH, Molekularsieb, Rückfluss]. Die gezeigte Synthesesequenz kann dahingehend modifiziert werden, dass die jeweiligen Reaktionsschritte in einer veränderten Reihenfolge durchlaufen werden. Ein Beispiel für eine solche modifizierte Synthesesequenz ist in Schema 4 gezeigt.
Schema 4:
Figure imgf000042_0002
[a): EtOH, Molekularsieb, Rückfluss; b): b) Cs2C03, DMF, 50°C].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XII) + (XIII) — (XIV) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol, ieri-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, N,N-Oi- methylformamid, Dimethylsulfoxid, A^N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrroli- don (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Methanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XII) + (XIII) — > (XIV) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natriumoder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Mefhylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, ^.V-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriummethanolat verwendet. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Inerte Lösungsmittel für den Ringschluss zum Imidazo[l,2-a]pyridin-Grundgerüst (XIV) + (XV) — > (II) bzw. (XII) + (XV)— > (XVI) sind die üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. Der Ringschluss erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle.
Der Ringschluss (XIV) + (XV) -> (II) bzw. (XII) + (XV) -> (XVI) erfolgt optional in Gegenwart wasserziehender Reaktionszusätze, beispielsweise in Gegenwart von Molekularsieb (4Ä Porengröße) oder mittels Wasserabscheider. Die Umsetzung (XIV) + (XV)— > (II) bzw. (XII) + (XV)— > (XVI) erfolgt unter Verwendung eines Überschusses des Reagenzes der Formel (XV), beispielsweise mit 1 bis 20 Äquivalenten des Reagenzes (XV), gegebenenfalls unter Zusatz von Basen (wie z.B. Natriumhydrogencarbonat) wobei die Zugabe dieses Reagenzes einmalig oder in mehreren Portionen erfolgen kann. Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmus Störungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator- Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlen- hydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn- Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfin- dungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organ versagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo- zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)- Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP- 800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. berechnet
br. Verbreitertes Signal (NMR Kupplungsmuster)
CAS-Nr. Chemical Abstracts Service Nummer
δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in )
d Dublett (NMR-Kupplungsmuster)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMAP 4-Ar,Ar-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EDCI Ar-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. gefunden
h Stunde(n)
HATU N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]-pyridin-3- yloxy)methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat
HOBT lH-Benzotriazol-l-ol
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
ID Innendurchmesser
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
m Multiplett
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
PDA Photodiodenarraydetektor Pd2dba3 Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium
Ph Phenyl
q Quartett (NMR Kupplungsmuster)
quint. Quintett (NMR Kupplungsmuster)
RF Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (NMR Kupplungsmuster)
t Triplett (NMR Kupplungsmuster)
THF Tetrahydrofuran
TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat
UPLC-MS Ultradruck-Flüssigchromatographiegekoppelte Massenspektrometrie
UV Ultraviolett- Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
Xantphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Angaben zu Kopplungsmustern in NMR-Spektren sind beschreibender Natur, Kopplungsmuster höherer Ordnung werden nicht als solche beschrieben.
LC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99 ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99 ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.1 min 90% A— > 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— > 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) -> 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A - 1.41 min 98% A - 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μηι; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 95% A - 1.8 min 25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35 min 100% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (präparative HPLC): Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flußrate: 25 ml/min. Gradient: A = Acetonitril, B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, 0 min 10% A ; 2.00 min 10% A ; 6.00 min 90% A ; 7.00 min 90% A ; 7.10 min 10% A ; 8 min 10% A; UV-Detektion: 220 nm
Methode 7 (präparative HPLC): Säule: Phenomenex Gemini C18; 110A, AXIA, 5 μηι, 21.2 X 50 mm 5 micron; Gradient: A = Wasser + 0.1 % konz. Ammoniak , B = Acetonitril, 0 min = 10% B, 2 min = 10% B, 6 min = 90% B, 7 min = 90% B, 7.1 min = 10% B, 8 min = 10% B, Flußrate 25 ml/min, UV-Detektion 220 nm.
Methode 8 (präparative HPLC):
Säule: Axia Gemini 5 μ C18 110 A, 50 x 21.5 mm, P/NO: 00B-4435-P0-AX, S/NO: 35997-2, Gradient: A= Wasser + 0.1 % konz. aq. Ammoniak, B = Acetonitril, 0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7,1 Min = 30% B, 8 Min=30% B, Flußrate 25 ml/min, UV- Detektion 220 nm.
Methode 9 (präparative HPLC):
Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flussrate: 25 ml/min. Gradient: A = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, B = Methanol, 0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B, Flussrate 25 ml/min, UV-Detektion 220 nm.
Methode 10 (präparative HPLC):
Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flussrate: 25 ml/min. Gradient: A = Wasser + 0.1 % konz. aq. Ammoniak, B = Methanol, 0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B, Flussrate 25 ml/min, UV-Detektion 220 nm.
Methode 11 (präparative HPLC):
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μηι, Eluent A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Triethylamin, Gradient: 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). und
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäuren, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).
Methode 12 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Saeule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensaeure; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A - 1.41 min 98% A - 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Methode 13 (DCI-MS):
Gerät: DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI mit NH3, Fluss: 1.1 ml/min; Quellen temeperatur: 200°C; Ionisierungsenergie 70 eV; DCI-Heizfaden bis 800°C aufheizen; Mass-Range 80-900.
Methode 14 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μηι; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Met: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min 310°C (3 min halten).
Methode 15 (MS):
Gerät: Waters ZQ; Ionisierungsart: ESI (+); Laufmittel; Acetonitril/Wasser. Methode 16 (LCMS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 17 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50 ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50 ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 18 (präparative HPLC):
Chromatorex C18 10 μ 250 x 20 mm Gradient: A = Wasser + 0,5% Ameisensäure, B = Acetonitril,
0 min = 5% B, 3 min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5 min = 5% B, 25min = 30% B, 38 min = 30% B, 38,1 min = 95% B, 43 min= 95% B, 43,01 min= 5% B, 48,0 min= 5% B Flussrate 20 ml/min, Wellenlänge 210 nm.
Methode 19 (präparative HPLC):
Chromatorex C18 10μ 250x20mm Gradient: A = Wasser + 0,5% Ameisensäure, B= Acetonitril, 0min = 5% B, 3min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5 min = 5% B, 25min = 50% B, 38min = 50% B, 38,1min = 95% B, 43min= 95% B, 43,01min= 5% B, 48,0min= 5% B Flussrate 20 ml/min, Wellenlänge 210 nm.
Methode 20 (präparative HPLC):
XBridge Prep. C18 5μ 50x19mm Gradient: A = Wasser + 0.5% Ammoniumhydroxid, B= Acetonitril, 0 min = 5% B, 3 min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5 min = 5% B, 25 min = 50% B, 38 min = 50% B, 38.1 min = 95% B, 43 min= 95% B, 43.01 min= 5% B, 48.0 min = 5% B Flussrate 15 ml/min, Wellenlänge 210 nm.
Methode 21 (präparative HPLC):
Chromatorex 10 μ 250 x 20 mm Gradient: A = Wasser, B = Acetonitril, 0 min = 5 % B, 3min = 5% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5 min = 5% B, 25 min = 95% B, 38 min = 95% B, 38,1 min = 5% B, 40 min = 5% B, Flussrate 20 ml/min, Wellenlänge 210 nm. Methode 22 (LC-MS):
Instrument: Acquity UPLC gekoppelt mit Quattro Micro Massenspektrometer; Säule: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm ID, 1,7 μιη Packungsdiameter); mobile Phase A: 10 mM wässrige Ammoniumhydrogencarbonatlösung (mit Ammoniak auf einen pH- Wert von 10 eingestellt), mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0,0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1,5 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1,9 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit
1 ml/min; 2,0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 0,05 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion: von 210 nm bis 350 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: alternierende Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU.
Methode 23 (LC-MS):
Instrument: Acquity UPLC gekoppelt mit Quattro Micro Massenspektrometer; Säule: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm ID, 1,7 μηι Packungsdiameter); mobile Phase A: 0,1% Ameisensäure in Wasser, mobile Phase B: 0,1% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0,0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1,5 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1,9 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 2,0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 0,05 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion: von 210 nm bis 350 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: alternierende Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan- Bereich: 100 bis 1000 AMU.
Methode 24 (LC-MS):
Instrument: Waters 2690, PDA-Detektor Waters 2996 gekoppelt mit Quattro Micro Massen-MS-
Detektor; Säule: Waters SunFire C18 3,5 μηι, 2,1x50 mm; mobile Phase A: 10 mM wässrige Ammoniumhydrogencarbonatlösung (mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 10 eingestellt), mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0,0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min;
3,0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 17,50 min 5 % A, 95 % B,
Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 19,00 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min;
19,50 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 20,00 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; Säulentemperatur: 30 °C; UV-Detektion: von 210 nm bis 400 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-
); Scan-Bereich: 130 bis 1100 AMU.
Methode 25 (LC-MS):
Instrument: Waters 2690, PDA-Detektor Waters 2996 gekoppelt mit Quattro Micro Massen-MS- Detektor; Säule: Waters SunFire C18 3,5 μηι, 2,1x50 mm; mobile Phase A: 0,1% Ameisensäure in Wasser, mobile Phase B: 0,1% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0,0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 3,0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 17,50 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 19,00 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 19,50 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 20,00 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; Säulentemperatur: 30 °C; UV- Detektion: von 210 nm bis 400 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 130 bis 1100 AMU.
Methode 26 (präp. HPLC): Instrument: Waters 2690, PDA-Detektor Waters 2996 gekoppelt mit Quattro Micro Massen-MS- Detektor; Säule: XBridge Prep. MS C18 OBD (150 mm x 30mm ID 5 μηι Korngröße) bei Raumtemperatur; mobile Phase A: 10 mM NH4HCO3, mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0,0 min 97 % A, 3 % B; 1,0 min 97 % A, 3 % B; 30 min 0 % A, 100 % B; 35 min 0 % A, 100 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; Säulentemperatur: 30 °C; UV-Detektion: von 210 nm bis 400 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs- Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
Figure imgf000064_0001
51 g Natriummethanolat (953 mmol, 1.05 Äquivalente) wurden in 1000 ml Methanol bei RT vorgelegt, mit 100 g 2-Amino-3-hydroxypyridin (908 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und 15 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum eingeengt, der Rückstand in 2500 ml DMSO aufgenommen und mit 197 g 2,6-Difluorbenzylbromid (953 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Nach 4 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 20 L Wasser gegeben, für 15 min nachgerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 1 L Wasser sowie 100 ml Iso- Propanol und 500 ml Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 171 g der Titelverbindung (78% d. Th) erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H), 5.52 (br. s, 2 H), 6.52 (dd, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 3 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H). Beispiel 2A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000065_0001
170 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 719 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 3800 ml Ethanol vorgelegt, mit 151 g gepulvertem Molekularsieb 3Ä und 623 g Efhyl-2-chlor- acetoacetat (3.6 mol, 5 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 24 h zum Rückfluß erhitzt, anschließend über Kieselgel abfiltriert und am Vakuum aufkonzentriert. Es wurde 48 h bei RT belassen und der enstandene Feststoff filtriert. Dann wurde dreimal mit wenig Iso- Propanol gerührt und anschließend abfiltriert und mit Diethy lether gewaschen. Es wurden 60.8 g (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die vereinigten Filtrate der Filtrationsschritte wurden eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Cyclohexan/Diethylether als Eluent chromatographiert. Man erhielt weitere 46.5 g (18% d. Th.; Gesamtausbeute: 41% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal), 4.36 (q, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 3 H),7.59 (quint, 1 H), 8.88 (d, 1 H).
Beispiel 3A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000066_0001
107 g Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 2A; 300 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 2.8 L THF/Methanol (1: 1) gelöst, mit 1.5 L 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (1.5 mol, 5 Äquivalente) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die organischen Lösemittel wurden am Vakuum entfernt und die resultierende wässrige Lösung im Eisbad mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Iso-Propanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 92 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min
MS (ESpos): m/z = 319.1 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal), 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.59 (quint, 1 H), 9.01 (d, 1 H).
Beispiel 4A 3 -(Cy clohexylmethoxy)pyridin-2-amin
Figure imgf000066_0002
96 g Natriumhydroxid 45 ig in Wasser (1081 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 1170 ml Methanol bei RT vorgelegt, mit 119 g 2-Amino-3-hydroxypyridin (1080 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und 10 min bei RT weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum eingeengt, der Rückstand in 2900 ml DMSO aufgenommen und mit 101 g Cyclohexylmethylbromid (1135 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Nach 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch langsam zu 6 L Wasser gegeben und die wässrige Lösung zweimal mit je 2 L Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit je 1 L gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml n-Pentan gerührt, filtriert und am Vakuum getrocknet. Es wurden 130 g (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min
MS (ESpos): m/z = 207.1 (M+H)+
Beispiel 5A
Ethyl-8-(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000067_0001
130 g 3-(Cyclohexylmethoxy)pyridin-2-amin (Beispiel 4A; 630 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 3950 ml Ethanol vorgelegt und mit 436 ml Ethyl-2-chloracetoacetat (3.2 mol, 5 Äquivalente) versetzt. Es wurde 24 h am Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel mit Cyclohexan/Diethylefher als Eluent chromatographiert und lieferte 66.2 g (33% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min
MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H) :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H), 1.36 (t, 3 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.60 (s, 3 H),3.97 (d, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 8.81 (d, 1 H).
Beispiel 6A
8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000068_0001
50 g Ethyl-8-(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 5A; 158 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 600 ml 1,4-Dioxan gelöst, mit 790 ml 2 N wässriger Natronlauge (1.58 mol, 10 Äquivalente) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Es wurde mit 316 ml 6 N wässriger Salzsäure versetzt und auf ca. 1/5 des Gesamtvolumens eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und tert.-Butylmethy lether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 35 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min
MS (ESpos): m/z = 289.0 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1.44 (m, 5 H), 1.64 - 1.78 (m, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 4.07 (d, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 9.01 (d, 1 H).
Beispiel 7A
5-Chlor-2-nitropyridin-3-ol
Figure imgf000068_0002
30 g 5-Chlorpyridin-3-ol (232 mmol, 1 Äquivalent) wurden unter Eiskühlung in 228 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0 °C langsam mit 24 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt. Es wurde auf RT erwärmt, über Nacht gerührt und anschließend in ein Eis/Wasser- Gemisch eingerührt und für 30 min nachgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 33 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten und ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min
MS (ESneg): m/z = 172.9/174.9 (M-H)"
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.14 (br. 1 H). Beispiel 8A
5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-nitropyridin
Figure imgf000069_0001
33 g 5-Chlor-2-nitropyridin-3-ol (Beispiel 7A; 189 mmol, 1 Äquivalent) und 61.6 g Cäsiumcarbonat (189 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 528 ml DMF vorgelegt, mit 40.4 g 2,6- Difluorbenzylbromid (189 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser/1 N wässrige Salzsäure eingerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 54.9 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.46 (s, 2 H), 7.22 (t, 2 H), 7.58 (q, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H).
Beispiel 9A
5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
Figure imgf000070_0001
59.7 g 5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-nitropyridin (Beispiel 8A; 199 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 600 ml Ethanol vorgelegt, mit 34.4 g Eisenpulver (616 mmol, 3.1 Äquivalente) versetzt und zum Rückfluß erhitzt. Es wurden langsam 152 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und weitere 30 min am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in ein Eis- Wassergemisch eingerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit Natriumacetat auf pH 5 eingestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und an der Luft und anschließend im Vakuum bei 50°C getrocknet. Es wurden 52.7 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 271.1/273.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H), 5.82 (br. s, 2 H),; 7.20 (t, 2 H),7.35 (d, 1 H), 7.55 (q, 1 H),7.56 (d, 1 H).
Beispiel 10A Ethyl-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000070_0002
40 g 5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 9A; 147.8 mmol; 1 Äquivalent) wurden in 800 ml Ethanol vorgelegt, mit 30 g gepulvertem Molekularsieb 3Ä und 128 g Ethyl-2- chloracetoacetat (739 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und filtriert. Die Essigsäureethylester-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 44 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min
MS (ESpos): m/z = 381.2/383.2 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal); 4.37 (q, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.26 (t, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.62 (q, 1 H), 8.92 (d, 1 H).
Beispiel IIA
6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000071_0001
44 g Ethyl-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 10A; 115 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 550 ml THF und 700 ml Methanol gelöst, mit 13.8 g Lithiumhydroxid (gelöst in 150 ml Wasser; 577 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 34 g der Titelverbindung (84% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.03 min
MS (ESpos): m/z = 353.0/355.0 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; überlagert von DMSO-Signal), 5.36 (s, 2 H), 7.26 (t, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.61 (q, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 13.36 (br. s, 1 H). Beispiel 12A
5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
Figure imgf000072_0001
32.6 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 138 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 552 ml 10 iger Schwefelsäure suspendiert und auf 0°C gekühlt. 8.5 ml Brom (165 mmol, 1.2 Äquivalente) wurde in 85 ml Essigsäure gelöst und dann innerhalb von 90 min zur eisgekühlten, Reaktionslösung getropft. Nach erfolgter Zugabe wurde 90 min bei 0°C -gerührt, anschließend mit 600 ml Essigsäureethylester verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigsäureethylester Gradient als Eluent). Es wurden 24 g (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min MS (ESpos): m/z = 315.1/317.1 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H),5.83 (br. s, 2 H), 7.20 (t, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.54 (q, 1 H), 7.62 (d, 1 H).
Beispiel 13A
Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000073_0001
24 g 5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 12A; 76.2 mmol; 1 Äquivalent) in 400 ml Ethanol wurden mit 16 g gepulvertem Molekularsieb 3Ä und 52.7 ml Ethyl-2- chloracetoacetat (380.8 mmol; 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Es wurden 8 g Molekularsieb zugegeben und für weitere 24 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20: 1 als Eluent). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Diethylether 30 min gerührt. Dann wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether gewaschen und getrocknet. Es wurden 15 g (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.43 min
MS (ESpos): m/z = 414.9/416.8 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal), 4.37 (q, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.25 (t, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.61 (q, 1 H),9.00 (d, 1 H). Beispiel 14A
6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000074_0001
1.5 g Emyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-m
(Beispiel 13A; 3.5 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 72 ml THF/Methanol 5: 1 gelöst, mit 17.6 ml IN wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (17.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt, auf 40°C erwärmt und für 6 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde mit 6 N wässriger Salzsäure auf pH 4 gestellt und im Vakuum eingeengt. Der enstandene Feststoff wurde mit Wasser versetzt, -gerührt, abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.24 g der Titelverbindung (88% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min MS (ESpos) : m/z = 397.0/399.1 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; überlagert von DMSO-Signal); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.40 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.06 (d, 1 H); 13.35 (br. s, 1 H).
Beispiel 15A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000074_0002
Methode 1 :
600 mg Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 13A; 1.4 mmol, 1 Äquivalent) und 230 mg l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene- palladium(II)dichlorid dichloromethan Komplex (0.282 mmol, 20 mol ) wurden in 25 ml THF gelöst und mit 0.88 ml (1.76 mmol, 1.2 Äquivalente) einer 2 M Lösung von Methylzinkchlorid in THF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der Mikrowelle für 40 min auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Biotage Isolera Four; Cyclohexan:Essigsäurethylester). Es wurden 225 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Methode 2:
20.00 g (85.38 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 20A, 19.44 g (93.91 mmol), 2,6-Difluorbenzylbromid und 61.20 g (187.83 mmol) Cäsiumcarbonat in 1.18 L DMF wurden 5 h bei 60°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 6.4 L 10%ige wässrige Natriumchlorid-Lösung gegeben und anschließend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 854 ml 10%iger wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und über Nacht im Hochvakuum bei RT getrocknet. Es wurden 28.2 g (92% d. Th.; Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min MS (ESpos) : m/z = 361.1 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 4.35 (q, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.59 (q, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
Beispiel 16A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000076_0001
220 mg Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 15A; 0.524 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 7 ml THF/Methanol 1 : 1 gelöst, mit 2.6 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (2.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit IN wässriger Salzsäure sauer gestellt und 15 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 120 mg der Titelverbindung (60% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.58 (q, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 13.1 (br. s, 1 H).
Beispiel 17A
Lzyloxy)-5-brompyridin-2-amin
Figure imgf000076_0002
Die Zielverbindung ist literaturbekannt und beschrieben:
1) Palmer, A.M. et al. J Med. Chem. 2007, 50, 6240-6264.
2) ALTANA WO2005/58325 4) Cui, J.T. et al. J Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363
Weitere Herstellungsmethode:
200 g (1 mol) 2-Amino-3-benzyloxypyridin wurden in 4 1 Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 30 min mit einer Lösung aus 62 ml (1.2 mol) Brom in 620 ml Dichlormethan versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung 60 min bei 0°C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit ca. 4 1 gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulechromatographie (Petrolether:Essigsäurethylester 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 214 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H), 5.94 - 6.00 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 1H). Beispiel 18A
Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000077_0001
Unter Argon wurden 200 g (0.72 mol) 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin aus Beispiel 17A, 590 g (3.58 mol) Ethyl-2-chloracetoacetat und 436 g 3A Molekularsieb in 6 1 Ethanol suspendiert und 72 h bei Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Petrolether:Essigsäureethylester 9: 1, anschließend 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 221 g (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+ :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.98 (d, 1 H).
Beispiel 19A
Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000078_0001
105 g (270 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 18A wurden unter Argon in 4.2 1 1,4-Dioxan suspendiert und nacheinander mit 135.4 g (539 mmol, Reinheit 50%) Trimethylboroxin, 31.2 g (27 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium(O) sowie 78.3 g (566 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h unter Rückfluss gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung wurde über Kieselgel vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan:Essigsäureethylester = 9: 1) gereinigt. Man erhielt 74 g (84.6% d. Th.; Reinheit 100%) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.06 min
MS (ESpos): m/z = 325 (M+H) :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.34 (br. s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 5.28 (br. s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.68 - 8.70 (m, 1 H). Beispiel 20A
Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000079_0001
74 g (228 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 19A wurden in 1254 ml Dichlormethan und 251 ml Ethanol vorgelegt und unter Argon mit 20.1 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle (wasserfeucht 50%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT und Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgel abfiltriert und eingeengt. Der Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-chromatographie (Dichlormethan: Methanol = 95:5) gereinigt. Man erhielt 50.4 g (94% d. Th.) der Zielverbindung. DCI-MS: (Methode 13) (ESpos): m/z = 235.2 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.57 (br. s, 1H).
Beispiel 21A
Ethyl-2,6-dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000079_0002
3.00 g (12.81 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 20A, 3.27 g (14.1 mmol) 2-(Brommethyl)-l,3,4-trifluorbenzol und 9.18 g (28.17 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 183 ml trockenem DMF vorgelegt und für 30 min in einem auf 60°C erwärmten Ölbad erhitzt. Dann wurde mit ca. 1.8 1 Wasser versetzt und 30 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.07 g der Titelverbindung (99% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min
MS (ESpos): m/z = 379 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.36 (s, 3 H); 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal), 4.36 (q, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H).
Beispiel 22A
2,6-Dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000080_0001
5.07 g (12.87 mmol) Ethyl-2,6-dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat Beispiel 21A wurden in 275 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 64.4 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 3.5 h bei 40°C gerührt. Es wurde bei 0°C mit 6 N wässriger Salzsäure auf ca. pH 4 gebracht und dann eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.77 g (98% d. Th.; Reinheit ca. 93%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.72 min
MS (ESpos): m/z = 351 (M+H)+ :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal), 5.36 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 13.10 (br. s, 1 H).
Beispiel 23A Ethyl-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000081_0001
16.92 g (72.2 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 20A wurden in 956 ml DMF vorgelegt und mit 15.78 g (86.7 mmol) 2-(Chlormethyl)-3- fluorpyridinhydrochlorid (beschrieben in: US5593993 AI, 1997; WO2007/2181 A2, 2007) sowie 94.06 g (288.9 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 500 ml Wasser versetzt, der Feststoff abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24.1 g (93% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min
MS (ESpos): m/z = 344 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s, 3H, verdeckt vom DMSO- Signal), 4.35 (q, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 1H), 8.70 (s, 1H). Beispiel 24A
8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000082_0001
24.06 g (70.1 mmol) Ethyl-8-[(3-fluo yridin-2-yl)metho y]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat aus Beispiel 23 A wurden in 1.5 1 THF/Methanol (5: 1) vorgelegt, mit 350.4 ml (350.4 mmol) 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 2.5 h bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 1 N wässriger Salzsäure auf ca. pH 4 gebracht und die Lösung wurde im Vakuum von THF/Methanol befreit. Der Rückstand wurde abgekühlt, der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 22.27 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min MS (ESpos): m/z = 316 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 2.53 (s, 3H, verdeckt vom DMSO-Signal), 5.38 - 5.42 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 13.02 (br. s, 1H).
Beispiel 25A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonylchlorid-Hydrochlorid
Figure imgf000082_0002
Zu 2.0 g 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (6.28 mmol, 1 Äquivalent) aus Beispiel 3A in 25 ml trockenem THF wurden 4 Tropfen DMF und anschließend 3.19 g Oxalsäuredichlorid (25.14 mmol, 4 Äquivalente) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Es wurden nochmals 0.80 g Oxalsäuredichlorid (6.28 mmol, 1 Äquivalent) zugegeben und die Reaktion wurde weitere 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, dreimal mit Toluol abgedampft und der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.43 g der Titelverbindung (103% d. Th.) erhalten.
DCI-MS (Methode 13): MS (ESpos): m/z = 437 (M-HC1+H)+
Beispiel 26A 8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonylchlorid
Figure imgf000083_0001
2.8 g 8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 6A, 9.6 mmol) wurden in 60 ml Thionylchlorid gelöst und über Nach bei 80°C gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt, in Toluol gelöst und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.9 g (98% d. Th.) der Titelverbindung. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiel 27A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000084_0001
12 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A, 50.8 mmol, 1 Äquivalent) und 8 g 1- Chloraceton (86.4 mmol, 1.7 Äquivalente) in 90 ml Ethanol wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kieselgel versetzt und eingeengt. Den Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Laufmittelgemisch Dichlormethan/Ethanol = 50: 1) gereinigt. Das erhaltene Produktgemisch wurde anschließend mittels Kieselgelchromatographie (Laufmittelgemisch Dichlormethan/Ethanol/Diethylamin = 50: 1:0.1, 40: 1 :0.5, 30: 1:0.5) gereinigt. Man erhielt 6.3 g (45% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 274 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 6.69 - 6.80 (m, 2 H), 7.23 (s, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.03 - 8.12 (m, 1 H).
Beispiel 28A 3-Brom- 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000084_0002
193 g 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin (Beispiel 27A, 0.7 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 2.2 L Ethanol vorgelegt und mit 150.3 g N-Bromsuccinimid (0.8 mmol, 1.2 Äquivalente) versetzt. Nach 1.5 h bei RT wurde bei RT im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Den Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Laufmittelgemisch Cyclohexan/Essigsäureethylester = 98:2, 96:4, 92:8, 9: 1, 8:2 und 7:3) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde mit 600 ml Essigsäureethylester gerührt und es wurde abdekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 23.4 g (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Essigsäureethylester gerührt. Die Essigsäureethylester Phase wurde abdekantiert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden weitere 6.1g (2.3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min
MS (ESpos): m/z = 353 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 6.70 - 6.80 (m, 2 H), 7.23 (t, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H). Beispiel 29 A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000085_0001
10.0 g (30.09 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 16A wurden in 228 ml Dioxan vorgelegt, mit 25.1 ml 6 N wässriger Salzsäure-Lösung versetzt und 2 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wurde Dioxan im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit 2 N wässriger Natronlauge auf pH 8 gebracht. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8.97g der Zielverbindung (97% d. Th., Reinheit 94%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min MS (ESpos): m/z = 289 (M+H) :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22-2.30 (m, 6 H); 5.27 (s, 2 H); 6.67 (s, 1 H); 7.21 (t, 2 H); 7.53-7.63 (m, 2 H); 7.89 (s, 1 H).
Beispiel 30A
3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000086_0001
3.865 g (13.41 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 29A wurden unter Argon und Lichtausschluss in 42 ml Ethanol vorgelegt, mit 2.625 g (14.75 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 100 ml Wasser gerührt und die entstandene Suspension anschließend 30 min bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.48 g der Zielverbindung (91% d. Th., Reinheit 100%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 267 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3 H); 5.30 (s, 2 H); 6.89 (s, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.53-7.63 (m, 1 H); 7.75 (s, 1 H).
Beispiel 31A
2,6-Dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000087_0001
6.48 g (18.50 mmol) 2,6-Dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 22 A wurden in 140 ml Dioxan vorgelegt, mit 15.4 ml 6 N wässriger Salzsäure-Lösung versetzt und 4 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wurde Dioxan im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit 1 N Natronlauge auf pH 8 gebracht. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.57g der Zielverbindung (96% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min
MS (ESpos): m/z = 307 (M+H)+ :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 - 2.29 (m, 6 H), 5.29 (s, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.60-7.73 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
Beispiel 32A
3-Brom-2,6-dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000087_0002
2.28 g (7.45 mmol) 2,6-Dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 31A wurden unter Argon und Lichtausschluss in 23.4 ml Ethanol vorgelegt, mit 1.46 g (8.20 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser gerührt und die entstandene Suspension anschließend 2 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfilrtiert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.47 g der Zielverbindung (86% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H); 5.32 (s, 2 H); 6.87 (s, 1 H); 7.24 - 7.33 (m, 1 H); 7.62-7.73 (m, 1 H); 7.76 (s, 1 H).
Beispiel 33A
8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000088_0001
2.30 g (7.29 mmol) 8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 24A wurden in 55.2 ml Dioxan vorgelegt, mit 12.2 ml 6 N wässriger Salzsäure-Lösung versetzt und über Nacht bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Dioxan im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit 2 N wässriger Natronlauge auf pH 8 gebracht. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.53 g der Zielverbindung (125% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 272 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.54- 7.70 (m, 2 H), 7.85 (t, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.47 - 8.53 (m, 1 H).
Beispiel 34A
3-Brom-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin Trifluoracetat
Figure imgf000089_0001
916 mg (3.38 mmol) 8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 33A wurden unter Argon in 10.6 ml Dichlormethan vorgelegt, auf -78°C abgekühlt, mit 631 mg (3.55 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und 1 h bei -78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, mit Wasser/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 508 mg der Zielverbindung (30% d. Th., Reinheit 94%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min MS (ESpos): m/z = 350 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H); 5.39 (s, 2 H); 6.85 (s, 1 H); 7.54- 7.62 (m, 1 H); 7.72 (s, 1H), 7.85 (t, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
Beispiel 35A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000089_0002
Unter Argon wurden 5 g 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A, 15.7 mmol, 1 Äquivalent) in 300 ml Dichlormethan vorgelegt und bei RT nacheinander mit 4.5 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (23.6 mmol, 1.5 Äquivalente) sowie 3.6 g 1-Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat (HOBT, 23.6 mmol, 1.5 Äquivalente) versetzt und 10 min bei RT gerührt. Dann wurden 4.2 g Ammoniumchlorid (78.5 mmol, 5 Äquivalente) und 19.2 ml ,V,.V-Diisopropylethylamin (109.9 mmol, 7 Äquivalente) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde einrotiert, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt, filtriert, mit Dichlormethan nachgewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.38 g (108% d. Th.) der Titelverbindung erhalten und ohne Reinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min
MS (ESpos): m/z = 318.2 (M+H)+
Beispiel 36A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000090_0001
912 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Beispiel 35A, 2.9 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 13 ml THF vorgelegt und mit 0.6 ml Pyridin (7.4 mmol, 2.56 Äquivalente) versetzt. Dann wurden 1.04 ml Trifluoressigsäureanhydrid (7.4 mmol, 2.56 Äquivalente) zugetropft und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 1 N wässriger Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 787 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min MS (ESpos): m/z = 300.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 3 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H).
Beispiel 37A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000091_0001
135 mg Ammoniumchlorid (2.5 mmol, 2.52 Äquivalente) wurden unter Argon in 3.9 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 1.26 ml 2 M Trimethylaluminium in Toluol (2.5 mmol, 2.52 Äquivalente) zugegeben und die Lösung wurde 2 h bei RT gerührt. In einem anderen Kolben wurden 300 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-carbonitril (Beispiel 36A, 1.0 mmol, 1 Äquivalent) in 3.3 ml Toluol vorgelegt, bei RT mit 2 ml der zuvor hergestellten Lösung versetzt und 1 h bei 110°C gerührt. Dieser Vorgang wurde viermal wiederholt. Dann wurde der Ansatz abgekühlt, bei RT mit Kieselgel und einem 1 : 1 Gemisch aus Dichlormethan/Methanol versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das Kieselgel wurde über eine Fritte abfilrtiert. Es wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-chromatographie (Eluent: Dichlormethan; Dichlormethan :Methanol = 10:2) gereinigt. Es wurden 137.5 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.51 min
MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H) :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 7.04 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.53 - 7.66 (m, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 9.31 (d, 3 H).
Beispiel 38A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000092_0001
50.0 g (148.9 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonitril aus Beispiel 36A wurden in Ethanol (1.5 1) suspendiert, mit 51.75 g (744.6 mmol) Hydroxylamin Hydrochlorid sowie 103.0 ml (744.6 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser (2.0 1) und Ethanol (100 ml) versetzt und 1 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 38.5 g (78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min
MS (ESpos): m/z = 333.2 (M+H)+ Beispiel 39 A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboximidamid Hydrochlorid
Figure imgf000092_0002
37.5 g (98.4 mmol, 87 % Reinheit) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-hydroxy-2-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboximidamid aus Beispiel 38A wurden in Essigsäure (1.0 1) vorgelegt und mit 11.14 ml (118.08 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Danach wurden 7.5 g Palladium/Kohle (10%ig, feucht) zugegeben und es wurde 16 h bei Normaldruck hydriert. Es wurde über Kieselgur filtriert und mit Ethanol gewaschen. Nach Einengen wurde der Rückstand dreimal mit je 500 ml Toluol versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Essigsäureethylester gerührt, filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 22.0 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.51 min MS (ESpos): m/z = 317.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 6.93 (t, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 8.55 (br d, 1 H).
Beispiel 40A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000093_0001
7.0 g (21.07 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 16A wurden in 403 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 6.06 g (31.60 mmol) l-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4.27 g (31.60 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol-Hydrat versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 5.63 g (105.32 mmol) Ammoniumchlorid und 25.68 ml (147.5 mmol) A^/V-Diisopropylefhylamin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der enthaltene Feststoff wurde abfiltriert, anschließend mit Wasser 30 min bei 50°C verrührt, erneut abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurden 4.59 g (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Von den vereinten Filtratfraktionen (Dichlormethan/Wasser) wurden die Phasen getrennt. Die Dichlormethanphase wurde je einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde mit wenig Acetonitril gerührt und abfiltriert. Es wurden weitere 1.29 g (17% d. Th.; Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min MS (ESpos): m/z = 332 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3 H; verborgen unter DMSO-Signal), 5.28 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.35 (br. s, 2 H), 7.53-7.63 (m, 1 H); 8.62 (s, 1 H). Beispiel 41A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000094_0001
5.7 g (17.20 mol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid Beispiel 40A wurden in 77 ml THF vorgelegt und mit 3.56 ml (44.0 mmol) Pyridin versetzt. Dann wurden bei RT 6.22 ml (44.0 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft und die Reaktionsmischung rührte 3 h bei RT. Nach beendeter Reaktionszeit wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 1 N wässriger Salzsäure sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.47 g (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min
MS (ESpos): m/z = 314 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
Beispiel 42A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000095_0001
5.47 g (17.46 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonitril aus Beispiel 41 A wurden in Analogie zu Beispiel 37 A umgesetzt. Es wurden 1.28 g (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min MS (ESpos): m/z = 331.3 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.25 (br. s, 3 H). Beispiel 43A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboximidohydrazid
Figure imgf000095_0002
600 mg (1.82 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboximidamid aus Beispiel 42A wurden in Ethanol (15 ml) vorgelegt, mit 2.025 ml (14.53 mmol) Triethylamin und danach mit 220 μΐ (3.63 mmol) Hydrazinhydrat (80 %ig) versetzt. Es über Nacht bei 50°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Es wurden 681 mg Rohprodukt erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min
MS (ESpos): m/z = 346.2 (M+H)+ Beispiel 44A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo l,2-a]pyridin-3-carbohydrazid
Figure imgf000096_0001
3 g 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 16A , 9.4 mmol), 5.4 g Ar-[3-(Dimethylamino)propyl]-iV-ethylcarbodiimidhydrochlorid (28.3 mmol, 3 Äquivalente) und 3.8 g lH-Benzotriazol-l-ol (28.3 mmol, 3 Äquivalente) wurden bei RT in DMF vorgelegt. Nach 30 min wurden 1.4 ml Hydrazinhydrat (28.3 mmol, 1.4 g, 3 Äquivalente) sowie 3.9 ml Triethylamin (28.3 mmol, 2.9 g, 3 Äquivalente) zugegeben und 6 h bei RT gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.1 g (85% d. Th., Reinheit: 85%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 333 (M+H)+
Beispiel 45A 5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Figure imgf000097_0001
3.1 g 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbohydrazid (Beispiel 44A, 7.9 mmol, 1 Äquivalent) wurden bei RT in 23.7 ml DMF vorgelegt und mit 1.35 g Di-lH-imidazol- 1-ylmethanon (CDI; 8.3 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Wasser versetzt. Der enstandene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 0.71 g (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 359 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 2.55 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal), 5.32 (s, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.24 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 12.61 (br. s, 1 H).
Beispiel 46A
6-Chlor-8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -N-[(2R)- 1 -hydroxyhexan-2-yl] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 3-carboxamid
Figure imgf000098_0001
80 mg 6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 11 A, 0.23 mmol, 1 Äquivalent) in 0.72 ml DMF wurden nacheinander mit 37.2 mg (2R)-2- Aminohexan-l-ol (0.32 mmol, 1.4 Äquivalente), 112 mg HATU (0.3 mmol, 1.3 Äquivalente) und 0.112 ml A^/V-Diisopropylefhylamin (0.68 mmol, 3 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der enstandene Fesstoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 88 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min
MS (ESpos): m/z = 452.1 (M+H)+ :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (s, 3 H), 1.25 - 1.40 (m, 4 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 3.39 - 3.56 (m, 2 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 7.13 - 7.32 (m, 3 H), 7.53 - 7.66 (m, 2 H), 8.59 - 8.67 (m, 1 H), [weitere Signale unter den Lösungsmittelpeaks verborgen] .
Beispiel 47A 6-Chlor-Ar-[(2R)-l-chlorhexan-2-yl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamidhydrochlorid
Figure imgf000099_0001
270 mg 6-Chlor-8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -N- [(2R)- 1 -hydroxyhexan-2-yl] -2-methylimidazo [1,2- a]pyridin-3-carboxamid (Beispiel 46A, 0.6 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 2.5 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurden 0.13 ml Thionylchorid (1.79 mmol, 3 Äquivalente) zugetropft und es wurde 1 h bei 0°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt, dreimal mit Dichlormethan versetzt und im Vakkum wieder eingeengt und abschließend im Vakuum getrocknet. Es wurden 295 mg (97% d. Th.) der Titelverbindungen erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min
MS (ESpos): m/z = 470.3 (M+H)+ Beispiel 48A
3-[(4R)-4-Butyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl]-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000099_0002
393 mg 6-Chlor-.V- [(2R)- 1 -chlorhexan-2-yl] -8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2- a]pyridin-3-carboxamidhydrochlorid (Beispiel 47 A, 0.78 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 79 ml DMF vorgelegt, mit 1 g Natriumazid (15.5 mmol, 20 Äquivalente) versetzt und 6 h bei 60°C gerührt. Dann wurden 65 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 9: 1, 7:3) gereinigt. Es wurden 167 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.52 min
MS (ESpos): m/z = 434.3 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3 H), 1.21 - 1.50 (m, 5 H), 1.52 - 1.70 (m, 2 H), 4.01 (m, 7.90 Hz, 1 H), 4.21 - 4.36 (m, 1 H), 4.43 - 4.57 (m, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 7.16 - 7.35 (m, 3 H), 7.52 - 7.70 (m, 1 H), 9.29 (s, 1 H); [weiter Signale unter Lösungsmittel Peaks verborgen]. Beispiel 49 A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[(trimethylsilyl)ethinyl]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000100_0001
2.0 g (5.27 mmol) 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 30A wurden in 16 ml Acetonitril vorgelegt, mit 1.04 g (10.55 mmol) Ethinyl(trimethyl)silan, 152 mg (0.13 mmol) Bis-(Triphenylphosphin)Palladium-(II)-chlorid, 36 mg (0.19 mmol) Kupfer-(I)-iodid sowie 1.04 ml (7.38 mmol) Diisopropylamin versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Hier erfolgte keine Phasentrennung. Das Gemisch wurde über Celite abfiltriert und das Filtrat mit wenig gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung versetzt. Die beiden Phasen wurden anschließend getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethyacetat 5/1 bis 7/3). Es wurden 1.1 g der Zielverbindung (35% d. Th.; Reinheit ca. 64%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.25 min
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+
Beispiel 50A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-ethinyl-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000101_0001
1.1 g (1.83 mmol; Reinheit 64%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3- [(trimethylsilyl)ethinyl]imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 49A wurden in 9.3 ml Methanol vorgelegt, mit 25 mg (0.18 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 1 h bei RT gerührt. Der Rückstand wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Fitrat wurde im Vakuum eingeengt t und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 0.97 g der Zielverbindung (99% d. Th.; Reinheit ca. 60%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 minpo
MS (ESpos): m/z = 313 (M+H)+ Beispiel 51A
2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat
Figure imgf000102_0001
1.0 g (8.40 mmol) 2-Methyl-2-nitropropan-l-ol wurden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1.0 ml (12.59 mmol) Pyridin versetzt, auf 0°C abgekühlt und langsam mit 1.85 ml (10.91 mmol) Trifluormethansulfonsaeureanhydrid versetzt. Anschließend wurde 1 h bei 0°C gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch DC kontrolliert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 7/3, Anfärbereagenz Kaliumpermangan tfärbereagenz). Die Reaktionslösung wurde je einmal mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 2.18 g der Zielverbindung (99% d. Th.) erhalten. Die Zielverbindung wurde bei -18°C gelagert und ohne weitere Reinigung eingesetzt.
MS (Methode 13):
MS (ESpos): m/z = 269 (M+NH4)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 1.64 (s, 6 H), 5.13 (s, 2 H). Beispiel 52A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[l-(2-methyl-2-nitropropyl)-lH-pyrazol-4-yl]imidazo[l,2- a] pyridin
Figure imgf000102_0002
417 mg (1.23 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 45 in 7.5 ml DMF wurden mit 479 mg (1.47 mmol) Cäsiumcarbonat und mit 435 mg (1.73 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat Beispiel 51A versetzt und es wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Anschließend wurden 242 mg (0.96 mmol) 2-Methyl-2- nitropropyltrifluormethansulfonat Beispiel 51 A hinzugegeben und es wurde 6 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Feststoff mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrillA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Das Rohprodukt wurde mit gesättigter wässriger Natrium-hydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: erst Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1, dann Dichlormethan/2 N methanolischer Ammoniak-Lösung 20/1). Es wurden 193 mg der Zielverbindung (33% d. Th., Reinheit 93%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 442 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 1.58 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 4.79 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.80 - 6.89 (m, 2 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H). Beispiel 53A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[l-(2-methyl-2-nitropropyl)-lH-pyrazol-4- yl]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000103_0001
1.30 g (3.67 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2- a]pyridinaus Beispiel 88 wurden in 22.5 ml DMF vorgelegt, mit 1.43 g (4.40 mmol) Cäsiumcarbonat sowie mit 2.53 g (10.07 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat Beispiel 51A versetzt und über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Niederschlag mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 60/1). Das Rohprodukt wurde erneut mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 80/1). Es wurden 412 mg der Zielverbindung (24% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min
MS (ESpos): m/z = 456 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.57 (s, 6 H), 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 4.78 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H). Beispiel 54A
2,6-Dimethyl-3-[l-(2-methyl-2-nitropropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-8-[(2,3,6- trifluorbenzyl)oxy]imidazo [1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000104_0001
100 mg (0.27 mmol) 2,6-Dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 86 wurden in 3.8 ml THF vorgelegt, mit 12 mg (0.32 mmol) Natriumhydrid (65%ig) versetzt, 5 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 213 mg (0.81 mmol) 2- Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat Beispiel 51A in 0.3 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtempertaur gerührt. Dann wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80/1 nach 40/1). Es wurden 94 mg der Zielverbindung (65% d. Th., Reinheit 89%) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min MS (ESpos): m/z = 474 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 1.58 (s, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 7.59 (br. s, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H).
Beispiel 55A
8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethyl-3-[l-(2-methyl-2-nitropropyl)-lH-pyrazol-4- yl]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000105_0001
95 mg (0.28 mmol) 8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4- yl)imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 84 wurden in 1.73 ml THF vorgelegt, mit 8.5 mg (0.34 mmol) Natriumhydrid (95%ig) versetzt, 5 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 185 mg (0.70 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat Beispiel 51A versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtempertaur gerührt. Dann wurde nochmals mit 2 mg (0.09 mmol) Natriumhydrid (95%ig) versetzt, 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 74 mg (0.28 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/2 N methanolischer Ammoniak-Lösung (60/1)). Es wurden 66 mg der Zielverbindung (50% d. Th., Reinheit 93%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min
MS (ESpos): m/z = 439 (M+H) Beispiel 56A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[2-(2-methyl-2-nitropropyl)-2H-l,23-triazol-4- yl]imidazo [ 1 ,2-a]pyridin Trifluoracetat
Figure imgf000106_0001
70 mg (0.13 mmol; Reinheit ca. 84%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(2H-l,2,3- triazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 82 in 1.8 ml THF und 0.45 ml DMF wurden mit 6.1 mg (0.15 mmol) Natriumhydrid (60%ig) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 95 mg (0.38 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat aus Beispiel 51A hinzugegeben und 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit wenig Wasser/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Lauf mittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 46 mg der Zielverbindung (48% d. Th., Reinheit ca. 75%) erhalten und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+
Beispiel 57A
2-(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 - yl)ethylmethansulfonat
Figure imgf000107_0001
780 mg (1.72 mmol; Reinheit ca. 90%) 2-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-l-yl)ethanol aus Beispiel 91 wurden unter Argon in 4.0 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.72 ml (5.17 mmol) Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung wurden 0.16 ml (2.08 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur kommend 30 min gerührt. Bei RT wurden 0.08 ml (1.04 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben und dann 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Essigsäureethylester /Cyclohexan = 2/1). Es wurden 608 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)+ Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.27 - 2.35 (m, 6 H), 3.12 (s, 3 H), 4.52 - 4.69 (m, 4 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
Beispiel 58A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-Ar-(prop-2-in-l-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000108_0001
Eine Mischung von 1.00 g 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure (3.01 mmol) aus Beispiel 16A, 0.29 ml Propargylamin (4.5 mmol) und 2.6 ml N,N- Diisopropylethylamin (15.0 mmol) in 6.0 ml DMF wurden mit 1.49 g HATU (3.91 mmol) versetzt und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 70 ml Wasser zugegeben, der ausgefallene Feststoff wurde gerührt, abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 933 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 370 (M+H)+ :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 4.08 (dd, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H).
Beispiel 59A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-methoxy-N,2,6-trimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000109_0001
Eine Lösung von 2.50 g 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure (7.52 mmol) aus Beispiel 16A in 100 ml Dichlormethan wurde mit 2.16 g EDCI (11.3 mmol) und 1.73 g HOBT (11.3 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 9.2 ml A^/V-Diisopropylefhylamin (52.7 mmol) und 3.67 g N,0- Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (37.6 mmol) zugegeben und das Gemsich wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eingeengt, der Rückstand zunächst mit 200 ml Wasser und anschließend mit 150 ml tert.-Butylmethy lether gerührt und dann abfiltriert. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, sowie Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether gerührt, abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.75 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min MS (ESpos): m/z = 376 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.31 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, 1 H).
Beispiel 60A
1 - { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } ethanon
Figure imgf000110_0001
1.97 ml 3 N Methylmagnesiumbromid Lösung in THF (5.9 mmol) wurden langsam zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.70 g 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-methoxy-N,2,6-trimethylimidazo- [l,2-a]pyridin-3-carboxamid (4.53 mmol) aus Beispiel 59A in 45 ml THF getropft. Anschließend wurde für 15 min bei 0°C sowie 2 h bei RT gerührt. Es wurden 150 ml Wasser zugetropft und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit n-Pentan ausgrührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.24 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. DC (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1): RF = 0.32
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min
MS (ESpos): m/z = 331 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.37 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 9.11 (s, 1 H). Beispiel 61A
2-Brom- l-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl }ethanon
Figure imgf000111_0001
170 μΐ Brom (3.30 mmol) wurden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 990 mg l-{ 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}ethanon (3.00 mmol) aus Beispiel 60A in 10 ml Bromwasserstoff (33% in Essigsäure) getropft und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 40 ml Diisopropylether zugegeben, es wurde gerührt und der Feststoff anschließend abfiltriert. Der Feststoff wurde mittels Biotage Isolera (100 g Kieselgelkartusche, Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient gefolgt von Dichlormethan /Methanol 5: 1) gereinigt. Es wurden 317 mg (23% d. Th., Reinheit 90%) sowie 819 mg (47% d. Th., Reinheit 70%) der Titelverbindung isoliert. LC-MS (Methode 1 ) : Rt = 1.13 min
MS (ESpos): m/z = 409 (M+H)+
Beispiel 62A
Ethyl-4-{8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-2,4-dioxobutanoat
Figure imgf000112_0001
Zu einer Lösung von 800 mg l-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yljethanon (2.42 mmol) aus Beispiel 61 A und 493 μΐ Oxalsäurediethylester (3.63 mmol) in 80 ml THF wurden bei -40°C 2.66 ml 1 N Lithiumhexamethylsilazan-Lösung in THF (2.66 mmol) getropft und es wurde 30 min bei -40°C sowie 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 250 ml Wasser zugetropft, mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 814 mg (62% d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.25 min
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)+
Beispiel 63A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbohydrazid
Figure imgf000113_0001
1.474 g (4.09 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat aus Beispiel 15A wurden in Ethanol (30 ml) vorgelegt und mit 7.60 ml (195.11 mmol) Hydrazinhydrat (80 %ig) versetzt. Es wurde 2 Tage bei Rückfluss gerührt, anschließend mit 3.80 ml (97.5 mmol) Hydrazinhydrat (80%ig) versetzt und 6 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser nachgewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 998 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.31 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 4.50 - 4.54 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.18 (br. s, 1 H).
Beispiel 64A tert. -Butyl- { 4- [2-( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl } carbonyl)hydrazino] -2-methyl-4-oxobutan-2-yl } carbamat
Figure imgf000114_0001
125.5 mg (0.58 mmol) 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutansäure aus Beispiel 63A wurden in 4 ml DMF vorgelegt, mit 266 mg (1.39 mmol) EDCI und 212 mg (1.39 mmol) HOBT versetzt, 30 min bei RT gerührt. Dann wurde mit 200 mg (0.58 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]- 2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbohydrazid aus Beispiel 63A und 0.24 ml (1.39 mmol) ^.V-Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure). Es wurden 128 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min MS (ESpos): m/z = 546 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ = 1.34 (s, 6 H), 1.38 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 5.29 (s, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 6.57 (br. s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.37 (br. s, 1 H), 9.74 (br. s, 1 H), 10.00 (br. s, 1 H) [weitere peaks unter Lösungsmittel Signalen].
Beispiel 65A ieri.-Butyl-[l-(5-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-l,3,4- thiadiazol-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]carbamat
Figure imgf000115_0001
126 mg (0.13 mmol; Reinheit 55%) tert.-Butyl-{4-[2-({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl }carbonyl)hydrazino]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl}carbamat aus Beispiel 64A in 3 ml THF wurden mit 77 mg (0.19 mmol) 2, 4-Bis(4-mefhoxyphenyl)- 1,3,2,4- dithiadiphosphetan-2,4-disulfid [Lawesson-Reagenz] versetzt und 2 h bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden 77 mg (0.19 mmol) 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-l,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4- disulfid [Lawesson-Reagenz] hinzugegeben und zunächst 8 h bei 100°C in der Mikrowelle und anschließend 11 h bei 120°C in der Mikrowelle gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril AVasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure). Es wurden 12 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min
MS (ESpos): m/z = 544 (M+H)+
Beispiel 66A ieri.-Butyl-[l-(5-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl} -1,3,4- oxadiazol-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]carbamat
Figure imgf000116_0001
129 mg (0.24 mmol) tert.-Butyl-{4-[2-({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)hydrazino]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl}carbamat aus Beispiel 64A wurden in 4 ml THF vorgelegt, 169 mg (0.71 mmol) 3,3,3-Triethyl-l-(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium- l-id-2,2-dioxid (Burgess-Reagenz) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min bei 80°C in der Mikrowelle gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurden 125 mg der Ziel Verbindung (quantitative Ausbeute) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min
MS (ESpos): m/z = 528 (M+H)+ Beispiel 67 A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000116_0002
500 mg (1.43 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonitril aus Beispiel 41A wurden in 15 ml Ethanol vorgelegt, mit 0.43 ml (7.15 mmol) 50 iger Hydroxylamin- Lösung in Wasser veresetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 20 ml Wasser und 1 ml Ethanol versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit 10 ml Wasser nachgewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 512 mg der Zielverbindung (90 % d. Th., Reinheit 87%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+ :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H).
Beispiel 68A ieri.-Butyl-[4-({ [(Z)-amino{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}methylen]amino }oxy)-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]carbamat
Figure imgf000117_0001
137 mg (0.63 mmol) Boc-3-amino-3-methyl-buttersäure in 5 ml DMF vorgelegt wurden mit 121 mg (0.63 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 96.4 mg (0.63 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat versetzt und es wurde 30 min bei RT gerührt. 250 mg (0.63 mmol, 87%ig) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N'-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboximidamid aus Beispiel 67A wurden in 3 ml DMF suspendiert, zum Reaktionsgemisch zugegeben und es wurde 48 Stunden bei RT gerührt. Dann wurde über präparative HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure) gereinigt, und die Produktfraktionen wurden am Rotations Verdampfer eingeengt. Es wurden 168 mg der Zielverbindung (49% d. Th.,) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min
MS (ESpos): m/z = 546 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 6 H), 1.39 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.83 - 2.89 (m, 2 H), 5.26 - 5.31 (m, 2 H), 6.76 - 6.81 (m, 2 H), 6.84 - 6.88 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H).
Beispiel 69A ieri.-Butyl- [ 1 -(3- { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 ,2,4- oxadiazol-5-yl)-2-methylpropan-2-yl]carbamat
Figure imgf000118_0001
50 mg (0.09 mmol) ieri.-Butyl-[4-({ [(Z)-amino{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}methylen]amino}oxy)-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]carbamat aus Beispiel 68A in 3 ml THF wurden mit 0.092 ml (0.09 mmol) Tetra-n-butylammoniumfluorid- Lösung (1 M in THF) versetzt und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingeengt und im Hochvakuume getrocknet. Es wurden 54 mg der Zielverbindung erhalten. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min MS (ESpos): m/z = 528 (M+H)+ Beispiel 70A
Benzyl-[4-(hydroxyamino)-2-methylpentan-2-yl]carbamat
Figure imgf000119_0001
1.20 g (5.17 mmol) Benzyl-(l-cyan-2-methylpropan-2-yl)carbamat in 10 ml Ethanol wurden mit 1.58 ml (25.83 mmol) 50 iger wässriger Hydroxylamin-Lösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. 1.58 ml (25.83 mmol) 50 ige wässrige Hydroxylamin-Lösung wurden nachgegeben und es wurde 5 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in 20 ml Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden 1.39 g der Zielverbindung (quantitativ) erhalten. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min
MS (ESpos): m/z = 266 (M+H)+ :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (s, 6 H), 2.24 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.89 - 6.95 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 8.96 (s, 1 H).
Beispiel 71A
Benzyl-[(4Z)-4-amino-4-{ [({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl }carbonyl)oxy]imino } -2-methylbutan-2-yl]carbamat
Figure imgf000120_0001
313 mg (0.94 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 16A in 5 ml DMF wurden mit 180.6 mg (0.9 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid und 144 mg (0.94 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat versetzt und die Reaktionsmischung wurde 30 min bei RT gerührt. 250 mg (0.94 mmol) Benzyl-[4- (hydroxyamino)-2-methylpentan-2-yl]carbamat aus Beispiel 70A wurden in 3 mL DMF suspendiert und zur Reaktionsmischung getropft und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde über präparative HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure) gereinigt und die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 317 mg der Zielverbindung (58% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min
MS (ESpos): m/z = 580 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6 H), 2.36 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 5.01 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.33 (s, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H).
Beispiel 72A
Benzyl- [ 1 -(5- { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 ,2,4- oxadiazol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]carbamat
Figure imgf000121_0001
50 mg (0.09 mmol) Benzyl-[(4Z)-4-amino-4-{ [({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }carbonyl)oxy]imino } -2-methylbutan-2-yl]carbamat aus Beispiel 71 A in 3 ml THF wurden mit 0.09 ml (0.09 mmol) Tetra-n-butylammoniumfluorid- Lösung (1 M in THF) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 58 mg der Ziel Verbindung (quantitativ) erhalten. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.36 min
MS (ESpos): m/z = 562 (M+H)+ Beispiel 73A
5-Methyl-l-(2-methyl-2-nitropropyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol
Figure imgf000121_0002
300 mg (1.44 mmol) 5-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol in 4 ml THF und 2 ml DMF wurden mit 69 mg (1.72 mmol) 60 igem Natriumhydrid versetzt, 10 min bei RT gerührt und mit 435 mg (1.73 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat aus Beispiel 51 A versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 5 Tage bei RT gerührt. Dann wurden 29 mg (0.72 mmol) 60 iges Natriumhydrid zugegeben, 5 min bei RT gerührt und es wurde anschließend mit 181 mg (0.72 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat aus Beispiel 51A versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Acetonitril und Wasser wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 174 mg der Zielverbindung (39% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min
MS (ESpos): m/z = 310 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 18 H), 2.18 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 7.70 (s, 1 H). Beispiel 74A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[3-methyl-l-(2-methyl-2-nitropropyl)-lH-pyrazol-4- yl]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000122_0001
186 mg (0.51 mmol) 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 30A und 172 mg (0.56 mmol) 5-Methyl-l-(2-methyl-2-nitropropyl)-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol aus Beispiel 73A wurden unter Argon in 10 ml Acetonitril mit 30 mg (0.04 mmol) Bis-(diphenylphosphino)ferrocen-Palladium(II)chlorid Dichlormethan-Komplex und 2 ml (2.0 mmol) wässriger 1 M Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und es wurde über Nacht bei 90°C erhitzt. Es wurde filtriert, das Filtrat mit 3 Tropfen Wasser versetzt und über die präparative HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 74 mg der Zielverbindung (31 d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 470 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.54 - 1.61 (m, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 2.11 - 2.16 (m, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 4.66 - 4.71 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
Beispiel 75A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[l-(2-methyl-2-nitropropyl)-lH-l,2,4-triazol-3- yl]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000123_0001
200 mg (0.56 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-l,2,4-triazol-3- yl)imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 128 in 8 ml THF und 2 ml DMF wurden mit 27 mg 60%igem Natriumhydrid (0.68 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 424 mg (1.69 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat aus Beispiel 51 A zugegeben und die Reaktion 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und 2 ml Wasser versetzt und das THF am Rotationsverdampfer abdestilliert. 5 ml Acetonitril wurden zugegeben, entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wurde eingeengt, mit 10 ml Wasser und 2 ml Acetonitril gerührt, der Rückstand ab filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 287 mg der Zielverbindung (quantitativ) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H), 7.61 (quin, 1 H), 8.75 - 8.86 (m, 2 H).
Beispiel 76A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[(trimethylsilyl)ethinyl]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000124_0001
Zu 2.60 g (7.08 mmol, Reinheit 96%) 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 28 A, 202 mg (1.06 mmol) Kupfer(I)iodid, 0.50 g (0.71 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 3.12 ml (22.41 mmol) Triethylamin in 3.1 ml THF wurden langsam 2 ml (14.15 mmol) Trimethylsilylacethylen getropft und das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Argon bei Rückfluss gerührt. Es wurde eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Die Produktfraktionen wurden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.46 g der Zielverbindung (56% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min
MS (ESpos): m/z = 371 (M+H) :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.29 (s, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.23 (quin, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H).
Beispiel 77 A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-ethinyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000125_0001
1.46 g (3.93 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[(trimethylsilyl)ethinyl]imidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 76A und 54 mg (0.39 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml Methanol wurden 30 min unter Argon bei RT gerührt. Dann wurde filtriert, der Rückstand mit Methanol gewaschen, das Filtrat eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.31 g der Zielverbindung (84% d. Th.; Reinheit 76%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min
MS (ESpos): m/z = 299 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.23 (quin, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.00 (dd, 1 H). Beispiel 78A
Pyrimidin-2-carbohydrazid
Figure imgf000125_0002
Die Darstellung der Titelverbindung kann über folgende Vorschriften erfolgen: 1.) WOCKHARDT RESEARCH CENTRE; TRIVEDI, Bharat Kaiidas; PATEL, Mahesh Vithalbhai, WO2010/136971 Λ Ι , 2010 oder 2.) GLAXO GROUP LIMITED; DEAN, David Kenneth; MUNOZ-MURIEDAS, Jorge; SIME, Mairi; STEADMAN, Jon Graham Anthony; THEWLIS, Rachel Elizabeth Anne; TRANI, Giancarlo; WALTER, Daryl Simon, WO2010/125102 AI, 2010.
Beispiel 79A (6-{8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-2-methyl-4,6- dioxohexan-2-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
Figure imgf000126_0001
Eine Mischung von 98.6 mg (0.454 mmol) 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutansäure (CAS 129765-95-3) und 73.6 mg (0.454 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol in 2 ml trockenem THF wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer frisch hergestellten Lösung von 150 mg (0.454 mmol) l-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}ethanon Beispiel 60A und 0.454 ml (0.454 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid (IM in Tetrahydrofuran) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, die unter Argon bei -40°C gerührt wurde. Nach 30 min bei -40°C und 30 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser (20 ml) und Essigsäureethylester (30 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zusätzlich mit Essigsäureethylester (2x15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt, wodurch man 200 mg das Zielprodukt enthaltendes Rohmaterial in einer Ausbeute von 8.4% als Nebenprodukt in einer Mischung mit Ausgangsmaterial erhielt. Ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt.
LC-MS (Methode 23): Rt = 1.39 min; m/z= 530.36 (M+H)+
Beispiel 80A [l-(3-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-5-y methylpropan-2-yl]carbamidsäure-tert.-butylester
Figure imgf000127_0001
Eine Mischung von 200 mg (0.032 mmol, 8,4% Ausbeute in einer Mischung) von (6-{ 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-2-methyl-4,6-dioxohexan-2- yl)carbamidsäure-tert.-butylester Beispiel 79A und 21.7 mg (0.317 mmol) Hydrazinmonohydrochlorid in 5 ml Ethanol wurde unter Mikrowellenbestrahlung 30 min auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (15 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phasen wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man 120 mg das Zielprodukt enthaltendes Rohmaterial in einer Ausbeute von 8% als Nebenprodukt in einer Mischung mit Ausgangsmaterial aus dem vorherigen Schritt erhielt. Die rohe Mischung wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
LC-MS (Methode 23): Rt = 1.00 min; m/z= 526.38 (M+H)+
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
3-( 1 -Benzyl- 1 H-pyrazol-4-yl)- 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000128_0001
28 mg l-Benzyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol (0.1 mmol, 1 Äquivalent) in 0.6 ml 1,4-Dioxan wurden mit 35 mg 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin (Beispiel 28A), 5.8 mg Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.005 mmol, 0.05 Äquivalente), 21 mg Natriumcarbonat (0.2 mmol, 2 Äquivalente) und 0.2 ml Wasser versetzt und es wurde bei 85°C über Nacht geschüttelt. Nach beendeter Reaktionszeit wurde die Reaktionslösung filtriert, 1,4-Dioxan im Vakuum entfernt, der Rückstand in wenig DMSO gelöst und über präparative HPLC (Methode 11) gereinigt. Es wurden 0.6 mg (1.4% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 12): Rt = 0.90 min
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin (Beispiel 28A) mit den entsprechenden Boronsäuren oder Boronsäureestern umgesetzt wurde.
Tabelle 1 : Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
2 1 -(3- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.87 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}phenyl)ethanon
MS (ESpos): m/z = 393.2 (M+H)+
Figure imgf000129_0001
(35% d. Th., Reinheit 82%)
3 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.77 min methylpyridin-4-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 366.1 (M+H)+
Figure imgf000129_0002
(21% d. Th., Reinheit 77%) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
4 iV-(3-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.83 min methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }phenyl)acetamid
MS (ESpos): m/z = 408.1 (M+H)+
Figure imgf000130_0001
(5% d. Th.)
5 iV-(3-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.64 min methyhmidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}benzyl)-N-
MS (ESpos): m/z = 422.3 (M+H)+ methylethanamin
Figure imgf000130_0002
(31% d. Th.) [1] Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
6 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-[3- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.85 min (ethylsulfonyl)phenyl]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 443.1 (M+H)+
Figure imgf000131_0001
(32% d. Th., Reinheit 83%)
3-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.78 min a]pyridin-3-yl}benzamid
MS (ESpos): m/z = 394.1 (M+H)+
Figure imgf000131_0002
Es wurde der Boronsäure-Pinakolester eingesetzt. (27% d. Th.) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
8 3-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.83 min a]pyridin-3-yl Jphenol
MS (ESpos): m/z = 367.1 (M+H)+
Figure imgf000132_0001
(33% d. Th., Reinheit 89%)
9 Ar-Cyclopropyl-4-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.84 min methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl Jbenzamid
MS (ESpos): m/z = 434.2 (M+H)+
Figure imgf000132_0002
(12% d. Th.) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
10 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-(4-ethoxyphenyl)-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.93 min methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 395.2 (M+H)+
o
CH3
(45% d. Th., Reinheit 80%)
11 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-3-( 1 -methyl- 1H- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.94 min pyrazol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 355.0 (M+H)+
Figure imgf000133_0001
(18% d. Th.) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
12 3-(6-Chlor-5-methylpyridin-3-yl)-8-[(2,6- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.94 min difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 400.1 (M+H)+
Figure imgf000134_0001
(4% d. Th., Reinheit 84%)
13 3-(3-Bromphenyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.86 min methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 430.0 (M+H)+
Figure imgf000134_0002
(12% d. Th.) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
14 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(3- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.87 min thienyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 357.0 (M+H)+
Es wurde der Boronsäure-Pinakolester eingesetzt.
(26% d. Th., Reinheit 80%)
15 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[3-(pyrrolidin- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.65 min
1 -ylmethyl)phenyl]imidazo[ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 434.3 (M+H)+
Figure imgf000135_0001
(11% d. Th.) [2] Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
16 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-(4-fluorphenyl)-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.89 min methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 369.1 (M+H)+
F
(31% d. Th.)
17 4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.89 min a]pyridin-3-yl Jbenzonitril
MS (ESpos): m/z = 376.1 (M+H)+
Figure imgf000136_0001
Es wurde der Boronsäure-Pinakolester eingesetzt.
(6% d. Th., Reinheit 87%) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
18 Ethyl-3-{8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.93 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}benzoat
MS (ESpos): m/z = 423.2 (M+H)+
Figure imgf000137_0001
(39% d. Th., Reinheit 82%)
19 3-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.93 min a]pyridin-3-yl}chinolin
MS (ESpos): m/z = 423.2 (M+H)+
Figure imgf000137_0002
(16% d. Th., Reinheit 77%) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
20 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(5-methyl-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.94 min furyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 353.0/356.0
(M+H)+
(26% d. Th., Reinheit 84%) [3]
21 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[3-(morpholin- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.96 min
4-ylmethyl)phenyl]imidazo[l,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 419.1 (M+H)+
Figure imgf000138_0001
(32% d. Th.) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
22 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(6- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.94 min propoxypyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 410.1(M+H)+
Figure imgf000139_0001
(4% d. Th.)
23 5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.85 min a]pyridin-3-yl } -2-benzofuran- 1 (3H)-on
MS (ESpos): m/z = 407.0 (M+H)+
Es wurde der Boronsäure-Pinakolester eingesetzt. (8% d. Th.) [4] Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
24 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[3- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.97 min
(trifluormethoxy)phenyl]imidazo[ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 435.0 (M+H)+
Figure imgf000140_0001
(20% d. Th., Reinheit 78%)
25 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-(4-methoxyphenyl)-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.89 min methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 400.1 (M+H)+
o
/
H3C
(4% d. Th., Reinheit 84%) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
26 1 -(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2- methyhmidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}phenyl)-.V,.V-
LC-MS (Methode 12): Rt = 0.90 min dimethylmethanamin
MS (ESpos): m/z = 381.2 (M+H)+
Figure imgf000141_0001
(39% d. Th., Reinheit 82%) [5]
Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
27 iV-(5-{8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.67 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-2-methoxybenzyl)- MS (ESpos): m/z = 482.3(M+H)+ 2-methoxy-ALmethylethanamin
(33% d. Th.) [6]
Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
28 iV-(3-{8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.65 min methyhmidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-4-methoxybenzyl)-
MS (ESpos): m/z = 452.2 (M+H)+ ,V-methylethanamin
Figure imgf000143_0001
(25% d. Th.) [7]
29 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(pyridin-4- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.79 min yl)imidazo [ 1 ,2-a] pyridin
MS (ESpos): m/z = 352.2 (M+H)+
Figure imgf000143_0002
(13% d. Th., Reinheit 81%) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
30 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(4- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.92 min methylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 365.1 (M+H)+
CH3
(27% d. Th.)
31 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(4- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.01 min phenoxyphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 443.2 (M+H)+
Figure imgf000144_0001
(7% d. Th.) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
32 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(4- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.95 min vinylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 377.1 (M+H)+
H2C
(3% d. Th.)
33 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[3- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.93 min
(methylsulfanyl)phenyl] imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 397.1 (M+H)+
Figure imgf000145_0001
(45% d. Th.) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
34 3-(3-Chlorphenyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.93 min methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 385.1 (M+H)+
Cl
(29% d. Th., Reinheit 77%)
35 3-(l-Benzothiophen-3-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.94 min
2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 407.1 (M+H)+
(10% d. Th.) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
36 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-3-( 1 -methyl- 1H- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.94 min indol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 404.1 (M+H)+
Figure imgf000147_0001
Es wurde der Boronsäure-Pinakolester eingesetzt. (30% d. Th.)
37 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-(2,3-dihydro-l,4- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.90 min benzodioxin-6-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 409.1 (M+H)+
(28% d. Th., Reinheit 86%) Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
38 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[3-(piperidin- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.92 min
1 -yl)phenyl] imidazo[ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 434.2 (M+H)+
(31% d. Th., Reinheit 93%) [8]
39 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-[3-fluor-4-(morpholin-4- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.65 min ylmethyl)phenyl] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 468.2 (M+H)+
Figure imgf000148_0001
(42% d. Th.) [9] Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
40 4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyhmidazo[l,2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.77 min a]pyridin-3-yl}benzamid
MS (ESpos): m/z = 394.2 (M+H)+
Figure imgf000149_0001
(35% d. Th.)
41 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-[4-methoxy-3- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.66 min (morpholin-4-ylmethyl)phenyl] -2-methylimidazo[ 1 ,2- MS (ESpos): m/z = 480.4 (M+H)+ a]pyridin
Figure imgf000149_0002
(39% d. Th.) [10] Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
42 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[3-(piperidin- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.69 min
1 -y lmethyl)phenyl] imidazo [ 1 ,2-a] pyridin
MS (ESpos): m/z = 448.2 (M+H)+
Figure imgf000150_0001
(18% d. Th.)
43 N-(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.66 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl }-2-fluorbenzyl)-Ar- MS (ESpos): m/z = 454.3 (M+H)+ ethylethanamin
Figure imgf000150_0002
(23% d. Th.) [11] Beispiel IUPAC-Name Analytische Daten
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
44 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-[4-fluor-3-(morpholin-4- LC-MS (Methode 12): Rt = 0.65 min ylmethyl)phenyl] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin
MS (ESpos): m/z = 468.2 (M+H)+
(50% d. Th.) [12]
Nicht kommerziell erhältliche Boronsäuren und Boronsäureester können nach folgenden Literaturvorschriften hergestellt werden: [1] Darstellung analog Leblanc, Catherine; Pulz, Robert Alexander; Stiefl, Nikolaus Johannes Patent: US2009/181941 AI, 2009 aus N-(3-Brombenzyl)-N-methylethanamin.
[2] SIRTRIS PHARMACEUTICALS, INC.; Rebecca, L.;
Patent: WO2010/101949 AI, 2010.
[3] Florentin et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1976, Vol. 13, p. 1265, 1266- 1268, 127 1 .
[4] ELI LILLY AND COMPANY; Patent: WO2005/73205 AI, 2005.
[5] Leblanc, Catherine; Pulz, Robert Alexander; Stiefl, Nikolaus Johannes; Patent: US2009/181941 AI, 2009.
[6] Darstellung analog Leblanc, Catherine; Pulz, Robert Alexander; Stiefl, Nikolaus Johannes Patent: US2009/181941 AI, 2009 aus N-(5-Brom-2-methoxybenzyl)-2-methoxy-N- methylethanamin. [7] Darstellung analog Leblanc, Catherine; Pul/, Robert Alexander; Stiefl, Nikolaus Johannes Patent: US2009/181941 AI, 2009 aus N-(3-Brom-4-methoxybenzyl)-2-methoxy-N- methylethanamin.
[8] Darstellung analog Leblanc, Catherine; Pul/, Robert Alexander; Stiefl, Nikolaus Johannes Patent: US2009/181941 AI, 2009 aus l-(3-Bromphenyl)piperidin.
[9] Darstellung analog NOVARTIS AG; Patent: WO2008/ 148867 A2, 2008 aus 4-(4-Brom-2- fluorbenzyl)morpholin.
[10] Darstellung analog NOVARTIS AG; Patent: WO2008/148867 A2, 2008 aus 4-(5-Brom-2- methoxybenzyl)morpholin.
[11] Darstellung analog ASTRAZENECA AB; Patent: WO2008/32191 A2, 2008 aus N-(4-Brom- 2-fluorbenzyl)-N-ethylethanamin.
[12] Darstellung analog NOVARTIS AG; Patent: WO2008/148867 A2, 2008 aus 4-(5-Brom-2- fluorbenzyl)morpholin.
Beispiel 45 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-3-( 1 H-pyrazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000152_0001
100 mg 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin (Beispiel 28A, 0.28 mmol, 1 Äquivalent) in einem Gemisch aus 2 ml Ethanol, 1 ml Wasser und 1 ml Toluol wurde unter Argon nacheinander mit 95 mg lH-Pyrazol-4-ylboronsäure (0.85 mmol, 3 Äquivalente), 180 mg Kaliumphosphat und 15 mg Bis(tri-tert-butyl-phosphin)palladium(0) (0.85 mmol, 3 Äquivalente) versetzt. Die Suspension wurde mit Argon entgast und 30 Sekunden gerührt und dann 15 min bei 120°C in einer CEM Discover Mikrowelle gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Diatomeenerde aufgezogen und per Isolera gereinigt. (Säule: Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 10g, Eluent: Gradient: 100 Cyclohexan bis Essigsäureethylester 100%). Es wurden 23 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min
MS (ESpos): m/z = 341 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 2.32 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 6.75 - 6.87 (m, 3 H), 7.18 - 7.29 (m, 3 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 2 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 13.25 (s, 1 H).
In Analogie zu Beispiel 45 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin (Beispiel 28A mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Boronsäuren oder Boronsäureestern umgesetzt wurde. Tabelle 2:
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Beispiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
56 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -3-( 1 ,5-dimethyl- 1H- LC-MS (Methode 1): Rt = pyrazol-4-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin 0.71 min
MS (ESpos): m/z = 369.2
(M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-
-fc) 6 = 2.10 (s, 3 H), 2.19 (s, 3
H), 3.84 (s, 3 H), 5.29 (s, 2
H), 6.73 - 6.78 (m, 1 H), 6.84
H3CH |l (d, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 2 H),
/ 7.53 (s, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2
H3C
H).
Es wurde der Boronsäure-Pinakolester eingesetzt.
(13% d. Th.)
Beispiel 57
5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-N-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2- amin
Figure imgf000163_0001
50 mg 5- { 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl } - l,3,4-oxadiazol-2(3H)- on Beispiel 45 A, 0.13 mmol, 1 Äquivalent) wurden bei RT in 1.3 ml Ethanol suspendiert, mit 0.19 ml 2 M Ethylamin in THF (0.4 mmol, 3 Äquivalente) versetzt und 2.5 h bei 80°C in einer CEM Discover Mikrowelle gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand anschließend in einem Gemisch aus 1 ml Acetonitril und 3 ml Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 0.09 ml Triethylamin (0.6 mmol, 5 Äquivalente) und 0.04 ml Tetrachlormethan (0.4 mmol, 3 Äquivalente) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 h bei 50°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit einem Laufmittelgemisch von Cyclohexan/Essigsäureethylester über die Biotage getrennt. Das so erhaltene Produkt wurde über eine präparative HPLC nachgereinigt (Säule: Sunfire C 18, 5 μηι, 250 x 20mm, Eluent: 45% Methanol + TFA). Man erhielt 18 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min MS (ESpos): m/z = 386.2 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.22 - 3.36 (m, 2 H), 5.30 - 5.45 (s, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 4 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 - 7.96 (m, 1 H), 8.85 - 8.97 (d, 1 H).
Beispiel 58
5-{ 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ l,2-a]pyridin-3-yl }- 1 ,3,4-oxadiazol-2-
Figure imgf000164_0001
85 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbohydrazid Beispiel 44A, 0.2 mmol, 1 Äquivalent) und 43 mg Bromcyan (0.4 mmol, 2 Äquivalente) in 2.25 ml 1,4-Dioxan wurden mit 2.3 mL 0.1 M wässriger Natriumcarbonat- Lösung (0.23 mmol, 1.1 Äquivalente) versetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 32 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min
MS (ESpos): m/z = 358.1 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 7.25 (t, 2 H), 7.31 (s, 2 H), 7.52 - 7.66 (m, 1 H), 8.85 (dd, 2.36 Hz, 1 H).
Beispiel 59 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-[2-(4-fluorphenyl)pyridin-4-yl]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000165_0001
2.2 mg Palladium(II)acetat (0.01 mmol, 0.05 Äquivalente) und 8 mg 2-Dicyclohexylphosphino- 2',6'-dimethoxybiphenyl (S-Phos, 0.02 mmol, 0.1 Äquivalent) in 0.35 ml Acetonitril wuden 15 min bei RT gerührt. Dann wurden erst eine Lösung von 82 mg Kaliumcarbonat (0.6 mmol, 3 Äquivalente) in 0.5 ml Wasser, dann eine Lösung von 77 mg 2-(4-Fluorphenyl)-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (0.3 mmol, 1.3 Äquivalente) in 0.35 ml Acetonitril und anschließend 70 mg 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin (Beispiel 28A, 0.2 mmol, 1 Äquivalent) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch einen Milliporefilter filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, zweimal mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 56 mg (63% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min MS (ESpos): m/z = 446.3 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 6.88 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.25 (t, 2 H), 7.34 (t, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.19 - 8.26 (m, 2 H), 8.73 - 8.86 (m, 1 H).
Beispiel 60
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(pyrazin-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000166_0001
350 mg 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin (Beispiel 28A, 0.99 mmol, 1 Äquivalent) in 10.5 ml DMF wurden mit 600 mg 2-(Tributylstannyl)pyrazin (1.6 mmol, 1.7 Äquivalente) und 60 mg Dichlorpalladium-ditriphenylphosphan (0.09 mmol, 0.125 Äquivalente) versetzt. Der Ansatz wurde in 4 Ansätze geteilt und je 1 h bei 120°C in einer CEM Discover Mikrowelle gerührt. Dann wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde auf Diatomeenerde absorbiert und über Isolera (Säule: Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50g, Eluent: Gradient Cyclohexan 100% bis Essigsäureethylester 100%) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol gerührt, abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wurde einrotiert und per präparativer HPLC gereinigt (Methode 10). Es wurden 56 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 353.1 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.58 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 6.95 (t, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.77 - 8.80 (m, 1 H), 8.85 - 8.90 (m, 1 H), 8.97 (d, Hz, 1 H). Beispiel 61
3-(4-Butyl-l,3-oxazol-2-yl)-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin Trifluoracetat
Figure imgf000167_0001
47 mg 3 (4S)-4-Butyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl]-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin (Beispiel 48 A, 0.1 mmol, 1 Äquivalent) in 2.35 ml Toluol wurden mit 44 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ, 0.2 mmol, 1.8 Äquivalente) versetzt und 45 min bei 150°C in der Mikrowelle gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand per präparativer Dünnschichtchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan /Essigsäureethylester = 7:3) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde über präparative HPLC nachgereinigt (Säule: Nucleodur C 18, 5 μηι, Gravity 21x100, Eluent: Acetonitril/ Wasser + TFA 50% bis 70%). Man erhielt 6 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (s, 3 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.57 - 1.71 (m, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 5 H), 5.38 (s, 2 H), 7.16 - 7.37 (m, 3 H), 7.54 - 7.68 (m, 1 H), 7.95 - 8.06 (m, 1 H), 9.14 - 9.26 (m, 1 H).
Beispiel 62 8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methyl-3-[5-(pyrimidin-2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]imidazo[l,2- a] pyridin
Figure imgf000168_0001
15 mg Pyrimidin-2-carbohydrazid (Beispiel 78A, 0.11 mmol, 1.1 Äquivalente) wurden vorgelegt und mit 8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonylchlorid (Beispiel 26A, 0.1 mmol, 1 Äquivalent), gelöst in 0.6 ml Methylenchlorid, zugegeben. Dann wurde das Gemisch mit 0.02 mg Pyridin (0.3 mmol, 3 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT geschüttelt. Nach dieser Zeit wurde der Ansatz mit 0.6 ml Methylenchlorid verdünnt und unter Eisbadkühlung nacheinander mit 0.05 mg Pyridin (0.6 mmol, 6 Äquivalente) und 0.112 mg Trifluormethansulfonsäure (0.4 mmol, 4 Äquivalente) versetzt und zuerst lh bei 0°C und dann über Nacht bei RT geschüttelt. Das entstandene Produkt wurde über die präparative HPLC (Methode 11) gereinigt. Es wurden 13 mg (30% d. Th.; Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.15 min
MS (ESpos): m/z = 391.2 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 62 wurden die in Tabelle 3 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonylchlorid (Beispiel 26A) mit den entsprechenden Hydraziden umgesetzt wurde.
Tabelle 3:
Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute) Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
63 {5-[8-(Cyclohexylmethoxy)-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.16 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]- 1,3,4-
MS (ESpos): m/z = 319.2 (M+H)+ oxadiazol-2-yl } (phenyl)methanol
Figure imgf000169_0001
(3% d. Th.)
Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
64 -(Cyclohexylmethoxy)-2-methyl-3-[5- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.25 min
(pyridin-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-
MS (ESpos): m/z = 390.2 (M+H)+ yl]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000170_0001
(23% d. Th.)
65 I l-{5-[8-(Cyclohexylmethoxy)-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.03 min methylimidazo[l, 2-a]pyridin-3-yl]- 1,3,4-
MS (ESpos): m/z = 357.2 (M+H)+ oxadiazol-2-yl Jethanoi
Figure imgf000170_0002
(4% d. Th.) Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
66 -(Cyclohexylmethoxy)-3-[5-(ethoxymethyl)- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.18 min 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl] -2-methylimidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 371.2 (M+H)+ a] pyridin
Figure imgf000171_0001
(18% d. Th.)
67 I 8-(Cyclohexylmethoxy)-3-[5-(methoxymethyl)- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.14 min 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl] -2-methylimidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 357.2 (M+H)+ a] pyridin
Figure imgf000171_0002
CH,
(23% d. Th.; Reinheit 91%) Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
68 8-(Cyclohexylmethoxy)-3-[5-(2-methoxyethyl)- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.12 min
1 ,3,4-oxadiazol-2-yl] -2-methylimidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 371.2 (M+H)+ a] pyridin
Figure imgf000172_0001
(25% d. Th.)
Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
69 8-(Cyclohexylmethoxy)-3-[5-(2-methoxyethyl)- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.23 min
1 ,3,4-oxadiazol-2-yl] -2-methylimidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 410.2 (M+H)+ a] pyridin
CH3
(13% d. Th.)
Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
70 3-(5-sec-Butyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.25 min
(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 369.2 (M+H)+ a] pyridin
(32% d. Th.)
Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
71 l-({5-[8-(Cyclohexylmethoxy)-2- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.07 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]- 1,3,4-
MS (ESpos): m/z = 410.2 (M+H)+ oxadiazol-2-yl } methyl)pyrrolidin-2-on
Figure imgf000175_0001
(12% d. Th.)
Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
72 8-(Cy clohexy Imethoxy) -3 - { 5 - [(3 ,5 -dimethyl- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.12 min
1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)methyl] - 1 ,3,4-oxadiazol-
MS (ESpos): m/z = 422.2 (M+H)+ 2-yl } -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000176_0001
(l% d. Th.)
73 rac-8-(Cyclohexylmethoxy)-3-[5-(l,l- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.08 min dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)- 1 ,3,4-
MS (ESpos): m/z = 431.2 (M+H)+ oxadiazol-2-yl]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000176_0002
(21% d. Th.) Bei-spiel IUPAC-Name Analytischen Methoden
Nr.
Struktur
(Ausbeute)
74 8-(Cyclohexylmethoxy)-3-(5-cyclopropyl- LC-MS (Methode 12): Rt = 1.18 min
1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-methylimidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 353.2 (M+H)+ a] pyridin
Figure imgf000177_0001
(36% d. Th.; Reinheit 90%)
Beispiel 75
Ethyl-5-{8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}nicotinat
Trifluoracetat
Figure imgf000178_0001
200 mg (0.55 mmol) 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 30A, 166 mg (0.60 mmol) Ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinat und 33 mg (0.04 mmol) Bis-(diphenylphosphino)ferrocen-Palladium(II)chlorid Dichlormethan- Komplex in 10.8 ml Acetonitril wurden unter Argon mit 2.16 ml 1 M wässriger Kaliumcarbonat- Lösung versetzt und über Nacht bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und TFA versetzt und in zwei Portionen mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 134 mg der Zielverbindung (42% d. Th., Reinheit 94%) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min
MS (ESpos): m/z = 438 (M-TFA+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3 H); 5.30 (s, 2 H); 6.89 (s, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.53-7.63 (m, 1 H); 7.75 (s, 1 H).
Beispiel 76 5- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } nicotinsäure Trifluoracetat
Figure imgf000179_0001
152 mg (0.28 mmol) Ethyl-5-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yljnicotinat Trifluoracetat aus Beispiel 75 in 5.9 ml THF/Ethanol (5/1) wurden mit 1.38 ml IN wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung mit 1 N wässriger Salzsäure-Lösung auf pH = 4 gebracht und anschließend am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Es wurden 189 mg des Rohproduktes erhalten. 80 mg dieses Rohproduktes wurden in Acetonitril/Wasser/TFA gelöst und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 55 mg der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 410 (M-TFA+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.38 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 5.48 (s, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.52 - 7.69 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.98 (d, 1 H), 9.27 (d, 1 H), 13.78 (br. s, 1H).
Beispiel 77 5- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } nicotinamid
Figure imgf000180_0001
50 mg (0.09 mmol) 5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yljnico tinsäure Trifluoracetat aus Beispiel 76 in 1.8 ml Dichlormethan wurden mit 54 mg (0.28 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 38 mg (0.28 mmol) 1- Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 50 mg (0.94 mmol) Ammoniumchlorid und 158 mg (1.22 mmol) N,N- Diisopropylethylamin zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde auf Kieselgel aufgezogen und mittels Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol 50/1, 20/1) gereinigt. Es wurden 25 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min
MS (ESpos): m/z = 409 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 2.29 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.72 (br. s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.26 (br. s, 1 H), 8.29-8.33 (m, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.08 (d, 1 H).
Beispiel 78
Ar-Cyclopropyl-5-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl }nicotinamid Trifluoracetat
Figure imgf000181_0001
54 mg (0.10 mmol) 5-{8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yljnico tinsäure Trifluoracetat aus Beispiel 76, 49 mg (0.15 mmol) (Benzotriazol-1- yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat und 0.056 ml (0.51 mmol) 4-Methylmorpholin in 0.65 ml DMF wurden mit 0.012 m (0.12 mmol) Cyclopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und TFA verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 35 mg (60% d. Th;) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min MS (ESpos): m/z = 449 (M-TFA+H)
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.58-0.62 (m, 2 H), 0.72-0.79 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.85-2.93 (m, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.40 - 7.68 (m, 2 H), 8.04 (br. s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 9.17 (s, 1 H).
Beispiel 79 Methyl-2-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}pyrimidin-4- carboxylat
Figure imgf000182_0001
200 mg (0.61 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboximidamid aus Beispiel 42A wurden in 7 ml Ethanol unter Rückfluss gelöst. Anschließend wurde die Lösung auf 50°C abgekühlt und mit 51 mg (0.76 mmol) Natriumethylat versetzt. Dann wurden 207 mg (1.21 mmol) Ethyl-4-(dimethylamino)-2-oxobut-3-enoat gelöst in 0.26 ml Ethanol zu der Reaktionslösung gegeben und 4 Tage bei 50°C gerührt. Es wurden nochmals 52 mg (0.24 mmol) Ethyl-4-(dimethylamino)-2-oxobut-3-enoat und 10 mg (0.15mmol) Natriumethylat zu der Reaktionslösung gegeben und 3 Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Molsieb abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 19 mg der Zielverbindung (6% d. Th., Reinheit 80%%) erhalten.
LC-MS (Methode 17): Rt = 2.12 min MS (ESpos): m/z = 425 (M+H)+ Beispiel 80
2- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }pyrimidin-4-carboxamid Trifluoracetat
Figure imgf000183_0001
6.7 mg (0.016 mmol) Methyl-2-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}pyrimidin-4-carboxylat aus Beispiel 79 wurden mit 0.29 ml (2.05 mmol) 7 N Ammoniak- Lösung in Methanol versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 20/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden nochmals gereinigt [Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 250 x 20 mm; Eluent: 52% Wasser, 35% Acetonitril + 13% l%ige wässrige TFA; Fluß: 25 ml/min; 40°C; Detektion: 210 nm], eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 1.2 mg der Zielverbindung (14% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min
MS (ESpos): m/z = 410 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.40 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.98 - 8.10 (m, 2 H), 9.13 (d, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
Beispiel 81 Ar-Cyclopropyl-2-{8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}pyrimidin- 4-carboxamid Trifluoracetat
Figure imgf000184_0001
15 mg (0.028 mmol) Methyl-2-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}pyrimidin-4-carboxylat Beispiel 79 wurden mit 0.256 ml (3.70 mmol) Cyclopropylamin versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 20/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden nochmals gereinigt [Säule: Shield RP18, 5 μηι, 19 x 100 mm; Eluent (Gradient): Wasser/ Acetonitril/l ige wässrige TFA; Fluß: 40 ml/min; 25°C; Detektion: 210 nm], eingeengt und lyophilisiert. Es wurde 1 mg der Zielverbindung (6% d. Th., Reinheit 90%) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min
MS (ESpos): m/z = 450 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.59 - 0.65 (m, 2 H), 0.69 - 0.74 (2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 7.05 - 7.22 (m, 3 H), 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 8.53 - 8.62 (m, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 9.30 (s, 1 H). Beispiel 82
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(2H-l,2,3-triazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000185_0001
762 mg (1,44 mmol; Reinheit ca. 60%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-ethinyl-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 77 A wurden in einem trockenen Reaktionskolben in 1.44 ml DMF/Methanol (4/1) vorgelegt, mit 14 mg (0.07 mmol) Kupfer(I)iodid und 249 mg (2.16 mmol) Azido(trimethyl)silan versetzt und unter Argon anschließend über Nacht bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser/ Acetonitril/TFA verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 471 mg der Zielverbindung als TFA-Salz (59% d. Th., Reinheit 84%) erhalten. 20 mg von dieser Fraktion wurden mittels Dickschlichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2N Ammoniak in Methanol 20/1). Hieraus wurden 6.4 mg der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min MS (ESpos): m/z = 356 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.33 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 8.29 (br. s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 15.38 (br. s, 1 H).
Beispiel 83
1- (4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-2H-l,2,3-triazol-2-yl)-
2- methylpropan-2-amin
Figure imgf000186_0001
46 mg (0.06 mmol; Reinheit ca. 75%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[2-(2-methyl-2- nitropropyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]imidazo[l,2-a]pyridin Trifluoracetat aus Beispiel 56A in 0.25 ml Ethanol wurden mit ca. 80 mg Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt und über Nacht unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und gut mit Ethanol sowie einem Gemisch Dichlormethan/2 N Ammoniak-Lösung in Methanol (20/1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2N Ammoniak in Methanol 20/1). Es wurden 19 mg der Zielverbindung (73% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 1.08 (s, 6 H), 1.68 (br. s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
Beispiel 84 8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000187_0001
0.943 g (2.03 mmol) 3-Brom-8-[(3-fluo yridin-2-yl)metho y]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin Trifluoracetat aus Beispiel 34A in Toluol/Ethanol/Wasser (7.2 ml/14.4 ml/7.2 ml) wurden unter Argon mit 1.08 g (5.08 mmol) [l-(tert.-Butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-4-yl]boronsäure [herstellbar aus dem korrespondierenden Pinacol-Boronsäueester nach literatubekannten Methoden, z. B. WO2009/155527; WO2012/6760], 1.29 g (6.09 mmol) Kaliumphosphat und 104 mg (0.20 mmol) Bis(tri-tert.-butyl-phosphin)palladium(0) versetzt und 30 min in einem auf 120°C vorgeheizten Ölbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen. Es bildete sich ein unlöslicher Feststoff. Das Lösungsmittel wurde vom Feststoff abdekantiert und der Feststoff wurde mit Acetonitril/Wasser gerührt. Anschließend wurde das Acetonitril abdestilliert und das wässrige Gemisch wurde gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 581 mg der Zielverbindung (84% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min MS (ESpos): m/z = 338 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.27 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 - 7.89 (m, 2 H), 8.12 (br. s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 13.28 (br. s, 1 H).
Beispiel 85
1 -(4- { 8- [(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 - yl)-2-methylpropan-2-amin
Figure imgf000188_0001
65 mg (0.148 mmol) 8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethyl-3-[l-(2-methyl-2- nitropropyl)-lH-pyrazol-4-yl]imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 55A in 1.5 ml Ethanol wurden mit ca. 197 mg Raney-Nickel (50 ige wässrige Auf schlämmung) versetzt und über Nacht unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und mit Dichlormethan/2 N Ammoniak-Lösung in Methanol (20/1) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2 N Ammoniak-Lösung in Methanol (20/1)). Es wurden 42 mg der Zielverbindung (69% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.46 min
MS (ESpos): m/z = 409 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = 1.02 (s, 6 H), 1.61 (br. s, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H). Beispiel 86
2,6-Dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000189_0001
2.47 g (6.42 mmol) 3-Brom-2,6-dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 32A in Toluol/Ethanol/Wasser (22.7 ml/45.3 ml/22.7 ml) wurden unter Argon mit 3.40 g (16.04 mmol) [l-(tert.-Butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-4-yl]boronsäure [herstellbar aus dem korrespondierenden Pinacol-Boronsäueester nach literatubekannten Methoden, z. B. WO2009/155527; WO2012/6760], 4.09 g (19.25 mmol) Kaliumphosphat und 328 mg (0.64 mmol) Bis(tri-tert.-butyl-phosphin)palladium(0) versetzt und 45 min in einem auf 120°C vorgeheizten Ölbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in DichlormethanA asser aufgenommen. Es wurde vom unlöslichen Feststoff abfiltriert und dieser wurde im Hochvakuum getrocknet. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand zusammen mit dem Feststoff mittels Kieselgel- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 50/1). Es wurden 1.61 g der Zielverbindung (66% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min MS (ESpos): m/z = 373 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 2.29 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 13.28 (br. s, 1 H).
Beispiel 87 l-(4-{2,6-Dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}- lH-pyrazol-l-yl)-2- methylpropan-2-amin
Figure imgf000190_0001
140 mg (0.26 mmol) 2,6-Dimethyl-3-[l-(2-methyl-2-nitropropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-8-[(2,3,6- trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 54A in 1.1 ml Ethanol wurden mit ca. 349 mg Raney-Nickel (50 ige wässrige Aufschlämmung) versetzt und über Nacht unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und mit Dichlormethan/2 N Ammoniak- Lösung in Methanol (20/1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Lauf mittel: Dichlormethan/2 N Ammoniak-Lösung in Methanol (60/1)). Es wurden 73 mg der Zielverbindung (61 d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min
MS (ESpos): m/z = 444 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = 1.02 (s, 6 H), 1.61 (br. s, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 6 H), 4.05 (s, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H). Beispiel 88
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000191_0001
1.0 g (2.72 mmol) 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 30A in Toluol/Ethanol/Wasser (9.6 ml/19.2 ml/9.6 ml) wurden unter Argon mit 1.44 g (6.81 mmol) [l-(tert.-Butoxycarbonyl)-lH-pyrazol-4-yl]boronsäure [herstellbar aus dem korrespondierenden Pinacol-Boronsäueester nach literatubekannten Methoden, z. B. WO2009/155527; WO2012/6760], 1.73 g (8.17 mmol) Kaliumphosphat und 139 mg (0.27 mmol) Bis(tri-tert.-butyl-phosphin)palladium(0) versetzt und 30 min in einem auf 120°C vorgeheizten Ölbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgel- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 50/1 nach 20/1). Es wurden 889 mg der Zielverbindung (89% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 355 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 2.26 - 2.30 (m, 6 H), 5.28 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 13.28 (br. s, 1 H).
Beispiel 89 1 -(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 -yl)-2- methylpropan-2-amin
Figure imgf000192_0001
412 mg (0.91 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[l-(2-methyl-2-nitropropyl)-lH- pyrazol-4-yl]imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 53A in 3.75 ml Ethanol wurden mit ca. 1200 mg Raney-Nickel (50 ige wässrige Aufschlämmung) versetzt und über Nacht unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und mit Ethanol, Dichlormethan, Ethanol und THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2 N Ammoniak-Lösung in Methanol (60/1)). Es wurden 263 mg der Zielverbindung (68% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min MS (ESpos): m/z = 426 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO δ = 1.04 (s, 6 H), 1.59 (br. s, 2 H), 2.27 - 2.32 (m, 6 H), 4.07 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
Beispiel 90 1 -(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - lH-pyrazol- 1 -yl)-2- methylpropan-2-amin
Figure imgf000193_0001
151 mg (0.32 mmol; Reinheit 93%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-[l-(2-methyl-2- nitropropyl)-lH-pyrazol-4-yl]imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 52A in 3.3 ml DMF wurden mit ca. 150 mg Raney-Nickel (50%ige wässrige Auf schlämmung) versetzt und über Nacht unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Dann wurden 150 mg Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) zugegeben und wieder über Nacht unter Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden mit Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und lyophilisiert. Das Produkt wurde erneut in Dichlormethan gelöst, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 28 mg der Zielverbindung (21% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.48 min
MS (ESpos): m/z = 412 (M+H)+ Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 1.04 (s, 6 H), 1.68 (br. s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 2 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H). Beispiel 91
2-(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 - yl)ethanol
Figure imgf000194_0001
1.40 g (3.95 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 88 in 21.6 DMF wurden mit 3.35 g (10.27 mmol) Cäsiumcarbonat, 66 mg (0.40 mmol) Kaliumiodid und 0.40 ml (5.14 mmol) Iodethanol versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff ab filtriert, mit Dichlormethan/Methanol (20/1) gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol = 80/1). Es wurden 962 mg der Zielverbindung (54% d. Th.; Reinheit ca. 90%) erhalten. Die Mischfraktionen der Kieselgelchromatographie wurden eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die eingeengten Produktfraktionen wurden zwischen Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und lyophilisiert. Es wurden nochmals 211 mg der Zielverbindung (10% d. Th.; Reinheit ca. 80%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min MS (ESpos): m/z = 399 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.33 (m, 6 H), 3.80 (q, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 4.96 (t, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). Beispiel 92
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -3- { 1 - [2-(4,4-difluorpiperidin- 1 -yl)ethyl] - 1 H-pyrazol-4-yl } -2,6- dimethylimidazo[l,2-a]p ridin
Figure imgf000195_0001
106 mg (0.20 mmol; Reinheit ca. 90%) 2-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylirnidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-l-yl)ethylmethansulfonat aus Beispiel 57 A wurden mit 0.07 ml (0.40 mmol) ,V,.V-Diisopropylethylamin, 0.08 ml (0.60 mmol) Triethylamin, 2.4 mg (0.02 mmol) 4- Dimethylaminopyridin, 60 mg (0.40 mmol) Natriumiodid und 157 mg (1.0 mmol) 4,4- Difluorpiperidinhydrochlorid in 2 ml THF versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser/gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (1/1) gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Essigsäureethylester/Cyclohexan = 4/1). Es wurden 16 mg der Zielverbindung (16% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min MS (ESpos): m/z = 502 (M+H)+ :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.85 - 2.00 (m, 4 H), 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 2.50 - 2.64 (m, 4 H), 2.87 (t, 2 H), 4.30 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).
Beispiel 93 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -3- { 1 - [2-( 1 , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)ethyl] - 1 H-pyrazol-4-yl } -2,6- dimethylimidazo[ 1 ,2-a]p ridin
Figure imgf000196_0001
130 mg (0.25 mmol; Reinheit ca. 90%) 2-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-l-yl)ethylmethansulfonat aus Beispiel 57 A, 0.17 ml (0.98 mmol) N,N- Diisopropylethylamin, 3 mg (0.025 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 74 mg (0.49 mmol) Natriumiodid in 2.4 ml THF wurden mit 135 mg (0.98 mmol) Thiomorpholin-l,l-dioxid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser/gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung (1/1) gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol = 80/1 nach 40/1). Es wurden 85 mg der Zielverbindung (64% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min MS (ESpos): m/z = 516 (M+H)+ Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 2.93 - 3.11 (m, 10 H), 4.30 (t, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.69 - 6.81 (m, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H).
Beispiel 94 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethyl-3- { 1 - [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] - 1 H-pyrazol-4- yl } imidazo[ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000197_0001
106 mg (0.20 mmol; Reinheit ca. 90%) 2-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-l-yl)ethylmethansulfonat aus Beispiel 57 A, 0.13 ml (0.77 mmol) N,N- Diisopropylethylamin, 2.4 mg (0.02 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 58 mg (0.39 mmol) Natriumiodid in 1.9 ml THF wurden mit 77 mg (0.77 mmol) 1-Methylpiperazin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser/gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung (1/1) gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigert, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtat wurde eingeengt und der Rückstand mittels Dickschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol 10/1) gereinigt (das Kieselgel der DC- Platte wurde mit Dichlormethan/2 N Ammoniak-Lösung in Methanol (10/1) extrahiert). Es wurden 19 mg der Zielverbindung (20% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 2.18 (s, 3 H), 2.25 - 2.58 (m, 14 H), 2.75 (t, 2 H), 4.29 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.72 (m, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H).
Beispiel 95 l-[2-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-l- yl)ethyl] azetidin-3-ol Trifluoracetat
Figure imgf000198_0001
56 mg (0.76 mmol) Azetidin-3-ol in 1.47 ml abs. THF wurden mit 80 mg (0.15 mmol; Reinheit ca. 90%) 2-(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 - yl)ethylmethansulfonat aus Beispiel 57A, 0.13 ml (0.76 mmol) A^/V-Diisopropylethylamin, 1.8 mg (0.015 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 45 mg (0.30 mmol) Natriumiodid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Rückfluss gerührt. Es wurden nochmals 56 mg (0.76 mmol) Azetidin-3-ol hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit Wasser/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 6.2 mg (7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min MS (ESpos): m/z = 454 (M-TFA+H) :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.36 - 2.44 (m, 6 H), 3.69 - 3.96 (m, 4 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.41 - 4.60 (m, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 6.09 - 6.25 (m, 1 H), 7.27 (t, 2 H), 7.52 - 7.66 (m, 2 H), 7.97 - 8.08 (m, 2 H), 8.31 (d, 1 H).
Beispiel 96 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-{ l-[2-(methylsulfonyl)efhyi]-lH-pyrazol-4- yl } imidazo[ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000199_0001
130 mg (0.25 mmol; Reinheit ca. 90%) 2-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-l-yl)ethylmethansulfonat aus Beispiel 57 A und 295 mg (2.46 mmol) Natriummethansulfinat in 2.4 ml DMF wurden über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung/Wasser (1/1) gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 40/1). Die Produktfraktionen wurden nochmals mittels präperativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtat eingeengt und der Rückstand lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde erneut mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtat eingeengt und der Rückstand lyophilisiert. Es wurden 51 mg der Zielverbindung (42% d. Th., Reinheit 94%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 461 (M+H)+ :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.26 - 2.35 (m, 6 H), 2.97 (s, 3 H), 3.80 (t, 2 H), 4.68 (t, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 6.83 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.78 (br. s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H).
Beispiel 97
2-(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 - yl)ethylcarbamat
Figure imgf000200_0001
180 mg (0.45 mmol) 2-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}- 1 H-pyrazol- l-yl)ethanol aus Beispiel 91 in 4.6 ml Dichlormethan wurden bei -15°C mit 128 mg (0.90 mmol) Isocyanatosulfurylchlorid versetzt und langsam auf Raumtemperatur kommend 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer DC gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1). Das Rohprodukt wurde erneut mittels präparativer DC gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2 N methanolische Ammoniaklösung = 20/1). Es wurden 19 mg der Zielverbindung (9% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min MS (ESpos): m/z = 442 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 4.29 - 4.44 (m, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 6.40 - 6.79 (m, 3 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). Beispiel 98
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-{ l-[(5-methyl-l,2-oxazol-3-yl)methyi]-lH-pyrazol-4- yl } imidazo[ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000201_0001
100 mg (0.28 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 88 in 1.4 ml DMF wurden mit 0.65 ml (0.65 mmol) Kalium-tert-butylat- Lösung (1 N in THF) versetzt, 5 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 77 mg (0.42 mmol) 3-(Brommethyl)-5-methyl-l,2-oxazol und 4.7 mg (0.03 mmol) Kaliumiodid versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 TFA).
Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde nochmals mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 80/1). Es wurden 39 mg der Zielverbindung (30% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min
MS (ESpos): m/z = 450 (M+H)+ Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.34 (m, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 6.77 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
Beispiel 99 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-{ l-[2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)ethyl]-lH-pyrazol-4-yl}-2,6- dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000202_0001
100 mg (0.28 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 88 in 1.4 ml DMF wurden mit 0.37 ml (0.37 mmol) Kalium-tert-butylat- Lösung (1 N in THF) versetzt, 5 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 90 mg (0.42 mmol) 4-(2-Bromethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol und 4.7 mg (0.03 mmol) Kaliumiodid versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand lyophilisiert. Es wurden 85 mg der Zielverbindung (62% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H) :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.93 (s, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.82 (t, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.83 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.53 - 7.66 (m, 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 2 H), 12.08 (br. s, 1 H).
Beispiel 100 4-(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 - yl)butanonitril
Figure imgf000203_0001
100 mg (0.28 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 88 in 1.4 ml DMF wurden mit 0.37 ml (0.37 mmol) Kalium-tert-butylat- Lösung (1 N in THF) versetzt, 5 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 63 mg (0.42 mmol) 4-Brombutanonitril und 4.7 mg (0.03 mmol) Kaliumiodid versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Lauf mittel: Dichlormethan/Methanol = 20/1). Es wurden 47 mg der Zielverbindung (40% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min
MS (ESpos): m/z = 422 (M+H)+ :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.18 (q, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 2.57 (t, 2 H; überlagert mit DMSO-Signal), 4.29 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H).
Beispiel 101 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-{ l-[3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]-lH-pyrazol-4- yl } imidazo[ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000204_0001
20 mg (0.05 mmol) 4-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}- lH-pyrazol-l-yl)butanonitril aus Beispiel 100 in 0.5 ml DMF wurden mit 12.3 mg (0.19 mmol) Natriumazid und 41 mg (0.76 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und 8 h bei 150°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, dreimal mit Dichlormethan/ Ameisensäure (10/1) und dreimal mit Dichlormethan eingeengt und der Rückstand anschließend lyophilisiert. Es wurden 8.4 mg der Zielverbindung (35% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min
MS (ESpos): m/z = 465 (M+H)
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.22 - 2.38 (m, 8 H), 2.92 (t, 2 H), 4.30 (t, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.93 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.76 - 7.90 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 16.05 (br. s, 1 H). Beispiel 102
Methyl-3-(4- { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - lH-pyrazol- 1 - yl)propanoat
Figure imgf000205_0001
218 mg (0.61 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 88 in 3.3 ml DMF wurden mit 520 mg (1.60 mmol) Cäsiumcarbonat, 10.2 mg (0.06 mmol) Kaliumiodid und 133 mg (0.80 mmol) Methyl-3-brompropanoat versetzt und 2.5 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, mit THF/Methanol gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die eingeengten Produktfraktionen wurden zwischen Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol = 80/1). Es wurden 179 mg der Zielverbindung (65% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 2.98 (t, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.44 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H).
Die in Tabelle 4 gezeigten Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 102 hergestellt, indem 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 88 mit den entsprechenden kommerziell erhältlichen Bromiden (1.1-2.5 Äquivalente), Cäsiumcarbonat (2- 4 Äquivalente) und Kaliumiodid (0.1-0.5 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 2 - 24 h; Temperatur: 70°C) umgesetzt wurde.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, gut mit THF/Methanol gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die eingeengten Produktfraktionen wurden zwischen Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls nochmal mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol = 80/1 bis 20/1).
Tabelle 4:
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute) rac-Methyl-2-(4-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol -
MS (ESpos): m/z = 453 (M+H)+ 1 -yl)cyclopropancarboxylat
106 Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
1.57 - 1.63 (m, 1 H), 1.95 - 2.02 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 6 H), 2.33 - 2.40 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
Figure imgf000208_0001
(% d. Th.)
Beispiel 107
3-(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 - yl)propansäure
Figure imgf000208_0002
50 mg (0.11 mmol) Methyl-3-(4-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}-lH-pyrazol-l-yl)propanoat aus Beispiel 102 in 2.45 ml THF/Methanol (5/1) wurden mit 0.23 ml (0.23 mmol) 1 N wässriger Lithiumhydroxidlösung versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH=2 gebracht, eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1). Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand dreimal mit Dichlormethan/ Ameisensäure (10/1) und danach dreimal mit Dichlormethan eingeengt. Es wurden 30.5 mg der Zielverbindung (63% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.72 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.23 - 2.32 (m, 6 H), 2.88 (t, 2 H), 4.40 (t, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 12.48 (br. s, 1 H). Die in Tabelle 5 gezeigten Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 107 hergestellt, indem die entsprechenden Carbonsäureester mit Lithiumhydroxid (2-5 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 2 - 5 h; Temperatur: RT) umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Die Reaktionslösung wurde mit wässriger Salzsäure (1 N bis 6 N) oder TFA auf pH=2-4 eingestellt, eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1). Das Rohprodukt wurde zusätzlich oder alternativ mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand dreimal mit Dichlormethan/ Ameisensäure (10/1) und danach dreimal mit Dichlormethan eingeengt. Tabelle 5:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Beispiel 112 rac-N- [2-(Diethylamino)ethyl] -3-(4- { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2- a]pyridin-3-yl } - lH- razol- 1 -yl)butanamid
Figure imgf000212_0001
44 mg (0.10 mmol) rac-3-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}-lH-pyrazol-l-yl)butansäure aus Beispiel 110, 49.4 mg (0.13 mmol) HATU und 0.07 ml (0.40 mmol) A^/V-Diisopropylefhylamin in 0.33 ml DMF wurden 10 min bei RT gerührt, mit 15 mg (0.13 mmol) A^N-Diethylethan- l^-diamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 19 mg (0.05 mmol) HATU, 0.035 ml (0.20 mmol) 7V,/V-Diisopropylefhylamin und 17.4 mg (0.15 mmol) A^N-Diethylethan- l^-diamin zur Reaktionsmischung hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit TFA versetzt und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die eingeengten Produktfraktionen wurden zwischen Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 33 mg der Zielverbindung (60% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 539 (M+H)+ :H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.78 - 0.98 (m, 6 H), 1.50 (d, 3 H), 2.23 - 2.47 (m, 10 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 2.98 - 3.14 (m, 2 H), 4.79 - 4.89 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.84 (br. s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). Beispiel 113
Ar-Cyclopropyl-2-(4- { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H- pyrazol- 1 -yl)acetamid
Figure imgf000213_0001
55 mg (0.13 mmol) (4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-lH- pyrazol-l-yl)essigsäure aus Beispiel 108, 56 mg (0.15 mmol) HATU und 0.09 ml (0.53 mmol) .NN-Diisopropylethylamin in 0.85 ml DMF wurden 20 min bei RT gerührt, mit 9 mg (0.15 mmol) Cyclopropylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und anschließend zweimal mittels präparativer DC gereinigt (1. Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1; 2. Laufmittel: Dichlormethan/2 N Ammoniaklösung in Methanol = 20/1). Es wurden 5.1 mg der Zielverbindung (8% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min
MS (ESpos): m/z = 452 (M+H)+ Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.42 - 0.48 (m, 2 H), 0.62 - 0.69 (m, 2 H), 2.25 - 2.34 (m, 6 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H).
Beispiel 114
Ar-Cyclopropyl-3-(4- { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H- pyrazol-l-yl)propanamid
Figure imgf000214_0001
50 mg (0.11 mmol) Methyl-3-(4-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}-lH-pyrazol-l-yl)propanoat aus Beispiel 102 wurden mit 843 mg (14.76 mmol) Cyclopropylamin bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand zweimal mit Dichlormethan eingeengt und anschließend mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan pur; Dichlormethan/Methanol 100/1 nach 40/1). Die eingeengten Produktfraktionen wurden nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand dreimal mit Dichlormethan/ Ameisensäure (10/1) und danach dreimal mit Dichlormethan eingeengt. Es wurden 32 mg der Zielverbindung (58% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min
MS (ESpos): m/z = 466 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.29 - 0.36 (m, 2 H), 0.55 - 0.62 (m, 2 H), 2.24 - 2.39 (m, 6 H), 2.54 - 2.72 (m, 3 H), 4.42 (t, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.99 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 - 7.88 (m, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
Beispiel 115
2-(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 - yl)acetamid
Figure imgf000215_0001
70 mg (0.29 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2- a]pyridin aus Beispiel 88 in 1.1 ml DMF wurden mit 29 mg (0.26 mmol) Kalium- tert.-butylat, 3.3 mg (0.02 mmol) Kaliumiodid und 44 mg (0.32 mmol) 2-Bromacetamid versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert, gut mit THF gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die eingeengten Produktfraktionen wurden zwischen Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 32 mg der Zielverbindung (37% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min
MS (ESpos): m/z = 412 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 4.86 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.30 (br. s, 1 H), 7.48 - 7.65 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H).
Beispiel 116
1 -(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 -yl)-2- methylpropan-2-ol
Figure imgf000216_0001
100 mg (0.24 mmol) Methyl-(4-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}-lH-pyrazol-l-yl)acetat aus Beispiel 103 in 2.3 ml trockenem THF wurden bei 0°C unter Argon mit 0.27 ml (0.82 mmol) einer Methylmagnesium-Lösung (3 M in Diethylether) versetzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch langsam auf RT kommend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Suspension wurde mit Celite versetzt, der Feststoff abfiltriert, gut mit THF gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20/1). Die Produktfraktionen wurden eingeengt und mittels präparativer DC gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1). Es wurden 30.5 mg der Zielverbindung (31 % d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 1.12 (s, 6 H), 2.26 - 2.32 (m, 6 H), 4.12 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H).
Beispiel 117
1 -(4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H-pyrazol- 1 -yl)-2- methylpropan-2-amin Hydrochlorid
Figure imgf000217_0001
70 mg (0.17 mmol) l-(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}- lH-pyrazol- l-yl)-2-methylpropan-2-amin aus Beispiel 89 in 1.3 ml Diethylether wurden mit 0.1 ml (0.20 mmol) Chlorwasserstofflösung (2 N in Diethylether) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 78 mg der Zielverbindung (98% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min
MS (ESpos): m/z = 426 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 1.28 (s, 6 H), 2.26 - 2.32 (m, 6 H), 4.38 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.80 - 8.12 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
Beispiel 118
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-{ l-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]- lH-pyrazol-4- yl } imidazo[ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000218_0001
Zu 125 mg (0.33 mmol) 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beipiel 30A, 112 mg (0.36 mmol) 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH- pyrazol-l-yl]ethyl}morpholin, 111 mg (1.32 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 13.5 mg (0.02 mmol) Bis-(diphenylphosphino)ferrocen-Palladium(II)chlorid-Dichlormethan-Komplex wurden unter Argon 1.9 ml einer entgasten 3: 1 -Mischung aus 1,2-Dimethoxyethan und Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser/TFA verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 44 mg der Zielverbindung (27% d. Th., Reinheit 94%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min MS (ESpos): m/z = 468 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.26 - 2.32 (m, 6 H), 2.38 - 2.50 (m, 4 H), 2.78 (t, 2 H), 3.48 - 3.60 (m, 4 H), 4.32 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H).
In Analogie zu Beispiel 118 wurden die in Tabelle 6 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 28A oder 3- Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beipiel 30A mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Pinacol-Boronsäureestern, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat (4 Äquivalente) und Bis-(diphenylphosphino)ferrocen-Palladium(II)chlorid- Dichlormethan-Komplex (0.02 - 0.1 Äquivalente) in 1,2-Dimethoxyethan/Wasser (3/1) oder Acetonitril unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 12 - 24 h; Temperatur: 80°C) umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser/TFA verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Das Rohprodukt wurde zusätzlich oder alternativ mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Lauf mittel: Dichlormethan/Methanol = 20/1 bis 10/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Tabelle 6:
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Methoden spiel (Ausbeute)
Nr.
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Methoden spiel (Ausbeute)
Nr.
119 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-3- { 1 - [2- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53
(morpholin-4-yl)ethyl]-lH-pyrazol-4-yl}imidazo[l,2- min
a] pyridin
MS (ESpos): m/z = 454 (M+H)+ :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
= 2.32 (s, 3 H), 2.39 - 2.50 (m, 4 H), 2.78 (t, 2 H), 3.54 - 3.60 (m,
4 H), 4.32 (t, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.79 - 6.85 (m, 2 H), 7.22 (t, 2 H),
7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H).
(33% d. Th.)
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Methoden spiel (Ausbeute)
Nr.
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-{3-[(4- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 methylpiperazin- 1 -yl)methyl]phenyl } imidazo[ 1 ,2- min
a] pyridin
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)+ :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.18 (s, 3 H), 2.22 - 2.55 (m, 14 H), 3.57 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.32 - 7.43 (m, 3 H), 7.52 (t, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
Figure imgf000221_0001
(10% d. Th.)
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Beispiel 123
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-[l-(4-fluorphenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000224_0001
100 mg (0.28 mmol) 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 28A im Lösungsmittelgemisch Toluol/Ethanol/Wasser (1 ml/2 ml/1 ml) wurden unter Argon mit 175 mg (6.81 mmol) [l-(4-Fluorphenyl)-lH-pyrazol-4-yl]boronsäure, 180 mg (0.85 mmol) Kaliumphosphat und 14.5 mg (0.03 mmol) Bis(tri-tert.-butyl-phosphin)palladium(0) versetzt und 15 min in einem auf 120°C vorgeheizten Ölbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktion wurde mit Acetonitril verrührt und vom vorhandenen Feststoff abfiltriert. Es wurden 62 mg der Zielverbindung (50% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 435 (M+H)+
:H NMR (400 MHz, DMSO δ = 2.39 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 7.23 (t, 2 H), 7.40 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.96 - 8.05 (m, 2 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 8.88 (s, 1 H). Beispiel 124
5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-lH-l,2,4-triazol-3-amin
Figure imgf000225_0001
1.248 g (23.099 mmol) Natriummethylat in 20 ml Methanol wurden auf 0°C abgekühlt. Danach wurden 2.844 g (11.549 mmol) Aminoguanidin Hemisulfat zugegeben und es wurde 10 min bei RT gerührt. Anschliessend wurden 2.00 g (5.775 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 2A in 20 ml Methanol suspendiert zugegeben und es wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methanol:Wasser:Wasser (+1 % Trifluoressigsäure) - 55:40:5- isokratisch). Es wurden 60 mg der Zielverbindung erhalten (2.6 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min MS (ESpos): m/z = 357.2 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.72 (s, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 6.45 (s br, 2H), 7.23-7.29 (m, 2 H), 7.41 - 7.51 (br s, 1 H), 7.59-7.66 (m, 2H), 9.33 (d, 1 H), 12.63 (br s, 1H).
Beispiel 125 3-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH- l,2,4-triazol-5-amin
Figure imgf000226_0001
45 mg (0.127 mmol) 5-{8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-lH- l,2,4-triazol-3-amin aus Beispiel 124 und 49.5 mg (0.152 mmol) Cäsiumcarbonat in DMF (2 ml) wurden mit 25 μΐ (0.152 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat versetzt. Es wurde 3 Tage bei RT gerührt und danach nochmals 20.6 mg (0.063 mmol) Cäsiumcarbonat und 10 μΐ (0.063 mmol) 2,2,2-Triiluorethyltrichlormethansulfonat zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.05% Ameisensäure, Gradient). Es wurden 12 mg (21 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min
MS (ESpos): m/z = 439.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 (s, 3 H), 4.98-5.05 (dd, 2H), 5.31 (s, 2 H), 6.88 (s br, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.22-7.26 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 9.02 (t, 1 H).
Beispiel 126 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[5-(trifluormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]imidazo[l,2- a] pyridin
Figure imgf000227_0001
300 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboximidohydrazid des Rohproduktes aus Beispiel 43 A in Dichlormethan (1 ml) wurden mit 1 ml (7.080 mmol) Trifluoressigsaeureanhydrid versetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.05% Ameisensäure, Gradient). Es wurden 34 mg (43 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min
MS (ESpos): m/z = 424.2 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 7.02 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 8.47 (br s, 1 H), 15.05 (br s, 1H), 1 Signal wahrscheinlich unter DMSO- Signal.
Beispiel 127
1 -(4- { 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl } -3-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)-2-methylpropan-2-amin Formiat
Figure imgf000228_0001
59 mg (0.13 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[3-methyl-l-(2-methyl-2- nitropropyl)-lH-pyrazol-4-yl]imidazo[l,2-a] aus Beispiel 74A in 2 ml Ethanol wurden unter Argon mit ca. 203 mg Raney-Nickel (50 ige wässrige Aufschlämmung) versetzt und über Nacht bei RT und Normaldruck mit Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, gut mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure) getrennt und die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 45 mg der Zielverbindung (74% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 17): Rt = 1.47 min
MS (ESpos): m/z = 440 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 - 1.22 (m, 6 H), 2.01 (s, 3 H), 2.14 - 2.19 (m, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H). Beispiel 128
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000229_0001
1.00 g (3.02 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 40A in 6.30 ml (47.58 mmol) A^N-Dimethylformamiddimefhylacetal wurde 2 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde abgekühlt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 14.5 ml (252.6 mmol) Essigsäure und 0.135 ml (3.47 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und anschließend wurde über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung kräftig verrührt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.04 g der Zielverbindung (97% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min
MS (ESpos): m/z = 356 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H). Beispiel 129
1 -(3- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)- 2-methylpropan-2-amin
Figure imgf000230_0001
140 mg (0.31 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[l-(2-methyl-2-nitropropyl)-lH- l,2,4-triazol-3-yl]imidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 75A in 5 ml Ethanol wurden unter Argon mit ca. 500 mg Raney-Nickel (50 ige wässrige Aufschlämmung) versetzt und über Nacht bei RT und Normaldruck mit Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, gut mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Diethylamin) getrennt und die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 63 mg der Zielverbindung (48% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 4.12 - 4.17 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H).
Beispiel 130 1 -(5- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)- 2-methylpropan-2-amin
Figure imgf000231_0001
Zu 125 mg (0.24 mmol) ieri.-Butyl-[l-(5-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]carbamat aus Beispiel 66A wurden in 4 ml Dichlormethan 1.0 ml TFA getropft und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Es wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Diethylamin) getrennt. Die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verrührt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nochmals gereinigt [Säule: Kromasil 100 C18, 5 μηι, 250 x 20 mm; Eluent: 56% Wasser, 30% Methanol + 14% l %ige wässrige TFA; Fluß: 24 ml/min; 40°C; Detektion: 210 nm], eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 46 mg der Zielverbindung (45% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min MS (ESpos): m/z = 428 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 2 H), 7.55 - 7.67 (m, 1 H), 8.10 (br. s., 2 H), 8.78 (s, 1 H).
Beispiel 131 1 -(3- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 2-methylpropan-2-amin
Figure imgf000232_0001
Zu 160 mg (0.30 mmol) tert-Butyl-[l-(3-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropan-2-yl]carbamat aus Beispiel 69A in 4 ml Dichlormethan wurden 1.0 ml TFA getropft und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, über präparative HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Diethylamin) getrennt und die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit 5 ml Toluol versetzt, bis zur Trockene eingeengt und anschließend mit 5 ml Acetonitril/Wasser- Gemisch versetzt. Die Acetonitril-Reste wurden am Rotationsverdampfer entfernt, der wässrige Rückstand im Trocken eisbad eingefroren und über Nacht lyophilisiert. Es wurden 31 mg der Zielverbindung (23% d. Th.; Reinheit 95%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 428 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (s, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
Beispiel 132
1 -(5- { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2- methylpropan-2-amin Formiat
52 mg (0.09 mmol) Benzyl-[l-(5-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-yl }-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]carbamat aus Beispiel 72A in 5 ml Ethanol wurden mit 5.2 mg 10%iger Palladium auf Kohle versetzt und das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 40 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde über präparative HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure) getrennt und die Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 21 mg der Zielverbindung (44% d. Th.; Reinheit 95%) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 428 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (s, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.93 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 8.36 - 8.41 (m, 1 H), 10.18 - 10.23 (m, 1 H). Beispiel 133
1 -(5- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)- 2-methylpropan-2-amin Formiat
Figure imgf000234_0001
H
12 mg (0.02 mmol; Rohprodukt) ieri.-Butyl-[l-(5-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl }-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]carbamat aus Beispiel 65A in 3 ml Dichlormethan wurden mit 0.5 ml TFA versetzt und 0.5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Es wurden 6 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 444 (M+H)+ :H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 1.15 (s, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 3.20 (br. s, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 9.17 (s, 1 H).
Beispiel 134
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-3-(2H-l,2,3-triazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000235_0001
1.30 g (4.36 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-3-ethinyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 77 A, 0.57 ml (4.36 mmol) Azidotrimethylsilan, 33 ml Wasser/Ethanol (2/1), 345 mg (1.74 mmol) (2R)-2-[(lS)-l,2-Dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2H-furan-3-olat und 152 mg (0.61 mmol) Kupfer(II)-tetraoxosulfat(VI)-Pentahydrat wurden über Nacht bei 50°C gerührt. Dann wurde mit 173 mg (0.87 mmol) (2R)-2-[(lS)-l,2-Dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2/i-furan-3- olat und 76 mg (0.31 mmol) Kupfer(II)-tetraoxosulfat(VI)-Pentahydrat versetzt und weiter über Nacht bei Rückfluss gerührt. Es wurde mit 173 mg (0.87 mmol) (2R)-2-[(lS)-l,2-Dihydroxyethyl]- 4-hydroxy-5-oxo-2/i-furan-3-olat, 76 mg (0.31 mmol) Kupfer(II)-tetraoxosulfat(VI)-Pentahydrat und 0.573 ml (4.36 mmol) Azidotrimethylsilan versetzt und weiter über Nacht bei 85°C gerührt. Es wurde abgekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Beide Feststofffraktionen wurden vereinigt und nochmals gereinigt [Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 250 x 20 mm; Eluent: 56% Wasser, 30% Acetonitril + 14% l%ige wässrige TFA; Fluß: 25 ml/min; 25°C; Detektion: 210 nm]. Es wurden 293 mg der Zielverbindung (19% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.62 min
MS (ESpos): m/z = 342 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (br. s., 3 H), 5.45 (s, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 8.30 - 8.93 (m, 2 H).
Beispiel 135
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(4-methylphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000236_0001
Eine Mischung von 100 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure (0.301 mmol, 1.0 eq.) aus Beispiel 16A, 56 μΐ 4-Bromtoluol (0.45 mmol, 1.5 eq.), 49.9 mg Kaliumcarbonat (0.361 mmol, 1.2 eq.), 11.5 mg Kupfer(I)iodid (0.060 mmol, 0.2 eq.) und 16.3 mg 1, 10-Phenanthrolein in 2.0 ml N-Mefhylpyrrolidon wurde im Argonstrom entgast, anschließend mit 3.4 mg Palladium(II)acetat (0.015 mmol, 0.05 eq.) versetzt und in der Mikrowelle für 30 min auf 200°C erhitzt. Dann wurde über Kieselgur filtriert, mit Essigsäureethylester eluiert und eingeengt. Es wurde mit Wasser versetzt, zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage Isolera (10 g Kieselgelkartusche, Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 10% ->100% Essigsäureethylester) gereinigt. Es wurden 50.7 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
DC (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1): RF = 0.66
LC-MS (Methode 17): Rt = 2.02 min MS (ESpos): m/z = 379 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.24 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 5.29 (s, 2 H), 6.76 (br. s, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.38 (s, 4 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H).
Beispiel 136
5-{ 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }pyridin-2-carbonitril
Figure imgf000237_0001
Eine Mischung von 100 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure (0.301 mmol, 1.0 eq.) aus Beispiel 16A, 82.6 mg 5-Brom-2-pyridincarbonitril (0.45 mmol, 1.5 eq.), 49.9 mg Kaliumcarbonat (0.361 mmol, 1.2 eq.), 5.7 mg Kupfer(I)iodid (0.030 mmol, 0.1 eq.) und 8.1 mg 1, 10-Phenanthrolein (0.045 mmol, 0.015 eq.) in 1.0 ml N- Methylpyrrolidon wurde im Argonstrom entgast, anschließend mit 3.4 mg Palladium(II)acetat (0.015 mmol, 0.05 eq.) versetzt und in der Mikrowelle für 30 min auf 190°C erhitzt. Dann wurde über Kieselgur filtriert, mit Essigsäureethylester eluiert und eingeengt. Es wurde mit Wasser versetzt, zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage Isolera (10 g Kieselgelkartusche, Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 10% ->66% Essigsäureethylester) gereinigt, wobei 32.0 mg (Reinheit: 53%) der Titelverbindung erhalten wurden. Das verunreinigte Produkt wurde gemeinsam mit dem Rohprodukt einer weiteren Reaktion mittels präperativer HPLC (Methode 19) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus einer Mischung von Wasser, Methanol und Acetonitril umkristallisiert. Es wurden 20.3 mg der Titelverbindung erhalten.
DC (Cyclohexan/Essigsäureethylester 2: 1): RF = 0.17
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 391 (M+H) :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.28 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.18 - 8.27 (m, 2 H), 8.93 (d, 1H). Beispiel 137
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(5-methyl-13-oxazol-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridm
Figure imgf000238_0001
Eine Suspension von 100 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-Ar-(prop-2-in-l- yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (0.271 mmol, 1.0 eq.) aus Beispiel 58A in 5.0 ml Acetonitril wurde mit 4.1 mg Gold(III)chlorid (0.014 mmol, 0.05 eq.) versetzt und über Nacht bei 80°C gerührt. Anschließend wurde über Kieselgur filtriert und mit einer Mischung aus Acetonitril und Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels Biotage Isolera (10 g Kieselgelkartusche, Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Es wurden 59 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min
MS (ESpos): m/z = 370 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.38 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 8.87 - 8.91 (m, 1 H).
Beispiel 138
Ethyl-5- { 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }- 1 ,3-thiazol-2- carboxylat
Figure imgf000239_0001
Eine Mischung von 43.0 mg 2-Brom-l-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}ethanon (0.105 mmol, 1.0 eq.) aus Beispiel 61A und 28.0 mg Thiooxamidsäureethylester (0.210 mmol, 2.0 eq.) in 5.0 ml Ethanol wurden 5 h auf Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde eingeengt und mittels Biotage Isolera (25 g Kieselgelkartusche, Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient, sowie Dichlormethan/Methanol-Gradient) gereinigt. Das isolierte Produktgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 21) gereingt, wobei 8.9 mg (19% d. Th) der Titelverbindung isoliert wurden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min MS (ESpos): m/z = 444 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm]= 1.48 (t, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.53 (q, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
Beispiel 139
5- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } -3-ethoxythiophen-2-amin
Figure imgf000240_0001
Die Titelverbindung entstand als Nebenprodukt in der Synthese von Ethyl-5-{ 8-[(2,6- dilluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-l,3-thiazol-2-carboxylat.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min MS (ESpos): m/z = 430 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]= 1.40 (t, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 4.38 (q, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H). (NH2 wurde nicht beobachtet).
Beispiel 140 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-(pyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin
Figure imgf000240_0002
Eine Mischung von 69.5 mg 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin (0.185 mmol, 1.0 eq.) aus Beispiel 30A, 34.2 mg Pyridin-3-boronsäure (0.278 mmol, 1.5 eq.) und (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl- 2-yl]phosphan (1 : 1) [CAS Nr: 1028206-56-5; Sigma Aldrich] (0.009 mmol, 0.05 eq.) 2.0 ml Acetonitril und 1.1 ml 0.5 M wässrige Kaliumphosphatlösung (0.56 ml, 3.0 eq.) wurden für 48 h bei 60°C gerührt. Dann wurde über eine Extrelut-Kartusche filtriert, mit Essigsäureethylester eluiert und das Filtrat wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präperativer HPLC (Methode 19) gereinigt, wobei 32.7 mg (68 % d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min MS (ESpos): m/z = 366 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.27 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.83 (br. s, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.74 (br. s, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 8.63 - 8.67 (m, 1 H), 8.69 - 8.74 (m, 1 H)
Beispiel 141 Ethyl-5- { 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }- 1 ,2-oxazol-3- carboxylat
Figure imgf000241_0001
Eine Mischung von 815 mg Ethyl-4-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-2,4-dioxobutanoat (80%ig, 1.89 mmol) aus Beispiel 62A und 461 mg Hydroxylaminhydrochlorid (6.63 mmol, 3.5 eq.) in 70 ml Ethanol wurden 7 Tage auf Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und aus Wasser/ Acetonitril in der Siedehitze umkristallisiert. Es wurden 473 mg (51 % d. Th., Reinheit: 87%) der Titelverbindung erhalten.
DC (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1): RF = 0.51
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min MS (ESpos): m/z = 428 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 - 1.41 (m, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.37 - 4.49 (m, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), (weiterer Peak unter Lösungsmittelsignal).
Beispiel 142 (5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl }-l,2-oxazol-3-yl)methanol
Figure imgf000242_0001
Eine Suspension von 470 mg Ethyl-5-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-l,2-oxazol-3-carboxylat (0.990 mmol, 1.0 eq.) aus Beispiel 141 in 20 ml Ethanol wurde mit 37.4 mg Natriumborhydrid (0.990 mmol, 1.0 eq.) versetzt und für 2 h bei Raumtemperatur sowie 1 h bei Rückfluss gerührt. Anschließend wurde das Gemisch zur Hälfte eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage Isolera (50 g Kieselgelkartusche, Dichlormethan/Mehtanol- Gradient) gereinigt, wobei 125 mg (32% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden. DC (Dichlormethan/Methanol 100:5): RF 0.33 LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min
MS (ESpos): m/z = 386 (M+H)+
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.38 (br. s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 4.61 (d, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.59 (t, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.99 (br. s, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 1 H), 8.18 - 8.21 (m, 1 H).
Beispiel 143 l-(3-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-5-yl)-2- methylpropan-2-amin
Figure imgf000243_0001
Eine Lösung von 120 mg (0.018 mmol der Mischung aus Beispiel 80A [l-(3-{ 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-5-yl)-2-methylpropan-2- yl]carbamidsäure-tert.-butylester in 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.028 ml (0.365 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der Umsetzung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der verbliebene Rückstand wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (Methode 26) aufgereinigt, wodurch man 5.3 mg (60% d. Th., Reinheit 88%) der Titelverbindung (Beispiel 149) erhielt.
LC MS (Methode 25): Rt = 7.26 min; m/z= 426.19 (M+H)+
:H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.42 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 5.28 (s. 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.14 -7.31 (m, 2 H), 7.53 - 7.66 (m, 1 H), 8.55 - 8.74 (m, 1 H). 13C-NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.8, 18.3, 28.0, 38.7, 50.5, 58.1, 103.7, 105.9, 111.9, 115.2, 116.9, 121.0, 132.1, 136.4, 139.5, 140.2, 145.9, 160.6.
Example 144
1 -(5- { 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 ,2-oxazol-3-yl)-2- methylpropan-2-amin
Figure imgf000244_0001
Eine Mischung von 200 mg (0.238 mmol, Reinheit 63%) (6-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-2-methyl-4,6-dioxohexan-2-yl)carbamidsäure-tert.-butylester (Beispiel 79A) und 165.3 mg (2.38 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 10 ml Ethanol wurden in der Mikrowelle 30 min bei 120°C unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (15 ml) und Wasser (10 ml) versetzt, geschüttelt und die Phasen wurden anschließend getrennt. Die organische Phase wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 26). Es wurden 47 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC MS (Methode 25): Rt = 7.71 min; m/z = 427.09 (M+H)+
:H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.12 (s, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.75 (s, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.25 (t, 2 H), 7.60 (ddd, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
13C-NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.0, 18.2, 30.3, 40.4, 49.4, 58.3, 102.1, 107.8, 111.3, 111.6, 111.9, 116.4, 123.2, 132.2, 138.0, 143.3, 146.0, 159.6, 161.3, 161.5. B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
ATP Adeno sintripho sphat
Brij35 Polyoxyethylen(23)laurylether
BSA Rinderserumalbumin
DTT Dithiothreitol
TEA Triethanolamin
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l. Vermessung von sGC Enzymaktivität mittels PPi Nachweis
Lösliche Guanylylcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des in WO 2008/061626 beschriebenen Verfahrens nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC- Enzymaktivität. Mit Hilfe einer PPi Referenzkurve kann das Enzym in bekannter Weise charakterisiert werden, z.B. hinsichtlich Umsatzrate, Stimulierbarkeit oder Michaelis Konstante.
Durchführung des Tests
Zur Durchführung des Tests wurden 29 μΕ Enzymlösung (0-10 nM lösliche Guanylylcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999) 14-23), in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (FraktionV), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in die Mikroplatte vorgelegt und 1 μΕ der Stimulatorlösung (0- 10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) hinzugegeben. Es wurde 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wurden 20 μΐ Detektionsmix (1,2 nM Firefly Luciferase (Photinus pyralis Luziferase, Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 μΜ Luziferin (Promega), 153 μΜ ATP (Sigma) und 0,4 mM DTT ( Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7,5) zugegeben. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung (1.25 mM Guanosin-5'-triphosphat (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase- Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem.339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative MEC -Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben (zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) :
Tabelle A:
Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]
1 0.065 15 0.065
2 0.1 16 1.0
3 0.1 17 1.0
4 0.2 18 1.0
5 0.2 19 1.0
6 0.1 20 1.0
7 0.1 21 1.0
8 0.1 22 1.0
9 0.3 23 1.0
10 1.0 24 1.0
11 3.0 25 1.0
12 0.1 26 1.0
13 0.3 27 1.0
14 0.3 28 1.0 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]
29 1 .0 50 0.3
30 3.0 51 0.3
31 3.0 52 0.3
32 3.0 53 1 .0
33 3.0 54 1 .0
34 3.0 55 1 .0
35 3.0 56 3.0
36 3.0 57 1 .0
37 3.0 58 3.0
38 3.0 59 1 .0
39 3.0 60 3.0
40 3.0 61 3.0
41 3.0 62 3.0
42 3.0 63 3.0
43 3.0 64 3.0
44 3.0 65 3.0
45 0.1 66 3.0
46 0.2 67 3.0
47 0.3 68 3.0
48 0.2 69 3.0
49 0.3 70 3.0 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]
71 3.0 92 0.03
72 3.0 93 0.1
73 3.0 94 0.3
74 3.0 95 0.3
75 -- 96 0.065
76 3.0 97 0.3
77 0.1 98 0.03
78 0.1 99 0.03
79 -- 100 0.03
80 0.3 98 3.0
81 3.0 99 0.1
82 0.1 100 0.03
83 0.3 101 0.1
84 1 .0 102 0.1
85 3.0 103 0.03
86 0.03 104 0.3
87 0.1 105 0.01
88 0.01 106 0.3
89 0.03 107 0.065
90 0.3 108 0.3
91 0.1 109 0.3 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]
110 1.0 128 1.0
111 1.0 129 1.0
112 1.0 130 3.0
113 0.03 131 1.0
114 0.3 132 0.3
115 0.1 133 0.3
116 0.01 134 1.0
117 0.1 135 3.0
118 0.03 136 0.3
119 0.1 137 3.0
120 0.3 138 3.0
121 1.0 139 0.1
122 3.0 140 0.1
123 0.3 141 1.0
124 3.0 142 0.1
125 3.0 143 1.0
126 3.0 144 0.3
127 0.3
B-3. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat- Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum. Tiermaterial Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabi tal (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt. Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen
Systolischer Blutdruck (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP)
Arterieller Mitteldruck (MAP)
Herzfrequenz (HR) Aktivität (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittel Wertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur:
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
B-6. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wistar-Ratten und weiblichen Beagle- Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO- Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400 Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert.
Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring- Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, t (terminale Halbwertszeit), F (Bioverfügbarkeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der CBiut/Cpiasma-Wert ermittelt.
B-7. Metabolismus-Untersuchung
Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat- Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen. B-8. Caco-2 Permeabilitäts-Test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitätsvorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24- Well Platen mit Einsatz ausgesät und 14 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (Papp) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt.
B-9. hERG Kaliumstrom Assav.
Der sogenannte hERG (human ether-a-go-go related gene) Kaliumstrom trägt wesentlich zur Repolarisierung des humanen kardialen Aktionspotentials bei (Scheel et al., 2011). Eine Inhibition dieses Stroms durch Pharmaka kann in seltenen Fällen potentiell letale Herzrhythmusstörungen zur Folge haben, und wird deshalb frühzeitig während der Arzneimittelentwicklung untersucht.
Der hier verwendete funktionelle hERG Assay basiert auf einer recombinanten HEK293 Zell- Linie, die das KCNH2(HERG)-Gen stabil exprimiert (Zhou et al., 1998). Diese Zellen werden mittels der "whole-cell voltage-clamp" Technik (Hamill et al., 1981) in einem automatisierten System (Patchliner™; Nanion, München, D) untersucht, welches die Membranspannung kontrolliert und den hERG Kalium-Strom bei Zimmertemperatur misst. Die PatchControlHT™ Software (Nanion) steuert Patchliner System, Datenerfassung und Datenanalyse. Die Spannungskontrolle erfolgt durch 2 EPC-10 quadro Verstärker unter Kontrolle der PatchMasterPro™ Software (beide: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 Chips mit mittlerem Widerstand (~2 ΜΩ; Nanion) dienen als planares Substrat für die Voltage-Clamp Experimente.
NPC-16 Chips werden mit intra- und extrazellulärer Lösung (vgl. Himmel, 2007) sowie mit Zellsuspension befüllt. Nach Bildung eines Giga-Ohm-Seals und Herstellen des Ganzzell-Modus (einschliesslich mehrerer automatisierter Qualitätskontrollschritte) wird die Zellmembran auf das Haltepotential -80 mV geklemmt. Das nachfolgende Spannungski emm-Protokoll ändert die Kommandospannung auf +20 mV (Dauer 1000 ms), -120 mV (Dauer 500 ms), und zurück zum Haltepotential -80 mV; dies wird alle 12 s wiederholt. Nach einer initialen Stabilisierungsphase (ca 5-6 Minuten) wird Testsubstanzlösung in aufsteigenden Konzentrationen (z.B. 0.1, 1, und 10 μηιοΙ/L) zupipettiert (Exposition ca 5-6 Minuten pro Konzentration), gefolgt von mehreren Auswaschschritten.
Die Amplitude des einwärtsgerichteten "Tail"-Stroms, der durch eine Potentialänderung von +20 mV auf -120 mV erzeugt wird, dient zur Quantifizierung des hERG Kaliumstroms, und wird als Funktion der Zeit dargestellt (IgorPro™ Software). Die Stromamplitude am Ende verschiedener Zeitabschnitte (z.B. Stabilisierungsphase vor Testsubstanz, erste/zweite/dritte Konzentration Testsubstanz) dient zur Erstellung einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve, aus der die halbmaximale Hemmkonzentration IC50 der Testsubstanz errechnet wird.
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981; 391 :85-100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007;56: 145-158.
Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage- clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011;9:600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG Channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998;74:230-241. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung: 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöshchkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche Verbindung der Formel (I) in welcher A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Difluormethoxy substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (Ci-C4)-Alkyl substituiert ist, R2 für (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R3 für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci- C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C )- Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy und (C3-C7)- Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR7R8, (G-C4)- Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (C3-C6)- Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl und Methoxy-(Ci-C )- alkyl substituiert sein kann, und worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C4)- Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen, wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci- C4)-Alkoxy, Amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, l,3-Thiazol-5-yl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci- C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8, (Ci-C4)-Alkylthio, (G- C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-l,l-dioxid, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidin-l- yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl-l, l-dioxid, Thiomorpholinyl-1,1- dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-Gt)-Alkyl und (Ci-Gt)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, und worin Piperazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-Gt)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-C -Alkoxy- carbonyl und Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, worin Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und l,3-Thiazol-5-yl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Fluor substituiert sein können, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen, und mit der Maßgabe, dass wenn 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl für Pyridyl steht, Pyridyl nicht mit Amino substituiert sein kann, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)- Cycloalkyl, Difluormethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für CH2 oder CD2 steht, R für Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Brom, Chlor, Cyano und Methyl substituiert ist, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano und Methyl substituiert ist, R2 für (G-C4)-Alkyl, Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht, R3 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (G- C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (G- C4)-Alkylthio, (G-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR7R8, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-C6)-Alkyl, (G-C4)-Alkylcarbonyl, (G-C )- Alkylsulfonyl und Mefhoxy-(G-C4)-alkyl substituiert sein kann, und worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin R7 und R! jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen oder für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C -Alkoxy, Amino, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, l,3-Thiazol-5-yl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkylcarbonyl, (Ci- C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-l,l-dioxid, Hydro xy, Amino, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidin- l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl-l,l-dioxid, Thiomorpholinyl-l, l-dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C )-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, und worin Piperazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, worin Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und l,3-Thiazol-5-yl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Fluor substituiert sein können, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl und Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, und worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, (C3-C5)- Cycloalkyl oder Difluormethyl steht, R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für CH: steht, R1 für Cyclohexyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, oder für eine Pyridyl-Gruppe der Formel steht, wobei # für die Anknüpfstelle an A steht, und R10 für Fluor steht, R2 für Methyl oder Ethyl steht, für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Brom, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methyl, Ethyl, -(C=0)NR7R8, Amino, Hydroxycarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Cyclobutyl substituiert sein kann, worin Methyl und Ethyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethoxy, -(C=0)NR7R8, Methoxy, Ethoxy, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Hydroxy und Amino substituiert sein können, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Methoxyethyl substituiert sein kann, worin Cyclobutyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiert sein kann, und worin unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl stehen, oder für eine Gruppe der Formel (a-1 ) (b-1 ) (c-1 ) (d-1 ) (e-1 ) (f-1 ) (g-1 ) (h-1 ) (j- 1 ) (k-1 ) (1-1 )
(m-1 ) (n-1 ) (0-1 ) (p-1 ) (q-1 )
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Imidazopyridin steht, n für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R9 für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl, Pyridyl oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methylcarbonyl, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, 0(C=0)NR7R8, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methoxy, Phenyl, Pyridyl, IH-Pyrazolyl, IH-Tetrazolyl, 1,2-Oxazolyl, Hydroxy, Amino, (C3-C5)- Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl- 1 , 1 -dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin IH-Pyrazolyl, IH-Tetrazolyl und 1,2-Oxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, worin Piperidinyl mit 1 bis 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, und worin Piperazinyl mit Methyl substituiert sein kann, wobei Cyclopropyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl stehen, für Wasserstoff oder (G-C -Alkyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 1,3-Thiazolyl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkoxy, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, lH-l,2,4-Triazolyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin lH-l,
2,4-Triazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, und worin Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und 1,
3-Thiazolyl jeweils mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, und wobei
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl oder Cyclopropyl stehen,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3 in welcher A für CH2 steht, R1 für Cyclohexyl steht, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000268_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an A steht, und
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R11, R12, R13 von Wasserstoff verschieden sind, oder eine Pyridyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000269_0001
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an A steht, und
R für Fluor steht, für Methyl oder Ethyl steht, für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methyl, -(C=0)NR7R8, Methoxy, Piperidinyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, worin Methyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe - (C=0)NR7R8, Methoxy, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl und Methoxyethyl substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiert sein kann, worin Cyclobutyl mit Amino substituiert ist, und worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl oder Cyclopropyl stehen, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000270_0001
(a-1 ) (g-1 ) (j-1 ) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Imidazopyridin steht,
R9 für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl, Pyridyl oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, - (C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenyl, Pyridyl, IH-Pyrazolyl, IH-Tetrazolyl, 1,2-Oxazolyl, Hydroxy, Amino, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl-1, 1- dioxid oder Azetidin substituiert sein kann, worin IH-Pyrazolyl, IH-Tetrazolyl und 1,2-Oxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, worin Piperidinyl mit 1 bis 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, und worin Piperazinyl mit Methyl substituiert sein kann, wobei Cyclopropyl mit Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl stehen
R9b für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9c für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9d für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 1,3-Thiazolyl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkoxy, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, lH-l,2,4-Triazolyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin lH-l,2,4-Triazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, und worin Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Amino mit (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und 1,3-Thiazolyl jeweils mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, und worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl oder Cyclopropyl stehen, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl oder Cyclopropyl steht, für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000272_0001
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000272_0002
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
[A] und diese in der Folge in Gegenwart einer geeigneten Säure zu einem Imidazo[l,2- a] -pyridin der Formel (IV)
Figure imgf000273_0001
(IV), in welcher A, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und dieses dann mit einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000273_0002
(V), in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, überführt, und diese im Anschluß in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (VI),
Figure imgf000273_0003
(VI), in welcher
R3A die oben für R3 angegebenen Bedeutungen hat und T2 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder beide Reste T2 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000274_0001
(I-A), umsetzt und anschließend für den Fall, dass R3
Figure imgf000274_0002
steht, diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten
Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
R 4— X1 (VIII), in welcher
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, und
R14 für (Ci-C6)-Alkyl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (G-C -Alkylcarbonyl, (G-C -Alkoxy- carbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR7R8, -0(C=0)NR7R8, (G-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenyl, 1H- Pyrazolyl, lH-l,2,4-Triazolyl, IH-Tetrazolyl, 1,2-Oxazolyl, Tetrahydrothiophenyl- 1, 1-dioxid, Hydroxy, Amino, (C3-C7)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl-l, l-dioxid, Thiomorpholinyl-l,l-dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin IH-Pyrazolyl, lH-l,2,4-Triazolyl, IH-Tetrazolyl und 1,2-Oxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, worin Piperidinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Piperazinyl mit Methyl substituiert sein kann, und worin
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, zu einer Verbindung der Formel (TB)
Figure imgf000275_0001
(I-B), umsetzt, in welcher A, R1, R2, R4, R5, R6 und R14 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt, oder
[B] eine Verbindung der Formel (II) in Gegenwart von Hydrazinhydrat in eine Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000276_0001
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplun bedingungen mit einer Carbonsäure der Formel (X)
Figure imgf000276_0002
(X), in welchem R für (Ci-Ce)-Alkyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, zu einer Verbindung der Formel (XI) umsetzt,
Figure imgf000277_0001
(XI), in welcher A, R1, R2, R4, R5 , R6 und R15 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und diese Verbindung anschließend mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-l,3,2,4- dithiadiphosphetan-2,4-disulfid [Lawesson- Reagenz] in eine Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000277_0002
(I-C), überführt, in welcher A, R1, R2, R4, R5, R6 und R13 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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