WO2014171279A1 - １，５－アンヒドロ－ｄ－グルシトール含有コラーゲン産生促進剤 - Google Patents

１，５－アンヒドロ－ｄ－グルシトール含有コラーゲン産生促進剤 Download PDF

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WO2014171279A1
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anhydro
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glucitol
acid
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敦 加藤
文博 石川
圭 竹下
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国立大学法人富山大学
株式会社伏見製薬所
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Definitions

  • the present invention relates to a collagen production promoter containing 1,5-anhydro-D-glucitol (sometimes abbreviated as “1,5-AG” in the present specification) or a derivative thereof, and a composition containing the same. .
  • the skin is roughly composed of three types of layered structures of epidermis, dermis and subcutaneous tissue.
  • the epidermis consists of a stratum corneum in contact with the outside world and a basal layer that creates new skin cells, and the dermis plays a role in supporting the basal layer.
  • Typical components of the dermis include collagen, elastin, and hyaluronic acid. Among them, collagen accounts for 70%, and collagen production plays an important role in preventing and improving wrinkles.
  • Patent Document 1 discloses a plant containing soybean seed, soybean germ, soybean embryo, soybean bud, wheat seed, wheat germ, wheat germ, wheat germ, soy milk, okara and the like.
  • a cosmetic composition containing the extract is disclosed.
  • Patent Document 2 discloses a humectant containing acyl oligopeptide, proline, hydroxyproline and the like.
  • Patent Document 3 discloses an external composition containing sorbitol, mannitol, xylitol, and glycerin.
  • Patent Document 4 discloses a cosmetic containing sorbitol, maltitol, xylitol, and erythritol.
  • An object of the present invention is to provide a collagen production promoter having good biocompatibility and usability, and a composition containing the same.
  • 1,5-AG is a non-reducing sugar in which the 1-position of D-glucose is reduced. Therefore, 1,5-AG is less reactive than reducing sugar and is chemically stable under conditions such as acidic, alkaline, and high temperature. is there. In addition, 1,5-AG is a saccharide that is present in the body next to D-glucose, and has excellent characteristics such as high biocompatibility and no safety problem.
  • 1,5-AG can be used as a novel material having the ability to promote collagen production, thereby completing the present invention. It came.
  • the present invention relates to the following [1] to [10].
  • [1] A collagen production promoter in cells, comprising at least one selected from the group consisting of 1,5-anhydro-D-glucitol and its derivatives.
  • [2] A composition comprising the collagen production promoter according to [1].
  • [3] Collagen in a cell, comprising a step of administering at least one selected from the group consisting of 1,5-anhydro-D-glucitol and a derivative thereof to an individual in need of promoting collagen production in the cell. How to promote production.
  • [4] including a step of administering an effective amount of at least one selected from the group consisting of 1,5-anhydro-D-glucitol and derivatives thereof to an individual in need of prevention and / or improvement of skin wrinkles
  • a method for preventing and / or improving skin wrinkles [5] At least one compound selected from the group consisting of 1,5-anhydro-D-glucitol and derivatives thereof for promoting collagen production in cells.
  • [8] Use of at least one compound selected from the group consisting of 1,5-anhydro-D-glucitol and derivatives thereof for preventing and / or improving skin wrinkles.
  • [9] Use of at least one compound selected from the group consisting of 1,5-anhydro-D-glucitol and derivatives thereof in the preparation of a composition for promoting collagen production in cells.
  • [10] Use of at least one compound selected from the group consisting of 1,5-anhydro-D-glucitol and its derivatives in the preparation of a composition for preventing and / or improving skin wrinkles.
  • the collagen production promoter of the present invention has an excellent effect of not only having a collagen production promoting function but also having a moisturizing effect.
  • FIG. 1 is a diagram showing the amount of collagen production in human fibroblasts.
  • FIG. 2 is a diagram showing changes in the amount of moisture on the human skin surface.
  • the collagen production promoter in the cell of the present invention (sometimes simply referred to as the collagen production promoter of the present invention) is a group consisting of 1,5-anhydro-D-glucitol (1,5-AG) and its derivatives. It contains at least one selected from the above.
  • “promoting collagen production in cells” means that when 1,5-AG and its derivatives are allowed to act on cells, the amount of collagen produced in the cells is increased compared to the case where they are not acted on. Means. For example, it means that the amount of collagen production in the cells preferably reaches about 110% or more, more preferably about 120% or more, and even more preferably about 130% or more.
  • the cell is not particularly limited as long as it has a collagen-producing ability, and examples thereof include fibroblasts and keratinocytes.
  • 1,5-Anhydro-D-glucitol (1,5-AG) is a structure in which the 1-position of D-glucose is reduced, and is one of the most abundant polyols in the body.
  • 1,5-AG derivatives are converted to 1,5-AG on the skin and in the body, and the effects of the present invention are exhibited.
  • 1,5-AG derivatives include, for example, formula (I):
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a saccharide, an amino acid, a vitamin, a vitamin-like substance or a fatty acid, provided that R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are not simultaneously hydrogen atoms
  • a preferred example is a compound represented by the formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in formula (I) each independently represent a hydrogen atom, a saccharide, an amino acid, a vitamin, a vitamin-like substance or a fatty acid, provided that R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are not simultaneously hydrogen atoms.
  • saccharide examples include compounds having 3 to 7 carbon atoms such as aldose, ketose, alditol, deoxy sugar, anhydro sugar, amino sugar, inositol, aldonic acid, uronic acid, aldaric acid, carb sugar, thio sugar, imino sugar, aza sugar and the like.
  • disaccharides and polysaccharides comprising them as constituents may be either cyclic
  • monosaccharides such as glucose, galactose, mannose, and glucuronic acid, and maltose, isomaltose, and lactose containing them from the viewpoints of safety, biocompatibility, and types of enzymes present in the digestive tract.
  • Disaccharides and polysaccharides such as trehalose are preferred.
  • the derivatives having these saccharides are hydrolyzed by a series of enzymes such as amylase, glucosidase, mannosidase, galactosidase, fucosidase, glucuronidase existing in the digestive tract, or the physiological acidity in the skin surface or digestive tract. It is hydrolyzed and converted to 1,5-AG when exposed to alkaline conditions.
  • the amino acids may be any of L-type amino acid residues, D-type amino acid residues, mixtures thereof, or derivatives thereof.
  • the amino acid may be any of ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid and ⁇ -amino acid, with ⁇ -amino acid being preferred. Specific examples include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, lysine, arginine, cystine, methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine, proline and the like. . Derivatives having these amino acids are hydrolyzed by peptidase or esterase in the skin or digestive tract, or hydrolyzed by exposure to physiological acidic or alkaline conditions on the skin surface or digestive tract. -Converted to AG.
  • Vitamins and vitamin-like active substances include vitamin A, vitamin B1 (thyamine, thiamine), vitamin B2 (riboflavin), vitamin B5 (pantothenic acid), vitamin B6 (pyridoxine), vitamin B12 (cobalamin), vitamin C ( Examples include ascorbic acid), vitamin D, vitamin E, vitamin K, folic acid, niacin (vitamin B3, nicotinic acid), vitamin B17 (leitolyl, amygdalin), inositol, choline, vitamin F, flavonoids, and the like. Derivatives containing these vitamins and vitamin-like active substances are hydrolyzed by peptidases, esterases, etc. in the skin and digestive tract, or hydrolyzed by exposure to physiological acidic or alkaline conditions on the skin surface or digestive tract. And converted to 1,5-AG.
  • fatty acids having 2 to 20 carbon atoms such as octanoic acid, decanoic acid, dodecanoic acid, tetradecanoic acid, hexadecanoic acid, octadecanoic acid, icosanoic acid and palmitic acid are preferable, and fatty acids having 8 to 20 carbon atoms are more preferable.
  • Derivatives containing these fatty acids are hydrolyzed by various esterases including lipases in the skin and digestive tract, or hydrolyzed by exposure to physiological acidic or alkaline conditions on the skin surface or digestive tract. Converted to 1,5-AG.
  • saccharides, amino acids, vitamins, vitamin-like substances or fatty acids can be converted into 1,5-AG in the living body, preferably on the skin surface. Vitamin-like substances or fatty acids themselves or their salts may be used.
  • saccharides, amino acids, vitamins, vitamin-like substances or fatty acids as R 1 , R 2 , R 3 and R 4 mean residues bonded to 1,5-AG. .
  • 1,5-AG and its derivatives are commercially available products, but any method known in the art, for example, JP-A-2008-54531, JP-A-2010-082661, J. ⁇ Am. Chem. Soc., 72, 4547 (1950), J. Chem. Soc., 214 (1956) may be used.
  • Examples of commercially available products include 1,5-anhydro-D-glucitol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries).
  • the structure of the synthesized product can be confirmed according to known methods such as NMR, IR, optical rotation, MS, and melting point measurement.
  • 1,5-AG and derivatives thereof of the present invention can be used to promote the production of collagen, for example, type I collagen, in cells.
  • 1,5-AG and its derivatives can be used alone or in combination of two or more, and the total content in the collagen production promoter of the present invention is not particularly limited, and is usually about 0.1 to 100% by weight. is there.
  • the form of the collagen production promoter of the present invention is not particularly limited as long as at least one selected from the group consisting of 1,5-AG and derivatives thereof can be applied to the surface of the target substance or taken into the body.
  • a powder agent, a liquid agent, a cream agent, etc. are illustrated.
  • the present invention also provides a composition containing the collagen production promoter of the present invention.
  • the form of the composition is not particularly limited as long as at least one selected from the group consisting of 1,5-AG and derivatives thereof can be taken into cells.
  • the form as an external preparation composition is demonstrated from a viewpoint of exhibiting an effect, and the form as an internal use composition from a viewpoint which can be ingested easily, Preferably it can be used as an external preparation.
  • an external preparation composition it can be provided as a pharmaceutical composition, a quasi-drug composition, and a cosmetic composition.
  • the form of the external preparation composition examples include solid, semi-solid or liquid preparations for transdermal administration or transmucosal (intraoral or intranasal) administration. Suppositories are also included. For example, emulsions such as emulsions and lotions, tinctures for external use, liquid preparations such as liquids for transmucosal administration, ointments such as oily ointments and hydrophilic ointments, transdermal administration such as films, tapes, and poultices Or for transmucosal administration, aerosols, sprays such as sprays, bathing agents and the like.
  • emulsions such as emulsions and lotions, tinctures for external use
  • liquid preparations such as liquids for transmucosal administration
  • ointments such as oily ointments and hydrophilic ointments
  • transdermal administration such as films, tapes, and poultices Or for transmuco
  • a cosmetic composition for example, basic cosmetics such as lotions, emulsions, creams, oils, packs, gels, makeup cosmetics such as foundations, blushers, lipsticks, waxes, hair artnics, It can be used in any form such as soaps, shampoos, facial cleansing foams, cleansing agents such as body cleansing agents, skin perfumes such as eau de cologne, deodorant and perfume, bathing agents.
  • an internal use composition it can be provided as a pharmaceutical composition, a quasi-drug composition, a food composition, or a cosmetic composition.
  • the form include forms that can be easily blended (for example, powder form and granule form) and tablet forms and liquid forms from the viewpoint of easy intake.
  • liquids, extracts, elixirs, capsules hard capsules, soft capsules, etc.
  • granules, pills, suspensions, emulsions, suppositories powders, spirits, tablets, syrups , Soaking agent, decoction, tincture, troche, fragrance, limonade, flow extract, etc., quasi-drug composition, boiled food (boiled, boiled, meat potato, etc.) White salad, salad, etc.), vinegared food, fried food (tempura, fried chicken, fried food, etc.), steamed food (shumai, steamed rice bowl, etc.), konpeira, gyoza, confectionery (boiled, large-format, rice bowl, grass bowl, dumpling, manju, Rice crackers, sheep crab, Uiro, red rice, cake, crepe, cookies, pudding, jelly, steamed bread, chocolate, caramel, raw caramel, salmon, etc.), bread (sandwich etc.), sake, fruit sake, mirin,
  • composition of the present invention having the above-mentioned form contains at least one selected from the group consisting of 1,5-AG and derivatives thereof, it is used in the pharmaceutical field, cosmetic field, food field, etc. according to a conventional method.
  • Usually used carriers, bases, and / or additives can be appropriately blended and prepared within the scope of achieving the object of the present invention.
  • Carriers, bases, and / or additives used in the pharmaceutical field include excipients (glucose, lactose, sucrose, sodium chloride, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, talc, etc.
  • Binder distilled water, physiological saline, ethanol water, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrator sodium alginate, agar, sodium bicarbonate, Calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, gum arabic powder, gelatin, ethanol, etc.
  • disintegration inhibitors sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, gum arabic powder, gelatin, ethanol, etc.
  • disintegration inhibitors sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, gum arabic powder, gelatin, ethanol, etc.
  • disintegration inhibitors sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, gum arabic
  • Carriers, bases, and / or additives used in the cosmetics field include oils (butyl myristate, isobutyl myristate, butyl palmitate, isobutyl palmitate, butyl stearate, isobutyl stearate, butyl isostearate, myristine Cetyl acid, isostearyl laurate, isostearyl myristate, propylene glycol dicaprate, isostearyl adipate, squalane, liquid paraffin, isoparaffin, beef tallow, lard, mink oil, fish oil, corn oil, cocoa butter, almond oil, beeswax Lanolin, reduced lanolin, liquid lanolin, etc.), higher alcohols (lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, behenyl alcohol, hexyl) Decyl alcohol, etc.), fatty acids (caprylic acid, capric acid, unde
  • Carriers, bases and / or additives used in the food field include edible oil (salad oil), glucose, fructose, sucrose, maltose, sorbitol, stevioside, corn syrup, lactose, citric acid, tartaric acid, malic acid , Succinic acid, lactic acid, L-ascorbic acid, dl- ⁇ -tocopherol, sodium erythorbate, glycerin, propylene glycol, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, gum arabic, sucrose fatty acid ester, sorbitan, casein, gelatin, pectin And agar, vitamin Bs, nicotinic acid amide, calcium pantothenate, amino acids, calcium salts, pigments, fragrances, preservatives and the like. These contents are not particularly limited, and can be used according to a known technique.
  • antioxidants reduced ascorbic acid, vitamin E, reduced glutathione, vitamin A derivatives, lycopene, ⁇ -cryptoxanthin, astaxanthin, zeaxanthin, fucoxanthin, uric acid, ubiquinone, coenzyme Q10, folic acid, garlic extract , Allicin, sesamin, lignans, catechin, isoflavone, chalcone, tannins, flavonoids, coumarin, isocoumarins, blueberry extract, arbutin, anthocyanin, apple polyphenol, grape seed extract, ellagic acid, kojic acid, vitamin A, vitamin B1 , Vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin P, choline, niacin, pantothenic acid, calcium folate, EPA, DHA, oligosaccharide, food Fiber, squalene, soy lec
  • At least one selected from the group consisting of 1,5-AG of the present invention and derivatives thereof is left as it is or as a mixture, dried, various solutions, pasty state, etc.
  • Various additives, carriers, base materials and the like are added to this, and a powder, granule, tableting, dissolving or mixing can be used to prepare a preparation.
  • the external preparation As a specific preparation example of the external preparation, at least one selected from the group consisting of 1,5-AG and its derivatives of the present invention is used as it is, or the mixture is a highly water-soluble solvent such as purified water, ethanol or glycerin.
  • a cosmetic liquid and / or makeup by slowly mixing the mixture and the compound with the compound and a compound that has been previously mixed with a highly fat-soluble substance such as squalane, jojoba oil, or glycerin monostearate.
  • a cream can be prepared.
  • composition of the present invention contains 1,5-AG and its derivatives together with other components that can be used for the same applications, for example, components having a known collagen production promoting effect or a known moisturizing effect. Can do.
  • the composition of the present invention is suitably used for promoting collagen production in cells.
  • it can be used for diseases requiring an action of promoting collagen production for treatment or prevention.
  • it can be used to improve scars caused by trauma such as burns, abrasions, wounds, split wounds, cut wounds, and stab wounds. it can.
  • It can also be used as a preventive and / or therapeutic agent for skin wrinkles due to UV exposure, drying, aging, and the like.
  • treatment in the present specification is intended to include “improvement”.
  • the content of at least one selected from the group consisting of 1,5-AG and derivatives thereof takes into account its administration form, administration method, etc., and the desired effect of the present invention can be obtained.
  • the amount is not particularly limited as long as it is an amount that can be obtained.
  • the content of at least one selected from the group consisting of 1,5-AG and derivatives thereof is preferably 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05 to 7% by weight. Is more preferable, and 0.1 to 5% by weight is more preferable.
  • “at least one content selected from the group consisting of 1,5-AG and its derivatives” refers to 1,5-AG and its derivatives contained in the external preparation composition of the present invention. It means the total content.
  • composition of the present invention is administered by an appropriate administration method according to the preparation form.
  • administration method There is also no particular limitation on the administration method, and for example, it can be administered by internal use, external use or injection.
  • administration is intended to include “intake” and “take”.
  • the dose of the composition of the present invention is appropriately set according to the administration form, administration method, purpose of use and age, weight, and symptom of the patient to whom the composition is administered, and is not constant.
  • it is usually preferably about 0.1 ⁇ g to 5 g / day per weight of about 50 kg per adult.
  • Administration may be performed once or divided into several times within one day within a desired dose range.
  • the administration period is also arbitrary.
  • the administration subject of the present specification is preferably a human who needs an action of promoting collagen production in cells, but may be a pet animal or the like.
  • the present invention also provides a humectant containing at least one selected from the group consisting of the 1,5-AG and derivatives thereof. Since 1,5-AG and its derivatives in the composition of the present invention are sugar alcohols, in addition to the collagen production promoting function, a moisturizing action is also exerted by sugar alcohols and can be suitably used as a moisturizing agent. it can.
  • the surface of the target substance undergoes changes such as hydrolysis due to physical factors (acidic or alkaline, moisture, heat, light, etc.), resulting in 1,5-AG or two or more A 1,5-AG derivative having a hydroxyl group, or a 1,5-AG derivative of a polyol having a plurality of hydroxyl groups in the molecule (even if no chemical change occurs on the surface of the article)
  • the moisturizing effect is exhibited even when used for an article other than a living body.
  • moisturizing agents include cosmetic wetting agents, anti-drying agents, food wetting agents, and anti-drying agents, and the form is not limited. Since the humectant of the present invention contains 1,5-AG and its derivatives as in-vivo substances, it has high biological safety.
  • the content of the moisturizing agent in cosmetics and foods is not particularly limited as long as the desired effect of the present invention can be obtained.
  • the present invention further provides a method for promoting collagen production in cells, characterized by using at least one selected from the group consisting of 1,5-AG and derivatives thereof, or the composition. Further, based on the collagen production promoting function, at least one selected from the group consisting of the 1,5-AG and derivatives thereof, or the composition is used, and / or skin wrinkles are prevented and / or Provide a way to improve.
  • At least one selected from the group consisting of 1,5-AG and derivatives thereof, or the above composition may be used in an effective amount or more that can obtain the effect of promoting collagen production.
  • Test example 1 To evaluate the effect of 1,5-AG on type I collagen synthesis in dermal fibroblasts. Specifically, normal human fibroblasts were seeded in a 96-well microplate using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) containing 0.5% fetal bovine serum (FBS). After culturing at 37 ° C. for 24 hours, the medium was exchanged with DMEM containing 0.5% FBS containing a sample of a predetermined concentration. The same treatment was performed using magnesium ascorbate phosphate as a positive control (PC). After culturing in the sample-containing medium for 24 hours, the culture supernatant was recovered and subjected to ELISA. The amount of protein was measured using PIERCE (Pierce Biotechnology Inc.) according to the bicinchoninic acid (BCA) method.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FBS fetal bovine serum
  • the culture supernatant and the collagen solution for calibration curve were placed in each well of the high-adsorption ELISA plate, coated overnight at 4 ° C., and then blocked at 37 ° C. for 1 hour using 1% bovine serum albumin (BSA) solution.
  • BSA bovine serum albumin
  • For the primary antibody reaction Anti-Human Collagen Type I antibody (Bio-Rad Laboratories, Inc., Rabbit) was diluted with a 0.3% BSA solution, added to each well, and reacted at 37 ° C. for 1 hour.
  • histophan MAX-PO (R) manufactured by Nichirei, Rabbit
  • was diluted with a phosphate buffer added to each well, and reacted at 37 ° C. for 1 hour.
  • a phosphoric acid-citrate buffer (0. 0,3) containing 0.3 mg / mL 2,2′-Azinobis (3-ethylbenzothiazole-6-sulfonic acid) diammonium salt (ABTS) and 0.03% hydrogen peroxide. 1M, pH 4.0) was added to each well and reacted for 20 minutes, and the absorbance at 405 nm was measured with a microplate reader.
  • ABTS 2,2′-Azinobis (3-ethylbenzothiazole-6-sulfonic acid) diammonium salt
  • the amount of collagen in the culture supernatant was calculated from a calibration curve prepared with commercially available collagen.
  • the amount of collagen synthesized per unit protein was calculated by dividing the amount of collagen in the medium by the amount of protein in all cells.
  • the amount of collagen synthesis at each concentration was tested for significance using the Student-t test, and the difference from the untreated control was evaluated. The results are shown in Table 1 and FIG.
  • 1,5-AG significantly increased the amount of type I collagen synthesized in normal human fibroblasts.
  • Test example 2 The moisturizing effect of 1,5-AG is evaluated by a short-term use test of human volunteers. Specifically, 5 males aged 26 to 34 years old were subjects, and an aqueous solution of a predetermined concentration of the sample shown in Table 2 was applied to the inner side of the forearm at 2.5 ⁇ L / cm 2, and the moisture on the skin surface according to the following method. The amount was measured.
  • the change in the amount of water at each test site was expressed as a relative value with an initial value of 100%.
  • the difference in the amount of moisture on the skin surface before and after the test sample was used in each subject was tested for significant difference by Student-t test.
  • Table 2 and FIG. 2 show the results obtained by rejecting the data of the subject whose skin surface water content in the non-application site increased with time as an abnormal value and calculating using the measured values of four people.
  • each formulation example means weight% of each component.
  • Formulation Example 1 Emulsion The following 1-4 oil components are heated and mixed at 70-80 ° C. Next, when the following 5 to 11 water-soluble components were heated and mixed at 70 to 80 ° C, the mixture of the oily components was slowly stirred and mixed so that the temperature does not fall below 70 ° C. After stirring at temperature for 12-24 hours, the desired emulsion is produced by slowly cooling to room temperature.
  • the collagen production promoter containing 1,5-AG or a derivative thereof of the present invention is preferably used for preventing and / or improving skin wrinkles, for example, to promote collagen production in cells.

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Abstract

　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有してなる細胞におけるコラーゲン産生促進剤、ならびに、該コラーゲン産生促進剤を含有してなる組成物。本発明の1,5-ＡＧ又はその誘導体を含有するコラーゲン産生促進剤は、細胞におけるコラーゲンの産生を促進するため、例えば、皮膚のシワの予防及び／又は改善のために、該コラーゲン産生促進剤を配合した化粧料、医療用製剤、食品等として好適に用いられる。

Description

１，５－アンヒドロ－Ｄ－グルシトール含有コラーゲン産生促進剤
　本発明は、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(本明細書では「1,5-ＡＧ」と略す場合がある)又はその誘導体を含有するコラーゲン産生促進剤、及びそれを含有する組成物に関する。
　皮膚は、大きく分けて表皮・真皮・皮下組織の３種類の層状構造から構成されている。表皮は外界と接する角質層と新しい皮膚細胞を作る基底層からなり、真皮は基底層を支える役割を担う。この真皮部分の代表的な成分としては、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸が挙げられ、なかでも７０％を占めるのがコラーゲンであり、コラーゲン産生がシワの防止・改善の重要な役割を握っている。
　例えば、コラーゲンの産生を促進する組成物として、特許文献１には、大豆種子、大豆胚芽、大豆胚、大豆芽、小麦種子、小麦胚芽、小麦胚、小麦芽、豆乳、オカラ等を含有する植物抽出物を含有する化粧品組成物が開示されている。特許文献２には、アシルオリゴペプチド、プロリン、ヒドロキシプロリン等を含有する保湿剤が開示されている。
　一方、糖アルコールには保湿効果があることが知られている。例えば、特許文献３には、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、グリセリンを含有する外用組成物が開示されている。特許文献４には、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトールを含有する化粧料が開示されている。
特開２００９－２３４９４４号公報 特開２００８－１９５６５１号公報 特開２００８－２４７７５２号公報 特開２００４－０５９４７３号公報
　しかしながら、従来のコラーゲン産生促進機能を有する素材の多くは、植物体からの抽出組成物が多く、それらは生体適合性が不明確或いは充分ではなかったり、化学構造が不明確であったり、化粧品の他成分と反応することで変化してしまうものが多く見られる。また、コラーゲン産生促進機能を有する糖アルコールは未だ知られておらず、また、従来使用されている糖アルコールを保湿主成分とした保湿剤は使用感が充分に満足できないものも多く見られる。
　本発明の課題は、生体適合性及び使用感が良好なコラーゲン産生促進剤、及びそれを含有する組成物を提供することにある。
　1,5-ＡＧは、D-グルコースの１位が還元された非還元糖であることから、還元糖に比べて反応性が低く、酸性、アルカリ性、高温等の条件下において化学的に安定である。また、1,5-ＡＧは、体内においてD-グルコースに次いで多く存在する糖であり、生体適合性が高く、安全性に問題がないという優れた特性を有する。
　従って、本発明者らは、1,5-ＡＧに着目して鋭意検討した結果、1,5-ＡＧがコラーゲン産生促進能を有する新規素材として利用され得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、以下の〔１〕～〔１０〕に関する。
〔１〕　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有してなる、細胞におけるコラーゲン産生促進剤。
〔２〕　前記〔１〕記載のコラーゲン産生促進剤を含有してなる組成物。
〔３〕　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを、その有効量を細胞におけるコラーゲン産生促進を必要とする個体に投与する工程を含む、細胞におけるコラーゲン産生の促進方法。
〔４〕　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを、その有効量を皮膚のシワの予防及び／又は改善を必要とする個体に投与する工程を含む、皮膚のシワの予防及び／又は改善方法。
〔５〕　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物。
〔６〕　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物。
〔７〕　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
〔８〕　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
〔９〕　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための組成物の調製における、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
〔１０〕　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための組成物の調製における、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
　本発明のコラーゲン産生促進剤はコラーゲン産生促進機能を有するだけでなく、保湿効果も同時に奏するという優れた効果を奏する。
図１は、ヒト線維芽細胞におけるコラーゲン産生量を示す図である。 図２は、ヒトの皮膚表面水分量の変化を示す図である。
　本発明の細胞におけるコラーゲン産生促進剤（単に、本発明のコラーゲン産生促進剤と記載することもある）は、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(1,5-ＡＧ)及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする。本明細書では、「細胞におけるコラーゲン産生促進」とは、1,5-ＡＧ及びその誘導体を細胞に作用させた場合に、作用させない場合と比較して、細胞におけるコラーゲンの産生量が増加することを意味する。例えば、細胞におけるコラーゲン産生量が、好ましくは約１１０％以上、より好ましくは約１２０％以上、さらに好ましくは約１３０％以上まで達することを意味する。なお、ここでの細胞とは、コラーゲン産生能を有する細胞であれば特に限定はなく、線維芽細胞、角化細胞が例示される。
　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(1,5-ＡＧ)は、D-グルコースの１位が還元された構造であり、体内に最も多く存在するポリオールの一つである。また、1,5-ＡＧの誘導体は、皮膚上及び体内で1,5-ＡＧに変換されて本発明の効果が発現する。
　1,5-ＡＧの誘導体としては、例えば、式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類を示し、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子であることはない)
で表わされる化合物が好適例として挙げられる。
　式(I)におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類を示すが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子であることはない。
　糖類としては、アルドース、ケトース、アルジトール、デオキシ糖、アンヒドロ糖、アミノ糖、イノシトール、アルドン酸、ウロン酸、アルダル酸、カルバ糖、チオ糖、イミノ糖、アザ糖等の炭素数３～７の化合物である単糖類、ならびにそれらを構成成分とする二糖類及び多糖類が挙げられる。なお、構成する糖の構造はピラノース、フラノースなどの環状、直鎖のいずれでもよい。具体的には、キシロース、リキソース、アラビノース、リボース、グルコース、アロース、ガラクトース、イドース、タロース、マンノース、アルトロース、エリスリトール、キシリトール、リビトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、アリトール、タリトール、ガラクチトール、イディトール、myo－イノシトール、リブロース、キシルロース、フルクトース、プシコース、タガトース、ソルボース、ラムノース、フコース、グルクロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン等の単糖類；マルトース、ラクトース、トレハロース、イソマルトース、スクロース、セロビオース、ニゲロース等の二糖類；前記単糖類、二糖類がα１‐２結合、α１‐３結合、α１‐４結合、α１‐６結合、β１‐２結合、β１‐３結合、β１‐４結合、β１‐６結合などの各結合様式で結合した多糖類等が例示される。
　これらのなかでは、安全性、生体適合性及び消化管内に存在する酵素の種類の観点から、グルコース、ガラクトース、マンノース、グルクロン酸等の単糖類、ならびにそれらを構成成分とするマルトース、イソマルトース、ラクトース、トレハロース等の二糖類及び多糖類が好ましい。なお、これらの糖類を有する誘導体は、主に消化管内に存在するアミラーゼ、グルコシダーゼ、マンノシダーゼ、ガラクトシダーゼ、フコシダーゼ、グルクロニダーゼなどの一連の酵素群により加水分解され、あるいは皮膚表面又は消化管内の生理的酸性又はアルカリ性条件に曝露されることで加水分解されて1,5-ＡＧに変換される。
　アミノ酸類としては、L型アミノ酸残基、D型アミノ酸残基、それらの混合物、又はそれらの誘導体の何れでもよい。また、アミノ酸の種類としては、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、δ-アミノ酸の何れでもよいが、α-アミノ酸が好ましい。具体的には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン等が例示される。これらのアミノ酸類を有する誘導体は、皮膚や消化管内のぺプチダーゼやエステラーゼなどによって加水分解され、あるいは皮膚表面又は消化管内の生理的酸性又はアルカリ性条件に曝露されることで加水分解されて1,5－ＡＧに変換される。
　ビタミン類及びビタミン様作用物質類としては、ビタミンA、ビタミンB1(サイアミン、チアミン)、ビタミンB2(リボフラビン)、ビタミンB5(パントテン酸)、ビタミンB6(ピリドキシン)、ビタミンB12(コバラミン)、ビタミンC(アスコルビン酸)、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、葉酸、ナイアシン(ビタミンB3、ニコチン酸)、ビタミンB17(レートリル、アミグダリン)、イノシトール、コリン、ビタミンF、フラボノイド等が例示される。これらのビタミン類及びビタミン様作用物質類を有する誘導体は、皮膚や消化管内のペプチダーゼ、エステラーゼなどによって加水分解され、あるいは皮膚表面又は消化管内の生理的酸性又はアルカリ性条件に曝露されることで加水分解されて1,5－ＡＧに変換される。
　脂肪酸類としては、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、イコサン酸、パルミチン酸等の炭素数2～20の脂肪酸が好ましく、炭素数8～20の脂肪酸がより好ましい。これらの脂肪酸類を有する誘導体は、皮膚や消化管内のリパーゼを始めとする各種エステラーゼなどによって加水分解され、あるいは皮膚表面又は消化管内の生理的酸性又はアルカリ性条件に曝露されることで加水分解されて1,5－ＡＧに変換される。
　なお、前記糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類は、生体内、好ましくは皮膚表面で1,5－ＡＧに変換されるのであれば、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類そのものでも、それらの塩であってもよい。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としての、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類とは、1,5－ＡＧと結合した残基のことを意味する。
　1,5-ＡＧ及びその誘導体は、市販品であっても、当該分野で公知の任意の方法、例えば、特開２００８－５４５３１号公報、特表２０１０－０８２６６１号公報、J. Am. Chem. Soc., 72, 4547(1950)、J. Chem. Soc., 214 (1956)に記載の方法により合成されたものであってもよい。市販品としては、1,5-anhydro-D-glucitol(和光純薬社製)等が例示される。なお、合成品の構造確認は、例えば、NMR、IR、旋光度、MS、融点測定等の公知の方法に従って行うことができる。
　かくして得られた本発明の1,5-ＡＧ及びその誘導体は、細胞におけるコラーゲン、例えば、タイプＩコラーゲンの産生を促進するために使用することができる。
　1,5-ＡＧ及びその誘導体は、単独で又は２種以上組み合わせて用いることができ、本発明のコラーゲン産生促進剤における総含有量は特に限定はなく、通常０．１～１００重量％程度である。
　本発明のコラーゲン産生促進剤の形態としては、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを対象物質表面に塗布或いは体内に摂取することができる形態であれば特に限定はなく、例えば、粉末剤や液剤、クリーム剤などが例示される。
　また、本発明は、本発明のコラーゲン産生促進剤を含有する組成物を提供する。該組成物の形態としては、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを細胞内に取り込むことができる形態であれば特に限定はなく、例えば、1,5-ＡＧの効果発揮の観点から外用剤組成物としての形態や、手軽に摂取できる観点から内服剤組成物としての形態が例示されるが、好ましくは外用剤として使用され得る。
　外用剤組成物としては、医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧料組成物として提供することができる。
　外用剤組成物の形態としては、経皮投与用又は経粘膜（口腔内、鼻腔内）投与用の、固体、半固体状又は液状の製剤が挙げられる。座剤なども含まれる。例えば、乳剤、ローション剤などの乳濁剤、外用チンキ剤、経粘膜投与用液剤などの液状製剤、油性軟膏、親水性軟膏などの軟膏剤、フィルム剤、テープ剤、パップ剤などの経皮投与用又は経粘膜投与用の貼付剤、エアゾール、スプレーなどの噴霧剤、入浴剤などとすることができる。また、化粧料組成物の場合には、例えば、ローション、乳液、クリーム、オイル、パック、ジェル等の基礎化粧料、ファンンデーション、頬紅、口紅、ワックス、ヘアートニック等のメーキャップ化粧料、さらに、石鹸、シャンプー、洗顔フォーム、クレンジング、ボディ洗浄料等の洗浄料、オーデコロン、デオドラント、香水などの皮膚用香水、入浴剤などの任意の形態で使用され得る。
　内服剤組成物としては、医薬組成物、医薬部外品組成物、食品組成物、化粧料組成物として提供することができる。その形態としては、容易に配合することができる形態(例えば、粉末形態、顆粒形態)や、手軽に摂取できる観点から錠剤形態、液状形態等が例示される。具体的には、液剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤など）、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、座剤、散剤、酒精剤、錠剤、シロップ剤、浸剤、煎剤、チンキ剤、トローチ剤、芳香水剤、リモナーデ剤、流エキス剤等の医薬組成物、医薬部外品組成物、煮物（佃煮、煮しめ、肉じゃが等）、和え物（ごまあえ、白和え、サラダ等）、酢の物、揚げ物（てんぷら、から揚げ、フライ等）、蒸し物（シュウマイ、茶碗蒸し等）、金平、餃子、菓子（鯛焼き、大判焼き、おはぎ、餡餅、草餅、団子、まんじゅう、せんべい、羊羹、ういろう、赤飯、ケーキ、クレープ、クッキー、プリン、ゼリー、蒸しパン、チョコレート、キャラメル、生キャラメル、飴等）、パン（サンドイッチ等）、酒、果実酒、みりん、しょうゆ、ジュース（みかんジュース、リンゴジュース等）、清涼飲料、スポーツ飲料、お茶（緑茶、麦茶、ウーロン茶、ほうじ茶等）、豆乳、甘酒、ソース、焼肉のたれ、トマトケチャップ、マヨネーズ、豆腐、味噌、生めん、茹でめん、乾麺、めんつゆ、ドレッシング、ゆず酢、すだち酢、ジャム、ハム、ソーセージ、肉団子、かまぼこ、ちくわ、魚練りてんぷら、魚肉ソーセージ、アイスクリーム、氷菓、ソフトクリーム、牛乳、ヨーグルト、へぎ餅、漬物、梅干、キムチ、もろみ、干し芋、干し柿、こんにゃく、ポップコーン、綿菓子、焼き芋、焼きトウモロコシ、焼き栗等の食品組成物が挙げられる。
　上記形態を有する本発明の組成物は、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有するものであれば、常法に従って、製剤分野、化粧品分野や食品分野等において通常使用される担体、基剤、及び／又は添加剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合して調製することができる。
　製剤分野で用いられる担体、基剤、及び／又は添加剤等としては、賦形剤（ブドウ糖、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、カカオ脂、硬化植物油、タルク等）、結合剤（蒸留水、生理食塩水、エタノール水、単シロップ、ブドウ糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、燐酸カリウム、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（アルギン酸ナトリウム、寒天、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖、アラビアゴム末、ゼラチン、エタノール等）、崩壊抑制剤（白糖、ステアリン、カカオ脂、水素添加油など）、吸収促進剤（４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等）、吸着剤（グリセリン、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、珪酸等）、滑沢剤（精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等）を例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。
　化粧品分野で用いられる担体、基剤、及び／又は添加剤等としては、油分（ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソブチル、パルミチン酸ブチル、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソブチル、イソステアリン酸ブチル、ミリスチン酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソステアリル、ジカプリン酸プロピレングリコール、アジピン酸イソステアリル、スクワラン、流動パラフィン、イソパラフィン、牛脂、豚脂、ミンク油、魚油、トウモロコシ油、カカオ脂、アーモンド油、ミツロウ、ラノリン、還元ラノリン、液状ラノリン等）、高級アルコール（ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、ヘキサデシルアルコール等）、脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸等）、紫外線吸収剤（パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチルジヒドロキシプロピル、パラアミノ安息香酸アミル、ウロカニン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、サリチル酸オクチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸トリエタノールアミン等）、粉体及び顔料（赤色１０４号、赤色２０１号、黄色４号、青色１号、黒色４０１号、ナイロンパウダー、シルクパウダー、酸化クロム、カーボンブラック、珪酸アルミニウム、ミリスチン酸マグネシウム、ベントナイト、パルミチン酸亜鉛、セリサイト、炭酸カルシウム、硫酸バリウム等）、界面活性剤（脂肪酸石鹸、アルキルスルホン酸塩、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキルアミド硫酸塩、アルキルリン酸塩、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、カルボキシベタイン型両性界面活性剤、ホスホベタイン型両性界面活性剤、レシチン、サポニン、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等）、多価アルコール及び糖類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール、エリスリトール、グルコース、ショ糖、果糖、トレハロース、マルチトール、硫酸化トレハロース等）、高分子化合物（アクリル酸エステル／メタクリル酸エステル共重合体、ビニルアセテート／クロトン酸共重合体等）、酸化防止剤（亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、リグナン、タンニン、フラボノイド、カロチノイド、ステアリン酸アスコルビル、パラヒドロキシアニソール等）、溶媒（エタノール、精製水、低級アルコール、エーテル類、Ｎ－メチルピロリドン、フルオロアルコール等）を例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。
　食品分野で用いられる担体、基剤、及び／又は添加剤等としては、食用油（サラダ油）、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ-アスコルビン酸、dl-α-トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アラビアゴム、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンB類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、色素、香料、保存剤などが例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。
　また、主に食品分野で用いられる機能性成分も含有することができる。具体的には、抗酸化物質、還元型アスコルビン酸、ビタミンＥ、還元型グルタチオン、ビタミンＡ誘導体、リコピン、β－クリプトキサンチン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、フコキサンチン、尿酸、ユビキノン、コエンザイムＱ１０、葉酸、ニンニクエキス、アリシン、セサミン、リグナン類、カテキン、イソフラボン、カルコン、タンニン類、フラボノイド類、クマリン、イソクマリン類、ブルーベリーエキス、アルブチン、アントシアニン、リンゴポリフェノール、ブドウ種子エキス、エラジ酸、コウジ酸、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＰ、コリン、ナイアシン、パントテン酸、葉酸カルシウム、ＥＰＡ、ＤＨＡ、オリゴ糖、食物繊維、スクアレン、大豆レシチン、タウリン、ドナリエラ、プロテイン、オクタコサノール、卵黄レシチン、リノール酸、ラクトフェリン、マグネシウム、亜鉛、クロム、セレン、カリウム、ヘム鉄、カキ肉エキス、キトサン、キチンオリゴ糖、コラーゲン、コンドロイチン、ウコン、カンゾウ、クコシ、ケイヒ、サンザシ、生姜、レイシ、シジミエキス、オオバコ、カミツレ、カモミール、セイヨウタンポポ、ハイビスカス、ハチミツ、ローヤルゼリー、ライム、ラベンダー、ローズヒップ、ローズマリー、セージ、ビフィズス菌、小麦胚芽油、ゴマ油、シソ油、大豆油、中鎖脂肪酸、アガリクス、イチョウ葉エキス、玄米胚芽エキス、ＤＰＡ、テンチャ、ニンニク、ハチの仔、パパイヤ、プーアル茶、ノコギリヤシ、ヒアルロン酸、ギャバ、サメ軟骨、サメ軟骨エキス、グルコサミン、レシチン、ホスファチジルセリン、桑葉、大豆抽出物、棗、ピーナツ種子、はと麦、黒酢、大麦若葉、酵母、シイタケ、梅肉、アミノ酸、深海鮫抽出物、ノニ、カキ肉、イチゴ、シャンピニオン、鉄、亜鉛、セラミド、シルクペプチド、ビール酵母、ココア、ブラックジンジャー、ライチ種子エキス、月見草エキス、黒豆エキス、コーヒー豆エキスなどが例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。
　具体的な調製方法の例としては、本発明の1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つをそのまま、或いは混合物のまま、乾燥、各種溶液、ペースト状などの状態にし、これに各種添加物、担体、基材等を配合し、粉末、顆粒、打錠、溶解又は混合することにより製剤とすることができる。
　具体的な外用剤の調製例としては、本発明の1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つをそのまま、或いは混合物を精製水、エタノール、グリセリンなどの水溶性の高い溶媒や化合物と混合し、溶解させたものを、スクワラン、ホホバオイル、グリセリンモノステアリン酸エステル等の脂溶性の高い物質を予め混合しておいたものにゆっくりと混合することにより化粧液及び／又は化粧クリームを調製することが出来る。
　また、本発明の組成物は、1,5-ＡＧ及びその誘導体をこれらと同じ用途に使用可能な他の成分、例えば公知のコラーゲン産生促進作用や公知の保湿作用を有する成分等と共に含有することができる。
　本発明の組成物は、細胞におけるコラーゲンの産生を促進するために好適に用いられる。例えば、治療又は予防にコラーゲン産生促進作用を要する疾患に用いることができ、具体的には、火傷や擦過傷、挫創、割創、切創、刺創等の外傷による傷跡の改善等に用いることができる。また、紫外線曝露、乾燥、加齢等による皮膚のシワの予防剤及び／又は治療剤として用いることができる。なお、本明細書中の用語「治療」は、「改善」を包含することを意図して用いられる。
　本発明の組成物における、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であれば、特に限定されるものではない。例えば、外用剤組成物とした場合には、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの含有量は、０．０１～１０重量％が好ましく、０．０５～７重量％がより好ましく、０．１～５重量％がさらに好ましい。なお、本明細書における「1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの含有量」とは、本発明の外用剤組成物に含有される1,5-ＡＧ及びその誘導体の総含有量のことを意味する。
　本発明の組成物は、製剤形態に応じた適当な投与方法で投与される。投与方法も特に限定はなく、例えば内用、外用及び注射により投与することができる。なお、本明細書において「投与」とは、「摂取」、「服用」を包含することを意図して用いられる。
　本発明の組成物の投与量は、その投与形態、投与方法、使用目的及び当該組成物の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。例えば、外用剤の場合には、通常、成人１人体重約５０ｋｇあたり好ましくは約０．１μｇ～５ｇ／日が例示される。投与は、所望の投与量範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。
　本明細書の投与対象者としては、好ましくは細胞におけるコラーゲンの産生を促進する作用を必要とするヒトであるが、ペット動物等であってもよい。
　また、本発明は、前記1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする保湿剤を提供する。本発明の組成物における1,5-ＡＧ及びその誘導体は糖アルコールであることから、前記コラーゲン産生促進機能に加えて、糖アルコールによる保湿作用も奏されて、保湿剤としても好適に用いることができる。より詳しくは、例えば、対象物質の表面において、物理的な要因（酸性或いはアルカリ性、水分、熱、光など）によって加水分解等の変化を起こし、結果的に1,5-ＡＧ或いは2つ以上の水酸基を有する1,5-ＡＧ誘導体になるもの、或いは、（その物品の表面上で化学変化が起こらずとも）元々分子内に複数の水酸基を有するポリオール体の1,5-ＡＧ誘導体であるものについては、生体以外の物品に用いても保湿効果を示す。
　保湿剤としては、例えば、化粧品の湿潤剤、乾燥防止剤や、食品の湿潤剤、乾燥防止剤が挙げられ、その形態は限定されない。本発明の保湿剤は、生体内物質の1,5-ＡＧ及びその誘導体を含有することから、生体安全性が高いものである。
　化粧品や食品における保湿剤の含有量としては、本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であれば、特に限定されるものではない。
　本発明はさらに、前記1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つ、あるいは前記組成物を用いることを特徴とする、細胞におけるコラーゲンの産生を促進する方法を提供する。また、前記コラーゲン産生促進機能に基づいて、前記1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つ、あるいは前記組成物を用いることを特徴とする、皮膚のシワを予防及び／又は改善する方法を提供する。
　これらの方法においては、前記1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つ、あるいは前記組成物をコラーゲンの産生促進効果が得られる有効量以上用いればよい。
　以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。なお、実施例で用いた1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(1,5-ＡＧ)は、J. Am. Chem. Soc., 72, 4547(1950)に記載の方法に従って合成したものを用いた。
試験例１
　1,5-ＡＧの真皮線維芽細胞のＩ型コラーゲン合成に対する作用を評価する。具体的には、正常ヒト線維芽細胞を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）　含有ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて９６穴マイクロプレートに播種した。３７℃で２４時間培養後に所定濃度の試料を含有した０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭと交換した。陽性コントロール（Ｐ．Ｃ．）としてアスコルビン酸リン酸マグネシウムを用い、同様の処理を行った。試料含有培地で２４時間培養したのち、培養上清を回収してＥＬＩＳＡに供した。また、タンパク量をビシンコニン酸（ＢＣＡ）法に従って、ＰＩＥＲＣＥ（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｃ．社製）を用いて測定した。
　培養上清及び検量線用コラーゲン溶液を高吸着型ＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに入れ、４℃にて一昼夜コーティングしたのち、１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液を用いて３７℃にて１時間ブロッキングした。一次抗体反応はＡｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ　Ｃｏｌｌａｇｅｎ　Ｔｙｐｅ　Ｉ　ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｂｉｏ-Ｒａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ社製、Ｒａｂｂｉｔ）を０．３％ＢＳＡ溶液で希釈し、各ウェルに添加後、３７℃にて１時間反応させた。二次抗体反応はヒストファンＭＡＸ－ＰＯ（Ｒ）（ニチレイ社製、Ｒａｂｂｉｔ）をリン酸緩衝液で希釈し、各ウェルに添加後、３７℃にて１時間反応させた。次に、０．３ｍｇ／ｍＬの２，２’－Ａｚｉｎｏｂｉｓ（３－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ－６－ｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）ｄｉａｍｍｏｎｉｕｍ　ｓａｌｔ（ＡＢＴＳ）及び０．０３％過酸化水素を含むリン酸－クエン酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ４．０）を各ウェルに加えて２０分間反応させ、マイクロプレートリーダーにて４０５ｎｍの吸光度を測定した。
　培養上清中のコラーゲン量は、市販のコラーゲンにて作成した検量線から算出した。全細胞のタンパク量で培地中のコラーゲン量を除することによって単位タンパク量あたりのコラーゲン合成量を算出した。各濃度におけるコラーゲン合成量はＳｔｕｄｅｎｔ－ｔ検定を用いて有意差検定を行い、未処理コントロールとの差を評価した。結果を表１及び図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１より明らかなように、1,5-ＡＧにより正常ヒト繊維芽細胞におけるＩ型コラーゲン合成量が有意に増加した．
試験例２
　1,5-ＡＧの保湿効果をヒトボランティアの短期使用試験により評価する。具体的には、２６歳から３４歳の男性５名を被験者として、表２に示す試料の所定濃度の水溶液を、前腕内側部に２．５μＬ／ｃｍ２塗布し、以下の方法に従って皮膚表面水分量を測定した。
＜皮膚表面水分量の測定＞
　各被検者は、前腕内側を所定の洗浄料にて洗浄後、恒温恒湿室（室温２２℃、湿度４５％）にて１５分馴化した。その後、ＳＫＩＣＯＮ２００（Ｉ．Ｂ．Ｓ株式会社製　皮表角層水分測定装置）を用いて皮膚表面水分量の初期値を測定した。次いで各試験試料及び精製水を塗布方法に従い塗布した。さらに、無塗布部位を設定した。試料塗布直後、１５分後、３０分後、４５分後に水分量を測定した。無塗布部位の水分量は試料塗布部位の測定時間に合わせて測定した。各被検部位の水分量の変化は、初期値を１００％とした相対値で表した。各被験者における試験試料使用前後の皮膚表面水分量の差異は、Ｓｔｕｄｅｎｔ－ｔ検定にて有意差検定を行った。無塗布部位の皮膚表面水分量が経時的に増加した被験者のデータを異常値として棄却し、４名の測定値を用いて演算した結果を表２及び図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表２より明らかなように、試験試料2％　1,5-ＡＧは、皮膚表面水分量を増加させる作用を有していることが示唆された。これは1,5-ＡＧが皮膚表面において保湿性を示すことを示唆するものである。
　以下、本発明のコラーゲン産生促進剤を配合した化粧料、医療用製剤、食品等の具体的処方を例示する。各処方例の右端の数値は各含有成分の重量％を意味する。
処方例１：乳液
　下記１～４の油状成分を70～80℃において加熱混合する。次に、下記５～１１の水溶性成分を70～80℃において加熱混合したところに、前記油状成分の混合物を、温度が70℃を下回らないように注意しながら、ゆっくりと攪混合し、同温度にて12～24時間攪拌した後、ゆっくりと室温まで冷却することで目的の乳液を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　本発明の1,5-ＡＧ又はその誘導体を含有するコラーゲン産生促進剤は、細胞におけるコラーゲンの産生を促進するため、例えば、皮膚のシワの予防及び／又は改善のために好適に用いられる。

Claims (15)

　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有してなる、細胞におけるコラーゲン産生促進剤。
　1,5-アンヒドロ-D-グルシトールの誘導体が式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類を示し、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子であることはない)
で表わされる化合物である、請求項１記載のコラーゲン産生促進剤。
　請求項１又は２記載のコラーゲン産生促進剤を含有してなる組成物。
　医薬組成物である、請求項３記載の組成物。
　化粧料組成物である、請求項３記載の組成物。
　細胞におけるコラーゲンの産生を促進するために用いられる、請求項３～５いずれか記載の組成物。
　皮膚のシワの予防及び／又は改善のために用いられる、請求項３～５いずれか記載の組成物。
　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの有効量を細胞におけるコラーゲン産生促進を必要とする個体に投与する工程を含む、細胞におけるコラーゲン産生の促進方法。
　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの有効量を皮膚のシワの予防及び／又は改善を必要とする個体に投与する工程を含む、皮膚のシワの予防及び／又は改善方法。
　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物。
　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物。
　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための組成物の調製における、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための組成物の調製における、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
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