WO2014013928A1 - 安定化された内服用固形製剤 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation for internal use with improved stability of ambroxol hydrochloride.
  • Patent Document 1 it has been known to facilitate the excretion of phlegm by combining ambroxol hydrochloride, L-carbocysteine and a herbal medicine having a mucous secretion promoting action to enhance the expectorant action.
  • ambroxol hydrochloride and L-carbocysteine as active ingredients as active ingredients, and are further widely used for solid preparations for internal use.
  • the preparation was prepared by adding the additive, a surprising finding that the content of ambroxol hydrochloride decreased with time was obtained.
  • ambroxol hydrochloride is contraindicated with L-carbocysteine, the same expectorant.
  • the present invention relates to (1) a solid preparation for internal use, characterized in that ambroxol hydrochloride, L-carbocysteine and acetaminophen are simultaneously blended and coexisted with each other, (2) The solid preparation for internal use according to (1), wherein the total of ambroxol hydrochloride, L-carbocysteine and acetaminophen accounts for 55% by mass, (3) The solid preparation for internal use according to (1), wherein the mass ratio of ambroxol hydrochloride to L-carbocysteine in the preparation is 1:10 to 1:40, (4) The solid preparation for internal use according to (1), wherein the mass ratio of ambroxol hydrochloride to acetaminophen in the preparation is 1: 5 to 1:50, (5) The solid preparation for internal use according to (1), wherein the dose per dose is 1 g or less, (6) In a solid preparation for internal use containing ambroxol hydrochloride, L-carbocysteine and
  • a method for producing a solid preparation for internal use characterized by being produced by granulation, (7) Use of acetaminophen for producing a solid preparation for internal use containing ambroxol hydrochloride and L-carbocysteine and stabilized with ambroxol hydrochloride, (8) Use of acetaminophen for stabilizing ambroxol hydrochloride in a solid preparation for internal use containing ambroxol hydrochloride and L-carbocysteine, (9) Use of acetaminophen to reduce the dose per single dose of an internal solid preparation containing ambroxol hydrochloride and L-carbocysteine, It is.
  • a solid preparation for internal use having a high product value can be obtained by remarkably suppressing the temporal degradation of ambroxol hydrochloride.
  • the solid preparation for internal use of the present invention does not require a complicated production process such as a separate granule method or film coating operation, which is usually selected when ingredients incompatible with each other are blended, and improves the stability of ambroxol hydrochloride.
  • the solid preparation for internal use provided can be produced by a simple method.
  • the term “co-formulated and co-existing” in the present invention includes three types of ambroxol hydrochloride, L-carbocysteine and acetaminophen, which are physically / chemically isolated. It is a state where they are mixed together.
  • OTC over-the-counter medicine
  • the content of ambroxol hydrochloride in the solid preparation for internal use of the present invention is not particularly limited as long as it shows the medicinal effect, but is usually 0.5 to 10% by mass, preferably 1.0. It is -3.0 mass%.
  • the content of L-carbocysteine in the solid preparation for internal use of the present invention is not particularly limited as long as it shows the medicinal effect, but it is usually preferably 10 to 70% by weight, particularly preferably 20 to 60% by weight. .
  • the mixing ratio (mass ratio) of ambroxol hydrochloride and L-carbocysteine is preferably 1:10 to 1:40, particularly preferably 1:15 to 1:35.
  • the content of acetaminophen in the solid preparation for internal use of the present invention is not particularly limited as long as it shows the medicinal effect, but it is usually 10 to 85% by mass, preferably 20 to 60% by mass. .
  • the mixing ratio (mass ratio) of ambroxol hydrochloride and acetaminophen is usually from 1: 5 to 1:50, and particularly from the viewpoint of the effect of improving the stability of ambroxol hydrochloride, from 1:10 to 1:35. preferable.
  • acetaminophen is contained with respect to 1 part by mass of L-carbocysteine, but 0.6 part by mass or more is contained from the viewpoint of improving the stability of ambroxol hydrochloride. Most preferably.
  • the total amount of ambroxol hydrochloride, carbocysteine and acetaminophen in the solid preparation for internal use of the present invention is 30% by mass or more, preferably 50 to 95% by mass.
  • ком ⁇ онент in addition to ambroxol hydrochloride, L-carbocysteine, and acetaminophen, other commonly used qualitative and quantitative ranges that do not impair the effects of the present invention are used.
  • Active ingredients eg antitussives such as dihydrocodeine phosphate, antihistamines such as chlorpheniramine maleate and carbinoxamine maleate, bronchodilators such as methylephedrine hydrochloride, central stimulants such as caffeine anhydride
  • Excipients, disintegrants, binders and the like may be incorporated.
  • the dosage form of the solid preparation for internal use of the present invention is not particularly limited, and dosage forms such as powders, fine granules, granules, pills, tablets (including film-coated tablets, sugar-coated tablets, laminated tablets), capsules, etc. Include. If necessary, an appropriate amount of conventional formulation additives such as active ingredients, excipients, binders, disintegrants, film coating agents, lubricants, antioxidants, fragrances, and coloring agents may be blended. .
  • the solid preparation for internal use of the present invention can be produced by a conventional method, and the method is not particularly limited.
  • the granulation method is not particularly limited, and depending on the dosage form, granulation is performed by any conventional method such as stirring granulation, fluidized bed granulation, extrusion granulation, rolling fluid granulation, dry granulation, etc. To manufacture. These can be formulated by a general method using a general pharmaceutical device. After granulation as described above, the granulated product may be coated. In addition, conventional granule additives such as the above active ingredients and excipients may be appropriately blended with the granulated product, and the mixture thus obtained can be tableted into tablets. It is good also as a tablet of a multilayer tablet of two or more layers using a granulation thing with a commercially available laminated tablet machine.
  • Control 2 Granules were obtained by replacing 31.8% by mass of acetaminophen of Control Example 1 with crystalline cellulose to obtain 943.9 mg of granules per packet.
  • Example 1 Ambroxol hydrochloride 1.6% by mass, L-carbocysteine 26.5% by mass, chlorpheniramine maleate 0.3% by mass, riboflavin 0.4% by mass, acetaminophen 31.8% by mass, crystals Cellulose 12.8% by mass, D-mannitol 12.4% by mass, potato starch 5.3% by mass, hydroxypropylcellulose 6.4% by mass, light anhydrous silicic acid 1.7% by mass, lactose 0.8% by mass A solid composition was obtained by mixing, and purified water was added to the solid composition and granulated to obtain 943.9 mg of granules per packet.
  • Test example 1 The preparations prepared in Control Examples 1 and 2 were stored at 25 ° C. and 60% RH for 2 days and then stored at 65 ° C. for 1 week, and the residual ratio of ambroxol hydrochloride was evaluated by HPLC. The results are shown in Table 1. All figures are% immediately after.
  • Test example 2 The preparations produced in Example 1 and Comparative Example 1 were stored at 25 ° C. and 60% RH for 2 days, then stored at 65 ° C. for 1 week and 2 weeks, and the residual ratio of ambroxol hydrochloride was evaluated by HPLC method. . All figures are% immediately after.
  • Control 3 A solid mixture of 1.6% by mass of ambroxol hydrochloride, 81.6% by mass of lactose, 9.1% by mass of crystalline cellulose, 6.1% by mass of hydroxypropyl cellulose, and 1.6% by mass of light anhydrous silicic acid. A composition was obtained, and purified water was added to the solid composition and granulated to obtain 980.0 mg of granules per packet.
  • Example 2 Ambroxol hydrochloride 1.6% by mass, L-carbocysteine 51.0% by mass, acetaminophen 30.6% by mass, crystalline cellulose 9.1% by mass, hydroxypropylcellulose 6.1% by mass, light anhydrous silica
  • a solid composition was obtained by mixing 1.6% by mass of acid, and purified water was added to the solid composition and granulated to obtain 980.0 mg of granules per package.
  • Test example 3 The preparation produced in Control Example 3 was stored at 25 ° C. and 60% RH for 2 days and then stored at 65 ° C. for 2 weeks, and the residual ratio of ambroxol hydrochloride was evaluated by HPLC. The results are shown in Table 3. All figures are% immediately after.
  • Test example 3 The preparations produced in Example 2 and Comparative Example 2 were stored at 25 ° C. and 60% RH for 2 days, then stored at 65 ° C. for 1 week and 2 weeks, and the residual ratio of ambroxol hydrochloride was evaluated by HPLC method. . All figures are% immediately after.

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Description

安定化された内服用固形製剤
　本発明は、アンブロキソール塩酸塩の安定性を向上した内服用固形製剤に関する。
　一般用医薬品（ＯＴＣ）の分野においては、如何に効果的にかぜの諸症状を除去等するかが薬剤開発において重要である。かぜ症候群のうち、特に痰の喀出（去痰）を図ることは、患者の負担が軽減されるため大変重要である。
　アンブロキソール塩酸塩は、気道粘膜潤滑作用及び粘液溶解作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている薬物である。また、Ｌ－カルボシステインは気道粘液調整及び粘膜正常化作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている薬物である。これらの薬物は異なる去痰作用を有するため併用することは有用である。従来、去痰作用を増強させるとしてアンブロキソール塩酸塩とＬ－カルボシステインと粘液分泌促進作用を有する生薬を組み合わせて痰の喀出（去痰）を容易にすることが知られている（特許文献１）。
　本発明者らは、かぜ薬や鎮咳薬に汎用される、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤などとともに、去痰剤としてアンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステインを有効成分として配合し、さらに内服用固形製剤に汎用される添加剤を配合して製剤を製造したところ、アンブロキソール塩酸塩の含量が経時的に低下するという驚くべき知見を得た。さらに研究を進めた結果、意外にもアンブロキソール塩酸塩は、同じ去痰剤であるＬ－カルボシステインと配合禁忌であることを見出した。
特開平０８－３３７５３２
　本発明は、アンブロキソール塩酸塩とＬ－カルボシステインを同時に配合しても、アンブロキソール塩酸塩の経時的分解が顕著に抑制された内服用固形製剤を提供することにある。また、本発明のさらに他の目的は、アンブロキソール塩酸塩とＬ－カルボシステインを同時配合かつ共存した状態にあるにも拘わらず、アンブロキソール塩酸塩が安定化された内服用固形製剤の製造方法を提供することにある。
　そこで、本発明者らが鋭意検討した結果、上記目的を達成するためにアンブロキソール塩酸塩とＬ－カルボシステインを同時配合し、かつ共存させた内服用固形製剤であっても、これにアセトアミノフェンを配合することにより意外にもアンブロキソール塩酸塩の安定化が著しく図れることを見出した。
　すなわち、本発明は
（１）　アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェンを同時配合し、かつこれらを共存させたことを特徴とする内服用固形製剤、
（２）　アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェンの合計が５５質量％を占める、（１）に記載の内服用固形製剤、
（３）　製剤中のアンブロキソール塩酸塩とＬ－カルボシステインの質量比が、１：１０～１：４０である（１）に記載の内服用固形製剤、
（４）　製剤中のアンブロキソール塩酸塩とアセトアミノフェンの質量比が、１：５～１：５０である（１）に記載の内服用固形製剤、
（５）　１回服用量当たりの用量が１ｇ以下である、（１）に記載の内服用固形製剤、
（６）　アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェンを含有する内服用固形製剤において、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェンを同時配合かつ共存させた混合物を造粒して製造することを特徴とする、内服用固形製剤の製造方法、
（７）　アンブロキソール塩酸塩及びＬ－カルボシステインを含み、アンブロキソール塩酸塩が安定化された内服用固形製剤を製造するための、アセトアミノフェンの使用、
（８）　アンブロキソール塩酸塩及びＬ－カルボシステインを含む内服用固形製剤中のアンブロキソール塩酸塩を安定化するための、アセトアミノフェンの使用、
（９）　アンブロキソール塩酸塩及びＬ－カルボシステインを含む内服用固形製剤の１回服用量当たりの用量を低減するための、アセトアミノフェンの使用、
である。
　本発明により、アンブロキソール塩酸塩の経時的分解を顕著に抑制し、製品価値の高い内服用固形製剤が得られる。
　本発明の内服用固形製剤は、通常配合禁忌の成分同士を配合する際に選択される別顆粒法やフィルムコーティング操作等の煩雑な製造工程を必要とせず、アンブロキソール塩酸塩の安定性を備えた内服用固形製剤を簡便な方法で製造することができる。
　本発明の「同時配合し、かつこれらを共存させた」とは、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェンの３種を含み、これらが物理的／又は化学的に隔離されることなく混在している状態のことである。ただし、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェン以外の成分の配合を排除するものではなく、３種の合計量に対して４５質量％未満の量であれば、他の成分の共存は許容される。　また、本発明は配合禁忌成分を安定に配合するための別顆粒法やフィルムコーティング操作などを必要としないため、これら操作に必要な賦形剤を使用する必要がない。そのため、本願発明の製剤は、製剤を小型化することができる。アンブロキソール塩酸塩及びＬ－カルボシステインによる去痰作用、及びアセトアミノフェンによる解熱鎮痛作用を兼ね備えた一般用医薬品（ＯＴＣ）製剤であっても、１回服用量当たりの用量を１ｇ以下に抑えた内服用固形製剤の提供が可能となった。
　本発明の内服用固形製剤中におけるアンブロキソール塩酸塩の含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常０．５～１０質量％、好ましくは１．０～３．０質量％である。
　本発明の内服用固形製剤中におけるＬ－カルボシステインの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常１０～７０重量％、特に２０～６０質量％が好ましい。また、アンブロキソール塩酸塩とＬ－カルボシステインの配合比（質量比）は、１：１０～１：４０、特に１：１５～１：３５が好ましい。
　本発明の内服用固形製剤中におけるアセトアミノフェンの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常１０～８５質量％、好ましくは２０～６０質量％である。また、アンブロキソール塩酸塩とアセトアミノフェンの配合比（質量比）は通常１：５～１：５０、アンブロキソール塩酸塩の安定性向上効果の点から特に１：１０～１：３５が好ましい。また、Ｌ－カルボシステイン１質量部に対してアセトアミノフェンを０．２質量部以上が含有するのが好ましいが、アンブロキソール塩酸塩の安定性向上効果の点から０．６質量部以上含有するのが最も好ましい。本発明の内服用固形製剤中におけるアンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン及びアセトアミノフェンの合計量は、３０質量％以上、好ましくは５０～９５質量％である。
　また、本発明の内服用固形製剤中にはアンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン、アセトアミノフェンの他に、本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分（例えばジヒドロコデインリン酸塩等の鎮咳剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等の抗ヒスタミン剤、メチルエフェドリン塩酸塩等の気管支拡張剤、カフェイン無水物等の中枢興奮剤など）、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを配合しうる。
　本発明の内服用固形製剤の剤形は、特に限定されず、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠を含む）、カプセル剤等の剤形を包含する。それぞれ必要に応じて有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、フィルムコーティング剤、滑沢剤、抗酸化剤、香料、および着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量配合しても良い。
　本発明の内服用固形製剤は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではない。造粒方法は特に限定されず、その剤形に応じて、任意の慣用の方法例えば攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒などの方法により造粒して製造する。これらは一般的な製剤機器を用いて一般的な方法で製剤化を行うことができる。上記のように造粒した後、造粒物を被覆しても良い。また、その造粒物に適宜上記有効成分や賦形剤などの慣用の製剤添加剤を配合してもよく、また、このようにして得た混合物を打錠して錠剤とすることもできる。造粒物を用いて市販の積層錠剤機により２層以上の多層錠の錠剤としてもよい。
　以下、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。
　（対照例１）
　アンブロキソール塩酸塩１．６質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．４質量％、アセトアミノフェン３１．８質量％、結晶セルロース３９．３質量％、Ｄ-マンニトール１２．４質量％、バレイショデンプン５．３質量％、ヒドロキシプロピルセルロース、６．４質量％、軽質無水ケイ酸１．７質量％、乳糖０．８質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して造粒し、１包あたり９４３．９ｍｇの顆粒剤を得た。
　（対照例２）
　対照例１のアセトアミノフェン３１．８質量％を結晶セルロースに置き換えて造粒し、１包あたり９４３．９ｍｇの顆粒剤を得た。
（実施例１）
　アンブロキソール塩酸塩１．６質量％、L-カルボシステイン２６．５質量％、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、リボフラビン０．４質量％、アセトアミノフェン３１．８質量％、結晶セルロース１２．８質量％、Ｄ-マンニトール１２．４質量％、バレイショデンプン５．３質量％、ヒドロキシプロピルセルロース６．４質量％、軽質無水ケイ酸１．７質量％、乳糖０．８質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して造粒し、１包あたり９４３．９ｍｇの顆粒剤を得た。
　（比較例１）
　実施例１のアセトアミノフェン３１．８質量％を結晶セルロースに置き換えて造粒し、１包あたり９４３．９ｍｇの顆粒剤を得た。
　試験例１
　対照例１、２で製造した製剤を２５℃６０％ＲＨ下に２日間保存した後、６５℃－１週間保存し、アンブロキソール塩酸塩の残存率をＨＰＬＣ法により評価した。結果を表１に示す。数値は全て対直後％である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　試験例２
　実施例１および比較例１で製造した製剤を２５℃６０％ＲＨ下に２日間保存した後、６５℃－１週間及び２週間保存し、アンブロキソール塩酸塩の残存率をＨＰＬＣ法により評価した。数値は全て対直後％である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１～２から明らかなように、アンブロキソール塩酸塩はＬ－カルボシステインの共存により安定性が低下することが分かった。Ｌ－カルボシステインの共存により低下したアンブロキソール塩酸塩の残存率は、アセトアミノフェンを配合することにより改善することがわかった。
　（対照例３）
　アンブロキソール塩酸塩１．６質量％、乳糖８１．６質量％、結晶セルロース９．１質量％、ヒドロキシプロピルセルロース、６．１質量％、軽質無水ケイ酸１．６質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して造粒し、１包あたり９８０．０ｍｇの顆粒剤を得た。
　（実施例２）
　アンブロキソール塩酸塩１．６質量％、L-カルボシステイン５１．０質量％、アセトアミノフェン３０．６質量％、結晶セルロース９．１質量％、ヒドロキシプロピルセルロース６．１質量％、軽質無水ケイ酸１．６質量％を混合して固形組成物を得、この固形組成物に精製水を添加して造粒し、１包あたり９８０．０ｍｇの顆粒剤を得た。
　（比較例２）
　実施例２のアセトアミノフェン３０．６質量％を乳糖に置き換えて造粒し、１包あたり９８０．０ｍｇの顆粒剤を得た。
　試験例３
　対照例３で製造した製剤を２５℃６０％ＲＨ下に２日間保存した後、６５℃－２週間保存し、アンブロキソール塩酸塩の残存率をＨＰＬＣ法により評価した。結果を表３に示す。数値は全て対直後％である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　試験例３
　実施例２および比較例２で製造した製剤を２５℃６０％ＲＨ下に２日間保存した後、６５℃－１週間及び２週間保存し、アンブロキソール塩酸塩の残存率をＨＰＬＣ法により評価した。数値は全て対直後％である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３～４から明らかなように、アンブロキソール塩酸塩はＬ－カルボシステインの共存により安定性が低下することが分かった。Ｌ－カルボシステインの共存により低下したアンブロキソール塩酸塩の残存率は、アセトアミノフェンを配合することにより改善することがわかった。
　本発明により、アンブロキソール塩酸塩とＬ－カルボシステインを同時に配合しても、アンブロキソール塩酸塩の経時的分解が顕著に抑制された内服用固形製剤を提供することが可能となる。また、１回服用量が少ない内服用固形製剤を提供することが可能となるので、患者のコンプライアンスを向上することができる。

Claims (9)

  1. 　アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェンを同時配合し、かつこれらを共存させたことを特徴とする内服用固形製剤。
  2. 　アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェンの合計が５５質量％を占める、請求項１に記載の内服用固形製剤。
  3. 　製剤中のアンブロキソール塩酸塩とＬ－カルボシステインの質量比が、１：１０～１：４０である請求項１に記載の内服用固形製剤。
  4. 　製剤中のアンブロキソール塩酸塩とアセトアミノフェンの質量比が、１：５～１：５０である請求項１に記載の内服用固形製剤。
  5. 　１回服用量当たりの用量が１ｇ以下である、請求項１に記載の内服用固形製剤。
  6. 　アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェンを含有する内服用固形製剤において、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ－カルボシステイン及びアセトアミノフェンを同時配合かつ共存させた混合物を造粒して製造することを特徴とする、内服用固形製剤の製造方法。
  7. 　アンブロキソール塩酸塩及びＬ－カルボシステインを含み、アンブロキソール塩酸塩が安定化された内服用固形製剤を製造するための、アセトアミノフェンの使用。
  8. 　アンブロキソール塩酸塩及びＬ－カルボシステインを含む内服用固形製剤中のアンブロキソール塩酸塩を安定化するための、アセトアミノフェンの使用。
  9. 　アンブロキソール塩酸塩及びＬ－カルボシステインを含む内服用固形製剤の１回服用量当たりの用量を低減するための、アセトアミノフェンの使用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018100259A (ja) * 2016-12-20 2018-06-28 大正製薬株式会社 固形製剤
JP2018177697A (ja) * 2017-04-14 2018-11-15 大正製薬株式会社 固形組成物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115137693B (zh) * 2021-03-31 2024-12-03 成都倍特药业股份有限公司 一种羧甲司坦口服制剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08337532A (ja) * 1995-06-14 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
JPH1045595A (ja) * 1996-05-22 1998-02-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鎮咳剤
JP2002363072A (ja) * 2001-04-03 2002-12-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鎮咳用組成物
JP2006104189A (ja) * 2004-09-02 2006-04-20 Rohm & Haas Electronic Materials Llc 有機金属化合物および有機金属化合物を製造する方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006104186A (ja) * 2004-09-10 2006-04-20 Takeda Chem Ind Ltd 感冒用医薬組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08337532A (ja) * 1995-06-14 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
JPH1045595A (ja) * 1996-05-22 1998-02-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鎮咳剤
JP2002363072A (ja) * 2001-04-03 2002-12-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鎮咳用組成物
JP2006104189A (ja) * 2004-09-02 2006-04-20 Rohm & Haas Electronic Materials Llc 有機金属化合物および有機金属化合物を製造する方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018100259A (ja) * 2016-12-20 2018-06-28 大正製薬株式会社 固形製剤
JP2018177697A (ja) * 2017-04-14 2018-11-15 大正製薬株式会社 固形組成物

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