WO2014013820A1 - 自動分析装置 - Google Patents

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WO2014013820A1
WO2014013820A1 PCT/JP2013/066377 JP2013066377W WO2014013820A1 WO 2014013820 A1 WO2014013820 A1 WO 2014013820A1 JP 2013066377 W JP2013066377 W JP 2013066377W WO 2014013820 A1 WO2014013820 A1 WO 2014013820A1
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reaction
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PCT/JP2013/066377
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三村　智憲
牧野　彰久
安藤　学
足立　作一郎
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株式会社日立ハイテクノロジーズ
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Definitions

  • the present invention relates to an automatic analyzer that performs qualitative and quantitative analysis of biological samples such as blood and urine.
  • the automatic analyzer adds and reacts a reagent that specifically reacts with a specific component contained in a biological sample (hereinafter referred to as a sample) such as blood or urine, and passes through measurement with an absorptiometer or a scattering photometer. To conduct qualitative and quantitative analysis of samples.
  • a biological sample hereinafter referred to as blood or urine
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2008-8794
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2008-8794
  • a transmitted light measurement system that measures the absorbance of a test solution transmitted by light emitted from a light source, and a light source And a reflected light measurement system for measuring the intensity of light reflected from the test solution, and the transmitted light measurement system is used to perform an inspection until the reflected light measurement system detects a reflection high intensity of a predetermined value.
  • the reflected light measurement system While measuring the absorbance of the solution, if the reflected light measurement system detects a reflected light intensity of a predetermined value, an analysis of measuring the intensity of light reflected by the test solution using the reflected light measurement system thereafter Techniques related to the apparatus are disclosed.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-332582
  • JP 2008-8794 A Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-332582
  • the measurement target sample whose state changes with the lapse of time after addition of a predetermined reagent is to be measured, so the influence of the measurement time difference of scattered light and absorbance on the measurement result is I am concerned.
  • the present invention has been made in view of the above, and it is an object of the present invention to provide an automatic analyzer capable of suppressing the influence on measurement results of measurement time difference of measurement of scattered light and absorbance and improving measurement accuracy. Do.
  • a plurality of reaction containers for containing a mixture of a sample and a reagent, a disk-shaped reaction disk in which the reaction containers are arranged circumferentially, and a rotation of the reaction disk.
  • a sample dispensing mechanism for dispensing the sample from the sample container containing the sample to the reaction container, disposed on the transport path of the reaction container transported in the circumferential direction by A reagent dispensing mechanism that dispenses a reagent from the reagent container containing the reagent to the reaction container, a stirring mechanism that stirs the liquid mixture stored in the reaction container, and a preset on the transport path
  • a scattered light detection light source for irradiating scattered light detection light to the liquid mixture in the reaction container passing through the scattered light detection position, and scattered light generated from the liquid mixture by the light emitted from the scattered light detection light source
  • one or more scattering photometers for measuring the scattered light intensity of the mixed solution, and the mixed solution of the reaction container passing through the transmitted light detection position preset on the transport path.
  • It has a transmitted light detection light source for irradiating transmitted light detection light, and a transmitted light detector for detecting transmitted light emitted from the transmitted light detection light source and transmitted through the liquid mixture, Measure the scatter intensity and absorbance by passing one or more absorptiometers to measure absorbance and passing the reaction vessel in the same transfer step for both the scattered light detection position and the transmitted light detection position And a reaction container cleaning device for cleaning the reaction container.
  • the present invention it is possible to suppress the influence of the measurement time difference of the measurement of the scattered light and the absorbance on the measurement result, and to improve the measurement accuracy.
  • FIG. 1 is a view schematically showing the overall configuration of an automatic analyzer according to the present embodiment.
  • 2 and 3 schematically show the structures of a scatterometer and an absorptiometer, respectively.
  • the automatic analyzer includes a sample disc 5, first and second reagent discs 13 A and 13 B, a reaction disc 1, a sample dispensing mechanism 7, reagent dispensing mechanisms 12 A and 12 B, and a computer (control device) 18. And other functional units including the
  • sample containers 6 containing biological samples such as blood and urine are arranged in the circumferential direction.
  • the sample disc 5 is rotationally driven in the circumferential direction by a rotational drive mechanism (not shown) to move the sample container 6 to a predetermined position.
  • the first and second reagent disks 13A and 13B respectively include reagent storage containers 9A and 9B, and a plurality of reagent bottles 10A and 10B in which reagents used for respective processing items of analysis processing in the automatic analyzer are stored. They are arranged side by side in the circumferential direction.
  • the first and second reagent disks 13A and 13B are rotationally driven in the circumferential direction by a rotary drive mechanism (not shown) to move the reagent bottles 10A and 10B to predetermined positions.
  • first and second reagent disks 13A and 13B readers 34A and 34B for reading reagent identification information provided in the respective reagent bottles 10A and 10B are disposed, and the read reagent identification information is the first
  • the position information on the second reagent disc 13A, 13B is sent to the computer (control device) 18 through the interface 19 and stored in the memory (storage unit) 11 in association with the measurement date and time.
  • the reagent identification information is represented by, for example, a barcode, and the readers 34A and 34B are barcode readers.
  • the reaction disk 1 is provided with a thermostatic bath (reaction tank) 3 controlled to a predetermined temperature (for example, 37 ° C.) by the thermostatic maintenance device 4 and contains a mixture of sample and reagent (also referred to as reaction liquid).
  • a plurality of reaction containers (reaction cells) 2 are arranged in the circumferential direction.
  • the reaction disc 1 is rotationally driven in the circumferential direction by a rotational drive mechanism (not shown), whereby the reaction container 2 is transported along the transport path along the circumferential direction.
  • the rotation direction, rotation angle, and rotation speed of the reaction disk 1 are controlled by a computer (control device) 18.
  • the sample dispensing mechanism 7 dispenses the sample contained in the sample container 6 into the reaction vessel 2 of the sample dispensing position 7a (see FIG. 4 later), and the reagent dispensing mechanism 12A, 12B is a reagent
  • the reagent contained in the bottles 10A and 10B is dispensed into the reaction container 2 at the first and second reagent dispensing positions 12a and 12b (see FIG. 4 described later).
  • the mixed solution of the sample and the reagent dispensed into the reaction container 2 is stirred by the stirring mechanisms 33A, 33B provided at the respective dispensing positions in the reagent dispensing mechanisms 12A, 12B.
  • the operations of the sample disc 1 and the sample dispensing mechanism 7 are controlled by a sample dispensing control unit 20.
  • the operations of the first and second reagent disks 13A and 13B, the reagent dispensing mechanisms 12A and 12B, and the stirring mechanisms 33A and 33B are controlled by the reagent dispensing control unit 21.
  • the sample dispensing control unit 20 and the reagent dispensing control unit 21 are controlled by a computer (control device) 18 connected via an interface 19.
  • the reaction disk 1 includes one or more absorptiometer 41 for detecting the absorbance of the mixture of the sample and the reagent (reaction solution) contained in the reaction container 2 and one or more for detecting the scattered light intensity of the reaction solution.
  • a scattering photometer 40 is provided. In the present embodiment, the case where one absorptiometer 41 and one scattering photometer 40 are provided will be described.
  • the absorptiometer 41 is a multi-wavelength light source (light source for transmitted light detection) that irradiates multi-wavelength light to the reaction container 2 containing a mixed solution (reaction solution) of a sample to be measured and a reagent.
  • 44 for example, a halogen light source
  • a transmitted light detector 45 that detects transmitted light that transmits the reaction container 2 and the mixed liquid (reaction liquid) that is a container.
  • the reaction container 2 driven in the circumferential direction along the transport path of the reaction disk 1 passes the transmitted light detection position between the multi-wavelength light source 44 and the transmitted light detector 45, the transmitted light amount is detected.
  • the transmitted light amount (detection result) detected by the transmitted light detector 45 is converted into a digital signal by the A / D converter 16 and sent to the computer (control device) 18 through the interface 19.
  • the scattering photometer 40 is a single-wavelength light source (light source for detecting scattered light) that irradiates single-wavelength light to the reaction container 2 containing the mixed liquid (reaction liquid) of the sample to be measured and the reagent.
  • 14 for example, an LED light source: a light emitting diode light source
  • a scattered light detector 15 for detecting scattered light generated from the reaction container 2 and the mixed liquid (reacted liquid) which is a container by irradiation of a single wavelength light source 14 ing.
  • the scattered light detector 15 has an optical axis on the circumference centered on the optical axis, in addition to the detector 15a disposed on the optical axis (0 ° angle) of the single wavelength light emitted from the single wavelength light source 14 It comprises a plurality of detectors including a detector 15b disposed at the angle ⁇ 1 and a detector 15c disposed at the angle ⁇ 2.
  • the reaction container 2 driven in the circumferential direction along the transport path of the reaction disk 1 passes the scattered light detection position between the single wavelength light source 14 and the scattered light detector 15, the scattered light amount is detected.
  • the scattered light amount (detection result) detected by the scattered light detector 45 is converted into a digital signal by the A / D converter 16 and sent to the computer (control device) 18 through the interface 19.
  • reaction container 2 containing the mixed solution (reaction solution) for which the measurement has been completed is washed by the washing mechanism 17 at the washing position.
  • the automatic analyzer includes a keyboard 24 as an input device, a CRT display 25 as a display device, a printer 22 as a print output device, a recording medium drive 23 for recording on an external output medium such as FD, a storage device (storage unit Is connected to the respective functional units including the computer (control device) 18 through the interface 19.
  • the memory 11 is a storage device such as a hard disk, and stores information such as a password set for each operator, screen display level, analysis parameter, analysis request item content, calibration result, etc. in addition to analysis results. .
  • FIG. 4 is a view schematically showing the arrangement of each component in the transport path of the reaction container 2 disposed on the reaction disk 1.
  • cleaning position 17a are arrange
  • Measurement method (1-1) Measurement using absorptiometer 41
  • Light from a multi-wavelength light source (light source for transmitted light detection) 44 (light of wavelength in the region from the ultraviolet light region to the near infrared light) is irradiated to the mixed solution (reaction solution) of the sample and reagent, and transmitted light from the reaction solution Spectroscopically calculate absorbance for single or multiple wavelengths. Then, according to the Lambert-Beer law, the amount of the target component is quantified from the relationship between the absorbance and the concentration of the reaction solution. In one example, the change in absorbance over time is measured at fixed time intervals for about 10 minutes from the reagent loading into the sample.
  • an antibody that reacts to a protein that is an antigen is reacted as a reagent to quantify the concentration.
  • latex immunoturbidimetric assay is used in which latex particles are conjugated to the antibody to increase sensitivity.
  • the particles are characterized in that their absorption and scattering characteristics are similar to any wavelength.
  • the larger the particle size of the latex the better the sensitivity, but the larger the particle size, the more likely precipitation occurs in the solution when left to stand, making it difficult to perform stable measurement.
  • Such an antigen-antibody reaction conjugate is not necessarily sensitive enough by absorptiometry, so it is measured using a scattering photometer 40. That is, in the measurement using latex particles or the like, it is more sensitive to measure the scattered light using the scattering photometer 40 than the measurement method using the absorptiometer 41 using the transmitted light.
  • reaction principle of the reagent added to the sample corresponding to each inspection item mainly consists of two types, one of measurement principle using enzyme reaction and one of measurement principle using antigen-antibody reaction. It can be mentioned.
  • the reaction in a mixture solution (reaction solution) of a sample and a reagent for measurement using an enzyme reaction includes a color reaction between a substrate and an enzyme, and an agglutination reaction between an antigen and an antibody.
  • the color reaction is a biochemical analysis, and there are test items corresponding to LDH (lactate dehydrogenase), ALP (alkaline phosphatase), AST (aspartate oxoglutarate aminotona rafenase), and the like.
  • CRP C-reactive protein
  • IgG immunoglobulin
  • RF rheumatoid factor
  • the target substance to be measured by immunoassay using the measurement using antigen-antibody reaction is highly sensitive because blood concentration is often low.
  • a multi-wavelength light source (light source for transmitted light detection) 44 is used.
  • the latex immunoagglutination method which measures the absorbance by measuring the amount of light (transmission light amount) transmitted without being scattered by the latex aggregate by projecting light from the light source and measuring the amount of the detection target component contained in the sample.
  • the reaction between the antigen and the reagent proceeds relatively slowly. Since the reaction time is on the order of minutes, the reaction process can be monitored by measuring at intervals of several seconds.
  • the measurement sensitivity tends to be superior to the measurement using the scattering photometer 40. Further, the reproducibility is equivalent, and the linearity tends to be excellent in the measurement using the absorptiometer 41.
  • the interference substances in the nuclear photometers 40 and 41 differ depending on the substance, and the scatterometer 40 is characterized in that it is more susceptible to the particulate matter of the RF factor. On the other hand, the absorptiometer 41 is characterized in that it is less susceptible to the substances dissolved in the sample, such as bilirubin and hemoglobin.
  • the scattering photometer 40 has good sensitivity because it observes particle scattering in the reaction solution by irradiating light of a specific wavelength, but it is susceptible to the influence of particles in the sample. Moreover, since the absorptiometer 41 irradiates light (light from short wavelength to long wavelength) such as a halogen lamp, it disperses the transmitted light from the reaction solution and has a wavelength that is not affected by bilirubin, hemoglobin, etc. Can be selected and the scope of application is wide.
  • FIG. 5 schematically shows an example of the time change of the transmitted light amount, the absorbance, and the scattered light amount in the mixed solution (reaction solution) of the sample and the reagent stored in the reaction container, and the horizontal axis represents time, the vertical axis Shows the detected amount respectively.
  • the immune response is also a chemical reaction in a broad sense.
  • the chemical reaction not only reacts instantaneously when the sample and the reagent are mixed, but some may require several minutes or several tens of minutes.
  • the antibody-antigen reaction often requires several minutes. Especially in the first few minutes of the reaction, the reaction proceeds rapidly and then becomes more and more gradual.
  • a latex antibody is used as the second reagent (R2).
  • the most important range in which the antigen-antibody reaction is measured in the same cycle with the spectrophotometer 41 and the scatterometer 40 is after the addition of the second reagent (R2).
  • the effects of coexisting substances contained in the sample affect the antigen-antibody reaction in the first few minutes.
  • an optical system having different measurement principles such as the absorptiometer 41 and the scatterometer 40, even a slight time difference has a different influence on the measurement result.
  • the absorptiometer 41 measures transmitted light
  • the scatterometer 40 measures scattered light, which are different principles.
  • the absorptiometer 41 irradiates the reaction vessel with light of a wide wavelength range from short wavelength to long wavelength with a multi-wavelength antigen 44 such as a halogen lamp at one time, and disperses the transmitted light to detect the light quantity of each wavelength.
  • the reaction vessel is irradiated with single-wavelength light, and the amount of light scattered by the reaction solution is detected.
  • a plurality of optical systems that capture the characteristics of such an immune reaction and comprehensively evaluating the measurement results, it is desirable for those optical systems to perform measurements on the reaction solution without a delay.
  • a plurality of photometers in this embodiment, the scattering photometer 40 and the absorptiometer 41 are placed at positions separated to an extent that they do not interfere with each other, and It is necessary to minimize the difference in measurement time (measurement time difference) due to them (for example, within 1 second).
  • the cycle is an operation from when the reaction container 2 starts moving from one stop position on the transport path to reaching the next stop position (stops).
  • the arrangement positions of the plurality of photometers 40 and 41, the dispensing positions of the sample and the reagent with respect to the reaction container 2, and rotation control of the reaction disk will be described.
  • Analysis parameters relating to items that can be analyzed by the automatic analyzer are input in advance via the keyboard 24, which is an information input device, and stored in the memory 11. The operator selects the inspection item requested for each sample using the operation function screen described later.
  • the sample dispensing mechanism 7 dispenses a predetermined amount of sample from the sample container 6 to the reaction container 2 according to the analysis parameter.
  • the reaction container receiving the sample is transferred by rotation of the reaction disk 1 and stopped at the reagent receiving position.
  • the reagent dispensing mechanisms 12A and 12B dispense a predetermined amount of reagent solution to the reaction container 2 in accordance with the analysis parameters of the corresponding test item.
  • the dispensing order of the sample and the reagent may be prior to the sample prior to the sample, contrary to this example.
  • the sample and the reagent are stirred by the stirring mechanisms 13A and 13B and mixed.
  • the scattered light of the reaction solution is measured by the scattering photometer 40.
  • the scattered light thus measured is converted into a value proportional to the light quantity by the A / D converter 16 and taken into the computer 18 via the interface 19.
  • the converted numerical value is converted into concentration data based on a calibration curve previously measured by an analysis method designated for each inspection item. Component concentration data as an analysis result of each inspection item is output to the screen of the printer 22 or the CRT 25.
  • the operator Before the above-described measurement operation is performed, the operator performs setting of various parameters necessary for analysis measurement and registration of a sample through the operation screen. Also, the operator confirms the analysis result after the measurement on the operation screen on the CRT 25.
  • the reaction disc 1 is a specification for cleaning and repeatedly using the reaction container after the analysis is completed, and after washing, returns to the sample dispensing position again.
  • the time required for the reaction vessel 2 to start moving from the first position (sample dispensing position) and return to the same position (hereinafter referred to as time T1) is reaction time TR + reaction vessel washing time + sample / reagent minutes Note It depends on the time.
  • T0 time required for one cycle
  • N the number of reaction vessels set in reaction disc 1
  • M a plurality of photometers (absorp The conditions which enable measurement by the total 41 and the scattering photometer 40) are as follows.
  • FIG. 6 and 7 show the operation of the reaction disc in the case of N ⁇ M, and FIG. 6 shows the case where the reaction container to be measured is at the sample dispensing position 7a, and FIG. 7 shows the case after one cycle Respectively.
  • the reaction disk 1 In controlling the reaction disk 1 in the computer (control device) 18, the reaction disk 1 is rotated one rotation and one reaction container or more (that is, 360 degrees or more) per cycle.
  • FIG. 6 and FIG. 7 shows the case where one rotation plus one reaction vessel rotates in one cycle. That is, in the present example, the position of the reaction container 2 in each cycle is advanced counterclockwise in FIGS. 6 and 7 (hereinafter referred to as the forward direction) every cycle.
  • the reaction vessel 2 passes through a plurality of photometers (absorptiometer 41, scattering photometer 40) located on the transport path of the reaction disc 1.
  • the results of measuring the reaction solution in the same reaction vessel 2 with a plurality of photometers (absorptiometer 41, scattering photometer 40) in one cycle are obtained.
  • FIG. 8 shows the results of measuring CRP with an absorptiometer and a scattering photometer
  • FIG. 9 shows the results of measurement after time correction processing by a computer (control device).
  • the correction result of only a part of the measurement result in FIG. 8 is representatively shown for simplicity of description.
  • the time correction processing of the measurement data in the computer (control device) 18 is from the time recorded in the memory 11 corresponding to the measurement result to the scattering intensity and the absorbance at the measurement time of either the scattering photometer 40 or the absorptiometer 41 Enables time correction of Even if measurement is performed using the absorptiometer 41 and the scattering photometer 40 in the same cycle, measurement differences occur because the physical arrangement is different. In the time correction process, the measurement time difference is corrected based on the measurement time.
  • the measurement result of the scattering photometer 40 When correcting the measurement result of the scattering photometer 40 based on the measurement time of the measurement result of the absorptiometer 41, the measurement result of the scattering photometer 40 at a time earlier than the measurement time of the absorptiometer 41 of one cycle; Two measurements of the scattering photometer 40 from two points of the measurement results of the scattering photometer 40 at a later time (that is, the measurement results of two scattering photometers 41 before and after with respect to the measurement result of the absorptiometer 41) The results are prorated according to the time difference, and the measurement value of the scattering photometer 40 equivalent to the measurement time of the measurement result of the absorptiometer 41 is calculated.
  • the X-th measurement result of absorbance is AbsX
  • the measurement time is tX
  • the scattered light amounts on the time axis of the measurement result AbsX are IX and IY.
  • the scattered light intensity corresponding to the measurement time of AbsX can be obtained by the following equation.
  • IX ' (IX + IY) * (tX-tiY) / (tiX-tiY)
  • data of all measurement points are converted to the measurement time of an optical system.
  • measurement data of a plurality of optical systems are arranged in time series in the same time. There is no time difference between measured data (see FIG. 9).
  • One of the following two methods is used to calculate the time correction process of the measurement result.
  • One is a method of recording the actual measurement time of each optical system and correcting it by the time difference of the measurement time of each measurement system, and the other is a scheduled time predetermined by the reaction disc control in each measurement system. Correction method.
  • the correction method using the actual measurement time is accurate in the correction value.
  • this method there are merits such as a small storage area, no need for time difference calculation time, and easy calculation processing.
  • the arrangement of the plurality of optical systems is arranged at a rotation angle or less per cycle (360 degrees * M / N). That is, they are disposed within a predetermined angle in the rotating circuit of the reaction disk.
  • the stop position of the reaction vessel moves one reaction vessel at a time from the first sampling position toward the front with respect to the rotation direction. Go.
  • the same reaction vessel 2 can traverse a plurality of photometers in one cycle.
  • FIGS. 10 to 12 are diagrams showing the operation of the reaction disk when the moving rotation angle is 180 degrees or less. 10 shows the case where the reaction container to be measured is at the sample dispensing position, FIG. 11 shows the case where the reaction container to be measured is at the first reagent dispensing position after one cycle, and FIG. 12 shows the reaction container to be measured Shows a case where the second reagent dispensing position is followed by the stirring position.
  • the arrangement angle ⁇ of the plurality of optical systems (the absorptiometer 41 and the scattering photometer 40) is set to be equal to or less than the rotation angle per cycle (360 degrees * M / N). That is, it is arranged within the rotation angle of one cycle centering on the reaction disc 2 on the transport path of the reaction disc 1.
  • the first measurement cycle after the addition of the second reagent ensures that a plurality of optical systems (absorptiometer 41, scatterometer 40) can be measured.
  • the reaction container 2 is stopped in front of the plurality of photometers (the absorptiometer 41 and the scattering photometer 40) with respect to the rotational direction (forward direction) of the reaction disk 1.
  • the first measurement cycle after the start of the rotation of the reaction disk 1 it is arranged to be able to measure with both photometers (the absorptiometer 41 and the scatterometer 40).
  • reaction time traversed by a plurality of photometers in the same cycle is about 2 to 3 minutes after the addition of R2, and the entire reaction time can not be covered.
  • the reaction container movement angle per cycle is desirably about 180 degrees, and in this case, a reaction time of about 5 minutes can be covered.
  • the number (N) of reaction vessels is 160, and the movement number (M) of reaction vessels per cycle is 150.
  • the second reagent is added 5 minutes after the addition of the first reagent. After addition of the second reagent, measurement is made in the same cycle by a scatterometer 40 and an absorptiometer 41.
  • FIG. 13 shows the scattered light intensity in the scattering photometer 40 of the measurement reagent RF and the tumor marker AF
  • FIG. 14 shows the measurement result of linearity in the absorptiometer. Note that FIG. 13 shows cases where the angle from the optical axis of the detector in the scattering photometer 40 is 20 degrees and 30 degrees.
  • Concentration conversion In the automatic analyzer according to the present embodiment, first, calculation of a calibration curve using a standard solution with a plurality of optical systems (scattering photometer 40, absorptiometer 41) before the start of measurement Perform calibration including.
  • a standard curve carries out time correction processing to the measurement result of a standard solution, and creates it based on the measurement result. Also in the subsequent measurement of the general sample (measurement target sample), the measurement result is obtained based on the measurement result subjected to the time correction processing and the calibration curve.
  • FIG. 15 shows the measurement results of insulin.
  • the reaction over time of CRP shown in FIG. 8 also differs depending on the item. It can be understood that the time correction process is important when measuring the same reaction with optical systems having different principles, such as the scattering photometer 40 and the absorptiometer 41.
  • the sample dispensing mechanism, the reagent dispensing mechanism, the stirring mechanism, the scattering photometer and the absorptiometer are arranged on the transport path of the reaction container transported in the circumferential direction by the rotation of the reaction disk.
  • Measurement of scattered light and absorbance measurements as they are arranged to take measurements of scattered light intensity and absorbance by passing the reaction vessel through the same transfer step for both the scattered light detection position and the transmitted light detection position The influence of the time difference on the measurement result can be suppressed, and the measurement accuracy can be improved.
  • reaction disc 1 reaction disc 2 reaction vessel 3 reaction vessel 4 reaction vessel water circulation device 5 sample disc 7 sample dispensing mechanism 9A, 9B reagent storage room 10A, 10B reagent bottle 11 memory 12A, 12B reagent dispensing mechanism 13A first reagent disc 13B second Reagent disc 14 Single wavelength light source (scattered light detection light source) 15 Scattered light detector 16 A / D converter 17 Cleaning mechanism 18 Computer (control unit) 19 interface 20 sample dispensing control unit 21 reagent dispensing control unit 22 printer 23 recording medium drive 24 keyboard 25 CRT display 33A, 33B stirring mechanism 34A, 34B reader 40 scattering photometer 41 absorptiometer 44 multi-wavelength light source (transmission light Light source for detection) 45 Transmitted light detector

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Abstract

　反応容器２を周方向に並べて配置した円盤形状の反応ディスク１の回転によって周方向に搬送される反応容器２の搬送経路上に配置された試料分注機構７、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂ、攪拌機構３３Ａ，３３Ｂ、散乱光度計４０、及び、吸光光度計４１を備え、搬送経路上に予め設定された散乱光検出位置及び透過光検出位置の両方について同一の移動工程中に反応容器２を通過させることにより散乱光度および吸光度の測定を行うように制御する。これにより、散乱光および吸光度の測定の測定時差の測定結果への影響を抑制し、測定精度を向上することができる自動分析装置を提供することができる。

Description

自動分析装置
　本発明は、血液や尿などの生体サンプルの定性・定量分析を行う自動分析装置に関する。
　自動分析装置は、血液や尿などの生体サンプル（以下、試料と称する）に含まれる特定の成分に特異的に反応する試薬を添加・反応させ、吸光光度計や散乱光度計による測定を経ることにより、試料の定性・定量分析を行うものである。
　このような光度計に係る技術として、例えば、特許文献１（特開２００８－８７９４号公報）には、光源から照射された光が透過した検液の吸光度を測定する透過光測定系と、光源から照射され、検液に反射した光の強度を測定する反射光測定系とを備え、反射光測定系が所定の値の反射高強度を検出するまでは、前記透過光測定系を用いて検液の吸光度を測定する一方、反射光測定系が所定の値の反射光強度を検出した場合には、それ以降、前記反射光測定系を用いて検液に反射した光の強度を測定する分析装置に関する技術が開示されている。
　また、特許文献２（特開平１０－３３２５８２号公報）には、光透過性セルに収容された測定対象液に対して光を入射する光源と、セルから反射された散乱光を捕捉する入射側積分球と、セルを通過した透過光及び散乱光を捕捉する出射側積分球と、入射側積分球のうち光透過経路と異なる箇所に設けられ、入射側積分球で捕捉された散乱光を検知する入射側散乱光センサと、出射側積分球のうち光透過経路の延長上に設けられ、出射側積分球で捕捉された透過光を検知する出射側透過光センサと、出射側積分球のうち光透過経路と異なる箇所に設けられ、出射側積分球で捕捉された散乱光を検知する出射側散乱光センサと、入射側散乱光センサ、出射側透過光センサ及び出射側散乱光センサからの検知信号に基づいて濁度を演算する濁度演算手段とを備えた濁度測定装置に関する技術が開示されている。
特開２００８－８７９４号公報 特開平１０－３３２５８２号公報
　上記従来技術のような分析装置においては、測定対象試料における吸光度の測定、或いは、散乱光の測定を行うことにより、試料（血液や尿などの生体サンプル）の定性・定量分析を行っている。吸光度の測定では、短波長から長波長までの光を照射して透過光を分光するため、ビリルビン、ヘモグロビンなどの影響を受けない波長を選定することができるなどアプリケーションの適用範囲が広いという特長がある。また、散乱光の測定では、特定の波長の光を照射して反応溶液中の粒子散乱を見ているため感度が良いという特長があるが、試料中の粒子の影響を受けやすいという点を考慮する必要がある。したがって、散乱光の測定と吸光度の測定の両方を同じ測定対象試料に対して実施することにより、測定精度の向上を図ることも考えられる。
　しかしながら、散乱光や吸光度の測定では、所定の試薬の添加から時間の経過に伴って状態の変化する測定対象試料を測定対象としているため、散乱光および吸光度の測定時差の測定結果への影響が懸念される。
　本願発明は上記に鑑みてなされたものであり、散乱光および吸光度の測定の測定時差の測定結果への影響を抑制し、測定精度を向上することができる自動分析装置を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するために、本発明は、試料と試薬との混合液を収容する複数の反応容器と、前記反応容器を周方向に並べて配置した円盤形状の反応ディスクと、前記反応ディスクの回転によって周方向に搬送される前記反応容器の搬送経路上に配置され、前記試料の収容された試料容器から前記反応容器に試料を分注する試料分注機構と、前記搬送経路上に配置され、前記試薬の収容された試薬容器から前記反応容器に試薬を分注する試薬分注機構と、前記反応容器に収容された前記混合液を攪拌する攪拌機構と、前記搬送経路上に予め設定された散乱光検出位置を通過する前記反応容器の混合液に散乱光検出用の光を照射する散乱光検出用光源と、前記散乱光検出用光源から照射された光によって前記混合液から生じた散乱光を検出する散乱光検出器とを有し、前記混合液の散乱光度を測定する１つ以上の散乱光度計と、前記搬送経路上に予め設定された透過光検出位置を通過する前記反応容器の混合液に透過光検出用の光を照射する透過光検出用光源と、前記透過光検出用光源から照射されて前記混合液を透過した透過光を検出する透過光検出器とを有し、前記混合液の吸光度を測定する１つ以上の吸光光度計と、前記反応容器を前記散乱光検出位置及び前記透過光検出位置の両方について同一の移動工程中に通過させることにより散乱光度および吸光度の測定を行うように制御する制御装置と、前記反応容器の洗浄を行う反応容器洗浄装置とを備えたものとする。
　本発明によれば、散乱光および吸光度の測定の測定時差の測定結果への影響を抑制し、測定精度を向上することができる。
一実施の形態に係る自動分析装置の全体構成を概略的に示す図である。 散乱光度計の構成を概略的に示す図である。 吸光光度計の構成を概略的に示す図である。 反応ディスクに配置した反応容器の搬送経路における各構成の配置を概略的に示す図である。 反応容器に収容した試料と試薬の混合液（反応液）における透過光量、吸光度、及び、散乱光量の時間変化の一例を概略的に示す図である。 Ｎ≦Ｍの場合における反応ディスクの動作を示す図であり、測定対象の反応容器が試料分注位置にある場合を示す図である。 Ｎ≦Ｍの場合における反応ディスクの動作を示す図であり、１サイクル後の場合を示す図である。 ＣＲＰを吸光光度計と散乱光度計で測定した結果である。 コンピュータ（制御装置）による時間補正処理後の測定結果を示す図である。 移動回転角度が１８０度以下の場合における反応ディスクの動作を示す図であり、測定対象の反応容器が試料分注位置にある場合を示す図である。 移動回転角度が１８０度以下の場合における反応ディスクの動作を示す図であり、測定対象の反応容器が１サイクル後に第１試薬分注位置にある場合を示す図である。 移動回転角度が１８０度以下の場合における反応ディスクの動作を示す図であり、測定対象の反応容器が第２試薬分注位置を経由して攪拌位置にある場合を示す図である。 測定試薬ＲＦおよび腫瘍マーカＡＦの散乱光度計における散乱光強度を示す図である。 吸光光度計における直線性の測定結果を示す図である。 インスリンの測定結果例を示す図である。
　本発明の一実施の形態を図面を参照しつつ説明する。
  図１は、本実施の形態に係る自動分析装置の全体構成を概略的に示す図である。また、図２及び図３は、それぞれ、散乱光度計および吸光光度計の構成を概略的に示す図である。
　図１において、自動分析装置は、サンプルディスク５、第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂ、反応ディスク１、試料分注機構７、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂ、及び、コンピュータ（制御装置）１８を含むその他の機能部とから概略構成されている。
　サンプルディスク５には、血液や尿などの生体サンプル（以下、試料と称する）が収容された複数の試料容器６が周方向に並べて配置されている。サンプルディスク５は、図示しない回転駆動機構によって周方向に回転駆動されることにより、試料容器６を所定の位置に移動させる。
　第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂは、それぞれ、試薬保冷庫９Ａ，９Ｂを備えており、自動分析装置における分析処理の各処理項目に用いる試薬が収容された複数の試薬ボトル１０Ａ，１０Ｂが周方向に並べて配置されている。第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂは、図示しない回転駆動機構によって周方向に回転駆動されることにより、試薬ボトル１０Ａ，１０Ｂを所定の位置に移動させる。また、第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂには、各試薬ボトル１０Ａ，１０Ｂに設けられた試薬識別情報を読み取る読取装置３４Ａ，３４Ｂが配置されており、読み取った試薬識別情報は、第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂ上のポジション情報とともにインタフェース１９を介してコンピュータ（制御装置）１８に送られ、測定日時などと関連付けられてメモリ（記憶部）１１に記憶される。試薬識別情報は、例えば、バーコードで表されており、読取装置３４Ａ，３４Ｂはバーコード読取装置である。
　反応ディスク１は、恒温維持装置４によって所定の温度（例えば３７℃）に制御された恒温槽（反応槽）３を備えており、試料と試薬の混合液（又は、反応液とも称する）が収容される複数の反応容器（反応セル）２が周方向に並べて配置されている。反応ディスク１は、図示しない回転駆動機構によって周方向に回転駆動されることにより、周方向に沿った搬送経路で反応容器２が搬送される。なお、反応ディスク１の回転方向、回転角度、および回転速度は、コンピュータ（制御装置）１８により制御されている。
　試料分注機構７は、試料容器６に収容された試料を試料分注位置７ａ（後の図４参照）の反応容器２に分注するものであり、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂは、試薬ボトル１０Ａ，１０Ｂ収容された試薬を第１及び第２試薬分注位置１２ａ，１２ｂ（後の図４参照）の反応容器２に分注するものである。反応容器２に分注された試料と試薬の混合液は、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂにおけるそれぞれの分注位置に設けられた攪拌機構３３Ａ，３３Ｂにより攪拌される。
　サンプルディスク１および試料分注機構７の動作は、サンプル分注制御部２０によって制御される。第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂ、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂ、攪拌機構３３Ａ，３３Ｂの動作は、試薬分注制御部２１により制御される。サンプル分注制御部２０と試薬分注制御部２１は、インタフェース１９を介して接続されたコンピュータ（制御装置）１８により制御される。
　反応ディスク１には、反応容器２に収容された検体と試薬の混合液（反応液）の吸光度を検出する１つ以上の吸光光度計４１と、反応液の散乱光度を検出する１つ以上の散乱光度計４０とが設けられている。なお、本実施の形態では、吸光光度計４１と散乱光度計４０とをそれぞれ１つずつ設けた場合を示して説明する。
　図２に示すように、吸光光度計４１は、測定対象の試料と試薬との混合液（反応液）を収容する反応容器２に多波長光を照射する多波長光源（透過光検出用光源）４４（例えば、ハロゲン光源）と、反応容器２及び収容物である混合液（反応液）を透過する透過光を検出する透過光検出器４５とを備えている。反応ディスク１の搬送経路に沿って周方向に駆動される反応容器２が多波長光源４４と透過光検出器４５の間の透過光検出位置を通るときに、透過光量が検出される。透過光検出器４５で検出された透過光量（検出結果）は、Ａ／Ｄ変換器１６によりディジタル変換され、インタフェース１９を介してコンピュータ（制御装置）１８に送られる。
　図３に示すように、散乱光度計４０は、測定対象の試料と試薬との混合液（反応液）を収容する反応容器２に単波長光を照射する単波長光源（散乱光検出用光源）１４（例えば、ＬＥＤ光源：Light Emitting Diode 光源）と、単波長光源１４の照射により反応容器２及び収容物である混合液（反応液）から生じる散乱光を検出する散乱光検出器１５とを備えている。散乱光検出器１５は、単波長光源１４から照射された単波長光の光軸上（角度０度）に配置された検出器１５ａの他、光軸を中心とする円周上に光軸に対して角度θ１に配置された検出器１５ｂ、及び角度θ２に配置された検出器１５ｃを含む複数の検出器により構成されている。反応ディスク１の搬送経路に沿って周方向に駆動される反応容器２が単波長光源１４と散乱光検出器１５の間の散乱光検出位置を通るときに、散乱光量が検出される。散乱光検出器４５で検出された散乱光量（検出結果）は、Ａ／Ｄ変換器１６によりディジタル変換され、インタフェース１９を介してコンピュータ（制御装置）１８に送られる。
　測定の終了した混合液（反応液）が収容された反応容器２は洗浄位置で洗浄機構１７により洗浄処理される。
　また、自動分析装置には、入力装置としてのキーボード２４、表示装置としてのＣＲＴディスプレイ２５、印刷出力装置としてのプリンタ２２、ＦＤなどの外部出力メディアに記録する記録媒体ドライブ２３、記憶装置（記憶部）としてのメモリ１１がインタフェース１９を介してコンピュータ（制御装置）１８を含む各機能部と接続されている。メモリ１１は、ハードディスクなどの記憶装置であり、分析結果のほか、オペレータ毎に設定されたパスワードや、画面の表示レベル、分析パラメータ、分析依頼項目内容、キャリブレーション結果などの情報が記憶されている。
　図４は、反応ディスク１に配置した反応容器２の搬送経路における各構成の配置を概略的に示す図である。
　図４に示すように、本実施の形態における搬送経路上には、試料分注位置７ａ、第１試薬分注位置１２ａ、第２試薬分注位置１２ｂ、散乱光検出位置４０ａ、透過光検出位置４１ａ、及び、洗浄位置１７ａが反時計回りにその順番で配置されており、それぞれの位置において、搬送経路上を搬送される反応容器２に対して作業が行われる。
　ここで、本実施の形態の測定対象試料に対する測定原理について説明する。
　（１）測定方法
　（１－１）吸光光度計４１を用いた測定
  測定対象の試料と試薬の混合液（反応液）に多波長光源（透過光検出用光源）４４から照射した光の透過光量を透過光検出器４５により測定し、吸光度の測定値に基づいて試料の検査を行う。
　多波長光源（透過光検出用光源）４４からの光（紫外線領域から近赤外線までの領域の波長の光）を試料と試薬の混合液（反応液）に照射し、反応液からの透過光を分光し、単一又は複数の波長について吸光度を算出する。そして、ランベールト・ベーア（Lambert-Beer）の法則に従い、反応液の吸光度と濃度の関係から対象成分量を定量する。一例としては、試料への試薬投入からの約１０分間、一定の時間間隔で吸光度の経時変化を測定する。
　水溶液中の色素では、散乱はほとんど発生せず、光の吸収がほぼすべてである。つまり、吸光度のみが大きくなるということである。色素は波長で吸収特性が異なるため、吸光度は波長により異なる。生化学においては、酵素、蛋白質、無機物、脂質など複数の項目について測定を行う。
　（１－２）散乱光度計４０を用いた測定
  測定対象の試料と試薬の混合液（反応液）に単波長光源（散乱光検出用光源）１４から照射した光の反応液中の物質による散乱光を検出する。散乱光度計４０では、反応液が水等のように抗原体反応物のような凝集物を含まない場合は散乱光がほとんど生じず、抗原抗体反応物の増加に伴って散乱光が増加する。そして、一般的に粒子による光の散乱として知られるレイリー（Rayleigh）散乱の定義に概ね従うと考え、反応液による散乱光量と濃度の関係から対象性分量を定量する。
　試料中の微量蛋白成分を測定する場合、抗原である蛋白に反応する抗体を試薬として反応させ、濃度を定量する。抗体単独では感度が不足するため、抗体にラテックス粒子を結合させて感度を上げるラテックス免疫比濁法を使用する。粒子は、どの波長に対しても吸収・散乱特性が類似しているという特徴を有している。ラテックスの粒子径が大きいほうが感度は良が、粒子径が大きい場合ほど静置したときに溶液中での沈殿が生じやすくなり、安定な測定が行いにくい。このような抗原抗体反応結合物は、必ずしも吸光光度法で十分な感度を持たないので、散乱光度計４０を用いて測定する。つまり、ラテックス粒子等を用いる測定では、透過光を利用する吸光光度計４１を用いた測定方法よりも、散乱光度計４０を用いて散乱光を測定する方が感度が良い。
　（２）反応原理
  各検査項目に対応して試料に添加する試薬の反応原理には、主に、酵素反応を用いた測定原理のものと、抗原抗体反応を用いた測定原理のものの２種類が挙げられる。
　（２－１）酵素反応を利用した測定
  酵素反応を利用した測定の試料と試薬の混合液（反応液）における反応には、基質と酵素との呈色反応と、抗原と抗体との凝集反応との２種類が用いられることが多い。呈色反応は生化学分析であり、検査項目としてＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）、ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸オキソグルタル酸アミノトンラフェナーゼ）になどに対応するものがある。また、凝集反応免疫分析であり、検査項目としてＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白）、ＩｇＧ（免疫グロブリン）、ＲＦ（リウマトイド因子）などに対応するものがある。
　（２－２）抗原抗体反応を利用した測定
  主に、抗原抗体反応を利用した測定が用いられる免疫分析で測定される対象物質は血中濃度が低いことが多いために高感度であることが要求される。例えば、ラテックス粒子の表面に抗体を感作（結合）させた試薬を用い、試料中に含まれる検出対象成分を認識し凝集させる際に、反応液に多波長光源（透過光検出用光源）４４からの光を投光し、ラテックス凝集塊に散乱されずに透過した光量（透過光量）を測定することで吸光度を測定し、試料中に含まれる検出対象成分量を定量するラテックス免疫凝集法での高感度化を図る。抗原抗体結合反応は、抗原と試薬との反応が比較的ゆっくりと進行する。反応時間が数分のオーダーであるため、数秒間隔で計測することにより反応過程をモニタリングすることができる。
　（３）前述した吸光光度計４１および散乱光度計４０について、測定感度は散乱光度計４０を用いた測定が優れている傾向にある。また、再現性は同等、直線性は吸光光度計４１を用いた測定が優れている傾向にある。核光度計４０，４１における干渉物質は物質により異なっており、散乱光度計４０の方がＲＦ因子の粒子物質の影響を受けやすいという特長がある。一方で、吸光光度計４１の方は、ビリルビン、ヘモグロビンなど試料中に溶けている物質による影響を受けにくいという特長がある。つまり、散乱光度計４０は、特定の波長の光を照射して反応液中の粒子散乱を見ているために感度は良いが、試料中の粒子の影響は受けやすいということである。また、吸光光度計４１は、ハロゲンランプ等の光（短波長から長波長までの光）を照射しているため、反応液からの透過光を分光し、ビリルビン、ヘモグロビンなどの影響を受けない波長を選定することができ、アプリケーションの適用範囲が広い。
　図５は、反応容器に収容した試料と試薬の混合液（反応液）における透過光量、吸光度、及び、散乱光量の時間変化の一例を概略的に示すものであり、横軸に時間、縦軸に検出量をそれぞれ示している。
　図５においては、第１の試薬（Ｒ１）の添加直後には大きな変化は見られず、反応を促進するための第２の試薬（Ｒ２）の添加直後から各検出値が変化していることがわかる。このように、透過光は反応が進行するのに伴って小さくなる傾向にあり、また、吸光度は反応の進行に伴って大きくなる傾向にある。
　免疫反応も、広い意味の化学反応である。化学反応は、試料と試薬を混合したときに瞬間的に反応するものばかりでなく、数分間、数十分の時間が必要なものもある。抗体抗原反応では、数分間必要なものが多い。特に反応の最初の数分間では、反応は急激に進み、その後、緩やかになるものが多い。また、抗原抗体反応では、ラテックス抗体を第２試薬（Ｒ２）で使用する。抗原抗体反応を吸光光度計４１と散乱光度計４０で同一サイクル内に測定する最も重要な範囲は、第２試薬（Ｒ２）の添加後である。
　試料中に含まれる共存物質の影響は、最初の数分間の抗原抗体反応に影響する。吸光光度計４１、散乱光度計４０などの測定原理が異なる光学系では、わずかの時間差でも測定結果に対する影響は異なる。吸光光度計４１は、透過光を計測し、散乱光度計４０は散乱した光を測定するという、原理の異なるものである。吸光光度計４１は、ハロゲンランプ等の多波長抗原４４で短波長から長波長まで広い範囲の波長の光を一度に反応容器に照射し、透過光を分光して各波長の光量を検出する。また、散乱光度計４０では、反応容器に単波長光を照射し、反応液により散乱した光量を検出する。このような、免疫反応の特徴を捉える複数の光学系を使用し、その測定結果を総合的に評価しようとする場合、それら光学系は反応液に対する測定を時差なく行うことが望ましい。実際には、同時の測定が困難であるため、複数の光度計（本実施の形態では、散乱光度計４０及び吸光光度計４１）を互いに干渉しない程度に離れた位置に設置したうえで、かつ、それらによる測定時刻の差（測定時差）を最小限（例えば、１秒以内）に抑制する必要がある。
　吸光光度計４１と散乱光度計４０の測定時差を抑制する（例えば、数秒以内に収める）方法の１つとして、反応ディスク１が回転している１サイクル内に吸光光度計４１による測定と散乱光度計４０による測定の両方を実施することがある。ここで、サイクルとは、反応容器２が搬送経路上においてある停止位置から移動開始し、次の停止位置に到達する（停止する）までの動作のことである。本実施の形態では、複数の光度計４０,４１の配置位置、反応容器２に対する試料および試薬の分注位置、反応ディスクの回転制御について説明する。
　次に、本実施の形態における動作、すなわち、コンピュータ（制御装置）１８による制御を説明する。
　自動分析装置によって分析可能な項目に関する分析パラメータは、予め情報入力装置であるキーボード２４を介して入力されておリ、メモリ１１に記憶されている。オペレータは、後述する操作機能画面を用いて各試料に依頼されている検査項目を選択する。
　この際に、患者ＩＤなどの情報もキーボード２４から入力される。各サンプルに対して指示された検査項目を分析するために、試料分注機構７は、分析パラメータにしたがって、試料容器６から反応容器２へ所定量の試料を分注する。
　サンプルを受け入れた反応容器は、反応ディスク１の回転によって移送され、試薬受け入れ位置に停止する。試薬分注機構１２Ａ,１２Ｂは、該当する検査項目の分析パラメータにしたがって、反応容器２に所定量の試薬液を分注する。試料と試薬の分注順序は、この例とは逆に、試料より試薬が先であってもよい。
　その後、撹拌機構１３Ａ,１３Ｂにより、サンプルと試薬との撹拌が行われ、混合される。この反応容器２が、測光位置を横切る時、散乱光度計４０より反応液の散乱光が測光される。測光された散乱光は、Ａ／Ｄ変換器１６により光量に比例した数値に変換され、インタフェース１９を経由して、コンピュータ１８に取り込まれる。この変換された数値を用い、検査項目毎に指定された分析法により予め測定しておいた検量線に基づき、濃度データに変換される。各検査項目の分析結果としての成分濃度データは、プリンタ２２やＣＲＴ２５の画面に出力される。
　以上の測定動作が実行される前に、操作者は、分析測定に必要な種々のパラメータの設定や試料の登録を、操作画面を介して行う。また、操作者は、測定後の分析結果をＣＲＴ２５上の操作画面により確認する。
　ここで、反応ディスク１における搬送経路上での吸光光度計４１と散乱光度計４０の配置位置、及び、反応ディスク１の回転制御について説明する。
　吸光光度計４１と散乱光度計４０による測定時差を抑制するためには、反応ディスク１が回転している１サイクル内に、両方の計測を行うことが必要である。すなわち、複数の光度計（吸光光度計４１,散乱光度計４０）における測定時差を最小にするためには、１サイクル中に複数の光度計の測定位置を反応容器が通過するように制御する必要がある。
　反応ディスク１は、分析終了後、反応容器を洗浄して繰り返し使用する仕様であり、洗浄後に再度、試料分注位置に戻ってくる。反応容器２が最初の位置（試料分注位置）から移動開始し、同位置に戻ってくるのに要する時間（以降、時間Ｔ１とする）は、反応時間ＴＲ＋反応容器洗浄時間＋試料・試薬分注時間で決まる。また、１サイクル当たりに要する時間をＴ０、反応ディスク１にセットされた反応容器の数をＮ、１サイクル当たり移動する反応容器の数をＭとした場合、同一サイクルで複数の光度計（吸光光度計４１,散乱光度計４０）による測定が可能となる条件は次のようになる。
　（４）Ｎ≦Ｍの場合：無条件で測定条件を満足する。
　試薬分注機構１２Ａ，１２Ｎ、試料分注機構７は、反応ディスク１の制御に合わせるため、装置レイアウトに制限が生じる。
　図６及び図７は、Ｎ≦Ｍの場合における反応ディスクの動作を示す図であり、図６は測定対象の反応容器が試料分注位置７ａにある場合を、図７は１サイクル後の場合をそれぞれ示している。
　コンピュータ（制御装置）１８における反動ディスク１の制御では、反応ディスク１を1サイクル当たり、１回転と１反応容器以上（すなわち、３６０度以上）回転させる。図６及び図７の例では、１サイクルで１回転プラス１反応容器分だけ回転した場合を示している。つまり、本例では、１サイクルごとに１反応容器ずつ反応容器２の位置が図６及び図７における反時計回り（以降、順方向と称する）に進んでいくことになる。この間、反応容器２は、反応ディスク１の搬送経路上にある、複数の光度計（吸光光度計４１,散乱光度計４０）を通過する。１サイクル中に同じ反応容器２内の反応液を複数の光度計（吸光光度計４１,散乱光度計４０）で測定した結果が得られる。
　図８はＣＲＰを吸光光度計と散乱光度計で測定した結果であり、図９はコンピュータ（制御装置）による時間補正処理後の測定結果を示す図である。なお、図９においては、説明の簡単のため図８における測定結果の一部のみの補正結果を代表して示す。
　コンピュータ（制御装置）１８における測定データの時間補正処理は、測定結果に対応してメモリ１１に記録された時刻から、散乱光度計４０、吸光光度計４１のいずれかの測定時刻の散乱強度、吸光度の時間補正を可能とする。同じサイクルの中で吸光光度計４１と散乱光度計４０を用いて測定しても、物理的な配置が異なるため、測定時差が生じる。時間補正処理では、この測定時差を測定時刻に基づいて補正する。散乱光度計４０での測定結果を吸光光度計４１の測定結果の測定時刻に基づいて補正する場合、ある１サイクルの吸光光度計４１の測定時刻より早い時刻における散乱光度計４０の測定結果と、遅い時刻における散乱光度計４０の測定結果（すなわち、吸光光度計４１の測定結果に対して時間的に前後２つの散乱光度計４１の測定結果）の２点から、散乱光度計４０の２つの測定結果を時刻差で比例配分して、吸光光度計４１の測定結果の測定時刻相当の散乱光度計４０の測定値を算出する。
　測定結果の時間補正処理における計算例を以下に示す。
  例えば、吸光度のＸ番目の測定結果をＡｂｓＸ、その測定時刻をｔＸ、測定結果ＡｂｓＸの時間軸上での前後の散乱光量をＩＸとＩＹする。その測定時刻をｔｉＹとｙｉＸとすると、ＡｂｓＸの測定時刻に相当する散乱光強度は、以下の式で求められる。
    ＩＸ’＝（ＩＸ＋ＩＹ）＊（ｔＸ－ｔｉＹ）／（ｔｉＸ－ｔｉＹ）
  上記式に従って、すべての測定点のデータを、ある光学システムの測定時刻に合わせて変換する。これにより、複数の光学システムの測定データが同じ、時間で時系列的に並ぶ。測定データの時間差がなくなる（図９参照）。
　測定結果の時間補正処理の計算には、以下２種類の方法の何れかを用いる。
　１つは、各光学システムの実際の測定時刻を記録して、各測定システムの測定時刻の時間差で補正する方法であり、もう１つは各測定システムで反応ディスク制御であらかじめ決められた予定時間で補正する方法である。
　実際の測定時刻を用いた補正方法は、補正値が正確になる。あらかじめ決められた時間差で補正する方法では、各測定点の時刻を記憶する必要がなく、時間差もあらかじめ決められたテーブルを使用する。この方法では、記憶領域が少なくて済むことや、時刻差の計算時間が不要であり、計算処理が簡単などのメリットがある。
　なお、この２種類の時間補正方法は、測定対象の反応が早い場合は、実際の時刻を使用するほうが良い。また、反応時間が長い場合は、事前に決められた補正時間で計算しても影響が小さいと考えられる。
　(５)Ｎ≧Ｍの場合：測定条件には下記の制約がある。
　反応ディスクの２回転の制御と、複数の光学系（吸光光度計４１,散乱光度計４０）、及び試料分注位置、試薬分注位置の配置関係を限定する必要がある。
　（５－１）１サイクル当たりの反応ディスク２の移動回転角度が、１８０度～３６０度の間である場合
　第２試薬の分注（Ｒ２）から反応終了までの時間は、反応時間の約半分である。１８０度以上の回転であれば、第２試薬分注から、反応終了までの測定サイクルは十分にカバーできる。その間、対象の反応容器２が停止しないように制御する。すなわち、第２試薬の添加後、１サイクルの途中で、ある光度計は通過し、他の光度計は通過しないというような条件選択を避ける。
　複数の光学系の配置は１サイクル当たり回転角度以下(３６０度＊Ｍ／Ｎ)に配置する。すなわち、反応ディスクの回転周回線場で、所定の角度以内に配置する。１サイクルの動作が１回転(３６０度)より１反応容器分だけ、少なく回転した場合、反応容器の停止位置は、最初のサンプリング位置から、１反応容器ずつ回転方向に対して手前に移動していく。１サイクル中に複数の光度計を、同一の反応容器２が横切ることが可能である。
　（５－２）１サイクル当たりの反応ディスク２の移動回転角度が、１８０度以下である場合
　図１０～図１２は、移動回転角度が１８０度以下の場合における反応ディスクの動作を示す図であり、図１０は測定対象の反応容器が試料分注位置にある場合を、図１１は測定対象の反応容器が１サイクル後に第１試薬分注位置にある場合を、図１２は測定対象の反応容器が第２試薬分注位置を経由して攪拌位置にある場合をそれぞれ示している。
　第２試薬の分注（Ｒ２）から反応終了までの時間は、反応時間の約半分であるため、１８０度以下の回転では、第２試薬分注から反応終了までの測定サイクルに複数の光度計（吸光光度計４１，散乱光度計４０）を通過測定するように制御することができない。抗原抗体反応では、第２試薬添加後の数サイクルの計測が、試薬感度を確保するために重要である。第２試薬添加後に当該反応容器２が停止しないように制御する。
　複数の光学系（吸光光度計４１、散乱光度計４０）の配置角度θは１サイクル当たり回転角度以下(３６０度＊Ｍ／Ｎ)に配置する。すなわち、反応ディスク１の搬送経路上に、反応ディスク２を中心として１サイクルの回転角度以内に配置する。第２試薬添加後の最初の測定サイクルは、確実に複数の光学系（吸光光度計４１，散乱光度計４０）が測定できるようにする。反応容器２は、反応ディスク１の回転方向（順方向）に対して、複数の光度計（吸光光度計４１，散乱光度計４０）の手前に停止している。反応ディスク１の回転開始後の最初の測定サイクルでは、両方の光度計（吸光光度計４１，散乱光度計４０）で計測できるように配置する。
　（５－３）１サイクル当たりの反応ディスク２の移動回転角度が、９０度以下である場合
　１サイクルの移動角度が９０度以下等の少ない、かつ、反応時間がサンプリングしてから１０分、第２試薬添加後５分の場合、同じサイクルの中で複数の光度計が横切る反応時間は、Ｒ２添加後、２～３分程度となり全反応時間をカバーすることはできない。１サイクルあたりの反応容器移動角度は１８０度程度とすることが望ましく、この場合は、約５分間の反応時間をカバーすることができる。
　（５－４）Ｎ≧Ｍの場合の条件で制御した測定結果の一例。
　反応容器の数（Ｎ）は１６０個、1サイクル当たりの反応容器移動数（Ｍ）は１５０個である。第２試薬は第１試薬添加の５分後に添加している。第２試薬添加の後に散乱光度計４０と吸光光度計４１により同一サイクル内で測定する。図１３は測定試薬ＲＦおよび腫瘍マーカＡＦの散乱光度計４０における散乱光強度であり、図１４は吸光光度計における直線性の測定結果である。なお、図１３においては、散乱光度計４０における検出器の光軸からの角度を２０度とした場合と、３０度とした場合について示している。
　（６）濃度換算について
　本実施の形態の自動分析装置においては、測定開始前に最初に、複数の光学系（散乱光度計４０，吸光光度計４１）で標準液を用いた検量線の算出を含む校正（キャリブレーション）を実施する。検量線は、標準液の測定結果に対して時間補正処理を実施し、その測定結果に基づいて作成する。その後の一般検体（測定対象試料）の測定においても、時間補正処理を施した測定結果と検量線とに基づいて測定結果とする。複数の光学系（散乱光度計４０，吸光光度計４１）では、個別にキャリブレーションを実施するため、キャリブレーションから、患者検体の濃度換算も終了すれば、その光度系としては処理が終了し、測定結果のずれ等も発生しない。しかしながら、複数の光度系（散乱光度計４０，吸光光度計４１）でそれらの測定結果を比較する場合、散乱光度計４０による測定結果と、吸光光度計４１による測定結果とでは、測定時刻が異なる場合には測定結果にずれが生じ、単純に比較することができない。化学反応を扱う場合には測定時差の影響が大きくなるということである。図１５は、インスリンの測定結果である。図８に示したＣＲＰの時間経過に伴う反応は、項目によっても異なっている。散乱光度計４０と吸光光度計４１等の原理の異なる光学系で同一の反応を計測する場合は、時間補正処理が重要であることがわかる。
　以上のように構成した本実施の形態における効果を説明する。
　従来技術における分析装置においては、測定対象試料における吸光度の測定、或いは、散乱光の測定を行うことにより、試料（血液や尿などの生体サンプル）の定性・定量分析を行っていた。吸光度の測定では、短波長から長波長までの光を照射して透過光を分光するため、ビリルビン、ヘモグロビンなどの影響を受けない波長を選定することができるなどアプリケーションの適用範囲が広いという特長がある。また、散乱光の測定では、特定の波長の光を照射して反応溶液中の粒子散乱を見ているため感度が良いという特長があるが、試料中の粒子の影響を受けやすいという点を考慮する必要がある。したがって、散乱光の測定と吸光度の測定の両方を同じ測定対象試料に対して実施することにより、測定精度の向上を図ることも考えられる。しかしながら、散乱光や吸光度の測定では、所定の試薬の添加から時間の経過に伴って状態の変化する測定対象試料を測定対象としているため、散乱光および吸光度の測定時差の測定結果への影響が懸念される。
　これに対して本実施の形態においては、反応ディスクの回転によって周方向に搬送される反応容器の搬送経路上に試料分注機構、試薬分注機構、攪拌機構、散乱光度計及び吸光光度計を配置し、反応容器を散乱光検出位置及び透過光検出位置の両方について同一の移動工程中に通過させることにより散乱光度および吸光度の測定を行うように構成したので、散乱光および吸光度の測定の測定時差の測定結果への影響を抑制することができ、測定精度を向上することができる。
１　反応ディスク
２　反応容器
３　反応槽
４　反応槽水循環装置
５　サンプルディスク
７　試料分注機構
９Ａ,９Ｂ　試薬保冷庫
１０Ａ,１０Ｂ　試薬ボトル
１１　メモリ
１２Ａ，１２Ｂ　試薬分注機構
１３Ａ　第１試薬ディスク
１３Ｂ　第２試薬ディスク
１４　単波長光源（散乱光検出用光源）
１５　散乱光検出器
１６　Ａ／Ｄ変換器
１７　洗浄機構
１８　コンピュータ（制御部）
１９　インタフェース
２０　サンプル分注制御部
２１　試薬分注制御部
２２　プリンタ
２３　記録媒体ドライブ
２４　キーボード
２５　ＣＲＴディスプレイ
３３Ａ,３３Ｂ　攪拌機構
３４Ａ，３４Ｂ　読取装置
４０　散乱光度計
４１　吸光光度計
４４　多波長光源（透過光検出用光源）
４５　透過光検出器

Claims (6)

  1. 　試料と試薬との混合液を収容する複数の反応容器と、
    　前記反応容器を周方向に並べて配置した円盤形状の反応ディスクと、
    　前記反応ディスクの回転によって周方向に搬送される前記反応容器の搬送経路上に配置され、前記試料の収容された試料容器から前記反応容器に試料を分注する試料分注機構と、
    　前記搬送経路上に配置され、前記試薬の収容された試薬容器から前記反応容器に試薬を分注する試薬分注機構と、
    　前記反応容器に収容された前記混合液を攪拌する攪拌機構と、
    　前記搬送経路上に予め設定された散乱光検出位置を通過する前記反応容器の混合液に散乱光検出用の光を照射する散乱光検出用光源と、前記散乱光検出用光源から照射された光によって前記混合液から生じた散乱光を検出する散乱光検出器とを有し、前記混合液の散乱光度を測定する１つ以上の散乱光度計と、
    　前記搬送経路上に予め設定された透過光検出位置を通過する前記反応容器の混合液に透過光検出用の光を照射する透過光検出用光源と、前記透過光検出用光源から照射されて前記混合液を透過した透過光を検出する透過光検出器とを有し、前記混合液の吸光度を測定する１つ以上の吸光光度計と、
    　前記反応容器を前記散乱光検出位置及び前記透過光検出位置の両方について同一の移動工程中に通過させることにより散乱光度および吸光度の測定を行うように制御する制御装置と、
    　前記反応容器の洗浄を行う反応容器洗浄装置と
    を備えたことを特徴とする自動分析装置。
  2. 　試料と試薬との混合液を収容する複数の反応容器と、
    　前記反応容器を周方向に並べて配置した円盤形状の反応ディスクと、
    　前記反応ディスクの回転によって周方向に搬送される前記反応容器の搬送経路上に配置され、前記試料の収容された試料容器から前記反応容器に試料を分注する１つ以上の試料分注機構と、
    　前記搬送経路上に配置され、前記試薬の収容された試薬容器から前記反応容器に試薬を分注する試薬分注機構と、
    　前記反応容器に収容された前記混合液を攪拌する攪拌機構と、
    　前記搬送経路上に予め設定された散乱光検出位置を通過する前記反応容器の混合液に散乱光検出用の光を照射する散乱光検出用光源と、前記散乱光検出用光源から照射された光によって前記混合液から生じた散乱光を検出する散乱光検出器とを有し、前記混合液の散乱光度を測定する１つ以上の散乱光度計と、
    　前記反応容器が前記散乱光検出位置を通過する移動工程と同一の移動工程中に通過するように予め透過光検出位置を配置し、該透過光検出位置を通過する前記反応容器の混合液に透過光検出用の光を照射する透過光検出用光源と、前記透過光検出用光源から照射されて前記混合液を透過した透過光を検出する透過光検出器とを有し、前記混合液の吸光度を測定する１つ以上の吸光光度計と、
    　前記反応容器の洗浄を行う反応容器洗浄装置と
    を備えたことを特徴とする自動分析装置。
  3. 　請求項１又は２に記載の自動分析装置において、
    　前記１つ以上の散乱光度計による散乱光度の測定値および測定時刻と、前記１つ以上の吸光光度計による吸光度の測定値および測定時刻とを記憶する記憶部を備え、
    　前記制御部は、前記記憶部に記憶された前記測定値のうちの何れか１つの測定時刻を基準時刻とし、他の測定値の測定時刻を補正することを特徴とする自動分析装置。
  4. 　請求項１又は２に記載の自動分析装置において、
    　前記移動工程は、前記反応ディスクの１周相当の前記搬送経路よりも長くなるよう設けたことを特徴とする自動分析装置。
  5. 　請求項１又は２に記載の自動分析装置において、
    　前記１つ以上の散乱光度計および前記１つ以上の吸光光度計のそれぞれの測定時刻の時差の最大値が１秒以内であることを特徴とする自動分析装置。
  6. 　請求項１又は２に記載の自動分析装置において、
    　前記制御装置は、前記混合液における観察対象の反応を生じさせる試薬を前記試薬分注機構により前記反応容器に分注する分注工程の次に、前記散乱光度計および前記吸光光度計による測定を行う測定工程を実施することを特徴とする自動分析装置。
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