JP6313960B2

JP6313960B2 - 自動分析装置

Info

Publication number: JP6313960B2
Application number: JP2013243453A
Authority: JP
Inventors: 健横川; 章人和久井; 創山崎; 入江　隆史; 隆史入江; 鈴木　浩; 浩鈴木
Original assignee: Hitachi High Technologies Corp
Current assignee: Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2013-11-26
Filing date: 2013-11-26
Publication date: 2018-04-18
Anticipated expiration: 2033-11-26
Also published as: JP2015102428A

Description

本発明はサンプルに含まれる成分量を分析するサンプル分析装置、例えば血液や尿に含まれる成分量を分析する自動分析装置に関する。

サンプルに含まれる成分量を分析するサンプル分析装置として、光源からの光を、サンプルと試薬とが混合した反応液に照射し、その結果得られる単一又は複数の波長の透過光量を測定し吸光度を算出して、ランベルト・ベールの法則に従い、吸光度と濃度の関係から成分量を割り出す自動分析装置が広く用いられている（例えば特許文献１）。これらの装置においては、回転と停止を繰り返すセルディスクに、反応液を保持する多数のセルが円周状に並べられ、セルディスク回転中に、予め配置された透過光測定部により、約１０分間、一定の時間間隔で吸光度の経時変化が測定される。

反応液の反応には、基質と酵素との呈色反応と、抗原と抗体との凝集反応の大きく２種類の反応が用いられる。前者は生化学分析であり、検査項目としてＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）、ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸オキソグルタル酸アミノトンラフェナーゼ）などがある。後者は免疫分析であり、検査項目としてＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白）、ＩｇＧ（免疫グロブリン）、ＲＦ（リウマトイド因子）などがある。後者の免疫分析で測定される測定物質は血中濃度が低く高感度が要求される。これまでも、ラテックス粒子の表面に抗体を感作（結合）させた試薬を用い、サンプル中に含まれる成分を認識し凝集させる際に、反応液に光を照射し、ラテックス凝集塊に散乱されずに透過した光量を測定することでサンプル中に含まれる成分量を定量するラテックス免疫凝集法での高感度化が図られてきた。さらに装置としては、透過光量を測定するのではなく、散乱光量を測定することによる高感度化も試みられている。

上記の透過光や散乱光を測定する際に、反応液中の気泡などの異物を検出することは測定結果の信頼性を保証する上で非常に重要な技術である。気泡検出に関する特許文献を特許文献２に示す。

米国特許第４４５１４３３号明細書特開２０１２−１４１２４６号公報

反応液の光路中に気泡やゴミ、フィブリン等の異物がある場合、透過光量や散乱光量に異常値が生じる。また、反応液の撹拌が不十分な場合も同様に、透過光量や散乱光量に異常値が生じる。特許文献１では、異物がない場合の測定波形との乖離がないことを波形解析により、異物の有無を検出している。しかし、この方式では波形解析を行うために、測定データを一度正規化した後に各値の乖離をチェックするといった複雑な演算処理をすることが必要となる。さらに、逐次データを取り込むため、ノイズなどの外乱に影響されやすいことも課題として挙げられる。このような異常値を精度良くなおかつ簡易的な方法により検出し、測定結果の信頼性を向上することが本発明の解決しようとする課題である。

本発明の自動分析装置は、サンプルと試薬とが混合した反応液を収めたセルを円周上に保持し、回転と停止を繰り返すセルディスクと、サンプルを前記セルに分注するサンプル分注機構と、試薬を前記セルに分注する試薬分注機構と、光源と、前記光源から照射された光を、前記反応液を介して受光する受光部と、を備えた自動分析装置において、前記光源は、前記セルディスクが回転して停止する間に、１つの前記セルに対し、所定の時間光を照射し続け、さらに、前記所定の時間に含まれる第１の時間帯で、前記受光部で受光した光の出力を積算する第１回路と、前記所定の時間に含まれる、前記第１の時間帯とは異なる第２の時間帯で、前記受光部で受光した光の出力を積算する第２回路と、前記第１回路と前記第２回路から得られた積算値を比較する解析部と、を備え、前記解析部は、比較した結果から前記反応液の異常又は前記セルの異常を検出する自動分析装置。

本発明によれば、反応液中の異物や反応液の混合の不十分な状態を簡易的な方法で検出することが可能となる。

本発明による自動分析装置の全体構成例を示す概略図である。本発明によるブロック回路図の１例を示す図である。本発明の実施例に係わる自動分析装置における透過光測定を行った際の透過光強度の模式図である。本発明の実施例に係わる自動分析装置における散乱光測定を行った際の散乱光強度の模式図である。

本発明による自動分析装置の例について説明する。図１は、本発明による自動分析装置の全体構成例を示す概略図である。この自動分析装置は、高感度化のための散乱光測定部を搭載している。自動分析装置は主にサンプルディスク３、試薬ディスク６、セルディスク９の３種類のディスクと、これらのディスク間でサンプルや試薬を移動させる分注機構、これらを制御する制御部、測定部、測定したデータを解析処理する解析部、制御データ、測定データ、解析データを格納するデータ格納部、データ格納部からデータを入出力する入力部、出力部からなる。

サンプルディスク３には、サンプル１を収めたサンプルカップ２を円周上に複数配置する。試薬ディスク６には、試薬４を収めた試薬ボトル５を複数配置する。

セルディスク９には、内部でサンプル１と試薬４とを混合させ反応液７とするセル８を円周上に複数配置する。セルディスク９は、分析中に回転と停止を繰り返す。

サンプル分注機構１０は、サンプルカップ２からセル８にサンプル１を分注して一定量移動させる。

試薬分注機構１１は、試薬ボトル５からセル８に試薬４を分注して一定量移動させる。

攪拌部１２は、セル８内で、サンプル１と試薬４を攪拌し混合させる。洗浄部１４は、分析の終了したセル８から反応液７を排出し洗浄する。洗浄されたセル８には再びサンプル分注機構１０から次のサンプル１が分注され、試薬分注機構１１から新しい試薬４が分注され、別の反応に使用される。

セル８は、温度・流量が制御された恒温槽内の恒温流体１５に浸漬されており、セル８及びその中の反応液７が一定温度に保たれた状態で移動される。恒温流体１７には水を用い、恒温流体の温度と流量を制御する恒温流体制御部にて制御する。温度は反応温度である３７±０．１℃に温調する。

セルディスク円周上の一部に透過光測定部１３及び散乱光測定部１６を備え付ける。透過光測定部１３及び散乱光測定部１６は、夫々、光源と受光部１０１を含み、受光部１０１は、光源から照射された光を、反応液７を介して受光する。

受光部１０１で得られた透過光又は散乱光の光量を、公知の手段により解析し、サンプル中の成分濃度を求め、出力部より出力する。

なお、図１では、透過光測定部１３と散乱光測定部１６の両方が搭載されている場合を示しているが、本発明では、いずれの測定部でも採用でき、いずれかの測定部がある装置において適用可能である。

図２は本発明の実施例に係わる自動分析装置における透過光又は散乱光強度測定のブロック回路図である。ブロック回路図は、受光部１０１、Ｌｏｇアンプ１０２、ＡＤＣ１（１０３）（アナログデジタル変換回路１）、ＡＤＣ２（１０４）（アナログデジタル変換回路２）、メモリ１０５（データ格納部）、ＣＰＵ１０６（解析部）から構成される。受光部１０１にて透過光又は散乱光を電圧に変換して、Ｌｏｇアンプ１０２により増幅し、２重積分型のＡＤＣ１（１０３）、ＡＤＣ２（１０４）によりアナログ値をデジタル値に変換し、メモリ１０５に一時保存されたデータをＣＰＵ１０６（解析部）にて演算する。

図２ではブロック回路図の１例を示しており、２重積分型のＡＤＣとして説明したが、入力値を積算する回路であれば、本発明は２重積分型のＡＤＣに限られるのもではない。また、一度メモリ１０５に保存することを示したが、メモリ１０５に保存しなくとも、２つの上記回路の出力を比較できるのであれば、本発明はこれに限るものではない。つまり、最低限、光の出力を積算する２つの回路と、夫々の回路から得られた積算値を比較するＣＰＵ（解析部）があれば、本発明を実現することができる。

図３は本発明の実施例に係わる自動分析装置における透過光測定を行った際の透過光強度の模式図である。横軸が時間、縦軸が透過光強度を示している。

この図では、セルディスク９が回転して停止する間に、１つのセル８に対し、所定の時間光を照射し続けている場合を示している。ここで所定の時間とはt₁以下のある時間からt₃以上のある時間までの時間をいう。

透過光測定部１３により測光される光強度推移２０１に示されるように、反応液７の中に気泡２０２が入っている状態だと、測光範囲２０３で気泡２０２によって吸光されるため、光強度が低くなる。そこで測光範囲２０３を２分割して、時間t₁からt₂までの光度を積分した積分値I₁２０４と時間t₂からt₃までの光度を積分した積分値I₂２０５の値の差分を演算する。

ブロック回路図で説明すると、入力値を積算する回路（ＡＤＣ１）は、所定の時間に含まれる、時間t₁からt₂までの時間帯で、受光部１０１で受光した光の出力を積算し、入力値を積算する回路（ＡＤＣ２）は、所定の時間に含まれる、時間t₂からt₃までの時間帯で、受光部１０１で受光した光の出力を積算する。そして、ＣＰＵ（解析部）は、これらの積算値を比較して、差分を演算する。なお、上記では、積算する範囲が重複しない場合を例としたが、重複しても構わない。

また、上記では、時間t₁からt₂までの時間帯と時間t₂からt₃までの時間帯とが、同じ時間幅の場合を示している。この場合には、単純に積算値同士を比較することができるので、簡単な比較解析ができる。なお、t₁からt₃までの間に反応液の反応が進行するが、この時間は反応速度よりも遥かに短い時間であるため、この影響は無視できる。

図４は本発明の実施例に係わる自動分析装置における散乱光測定を行った際の散乱光強度の模式図であり、上記と同様の演算を行う。

演算の結果一定値以上の差分が生じた場合は、ＣＰＵ（解析部）は、反応液の異常として検出し、反応液７に気泡が混入した状態で測光していると判断しアラームを発生させ、その測定データをアラーム付きのデータとして処理する。アラーム付きの測定データをもとに再検査の依頼をオペレータに促すことで、測定データの信頼性を向上させることが可能となる。

本発明では、測光範囲の積分値の比較を行うことで気泡検出機能を実現しているため、測定データを一度正規化した後に値の乖離を判断するといった処理をすることがなく、簡易的な処理により同様の気泡検出機能を実現することが可能となる。また、気泡が測光データに与える変動量はノイズよりも大きいため、外乱に対するロバスト性も強いことがこの方法のメリットとして挙げられる。

今回の実施例では、積分値I₁２０４と積分値I₂２０５の差分を演算することで気泡の検出を行っているが、気泡検出の方法はこの限りではない。図示していないが、例えば図３において、時間t₁からt₃までの積分値を２分した値と積分値I₁２０４や積分値I₂２０５を比較することで、一定以上の差分が生じた場合は気泡があると判断することが可能である。言い換えれば、入力値を積算する回路（ＡＤＣ１）で積算する受光時間を、入力値を積算する回路（ＡＤＣ２）で積算する受光時間の２倍とし、回路（ＡＤＣ１）の積算値と、回路（ＡＤＣ２）の積算値の２倍とを比較して判断することが可能である。また、２分した場合に限らず、積算する時間帯を１：ａとした場合には、積算値を１：１／ａの割合で規格化した値同士を比較すればよい。つまり、一方の受光時間を基準として、他方の受光時間で得られた積算値に対し受光時間の比（一方の受光時間／他方の受光時間）を掛け算して規格化した値と、基準となる一方の受光時間から得られた積算値とを解析部で比較すればよい。又は、互いの積算値から単位時間当たりの光強度を求め、これらを解析部で比較してもよい。

また、測光範囲を２分割して演算処理を行っているが、それ以上の数で分割をして、積分値の比較を行うことで気泡の検出を行うことも可能である。

さらに、気泡の検出に限らず、反応液７の混合が不十分な場合も積分値に差分が生じるため、反応液の混合の良否や、セルについた傷や汚れ、恒温流体内の異物の検出も可能である。

以上、本発明を説明した。本発明によれば、反応液中の異物や反応液の混合の不十分な状態を簡易的な方法で検出することが可能となる。また、同じ反応液の光測定を時間分割して行い、これらを比較することで、より正確な異常測定が可能となる。

１…サンプル
２…サンプルカップ
３…サンプルディスク
４…試薬
５…試薬ボトル
６…試薬ディスク
７…反応液
８…セル
９…セルディスク
１０…サンプル分注機構
１１…試薬分注機構
１２…攪拌部
１３…透過光測定部
１４…洗浄部
１５…恒温流体
１６…散乱光測定部
１０１…受光部
１０２…Logアンプ
１０３…ADC1
１０４…ADC2
１０５…メモリ
１０６…CPU
２０１…光強度推移
２０２…気泡
２０３…測光範囲
２０４…積分値I₁
２０５…積分値I₂

Claims

サンプルと試薬とが混合した反応液を収めたセルを円周上に保持し、回転と停止を繰り返すセルディスクと、
サンプルを前記セルに分注するサンプル分注機構と、
試薬を前記セルに分注する試薬分注機構と、
前記回転と停止を繰り返すセルディスクの周辺に配置された光源と、
前記光源から照射された光を、前記反応液を介して受光する受光部と、を備えた自動分析装置において、
前記光源は、前記セルディスクが回転して停止する間に、１つの前記セルに対し、所定の時間光を照射し続け、
さらに、前記所定の時間に含まれる第１の時間帯で、前記受光部で受光した光の出力を積算する第１回路と、
前記所定の時間に含まれる、前記第１の時間帯とは異なる第２の時間帯で、前記受光部で受光した光の出力を積算する第２回路と、
前記第１回路と前記第２回路から得られた積算値を比較する解析部と、を備え、
前記解析部は、比較した結果から前記反応液の異常又は前記セルの異常を検出することを特徴とする自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記解析部は、前記第２の時間帯で得られた前記第２回路の積算値に対し、前記第１時間帯と前記第２の時間帯との比を掛け算した値と、前記第１の時間帯で得られた前記第１回路の積算値とを比較する自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記第１の時間帯と前記第２の時間帯とは同じ時間幅であることを特徴とする自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記第１の時間帯は、前記第２の時間帯の２倍の時間幅であって、
前記解析部は、前記第１回路から得られた積算値と、前記第２回路から得られた積算値の２倍を比較し、
前記解析部は、比較した結果から前記反応液の内外の異常を検出することを特徴とする自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記反応液の異常は、前記反応液の気泡異常又は前記反応液の混合不良であることを特徴とする自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記セルの異常は、前記セルの傷又は汚れのいずれかでることを特徴とする自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記第１回路と前記第２回路は、２重積分型のアナログデジタル変換回路であることを特徴とする自動分析装置。