WO2013118805A1 - ３位置換プロリン誘導体 - Google Patents

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WO2013118805A1
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洋平 井熊
英憲 木村
展久 福田
良雄 中井
鈴木　久仁子
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大日本住友製薬株式会社
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a 3-substituted proline derivative having an anticoagulant action or a salt thereof. Specifically, the present invention relates to a 3-position substituted proline derivative that is effective as an FXIa (activated factor XI) inhibitor. Further, the present invention relates to a pharmaceutical use of a 3-position proline derivative effective as an FXIa inhibitor.
  • FXIa activated factor XI
  • Atherothrombosis that develops due to arteriosclerosis that induces myocardial infarction, cerebral infarction, and the like, and deep vein thrombosis that induces pulmonary embolism occupy many causes of human death.
  • the most effective anticoagulant currently has the effect or effect of “treatment and prevention of thromboembolism (venous thrombosis, myocardial infarction, pulmonary embolism, cerebral embolism, slowly progressing cerebral thrombosis, etc.)”
  • the warfarin used has a problem that, while exhibiting an excellent antithrombotic action, it is difficult to stop bleeding at the time of bleeding and causes serious side effects such as bleeding complications.
  • factor XI factor XI
  • FXIa activated factor XI
  • a dipeptide analog compound represented by the following formula is disclosed in Patent Document 1.
  • A is a C 3-10 carbocycle optionally substituted with a specific substituent, or a 5- to 10-membered heterocycle optionally substituted with a specific substituent, provided that When A is a heterocycle containing one or more nitrogen atoms, A is not bonded to L through any of the nitrogen atoms on the A ring, and L 1 is —CH (R 5 ) CH 2 C (O) NH—, —C (R 5 ) ⁇ CHC (O) NH—, —CH ⁇ C (R 5 ) C (O) NH—, —C (R 5 ) ⁇ C (R 5 ) C (O) NH—, —CH 2 NHC (O) NH—, etc., R 5 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, etc .; R 11 is a C 1-4 haloalkyl specific substituent.
  • R 12 is a hydrogen atom, etc .
  • M is a specific substituent A — (CH 2 ) r —C 3-10 carbocycle optionally substituted with a group, or a — (CH 2 ) r —5 to 10 membered heterocycle optionally substituted with a specific substituent. Yes; r is selected from 0, 1, 2, 3, and 4.)
  • Patent Document 1 describes that the compound inhibits FXIa and serum kallikrein and is effective in treating or preventing thromboembolism.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent FXIa inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for thrombosis and thromboembolism. Furthermore, it is providing the pharmaceutical use of this novel compound.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter abbreviated as “the compound of the present invention” as necessary). Because the compound represented by the above formula described in Patent Document 1 does not include a compound in which R 11 or R 12 together with L 1 forms a cyclic group such as a pyrrolidine ring. The present inventors have found that this compound is a novel compound having a chemical structure different from that of the compound and has an excellent FXIa inhibitory activity, thereby completing the present invention.
  • ring D represents a phenyl ring or a 5- or 6-membered heteroaryl ring
  • m represents 0, 1 or 2
  • R a is a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a carboxyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group, an optionally substituted 4-membered to 10-membered saturated heterocyclic group, optionally substituted phenoxy group, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryloxy group, optionally substituted 4- to 10-membered saturated heterocyclic oxy Group, optionally substituted amino group, optionally substituted 4- to 10-membered cyclic amino group, optionally substituted C 1-6 alkylcarbonylamino group, optionally substituted C 1 -6 alkoxycarbonylamino group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl carbonyl amino group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl alkoxy
  • R c represents a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, or an optionally substituted C 2 A -6 alkynyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 2-6 alkenyloxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, An optionally substituted C 3-10 cycloalkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, an optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, substituted 5 may membered to 10-membered heteroaryl group, a saturated heterocyclic group of 4-membered to 10-membered may be substituted, an optionally substituted C 6-10 aryloxy group, Optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryloxy group, optionally substituted
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent N or CR 1 ; X 4 and X 5 each independently represent CR 2 , O, S, N, or NR 3 ; A 1 and A 2 each independently represent N or C; Wherein X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , A 1 , and A 2 are selected such that the ring containing them forms a bicyclic aromatic heterocycle; X 6 and X 9 each independently represent N or CR 4 ; X 7 and X 8 each independently represent N or CR f ; X 10 and X 11 each independently represent N or CR 5 ; R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or an optionally substituted C 1 1- 6 represents an alkoxy group (wherein, when 2 or 3 R 1 s are present in the
  • An optionally substituted amino group, an optionally substituted 4- to 10-membered cyclic amino group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted 4- to 10-membered cyclic amino group Represents a carbonyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (wherein, when two R 4 s are present in the formula, each group represents the same or different group);
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or an optionally substituted amino group.
  • R g is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a hydroxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a substituted C 3-10 cycloalkoxy group which may be substituted, C 6-10 aryloxy group which may be substituted, 4-membered to 10-membered heteroaryloxy group which may be substituted, 4-membered which may be substituted 10-membered saturated heterocyclic oxy group, optionally substituted C 1-6 alkylthio group, optionally substituted C 3-10 cycloalkylthio group, optionally substituted C 6-10 arylthio group, substituted An optionally substituted amino group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted aminosulfonyl group, an optionally substituted 4 to 10 membered Jo amino group, a substituted ⁇ also be 4-membered optionally 10-member
  • R a is (1) a phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) hydroxy, (D) carboxyl, (E) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (F) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (G) C 1-6 alkoxycarbonylamino, (H) C 1-6 alkylsulfonylamino (the alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (I) C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or C 1-6 alkyl), (J) C 1-6 alkylcarbonylamino, (K) amino (the group is (I) C 1-6 alkyl (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alk
  • (L) aminocarbonyl (the group may be substituted with 1 or 2 groups of the same or different types selected from the group consisting of (i) to (v) of the above (k)), (M) a 4- to 10-membered cyclic amino (the group is (I) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with a halogen atom, hydroxy, or C 1-6 alkoxy), (Ii) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or (iii) C 1-6 alkoxycarbonylamino, (Iv) 1 to 3 halogen atoms, and (v) 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of hydroxy may be substituted.
  • a 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of (i) to (v) of the above (m)) May be substituted).
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (n) of the above (1)
  • You may) (3) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (n) of the above (1) May be)
  • (4) a phenoxy group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (n) of (1)), (5) a 5- or 6-membered heteroaryloxy group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (n) of (1) above)
  • a 4- to 10-membered cyclic amino (the group is (I) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with a halogen atom, hydroxy, or 1 to 3 halogen atoms), (Ii) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (Iii) C 1-6 alkoxycarbonylamino, (Iv) 1 to 3 halogens, and (v) 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of hydroxy may be substituted. ) May be substituted.
  • R b is independently when m is 2, (1) a hydroxy group, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or (5) C 1-6 alkoxy group (the group is 1 to 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R a is a halogen atom, a 5-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, or C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms). ), A C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or a C 1-6 alkoxy group (the group is Optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 5 membered heteroaryl, or 4 to 6 membered saturated heterocycle), When there are a plurality of R b s , each independently represents a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or a C 1-6 alkyl.
  • L is —CR 61 ⁇ CR 71 —, or —CR 61 R 62 —CR 71 R 72 —, and R 61 , R 62 , R 71 and R 72 are each independently a hydrogen atom, Or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and R d is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, [1] to [6], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R C is (1) C 1-6 alkoxy group (the group is a phenyl group (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonylamino, and C 1-6 alkoxy) Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different selected from each other), or a pyridyl group (the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonylamino, And optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy.
  • a C 3-10 cycloalkyl group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) May be) (3) a C 3-10 cycloalkoxy group, (4) Phenyl group (this group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) hydroxy, (D) carboxyl, (E) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (F) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (G) C 1-6 alkoxycarbonylamino, (H) C 1-6 alkylsulfonylamino (the alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (I) C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
  • (L) aminocarbonyl (the group may be substituted with 1 or 2 groups of the same or different types selected from the group consisting of (i) to (v) of the above (k)), (M) a 4- to 10-membered cyclic amino (the group is (I) a halogen atom, (Ii) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with C 1-6 alkoxy, hydroxy, or 1 to 3 halogen atoms), (Iii) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (iv) the same or selected from the group consisting of C 1-6 alkoxycarbonylamino It may be substituted with 1 to 4 different groups.
  • a 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of (i) to (iv) of (m) above) May be substituted).
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (n) of (4) above
  • (6) a 4-membered to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (n) of the above (4) May be)
  • Phenoxy group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (c) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • R C is (1) C 1-6 alkoxy group (the group is a phenyl group (the group is the same or different 1-4 selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) Or may be substituted with a pyridyl group).
  • a C 3-6 cycloalkyl group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) May be) (3) a C 3-6 cycloalkoxy group, (4) Phenyl group (this group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (c) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • R C is (1) C 1-6 alkoxy group (the group is a phenyl group (the group is the same or different 1-4 selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) Or may be substituted with a pyridyl group).
  • a cyclohexyl group this group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy).
  • a phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or (c) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms). It may be substituted with an atom).
  • R C is (1) C 1-6 alkoxy group (the group is a phenyl group (the group is the same or different 1-4 selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) Or may be substituted with a pyridyl group).
  • a cyclohexyl group (this group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkoxy), (3) a phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (c) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • R C is (1) A cyclohexyl group (this group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkoxy), (2) a phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or (c) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms). It may be substituted with an atom).
  • the ring Q is represented by the following formulas (3a) to (3z):
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted group.
  • R 21 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, or an optionally substituted C 1 -6 alkyl group, C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted, amino group which may be substituted, C 1-6 alkylcarbonyl group which may be substituted, aminocarbonyl which may be substituted Group, optionally substituted 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl group, optionally substituted C 1-6 alkylsulfonylamin
  • R 51 and R 52 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or a substituted group.
  • An optionally substituted amino group, an optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl group, substituted is optionally C 1-6 alkylsulfonylamino group, an optionally substituted C 1-6 alkylcarbonylamino group, an optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonylamino group, optionally substituted Represents a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, an optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl group, or a carboxyl group;
  • R h , R i and R k are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a hydroxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or an optionally substituted A good C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkoxy
  • the ring Q is represented by the formula (3a), (3b), (3c), (3d), (3h), (3j), (3m), (3s), (3t), or (3u). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 41 , and R 42 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group (the group is 1 to Optionally substituted with 3 halogen atoms), a C 1-6 alkoxy group (which group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or C 3-10 cycloalkyl.
  • R 21 is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (5) a C 3-10 cycloalkyl group, (6) Amino group (this group may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), (7) a C 1-6 alkylcarbonyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (8) C 1-6 alkylcarbonylamino group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (9) a C 1-6 alkoxycarbonylamino group, (10) a phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) hydroxy, (D) carboxyl, (E) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (F
  • (L) aminocarbonyl (the group may be substituted with 1 or 2 groups of the same or different types selected from the group consisting of (i) to (v) of the above (k)), (M) a 4- to 10-membered cyclic amino (the group is (I) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with hydroxy or 1 to 3 halogen atoms), (Ii) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (iii) the same or a group selected from the group consisting of C 1-6 alkoxycarbonylamino It may be substituted with 1 to 4 different groups.
  • a 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of (i) to (iii) of (m) above) May be substituted).
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (n) of the above (10)
  • (12) a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (n) of the above (10) May be)
  • Aminocarbonyl (this group may be substituted with 1 or 2 groups of the same or different types selected from the group consisting of (i) to (v) of the above (k)),
  • 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is substituted with 1 to 4 groups selected from
  • C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or C 1-6 alkyl). ), (3) a C 3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or C 1-6 alkyl), (4) a C 1-6 alkylcarbonyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or (5) a C 1-6 alkylsulfonyl group (the group is 1 to 3).
  • R 51 and R 52 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (5) a C 3-10 cycloalkyl group, (6) Amino group (this group may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), (7) a C 1-6 alkylcarbonyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (8) Aminocarbonyl (this group may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), (9) 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is (A) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with hydroxy or 1 to 3 halogen atoms), (B) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (
  • a C 1-6 alkylcarbonylamino group (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) hydroxy, (D) carboxyl, (E) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (F) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (G) C 1-6 alkoxycarbonylamino, (H) C 1-6 alkylsulfonylamino (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (I) C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or C 1-6 alkyl), (J) C 1-6 alkylcarbonylamino (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (K) amino (the group may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), (L)
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 41 , and R 42 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group
  • R 31 is a hydrogen atom
  • 21 , R 51 , and R 52 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, an amino group (the group is the same or different 1-2 C 1-6 alkyl
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 21 , R 41 , R 42 , R 51 , and R 52 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group
  • R 31 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [19] above.
  • R h , R i , and R k are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a cyano group, (3) carboxyl group, (4) Amino group (the amino is (A) C 1-6 alkyl (the group is substituted by 1 to 3 halogen atoms, cyano, hydroxy, carboxyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, or C 1-6 alkoxycarbonylamino) May have been) (B) C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or C 1-6 alkyl), (C) phenyl (the group is the same or different 1 to 4 selected from the group consisting of a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonylamino, and C 1-6 alkoxy; Optionally substituted with a group), (D) 5- or 6-membered heteroaryl (the group is the same or selected from the first or
  • an aminocarbonyl group (the amino may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) of (4)); (6) a 4- to 10-membered cyclic amino group (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) hydroxy, (D) C 1-6 alkyl (the group is (I) 1 to 3 halogen atoms, (Ii) carboxyl, (Iii) aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) of (4)); (Iv) 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkoxycarbonylamino) The same or different 1 to 4 groups may be substituted.), Or (v) 4- to
  • C 1-6 alkoxy the group is (I) 1 to 3 halogen atoms, (Ii) carboxyl, (Iii) aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) of (4)); (Iv) 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkoxycarbonylamino) Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types).
  • a 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (f) of (6) above) May be)
  • Phenyl group (this group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) hydroxy, (D) carboxyl, (E) C 1-6 alkyl (the group is (I) 1 to 3 halogen atoms, (Ii) carboxyl, (Iii) aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) of (4)); (Iv) 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkoxycarbonylamino)
  • C 1-6 alkoxy the group is (I) 1 to 3 halogen atoms, (Ii) carboxyl, (Iii) aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) of (4)); (Iv) 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (f) of (6) above) Or (v) may be substituted with C 1-6 alkoxycarbonylamino.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group (the group is selected from the group consisting of 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (o) of (8) above Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different selected.), (10) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (o) of (8) above May be) (11) C 1-6 alkyl group (the group is (A) 1 to 3 halogen atoms, (B) carboxyl, (C) cyano, (D) C 1-6 alkoxy, (E) phenyl (this group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (o) of the above (8)); (F) 5-membered or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the
  • R h , R i , and R k are each independently (1) a hydrogen atom, (2) carboxyl group, (3) Aminocarbonyl group (the group may be the same or different from 1 to 2 C 1-6 alkyls (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or C 1-6 alkoxy) .) May be substituted)), (4) 4- to 6-membered cyclic aminocarbonyl group (the group includes 1 to 3 halogen atoms, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cyclo Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 1-6 alkoxycarbonylamino), (5) phenyl group (the group is selected from the group consisting of carboxyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl
  • (6) 5 or 6 membered heteroaryl group (the group is selected from the group consisting of carboxyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 1-6 alkoxycarbonylamino) Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types), or (7) a 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic group (the group is a carboxyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 1-6 alkoxycarbonylamino.
  • R h , R i , and R k are each independently (1) a carboxyl group, (2) Aminocarbonyl group (the group may be the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or C 1-6 alkoxy) )), Or (3) a 4- to 6-membered cyclic aminocarbonyl group (wherein the group contains 1 to 3 halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 Or a compound of any one of the above-mentioned [1] to [22], which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of alkoxy, or A pharmaceutically acceptable salt.
  • R m is (1) a hydrogen atom, (2) a cyano group, (3) carboxyl group, (4) Amino group (the amino is (A) C 1-6 alkyl (the group is substituted by 1 to 3 halogen atoms, cyano, hydroxy, carboxyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, or C 1-6 alkoxycarbonylamino) May have been) (B) C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or C 1-6 alkyl), (C) phenyl (the group is the same or different 1 to 4 selected from the group consisting of a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxycarbonylamino, and C 1-6 alkoxy; Optionally substituted with a group), (D) 5- or 6-membered heteroaryl (the group is the same or selected from the group consisting of a halogen atom,
  • an aminocarbonyl group (the amino may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) of (4)); (6) a 4- to 10-membered cyclic amino group (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) hydroxy, (D) C 1-6 alkyl (the group is (I) 1 to 3 halogen atoms, (Ii) carboxyl, (Iii) aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) of (4)); (Iv) 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (which may be substituted with a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 alkoxycarbonylamino) Or (v) optionally substituted with C 1-6 alkoxycarbonylamino.
  • C 1-6 alkoxy the group is (I) 1 to 3 halogen atoms, (Ii) carboxyl, (Iii) aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) of (4)); (Iv) 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (which may be substituted with a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 alkoxycarbonylamino) Or (v) optionally substituted with C 1-6 alkoxycarbonylamino.
  • C 1-6 alkoxy the group is (I) 1 to 3 halogen atoms, (Ii) carboxyl, (Iii) aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) of (4)); (Iv) 4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (f) of (6) above) Or (v) may be substituted with C 1-6 alkoxycarbonylamino.
  • a C 1-6 alkyl group (the group is (A) 1 to 3 halogen atoms, (B) carboxyl, (C) cyano, (D) C 1-6 alkoxy, (E) phenyl (this group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (o) of the above (8)); (F) a 5- to 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (o) of (8) above May be good), (G) a 4- to 10-membered saturated heterocycle (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (o) of (8) above You may) (H) hydroxy, (I) aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two different groups selected from the group consisting of (a) to (e) in (4)), (J) 4- to 10-member
  • R m is (1) a carboxyl group, (2) Aminocarbonyl group (the group may be the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyls (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or C 1-6 alkoxy) .) May be substituted)), (3) a 4-membered to 6-membered cyclic aminocarbonyl group (the group includes 1 to 3 halogen atoms, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cyclo Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 1-6 alkoxycarbonylamino), or (4) 4 members A 6-membered saturated heterocyclic group (the group is selected from the group consisting of carboxyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 1-6 alkoxycarbon
  • C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with a carboxyl group), (6) a 5- or 6-membered heteroaryl group, (7) C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or C 1-6 alkoxy), or (8) benzenesulfonylaminocarbonyl group ( The group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of carboxyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkoxycarbonyl.
  • R m is (1) a carboxyl group, (2) a C 1-6 alkoxy group (the group may be substituted with a carboxyl group), (3) a tetrazolyl group, (4) 5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, (5) The compound according to any one of [1] to [25] above, which is a C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl group or (6) a benzenesulfonylaminocarbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt.
  • R a1 represents a halogen atom or a tetrazolyl group
  • R b1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group
  • R C1 represents an optionally substituted 4- to 6-membered cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted C 1-6 Represents an alkoxy group, an optionally substituted 4- to 6-membered saturated heterocyclic group, an optionally substituted 4- to 6-membered cyclic amino group, or an optionally substituted amino group
  • Ring Q 1 is represented by the following formulas (5a) to (5d):
  • R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
  • R 32 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
  • R w represents a carboxyl group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted 4- to 6-membered cyclic aminocarbonyl group, a tetrazolyl group, 5-oxo-2,5-dihydro-1,2 , 4-oxadiazol-3-yl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl group, or a benzenesulfonylaminocarbonyl group.
  • R a1 is a halogen atom or a tetrazolyl group
  • R b1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), or a C 1-6 alkoxy group (the group includes Optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms)
  • R C1 is (1) A cyclohexyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (c) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 are each independently a hydrogen atom or a halogen atom;
  • R 32 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • Rw is (1) a carboxyl group, (2) an aminocarbonyl group (the group is substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms))
  • You may) (3) a 4- to 6-membered cyclic aminocarbonyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (c) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • R C1 is (1) A cyclohexyl group (this group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy). ), (2) phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (c) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • R a1 is a tetrazolyl group
  • R C1 is (1) A cyclohexyl group (this group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkoxy), (2) phenyl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (c) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [32] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a FXIa inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [32] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for thromboembolism comprising the compound according to any one of [1] to [32] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for thrombosis comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [32] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating thromboembolism comprising administering the compound according to any one of [1] to [32] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • a method for treating thrombosis comprising administering the compound according to any one of [1] to [32] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • the compound of the present invention has a strong FXIa inhibitory activity, it is useful for the treatment of thromboembolism, thrombosis and the like.
  • C 1-6 alkyl is synonymous with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the substituent in the group defined as “optionally substituted” can be substituted at a substitutable position within the substitutable number range.
  • the range of the number of substitutable substituents in the methyl group is 1 to 3.
  • the optionally substituted C 6-10 aryl group is a phenyl group
  • the number of substitutable substituents in the phenyl group ranges from 1 to 5.
  • there are a plurality of substituted groups they may be the same or different.
  • the description of each group also applies if the group is part of another group or a substituent.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a “C 1-4 alkyl group” is preferable.
  • Specific examples of “C 1-6 alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and isohexyl. 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl group means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and having one or two double bonds.
  • Specific examples of “C 2-6 alkenyl group” include, for example, vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, methylbutenyl and the like.
  • C 2-6 alkynyl group means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and having one or two triple bonds.
  • Specific examples of “C 2-6 alkynyl group” include, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • the carbon atom constituting the double bond is not a bond of the “group”.
  • C 3-10 cycloalkyl group means a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group of 3-membered to 10-membered. Preferred is “C 3-6 cycloalkyl group”. Specific examples of “C 3-10 cycloalkyl group” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, decalinyl, adamantyl, norbornyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl group “C 3-10 cycloalkyl” and one or more heteroatoms selected from phenyl or 5- or 6-membered nitrogen, sulfur and oxygen atoms are the same or different.
  • a group condensed with a ring containing the above (for example, 1 to 4) is also included. Specific examples of the group include groups represented by the following formulas. These phenyl groups or substituents which may be substituted on rings containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from 5 or 6-membered nitrogen, sulfur or oxygen atoms. Includes a substituent in the “optionally substituted C 6-10 aryl group” and the “optionally substituted heteroaryl group”.
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” includes a saturated bicyclo ring. Specific examples include groups represented by the following groups.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Preferred is a “C 6 aryl group” (phenyl). Specific examples of “C 6-10 aryl group” include, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • the “C 6-10 aryl group” contains one or more (for example, 1 to 4) of the same or different heteroatoms selected from phenyl and 5- to 7-membered nitrogen, sulfur or oxygen atoms.
  • a ring or a group condensed with a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring (cyclopentane or cyclohexane) is also included.
  • Specific examples of the group include groups represented by the following formulas.
  • heteroaryl group examples include a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic aromatic group, and the group includes a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom. 1 or more (for example, 1 to 4) containing the same or different.
  • polycyclic heteroaryl group a bicyclic or tricyclic group is preferable, and a bicyclic group is more preferable.
  • the polycyclic heteroaryl group includes those in which the monocyclic heteroaryl group is condensed with an aromatic ring (benzene, pyridine, etc.) or a non-aromatic ring (cyclohexyl, piperidine, etc.).
  • Specific examples of the “heteroaryl group” include, for example, a group represented by the following formula.
  • the bond across the ring means that the “group” is bonded at a substitutable position in the ring.
  • heteroaryl group means a 2-furyl group or a 3-furyl group.
  • heteroaryl group is a polycyclic group, for example, the following formula
  • heteroaryl group In the case of the “polycyclic heteroaryl group” represented by the formula, it means that the “group” is bonded at the 2-, 3-, or 4-position.
  • the “heteroaryl group” is preferably a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic aromatic group, more preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic group.
  • the “5-membered or 6-membered heteroaryl ring” in ring D is the same or different hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, or a 5-membered group containing 1 or more (for example 1 to 4) hetero atoms.
  • a 6-membered monocyclic aromatic ring may be mentioned.
  • pyridine ring pyrimidine ring
  • pyrazine ring pyridazine ring
  • triazine ring pyrazole ring
  • imidazole ring oxazole ring
  • thiazole ring isoxazole ring
  • isothiazole ring triazole ring oxadiazole ring
  • thiadiazole ring Tetrazole and the like.
  • the “saturated heterocyclic group” is, for example, a 4- to 10-membered monocyclic or polycyclic saturated heterocycle having 1 to 3 of the same or different atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a cyclic group etc. are mentioned.
  • the nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom are all atoms constituting a ring.
  • the heterocyclic group may be either saturated or partially unsaturated.
  • a saturated heterocyclic group is preferable, and a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group is more preferable.
  • the nitrogen atom constituting the ring is not a bond of the “group”. That is
  • the “4-membered to 6-membered saturated heterocyclic group” also includes a saturated bicyclo group and a saturated spiro ring group having a “4-membered to 6-membered saturated heterocyclic group” as a basic skeleton. Specific examples include “groups” represented by the following groups.
  • the “saturated heterocyclic group” may form a condensed ring with phenyl or 6-membered heteroaryl.
  • a group obtained by condensing the above-mentioned 4- to 6-membered saturated heterocyclic group with phenyl or 6-membered heteroaryl is also included.
  • 6-membered heteroaryl include pyridine, pyrimidine or pyridazine.
  • Examples include quinolinyl, tetrahydronaphthyridinyl, tetrahydropyridazepinyl and the like.
  • substituent that may be substituted by these phenyl or 6-membered heteroaryl include “optionally substituted C 6-10 aryl group” and “optionally substituted heteroaryl group”. Substituent
  • C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkoxy group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. Preferred is a “C 1-4 alkoxy group”. Specific examples of “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • C 2-6 alkenyl part of the “C 2-6 alkenyloxy group” has the same meaning as the above “C 2-6 alkenyl”. Preferred is a “C 2-5 alkenyl group”. Specific examples of “C 2-6 alkenyloxy group” include, for example, vinyloxy, allyloxy, 3-methylallyloxy and the like.
  • C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkylthio group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • a “C 1-4 alkylthio group” is preferable.
  • Specific examples of “C 1-6 alkylthio group” include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is “C 1-4 alkylsulfonyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonyl group” include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl part of the “C 3-10 cycloalkylsulfonyl group” has the same meaning as the above “C 3-10 cycloalkyl”. Specific examples include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 arylsulfonyl group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. Specific examples include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl part of the “C 3-10 cycloalkoxy group” has the same meaning as the above “C 3-10 cycloalkyl”. Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 aryloxy group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. “C 6 aryloxy” (phenoxy) is preferred. Specific examples of the “C 6-10 aryloxy group” include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • heteroaryl part of the “5- to 10-membered heteroaryloxy group” has the same meaning as the “heteroaryl”.
  • Specific examples of the “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryloxy group” include pyridyloxy, imidazolyloxy, thiazolyloxy and the like.
  • the “saturated heterocyclic” part of the “4- to 10-membered saturated heterocyclic oxy group” has the same meaning as the “saturated heterocyclic ring”.
  • Preferable examples include “5-membered or 6-membered saturated heterocyclic oxy group”.
  • Specific examples of the “4- to 10-membered saturated heterocyclic oxy group” include, for example, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrofuryloxy, pyrrolidinyloxy, imidazolidinyloxy, piperidinyloxy, morpholinyloxy and the like. Can be mentioned.
  • C 3-10 cycloalkyl part of the “C 3-10 cycloalkylthio group” has the same meaning as the above “C 3-10 cycloalkyl”. Specific examples include cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 arylthio group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. “C 6 arylthio” (phenylthio) is preferred. Specific examples of the “C 6-10 arylthio group” include phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio and the like.
  • C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkylcarbonyl group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is “C 1-4 alkylcarbonyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkylcarbonyl group” include, for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, pentylcarbonyl, isobutylcarbonyl, butylcarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy part of the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkoxy”.
  • Preferable examples include “C 1-4 alkoxycarbonyl group”.
  • Specific examples of “C 1-6 alkoxycarbonyl group” include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and the like.
  • the “C 1-6 alkyl” part of the “C 1-6 alkylcarbonylamino group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • Preferable examples include “C 1-4 alkylcarbonylamino group”.
  • Specific examples of the “C 1-6 alkylcarbonylamino group” include, for example, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl part of the “C 3-10 cycloalkylcarbonylamino group” has the same meaning as the above “C 3-10 cycloalkyl”. Specific examples include cyclopropylcarbonylamino, cyclobutylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 arylcarbonylamino group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. “C 6 arylcarbonylamino” (phenylcarbonylamino) is preferred. Specific examples of the “C 6-10 arylcarbonylamino group” include phenylcarbonylamino, 1-naphthylcarbonylamino, 2-naphthylcarbonylamino and the like.
  • heteroaryl part of the “5- to 10-membered heteroarylcarbonylamino group” has the same meaning as the above “heteroaryl”.
  • Specific examples of the “5- to 10-membered heteroarylcarbonylamino group” include, for example, pyridylcarbonylamino, imidazolylcarbonylamino, thiazolylcarbonylamino and the like.
  • the “saturated heterocycle” part of the “4- to 10-membered saturated heterocycle carbonylamino group” has the same meaning as the above “saturated heterocycle”.
  • Preferable examples include “5-membered or 6-membered saturated heterocyclic carbonylamino group”.
  • Specific examples of the “4- to 10-membered saturated heterocyclic carbonylamino group” include, for example, tetrahydropyranylcarbonylamino, tetrahydrofurylcarbonylamino, pyrrolidinylcarbonylamino, imidazolidinylcarbonylamino, piperidinylcarbonylamino, And morpholinylcarbonylamino.
  • C 1-6 alkoxy part of the “C 1-6 alkoxycarbonylamino group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkoxy”.
  • C 1-4 alkoxycarbonylamino group and the like can be mentioned.
  • Specific examples of “C 1-6 alkoxycarbonylamino group” include, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl part of the “C 3-10 cycloalkoxycarbonylamino group” has the same meaning as the above “C 3-10 cycloalkyl”. Specific examples include cyclopropyloxycarbonylamino, cyclobutyloxycarbonylamino, cyclopentyloxycarbonylamino, cyclohexyloxycarbonylamino and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 aryloxycarbonylamino group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. “C 6 aryloxycarbonylamino” (phenoxycarbonylamino) is preferred. Specific examples of the “C 6-10 aryloxycarbonylamino group” include phenoxycarbonylamino, 1-naphthyloxycarbonylamino, 2-naphthyloxycarbonylamino and the like.
  • heteroaryl part of the “5- to 10-membered heteroaryloxycarbonylamino group” has the same meaning as the above “heteroaryl”.
  • Specific examples of the “5- to 10-membered heteroaryloxycarbonylamino group” include, for example, pyridyloxycarbonylamino, imidazolyloxycarbonylamino, thiazolyloxycarbonylamino and the like.
  • saturated heterocycle part of the “4- to 10-membered saturated heterocycle oxycarbonylamino group” has the same meaning as the above “saturate heterocycle”.
  • Preferable examples include “5-membered or 6-membered saturated heterocyclic oxycarbonylamino group” and the like.
  • the “4- to 10-membered saturated heterocyclic oxycarbonylamino group” include, for example, tetrahydropyranyloxycarbonylamino, tetrahydrofuryloxycarbonylamino, pyrrolidinyloxycarbonylamino, imidazolidinyloxycarbonylamino, Peridinyloxycarbonylamino, morpholinyloxycarbonylamino and the like can be mentioned.
  • the “C 1-6 alkyl” part of the “C 1-6 alkylsulfonylamino group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • “C 1-4 alkylsulfonylamino group” and the like can be mentioned.
  • Specific examples of the “C 1-6 alkylsulfonylamino group” include, for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl part of the “C 3-10 cycloalkylsulfonylamino group” has the same meaning as the above “C 3-10 cycloalkyl”. Specific examples include cyclopropylsulfonylamino, cyclobutylsulfonylamino, cyclopentylsulfonylamino, cyclohexylsulfonylamino and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 arylsulfonylamino group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. “C 6 arylsulfonylamino” (phenylsulfonylamino) is preferred. Specific examples of the “C 6-10 arylsulfonylamino group” include phenylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino and the like.
  • heteroaryl part of the “5- to 10-membered heteroarylsulfonylamino group” has the same meaning as the above “heteroaryl”.
  • Specific examples of the “5- to 10-membered heteroarylsulfonylamino group” include, for example, pyridylsulfonylamino, imidazolylsulfonylamino, thiazolylsulfonylamino and the like.
  • the “saturated heterocyclic” part of the “4- to 10-membered saturated heterocyclic sulfonylamino group” has the same meaning as the “saturated heterocyclic ring”.
  • Preferable examples include “5-membered or 6-membered saturated heterocyclic sulfonylamino group” and the like.
  • the “4- to 10-membered saturated heterocyclic sulfonylamino group” include, for example, tetrahydropyranylsulfonylamino, tetrahydrofurylsulfonylamino, pyrrolidinylsulfonylamino, imidazolidinylsulfonylamino, piperidinylsulfonylamino, Morpholinylsulfonylamino and the like can be mentioned.
  • “4-membered to 10-membered cyclic amino group” means a monocyclic or polycyclic cyclic amino group composed of 4 to 10 members.
  • a group in which the nitrogen atom of the ring is a direct bond of the “group” is meant. Preferably, it is 5 to 7 members.
  • Specific examples include, for example, azetidino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholinooxide, thiomorpholinooxide, piperazino, and the “group” represented below.
  • the cyclic amino group which is a ring containing partial unsaturation is also contained in this group.
  • the “4- to 10-membered cyclic amino group” may form a condensed ring with phenyl or a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl. Specific examples include “groups” shown below. Examples of the substituent which may be substituted by these phenyl or 5-membered or 6-membered heteroaryl include “optionally substituted C 6-10 aryl group” and “optionally substituted heteroaryl group” In the above formula.
  • the “5-membered or 6-membered cyclic amino group” includes a saturated bicyclo group and a saturated spiro ring group having a “5-membered or 6-membered saturated heterocycle” as a basic skeleton. Specific examples include “groups” represented by the following groups.
  • the “cyclic amino” part has the same meaning as the “cyclic amino”.
  • Preferable examples include “5- to 6-membered cyclic aminocarbonylamino group”.
  • Specific examples of the “4- to 10-membered cyclic aminocarbonyl group” include azetidinocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl and the like.
  • the “cyclic amino” part has the same meaning as the “cyclic amino”.
  • Preferable examples include “5- to 6-membered cyclic aminosulfonylamino group”.
  • Specific examples of the “4- to 10-membered cyclic aminosulfonyl group” include, for example, azetidinosulfonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl, morpholinosulfonyl, thiomorpholinosulfonyl, piperazinosulfonyl and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl group has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • Preferable examples include “C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl group” and the like.
  • Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl group” include, for example, methylsulfonylaminocarbonyl, ethylsulfonylaminocarbonyl, propylsulfonylaminocarbonyl, tert-butylsulfonylaminocarbonyl and the like.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” include (a) a halogen atom, (B) a cyano group, (C) a hydroxy group, (D) a C 1-6 alkylcarbonyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (E) a carboxyl group, (F) amino (the amino is (F1) C 1-6 alkyl (the group is (F11) 1 to 3 halogen atoms, (F12) cyano, (F13) hydroxy, (F14) C 1-6 alkoxy, (F15) C 3-10 cycloalkyl, or (f16) C 1-6 alkoxycarbonylamino may be substituted.
  • (F2) C 3-10 cycloalkyl (the group may be C 1-6 alkyl, or optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms), (F3) phenyl (the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), C 1-6 alkoxycarbonylamino, and C 1-6 alkoxy (which group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)), (F4) 5- or 6-membered heteroaryl (the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), C 1 -6 alkoxycarbonylamino, and C 1-6 alkoxy (which group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and (f5) 5-membered or It may be substituted with the same or different 1-2 groups selected from the group consisting of 6-membered saturated heterocycles.
  • (G) a 4- to 10-membered cyclic amino (the ring is (G1) a halogen atom, (G2) hydroxy, (G3) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxy, or C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)) And may be substituted with (G4) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxy, or C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)) And (g5) substituted with mono- or di-C 1-6 alkylamino (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • (H) a C 1-6 alkoxy group (the group is (H1) hydroxy, (H2) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (H3) C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or C 1-6 alkyl), or (h4) 1 to 3 halogen atoms May be substituted.
  • (M) a 5- to 10-membered heteroaryl group (the group may be substituted with the above (l1) to (l5)), (N) a C 3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with a halogen atom or C 1-6 alkyl), (O) a C 3-10 cycloalkoxy group (the group may be substituted with a halogen atom or C 1-6 alkyl), (P) a C 6-10 aryloxy group (the group may be substituted with the above (l1) to (l5)), (Q) a 5- to 10-membered heteroaryloxy group (the group may be substituted with the above-mentioned (l1) to (l5)), (R) a 4-membered to 10-membered saturated heterocyclic oxy group (this group may be substituted with the above (l1) to (l5)), (S) a mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group (wherein the alkyl may be substituted with 1
  • Examples of the substituent in the “ optionally substituted C 6-10 aryl group” include (a) a halogen atom, (B) a cyano group, (C) a hydroxy group, (D) a C 1-6 alkylcarbonyl group (the alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (E) a carboxyl group, (F) amino (the amino is (F1) C 1-6 alkyl (the group is (F11) 1 to 3 halogen atoms, (F12) cyano, (F13) hydroxy, (F14) C 1-6 alkoxy, (F15) C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or C 1-6 alkyl), or (f16) C 1-6 alkoxycarbonylamino May be substituted.
  • (F2) C 3-10 cycloalkyl (the group may be C 1-6 alkyl, or optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms), (F3) phenyl (the group is (F31) a halogen atom, (F32) cyano, (F33) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (F34) C 1-6 alkoxycarbonylamino, or (f35) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • (F4) a 5- or 6-membered heteroaryl (the group may be substituted with the above (f31) to (f35)) and (f5) a group consisting of a 5- or 6-membered saturated heterocycle It may be substituted with 1 or 2 groups of the same or different selected.
  • (G) a 4- to 10-membered cyclic amino (the ring is (G1) a halogen atom, (G2) hydroxy, (G3) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxy, or C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)) And may be substituted with (G4) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxy, or C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)) And (g5) substituted with mono- or di-C 1-6 alkylamino (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • (H) a C 1-6 alkyl group (the group is (H1) hydroxy, (H2) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (H3) C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or C 1-6 alkyl), or (h4) 1 to 3 halogen atoms May be substituted.
  • Optionally substituted C 1-6 alkoxy group “optionally substituted C 1-6 alkylthio group”, “optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl group”, “substituted” a C 1-6 alkoxycarbonyl group which may "," optionally substituted C 1-6 alkylcarbonylamino group ",” optionally substituted C 1-6 alkylsulfonylamino group “is” substituted Optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonylamino group ”,“ optionally substituted C 2-6 alkenyl group ”,“ optionally substituted C 2-6 alkynyl group ”,“ optionally substituted ” C 1-6 alkylsulfonylamino group ", and” the substituent in C 2-6 alkenyloxy group ", optionally substituted, optionally the” substituted C -6 include groups selected from the substituent in the alkyl group. "
  • (A) C 1-6 alkyl (the group is (A1) 1 to 3 halogen atoms, (A2) cyano, (A3) hydroxy, (A4) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (A5) C 3-10 cycloalkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or C 1-6 alkyl), or (a6) C 1-6 alkoxycarbonylamino May be substituted.
  • (B) C 3-10 cycloalkyl (the group may be C 1-6 alkyl, or optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms), (C) phenyl (the group is (C1) a halogen atom, (C2) cyano, (C3) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (C4) C 1-6 alkoxycarbonylamino, and (c5) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms). ), (D) selected from the group consisting of 5- or 6-membered heteroaryl (which may be substituted with the above (c1) to (c5)), and (e) a 5- or 6-membered saturated heterocycle One or two groups are the same or different.
  • the compound represented by the formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates (for example, ethanol solvate and the like are also included in the compound of the present invention. Further, the compounds of the present invention include all forms of crystal forms.
  • a pharmaceutically acceptable salt when the compound represented by the formula (1) has an acidic functional group, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt; an alkaline earth such as a calcium salt or a magnesium salt Metal salts; inorganic metal salts such as zinc salts; organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, and amino acids.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate; and acetate, propionic acid Salt, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate, etc.
  • Organic acid salt etc. are mentioned.
  • the compound (1) represented by the formula (1) may exist as a tautomer. Therefore, this invention compound also includes the tautomer of the compound represented by Formula (1).
  • the compound represented by the formula (1) has at least two asymmetric carbon atoms. Therefore, this invention compound also includes the stereoisomer of these compounds, and its mixture.
  • the compound of the present invention includes a racemic form of the compound represented by the formula (1) and an optically active form of the compound.
  • trans and cis when the compound represented by the formula (1) and the compound described in the Reference Example are racemic are illustrated as follows.
  • the compound represented by the formula (1) may cause atropisomerism based on axial or planar chirality generated by the constraint of intramolecular rotation. Therefore, this invention compound also includes the stereoisomer of these compounds, and its mixture.
  • Boc group tert-butoxycarbonyl group
  • Cbz group benzyloxycarbonyl group
  • Alloc group allyloxycarbonyl group
  • Fmoc group 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the compound of the present invention is synthesized by the production method shown below and a method combining a known compound and a known synthesis method.
  • Each compound used as a raw material compound may be used as a salt.
  • These reactions are merely examples, and the compounds of the present invention can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • the desired product may be obtained by deprotection after completion of the reaction or after a series of reactions.
  • Protecting groups are described in the literature (TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York et al. (19)). And, more specifically, as an amino group protecting group, for example, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl, etc., and as a hydroxy group protection Can include, for example, trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like.
  • protecting groups can be carried out by methods commonly used in organic synthetic chemistry (eg, TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons). , Inc., New York (1999)) or a similar method.
  • Manufacturing method 1 The compound represented by Formula (1) is manufactured by the method shown below, for example.
  • R 100 represents C 1-4 alkyl.
  • R 101 represents a Cbz group, a Boc group, an Alloc group, a benzyl group, or an Fmoc group.
  • Raw material compounds As compounds represented by formula (1-1), formula (1-2), and formula (1-7), commercially available products or known synthesis methods (for example, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6745, Org Lett. 2009, 11, 4056, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5833., etc.) can be used.
  • the compound (1-3) a commercially available product or a compound produced using a known synthesis method (for example, WO1993 / 005021, WO2009 / 152133, JP55151539, etc.) can be used.
  • As the compound (1-6) a commercially available product or a compound produced using a known synthesis method (for example, Chem. Commun. 2009, 48, 7581, WO2008 / 012782, etc.) can be used.
  • Step 1-1 using the manufacturing process of Compound (1-2) to (1-1) as a raw material, are described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) , etc.) Compound (1-2) can be produced by a method similar to that described above.
  • Step 1-2 Production Step of Compound (1-4)
  • Compound (1-2) is reacted with compound (1-3) in an inert solvent using a condensing agent and, if necessary, in the presence of a base.
  • a condensing agent By reacting, compound (1-4) can be produced.
  • a phase transfer catalyst can also be added as needed.
  • the base is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
  • Organic bases such as -ene, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, dimethylaminopyridine, picoline; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, hydrogen And inorganic bases such as sodium hydride.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (1-3).
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide and benzyltriethylammonium bromide, and crown ethers such as 18-crown-6-ether.
  • the amount of the phase transfer catalyst to be used is generally 0.01-100 equivalents, preferably 0.1-3 equivalents, relative to compound (1-3).
  • condensing agent examples include those described in Experimental Chemistry Course (edited by Chemical Society of Japan, Maruzen) Vol.
  • phosphate esters such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide
  • carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl) and dicyclohexylcarbodiimide (DCC);
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • 2 Combinations of disulfides such as 2,2'-dipyridyl disulfide and phosphines such as triphenylphosphine
  • Phosphorus halides such as N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (BOPCl); Azo Combinations of azodicarboxylic acid diesters such as diethyl dicarboxylate and phos
  • the inert solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, benzene, xylene; dichloromethane, chloroform Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane; ketone solvents such as acetone; aprotic solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylenephosphoamide, and the like. There may be.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about -70 ° C to 100 ° C, more preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • the compound (1-3) is converted into a halogenating reagent (for example, 1-chloro-N, N, 2-trimethylpropenylamine, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.).
  • a halogenating reagent for example, 1-chloro-N, N, 2-trimethylpropenylamine, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • the compound (1-4) can also be produced by leading to an acid halide using and then reacting with the compound (1-2) in an inert solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, benzene, xylene; dichloromethane, chloroform , Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; ketone solvents such as methyl ethyl ketone and acetone; non-solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylenephosphoamide A protic solvent is mentioned.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbon solvents such as
  • Examples of the base include N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. , Organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine, and picoline.
  • the halogenating reagent can be used in an amount of 0.1 to 100 equivalents, preferably 0.8 to 3 equivalents, relative to compound (1-3).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about ⁇ 30 ° C. to 60 ° C.
  • Step 1-3 Methods known manufacturing processes compound (1-4) of compound (1-5) (e.g., Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc), Comprehensive Organic transformation, RC
  • the compound (1-5) can be produced by hydrolysis with Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989).
  • Step 1-4 Process for producing compound represented by formula (1) Using compound (1-5) and compound (1-6), represented by formula (1) in the same manner as in step 1-2 Compounds can be produced.
  • Step 1-5 Production Step of Compound (1-7)
  • Compound (1-7) can be produced by the same method as in Step 1-3, using Compound (1-1).
  • Step 1-6 Step of producing compound (1-8) Using compound (1-7) and compound (1-6), compound (1-8) can be produced by the same method as in step 1-2. it can.
  • Step 1-7 Step for Producing Compound (1-9) Using compound (1-8), compound (1-9) can be produced by the same method as in Step 1-1.
  • Step 1-8 Production Step of Compound Represented by Formula (1) Using compound (1-9) and compound (1-3), represented by formula (1) in the same manner as in step 1-2 Compounds can be made.
  • R c is as defined in the above [1]
  • R 100 represents a C 1-4 alkyl group or a benzyl group
  • R 300 represents a C 1-6 alkyl, or May combine to form a ring structure.
  • R 101 represents a Cbz group, a Boc group, an Alloc group, a benzyl group, or an Fmoc group.
  • Raw material compound As a compound represented by the formula (2-1), a commercially available product or 3-hydroxyproline produced by a method known in the literature (for example, Journal of the American Chemical Society, 85 (18), 2832-4; 1963) the known production methods (e.g., protective groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc) , etc.) may be used as the protected appropriately functional groups using. Further, as the compound represented by the formula (2-2), a compound produced by a known production method (for example, Org. Lett. 2007, 9, 4255., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6209., etc.) is used. be able to.
  • a known production method for example, Org. Lett. 2007, 9, 4255., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6209., etc.
  • Step 2-1 Production step of compound (2-2)
  • Compound (2-1) is oxidized by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.)
  • a known method for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.
  • compound (2-2) can be produced.
  • the oxidation method preferably, Dess-Martin oxidation, Swern oxidation, TPAP oxidation, Parikh oxidation, PCC oxidation or the like is used.
  • Step 2-2 Production Step of Compound (2-3)
  • Compound (2-2) is reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride or N, N-ditrifluoromethanesulfonylaminobenzene in an inert solvent in the presence of a base.
  • compound (2-3) can be produced.
  • the base is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
  • Organic bases such as -ene, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, dimethylaminopyridine, picoline; sodium methoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium Bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium amide, n-butyllithium, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate And inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1-
  • the inert solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, benzene, xylene; dichloromethane, chloroform And halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane; aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylenephosphoamide and the like, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about 0 ° C to 40 ° C.
  • Step 2-3 Production Step of Compound (2-6)
  • Compound (2-3) is prepared in a suitable solvent in an inert solvent in the presence of an appropriate metal reagent, an appropriate ligand and, if necessary, a base.
  • Compound (2-6) can be produced by reacting with compound (2-4) or compound (2-5) in an active solvent.
  • the reaction temperature ranges from about ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably 25 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 5 days.
  • the metal reagent include copper reagents such as copper iodide, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (Dibenzylideneacetone) palladium, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II), palladium-carbon, dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II), bis (tri-tert-butyl Phosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) diacetate, benzylbis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, [1,2-bis (D
  • ligand examples include tri-o-tolylphosphine, tri-tert-butylphosphine, triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, tricyclohexylphosphine, and 2,2′-bis.
  • the base include organic bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, hydrogen Inorganic bases such as potassium iodide, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium phosphate, sodium methoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) ), Organometallic reagents such as amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium amide, n-butyllithium, and the like.
  • potassium carbonate or cesium carbonate is used.
  • the amount of the base used is 0.1 to 100 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to the equivalent of compound (3-3).
  • the inert solvent include acetone, acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, dimethoxyethane.
  • ether solvents such as tert-butyl methyl ether and cyclopentyl methyl ether, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, and aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide. These may be a mixed solvent.
  • toluene and N, N-dimethylformamide are used.
  • Step 2-4 Step of producing compound (2-7)
  • Compound (2-6) is hydrogenated by a method similar to a known method (for example, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1931., etc.) By subjecting to reaction, the compound (2-7) can be selectively obtained in cis form.
  • a metal catalyst is used, palladium hydroxide or platinum oxide can be used instead of palladium-carbon.
  • Step 2-5 Production Step of Compound (2-8) Reduction of Compound (2-7) by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.) Thus, compound (2-8) can be produced.
  • Step 2-6 Production Step of Compound (2-9)
  • Compound (2-8) is oxidized by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.)
  • compound (2-9) can be produced.
  • the oxidation method preferably, Dess-Martin oxidation, Swern oxidation, TPAP oxidation, Parikh oxidation, PCC oxidation or the like is used.
  • Compound (2-9) can also be obtained directly from compound (2-7) by reducing compound (2-7) with diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • the reaction temperature is selected from the range of ⁇ 100 ° C. to 100 ° C.
  • Specific examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane.
  • Step 2-7 Production Step of Compound (2-10)
  • Compound (2-9) is converted to 1,8-diazabicyclo [5.4.
  • Compound (2-10) can be produced by isomerization by treatment with a base such as undec-7-ene (DBU).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about 0 ° C to 80 ° C.
  • Step 2-8 Production Step of Compound (2-11)
  • Compound (2-10) is oxidized by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.)
  • compound (2-11) can be produced.
  • the oxidation method Pinnick oxidation, PDC oxidation or the like is preferably used.
  • Step 2-9 Step of producing compound (2-12) Using compound (2-7), compound (2-12) can be produced by the same method as in step 1-5.
  • Production method 3 Of the compounds represented by the formula (1-1), optically active 3-substituted pyrrolidine-2-carboxylic acid esters represented by the formulas (3-10) and (3-13) are shown below, for example. Manufactured by the method.
  • R 100c is an optionally substituted C 6-10 aryl, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, an optionally substituted C 1-6 alkyl, a substituted Represents an optionally substituted 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl, wherein R 100 and R 103 are a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a benzyl group R 101 represents a Cbz group, a Boc group, an Alloc group, a benzyl group, or an Fmoc group. ]
  • Step 3-1 Production Step of Compound (3-2) Compound (3-1) is reacted with Compound (3-14) or Compound (3-15) in the presence of a base in an inert solvent. (3-2) can be manufactured.
  • the base is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
  • Organic bases such as -ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, dimethylaminopyridine, picoline; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, hydrogen And inorganic bases such as sodium hydride.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 0.8-2 equivalents, relative to compound (3-14) or compound (3-15).
  • the inert solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, benzene, xylene; N, N -Aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylenephosphoamide and the like may be mentioned, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about 0 ° C to 60 ° C.
  • Step 3-2 Production Step of Compound (3-3)
  • Compound (3-2) is reduced by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.)
  • compound (3-3) can be produced.
  • Lithium aluminum hydride is preferably used as the reducing agent, and tetrahydrofuran is preferably used as the inert solvent.
  • Step 3-3 Production Step of Compound (3-4)
  • Compound (3-3) is oxidized by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.)
  • compound (3-4) can be produced.
  • the oxidation method preferably, Dess-Martin oxidation, Swern oxidation, TPAP oxidation, Parikh oxidation, PCC oxidation or the like is used.
  • Step 3-4 Production Step of Compound (3-5)
  • Compound (3-4) is present in the presence of diphenylprolinol trimethyl ether by a method similar to a known method (for example, Org. Lett. 2009, 11, 4056. etc.) Then, compound (3-5) can be produced by reacting with 2-nitroethanol.
  • Step 3-5 Production Step of Compound (3-6)
  • Compound (3-5) is subjected to a hydrogenation reaction by a method similar to a known method (for example, Org. Lett. 2009, 11, 4056. etc.).
  • a known method for example, Org. Lett. 2009, 11, 4056. etc.
  • compound (3-6) can be produced.
  • the metal catalyst palladium hydroxide, palladium-carbon, or platinum oxide can be preferably used.
  • compound (3-5) is treated with ammonium chloride and iron or zinc in an inert solvent in the same manner as a known method (Comprehensive Organic transformation, RC Larro et al., VCH publisher Inc., 1989).
  • Compound (3-6) can be produced by the treatment.
  • Step 3-6 using the manufacturing process of Compound (3-7) (3-6), a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc) , etc.) and similar Compound (3-7) can be produced by the method.
  • a known method for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc) , etc.
  • similar Compound (3-7) can be produced by the method.
  • Step 3-7 Step of producing compound (3-8)
  • Compound (3-8) can be produced by the same method as in Step 3-3 using compound (3-7).
  • Step 3-8 Production Step of Compound (3-9)
  • Compound (3-8) is oxidized by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.)
  • compound (3-9) can be produced.
  • the oxidation method Pinnick oxidation, PDC oxidation or the like is preferably used.
  • Step 3-9 Production Step of Compound (3-10)
  • Compound (3-9) is esterified by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.) To produce the compound (3-10).
  • Step 3-10 Production Step of Compound (3-11)
  • Compound (3-8) is converted to 1,8-diazabicyclo [5.4.
  • DBU undec-7-ene
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about 0 ° C to 80 ° C.
  • Step 3-11 Step of producing compound (3-12) Oxidation of compound (3-11) by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.) Thus, compound (3-12) can be produced.
  • a known method for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.
  • compound (3-12) can be produced.
  • the oxidation method Pinnick oxidation, PDC oxidation or the like is preferably used.
  • Step 3-12 Production Step of Compound (3-13)
  • the compound (3-12) is esterified by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.) To produce the compound (3-13).
  • R 200 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, or a fluorine atom
  • n represents 0 to 4
  • R 100 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a benzyl group
  • R 101 represents a Cbz group, a Boc group, an Alloc group, a benzyl group, or an Fmoc group
  • R 104 is substituted.
  • Step 4-1 Production Step of Compound (4-2)
  • Compound (4-1) is reacted in a hydrogen atmosphere in an inert solvent in the presence of palladium-carbon, palladium hydroxide, or platinum oxide, Compound (4-2) can be produced.
  • an acid can also be added as needed.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid water, hydrogen bromide water, sulfuric acid water, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, benzene, xylene; dichloromethane, chloroform And halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane; alcohol solvents such as ethanol, methanol, and isopropanol; and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about 0 ° C. to 100 ° C., more preferably 25 ° C. to 80 ° C.
  • Step 4-2 Production Step of Compound (4-3)
  • Compound (4) wherein R 104 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group -3) is produced by reacting compound (4-2) with the corresponding aldehyde or ketone in the presence of triacetoxyborohydride or tricyanoborohydride in an inert solvent.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane; ethanol, methanol, isopropanol And alcohol solvents such as water, acetic acid and the like, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about 0 ° C to 40 ° C.
  • R 104 is an optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkylcarbonyl group, an optionally substituted C 6-10 arylcarbonyl group, a substituted Optionally substituted 5- to 10-membered heteroarylcarbonyl group, optionally substituted 4- to 10-membered saturated heterocyclic carbonyl group, optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkylsulfonyl group, an optionally substituted C 6-10 arylsulfonyl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroarylsulfonyl group, an optionally substituted 4 member to 10-membered saturated heterocyclic sulfonyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl group, optionally substituted C 3-10 also be B alkoxycarbonyl group, an optionally substituted C 6-10 aryloxycarbonyl group
  • the base is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
  • Organic bases such as -ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, dimethylaminopyridine, picoline; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, hydrogen And inorganic bases such as sodium hydride.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 0.8-5 equivalents, relative to compound (2-14) or formula (2-15).
  • the inert solvent examples include ether solvents such as ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, benzene and xylene; Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane; aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylenephosphoamide may be mentioned, and a mixture thereof may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about 0 ° C to 40 ° C.
  • R c is as defined in item 1, R 500 represents a C 1-4 alkyl group or a benzyl group, and R 101 represents a Cbz group, a Boc group, an Alloc group, a benzyl group, or an Fmoc group. Represents. ]
  • Step 5-1 Production Step of Compound (5-2)
  • Compound (5-2) can be produced by reacting compound (5-1) with a base in an inert solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about ⁇ 20 ° C. to 60 ° C.
  • the base include organic bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; potassium carbonate, water Inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate; sodium methoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide , Lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium amide, n-bu Organometallic reagent such as butyllithium and the like.
  • lithium diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide is used
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, dimethoxyethane, and tert-butyl.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • diethyl ether diethyl ether
  • tetrahydrofuran (THF) tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • dimethoxyethane dimethoxyethane
  • tert-butyl examples include ether solvents such as methyl ether and cyclopentyl methyl ether, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methyl
  • the optically active trans-3-substituted pyrrolidine-2-carboxylic acid derivative represented by the formula (6-10) is produced, for example, by the method shown below.
  • the optically active cis-3-substituted pyrrolidine-2-carboxylic acid ester derivative represented by the formula (6-4) can be obtained by, for example, the following method. Manufactured.
  • R 100 represents a C 1-4 alkyl group or a benzyl group
  • R 160 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
  • R 101 represents a Cbz group, a Boc group, an Alloc group, a benzyl group, or an Fmoc group
  • X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluoro group.
  • R 600 represents a tert-butyldimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a trimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, a triphenylsilyl group, a tetrahydropyranyl group, a trityl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group and benzyl group.
  • Raw material compound As a compound represented by the formula (6-1), a commercially available product or a compound produced by the method of known literature (Journal of Organic Chemistry (1989), 54 (14), 3260-4, etc.) is used.
  • hydroxyproline or known production methods, for example, protective groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc) , etc.) can be used 3-hydroxyproline protected appropriately functional groups with.
  • Step 6-1 Step for producing compound (6-2)
  • Compound (6-1) is converted into a hydroxyl group by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Larro et al., VCH publisher Inc., 1989). Is sterically inverted to produce compound (6-2).
  • a method for inversion of the hydroxyl group preferably represented by Mitsunobu reaction and a report by Mukaiyama et al. (T. Mukaiyama, T. Shintou, K. Fukumoto, J. Am. Chem. Soc. 2003. 125, 10 538-10 539.)
  • a modified Mitsunobu reaction is used.
  • the compound (2-2) can also be produced by oxidizing a hydroxyl group with a suitable oxidizing agent and then reducing with a suitable reducing agent.
  • suitable oxidizing agent include Dess-Martin oxidation, Swern oxidation, TPAP oxidation, PCC oxidation, oxidation using Parikh oxidation, etc.
  • Suitable reducing agents include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, triacetoxy hydrogenation.
  • Step 6-2 Production Step of Compound (6-4) Compound (6-2) is reacted with the corresponding compound (6-3) in the presence of a base in an inert solvent to give compound (6-4). Can be manufactured.
  • the base is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
  • Organic bases such as -ene, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, dimethylaminopyridine, picoline; sodium methoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium Bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium amide, n-butyllithium, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate And inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1-
  • the inert solvent examples include ether solvents such as acetone, acetonitrile, water, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbons such as hexane, heptane, toluene, benzene and xylene.
  • Solvents Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and the like; aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylene phosphoamide, etc., and mixed solvents thereof may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably selected from the range of about 0 ° C to 80 ° C.
  • the alkyl group can be converted to an alkyl group by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.). It can also be converted.
  • Step 6-3 Production Step of Compound (6-5)
  • Compound (6-5) can be produced by treating compound (6-1) with an appropriate reducing agent in an inert solvent.
  • the reaction temperature ranges from about ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reducing agent include, for example, borane-dimethyl sulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, lithium triethylborohydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, triacetoxyborohydride, tricyanoborohydride, hydrogenation Examples include diisobutylaluminum, lithium tri (sec-butyl) borohydride, sodium tri (sec-butyl) borohydride, potassium tri (sec-butyl) borohydride, and the like.
  • the amount of the reducing agent used is 0.25-5 equivalents, preferably 0.8-3 equivalents, relative to the equivalent of compound (6-1).
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, dimethoxyethane, and tert-butyl.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • diethyl ether diethyl ether
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • dimethoxyethane dimethoxyethane
  • tert-butyl examples include ether solvents such as methyl ether and cyclopentyl methyl ether, and lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol.
  • a mixed solvent thereof may be used.
  • Step 6-4 methods known production process compound (6-5) of compound (6-6) (e.g., by Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc , etc.), a hydroxyl group appropriately The compound (6-6) can be obtained by protection.
  • Step 6-5 Step of producing compound (6-7) Compound (6-7) is reacted with compound (6-3) in the same manner as in step (6-2) to give compound (6-7) Can be manufactured.
  • the alkyl group can be converted to an alkyl group by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.). It can also be converted.
  • Step 6-6 The compound (6-8) production process compound (6-7) a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc , etc.), protected hydroxy Can be deprotected to give compound (6-8).
  • a known method for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc , etc.), protected hydroxy Can be deprotected to give compound (6-8).
  • Step 6-7 Step of producing compound (6-9)
  • Compound (6-9) can be produced by the same method as in Step 3-3 using compound (6-8).
  • Step 6-8 Step for producing compound (2-11) Using compound (6-9), compound (6-10) can be produced by the same method as in step 2-8.
  • R 100 represents a C 1-4 alkyl group or a benzyl group
  • R 160 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
  • R 101 represents a Cbz group, a Boc group, an Alloc group, a benzyl group, or an Fmoc group
  • X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluoro group.
  • R 600 represents a tert-butyldimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a trimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, a triphenylsilyl group, a tetrahydropyranyl group, a trityl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group and benzyl group.
  • Raw material compound As the compound represented by the formula (2-2), for example, a compound produced by the method of known literature (Organic Letters (2007), 9 (21), 4255-4258.) Is used, or a known production law (e.g., protective groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc) , etc.) may be used as the protected appropriately functional groups using. Further, as the compound represented by the formula (7-1), for example, a compound produced by the method of a known document (Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49 (26), 7596-7599.) Is used or is publicly known. production methods (e.g., protective groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc) , etc.) can be also used suitably those protect functional groups using.
  • Step 7-1 Step of producing compound (7-1) Using compound (2-2), a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.)
  • the compound (7-1) can be produced by reducing the carbonyl group with an appropriate reducing agent.
  • the reducing agent include, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, borane-dimethylsulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, lithium triethylborohydride, triacetoxyborohydride, tricyanoborohydride, hydrogenation Examples include diisobutylaluminum, lithium tri (sec-butyl) borohydride, sodium tri (sec-butyl) borohydride, potassium tri (sec-butyl) borohydride, and the like.
  • Step 7-2 Step of producing compound (7-3) Using compound (7-1), compound (7-3) can be produced by the same method as in step 6-2.
  • the alkyl group can be converted to an alkyl group by a method similar to a known method (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc., 1989 etc.). It can also be converted.
  • Step 7-3 Production Step of Compound (7-4)
  • Compound (7-4) can be produced by the same method as in Step 6-3 using compound (7-1).
  • Step 7-4 Production Step of Compound (7-5)
  • Compound (7-5) can be produced by the same method as in Step 6-4 using compound (7-4).
  • Step 7-5 Step for producing compound (7-6)
  • Compound (7-6) can be produced by using compound (7-5) in the same manner as in step 6-5.
  • Step 7-6 Step of producing compound (7-7) Using compound (7-6), compound (7-7) can be produced by the same method as in step 6-6.
  • Step 7-7 Step of producing compound (7-8) Using compound (7-7), compound (7-8) can be produced by the same method as in step 6-7.
  • Step 7-8 Step for producing compound (7-9)
  • Compound (7-9) can be produced by the same method as in step 3-10 using compound (7-8).
  • Step 7-9 Step for producing compound (7-10)
  • Compound (7-10) can be produced by using compound (7-9) in the same manner as in step 6-8.
  • R 100 represents a C 1-4 alkyl group or a benzyl group
  • R 170 and R 171 each independently represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group, or an optionally substituted 4- to 10-membered saturation It may be a telocyclic group or may be bonded to each other to form a ring
  • R 101 represents a Cbz group, a Boc group, an Alloc group, a benzyl group, or an Fmoc group.
  • Step 8-1 Production Step of Compound (8-2)
  • a known method for example, Comprehensive Organic Transformation, RC Laroc et al., VCH publisher Inc.
  • Compound (2-2) and Compound (8-1) of Production Method 2 1989, etc. can be used to produce compound (8-2).
  • a conversion method a reductive amination reaction, or an imination reaction followed by a reduction reaction may be considered.
  • cis- and trans geometric isomers may be generated. In this case, they can be separated by various column chromatography and crystallization methods and used for the next reaction.
  • Reductive agents for reductive amination reaction or reduction reaction include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, triacetoxy borohydride, tricyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium tri (sec-butyl) borohydride , Sodium tri (sec-butyl) borohydride, potassium tri (sec-butyl) borohydride, borane-dimethylsulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, lithium triethylborohydride, ammonium formate, palladium-carbon And a hydrogenation reaction using a metal catalyst such as palladium oxide.
  • Additives for reductive amination reaction or reduction reaction include organic acids such as acetic acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, dehydrating agents such as tetramethyl orthosilicate, methyl orthoformate, zinc chloride, titanium tetrachloride , Lanthanum sulfate, magnesium sulfate-pyridinium p-toluenesulfonate, magnesium bromide, indium chloride, zirconium chloride, magnesium triflate, ytterbium (III) triflate, scandium triflate, alumina, copper sulfate, tetraisopropoxide titanate, titanic acid
  • Examples include Lewis acids such as tetraethoxide.
  • Step 8-2 Step of producing compound (8-3)
  • Compound (8-3) can be produced by the same method as in Step 1-3 using compound (8-2). In this step, when isomerization of cis- and trans occurs, it can be separated by various methods such as column chromatography and crystallization and used for the next step.
  • the intermediates and final products in the above production method may be converted appropriately in functional groups, and in particular, various side chains may be extended by using amino groups, amidino groups, hydroxy groups, carbonyl groups, halogen groups, etc. as a foothold.
  • the transformation of the functional group and the extension of the side chain are carried out by a commonly used general method (for example, Comprehensive Organic transformation, R. C. Lalock, etc.).
  • Isolation and purification of intermediates and target compounds in each of the above production methods through purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • the optical isomers and atropisomers of the compounds of the present invention are obtained as racemates, or as optically active forms when optically active starting materials and intermediates are used.
  • the corresponding raw material, intermediate or final racemate is physically separated by a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. Or chemically split into their optical antipodes.
  • a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method.
  • two diastereomers are formed from a racemate using an optically active resolving agent, or a diastereomeric salt is formed. Since these different diastereomers generally have different physical properties, they can be resolved by a known method such as fractional crystallization.
  • the stereoisomers can be separated by various column chromatography, crystallization and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention represented by the formula (1) has a basicity or acidity sufficient to form a salt in a solvent such as water, methanol, ethanol, and acetone. It can be produced by mixing the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the compound of the present invention can be applied to the treatment of various diseases because of its inhibitory action on FXIa.
  • the compounds described herein are useful as prophylactic or therapeutic agents for thromboembolism (venous thrombosis, myocardial infarction, pulmonary embolism, cerebral embolism, slowly progressing cerebral thrombosis, etc.). These compounds are expected to be useful for thrombosis caused by exposure of blood to artificial surfaces such as arteries, venous thrombosis, sepsis and prosthetic valves, indwelling catheters, stents, cardiopulmonary, hemodialysis, etc. . These compounds are expected to be useful for inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and ulcerative colitis. In addition, it is effective in improving the therapeutic effect for these diseases.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal preparation, nasal preparation and the like.
  • oral or rectal administration agent examples include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquids.
  • injections include sterile solutions or suspensions.
  • topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
  • the above-mentioned dosage form is formulated by a usual method together with pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done.
  • the pharmaceutically acceptable carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting point wax, cocoa butter Etc.
  • Capsules can be formulated by placing the compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients. Cachets can be produced in the same manner.
  • injection solutions include solutions, suspensions, and emulsions. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution.
  • the solution can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol and / or propylene glycol, which may contain water.
  • a solution suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, a fragrance, a stabilizer, a sweetener, a solubilizer, a thickener and the like as necessary.
  • a solution suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention together with a dispersant to water to make it viscous.
  • the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or a known suspending agent.
  • the dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, weight, sex, symptom, route of administration, etc., but usually 0.1 to 1000 mg of the compound of the present invention for an adult (50 kg body weight).
  • / Day preferably 1 to 300 mg / day, once a day or divided into 2 to 3 doses. It can also be administered once every few days to several weeks.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a drug such as an anticoagulant or an antiplatelet agent (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) for the purpose of enhancing its effect.
  • a drug such as an anticoagulant or an antiplatelet agent (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) for the purpose of enhancing its effect.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of this invention compound and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be
  • anticoagulants examples include thrombin inhibitors (eg, dabigatran, AZD-0837, MPC-0920, Org-27306, NU-172, etc.), other FXIa factor inhibitors (eg, ISIS-FXIRx, etc.), etc.
  • thrombin inhibitors eg, dabigatran, AZD-0837, MPC-0920, Org-27306, NU-172, etc.
  • FXIa factor inhibitors eg, ISIS-FXIRx, etc.
  • Plasma kallikrein inhibitors FVIIa factor inhibitors (eg, PCI-27483, etc.), FIXa factor inhibitors (eg, TTP-889, REGI, REG2, etc.) and FXa factor inhibitors (eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM) -150, TAK-442, betrixaban, eribaxaban, LY-517717, AVE-3247, GW-813893, R-1663, DB-772d, etc.).
  • FVIIa factor inhibitors eg, PCI-27483, etc.
  • FIXa factor inhibitors eg, TTP-889, REGI, REG2, etc.
  • FXa factor inhibitors eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM
  • Anti-platelet agents include GPIIb / IIIa blockers (eg, Abciximab, Epifibatide, Tirofiban, etc.), P2Y1 and P2Y12 antagonists (eg, clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Elinogrel, etc.), thromboxane receptor antagonists, and aspirin receptor antagonists.
  • GPIIb / IIIa blockers eg, Abciximab, Epifibatide, Tirofiban, etc.
  • P2Y1 and P2Y12 antagonists eg, clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Elinogrel, etc.
  • thromboxane receptor antagonists eg, aspirin receptor antagonists.
  • the combination drug is preferably an antiplatelet agent or the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of these drugs used can be reduced within a safe range considering the side effects of the drug. Therefore, side effects that may be caused by these drugs can be safely prevented.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain methyl cis-1-tert-butoxycarbonyl-3-phenylpyrrolidine-2-carboxylate (510 mg, 97%). Subsequently, a THF (1 mL) solution of methyl cis-1-tert-butoxycarbonyl-3-phenylpyrrolidine-2-carboxylate (110 mg, 0.36 mmol) was cooled to ⁇ 78 ° C., and lithium diisopropylamide prepared in advance was used. (0.396 mmol: THF solution) was added and stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with diethyl ether.
  • the title compound was obtained from 410-amino-3-bromotoluene (930 mg, 5.0 mmol) according to a known method (for example, WO2008 / 157162) (410 mg, 36%).
  • N-methylmorpholine N-oxide (546 mg, 4.65 mmol) and molecular sieves (430 mg) were added to a solution of the compound of Reference Example 15-2 in acetonitrile (4.5 mL), and the mixture was stirred for 10 minutes. Subsequently, tetrapropylammonium perruthenate (270 mg, 0.77 mmol) was added and stirred for 4.5 hours. The reaction solution was filtered using celite and silica gel, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (366 mg, 83%). MS (ESI +) 294 (M + 1, 19%)
  • the compound of Reference Example 15-3 (366 mg, 1.25 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tert-butanol and distilled water (3: 1, 6.4 mL), and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (583 mg, 3.74 mmol), 2-methyl-2-butene (660 ⁇ l, 6.23 mmol) and sodium chlorite (564 mg, 5.0 mmol) were added and stirred for 6 hours.
  • Ethyl acetate and a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction solution, the pH was adjusted to 8-9, liquid separation was performed, and the aqueous layer was separated.
  • N, N′-carbonyldiimidazole (243 mg, 1.5 mmol) was added to a DMF (5 mL) solution of the compound of Reference Example 22-1 (411 mg, 1.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Thereafter, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.152 mL, 1.0 mmol) and tert-butanol (4.75 mL, 50 mmol) were added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 18 hours. After allowing to cool, water was added and the mixture was extracted with chloroform.
  • Reference Examples 34-36 Commercially available or in a known manner (for example, Jiangxi Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban (2001), 25, (1), 83-86; Journal of Organic Chemistry (2009), 74 (23), 9152-9157.) Using synthesized (E) -2,5-dichlorocinnamic acid, (E) -3-chlorocinnamic acid, and (E) -2-chlorocinnamic acid, according to the method described in Reference Example 21, Reference Example 34 ⁇ 36 compounds were obtained.
  • (2S, 3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2-methylpropoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid was converted from the compound of Reference Example 37-3 in the same manner as in Reference Example 2-3. Synthesized. In the same manner as in Reference Example 3-1, (2S, 3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2-methylpropoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid (95 mg, 0.330 mmol) and tert-butyl The title compound was obtained from 5-amino-1H-indole-2-carboxylate (84 mg, 0.363 mmol) (39 mg, 23%). MS (ESI +) 502 (M + 1, 62%)
  • (2S, 3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2-methylpropoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid was converted from the compound of Reference Example 38-4 in the same manner as in Reference Example 2-3. Synthesized. Thereafter, in the same manner as in Reference Example 3-1, (2S, 3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2-methylpropoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid (98 mg, 0.34 mmol) and tert The title compound was obtained from 118-butyl 5-amino-1H-indole-2-carboxylate (87 mg, 0.374 mmol) (118 mg, 70%). MS (ESI +) 502 (M + 1, 93%)
  • the compound of Reference Example 43-2 (560 mg, 1.64 mmol) was subjected to hydrolysis to give the title compound (537 mg, 100%).
  • RT 2.914 min Shi-pack XR-ODS, 0.1% trifluoroacetic acid in water / acetonitrile, acetonitrile 10-90% 5.7min, 1.0mL / min (condition A)).
  • Ethyl 5-nitro-1-benzofuran-2-carboxylate (2.0 g, 8.54 mmol) is suspended in a mixed solvent of methanol (3.2 mL) and THF (3.2 mL), and 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (3.2 mL) was added and stirred at 70 ° C. for 1 hour.
  • a 1 mol / L aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Reference Example 48-1 tert-butyl trans-2- ⁇ [2- (tert-butoxycarbonyl) -1-benzofuran-5-yl] carbamoyl ⁇ -3-phenylpyrrolidine-1-carboxylate
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 1-1 (110 mg, 0.377 mmol) and the compound of Reference Example 47-2 (80 mg, 0.343 mmol) (173 mg, 99%) .
  • Rf value 0.25 (hexane / ethyl acetate 3/1)
  • Reference Examples 49-50 According to the method described in Reference Example 47-3 and Reference Example 47-4, the compound of Reference Example 45-1 or (2S, 3R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-phenylpyrrolidine-2-carboxylic acid and Reference After synthesizing hydrochloric acid corresponding to Reference Example 47-4 using the compound of Example 47-2, (E) -3- [5-chloro-2- (1H--) was synthesized in the same manner as in Example 2. Reaction with tetrazol-1-yl) phenyl] prop-2-enoic acid gave compounds of Reference Examples 49-50.
  • Reference Examples 52-53 In accordance with the methods described in Reference Example 51-2, Reference Example 51-3, Reference Example 51-4 and Reference Example 51-5, the compound of Reference Example 51-1 and the corresponding amine were used as starting materials, and Reference Example 51-5 After synthesizing a pyrrolidine derivative corresponding to this compound, (E) -3- [5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] prop-2-ene was synthesized in the same manner as in Example 2. Reaction with an acid was performed to obtain the compounds of Reference Example 52 and Reference Example 53.
  • Reference Examples 56-59 In accordance with the method described in Reference Example 51-2 and Reference Example 51-3, the compound of Reference Example 51-1 and the corresponding amine were used as starting materials to synthesize the carboxylic acid corresponding to Reference Example 51-3. Then, the compound of Reference Example 51-5 is reacted with tert-butyl 4-aminobenzoate according to the method described in Reference Example 3-1, and de-Cbz converted according to the method described in Reference Example 43-5. After the synthesis of pyrrolidine corresponding to the above, it was finally reacted with (E) -3- [5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] prop-2-enoic acid. 56-59 compounds were obtained.
  • Reference Examples 60-68 In accordance with the method described in Reference Example 51-2 and Reference Example 51-3, the compound of Reference Example 51-1 and the corresponding amine were used as starting materials to synthesize the carboxylic acid derivative corresponding to Reference Example 51-3. Next, after reacting the obtained carboxylic acid derivative or the compound of Reference Example 54-2 with tert-butyl 5-amino-1H-indole-2-carboxylate according to the method described in Reference Example 3-1, The pyrrolidine derivative corresponding to the compound of Reference Example 51-5 was synthesized by de-Cbzation according to the method described in Example 43-5.
  • Trifluoroacetic acid (0.4 mL) was added to a solution of the compound of Reference Example 1 (33 mg, 0.26 mmol) in chloroform (1 mL), and then the mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene (2 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. Further, chloroform (3 mL) and hexane (3 mL) were added and concentrated under reduced pressure twice. Thereafter, chloroform-hexane was added to precipitate crystals. The precipitated solid was filtered to obtain the title compound (20 mg, 67%). RT 5.103 min (Condition A) MS (ESI +) 582 (M + 1, 8%).
  • Examples 3-8 According to the method described in Example 1, the compounds of Examples 3 to 8 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 3 to 8.
  • Examples 9-11 According to the method described in Example 1, the compounds of Examples 9 to 11 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 9 to 11.
  • Examples 12-14 According to the method described in Example 1, the compounds of Examples 12 to 14 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 12 to 14.
  • Examples 15-19 According to the method described in Example 1, the compounds of Examples 15 to 19 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 15 to 19.
  • Example 20 5-[(2S, 3S) -1- ⁇ (E) -3- [5-Chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] prop-2-enoyl ⁇ -3- (tetrahydro-2H- Pyran-4-yl) pyrrolidine-2-carbonylamino] -1H-indole-2-carboxylic acid
  • the title compound was obtained from the corresponding compound of Reference Example 20 (9.0 mg, 69%) according to the method described in Example 1. RT 4.792 min (Condition B) MS (ESI +) 590 (M + 1, 100%).
  • Examples 21-23 The compounds of Examples 21 to 23 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 21 to 23 according to the method described in Example 1.
  • Example 24 4- [cis-1- ⁇ (E) -3- [5-Chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] prop-2-enoyl ⁇ -3-cyclohexylpyrrolidine-2-carbonylamino]- 2-Fluorobenzoic acid
  • the title compound was obtained from the corresponding compound of Reference Example 24 (9.0 mg, 69%) according to the method described in Example 1. RT 4.503 min (Condition A) MS (ESI +) 567 (M + 1, 56%).
  • Examples 25-28 According to the method described in Example 1, the compounds of Examples 25 to 27 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 25 to 27. Further, according to the method described in Example 2, the compound of Example 28 was obtained from the corresponding compound of Reference Example 28.
  • Examples 29-33 The compounds of Examples 29 to 33 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 29 to 33 according to the method described in Example 1.
  • Examples 34-36 The compounds of Examples 34 to 36 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 34 to 36 according to the method described in Reference Example 2-3.
  • Example 37 In accordance with the method described in Example 1, the compounds of Example 37 and Example 38 were obtained from the corresponding compounds of Reference Example 37 and Reference Example 38.
  • Example 39-40 In accordance with the method described in Example 1, the compounds of Example 39 and Example 40 were obtained from the corresponding compounds of Reference Example 39 and Reference Example 40.
  • Example 41-42 According to the method described in Example 1, the compounds of Example 41 and Example 42 were obtained from the corresponding compounds of Reference Example 41 and Reference Example 42.
  • Example 43-44 In accordance with the method described in Example 1, the compounds of Example 43 and Example 44 were obtained from the corresponding compounds of Reference Example 43 and Reference Example 44.
  • Example 45 According to the method described in Example 1, the compound of Example 45 was obtained from the corresponding compound of Reference Example 45. RT 5.295 min (Condition E) MS (ESI +) 626 (M + 1, 100%).
  • Example 46 The compound of Example 46 was obtained from the corresponding compound of Reference Example 46 according to the method described in Example 1. RT 5.779 min (Condition E) MS (ESI +) 597 (M + 1, 100%).
  • Examples 47-48 According to the method described in Example 1, the compounds of Example 47 and Example 48 were obtained from the corresponding compounds of Reference Example 47 and Reference Example 48.
  • Example 49-50 According to the method described in Example 1, the compounds of Example 49 and Example 50 were obtained from the corresponding compounds of Reference Example 49 and Reference Example 50.
  • Examples 51-53 According to the method described in Example 1, the compounds of Examples 51 to 53 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 51 to 53.
  • Example 54 According to the method described in Example 1, the compound of Example 54 was obtained from the corresponding compound of Reference Example 54. RT 2.845 min (Condition E) MS (ESI +) 590 (M + 1, 100%).
  • Example 55 The compound of Example 55 was obtained from the corresponding compound of Reference Example 55 according to the method described in Example 1. RT 2.841 min (Condition E) MS (ESI +) 590 (M + 1, 100%).
  • Examples 56-59 In accordance with the method described in Example 1, from the corresponding compounds of Reference Examples 56 to 59, Examples 56 to 59 To give a compound.
  • Examples 60-67 The compounds of Examples 60 to 67 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples 60 to 67 according to the method described in Example 1.
  • Examples 69-71 In accordance with the method described in Example 2, from the corresponding compounds of Reference Examples 69 to 71 and (E) -3- [5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] prop-2-enoic acid The compounds of Examples 69 to 71 were obtained.
  • Example 72 4- [cis-1- ⁇ (E) -3- [5-Chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] prop-2-enoyl ⁇ -3- (piperidin-1-yl) -2 -[4- (5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] carbamoyl] pyrrolidine According to the method described in Example 2, the title compound was obtained from the corresponding compound of Reference Example 72 and (E) -3- [5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] prop-2-enoic acid. Got. RT 4.792 min (Condition E). MS (ESI +) 590 (M + 1, 100%).
  • Examples 73-78 In accordance with the method described in Reference Example 51, a tert-butyl ester derivative corresponding to Reference Example 51 was synthesized using the compound of Reference Example 51-1 and the corresponding amine as starting materials, and then according to the method described in Example 1. The compounds of Examples 73 to 78 were obtained. However, when N-methylisobutylamine was used as the amine, both cis- and trans-isomers were produced in the reaction corresponding to Reference Example 51-3. The cis- and trans- isomers were separated by column chromatography, and the subsequent reaction was performed to obtain the compounds of Example 75 and Example 76, respectively.
  • Examples 79-84 According to the method described in Reference Example 51, a tert-butyl ester derivative corresponding to Reference Example 51 was synthesized using the compound of Reference Example 51-1 and the corresponding amine as starting materials, and then according to the method described in Example 1. The compounds of Examples 79 to 84 were obtained. However, when N-methylisobutylamine was used as the amine, both cis- and trans-isomers were produced in the reaction corresponding to Reference Example 51-3. After isolating the cis- and trans- isomers by column chromatography, the subsequent reaction was performed to obtain the compounds of Example 81 and Example 82, respectively.
  • Examples 85-90 According to the method described in Reference Example 51, a tert-butyl ester derivative corresponding to Reference Example 51 was synthesized using the compound of Reference Example 51-1 and the corresponding amine as starting materials, and then according to the method described in Example 1. The compounds of Examples 85 to 90 were obtained. However, when N-methylisobutylamine was used as the amine, both cis- and trans-isomers were produced in the reaction corresponding to Reference Example 51-3. The cis- and trans- isomers were separated by column chromatography and the subsequent reaction was carried out to obtain the compounds of Example 87 and Example 88, respectively.
  • Examples 91-105 From a racemic trans-3-hydroxyproline known in the literature (for example, Tetrahedron Letters (1998), 39 (21), 3413-3416.), A method described in the literature (for example, European Journal of Organic Chemistry (2009), ( 20), 3368-3386.) After synthesizing racemic 1-tert-butyl 2-methyl trans-3-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate in the same manner as in Reference Example 37-1 and Racemic 1-tert-butyl 2-methyl cis-3-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate was synthesized according to the method of Reference Example 37-2.
  • racemic benzyl trans-2-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy is prepared from racemic trans-3-hydroxyproline according to the methods of Reference Example 38-1 and Reference Example 38-2.
  • ⁇ Methyl) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate was synthesized.
  • the racemic compound corresponding to Reference Example 37 or Reference Example 38 was prepared according to the method described in Reference Example 37-3, Reference Example 37-4 and Reference Example 38-3 using a halide corresponding to pyrrolidine-1-carboxylate as a starting material.
  • the compounds of Examples 91 to 105 were obtained according to the method described in Example 1.
  • Examples 106, 107 In accordance with the method described in Reference Example 37-3 and Reference Example 37-4, starting from racemic 1-tert-butyl 2-methyl cis-3-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate and the corresponding halide After synthesizing a racemic tert-butyl ester derivative corresponding to Reference Example 37, the compounds of Examples 106 and 107 were obtained according to the method described in Example 1.
  • Examples 108-124 Racemic 1-tert-butyl 2-methyl cis-3-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate or benzyl trans-2-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -3-hydroxy
  • the racemic compound corresponding to Reference Example 37 or Reference Example 38 is prepared according to the method described in Reference Example 37-3, Reference Example 37-4 and Reference Example 38-3 using a halide corresponding to pyrrolidine-1-carboxylate as a starting material. After synthesizing the tert-butyl ester derivative, the compounds of Examples 108 to 124 were obtained according to the method described in Example 1.
  • Examples 125-136 Racemic 1-tert-butyl 2-methyl cis-3-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate or benzyl trans-2-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -3-hydroxy
  • the racemic compound corresponding to Reference Example 37 or Reference Example 38 is prepared according to the method described in Reference Example 37-3, Reference Example 37-4 and Reference Example 38-3 using a halide corresponding to pyrrolidine-1-carboxylate as a starting material. After synthesizing the tert-butyl ester derivative, the compounds of Examples 125 to 136 were obtained according to the method described in Example 1.
  • Test example 1 In vitro FXIa inhibitory activity measurement test To a mixture of HEPES (7.15 g), sodium chloride (8.47 g), potassium chloride (0.372 g), and PEG8000 (2 mL), add 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution. After adjusting to pH 7.4, purified water was added to bring the total volume to 1000 mL, and a buffer solution was prepared. Factor XIa, a substrate, and a test compound were added to the prepared buffer and reacted at 37 ° C. for 15 minutes. Factor XIa was added to a final concentration of 0.35 ⁇ g / mL.
  • S-2366 pyroGlu-Pro-Arg-pNA ⁇ HCl
  • IC 50 concentration at which the increase in OD value was suppressed by 50%
  • the compound of the present invention has a strong FXIa inhibitory activity, it is useful for the treatment of thromboembolism, thrombosis and the like.

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Abstract

　式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、優れたFXIa阻害活性を有し、血栓塞栓症、血栓症等の治療薬として有用である。 ［式中、環Ｄはフェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環を表し；ｍは、０、１または２を表し；Ｒａは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基等を表し；Ｒｂは複数ある場合はそれぞれ独立してハロゲン原子等を表し；Ｌは、－ＣＲ６１＝ＣＲ７１－、－ＣＲ６１Ｒ６２－ＣＲ７１Ｒ７２－、－ＮＲ６１－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＲ６１Ｒ６２－ＮＲ７１－（式中、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立して、水素原子等を表す。）を表し；Ｒｃは置換されていてもよいＣ６－１０アリール基等を表し；Ｒｄは、水素原子等を表し；環Ｑは上記式（３а'）で表される基等を表す。]

Description

３位置換プロリン誘導体
　本発明は、抗血液凝固作用を有する３位置換プロリン誘導体またはその塩に関する。詳しくはFXIa（activated factor XI）阻害薬として有効な３位置換プロリン誘導体に関する。さらにFXIa阻害薬として有効な３位置換プロリン誘導体の医薬用途に関する。
　心筋梗塞、脳梗塞等を誘発する動脈硬化を原因として発症するアテローム血栓症や、肺塞栓症を誘発する深部静脈血栓症は人類の死因の多くを占めている。そして、「血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の治療及び予防」を効能又は効果とする抗血液凝固剤として現在、最も使用されているワルファリンは、優れた抗血栓作用を示す一方で、出血時には止血しにくくなり、出血合併症という重篤な副作用を引き起こすという問題がある。このような背景の下、病的血栓の成長を抑制し、かつ血管の止血に影響しない、新しい作用機序を有する血栓症や血栓塞栓症の治療剤および予防剤の開発が強く望まれている。
　止血と血栓の形成には、多くの血液凝固因子（カスケード）が関与していることが知られている。そこで、個々の血液凝固因子の作用機序を解明し、特定の血液凝固因子をコントロールすることができれば、上記問題の解決のための有力なアプローチになりえると考えられる。近年、内因性血液凝固因子の一つである第XI因子（factor XI；FXI）が、病的血栓の成長に大きく関与していることが見出されている（例えば、非特許文献１、２を参照）。すなわち、病的血栓の成長過程において、FXIから活性化第XI因子（activated factor XI；FXIa）が産出される血液凝固カスケードの亢進が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらにFXIは、出血時の止血機構には関与しないことも明らかにされてきている。実際に、FXIをノックアウトしたマウスを用いた研究において、静脈血栓モデルにおける血栓の生成抑制作用が確認され、かつ止血時間に影響がないことが証明されている（例えば、非特許文献３を参照）。したがって、FXIaを阻害することは、上記問題の解決のための極めて魅力的なアプローチであるといえる。
　下記式で表されるジペプチドアナログ化合物が、特許文献１に開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ａは、特定の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０炭素環、または特定の置換基で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロ環であり、ただし、Ａが１つまたは複数の窒素原子を含むヘテロ環である場合は、Ａは、Ａ環上の窒素原子のいずれを介してもＬと結合しておらず、Ｌ１は、－ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－等であり、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１－４アルキル等であり；Ｒ１１は、Ｃ１－４ハロアルキル特定の置換基で置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｒ－５員～１０員のヘテロ環等であり；Ｒ１２は、水素原子等であり、；Ｍは、特定の置換基で置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、または特定の置換基で置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｒ－５員～１０員のヘテロ環であり；ｒは、０、１、２、３、および４から選択される。）
　特許文献１には、前記化合物がFXIaや血清カリクレインを阻害し血栓塞栓症の治療または予防に有効であることが記載されている。
国際公開第２００８／１５７１６２号
Blood 2010, 115, 2569. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30, 388. J.Thromb.Haemost. 2006, 4, 1982.
　本発明の課題は、優れたFXIa阻害活性を有し、血栓症および血栓塞栓症の治療薬として有用な新規化合物を提供することにある。更には、該新規化合物の医薬用途を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）は、特許文献１に記載の前記式で表される化合物が、Ｒ１１またはＲ１２がＬ１と一緒になってピロリジン環等の環状基を形成する化合物を含んでいないことから、該化合物とは化学構造が異なる新規化合物であって、優れたFXIa阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、環Ｄは、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環を表し；
　ｍは、０、１または２を表し；
　Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基を表し；
　Ｒｂは、ｍが２である場合はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；
　Ｌは、－ＣＲ６１＝ＣＲ７１－、－ＣＲ６１Ｒ６２－ＣＲ７１Ｒ７２－、－ＮＲ６１－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＲ６１Ｒ６２－ＮＲ７１－（式中、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を表す。）を表し；
　Ｒｃは、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、または置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基を表し；
　Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を表し；
　環Ｑは、下記式（２ａ）～（２ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ１を表し；
　Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ３を表し；
　Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
　ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が二環性の芳香族ヘテロ環を形成するように選択され；
　Ｘ６、およびＸ９は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ４を表し；
　Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲｆを表し；
　Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ５を表し；
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し（ここにおいて、式中にＲ１が２個または３個存在する場合は、いずれの基も同一または異なる基を表す。）；
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し（ここにおいて、式中にＲ２が２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；
　Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基を表し；
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し（ここにおいて、式中にＲ４が２個存在する場合は、いずれの基も同一または異なる基を表す。）；
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し（ここにおいて、式中にＲ６が２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；
　Ｒｅ、およびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、または置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基を表し（ここにおいて、式中にＲｆが２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；
　Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、または置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基を表す。）を表す。）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２〕Ｒａが、
（１）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）ヒドロキシ、
　（ｄ）カルボキシル、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
　（ｋ）アミノ（該基は、
　　（ｉ) Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　　（ｖ）５員～１０員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
　　（ｉｖ）１～３個のハロゲン原子、および
　　（ｖ）ヒドロキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（２）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）フェノキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｃ）フェニル（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｄ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｅ）４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、
　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
　　（ｉｖ）１～３個のハロゲン、および
　　（ｖ）ヒドロキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
　（ｆ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
　　（ｉｖ）１～３個のハロゲン、および
　　（ｖ）ヒドロキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｆ）で置換されていてもよい。）、または
（９）Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｆ）で置換されていてもよい。）であり；
　Ｒｂが、ｍが２である場合はそれぞれ独立して、
（１）ヒドロキシ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔３〕Ｒａが、ハロゲン原子、５員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子、５員のヘテロアリール、または４員～６員の飽和ヘテロ環で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒｂが、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔４〕Ｒａがテトラゾリル基である、上記〔１〕～〔３〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔５〕環Ｄが、フェニル環、ピリジン環、またはピリミジン環であり、Ｒａの結合位置がＬの結合位置に対してオルト位である、上記〔１〕～〔４〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔６〕環Ｄが、フェニル環である、上記〔１〕～〔５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔７〕Ｌが、－ＣＲ６１＝ＣＲ７１－、または－ＣＲ６１Ｒ６２－ＣＲ７１Ｒ７２－であり、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１およびＲ７２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり、Ｒｄが、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、上記〔１〕～〔６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔８〕Ｌが－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｒｄが水素原子である、上記〔１〕～〔７〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔９〕ＲＣが、
（１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、またはピリジル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、
（４）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）ヒドロキシ、
　（ｄ）カルボキシル、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
　（ｋ）アミノ（該基は、
　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　　（ｖ）４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
　　（ｉ）ハロゲン原子、
　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）～（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）フェノキシ基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）５員もしくは６員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）Ｃ１－６アルキル基（該基は、前記（１）～（９）に記載の基で置換されていてもよい。）、
（１１）４員～１０員の環状アミノ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（１２）アミノ基（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔８〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１０〕ＲＣが、
（１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、またはピリジル基で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ３－６シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３－６シクロアルコキシ基、
（４）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）６員のヘテロアリール基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）
（６）４員～６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）フェノキシ基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）６員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）４員～６員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）４員～６員の環状アミノ基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（１１）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔９〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１１〕ＲＣが、
（１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、またはピリジル基で置換されていてもよい。）、
（２）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（４）ピリジル基（該基は、前記（３）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）４員～６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（３）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員～６員の環状アミノ基（該基は、前記（３）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（７）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔１０〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１２〕ＲＣが、
（１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、またはピリジル基で置換されていてもよい。）、
（２）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）ピリジル基（該基は、前記（３）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）４員～６員の環状アミノ基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（６）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔１１〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１３〕ＲＣが、
（１）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（３）４員～６員の環状アミノ基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１４〕環Ｑが、下記式（３ａ）～（３ｚ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を表し；
　Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；
　Ｒ３１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基を表し；
　Ｒ４１、およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し；
　Ｒ５１、およびＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；
　Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、または置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基を表し；
　Ｒｍは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、または置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す、上記〔１〕～〔１３〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１５〕環Ｑが、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｈ）、（３ｊ）、（３ｍ）、（３ｓ）、（３ｔ）、または（３ｕ）で表される基である、〔１４〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１６〕環Ｑが、式（３ａ）、（３ｃ）、（３ｈ）、（３ｍ）、（３ｓ）、または（３ｔ）で表される基である、〔１４〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１７〕環Ｑが、式（３ａ）、（３ｈ）、または（３ｓ）で表される基である、〔１４〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１８〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ４１、およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ３－１０シクロアルキル基であり；
　Ｒ２１が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６）アミノ基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１－６アルキルカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、
（１０）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）ヒドロキシ、
　（ｄ）カルボキシル、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｋ）アミノ（該基は、
　　（ｉ) Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　　（ｖ）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）～（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（１１）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（１０）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１２）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１０）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、
（１４）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（１５）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）～（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１６）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、または
（１７）カルボキシル基であり；
　Ｒ３１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
　（ａ）カルボキシル、
　（ｂ）アミノカルボニル（該アミノは、
　　（ｉ) Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、および
　　（ｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｄ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
　（ｅ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ１－６アルキルカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（５）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
　Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６）アミノ基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１－６アルキルカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（８）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（９）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
　（ａ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）ヒドロキシ、
　（ｄ）カルボキシル、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｋ）アミノ（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｌ）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（９）の（ａ）～（ｃ）で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、
（１２）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１０）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、または
（１４）カルボキシル基である、上記〔１〕～〔１７〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１９〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ４１、およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（該基は、Ｃ１－６アルコキシ、またはカルボキシルで置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、またはＣ１－６アルキルカルボニル基であり、Ｒ２１、Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基である、上記〔１〕～〔１８〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２０〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３１が、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、上記〔１〕～〔１９〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２１〕Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシル基、
（４）アミノ基（該アミノは、
　（ａ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｄ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　（ｅ）４員～６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（５）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員～１０員の環状アミノ基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）ヒドロキシ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、
　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｉｉ）カルボキシル、
　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｉｉ）カルボキシル、
　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、または
　　（ｖｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、および
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員～１０員の環状アミノカルボニル基（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）ヒドロキシ、
　（ｄ）カルボキシル、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、
　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｉｉ）カルボキシル、
　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｉｉ）カルボキシル、
　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｋ）アミノ（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｌ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）５員または６員のヘテロアリール基（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
　（ｂ）カルボキシル、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、
　（ｅ）フェニル（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｇ）４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｈ）ヒドロキシ、
　（ｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｊ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｋ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、または
　（ｌ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、または
（１２）Ｃ２－６アルケニル基（該基は、前記（１１）の（ａ）～（ｌ）で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔２０〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２２〕Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（４）４員～６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）フェニル基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（７）４員～６員の飽和ヘテロ環基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔２１〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２３〕Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
（１）カルボキシル基、
（２）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、または
（３）４員～６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔２２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２４〕Ｒｍが、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシル基、
（４）アミノ基（該アミノは、
　（ａ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｄ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　（ｅ）４員～６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（５）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員～１０員の環状アミノ基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）ヒドロキシ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、
　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｉｉ）カルボキシル、
　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、または
　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｉｉ）カルボキシル、
　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、または
　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、および
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員～１０員の環状アミノカルボニル基（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）ヒドロキシ、
　（ｄ）カルボキシル、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、
　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｉｉ）カルボキシル、
　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｉｉ）カルボキシル、
　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｋ）アミノ（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｌ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
　（ｂ）カルボキシル、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、
　（ｅ）フェニル（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｆ）５員～６員のヘテロアリール（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｇ）４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｈ）ヒドロキシ、
　（ｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｊ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
　（ｋ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、または
　（ｌ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
（１０）Ｃ２－６アルケニル基（該基は、前記（９）の（ａ）～（ｌ）で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、前記（９）の（ａ）～（ｌ）で置換されていてもよい。）
（１２）５員または６員のヘテロアリール基（該基は１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（１４）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔２３〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２５〕Ｒｍが、
（１）カルボキシル基、
（２）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（３）４員～６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）４員～６員の飽和ヘテロ環基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、カルボキシル基で置換されていてもよい。）、
（６）５員または６員のヘテロアリール基、
（７）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（８）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕～〔２４〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２６〕Ｒｍが、
（１）カルボキシル基、
（２）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、カルボキシル基で置換されていてもよい。）、
（３）テトラゾリル基、
（４）５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、
（５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、または
（６）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基である、上記〔１〕～〔２５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２７〕Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、およびＲｍがカルボキシル基である、上記〔１〕～〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２８〕　式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒａ１は、ハロゲン原子、またはテトラゾリル基を表し；
　Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し、
　ＲＣ１は、置換されていてもよい４員～６員のシクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい４員～６員の飽和へテロ環基、置換されていてもよい４員～６員の環状アミノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し；
　環Ｑ１は、下記式（５ａ）～（５ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表し；
　Ｒ３２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表し；
　Ｒｗは、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～６員の環状アミノカルボニル基、テトラゾリル基、５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、またはベンゼンスルホニルアミノカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す。）で表される上記〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２９〕Ｒａ１は、ハロゲン原子、またはテトラゾリル基であり；
　Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
　ＲＣ１が、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されてもよい）、
（５）４員～６員の飽和へテロ環基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員～６員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（７）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）であり；
　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子であり；
　Ｒ３２は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基であり；
　Ｒｗが、
（１）カルボキシル基、
（２）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル基（該アルキル基は１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（３）４員～６員の環状アミノカルボニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）テトラゾリル基、
（５）５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、
（６）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、カルボキシル基で置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（８）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔２８〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔３０〕ＲＣ１が、
（１）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）ピリジル基（該基は、前記（２）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されてもよい）、
（４）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）４員～６員の環状アミノ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（６）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）であり；
　Ｒｗが、カルボキシル基、テトラゾリル基、５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、カルボキシル基で置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、またはベンゼンスルホニルアミノカルボニル基である、上記〔２９〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔３１〕Ｒａ１がテトラゾリル基であり；
ＲＣ１が、
（１）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）４員～６員の環状アミノ基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔２９〕または〔３０〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔３２〕Ｒｗがカルボキシル基である、上記〔２９〕～〔３１〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔３３〕上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔３４〕上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
〔３５〕上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
〔３６〕上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症の治療剤。
〔３７〕FXIa阻害薬を製造するための、上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３８〕血栓塞栓症の治療剤を製造するための、上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３９〕血栓症の治療剤を製造するための、上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔４０〕上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、FXIaを阻害する方法。
〔４１〕上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血栓塞栓症の治療方法。
〔４２〕上記〔１〕～〔３２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血栓症の治療方法。
　本発明化合物は、強いFXIa阻害活性を有するので、血栓塞栓症、血栓症等の治療に有用である。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
　「置換されていてもよい」で定義される基における置換基は、特に数量に指定がない限り、置換可能な位置に、置換可能な数の範囲内で置換することができる。例えば、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基がメチル基である場合、そのメチル基における置換可能な置換基数の範囲は１～３である。置換されていてもよいＣ６－１０アリール基がフェニル基である場合、そのフェニル基における置換可能な置換基数の範囲は１～５である。また、置換されている基が複数ある場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。さらに、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
　「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－４アルキル基」である。「Ｃ１－６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」は、炭素数２～６個を有し、１つまたは２つの二重結合を有する直鎖または分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルケニル基」の具体例としては、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニル基」は、炭素数２～６個を有し、１つまたは２つの三重結合を有する直鎖または分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。該基は、二重結合を構成する炭素原子が「基」の結合手となることはない。
　「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、３員～１０員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３－６シクロアルキル基」である。「Ｃ３－１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられる。
　前記「Ｃ３－１０シクロアルキル基」には、「Ｃ３－１０シクロアルキル」とフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環に置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ６－１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　前記「Ｃ３－１０シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　「Ｃ６－１０アリール基」は、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ6アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６－１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチルまたは２－ナフチル等が挙げられる。
　前記「Ｃ６－１０アリール基」には、フェニルと５員～７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環、または５員～７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　但し、縮環するアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される「Ｃ６－１０アリール基」の場合には、「基」が４－、５－、６－、または７－位で結合することを意味する。
　「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員～１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 のヘテロアリール基の場合には、２－フリル基、または３－フリル基であることを意味する。
　更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で表される場合には、２－ベンゾフリル、または３－ベンゾフリルの他に、４－、５－、６－または７－ベンゾフリルであってもよい。
　但し、芳香環と非芳香族環（シクロヘキサン環、ピペリジン環等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２－、３－、または４－位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員～１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、５員もしくは６員の単環式の芳香族基が更に好ましい。
　環Ｄおける「５員もしくは６員のヘテロアリール環」としては、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する５員もしくは６員の単環の芳香族環が挙げられる。具体例としては、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環トリアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、テトラゾール等が挙げられる。
　「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～３個有する４員～１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である。具体的には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、５－オキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル、５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル、または５－チオキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、１－ピロリジノ基等の概念は包含されない。
　「４員～６員の飽和ヘテロ環基」には、「４員～６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　前記「飽和ヘテロ環基」は、フェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の４員～６員の飽和ヘテロ環基と、フェニルまたは６員のヘテロアリールとが縮環した基も包含される。６員のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。これらのフェニルまたは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、および「置換されていてもよいＣ6-10アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ基」である。「Ｃ１－６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニルオキシ基」の「Ｃ２－６アルケニル」部分は、前記「Ｃ２－６アルケニル」と同義である。好ましくは、「Ｃ２－５アルケニル基」である。「Ｃ２－６アルケニルオキシ基」の具体例としては、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、３－メチルアリルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルチオ基」である。「Ｃ１－６アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。具体例としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルコキシ基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールオキシ基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。「Ｃ6アリールオキシ」（フェノキシ）が好ましい。「Ｃ６－１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１－ナフチルオキシまたは２－ナフチルオキシ等が挙げられる。
　「５～１０員のヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシ等が挙げられる。
　「４～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基」等が挙げられる。「４～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、ピロリジニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールチオ基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールチオ」（フェニルチオ）が好ましい。「Ｃ６－１０アリールチオ基」の具体的としては、フェニルチオ、１－ナフチルチオまたは２－ナフチルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルカルボニル基」である。「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソブチルカルボニル、またはブチルカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」の「Ｃ１－６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１－６アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシカルボニル基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールカルボニルアミノ基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールカルボニルアミノ」（フェニルカルボニルアミノ）が好ましい。「Ｃ６－１０アリールカルボニルアミノ基」の具体的としては、フェニルカルボニルアミノ、１－ナフチルカルボニルアミノ、２－ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「５～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピリジルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「４～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、イミダゾリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ１－６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ1-6アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロブチルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールオキシカルボニルアミノ」（フェノキシカルボニルアミノ）が好ましい。「Ｃ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基」の具体的としては、フェノキシカルボニルアミノ、１－ナフチルオキシカルボニルアミノ、２－ナフチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。　　
　「５～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシカルボニルアミノ、イミダゾリルオキシカルボニルアミノ、チアゾリルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「４～１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４～１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルオキシカルボニルアミノ、ピロリジニルオキシカルボニルアミノ、イミダゾリジニルオキシカルボニルアミノ、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ、モルホリニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、またはｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールスルホニルアミノ基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールスルホニルアミノ」（フェニルスルホニルアミノ）が好ましい。「Ｃ６－１０アリールスルホニルアミノ基」の具体的としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノまたは２－ナフチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「５～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピリジルスルホニルアミノ、イミダゾリルスルホニルアミノ、チアゾリルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「４～１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」等が挙げられる。「４～１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルスルホニルアミノ、テトラヒドロフリルスルホニルアミノ、ピロリジニルスルホニルアミノ、イミダゾリジニルスルホニルアミノ、ピペリジニルスルホニルアミノ、モルホリニルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「４員～１０員の環状アミノ基」は、４員～１０員からなる単環式もしくは多環式の環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員～７員である。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、下記であらわされる「基」等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和を含む環である環状アミノ基も含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　「４員～１０員の環状アミノ基」は、フェニルまたは５員もしくは６員の単環式のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ６－１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　「５員もしくは６員の環状アミノ基」には、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　「４員～１０員の環状アミノカルボニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５～６員の環状アミノカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４員～１０員の環状アミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル等が挙げられる。
　「４員～１０員の環状アミノスルホニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５～６員の環状アミノスルホニルアミノ基」等が挙げられる。「４員～１０員の環状アミノスルホニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノカルボニル基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル、プロピルスルホニルアミノカルボニル、またはｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」における置換基としては、例えば
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１－６アルキルカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ）カルボキシル基、
（ｆ）アミノ（該アミノは、
　（ｆ１) Ｃ１－６アルキル（該基は、
　　（ｆ１１）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｆ１２）シアノ、
　　（ｆ１３）ヒドロキシ、
　　（ｆ１４）Ｃ１－６アルコキシ、
　　（ｆ１５）Ｃ３－１０シクロアルキル、または
　　（ｆ１６）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｆ２）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、Ｃ１－６アルキル、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｆ３）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
　（ｆ４）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
　（ｆ５）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員～１０員の環状アミノ（該環は、
　（ｇ１）ハロゲン原子、
　（ｇ２）ヒドロキシ、
　（ｇ３）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
　（ｇ４）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
　（ｇ５）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、
　（ｈ１）ヒドロキシ、
　（ｈ２）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｈ３）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、または
　（ｈ４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（前記（ｇ１）～（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員～１０員の環状アミノ基（該環は、前記（ｇ１）～（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｋ）４員～１０員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｇ１）～（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｌ）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ｌ１）ハロゲン原子、
　（ｌ２）シアノ、
　（ｌ３）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｌ４）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、および
　（ｌ５）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｍ）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｌ１）～（ｌ５）で置換されていてもよい。）、
（ｎ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｏ）Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｐ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該基は、前記（ｌ１）～（ｌ５）で置換されていてもよい。）、
（ｑ）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（ｌ１）～（ｌ５）で置換されていてもよい。）、
（ｒ）４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（ｌ１）～（ｌ５）で置換されていてもよい。）、
（ｓ）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｔ）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｕ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｗ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｘ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ６－１０アリール基」における置換基としては、例えば
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１－６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ）カルボキシル基、
（ｆ）アミノ（該アミノは、
　（ｆ１) Ｃ１－６アルキル（該基は、
　　（ｆ１１）１～３個のハロゲン原子、
　　（ｆ１２）シアノ、
　　（ｆ１３）ヒドロキシ、
　　（ｆ１４）Ｃ１－６アルコキシ、
　　（ｆ１５）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、または
　　（ｆ１６）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
　（ｆ２）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、Ｃ１－６アルキル、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｆ３）フェニル（該基は、
　　（ｆ３１）ハロゲン原子、
　　（ｆ３２）シアノ、
　　（ｆ３３）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　　（ｆ３４）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、または
　　（ｆ３５）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
　（ｆ４）５員または６員のヘテロアリール（該基は、前記（ｆ３１）～（ｆ３５）で置換されていてもよい。）および
　（ｆ５）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員～１０員の環状アミノ（該環は、
　（ｇ１）ハロゲン原子、
　（ｇ２）ヒドロキシ、
　（ｇ３）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
　（ｇ４）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
　（ｇ５）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
　（ｈ１）ヒドロキシ、
　（ｈ２）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｈ３）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｈ４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、前記（ｈ１）～（ｈ４）で置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（前記（ｇ１）～（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノカルボニル基（該環は、前記（ｆ１）～（ｆ５）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）４員～１０員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｇ１）～（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｍ）Ｃ６－１０アリール基（該基は、前記（ｆ３１）～（ｆ３５）で置換されていてもよい。）、
（ｎ）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｆ３１）～（ｆ３５）で置換されていてもよい。）、
（ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｐ）Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｑ）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該基は、前記（ｆ３１）～（ｆ３５）で置換されていてもよい。）、
（ｒ）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（ｆ３１）～（ｆ３５）で置換されていてもよい。）、
（ｓ）４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（前記（ｇ１）～（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｔ）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｕ）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｗ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｘ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｙ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」、および「置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基」、における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノ基」「置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基」、「置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシ基」、「置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基」、「置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基」、「置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノカルボニル基」、および「置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ６－１０アリール基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアミノ基」；および「置換されていてもよいアミノカルボニル基」並びに「置換されていてもよいアミノスルホニル基」のアミノ部分における置換基としては、
（ａ) Ｃ１－６アルキル（該基は、
　（ａ１）１～３個のハロゲン原子、
　（ａ２）シアノ、
　（ａ３）ヒドロキシ、
　（ａ４）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ａ５）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、または
　（ａ６）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、Ｃ１－６アルキル、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）フェニル（該基は、
　（ｃ１）ハロゲン原子、
　（ｃ２）シアノ、
　（ｃ３）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
　（ｃ４）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、および
　（ｃ５）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員または６員のヘテロアリール（前記（ｃ１）～（ｃ５）で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基が挙げられる。
　式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物（例えば、エタノール溶媒和物等）も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　薬学上許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性官能基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
　式（１）で表される化合物が塩基性官能基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
　式（１）で表される化合物は、少なくとも二つの不斉炭素原子を有する。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体、該化合物の光学活性体も包含する。
　式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物がラセミ体である場合のトランス（trans）およびシス（cis）は、例えば、以下のように図示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　また、式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物の不斉炭素の絶対配置がわかっている場合は、例えば、以下のように図示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　さらに、式（１）で表される化合物は、分子内回転の束縛により生じた軸性または面性キラリティーに基づくアトロプ異性を生じる場合もあり得る。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
　以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
Ｆｍｏｃ基：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
製造法
　本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
　原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。尚、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。　保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
　式（１）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 [式中、環Ｄ、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、および環Ｑは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１００は、Ｃ１－４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
原料化合物
　式（１－１）、式（１－２）、および式（１－７）で表される化合物として、市販品もしくは既知の合成法（例えば、Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6745、Org. Lett. 2009, 11, 4056, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5833.等）を用いて製造したものを用いることができる。
化合物（１－３）として、市販品または既知の合成法（例えば、WO1993/005021、WO2009/152133、JP55151539等）を用いて製造したものを用いることができる。化合物（１－６）として、市販品または既知の合成法（例えば、Chem. Commun. 2009, 48, 7581、WO2008/012782等）を用いて製造したものを用いることができる。
工程１－１：化合物（１－２）の製造工程
　化合物（１－１）を原料として用い、文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法と同様の方法によって化合物（１－２）を製造することができる。
工程１－２：化合物（１－４）の製造工程
　化合物（１－２）を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、化合物（１－３）と反応させることにより、化合物（１－４）を製造することができる。また、必要に応じて相間移動触媒を添加することもできる。
　塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ－７－エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１－３）に対して通常０．１～１００当量用いることができるが、好ましくは、１～５当量である。
　相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８－クラウン－６－エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。相間移動触媒の使用量としては、化合物（１－３）に対して通常０．０１～１００当量用いることができるが、好ましくは、０．１～３当量である。
　縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているもの等が挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類；1,1'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のホスフェート類等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
　反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約－７０℃～１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは０℃～４０℃である。
　また、化合物（１－３）を、ハロゲン化試薬（例えば、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロペニルアミン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン等が挙げられる。）を用いて、酸ハライドに導いた後、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、化合物（１－２）と反応させることにより、化合物（１－４）を製造することもできる。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ－７－エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基が挙げられる。ハロゲン化試薬は、化合物（１－３）に対して、０．１～１００当量用いることができるが、好ましくは、０．８～３当量である。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約－３０℃～６０℃の範囲から選択される。
工程１－３：化合物（１－５）の製造工程
　化合物（１－４）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で加水分解することにより化合物（１－５）を製造することができる。
工程１－４：式（１）で表される化合物の製造工程
　化合物（１－５）と化合物（１－６）を用い、工程１－２と同様の方法により式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程１－５：化合物（１－７）の製造工程
　化合物（１－１）を用い、工程１－３と同様の方法により化合物（１－７）を製造することができる。
工程１－６：化合物（１－８）の製造工程
　化合物（１－７）と化合物（１－６）を用い、工程１－２と同様の方法により化合物（１－８）を製造することができる。
工程１－７：化合物（１－９）の製造工程
　化合物（１－８）を用い、工程１－１と同様の方法により化合物（１－９）を製造することができる。
工程１－８：式（１）で表される化合物の製造工程
　化合物（１－９）と化合物（１－３）を用い、工程１－２と同様の方法により式（１）で表される化合物を製造することができる。
製造法２
　式（１－７）で表される化合物のうち、式（２－１１）で表されるトランス-3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体（ラセミ体）、および式（２－１２）で表されるシス-3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体（ラセミ体）は、例えば下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 [式中、Ｒｃは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１００は、Ｃ１－４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ３００は、Ｃ１－６アルキル、またはお互いが結合して環構造を形成してもよい。Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
　原料化合物
　式（２－１）で表される化合物として、市販品もしくは文献既知の方法（例えば、Journal of the American Chemical Society, 85(18), 2832-4; 1963）で製造した３－ヒドロキシプロリンを公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護したものを用いることができる。また、式（２－２）で表される化合物として、公知の製造法（例えば、Org. Lett. 2007, 9, 4255.、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6209.等）で製造したものを用いることができる。
工程２－１：化合物（２－２）の製造工程
　化合物（２－１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（２－２）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、Ｐａｒｉｋｈ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
工程２－２：化合物（２－３）の製造工程
　化合物（２－２）を不活性溶媒中、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、またはＮ，Ｎ－ジトリフルオロメタンスルホニルアミノベンゼンと反応させることにより化合物（２－３）を製造することができる。
　塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ－７－エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウム　ジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム　ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム　ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（３－２）に対して通常０．１～１００当量用いることができるが、好ましくは、０．８～３当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃～４０℃の範囲から選択される。
工程２－３：化合物（２－６）の製造工程
　化合物（２－３）を不活性溶媒中、適当な金属試薬や適当な配位子と、必要に応じて塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で化合物（２－４）または化合物（２－５）と反応させることにより化合物（２－６）を製造することができる。反応温度は約－７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、２５℃～１２０℃である。反応時間は１０分間～５日間である。
　金属試薬の具体例としては、例えばヨウ化銅などの銅試薬や酢酸パラジウム（II）、パラジウム(II)　クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ　パラジウム（II）、パラジウム―カーボン、ジクロロビス（トリ―o―トリルホスフィン）パラジウム（II）、ビス（トリ―ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジアセテート、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、[１，２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，４－ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス（メチルジフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（２，４－ペンタンジオナート）パラジウム（II）、ジクロロ(１，５－シクロオクタジエン)パラジウム（II）、アリールパラジウム（II）クロリド ダイマー、ポリ[Ｎ－イソプロピルアクリルアミド－ｃｏ－４－（ジフェニルホスフィノ）スチレン]パラジウム(II)ジクロリド、１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体等のパラジウム試薬が挙げられる。使用される有機金属試薬の量は、化合物（５）の当量に比して０．００１～１当量であり、好ましくは０．００５～０．２当量である。
　配位子の具体例としては、トリ―o―トリルホスフィン、トリ―ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、ジエチルフェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィン、ジフェニル－プロピルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、メトキシジフェニルホスフィン、エトキシジフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、トリス（３－メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，６－ジメトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノベンゼン－３－スルホニック アシド ナトリウム塩、４－（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル－２－ピリジルホスフィン、トリス（２－フリル）ホスフィン、トリス（２－チエニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２－ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロタン、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等が挙げられる。使用される配位子の量は、化合物（４）の当量に比して０．００１～１当量であり、好ましくは０．００５～０．２当量である。
　塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウム　ジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム　ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム　ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくは炭酸カリウム、もしくは、炭酸セシウムが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（３－３）の当量に比して０．１～１００当量であり、好ましくは０．５～５当量である。
　不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、トルエンやＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。
工程２－４：化合物（２－７）の製造工程
　化合物（２－６）を公知の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1931.等）と同様の方法より水素添加反応に付すことにより、化合物（２－７）をシス体選択的に得ることができる。金属触媒を用いる場合、パラジウム―カーボンの代わりに水酸化パラジウムまたは酸化白金も用いることができる。
工程２－５：化合物（２－８）の製造工程
　化合物（２－７）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で還元することより化合物（２－８）を製造することができる。
工程２－６：化合物（２－９）の製造工程
　化合物（２－８）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（２－９）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、Ｐａｒｉｋｈ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
　また、化合物（２－９）は、化合物（２－７）を不活性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することにより、化合物（２－７）から直接得ることもできる。反応温度は、－１００℃～１００℃の範囲から選択される。不活性化溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素が挙げられる。
工程２－７：化合物（２－１０）の製造工程
　化合物（２－９）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様に１，８－ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の塩基で処理して異性化することにより化合物（２－１０）を製造することができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃～８０℃の範囲から選択される。
工程２－８：化合物（２－１１）の製造工程
　化合物（２－１０）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（２－１１）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
工程２－９：化合物（２－１２）の製造工程
　化合物（２－７）を用い、工程１－５と同様の方法により化合物（２－１２）を製造することができる。
製造法３
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（３－１０）および式（３－１３）で表される光学活性な3-置換ピロリジン-2-カルボン酸エステルは、例えば下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 [式中、Ｒ１００ｃは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環、もしくは置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルを表し、Ｒ１００、およびR１０３は、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
　式（３－１）、式（３－１４）および式（３－１５）で表される化合物として、市販品が利用できる。
工程３－１：化合物（３－２）の製造工程
　化合物（３－１）を、不活性溶媒中、塩基存在下で化合物（３－１４）または化合物（３－１５）と反応させることにより化合物（３－２）を製造することができる。
　塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ－５－エン、１，８－ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ－７－エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（３－１４）、または化合物（３－１５）に対して通常０．１～１００当量用いることができるが、好ましくは、０．８～２当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃～６０℃の範囲から選択される。
工程３－２：化合物（３－３）の製造工程
　化合物（３－２）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で還元することにより化合物（３－３）を製造することができる。還元剤として、好ましくは水素化リチウムアルミニウムが用いられ、不活性溶媒として、好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。
工程３－３：化合物（３－４）の製造工程
　化合物（３－３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（３－４）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、Ｐａｒｉｋｈ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
工程３－４：化合物（３－５）の製造工程
　化合物（３－４）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様の方法よりジフェニルプロリノール　トリメチルエーテル存在下、２－ニトロエタノールと反応させることにより化合物（３－５）を製造することができる。
工程３－５：化合物（３－６）の製造工程
　化合物（３－５）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様の方法で水素添加反応に付すことにより化合物（３－６）を製造することができる。金属触媒としては、好ましくは水酸化パラジウム、パラジウム―カーボン、または酸化白金を用いることができる。また、化合物（３－５）を公知の方法（Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で不活性化溶媒中、塩化アンモニウムおよび、鉄もしくは亜鉛とで処理することより化合物（３－６）を製造することができる。
工程３－６：化合物（３－７）の製造工程
　化合物（３－６）を用い、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）と同様の方法により化合物（３－７）を製造することができる。
工程３－７：化合物（３－８）の製造工程
　化合物（３－７）を用い、工程３－３と同様の方法により化合物（３－８）を製造することができる。
工程３－８：化合物（３－９）の製造工程
　化合物（３－８）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（３－９）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
工程３－９：化合物（３－１０）の製造工程
　化合物（３－９）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３－１０）を製造することができる。
工程３－１０：化合物（３－１１）の製造工程
　化合物（３－８）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様に１，８－ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の塩基で処理して異性化することにより化合物（３－１１）を製造することができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃～８０℃の範囲から選択される。
工程３－１１：化合物（３－１２）の製造工程
　化合物（３－１１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（３－１２）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
工程３－１２：化合物（３－１３）の製造工程
　化合物（３－１２）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３－１３）を製造することができる。
製造法４
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（４－３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 [式中、Ｒ２００は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、または、フッ素原子を表し、ｎは、０～４を表し、Ｒ１００は、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表し、Ｒ１０４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環スルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基を表す。]
　式（４－１）で表される化合物として、上記の製造法２、３または４で製造されるものか、市販品を用いることができる。
工程４－１：化合物（４－２）の製造工程
　化合物（４－１）を、水素雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム―カーボン、水酸化パラジウム、または酸化白金存在下で反応させることにより、化合物（４－２）を製造することができる。また、必要に応じて酸を添加することもできる。
　酸としては、例えば、塩酸水、臭化水素水、硫酸水、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
　反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃～１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは２５℃～８０℃である。
工程４－２：化合物（４－３）の製造工程
　Ｒ１０４が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基である化合物（４－３）は、化合物（４－２）を、不活性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素、またはトリシアノ水素化ホウ素存在下で、対応するアルデヒド、またはケトンと反応させることにより製造される。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等や水、酢酸等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃～４０℃の範囲から選択される。
　Ｒ１０４が、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環スルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基である化合物（４－３）は、化合物（４－２）を、不活性溶媒中、塩基存在下で、対応する酸無水物、酸ハライド、スルホニル無水物、スルホニルハライド、炭酸ジエステル、ハロホルメート、またはシアノホルメートと反応させることにより製造される。
　塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ－５－エン、１，８－ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ－７－エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（２－１４）、または式（２－１５）に対して通常０．１～１００当量用いることができるが、好ましくは、０．８～５当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合物であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃～４０℃の範囲から選択される。
製造法５
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（５－２）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 [式中、Ｒｃは項１と同義であり、Ｒ５００は、Ｃ１－４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
　式（５－１）で表される化合物として、上記の製造法２、３、または４で製造されるもの、または市販品を用いることができる。
工程５－１：化合物（５－２）の製造工程
　化合物（５－１）を、不活性溶媒中、塩基で反応させることにより、化合物（５－２）を製造することができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約－２０℃～６０℃の範囲から選択される。
　塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ－７－エン等の有機塩基；炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウム　ジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム　ジイソプロピルアミド、カリウム　ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム　ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくはリチウム　ジイソプロピルアミドもしくは、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（３－３）の当量に比して０．１～１００当量であり、好ましくは０．５～５当量である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。
製造法６
　式（１－７）で表される化合物のうち、式（６－１０）で表される光学活性なトランス-3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体は、例えば下記に示す方法によって製造される。また、式（１－１）で表される化合物のうち、式（６－４）で表される光学活性なシス-3-置換ピロリジン-2-カルボン酸エステル誘導体は、例えば下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 [式中、Ｒ１００は、Ｃ１－４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１６０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表し、Xは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ６００は、tert-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジル基を表す。]
原料化合物
　式（６－１）で表される化合物として、市販品、もしくは例えば既知文献（Journal of Organic Chemistry (1989), 54(14), 3260-4.等）の方法で製造された３－ヒドロキシプロリン、もしくは公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護された３－ヒドロキシプロリンを用いることができる。
工程６－１：化合物（６－２）の製造工程
　化合物（６－１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で水酸基を立体反転されることにより化合物（６－２）を製造することができる。水酸基の立体反転方法として、好ましくはMitsunobu反応や向山らの報告（T. Mukaiyama, T. Shintou, K. Fukumoto, J. Am. Chem. Soc. 2003. 125, 10 538-10 539.）に代表されるMitsunobu反応の変法が用いられる。または、適当な酸化剤で水酸基を酸化した後、適当な還元剤で還元することでも、化合物（２－２）を製造することができる。酸化条件としては、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化、Ｐａｒｉｋｈ酸化を用いる酸化等が挙げられ、適当な還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素、トリシアノ水素化ホウ素、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素カリウム、ボラン-ジメチルスルフィド コンプレックス、ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス、水素化トリエチルほう素リチウム等が挙げられる。
工程６－２：化合物（６－４）の製造工程
　化合物（６－２）を不活性溶媒中、塩基存在下、対応する化合物（６－３）と反応させることにより化合物（６－４）を製造することができる。
　塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ－７－エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウム　ジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム　ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム　ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（６－２）に対して通常０．１～１００当量用いることができるが、好ましくは、０．８～３当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、アセトン、アセトニトリル、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃～８０℃の範囲から選択される。
　Ｒ１６０が置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基の場合、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で、アルキル基に変換することもできる。
工程６－３：化合物（６－５）の製造工程
　化合物（６－１）を不活性溶媒中、適当な還元剤で処理することにより化合物（６－５）を製造することができる。反応温度は約－７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、０℃～６０℃である。
　還元剤の具体例としては、例えばボラン-ジメチルスルフィド コンプレックス、ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス、水素化トリエチルほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素、トリシアノ水素化ホウ素、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素カリウム等挙げられる。使用される還元剤の量は、化合物（６－１）の当量に比して０．２５～５当量であり、好ましくは０．８～３当量である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールが挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やジエチルエーテルが挙げられる。
工程６－４：化合物（６－６）の製造工程
　化合物（６－５）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc等）により、水酸基を適切に保護することにより化合物（６－６）を得ることができる。
工程６－５：化合物（６－７）の製造工程
　化合物（６－６）を工程（６－２）と同様の方法で、化合物（６－３）と反応させることより化合物（６－７）を製造することができる。
　Ｒ１６０が置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基の場合、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で、アルキル基に変換することもできる。
工程６－６：化合物（６－８）の製造工程
　化合物（６－７）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc等）により、保護された水酸基を脱保護することにより化合物（６－８）を得ることができる。
工程６－７：化合物（６－９）の製造工程
　化合物（６－８）を用い、工程３－３と同様の方法により化合物（６－９）を製造することができる。
工程６－８：化合物（２－１１）の製造工程
　化合物（６－９）を用い、工程２－８と同様の方法により化合物（６－１０）を製造することができる。
製造法７
　式（１－７）で表される化合物のうち、式（７－３）、または式（７－１０）で表されるラセミ体であるシス-、またはトランス-3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体は、例えば下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 [式中、Ｒ１００は、Ｃ１－４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１６０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表し、Xは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ６００は、tert-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジル基を表す。]
原料化合物
　式（２－２）で表される化合物は、例えば既知文献（Organic Letters (2007), 9(21), 4255-4258.）の方法で製造されたものを用いるか、もしくは公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護されたものを用いることができる。また、式（７－１）で表される化合物は、例えば既知文献（Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(26), 7596-7599.）の方法で製造されたものを用いるか、もしくは公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護されたものも用いることができる。
工程７－１：化合物（7－1）の製造工程
　化合物（2－2）を用い、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でカルボニル基を適当な還元剤によって還元することにより化合物（７－１）を製造することができる。還元剤の具体例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン-ジメチルスルフィド コンプレックス、ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス、水素化トリエチルほう素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素、トリシアノ水素化ホウ素、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素カリウム等挙げられる。
工程７－２：化合物（７－３）の製造工程
　化合物（７－１）を用い、工程６－２と同様の方法により化合物（７－３）を製造することができる。
　Ｒ１６０が置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基の場合、公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で、アルキル基に変換することもできる。
工程７－３：化合物（７－４）の製造工程
　化合物（７－１）を用い、工程６－３と同様の方法により化合物（７－４）を製造することができる。
工程７－４：化合物（７－５）の製造工程
　化合物（７－４）を用い、工程６－４と同様の方法により化合物（７－５）を製造することができる。
工程７－５：化合物（７－６）の製造工程
　化合物（７－５）を用い、工程６－５と同様の方法により化合物（７－６）を製造することができる。
工程７－６：化合物（７－７）の製造工程
　化合物（７－６）を用い、工程６－６と同様の方法により化合物（７－７）を製造することができる。
工程７－７：化合物（７－８）の製造工程
　化合物（７－７）を用い、工程６－７と同様の方法により化合物（７－８）を製造することができる。
工程７－８：化合物（７－９）の製造工程
　化合物（７－８）を用い、工程３－１０と同様の方法により化合物（７－９）を製造することができる。
工程７－９：化合物（７－１０）の製造工程
　化合物（７－９）を用い、工程６－８と同様の方法により化合物（７－１０）を製造することができる。
製造法８
　式（１－７）で表される化合物のうち、式（８－３）で表される3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体（ラセミ体）は、例えば下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 [式中、Ｒ１００は、Ｃ１－４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１７０およびＲ１７１は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和へテロ環基であるか、またはお互いが結合して環を形成しても良く、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
工程８－１：化合物（８－２）の製造工程
　製造法２の化合物（２－２）と化合物（８－１）から公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で化合物（８－２）を製造することができる。変換方法としては、還元的アミノ化反応、あるいはイミン化反応とそれに続く還元反応等が考えられる。本工程では、cis-、transの幾何異性体が生じる可能性があるが、その場合、各種カラムクロマトグラフィー、結晶化等の方法により分離して次の反応へ用いることもできる。還元的アミノ化反応あるいは還元反応の還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素、トリシアノ水素化ホウ素、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素カリウム、ボラン-ジメチルスルフィド コンプレックス、ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス、水素化トリエチルほう素リチウム、ギ酸アンモニウムが挙げられ、パラジウム－炭素や酸化パラジウム等の金属触媒を用いる水素添加反応も挙げられる。還元的アミノ化反応あるいは還元反応の添加剤としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、オルトけい酸テトラメチル、オルトギ酸メチル等の脱水剤、塩化亜鉛、四塩化チタン、硫酸ランタン、硫酸マグネシウム－p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、臭化マグネシウム、塩化インジウム、塩化ジルコニウム、マグネシウムトリフラート、イッテルビウム(III)トリフラート、スカンジウムトリフラート、アルミナ、硫酸銅、チタン酸テトライソプロポキシド、チタン酸テトラエトキシドのようなルイス酸が挙げられる。
工程８－２：化合物（８－３）の製造工程
　化合物（８－２）を用い、工程１－３と同様の方法により化合物（８－３）を製造することができる。本工程では、cis-、transの異性化が生じた場合、各種カラムクロマトグラフィー、結晶化等の方法により分離して次の工程へ用いることもできる。
　上記製造方法における中間体および最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、アミジノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、ハロゲン基等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基等を足がかりにアミノ基へ変換すること、並びにその際に応じて適切な保護および脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導かれる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）によって行われる。
　有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して上記各製造法における中間体および目的化合物を単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　特に本発明化合物の光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得られる。必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いてラセミ体から２種のジアステレオマーを形成させる、もしくはジアステレオマー塩を形成させる。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。また、反応あるいは後処理の過程で２種類以上の立体異性体が生じ、混合物として化合物が得られる場合、その立体異性体は各種カラムクロマトグラフィー、結晶化等の方法により分離することもできる。
　式（１）で表される本発明の化合物の薬学上許容される塩は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、塩を形成し得るに十分な塩基度または酸性度を有する場合の式（１）で表される化合物と、薬学上許容される酸または塩基と混合することで製造することができる。
　本発明化合物は、そのFXIaに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の予防薬あるいは治療薬として有用である。これらの化合物は、動脈、静脈血栓症、敗血症および人工弁、留置カテーテル、ステント、人工心肺、血液透析等人工的な表面に血液が曝されることにより起こる血栓症に有用であると期待される。またこれらの化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等の炎症疾患に有用であると期待される。加えて、これらの疾患等に対する治療効果の向上に有効である。
　本発明化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ－ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
　上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
　薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
　注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水－プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
　用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１～１０００ｍｇ／日、好ましくは１～３００　ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
　本発明化合物は、その効果の増強を目的として、抗血液凝固剤や抗血小板剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　尚、抗血液凝固剤としてはトロンビン阻害剤（例、ダビガトラン、ＡＺＤ－０８３７、ＭＰＣ－０９２０、Ｏｒｇ－２７３０６、ＮＵ－１７２等）、他のＦＸＩａ因子阻害剤（例、ＩＳＩＳ－ＦＸＩＲｘ等）、他の血漿カリクレイン阻害剤、ＦＶＩＩａ因子阻害剤（例、ＰＣＩ－２７４８３等）、ＦＩＸａ因子阻害剤（例、ＴＴＰ－８８９、ＲＥＧＩ、ＲＥＧ２等）およびＦＸａ因子阻害剤（例、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ－１５０、ＴＡＫ－４４２、ベトリキサバン、エリバキサバン、ＬＹ－５１７７１７，ＡＶＥ－３２４７、ＧＷ－８１３８９３、Ｒ－１６６３、ＤＢ－７７２ｄ等）等が挙げられる。抗血小板剤としては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー（例、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｆｉｂａｔｉｄｅ、Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ等）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト（例、クロピドグレル、プラスグレル、Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ、Ｅｌｉｎｏｇｒｅｌ等）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、およびアスピリンが挙げられる。
　併用薬剤は好ましくは抗血小板剤等である。上記併用薬剤は2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
　本発明化合物が、併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
　以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
本明細書において次の略号を使用することもある。
　参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ基：メチル基
Ｅｔ基：エチル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
tert- ：ターシャリー
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
brs： ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
br ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ6： 重ジメチルスルホキシド
参考例１
tert-ブチル 5-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　実施例２と同様の方法で、参考例１－３の化合物（44 mg、0.1 mmol）と文献既知（例えば、WO2009/157162等）の(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（25 mg、0.1 mmol）から表題化合物を得た（33 mg、52%）。
MS（ESI+）638 (M+1, 49%)
参考例１－1
trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸 (500 mg、1.72 mmol)、炭酸カリウム(475 mg、3.44 mmol)、ヨウ化メチル(0.214 mL、3.44 mmol)、DMF(7 mL)の混合物を室温で14時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メチル cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキシレートを得た(510 mg, 97%)。
　続いて、メチル cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキシレート(110 mg、0.36 mmol)のTHF(1 mL)溶液を－78℃に冷却し、予め調製したリチウムジイソプロピルアミド(0.396 mmol:THF溶液)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)、メタノール(1.0 mL)を加えて、50℃で1時間攪拌した。反応溶液を放冷し、水を加えて、水層を酢酸エチルで洗浄した。５％硫酸水素カリウム水溶液を用いて水層をpH６にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題化合物を得た(60 mg、55%)。
MS（ESI+）292 (M+1, 100%)
参考例１－２
tert-ブチル 5-(trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　文献既知（例えば、J. Med. Chem. 2000, 43, 2675.等）のtert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート (78 mg、0.34 mmol)、参考例１－１の化合物(89 mg、0.31 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(62 mg, 0.46 mmol)、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(88mg, 0.46 mmol)、トリエチルアミン(0.128 mL, 0.92 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(145 mg, 94%)。
MS（ESI+）506 (M+1, 31%)
参考例１－３
tert-ブチル 5-(trans-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例１－２の化合物(145 mg、0.29 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液に4mol/L塩酸-ジオキサン溶液(3 mL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液にトルエンを加えた後溶媒を減圧留去することで表題化合物を得た(125 mg, 98%)。
MS（ESI+）406 (M+1, 100%)
参考例２
5-(trans-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキサミド 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例２－４の化合物（85 mg、0.19 mmol）から表題化合物を得た（73 mg、100%）。
MS（ESI+）349 (M+1, 100%)
参考例２－１
エチル 5-アミノ-1H -インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　エチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(234 mg、1.0 mmol)に、鉄粉 (310 mg、5.0 mmol)、塩化アンモニウム (59 mg、1.1 mmol)、エタノール (4 mL)、水 (2 mL)を順次加え、95℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液に水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た (180 mg、88%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.70 (br, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (br, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例２－２
エチル 5-(trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　参考例２－１の化合物 (74 mg、0.36 mmol)、参考例１－１の化合物 (100 mg、0.33 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(67 mg, 0.50 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(95mg, 0.50 mmol)、 トリエチルアミン(0.138 mL, 0.99 mmol)のDMF(5 mL)溶液を室温で14時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(155 mg, 98%)。
MS（ESI+）478 (M+1, 15%)
参考例２－３
5-(trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　参考例２－２の化合物（155 mg, 0.32 mmol）にメタノール（5 mL）および１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加えて、50℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、5％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題化合物を得た(140 mg, 98%)。
MS（ESI+）450 (M+1, 33%)
参考例２－４
5-(trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　参考例２－３の化合物 (140 mg、0.31 mmol)、塩化アンモニウム(25 mg、0.47 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(63 mg, 0.47 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg, 0.47 mmol)、トリエチルアミン(0.130 mL, 0.93 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で14時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(91 mg, 66%)。
MS（ESI+）449 (M+1, 7%)
参考例３
tert-ブチル 4-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
　実施例２と同様の方法で、参考例３－２の化合物（123 mg、0.306 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（75mg、0.30 mmol）から表題化合物を得た（24.2 mg、13%）。
MS（ESI+）599 (M+1, 29%)
参考例３－１
tert-ブチル 4-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　文献既知（例えば、J. Med. Chem. 2008, 51, 7751.等）のtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（815 mg、4.22 mmol）と市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（1.29 g、4.43 mmol）をピリジン (13 mL)に溶解し、氷浴下、オキシ塩化リン (551 μL, 5.91 mmol)を滴下した。3時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L 塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た (1.23 g, 63%)。
MS（ESI+）467 (M+1, 58%)
参考例３－２
tert-ブチル 4-(cis-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例３－１の化合物（1.23 g、2.64 mmol）から表題化合物を得た（661 mg、62%）。
MS（ESI+）367 (M+1, 100%)
参考例４
tert-ブチル 4-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　実施例２と同様の方法で、参考例４－２の化合物（50 mg、0.14 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（35mg、0.14 mmol）から表題化合物を得た（44 mg、54%）。
MS（ESI+）599 (M+1, 22%)
参考例４－１
tert-ブチル 4-(trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（145 mg、1.57 mmol）と参考例１－１の化合物（400 mg、1.31 mmol）から表題化合物を得た（335 mg、55%）。
MS（ESI+）467 (M+1, 17%)
参考例４－２
tert-ブチル 4-(trans-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　参考例４－１の化合物(330 mg、0.71 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液に4mol/L塩酸-ジオキサン溶液(1 mL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐHを8－9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(220 mg, 85%)。
MS（ESI+）367 (M+1, 100%)
参考例５
tert-ブチル 4-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　実施例２と同様の方法で、参考例５－３の化合物（51 mg、0.14 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（35mg、0.14 mmol）から表題化合物を得た（22 mg、27%）。
MS（ESI+）605 (M+1, 31%)
参考例５－１
cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)- 3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　市販のcis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（632 mg, 2.17 mmol）の酢酸 (10 mL)溶液に酸化白金 (274 mg)を加え、0.4Mpaの水素雰囲気下で3時間半撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物(627.8 mg, 97%)を得た。
参考例５－２
tert-ブチル 4-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（117 mg、0.60 mmol）と参考例５－１の化合物（150 mg、0.5 mmol）から表題化合物を得た（63 mg、27%）。
MS（ESI+）473 (M+1, 16%)
参考例５－３
tert-ブチル 4-(cis-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ)ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　参考例４－２と同様の方法で、参考例５－２の化合物（60 mg、0.13 mmol）から表題化合物を得た（47 mg、100%）。
MS（ESI+） 373(M+1, 100%)
参考例６
tert-ブチル 4-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　実施例２と同様の方法で、参考例６－２の化合物（30 mg、0.073 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（18mg、0.07 mmol）から表題化合物を得た（24 mg, 60%）。
MS（ESI+）605 (M+1, 24%)
参考例６－１
tert-ブチル 4-(trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例５－１と同様の方法で、参考例１－１の化合物より、trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸を合成した。参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（93.6 mg、0.48 mmol）とtrans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸（120 mg、0.40 mmol）から表題化合物を得た（80 mg, 42%）。
MS（ESI+）473 (M+1, 59%)
参考例６－２
tert-ブチル 4-(trans-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ）ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例６－１の化合物（80 mg、0.17 mmol）から表題化合物を得た（70 mg, 100%）。
MS（ESI+）373 (M+1, 100%)
参考例７
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　実施例２と同様の方法で、参考例７－７の化合物（31 mg、0.122 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（30mg、0.12 mmol）から表題化合物を得た（4.7 mg、6%）。
MS（ESI+）639 (M+1, 100%)
参考例７－１
1-tert-ブチル 2-メチル 3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　trans-3-ヒドロキシ-L-プロリン（5 g、38.1 mmol）のメタノール溶液（100 mL）に濃硫酸（3 mL）を加え、10時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧濃縮を行った。残渣にTHF（50 mL）と水（50 mL）を加えた後、0℃下で4mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液を中和した。次いで、炭酸水素ナトリウム（4.8 g、57.2 mmol）、炭酸カリウム（5.27g、38.1 mmol）、ジ-tert-ブチル ジカルボネート（9.15 g、41.9 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液をセライトでろ過した後、ろ液に水と酢酸エチルを加え、分液抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで(2S,3S)-1-tert-ブチル 2-メチル 3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを得た (9.0 g, 96%)。(2S,3S)-1-tert-ブチル 2-メチル 3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート（1 g、4.08 mmol）にデス-マーチン ペルヨージナン（0.3mol/L ジクロロメタン溶液、17.7 mL、5.03 mmol）を加え、40℃で90分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た (1.05 g, 100%)。
Rf値 0.59 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
参考例７－２
1-tert-ブチル 2-メチル 3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考例７－１の化合物（200 mg、0.822 mmol）のTHF溶液（2 mL）に、-78℃でヘキサメチルジシラザンカリウム（0.5mol/L トルエン溶液、0.986 mmol）を滴下し、30分間攪拌した。その後、反応溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（179 mL、1.06 mmol）を滴下し、室温まで昇温させた。1時間後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た (120 mg, 39%)。
MS（ESI+）376 (M+1, 26%)
参考例７－３
1-tert-ブチル 2-メチル 3-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　参考例７－２の化合物（120 mg、0.319 mmol）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン（131 mg、0.639 mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロ パラジウム(II)（70 mg、0.0959 mmol）、炭酸カリウム（133 mg、0.959 mmol）のトルエン懸濁液（1.6 mL）を120℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た (91 mg, 93%)。
MS（ESI+）305 (M+1, 29%)
参考例７－４
cis-1-tert-ブチル 2-メチル 3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　参考例７－３の化合物（91 mg、0.299 mmol）のメタノール（1.5 mL）溶液に、10% パラジウム－カーボン（50 mg）を加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た (91 mg, 100%)。
MS（ESI+）307 (M+1, 94%)
参考例７－５
cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　参考例２－３と同様の方法で、参考例７－４の化合物（91 mg、0.299 mmol）から表題化合物を得た（88 mg、100%）。
MS（ESI+）293 (M+1, 83%)
参考例７－６
tert-ブチル 5-[cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート（70 mg、0.299 mmol）と参考例７－５の化合物（87 mg、0.299 mmol）から表題化合物を得た（62 mg、41%）。
MS（ESI+）507 (M+1, 100%)
参考例７－７
tert-ブチル 5-[cis-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例７－６の化合物（62 mg、0.122 mmol）から表題化合物を得た（54 mg、100%）。
MS（ESI+）407 (M+1, 100%)
参考例８
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　実施例２と同様の方法で、参考例８－５の化合物（6 mg、0.024 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（5mg、0.02 mmol）から表題化合物を得た（4.8 mg、30%）。
MS（ESI+）668 (M+1, 60%)
参考例８－１
1-tert-ブチル 2-メチル 3-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　参考例７－３と同様の方法で、参考例７－２の化合物（70 mg、0.186 mmol）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニソール（57 mg、0.373 mmol）から表題化合物を得た (22 mg, 35%)。
MS（ESI+）334 (M+1, 22%)
参考例８－２
cis-1-tert-ブチル 2-メチル 3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　参考例７－４と同様の方法で、参考例８－１の化合物（22 mg、0.066 mmol）から表題化合物を得た (20 mg, 90%)。
MS（ESI+）336 (M+1, 11%)
参考例８－３
cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考例２－３と同様の方法で、参考例８－２の化合物（20 mg、0.060 mmol）から表題化合物を得た（19 mg、100%）。
MS（ESI+）322 (M+1, 10%)
参考例８－４
tert-ブチル 5-[cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート（14 mg、0.060 mmol）と参考例８－３の化合物（20 mg、0.060 mmol）から表題化合物を得た（13 mg、41%）。
MS（ESI+）536 (M+1, 28%)
参考例８－５
tert-ブチル 5-[cis-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例８－４の化合物（13 mg、0.024 mmol）から表題化合物を得た（16 mg、100%）。
MS（ESI+）436 (M+1, 100%)
参考例９
tert-ブチル 4-[trans-1-{(E)-3-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　実施例２と同様の方法で、参考例９－１の化合物（31.3 mg、0.11 mmol）と参考例９－２の化合物（37.0 mg、0.09 mmol）から表題化合物を得た（19.6mg、34%）。
MS（ESI+）633 (M+1, 17%)
参考例９－１
(E)-3-[2-(1H-テトラゾール1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　既知の方法（例えば、WO2008/157162）に準じ、4-アミノ-3-ブロモ-トリフルオロベンゼン（2.4 g、10.0 mmol）から表題化合物を得た（1.8 g, 63%）。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.3 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.50-7.45 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16.0 Hz).
参考例９－２
tert-ブチル 4-(trans-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)ベンゾエート　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例４－１の化合物(300 mg、0.64 mmol)から表題化合物を得た（240 mg、99%）。
MS（ESI+）367 (M+1, 100%)
参考例１０
tert-ブチル 4-[trans-1-{(E)-3-[5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　実施例２と同様の方法で、参考例１０－１の化合物（11.5 mg、0.05 mmol）と参考例９－２の化合物（20.1 mg、0.05 mmol）から表題化合物を得た（19.0 mg、66%）。
MS（ESI+）579 (M+1, 22%)
参考例１０－１
(E)-3-[5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　既知の方法（例えば、WO2008/157162）に準じ、4-アミノ-3-ブロモトルエン（930 mg、5.0 mmol）から表題化合物を得た（410 mg、36%）。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5 (brs, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 2.44 (s, 3H).
参考例１１
tert-ブチル 4-[trans-1-{(E)-3-[5-メトキシ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　実施例２と同様の方法で、参考例１１－１の化合物（14.8 mg、0.06 mmol）と参考例４－２の化合物（26.6 mg、0.066 mmol）から表題化合物を得た (20 mg、55%）。
MS（ESI+）595 (M+1, 31%)
参考例１１－１
(E)-3-[5-メトキシ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　既知の方法（例えば、WO2008/157162）に準じ、4-アミノ-3-ブロモアニソール（552 mg、2.73 mmol）から表題化合物を得た（460 mg、68%）。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4 (brs, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.70-7.52 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.90 (s, 3H).
参考例１２
trans-N-[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-インドール-5-イル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　参考例１－２と同様の方法で、参考例１２－１の化合物（110 mg, 0.212 mmol）から表題化合物を得た（96 mg、100%）。
MS（ESI+）419 (M+1, 100%)
参考例１２－１
tert-ブチル trans-2-{[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-インドール-5-イル]カルバモイル}-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　参考例２－４と同様の方法で、参考例２－３の化合物（100 mg, 0.22 mmol）とモルホリン（39 μl, 0.44 mmol）から表題化合物を得た（110 mg, 96%）。μ
MS（ESI+）519 (M+1, 33%)
参考例１３
N-(2,2-ジフルオロエチル)-5-(trans-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキサミド 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例１３－１の化合物（100 mg、0.20 mmol）から表題化合物を得た（89 mg, 100%）。
MS（ESI+）413 (M+1, 100%)
参考例１３－１
tert-ブチル trans-2-({2-[(2,2-ジフルオロエチル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　参考例２－４と同様の方法で、参考例２－３の化合物（100 mg、0.22 mmol）と2,2-ジフルオロエチルアミン（36 μl, 0.44 mmol）から表題化合物を得た（103 mg、91%）。
MS（ESI+）513 (M+1, 23%)
参考例１４
trans-N-{2-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール-5-イル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例１４－１の化合物（68 mg、0.13 mmol）から表題化合物を得た（59 mg、100%）。
MS（ESI+）419 (M+1, 100%)
参考例１４－１
tert-ブチル trans-2-({2-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　参考例２－４と同様の方法で、参考例２－３の化合物（58 mg、0.13 mmol）と3-メトキシアゼチジン（16 mg, 0.13 mmol）から表題化合物を得た（68 mg、100%）。
MS（ESI+）519 (M+1, 20%)
参考例１５
tert-ブチル 4-{[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　実施例２と同様の方法で、参考例１５－６の化合物（69.2 mg、0.18 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（45mg、0.18 mmol）から表題化合物を得た（63.5 mg、58%）。
MS（ESI+）617 (M+1, 40%)
参考例１５－１
(E)-3-(2-フルオロフェニル)プロプ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　ホスホノ酢酸トリエチル（11.7 g、52.4 mmol）のTHF（62 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（2.1 g、48.4 mmol）を加え30分程攪拌した。その後2-フルオロベンズアルデヒド（5.0 g、40.3 mmol）のTHF(38 mL)溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (E)-3-(2-フルオロフェニル)プロプ-2-エノエートを得た（7.83 g、100%）。
　エチル (E)-3-(2-フルオロフェニル)プロプ-2-エノエート(40 mmol)のジエチルエーテル(160 mL)溶液に、窒素雰囲気下、氷浴下で水素化ジイソブチルアルミニウム(102 mL、102 mmol)を滴下した。3時間攪拌後、ロッシェル塩水溶液（5％）を氷浴下で滴下し、さらに30分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、続くろ過と減圧濃縮により(E)-3-(2-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オール(6.91 g、100%)を得た。
　(E)-3-(2-フルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-オール(3.5 g、21 mmol)のジクロロメタン(135 mL)溶液に二酸化マンガン(14.8 g、170 mmol)を加え、激しく18時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物を得た (3.34 g、100%)。
1H NMR (CDCl3)δ9.75(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=16 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.30-7.14(m, 2H), 6.82(dd, J=7.8, 16 Hz, 1H).
参考例１５－２
tert-ブチル (2S,3S)-3-(2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　(E)-3-(2-フルオロフェニル)プロプ-2-エナール(1.67 g、10.5 mmol)のメタノール溶液(21 mL)に、(2S)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン(342 mg、1.05 mmol)とニトロエタノール(1.13 mL、15.8 mmol)、安息香酸(257 mg、2.1 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム(4.4 g)を加え、さらに24時間攪拌した。続いて反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を80℃の加熱下において酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（2:3）に溶かした後、徐々に室温まで放冷させながら攪拌した。3時間後、析出した固体をろ取することにより(4S,5S)-4-(2-フルオロフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オールを得た(980 mg、4.06 mmol)。
　(4S,5S)-4-(2-フルオロフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール(980 mg、4.06 mmol)のメタノール溶液(20 mL)に、水酸化パラジウム(750 mg)を加え、0.4Mpaの水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。この残渣をアセトニトリル(13 mL)に溶かし、ジ-tert-ブチル ジカルボネート(1.33 g、6.1 mmol)を加えて14時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（916 mg、77%）。
MS（ESI+）296 (M+1, 25%)
参考例１５－３
tert-ブチル (2S,3S)-3-(2-フルオロフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　参考例１５－２の化合物のアセトニトリル(4.5 mL)溶液に、N-メチルモルホリン N-オキシド(546 mg、4.65 mmol)、モレキュラーシーブス(430 mg)を加え10分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(270 mg、0.77 mmol)を加え、4.5時間攪拌した。反応溶液を、セライトとシリカゲルを用いてろ過し、得られたろ液を減圧濃縮することにより表題化合物を得た（366 mg、83%）。
MS（ESI+）294 (M+1, 19%)
参考例１５－４
(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　参考例１５－３の化合物(366 mg、1.25 mmol)をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒(3:1、6.4 mL)に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物(583 mg、3.74 mmol)と2-メチル-2-ブテン(660 μl、6.23 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(564mg、5.0 mmol)を加え、6時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと１mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐHを8－9に調整し分液操作を行い、水層を分取した。この水層に酢酸エチルと１mol/L塩酸を加え、ｐHを６に調整し有機層を抽出後、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（321 mg、84%）。
MS（ESI+）310 (M+1, 31%)
参考例１５－５
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（300 mg、1.55 mmol）と参考例１５－４の化合物（320 mg、1.04 mmol）から表題化合物を得た（206 mg、41%）。
MS（ESI+）485 (M+1, 89%)
参考例１５－６
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例１５－５の化合物（206 mg、0.424 mmolから表題化合物を得た（69.3 mg、43%）。
MS（ESI+）385 (M+1, 90%)
参考例１６
tert-ブチル 4-{[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　実施例２と同様の方法で、参考例１６－６の化合物（42 mg、0.11 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（28mg、0.11 mmol）から表題化合物を得た（6.1 mg、9%）。
MS（ESI+）617 (M+1, 34%)
参考例１６－１
(E)-3-(3-フルオロフェニル)プロプ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　参考例１５－１と同様の方法で、3-フルオロベンズアルデヒドから表題化合物を得た（98%）。
1H NMR(CDCl3)δ9.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 3H), 7.24(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.68(dd, J=7.8, 16 Hz, 1H).
参考例１６－２
tert-ブチル (2S,3S)-3-(3-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　参考例１５－２と同様の方法で、参考例１６－１の化合物(1.9 g、12.6 mmol)から表題化合物を得た（1.4 g、38%）。
MS（ESI+）296 (M+1, 29%)
参考例１６－３
tert-ブチル (2S,3S)-3-(3-フルオロフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　参考例１５－３と同様の方法で、参考例１６－２の化合物(591 mg、2.0 mmol)から表題化合物を得た（468 mg、80%）。
MS（ESI+）294 (M+1, 23%)
参考例１６－４
(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　参考例１５－４と同様の方法で、参考例１６－３の化合物(468 mg、1.60 mmol)から表題化合物を得た（388 mg、79%）。
MS（ESI+）310 (M+1, 66%)
参考例１６－５
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（363 mg、1.88 mmol）と参考例１６－４の化合物（388 mg、1.25 mmol）から表題化合物を得た（162 mg、27%）。
MS（ESI+）485 (M+1, 85%)
参考例１６－６
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例１６－５の化合物（162 mg、0.334 mmolから表題化合物を得た（130 mg、100%）。
MS（ESI+）385 (M+1, 100%)
参考例１７
tert-ブチル 4-{[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　実施例２と同様の方法で、参考例１７－６の化合物（161 mg、0.422 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（105mg、0.42 mmol）から表題化合物を得た（32 mg、12%）。
MS（ESI+）613 (M+1, 34%)
参考例１７－１
(E)-3-(2-メチルフェニル)プロプ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　参考例１５－１と同様の方法で、2-メチルベンズアルデヒドから表題化合物を得た（100%）。
1H NMR(CDCl3)δ9.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.35-7.21(m, 3H), 6.65(dd, J=7.8, 16 Hz, 1H) 2.46(s, 3H).
参考例１７－２
tert-ブチル (2S,3S)-3-(2-メチルフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　参考例１５－２と同様の方法で、参考例１７－１の化合物(1.46 g、10 mmol)から表題化合物を得た（1.34 g、46%）。
MS（ESI+）292 (M+1, 64%)
参考例１７－３
tert-ブチル (2S,3S)-3-(2-メチルフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　参考例１５－３と同様の方法で、参考例１７－２の化合物(1.33 g、4.56 mmol)から表題化合物を得た（1.12 g、85%）。
MS（ESI+）290 (M+1, 17%)
参考例１７－４
(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　参考例１５－４と同様の方法で、参考例１７－３の化合物(1.12g、3.87 mmol)から表題化合物を得た（961 mg、82%）。
MS（ESI+）306 (M+1, 67%)
参考例１７－５
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（580 mg、3.0 mmol）と参考例１７－４の化合物（610 mg、2.0 mmol）から表題化合物を得た（406 mg、43%）。
MS（ESI+）481 (M+1, 90%)
参考例１７－６
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例１７－５の化合物（406 mg、0.84 mmolから表題化合物を得た（324 mg、100%）。
MS（ESI+）381 (M+1, 94%)
参考例１８
tert-ブチル 4-{[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(2,6-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　実施例２と同様の方法で、参考例１８－６の化合物（52 mg、0.129 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（33mg、0.13 mmol）から表題化合物を得た（26 mg、31%）。
MS（ESI+）635 (M+1, 17%)
参考例１８－１
(E)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロプ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　参考例１５－１と同様の方法で、2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(3.0 g、21.1 mmol)から表題化合物を得た（3.53 g、99%）。
1H NMR(CDCl3)δ9.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.37-7.27(m, 1H), 6.97-6.88(m, 3H).
参考例１８－２
tert-ブチル (2S,3S)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　参考例１５－２と同様の方法で、参考例１８－１の化合物(1.68 g、10 mmol)から表題化合物を得た（1.09 g、51%）。
MS（ESI+）314 (M+1, 43%)
参考例１８－３
tert-ブチル (2S,3S)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　参考例１５－３と同様の方法で、参考例１８－２の化合物(1.09 g、5.1 mmol)から表題化合物を得た（796 mg、50%）。
MS（ESI+）312 (M+1, 39%)
参考例１８－４
(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　参考例１５－４と同様の方法で、参考例１８－３の化合物(796 mg、2.55 mmol)から、表題化合物を得た（777 mg、93%）。
MS（ESI+）328 (M+1, 28%)
参考例１８－５
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-(2,6-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（232 mg、1.2 mmol）と参考例１８－４の化合物（262 mg、0.80 mmol）から表題化合物を得た（65 mg、16%）。
MS（ESI+）503 (M+1, 100%)
参考例１８－６
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-(2,6-ジフルオロルフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例１８－５の化合物（65 mg、0.129 mmolから表題化合物を得た（54 mg、100%）。
MS（ESI+）403 (M+1, 68%)
参考例１９
tert-ブチル 4-{[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　実施例２と同様の方法で、参考例１９－３の化合物（37 mg、0.0763 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（20mg、0.08 mmol）から表題化合物を得た（20 mg、42%）。
MS（ESI+）617 (M+1, 40%)
参考例１９－１
(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　文献（Org. Lett. 2009, 11, 4056-4059.）に記載の方法に準じて、(2R)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジンを触媒として用いて、参考例６－１の化合物（1.67 g、11.12 mmol）から(4R,5R)-4-(2-フルオロフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（870 mg、3.61 mmol）を得た。
　得られた(4R,5R)-4-(2-フルオロフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（694 mg、2.88 mmol）を用いて、tert-ブチル (2R,3R)-3-(2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート（646 mg、2.18 mmol）を合成した。
　参考例６－３と同様の方法でアルコールを酸化し、tert-ブチル (2R,3R)-3-(2-フルオロフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート（471 mg、1.61 mmol）を得た。　tert-ブチル (2R,3R)-3-(2-フルオロフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート（471 mg、1.61 mmol）をアセトニトリルに溶解した後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（252 mL、1.69 mmol）を加え、室温にて6時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、希塩酸で反応をクエンチした。有機層と水層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、tert-ブチル (2S,3R)-3-(2-フルオロフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート（377 mg、1.28 mmol）を得た。最後に参考例６－４と同様の方法でアルデヒドのカルボン酸への酸化を行い表題化合物を得た（396 mg、100%）。
MS（ESI+）310 (M+1, 8%)
参考例１９－２
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（75 mg、0.388 mmol）と参考例１９－１の化合物（80 mg、0.259 mmol）から表題化合物を得た（63 mg、50%）。
MS（ESI+）485 (M+1, 10%)
参考例１９－３
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-3-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　参考例１－２と同様の方法で、参考例１９－２の化合物（63 mg、0.13 mmol）から表題化合物を得た（37 mg、58%）。
MS（ESI+）385 (M+1, 100%)
参考例２０
tert-ブチル 5-{[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　実施例２と同様の方法で、参考例２０－６の化合物（20 mg、0.048 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（13mg、0.05 mmol）から表題化合物を得た（15 mg、48%）。
MS（ESI+）646 (M+1, 69%).
参考例２０－１
(E)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロプ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　参考例１５－１と同様の方法で、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒドから表題化合物を得た（745 mg、98%）。
1H NMR(CDCl3)δ9.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=6.3, 15.7 Hz, 1H), 6.04 (ddd, J=1.4, 7.8, 15.7 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.42-3.28 (m, 4H).
参考例２０－２
tert-ブチル (2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　参考例１５－２と同様の方法で、参考例２０－１の化合物から表題化合物を得た（255 mg、17%）。
MS（ESI+）286 (M+1, 8%).
参考例２０－３
tert-ブチル (2S,3S)-2-ホルミル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　参考例１５－３と同様の方法で、参考例２０－２の化合物から表題化合物を得た（105 mg、37%）。
MS（ESI+）284 (M+1, 4%).
参考例２０－４
(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　参考例１５－４と同様の方法で、参考例２０－３の化合物から表題化合物を得た（88 mg、84%）。
MS（ESI+）300 (M+1, 3%).
参考例２０－５
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　参考例１－２と同様の方法で、tert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート (90 mg、0.38 mmol)と参考例２０－４の化合物（60 mg、0.20 mmol）から表題化合物を得た（50 mg、49%）。
MS（ESI+）514 (M+1, 13%).
参考例２０－６
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　参考例４－２と同様の方法で、参考例２０－５の化合物（50 mg、0.10 mmol)から表題化合物を得た（24 mg、60%）。
MS（ESI+）414 (M+1, 100%).
参考例２１
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(223 mg、0.766 mmol)、tert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート (178 mg、0.766 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(155 mg, 1.15 mmol)、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(220 mg, 1.15 mmol)、トリエチルアミン(0.320 mL, 2.30 mmol)のDMF(7 mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム（3 mL）で希釈し、4mol/L塩酸－ジオキサン溶液（1 mL）を加えて、室温で攪拌した。反応溶液にトルエンを加えて減圧濃縮した。得られた残渣をDMF(3 mL)で希釈し、(E)-3-[5-クロロ -2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（173 mg、0.69 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(140 mg, 1.04 mmol)、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(198 mg, 1.04 mmol)およびトリエチルアミン(0.289 mL, 2.07 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(89 mg, 23%)。
MS（ESI+）638 (M+1, 42%).
参考例２２
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ピリジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　実施例２と同様の方法で、参考例２２－３の化合物（52mg、0.12 mmol）と(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（28 mg、0.11 mmol）から表題化合物を得た（41 mg、62%）。
MS（ESI+）600 (M+1, 100%).
参考例２２－１
5-[(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(291 mg、1.0 mmol)のジクロロメタン（5 mL）溶液を氷冷し、塩化オキサリル（0.114 mL、1.2 mmol）とDMF（0.3 mL）を加えて、氷冷下攪拌した。30分後にメチル 5-アミノピリジン-2-カルボキシレート塩酸塩（189 mg、1.0 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.85 mL、5.0 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）、メタノール（10 mL）を加えて、50℃で攪拌した。2時間後に放冷し、水を加えて水層を酢酸エチルで洗浄後、１mol/L塩酸を加えてpHを約6に調整した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題化合物を得た(411 mg, 100%)。
MS（ESI+）412 (M+1, 100%).
参考例２２－２
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ピリジン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　参考例２２－１の化合物（411 mg, 1.0 mmol）のDMF（5 mL）溶液にN,N'-カルボニルジイミダゾール（243 mg、1.5 mmol）を加えて室温で14時間攪拌した。その後1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（0.152 mL、1.0 mmol）とtert-ブタノール（4.75 mL、50 mmol）を加えて、85℃で18時間攪拌した。放冷後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(63 mg、13%)。
MS（ESI+）468 (M+1, 100%).
参考例２２－３
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ピリジン-2-カルボキシレート 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例２２－２の化合物(58 mg、0.12 mmol)から表題化合物を得た(52 mg, 100%)。
MS（ESI+）368 (M+1, 100%).
参考例２３
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　実施例２と同様の方法で、参考例２３－２の化合物（300 mg、0.68 mmol）と(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（163 mg、0.65 mmol）から表題化合物を得た（151 mg、36%）。
MS（ESI+）639 (M+1, 100%).
参考例２３－１
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　 (2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(300 mg、1.03 mmol)、文献既知（例えば、WO2008/154271）のtert－ブチル 5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート(240 mg、1.03 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(209 mg, 1.55 mmol)、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(296 mg, 1.55 mmol)、トリエチルアミン(0.431 mL, 3.09 mmol)のDMF(10 mL)溶液を室温で14時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(480 mg、95%)。
MS（ESI+）507 (M+1, 100%).
参考例２３－２
tert-ブチル 5-((2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　参考例１－３と同様の方法に従い、参考例２３－１の化合物(480 mg、0.95 mmol)から表題化合物を得た(420 mg, 100%)。
MS（ESI+）407 (M+1, 100%).
参考例２４
tert-ブチル 4-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-2-フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　実施例２と同様の方法で、参考例２４－２の化合物（64 mg、0.15 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（38 mg、0.15 mmol）から表題化合物を得た（28 mg、30%）。
MS（ESI+）623 (M+1, 27%).
参考例２４－１
tert-ブチル cis-2-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　参考例３－１と同様の方法で、参考例５－１の化合物（150 mg、0.5 mmol）および文献既知（例えば、WO2008/143649）のtert-ブチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（137 mg、0.65 mmol）から表題化合物を得た（50 mg、20%）。
MS（ESI+）491 (M+1, 23%).
参考例２４－２
tert-ブチル 4-(cis-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ)-2-フルオロベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例２４－１の化合物(50 mg、0.10 mmol)から表題化合物を得た(42mg, 100%)。
MS（ESI+）391 (M+1, 100%).
参考例２５
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-2-フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　実施例２と同様の方法で、参考例２５－２の化合物（78 mg、0.20 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（50mg、0.20 mmol）から表題化合物を得た（69 mg、56%）。
MS（ESI+）623 (M+1, 21%).
参考例２５－1
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　参考例５－１と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸より、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸を合成した。(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸（129 mg、0.43 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液を氷冷し、塩化オキサリル（0.049 mL、0.52 mmol）とDMF（0.1 mL）を加えて、氷冷下攪拌した。30分後に文献既知（例えばWO2008/143649）のtert-ブチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（100 mg、0.47 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.146 mL、0.86 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液を滴下し、室温で攪拌した。３時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(128 mg、61%)。
MS（ESI+）491 (M+1, 22%).
参考例２５－２
(2S,3S)-2-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-3-シクロヘキシルピロリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　参考例４－２と同様の方法で、参考例２５－１の化合物(128 mg、0.26 mmol)から表題化合物を得た(78 mg, 77%)。
MS（ESI+）391 (M+1, 100%).
参考例２６
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　実施例２と同様の方法で、参考例２６－２の化合物（74 mg、0.20 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（55 mg、0.22 mmol）から表題化合物を得た（31 mg、26%）。
MS（ESI+）605 (M+1, 46%).
参考例２６－１
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　参考例３－１と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸（100 mg、0.34 mmol）とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（72 mg、0.37 mmol）から表題化合物を得た（95 mg、60%）。
MS（ESI+）473 (M+1, 46%).
参考例２６－２
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例２６－１の化合物(95 mg、0.20 mmol)から表題化合物を得た(74mg, 100%)。
MS（ESI+）372 (M+1, 100%).
参考例２７
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　実施例２と同様の方法で、参考例２７－２の化合物（125 mg、0.274 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（72 mg、0.29 mmol）から表題化合物を得た（60 mg、34%）。
MS（ESI+）644 (M+1, 100%).
参考例２７－１
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　参考例３－１と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸（150 mg、0.504 mmol）とtert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート（141 mg、0.605 mmol）から表題化合物を得た（140 mg、54%）。
MS（ESI+）512 (M+1, 100%)
参考例２７－２
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例２７－１の化合物（140 mg、0.274 mmol）から表題化合物を得た（125 mg、100%）。
MS（ESI+）412 (M+1, 100%)
参考例２８
(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例２８－１の化合物（59 mg、0.14 mmol）から表題化合物を得た（48 mg、96%）。
MS（ESI+）324 (M+1, 100%).
参考例２８－１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　参考例２５－１と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸（70.0 mg、0.235 mmol）と6-アミノキノリン（40.7 mg、0.282mmol）から表題化合物を得た(59 mg、59%)。
MS（ESI+）424 (M+1, 100%).
参考例２９
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　参考例１と同様の方法で、参考例２９－２の化合物（130 mg、0.364 mmol）と(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（91 mg、0.364 mmol）から表題化合物を得た（23mg、11%）。
MS（ESI+）599（M+1, 100%）
参考例２９－１
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（128 mg, 0.662 mmol）と(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（212.2 mg, 0.728 mmol）から表題化合物を得た（234.9 mg、69%）。
MS（ESI+）467（M+1, 78%）
参考例２９－２
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例２９－１の化合物（234.9 mg, 0.503 mmol）から表題化合物を得た（204 mg, 100%）。
MS（ESI+）367（M+1, 100%）
参考例３０
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-2-フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸とメチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエートを出発原料として、参考例２９－１および参考例２９－２の方法に準じて、tert-ブチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-2-フルオロベンゾエート 塩酸塩を合成した。参考例２９と同様の方法で、tert-ブチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-2-ベンゾエート 塩酸塩（105 mg、0.25 mmol）と(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（62.7 mg、0.25 mmol）から表題化合物を得た（46 mg、30%）。
MS（ESI+）617（M+1, 50%）
参考例３１
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　参考例３０と同様の方法で、参考例２－１に記載された方法に準じて参考例３１－１から合成したtert-ブチル 5-アミノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートと(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸から参考例３－１および参考例３－２の方法に準じて、tert-ブチル 1-メチル-5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩を合成した。得られたtert-ブチル 1-メチル-5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩（436 mg、0.90 mmol）と(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（200 mg、0.80 mmol）から表題化合物を得た（129 mg、24%）。
MS（ESI+）652（M+1, 33%）
参考例３１－１
tert-ブチル 1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　参考例１－１のメチル化と同様の方法で、tert-ブチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート (300 mg、1.14 mmol)から表題化合物を得た（261 mg、82%）。
MS（ESI+）277（M+1, 100%）
参考例３２
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　参考例２１の化合物（30.7mg, 0.048mmol）のDMF (3mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド (6.7mg, 0.051 mmol)を加え、60℃下で3時間攪拌した。さらにN-クロロスクシンイミド (6.7mg, 0.051 mmol)を追加し、80℃下で3時間攪拌した。室温に放冷後、反応液を水（30mL）に注ぎ込み、酢酸エチル（30mL）を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:1～1/4）にて精製し、表題化合物（25.6mg）を得た。
参考例３３
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　参考例３０と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾエートから合成したtert-ブチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-2,6-ジフルオロベンゾエート 塩酸塩（28.5 mg、0.065 mmol）と(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（15.0 mg、0.060 mmol）から表題化合物を得た（14.0 mg、37%）。
MS（ESI+）635（M+1, 50%）
参考例３４～３６
　市販品もしくは既知の方法（例えば、Jiangxi Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban (2001), 25, (1), 83-86; Journal of Organic Chemistry  (2009),  74(23),  9152-9157.）にて合成した、(E)-2,5-ジクロロ桂皮酸、(E)-3-クロロ桂皮酸、(E)-2-クロロ桂皮酸を用いて、参考例２１記載の方法に準じ、参考例３４～３６の化合物を得た。
参考例３４
エチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-(2,5-ジクロロフェニル)プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 Rf値 0.55 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
参考例３５
エチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-(3-クロロフェニル)プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 Rf値 0.45 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
参考例３６
エチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 Rf値 0.50 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
参考例３７
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(2-メチルプロポキシ)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　参考例３７－４の化合物（38mg 、0.0759mmol）を参考例１－３の方法に準じて、tert-ブチル 5－((2S,3R)－3－イソブトキシピロリジン－2－カルボキサミド)－1H－インドール－2－カルボキシレート 塩酸塩とした後、実施例２と同様の方法で、(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（21 mg、0.0835mmol）との反応を行い、表題化合物を得た（8.9 mg、19%）。
Rf値 0.68 (ヘキサン/酢酸エチル=1/3)
参考例３７－１
1-tert-ブチル 2-メチル (2S, 3R)-3-[(フェニルカルボニル)オキシ]ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　文献既知（例えば、European Journal of Organic Chemistry  (2009), (20), 3368-3386.）の方法で合成した(2S,3S)-1-tert-ブチル 2-メチル 3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート（600 mg、2.45mmol）をTHF (11 mL)に溶解し、氷浴下、トリフェニルホスフィン (770 mg、2.94mmol)、安息香酸（358 mg、2.94mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（1.3mL、2.86mmol）を添加した。反応液を室温まで昇温し20時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（2mL）とヘキサン（6mL）を加え、２時間激しく攪拌した後、析出した固体をろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た (513 mg, 60%)。
MS（ESI+）350 (M+1, 76%)
参考例３７－２
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　参考例３７－１の化合物（513 mg、1.467 mmol）をメタノール（4 mL）に溶解させ、氷浴下、水酸化カリウムのメタノール溶液(1規定)（2.2 mL、2.2mmol）を加えて、氷冷下２時間攪拌した。反応溶液に塩酸/ジオキサン溶液（１規定）（2.5mL）をゆっくりと滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た (513 mg, 60%)。
MS（ESI+）246 (M+1, 58%)
参考例３７－３
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3R)-3-(2-メチルプロポキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　参考例３７－２の化合物（185 mg、0.752 mmol）をTHF（3.0 mL）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴下で水素化ナトリウム(132 mg、3.00mmol)を加えた。30分間攪拌した後、3-ブロモ-2-メチルプロペン(303μl、3.00mmol)を加え氷浴下でさらに１時間攪拌後、室温にて20時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（120 mg, 54%）（Rf値 0.1 (ヘキサン/酢酸エチル=20/1)）。得られた化合物をエタノール(2.5 mL)に溶解させ、10% パラジウム－カーボン（120 mg）を加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た (121 mg, 99%)。
MS（ESI+）302 (M+1, 23%)
参考例３７－４
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-メチルプロポキシ)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　参考例２－３の方法と同様の方法で参考例３７－３の化合物から(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-メチルプロポキシ)ピロリジン-2-カルボン酸を合成した。参考例３－１と同様の方法で、(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-メチルプロポキシ)ピロリジン-2-カルボン酸（95mg、0.330mmol）とtert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート（84mg、0.363mmol）から表題化合物を得た（39mg、23%）。
MS（ESI+）502 (M+1, 62%)
参考例３８
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(2-メチルプロポキシ)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　参考例３８－５の化合物（118mg、0.235mmol）を参考例１－３の方法に準じて、tert-ブチル 5－((2S,3S)－3－イソブトキシピロリジン－2－カルボキサミド)－1H－インドール－2－カルボキシレート 塩酸塩とした後、実施例２と同様の方法で、(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（66mg、0.259mmol）との反応を行い、表題化合物を得た（40mg、27%）。
MS（ESI+）634 (M+1, 82%).
参考例３８－１
ベンジル (2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　trans-3-ヒドロキシ-L-プロリン（5.0g、38.1mmol）のTHF溶液(190mL)に、氷浴下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(190mL)とクロロぎ酸ベンジル(6.56mL、45.8mmol)を加え、15時間攪拌した。反応溶液に3mol/L 塩酸を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより(2S,3S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸を得た（10.0 g, 99%）。次いで氷浴下トリメチルクロロシラン(30.6mL、153mmol)をリチウムボロハイドライド(1.66g、76.3mmol)のTHF溶液(76mL)に滴下し、氷浴下にて３０分間攪拌した後、(2S,3S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸を加えた。反応液を室温まで昇温し６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た (9.5 g, 99%)。
MS（ESI+）252 (M+1, 100%)
参考例３８－２
ベンジル (2S,3S)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　参考例３８－１の化合物（9.5g、38mmol）のジクロロメタン溶液(76mL)に氷浴下において、トリエチルアミン(10.5mL、76mmol)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(11.5g、76mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(928mg、7.6mmol)を加え、室温にて22時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（1.27g、10%）。
MS（ESI+）366(M+1, 54%)
参考例３８－３
tert-ブチル (2S,3S)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(2-メトキシプロポキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　参考例３８－２の化合物(800mg、2.2mmol)をTHF（8.0 mL）に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴下で水素化ナトリウム(382 mg、8.8mmol)を加えた。30分間攪拌した後、3-ブロモ-2-メチルプロペン(887μl、8.8mmol)を加え氷浴下でさらに１時間攪拌後、室温にて20時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(2S,3S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-3-(2-メチルアリルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート（918 mg, 99%）（Rf値 0.23 (ヘキサン/酢酸エチル=20/1)）を得た。得られた化合物をエタノール(11 mL)に溶解させ、10% パラジウム－カーボン（1.0 g）と二炭酸ジ-tert-ブチル(717mg、3.29mmol)を加え、水素雰囲気下で室温にて6時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た（845g、99%）。
Rf値 0.38 (ヘキサン/酢酸エチル=20/1)
参考例３８－４
tert-ブチル (2S,3S)-2-ホルミル-3-(2-メトキシプロポキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　参考例３８－３の化合物(845mg、2.18mmol)に対し、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムのTHF溶液(8.8mL、4.4mmol)を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（559 mg, 94%）（Rf値 0.23 (ヘキサン/酢酸エチル=3/1)）。得られた化合物をアセトニトリル(6.0 mL)に溶解させ、活性化させたモレキュラーシーブス(580mg)とN-メチルモルホリン N-オキシド(360mg、3.27mmol)を加えた。１０分間攪拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(215mg、0.654mmol)を加え、室温下さらに６時間攪拌した。セライトとシリカゲルを重ね層状にしたものを用いてろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た（183g、33%）。
Rf値 0.68 (ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
参考例３８－５
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-メチルプロポキシ)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　参考例２－３の方法と同様の方法で参考例３８－４の化合物から(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-メチルプロポキシ)ピロリジン-2-カルボン酸を合成した。その後、参考例３－１と同様の方法で、(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-メチルプロポキシ)ピロリジン-2-カルボン酸（98mg、0.34mmol）とtert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート（87mg、0.374mmol）から表題化合物を得た（118mg、70%）。
MS（ESI+）502 (M+1, 93%)
参考例３９
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]フェニルオキシアセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　参考例３９－３の化合物（34mg、0.085mmol）を参考例１－３の方法に準じて、tert-ブチル 2-(4-((2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)アセテート 塩酸塩とした後、実施例２と同様の方法で、(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（24mg、0.094mmol）との反応を行い、表題化合物を得た（16mg、29%）。
Rf値 0.13 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
参考例３９－１
tert-ブチル (4-ニトロフェノキシ)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　4-ニトロフェノール(200mg、1.44mmol)のDMF溶液(13mL)に、炭酸カリウム(596mg、4.31mmol)とtert-ブチル ブロモアセテート(290μl、2.16mmol)を加え、室温下で18時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（364mg、99%）。
Rf値 0.60 (ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
参考例３９－２
tert-ブチル (4-アミノフェノキシ)アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　参考例３９－１の化合物(364mg、1.44mmol)のメタノール溶液(7.0mL)に対し、10% パラジウム－カーボン（370mg）を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た（322mg、99%）。
MS（ESI+）224 (M+1, 100%)
参考例３９－３
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル]カルバモイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　参考例３９－２の化合物(161mg、0.72mmol)のピリジン溶液(2.5mL)に対し、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸（143mg、0.48mmol）とオキシ塩化リン(67μl、0.72mmol)を加えた。氷浴下において４時間攪拌した後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（43mg、18%）。
MS（ESI+）503 (M+1, 100%) 
参考例４０
tert-ブチル 2-{4-[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]フェニルオキシ}プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　参考例４０－２の化合物（45mg、0.086mmol）を参考例１－３の方法に準じて、tert-ブチル 2-(4-((2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド)フェノキシ)プロパノエート 塩酸塩とした後、実施例２と同様の方法で、(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（24mg、0.095mmol）との反応を行い、表題化合物を得た（25mg、44%）。
MS（ESI+）649 (M+1, 86%).
参考例４０－１
tert-ブチル 2-(4-アミノフェノキシ)プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　参考例３９－１および参考例３９－２と同様の方法で、4-ニトロフェノール(200mg、1.44mmol)と2-ブロモプロピオン酸 tert-ブチル(452mg、2.16mmol)から表題化合物を得た（342mg、99%）。
MS（ESI+）238 (M+1, 49%)
参考例４０－２
tert-ブチル (2S,3S)-2-({4-[(1-tert-ブトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ]フェニル}カルバモイル)-3-シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　参考例３９－３と同様の方法で、参考例４０－１の化合物（240mg、1.01mmol）と(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸(200mg、0.673mmol)から表題化合物を得た（45mg、13%）。
Rf値 0.70 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
参考例４１
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　実施例２と同様の方法で、参考例４１－６の化合物（76 mg、0.159 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（44 mg、0.175 mmol）から表題化合物を得た（28 mg、26%）。
MS（ESI+）674（M+1, 100%）
参考例４１－１
tert-ブチル (2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　参考例１５－２と同様の方法で、trans-p-メトキシシンナムアルデヒド（3.43 g, 21.15 mol）から表題化合物を得た（3.9 g, 60%）。
MS（ESI+）308（M+1, 100%）
参考例４１－２
tert-ブチル (2S,3S)-2-ホルミル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 　参考例１５－３と同様の方法で、参考例４１－１の化合物（600 mg, 1.95 mmol）から表題化合物を得た（570 mg, 96%）。
MS（ESI+）306（M+1, 7%）
参考例４１－３
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　参考例１５－４と同様の方法で、参考例４１－２の化合物（570 mg, 1.87 mmol）から表題化合物を得た（540 mg, 90%）。
MS（ESI+）322（M+1, 7%）
参考例４１－４
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　参考例５－１と同様の方法で、参考例４１－３の化合物（590 mg, 1.81 mmol）から表題化合物と副生物（参考例５－１の化合物）の１：１の混合物を得た（480mg）。
MS（ESI+）表題化合物 328（M+1, 7%），参考例５－１の化合物 298 (M+1, 7%)
参考例４１－５
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　参考例１－２と同様の方法で、tert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート (mg、mmol)と、参考例４１－４の化合物と参考例５－１の化合物の混合物（１：１、200 mg）から表題化合物を得た（86 mg、26%）。
MS（ESI+）542（M+1, 100%）
参考例４１－６
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例４１－５の化合物（86 mg、0.159 mmolから表題化合物を得た（76 mg、100%）。
MS（ESI+）442（M+1, 100%）
参考例４２
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ] ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 　実施例２と同様の方法で、参考例４２－２の化合物（65 mg、0.147 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（44 mg、0.175 mmol）から表題化合物を得た（27 mg、30%）。
MS（ESI+）635（M+1, 100%）
参考例４２－１
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-１-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 　参考例３－１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート (135 mg、0.7 mmol) と、参考例４１－４の化合物と参考例５－１の化合物の混合物（１：１、190 mg）から表題化合物を得た（74 mg、25%）。
MS（ESI+）503（M+1, 100%）
参考例４２－２
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例４２－１の化合物（74 mg、0.147 mmol）から表題化合物を得た（65 mg、100%）。
MS（ESI+）403（M+1, 100%）
参考例４３
tert-ブチル 5-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　実施例２と同様の方法で、参考例４３－５の化合物（49 mg、0.120 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（30 mg、0.120 mmol）から表題化合物を得た（18 mg、23%）。
Rf値 0.42（クロロホルム:メタノール=10/1）
参考例４３－１
trans-1-tert-ブチル 2-メチル 3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　参考例１－１のLDAによるcis-trans異性化の方法に準じて、参考例７－４の化合物（2.54 g、8.29 mmol）から表題化合物を得た（1.14 g、45%）。
Rf値 0.33（酢酸エチル）
参考例４３－２
trans-1-ベンジル 2-メチル 3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　参考例４３－１の化合物（1.14 g、3.72 mmol）のクロロホルム（9.3 mL）溶液に4 mol/L塩酸-ジオキサン溶液（9.3 mL）を加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液にトルエンを加えた後溶媒を減圧留去することで粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（8.8 mL）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（2.32 mL、16.74 mmol）を滴下した。次いでトリエチルアミン（1.81 mL、13.02 mmol）クロロギ酸ベンジル（0.892 mL、6.32 mmol）を滴下し、一晩攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（575 mg、45%）。
Rf値 0.36（酢酸エチル）
参考例４３－３
trans-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　参考例２－３の方法に準じて、参考例４３－２の化合物（560 mg、1.64 mmol）を加水分解に付し、表題化合物を得た（537 mg、100%）。
RT 2.914 min (Shim-pack XR-ODS, 0.1%トリフルオロ酢酸含有 水/アセトニトリル, アセトニトリル10-90% 5.7min, 1.0mL/min（条件Ａ）).
参考例４３－４
tert-ブチル 5-[trans-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　参考例１－２と同様の方法で、参考例４３－３の化合物（100 mg、0.306 mmol）とtert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート (78 mg、0.078 mmol)から表題化合物を得た（101 mg、61%）。
Rf値 0.30（酢酸エチル）
参考例４３－５
tert-ブチル 5-[trans-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 　参考例４３－４の化合物（101 mg、0.1868 mmol）のエタノール（1 mL）溶液に、10% パラジウム－カーボン（50 mg）を加え、水素雰囲気下で8時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た（49 mg、64%）。
Rf値 0.50（クロロホルム:メタノール=5/1）
参考例４４
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　実施例２と同様の方法で、参考例４４－５の化合物（27 mg、0.0661 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（17 mg、0.0661 mmol）から表題化合物を得た（7.7 mg、11%）。
Rf値 0.24（クロロホルム:メタノール=10/1、NH-TLC）
参考例４４－１
cis-1-tert-ブチル 2-メチル 3-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　参考例７－４の化合物（1.0 g、3.28 mmol）のエタノール（13 mL）－酢酸（6 mL）溶液に、酸化白金（100 mg）を加え、水素雰囲気下0.5 MPaで12時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た（518 mg、51%）。
MS（ESI+）341（M+1, 33%）
参考例４４－２
cis-1-ベンジル 2-メチル 3-(1-エチルピペリジン-4-イル) ピロリジン-1,2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　参考例４３－２と同様の方法で、参考例４４－１の化合物（330 mg、0.969 mmol）から表題化合物を得た（211 mg、58%）。
Rf値 0.32（クロロホルム:メタノール=5/1）
参考例４４－３
trans-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 　参考例２－３と同様の方法で、参考例４４－２の化合物（211 mg、0.563 mmol）を処理したところ、本条件下でcis-transの異性化が起こり、表題化合物が得られた（203 mg、100%）。
RT 3.257 min (条件Ａ).
参考例４４－４
tert-ブチル 5-[trans-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　参考例３－１と同様の方法で、参考例４４－３の化合物（61 mg、0.188 mmol）とtert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート (44 mg、0.188 mmol)から表題化合物を得た（101 mg、61%）。
Rf値 0.60（クロロホルム:メタノール=5/1）
参考例４４－５
tert-ブチル 5-[trans-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 　参考例４３－５と同様の方法で、参考例４４－４の化合物（38 mg、0.061 mmol）から表題化合物を得た（27 mg、100%）。
RT 3.311 min (条件Ａ).
参考例４５
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　実施例２と同様の方法で、参考例４５－２の化合物（78 mg、0.16 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（48 mg、0.19 mmol）から表題化合物を得た（4 mg、4%）。
MS（ESI+）682（M+1, 100%）
参考例４５－１
(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 　参考例１９－１記載の方法に準じて、(2R)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジンを触媒として用いて、表題化合物を得た（760 mg、37%）。
MS（ESI+）322 (M+1, 7%)
参考例４５－２
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　参考例４５－１の化合物（130 mg、0.405 mmol）とtert-ブチル 5-アミノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート（120 mg、0.485 mmol）から合成したtert-ブチル 5-((2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを参考例１－３の記載の方法に準じて処理し、表題化合物を得た（177 mg、90%）。
MS（ESI+）450 (M+1, 100%)
参考例４６
tert-ブチル 5-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 　実施例２と同様の方法で、参考例４６－１の化合物（41 mg、0.0975 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（25 mg、0.0975 mmol）から表題化合物を得た（12 mg、18%）。
Rf値 0.65（クロロホルム:メタノール=10/1）
参考例４６－１
tert-ブチル 5-[trans-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 　参考例４３－４の方法に準じて、tert-ブチル 5-アミノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートと参考例４３－３の化合物から合成したtert-ブチル 5-[trans-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート（107 mg、0.1929 mmol）を参考例４３－５と同様の方法により、表題化合物へと誘導した（41 mg、50%）。
Rf値 0.63（クロロホルム:メタノール=5/1）
参考例４７
tert-ブチル 5-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 　実施例２と同様に方法で、参考例４７－４の化合物（26 mg、0.0627 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（16 mg、0.0627 mmol）から表題化合物を得た（26 mg、63%）。
RT 5.303 min (条件Ａ).
参考例４７－１
tert-ブチル 5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 　エチル 5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（2.0 g, 8.54 mmol）をメタノール（3.2 mL）とTHF（3.2 mL）の混合溶媒に懸濁させ、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（3.2 mL）を加えて、70 ℃で1時間攪拌した。反応溶液に1 mol/L 塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をDMF（20 mL）に溶かし、1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミド（13.9 g, 68.32 mmol）を加えて80 ℃で11時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物にクロロホルム（10 mL）を加え、結晶をろ取することで表題の化合物を得た（1.76 g, 78%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 12.43 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 9H).
参考例４７－２
tert-ブチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 　参考例４７－１の化合物（1.76 g, 6.69 mmol）のメタノール（15 mL)溶液にパラジウム-炭素(500 mg)を加え、水素雰囲気下で5.5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（1.45 g, 93%）。
MS（ESI+）234（M+1, 100%）
参考例４７－３
tert-ブチル 5-[trans-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 　参考例１－２と同様の方法で、参考例４７－２の化合物（54 mg、0.229 mmol）と参考例４３－３の化合物 (75 mg、0.0229 mmol)から表題化合物を得た（34 mg、27%）。
Rf値 0.48（酢酸エチル:メタノール=10/1）
参考例４７－４
tert-ブチル 5-[trans-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 　参考例４３－５と同様の方法で、参考例４７－３の化合物（34 mg、0.0627 mmol）から表題化合物を得た（26 mg、100%）。
MS（ESI+）408（M+1, 70%）
参考例４８
tert-ブチル 5-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 　実施例２と同様の方法で、参考例４８－１の化合物（173mg、0.377mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（95mg、0.377mmol）から表題化合物を得た（98mg、41%）。
MS（ESI+）639（M+1,100%）
参考例４８－１
tert-ブチル trans-2-{[2-(tert-ブトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
　参考例１－２と同様の方法で、参考例１－１の化合物（110mg、0.377mmol）と参考例４７－２の化合物 (80mg、0.343mmol)から表題化合物を得た（173mg、99%）。
Rf値 0.25 (ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
参考例４９～５０
　参考例４７－３および参考例４７－４記載の方法に準じ、参考例４５－１の化合物、または(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸と参考例４７－２の化合物を用いて、それぞれ参考例４７－４に対応する塩酸を合成した後、実施例２と同様の方法で、(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸との反応を行い、参考例４９～５０の化合物を得た。
参考例４９
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 MS（ESI+）669（M+1, 100%）
参考例５０
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 　実施例２と同様の方法で、参考例１－３の方法に準じて参考例５０－１から合成したtert-ブチル 5-((2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩（390mg、0.77mmol）と(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（214mg、0.85mmol）から表題化合物を得た（220mg、45%）。
MS（ESI+）639（M+1,100%）
参考例５０－１
tert-ブチル (2S,3R)-2-{[2-(tert-ブトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209
　参考例３－１と同様の方法で、(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（250mg、0.86mmol）と参考例４７－２の化合物 (182mg、0.78mmol)から表題化合物を得た（391mg、99%）。
MS（ESI+）507（M+1, 100%）
参考例５１
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 　実施例２と同様の方法で、参考例５１－５の化合物（21 mg、0.0508 mmol）と (E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（13 mg、0.0508 mmol）から表題化合物を得た（ 22 mg、67%）。
RT 5.615 min (条件Ａ).
参考例５１－１
1-ベンジル 2-メチル 3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 　trans-3-ヒドロキシ-L-プロリン（5 g、38.1 mmol）のメタノール溶液（100 mL）に濃硫酸（3 mL）を加え、10時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧濃縮を行った。残渣にTHF（50 mL）と水（50 mL）を加えた後、0℃下で4mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液を中和した。次いで、炭酸水素ナトリウム（4.8 g、57.2 mmol）、炭酸カリウム（5.27g、38.1 mmol）、ジ-tert-ブチル ジカルボネート（9.15 g、41.9 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液をセライトでろ過した後、ろ液に水と酢酸エチルを加え、分液抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで1-ベンジル2-メチル trans-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを得た (9.0 g, 96%)。1-ベンジル 2-メチル trans-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート（1 g、4.08 mmol）にデス-マーチン ペルヨージナン（0.3mol/L ジクロロメタン溶液、17.7 mL、5.03 mmol）を加え、40℃で90分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た (1.05 g, 100%)。
Rf値 0.59 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
参考例５１－２
cis-1-ベンジル 2-メチル 3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 　参考例５１－１の化合物（100 mg、0.360 mmol）とピペリジン（72 ?L、0.721 mmol）のジクロロメタン溶液（1.5 mL）に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素（230 mg、1.08 mmol）を加えた。反応液を室温に上昇させ、40分間攪拌した後、酢酸（100 ?L）を加えた。その後反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウムで中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た (51 mg, 41%)。
Rf値 0.58 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
参考例５１－３
cis-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 　参考例２－３の方法に準じて、参考例５１－２の化合物（190 mg、0.548 mmol）から表題化合物を得た（320 mg、72%）。
1H NMR(MeOD)δ7.42-7.02 (m, 5H), 5.21-5.02 (m, 2H), 4.66 (brd, 1H, J = 6.6 Hz), 3.87-3.10 (m, 7H), 2.41-1.74 (m, 8H).
参考例５１－４
ベンジル cis-2-{[2-(tert-ブトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 　参考例３－１と同様の方法で、参考例５１－３の化合物（100 mg、0.195 mmol）とtert-ブチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (50 mg、0.2145 mmol)から表題化合物を得た（37 mg、34%）。
MS（ESI+）548（M+1, 100%）
参考例５１－５
tert-ブチル 5-(cis-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ)ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 　参考例４３－５と同様の方法で、参考例５１－４の化合物（37 mg、0.0676 mmol）から表題化合物を得た（21 mg、75%）。
MS（ESI+）414（M+1, 100%）
参考例５２～５３
　参考例５１－２、参考例５１－３、参考例５１－４および参考例５１－５記載の方法に準じ、参考例５１－１の化合物と対応するアミンを出発原料とし、参考例５１－５の化合物に対応するピロリジン誘導体を合成した後、実施例２と同様の方法で、(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸との反応を行い、参考例５２および参考例５３の化合物を得た。
参考例５２
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-モルホリノピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 MS（ESI+）648（M+1, 100%）
参考例５３
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 MS（ESI+）682（M+1, 100%）
参考例５４
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 　参考例５１－４および参考例５１の方法に準じて、参考例５４－２を出発原料として表題化合物を得た。
Rf値 0.57（酢酸エチル、NH-TLC）
参考例５４－１
(2S,3R)-1-ベンジル 2-メチル 3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 　参考例５１－２の化合物をキラルカラムにて分取して参考例５４－１の化合物と参考例５５－１の化合物を得た。
RT 5.83 min (CHIRALCEL OD-H, ヘキサン/イソプロパノール=4/1, 1.0mL/min, UV 220 nm).
参考例５４－２
(2S,3R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 　参考例２－３の方法に準じて、参考例５４－１の化合物（25 mg、0.0722 mmol）から表題化合物を得た（24 mg、100%）。
MS（ESI+）333（M+1, 100%）
参考例５５
tert-ブチル 5-[(2R,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 　参考例５４－２および参考例５４の方法に準じて、参考例５５－１の化合物から表題の化合物を得た。
Rf値 0.54（酢酸エチル、NH-TLC）
参考例５５－１
(2R,3S)-1-ベンジル 2-メチル 3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 RT 9.686 min (CHIRALCEL OD-H, ヘキサン/イソプロパノール=4/1, 1.0mL/min, UV 220 nm).
参考例５６～５９
　参考例５１－２および参考例５１－３記載の方法に準じ、参考例５１－１の化合物と対応するアミンを出発原料とし、参考例５１－３に対応するカルボン酸を合成した。次いで参考例３－１記載の方法に準じてtert-ブチル 4-アミノベンゾエートとの反応を行い、参考例４３－５記載の方法に準じて脱Cbz化を行うことで参考例５１－５の化合物に対応するピロリジンを合成した後、最終的に(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸との反応を行い、参考例５６～５９の化合物を得た。
参考例５６
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 Rf値 0.42（酢酸エチル）
参考例５７
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-モルホリノピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 MS（ESI+）608（M+1, 100%）
参考例５８
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 MS（ESI+）642（M+1, 100%）
参考例５９
tert-ブチル 4-{[(cis-1’-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-1,3’-ビピロリジン-2’-イル)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 MS（ESI+）592 （M+1, 100%）
参考例６０～６８
　参考例５１－２および参考例５１－３記載の方法に準じ、参考例５１－１の化合物と対応するアミンを出発原料とし、参考例５１－３に対応するカルボン酸誘導体を合成した。次いで得られたカルボン酸誘導体あるいは参考例５４－２の化合物とtert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレートを参考例３－１記載の方法に準じて反応を行った後、参考例４３－５記載の方法に準じて脱Cbz化を行うことで参考例５１－５の化合物に対応するピロリジン誘導体を合成した。最後に、実施例２と同様の方法により、(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸との反応を行い、参考例６０～６８の化合物を得た。
参考例６０
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 RT 5.394 min (条件Ａ).
参考例６１
tert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 Rf値 0.43（酢酸エチル、NH-TLC）
参考例６２
tert-ブチル 5-{[(cis-1’-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-1,3’-ビピロジン-2’-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 MS（ESI+）631 （M+1, 100%）
参考例６３
tert-ブチル 5-{[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 MS（ESI+）675（M+1, 100%）
参考例６４
tert-ブチル 5-[(cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-[(3S)-3-メトキシピペリジン-1-イル]プロリル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 MS（ESI+）675（M+1, 100%）
参考例６５
tert-ブチル 5-[(cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-[(3R)-3-メトキシピペリジン-1-イル]プロリル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 MS（ESI+）675 （M+1, 100%）
参考例６６
tert-ブチル 5-({[(2'S*,3R,3'R*)-1'-{(2E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}-3-メトキシ-1,3'-ビピペリジン-2'-イル]カルボニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 MS（ESI+）661（M+1, 100%）
参考例６７
tert-ブチル 5-({[(2'S*,3S,3'R*)-1'-{(2E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}-3-メトキシ-1,3'-ビピロリジン-2'-イル]カルボニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 MS（ESI+）661（M+1, 100%）
参考例６８
tert-ブチル 5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 Rf値 0.54（酢酸エチル、NH-TLC）
参考例６９
(2S,3S)-3-シクロヘキシル-N-[4-(メチルスルホニルカルバモイル)フェニル]ピロリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例６９－３の化合物（4.8 mg、0.00972 mmol）から表題化合物を得た（4.2 mg、100%）。
MS（ESI+）394 (M+1, 100%)
参考例６９－１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 　参考例３－１と同様の方法で、参考例５－１の化合物（1 g、3.36 mmol）とメチル 4-アミノベンゾエート（559 mg、3.70 mmol）から表題化合物を得た（279 mg、19%）。
Rf値 0.45（ヘキサン：酢酸エチル=2/1）
参考例６９－２
4-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 　参考例２－３と同様の方法で、参考例６９－１の化合物（279 mg、0.648 mmol）から表題化合物を得た（237 mg、88%）。
MS（ESI+）417 (M+1, 7%)
参考例６９－３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(メチルスルホニルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 　参考例１－２と同様の方法で、参考例６９－２の化合物（50 mg、0.120 mmol）、メタンスルホンアミド（12 mg、0.34 mmol）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（46 mg, 0.240 mmol）、N,N’-ジメチルアミノピリジン（15 mg, 0.120 mmol）のジクロロメタン溶液（1 mL）を室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加えて、クロロホルム-メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(4.8 mg, 8.1%)。
Rf値 0.61（酢酸エチル）
参考例７０
(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(ベンゼンスルホニルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例７０－１の化合物（23.5 mg、0.0422 mmol）から表題化合物を得た（21 mg、100%）。
MS（ESI+）456 (M+1, 100%)
参考例７０－１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(ベンゼンスルホニルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 　参考例６９－３と同様の方法で、参考例６９－２の化合物（50 mg、0.120 mmol）とベンゼンスルホンアミド（16 mg、0.120 mmol）から表題化合物を得た（23.5 mg、35%）。
Rf値 0.68（酢酸エチル）
参考例７１
(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例７１－１の化合物（668 mg、1.516 mmol）から表題化合物を得た（571 mg、100%）。
MS（ESI+）341 (M+1, 100%)
参考例７１－１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 　参考例３－１と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸（500 mg、1.68 mmol）と4-(1H-テトラゾール-5-イル)アニリン（298 mg、1.85 mmol）から表題化合物を得た（670 mg、90%）。
Rf値 0.51（酢酸エチル）
参考例７２
cis-3-(ピペリジン-1-イル)-2-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピロリジン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 　参考例１－３と同様の方法で、参考例７２－２の化合物（29 mg、0.0634 mmol）から表題化合物を得た（27 mg、100%）。
MS（ESI+）358 (M+1, 100%)
参考例７２－１
tert-ブチル cis-2-(4-シアノフェニルカルバモイル)-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 　参考例５１－１、参考例５１－２および参考例５１－３記載の方法に準じて、1-tert-ブチル 2-メチル 3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを出発原料として誘導したcis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸（100 mg、0.335 mmol）と4-アミノベンゾニトリル（48 mg、0.402 mmol）から、参考例３－１と同様の方法で、表題化合物（76 mg、57%）を得た。
Rf値 0.62（酢酸エチル）
参考例７２－２
tert-ブチル cis-2-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾロ-3-イル)フェニルカルバモイル]-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 　参考例７２－１の化合物（74 mg, 0.186 mmol）のエタノール溶液（1 mL）にヒドロキシルアミン塩酸塩（39 mg, 0.558 mmol）およびトリエチルアミン（103 ?L, 0.744 mmol）を加え、80 ℃で7時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、10%塩化アンモニウム水曜液と酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。有機層を水、飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（1 mL）で希釈し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（42 mg, 0.2535 mmol）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（51 ?l, 0.338 mmol）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層と水層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（29 mg, 38%）を得た。
Rf値 0.24（酢酸エチル）
実施例１
5-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 　参考例１の化合物 (33 mg、0.26 mmol)のクロロホルム (1 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.4 mL)を加えた後、室温に昇温させ、4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣にトルエン (2 mL)を加え再度減圧濃縮した。さらにクロロホルム (3 mL)とヘキサン (3 mL)を加え減圧濃縮することを2回繰り返した。その後クロロホルム-ヘキサンを加え結晶を析出させた。析出した固体をろ過し、表題化合物を得た(20 mg、67%)。
RT 5.103 min (条件Ａ) MS (ESI+) 582 (M+1, 8%).
実施例２
5-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 　(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸（48 mg、0.19 mmol、参考例２の化合物 (73 mg、0.19 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(39 mg, 0.29 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(55 mg, 0.29 mmol)、トリエチルアミン(0.079 mL, 0.57 mmol)のDMF(2 mL)溶液を室温で14時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(13 mg, 12%)。
RT 4.758 min (Shim-pack XR-ODS, 0.1%トリフルオロ酢酸含有 水/アセトニトリル, アセトニトリル1-99% 5.7min, 0.9mL/min（条件Ｂ）) MS (ESI+) 581 (M+1, 32%).
Rf値 0.33 (ヘキサン/酢酸エチル=1/5)
実施例３～８
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例３～８の化合物から実施例３～８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
実施例９～１１
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例９～１１の化合物から実施例９～１１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000251
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
実施例１２～１４
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例１２～１４の化合物から実施例１２～１４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000253
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
実施例１５～１９
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例１５～１９の化合物から実施例１５～１９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000256
実施例２０
5-[(2S,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例２０の化合物から表題化合物を得た(9.0 mg, 69%)。
RT 4.792 min (条件Ｂ) MS (ESI+) 590 (M+1, 100%).
実施例２１～２３
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例２１～２３の化合物から実施例２１～２３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
実施例２４
4-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例２４の化合物から表題化合物を得た(9.0 mg, 69%)。
RT 4.503 min (条件Ａ) MS (ESI+) 567 (M+1, 56%).
実施例２５～２８
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例２５～２７の化合物から実施例２５～２７の化合物を得た。また、実施例２記載の方法に準じ、対応する参考例２８の化合物から実施例２８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
実施例２９～３３
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例２９～３３の化合物から実施例２９～３３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
実施例３４～３６
　参考例２－３記載の方法に準じ、対応する参考例３４～３６の化合物から実施例３４～３６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
実施例３７～３８
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例３７および参考例３８の化合物から実施例３７および実施例３８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
実施例３９～４０
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例３９および参考例４０の化合物から実施例３９および実施例４０の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
実施例４１～４２
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例４１および参考例４２の化合物から実施例４１および実施例４２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
実施例４３～４４
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例４３および参考例４４の化合物から実施例４３および実施例４４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
実施例４５
5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例４５の化合物から実施例４５の化合物を得た。
RT 5.295 min (条件Ｅ) MS (ESI+) 626 (M+1, 100%).
実施例４６
5-[trans-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例４６の化合物から実施例４６の化合物を得た。
RT 5.779 min (条件Ｅ) MS (ESI+) 597 (M+1, 100%).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
実施例４７～４８
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例４７および参考例４８の化合物から実施例４７および実施例４８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
実施例４９～５０
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例４９および参考例５０の化合物から実施例４９および実施例５０の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
実施例５１～５３
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例５１～５３の化合物から実施例５１～５３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
実施例５４
5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
 　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例５４の化合物から実施例５４の化合物を得た。
RT 2.845 min (条件Ｅ) MS (ESI+) 590 (M+1, 100%).
実施例５５
5-[(2R,3S)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
 　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例５５の化合物から実施例５５の化合物を得た。
RT 2.841 min (条件Ｅ) MS (ESI+) 590 (M+1, 100%).
実施例５６～５９
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例５６～５９の化合物から実施例５６～５９
の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000286
実施例６０～６７
　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例６０～６７の化合物から実施例６０～６７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000287
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000288
実施例６８
5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
 　実施例１記載の方法に準じ、対応する参考例６８の化合物から実施例６８の化合物を得た。
RT 2.787 min (条件Ｅ) MS (ESI+) 589 (M+1, 100%).
1H NMR (MeOD, 300 MHz)δ 9.55 (s, 1H), 8.14 (brs, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.71-6.99 (m, 7H), 5.31 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.21-3.75 (m, 5H), 2.71-2.45 (m, 2H), 2.12-1.59 (m, 8H).
実施例６９～７１
　実施例２記載の方法に準じ、対応する参考例６９～７１の化合物と(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸から実施例６９～７１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000291
実施例７２
4-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(ピペリジン-1-イル)-2-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバモイル]ピロリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
 　実施例２記載の方法に準じ、対応する参考例７２の化合物と(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エン酸から表題化合物を得た。
RT 4.792 min (条件Ｅ).
MS (ESI+) 590 (M+1, 100%).
実施例７３～７８
　参考例５１記載の方法に準じ、参考例５１－１の化合物と対応するアミンを出発原料として、参考例５１に対応するtert-ブチルエステル誘導体を合成した後、実施例１記載の方法に準じて、実施例７３～７８の化合物を得た。ただし、N-メチルイソブチルアミンをアミンとして用いた場合、参考例５１－３に対応する反応において、cis-、trans-の両異性体が生成した。カラムクロマトグラフィーにてcis-、trans-の異性体を分離した後、続く反応を行い、それぞれ実施例７５および実施例７６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
実施例７９～８４
　参考例５１記載の方法に準じ、参考例５１－１の化合物と対応するアミンを出発原料として、参考例５１に対応するtert-ブチルエステル誘導体を合成した後、実施例１記載の方法に準じて、実施例７９～８４の化合物を得た。ただし、N-メチルイソブチルアミンをアミンとして用いた場合、参考例５１－３に対応する反応において、cis-、trans-の両異性体が生成した。カラムクロマトグラフィーにてcis-、trans-の異性体を分離した後、続く反応を行い、それぞれ実施例８１および実施例８２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000296
実施例８５～９０
　参考例５１記載の方法に準じ、参考例５１－１の化合物と対応するアミンを出発原料として、参考例５１に対応するtert-ブチルエステル誘導体を合成した後、実施例１記載の方法に準じて、実施例８５～９０の化合物を得た。ただし、N-メチルイソブチルアミンをアミンとして用いた場合、参考例５１－３に対応する反応において、cis-、trans-の両異性体が生成した。カラムクロマトグラフィーにてcis-、trans-の異性体を分離して、その後の反応を行い、それぞれ実施例８７および実施例８８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000297
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000298
実施例９１～１０５
　文献既知（例えば、Tetrahedron Letters  (1998),  39(21),  3413-3416.）のラセミ体のtrans-3-ヒドロキシプロリンから、文献記載の方法（例えば、European Journal of Organic Chemistry  (2009), (20), 3368-3386.）と同様の方法で、ラセミ体の1-tert-ブチル 2-メチル trans-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した後、参考例３７－１および参考例３７－２の方法に準じて、ラセミ体の1-tert-ブチル 2-メチル cis-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。また、ラセミ体のtrans-3-ヒドロキシプロリンから、参考例３８－１および参考例３８－２の方法に準じて、ラセミ体のベンジル trans-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを合成した。ラセミ体の1-tert-ブチル 2-メチル cis-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートあるいはベンジル trans-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートと対応するハライドを出発原料として、参考例３７－３、参考例３７－４および参考例３８－３記載の方法に準じて、参考例３７あるいは参考例３８に対応するラセミ体のtert-ブチルエステル誘導体を合成した後、実施例１記載の方法に準じて、実施例９１～１０５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
実施例１０６、１０７
　ラセミ体の1-tert-ブチル 2-メチル cis-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートと対応するハライドを出発原料として、参考例３７－３および参考例３７－４記載の方法に準じて、参考例３７に対応するラセミ体のtert-ブチルエステル誘導体を合成した後、実施例１記載の方法に準じて、実施例１０６、１０７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000302
実施例１０８～１２４
　ラセミ体の1-tert-ブチル 2-メチル cis-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートあるいはベンジル trans-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートと対応するハライドを出発原料として、参考例３７－３、参考例３７－４および参考例３８－３記載の方法に準じて、参考例３７あるいは参考例３８に対応するラセミ体のtert-ブチルエステル誘導体を合成した後、実施例１記載の方法に準じて、実施例１０８～１２４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000303
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000304
実施例１２５～１３６
　ラセミ体の1-tert-ブチル 2-メチル cis-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートあるいはベンジル trans-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートと対応するハライドを出発原料として、参考例３７－３、参考例３７－４および参考例３８－３記載の方法に準じて、参考例３７あるいは参考例３８に対応するラセミ体のtert-ブチルエステル誘導体を合成した後、実施例１記載の方法に準じて、実施例１２５～１３６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000305
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000306
実施例１３７
5-[(2S,3R)-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-メトキシフェニル]プロプ-2-エノイル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
 　参考例２１記載の方法に準じ、(E)-3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパ-2-エン酸を用いて、参考例２１に対応するエチル 5-((2S,3R)-1-((E)-3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)アクリロイル)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-インドール-2-カルボキシレートを合成した後、実施例１記載の方法に準じ、実施例１３７の化合物を得た。
RT 6.731 min (条件Ｅ).
MS (ESI+) 544 (M+1, 8%).
実施例１３８
5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(2-メチルベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
 　ラセミ体の1-tert-ブチル 2-メチル cis-3-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートと2-メチルベンジル ブロミドを出発原料として、参考例３７－３および参考例３７－４記載の方法に準じて、参考例３７に対応するtert-ブチル 5-[cis-1-{(E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]プロプ-2-エノイル}-3-(2-メチルベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレートを合成した後、実施例１記載の方法に準じて、実施例１３８の化合物を得た。
RT 3.906 min (条件Ｅ).
MS (ESI+) 626 (M+1, 100%).
試験例１
In vitro FXIa阻害作用測定試験
　HEPES (7.15 g)、塩化ナトリウム (8.47 g)、塩化カリウム (0.372 g)、およびPEG8000 (2 mL)の混合物に、1 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加えていきpH 7.4に調整した後、精製水を加えて全容量を1000 mLとし、緩衝液を調製した。調製した緩衝液にFactor XIa、基質、および被験化合物を加え、37 ℃で15分間反応させた。Factor XIaは最終濃度0.35 μg/mLとなるように添加した。また、基質としてはS-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA・HCl）を最終濃度300 μMとなるように添加した。反応を進行させた後の生成物をOD 405 nmにおける吸光度で測定した。被験化合物非添加のOD変化を100%とし、OD値の上昇を50%抑制する濃度をIC50（μM）として算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000309
　本発明化合物は、強いFXIa阻害活性を有するので、血栓塞栓症、血栓症等の治療に有用である。

Claims (42)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、環Ｄは、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環を表し；
    　ｍは、０、１または２を表し；
    　Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基を表し；
    　Ｒｂは、ｍが２である場合はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；
    　Ｌは、－ＣＲ６１＝ＣＲ７１－、－ＣＲ６１Ｒ６２－ＣＲ７１Ｒ７２－、－ＮＲ６１－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＲ６１Ｒ６２－ＮＲ７１－（式中、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を表す。）を表し；
    　Ｒｃは、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、または置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基を表し；
    　Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を表し；
    　環Ｑは、下記式（２ａ）～（２ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ１を表し；
    　Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ３を表し；
    　Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
    　ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が二環性の芳香族ヘテロ環を形成するように選択され；
    　Ｘ６、およびＸ９は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ４を表し；
    　Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲｆを表し；
    　Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ５を表し；
    　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し（ここにおいて、式中にＲ１が２個または３個存在する場合は、いずれの基も同一または異なる基を表す。）；
    　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し（ここにおいて、式中にＲ２が２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；
    　Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基を表し；
    　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し（ここにおいて、式中にＲ４が２個存在する場合は、いずれの基も同一または異なる基を表す。）；
    　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し（ここにおいて、式中にＲ６が２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；
    　Ｒｅ、およびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、または置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基を表し（ここにおいて、式中にＲｆが２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；
    　Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、または置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基を表す。）を表す。）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
  2. 　Ｒａが、
    （１）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）ヒドロキシ、
    　（ｄ）カルボキシル、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
    　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
    　（ｋ）アミノ（該基は、
    　　（ｉ) Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　　（ｖ）５員～１０員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
    　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
    　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
    　　（ｉｖ）１～３個のハロゲン原子、および
    　　（ｖ）ヒドロキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （２）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （４）フェノキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （５）５員もしくは６員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （６）４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （７）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
    　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｃ）フェニル（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｄ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｅ）４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、
    　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
    　　（ｉｖ）１～３個のハロゲン、および
    　　（ｖ）ヒドロキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    　（ｆ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
    　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
    　　（ｉｖ）１～３個のハロゲン、および
    　　（ｖ）ヒドロキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （８）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｆ）で置換されていてもよい。）、または
    （９）Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｆ）で置換されていてもよい。）であり；
    　Ｒｂが、ｍが２である場合はそれぞれ独立して、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
    （５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  3. 　Ｒａが、ハロゲン原子、５員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子、５員のヘテロアリール、または４員～６員の飽和ヘテロ環で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｒｂが、複数ある場合はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  4. 　Ｒａがテトラゾリル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  5. 　環Ｄが、フェニル環、ピリジン環、またはピリミジン環であり、Ｒａの結合位置がＬの結合位置に対してオルト位である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  6. 　環Ｄが、フェニル環である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  7. 　Ｌが、－ＣＲ６１＝ＣＲ７１－、または－ＣＲ６１Ｒ６２－ＣＲ７１Ｒ７２－であり、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１およびＲ７２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり、Ｒｄが、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  8. 　Ｌが－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｒｄが水素原子である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  9. 　ＲＣが、
    （１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、またはピリジル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、
    （４）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）ヒドロキシ、
    　（ｄ）カルボキシル、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
    　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
    　（ｋ）アミノ（該基は、
    　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　　（ｖ）４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
    　　（ｉ）ハロゲン原子、
    　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）～（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （７）フェノキシ基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （８）５員もしくは６員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （９）４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１０）Ｃ１－６アルキル基（該基は、前記（１）～（９）に記載の基で置換されていてもよい。）、
    （１１）４員～１０員の環状アミノ基（該基は、前記（７）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （１２）アミノ基（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  10. 　ＲＣが、
    （１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、またはピリジル基で置換されていてもよい。）、
    （２）Ｃ３－６シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）Ｃ３－６シクロアルコキシ基、
    （４）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （５）６員のヘテロアリール基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）
    （６）４員～６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （７）フェノキシ基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （８）６員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （９）４員～６員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１０）４員～６員の環状アミノ基（該基は、前記（４）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （１１）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  11. 　ＲＣが、
    （１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、またはピリジル基で置換されていてもよい。）、
    （２）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （４）ピリジル基（該基は、前記（３）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （５）４員～６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（３）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （６）４員～６員の環状アミノ基（該基は、前記（３）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （７）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  12. 　ＲＣが、
    （１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、またはピリジル基で置換されていてもよい。）、
    （２）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （４）ピリジル基（該基は、前記（３）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （５）４員～６員の環状アミノ基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （６）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  13. 　ＲＣが、
    （１）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （３）４員～６員の環状アミノ基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （４）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  14. 　環Ｑが、下記式（３ａ）～（３ｚ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を表し；
    　Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；
    　Ｒ３１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基を表し；
    　Ｒ４１、およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し；
    　Ｒ５１、およびＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；
    　Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、または置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基を表し；
    　Ｒｍは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、または置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  15. 　環Ｑが、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｈ）、（３ｊ）、（３ｍ）、（３ｓ）、（３ｔ）、または（３ｕ）で表される基である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  16. 　環Ｑが、式（３ａ）、（３ｃ）、（３ｈ）、（３ｍ）、（３ｓ）、または（３ｔ）で表される基である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  17. 　環Ｑが、式（３ａ）、（３ｈ）、または（３ｓ）で表される基である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  18. 　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ４１、およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ３－１０シクロアルキル基であり；
    　Ｒ２１が、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （５）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    （６）アミノ基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    （７）Ｃ１－６アルキルカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （８）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （９）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、
    （１０）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）ヒドロキシ、
    　（ｄ）カルボキシル、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
    　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｋ）アミノ（該基は、
    　　（ｉ) Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　　（ｖ）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
    　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）～（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （１１）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（１０）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１２）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１０）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１３）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、
    （１４）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）～（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （１５）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）～（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１６）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、または
    （１７）カルボキシル基であり；
    　Ｒ３１が、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
    　（ａ）カルボキシル、
    　（ｂ）アミノカルボニル（該アミノは、
    　　（ｉ) Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、および
    　　（ｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｄ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
    　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    　（ｅ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （３）Ｃ３－１０シクロアルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    （４）Ｃ１－６アルキルカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
    （５）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
    　Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （５）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    （６）アミノ基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    （７）Ｃ１－６アルキルカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （８）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    （９）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
    　（ａ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１０）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）ヒドロキシ、
    　（ｄ）カルボキシル、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、
    　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｋ）アミノ（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｌ）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、
    　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ヒドロキシ、または１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（９）の（ａ）～（ｃ）で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１１）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、
    （１２）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１０）の（ａ）～（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１３）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、または
    （１４）カルボキシル基である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  19. 　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ４１、およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（該基は、Ｃ１－６アルコキシ、またはカルボキシルで置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、またはＣ１－６アルキルカルボニル基であり、Ｒ２１、Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、またはカルボキシル基である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  20. 　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３１が、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  21. 　Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）シアノ基、
    （３）カルボキシル基、
    （４）アミノ基（該アミノは、
    　（ａ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｄ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　（ｅ）４員～６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （５）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （６）４員～１０員の環状アミノ基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）ヒドロキシ、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、
    　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
    　　（ｉｉ）カルボキシル、
    　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
    　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
    　　（ｉｉ）カルボキシル、
    　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、または
    　　（ｖｉ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、および
    　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （７）４員～１０員の環状アミノカルボニル基（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （８）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）ヒドロキシ、
    　（ｄ）カルボキシル、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、
    　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
    　　（ｉｉ）カルボキシル、
    　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
    　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
    　　（ｉｉ）カルボキシル、
    　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｋ）アミノ（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｌ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （９）５員または６員のヘテロアリール基（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１０）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （１１）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
    　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
    　（ｂ）カルボキシル、
    　（ｃ）シアノ、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、
    　（ｅ）フェニル（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｇ）４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｈ）ヒドロキシ、
    　（ｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｋ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、または
    　（ｌ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、または
    （１２）Ｃ２－６アルケニル基（該基は、前記（１１）の（ａ）～（ｌ）で置換されていてもよい。）である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  22. 　Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）カルボキシル基、
    （３）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （４）４員～６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （５）フェニル基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （６）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （７）４員～６員の飽和ヘテロ環基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  23. 　Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
    （１）カルボキシル基、
    （２）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、または
    （３）４員～６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  24. 　Ｒｍが、
    （１）水素原子、
    （２）シアノ基、
    （３）カルボキシル基、
    （４）アミノ基（該アミノは、
    　（ａ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　（ｂ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｄ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　（ｅ）４員～６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （５）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （６）４員～１０員の環状アミノ基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）ヒドロキシ、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、
    　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
    　　（ｉｉ）カルボキシル、
    　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、または
    　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
    　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
    　　（ｉｉ）カルボキシル、
    　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、または
    　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、および
    　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （７）４員～１０員の環状アミノカルボニル基（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （８）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）ヒドロキシ、
    　（ｄ）カルボキシル、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、
    　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
    　　（ｉｉ）カルボキシル、
    　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
    　　（ｉ）１～３個のハロゲン原子、
    　　（ｉｉ）カルボキシル、
    　　（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｖ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    　　（ｖ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    　（ｋ）アミノ（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｌ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｍ）４員～１０員の環状アミノ（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｎ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、および
    　（ｏ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
    （９）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
    　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
    　（ｂ）カルボキシル、
    　（ｃ）シアノ、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、
    　（ｅ）フェニル（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）５員～６員のヘテロアリール（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｇ）４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｈ）ヒドロキシ、
    　（ｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）４員～１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    　（ｋ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、または
    　（ｌ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
    （１０）Ｃ２－６アルケニル基（該基は、前記（９）の（ａ）～（ｌ）で置換されていてもよい。）、
    （１１）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、前記（９）の（ａ）～（ｌ）で置換されていてもよい。）
    （１２）５員または６員のヘテロアリール基（該基は１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （１３）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、または
    （１４）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）～（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  25. 　Ｒｍが、
    （１）カルボキシル基、
    （２）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （３）４員～６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （４）４員～６員の飽和ヘテロ環基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、およびＣ１－６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、カルボキシル基で置換されていてもよい。）、
    （６）５員または６員のヘテロアリール基、
    （７）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、または
    （８）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  26. 　Ｒｍが、
    （１）カルボキシル基、
    （２）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、カルボキシル基で置換されていてもよい。）、
    （３）テトラゾリル基、
    （４）５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、
    （５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、または
    （６）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  27. 　Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、およびＲｍがカルボキシル基である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  28. 　式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒａ１は、ハロゲン原子、またはテトラゾリル基を表し；
    　Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を表し、
    　ＲＣ１は、置換されていてもよい４員～６員のシクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい４員～６員の飽和へテロ環基、置換されていてもよい４員～６員の環状アミノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し；
    　環Ｑ１は、下記式（５ａ）～（５ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表し；
    　Ｒ３２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表し；
    　Ｒｗは、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員～６員の環状アミノカルボニル基、テトラゾリル基、５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、またはベンゼンスルホニルアミノカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す。）で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  29. 　Ｒａ１は、ハロゲン原子、またはテトラゾリル基であり；
    　Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１－６アルコキシ基（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
    　ＲＣ１が、
    （１）シクロヘキシル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （４）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されてもよい）、
    （５）４員～６員の飽和へテロ環基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （６）４員～６員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （７）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）であり；
    　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子であり；
    　Ｒ３２は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基であり；
    　Ｒｗが、
    （１）カルボキシル基、
    （２）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル基（該アルキル基は１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
    （３）４員～６員の環状アミノカルボニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （４）テトラゾリル基、
    （５）５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、
    （６）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、カルボキシル基で置換されていてもよい。）、
    （７）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は１～３個のハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、または
    （８）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、カルボキシル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  30. 　ＲＣ１が、
    （１）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）ピリジル基（該基は、前記（２）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）で置換されてもよい）、
    （４）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （５）４員～６員の環状アミノ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （６）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）であり；
    　Ｒｗが、カルボキシル基、テトラゾリル基、５－オキソ－２,５－ジヒドロ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、カルボキシル基で置換されていてもよい。）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、またはベンゼンスルホニルアミノカルボニル基である、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  31. 　Ｒａ１がテトラゾリル基であり；
    ＲＣ１が、
    （１）シクロヘキシル基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）フェニル基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）４員～６員の環状アミノ基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい。）、または
    （４）アミノ基（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい。）、およびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）である、請求項２９または３０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  32. 　Ｒｗがカルボキシル基である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  33. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  34. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
  35. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
  36. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症の治療剤。
  37. 　FXIa阻害薬を製造するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
  38. 　血栓塞栓症の治療剤を製造するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
  39. 　血栓症の治療剤を製造するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
  40. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、FXIaを阻害する方法。
  41. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血栓塞栓症の治療方法。
  42. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血栓症の治療方法。
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