CN107428683A - 杂环取代的n‑磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途 - Google Patents

杂环取代的n‑磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了杂环取代的N‑磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明公开了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书。

Description

杂环取代的N-磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途 技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明特别涉及一种杂环取代的N-磺酰基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和作为钠离子通道(特别是Nav1.7)抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
背景技术
最近，英国的Cox等在Nature上首次报道了编码电压门控Nav1.7通道的SCN9A基因突变导致遗传个体无痛症的出人意料研究结果。该遗传突变的个体先天失去痛觉，但机体的其它功能完全正常，此外最近的研究表明，表达在DRG神经元的电压门控Nav1.7通道参与痛信号的产生并发挥控制痛觉信号传入的闸门功能。该研究提示Nav1.7通道可能会成为选择性治疗疼痛并无副作用的药物靶点。
Nav1.7(PN1，SCN9A)VGSC对河豚毒素的阻断敏感，其主要表达于末梢交感神经元和感觉神经元。SCN9A基因已由多种物种(包括人类、大鼠及兔)复制，并且显示人与大鼠基因之间的氨基酸有约90％的一致性。
越来越多的身体证据表明Nav1.7在多种疼痛状态(包括急性、慢性、炎性和/或神经性疼痛)中扮演重要的角色，在人类中，Nav1.7蛋白质积累于神经瘤，特别是引起疼痛的神经瘤。Nav1.7功能增加的突变(不论是遗传性或偶发性)已被认为涉及原发性红斑性肢痛(一种特征为四肢的灼痛和发炎的疾病)，和突发性极度疼痛症。有关非选择性钠通道阻断剂利多卡因和美西律可缓和遗传性红斑性肢痛的症状，以及卡马西平可有效地减低PEPD的侵袭的次数和严重度的报道结果与上述观察相一致。Nav1.7在疼痛中扮演的角色的其他证据可见于SCN9A基因的功能丧失的突变的显型。后续的研究已显示会导致SCN9A基因的功能丧失与CIP显型的许多不同的突变。
由于Nav1.7特异地在DRG感觉神经元表达而不在心肌细胞和中枢神经系统等其它组织表达，因此研发其特异阻断剂用于治疗慢性痛，不仅可能提高疗效，且副作用也会大大减少，并且Nav1.7离子通道的选择性抑制剂几乎可用于各种疼痛的治疗。
由于患急性或慢性疼痛疾病的许多患者对目前疼痛疗法响应较差，并且通常对阿片制剂产生抗性和不敏感性。此外，目前使用的钠通道阻断剂对于上述疾病 状况的功效在很大程度上受许多副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，比如视力模糊、眩晕、恶心和镇静，以及更潜在地威胁生命的心律失常和心力衰竭。
因此，鉴于目前可用药剂有限的效力和不可接受的副作用，迫切需要开发更加安全有效的镇痛药，使其具有较高功效和较少副作用。而Nav1.7离子通道是开发无成瘾性镇痛药物的重要靶标，Nav1.7离子通道高度选择性抑制剂可用于广泛的疼痛治疗，因此开发新型Nav1.7离子通道高度选择性抑制剂十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种Nav1.7离子通道高度选择性抑制剂及其在医药上应用。
本发明的第一方面提供了一种式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
式中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素、-NRaRb、C1-20烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-20烷氧基、-CHO、-CO-(C1-20烷基)、-CO-(C6-20芳基)、C6-20芳基、-CONRaRb、-C(O)O-(C1-20烷基)、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)或-SO2-(C6-20芳基)；
R5为氢、C1-20烷基、C3-20环烷基、卤代C1-20烷基；
R6为C6-20芳基、C1-20烷基、-NRaRb；其中，Ra、Rb各自独立地为氢、C1-20烷基、C3-20环烷基或C6-20芳基；
L1连接在环上的任意不同的位置，为一个键、或-C(O)N(Ry)-、-N(Ry)C(O)-、-N(Ry)SO2-、-SO2N(Ry)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-、-S(O)-、-SO2-、-N(Ry)-、-O-、-S-、-C(O)-或亚环丙基；其中，Ry、Rx各自独立地为氢、卤素、羟基、CN、NO2、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C3-20环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基或C6-20芳基；r1、r3各自独立地为0、1、2或3；r2为0或1；
W1、W2各自独立地为C、N、O或S；
n、m各自独立地为0、1、2或3，且n、m不同时为0；其中，当n为0时或m 为0时，W1和W2之间通过单键相连；
(R0)p为环上的任意位置的氢被p个R0取代，p为0、1、2、3、4或5，每个R0相同或不同，各自独立地为氢、氘、C1-20烷基、氘代C1-20烷基或卤代C1-20烷基；或任意两个R0通过单键或-(CH2)p1-连接，p1为1、2或3；
A为C6-20芳基、3至7元单环、8至10元双环、3至7元单杂环、8至10元双杂环、5或6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、苯并3至7元单环、苯并3至7元单杂环、5至6元单环杂芳基环并3至7元单环、5至6元单环杂芳基环并3至7元单杂环；
其中，所述烷基、环烷基、环烷氧基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、3至7元单环、8至10元双环、3至7元单杂环、8至10元双杂环、5或6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、苯并3至7元单环、苯并3至7元单杂环、5至6元单环杂芳基环并3至7元单环、或5至6元单环杂芳基环并3至7元单杂环为取代的或未取代的；且所述的取代是指基团中的1-5个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、硝基、羟基、氰基、C6-20芳基、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基、C3-20环烷基、卤代C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、卤代C3-20环烷氧基、C2-20烯基、卤代C2-20烯基、C2-20炔基、卤代C2-20炔基、C1-20烷硫基、卤代C1-20烷硫基、C1-20烷基氨基、卤代C1-20烷基氨基、硫醇、3元至20元的杂环烷基、3元至20元的杂环烷基氧基、C3-20环烷硫基、卤代C3-20环烷硫基、3元至20元的杂环烷基硫基、氧代基、C1-20羟烷基、羧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)-(C1-20烷基)、-N(Ra)SO2-(C1-20烷基)、-SO2N(RaRb)、-C(O)O-(C1-20烷基)、-CHO、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)、-SO2-(C6-20芳基)、-CO-(C6-20芳基)；Ra、Rb各自独立地为氢、C1-20烷基、C3-20环烷基或C6-20芳基，并且，选自：
其中，A、L1、R0如上所定义。
在另一优选例中，W1为N、O、S或C，当W1为O或S时，L1与环上除W1和W2以外的其它任意碳原子连接，当W1为N或C时，L1与环上除W2以外的其它任意环原子连接，较佳地，L1与W1连接。
在另一优选例中，每个R0相同或不同，各自独立地为氢。
在另一优选例中，A为C6-20芳基或5或6元单环杂芳基环。
在另一优选例中，A为苯基或吡啶基；所述的苯基或吡啶基为取代的或未取代的；且所述的取代是指基团中的1-5个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基、C3-20环烷基、和C3-20环烷氧基。
在另一优选例中，L1为一个键、或-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-；其中，Ry、Rx各自独立地为氢；r1、r3各自独立地为0、1、2或3；r2为0或1。
在另一优选例中，所述选自：其中，A、L1、R0如上所定义。
在另一优选例中，选自：
L1为一个键、或-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-；其中，Ry、Rx各自独立地为氢；r1、r3各自独立地为0、1、2或3；r2为0或1；和/或
每个R0相同或不同，各自独立地为氢。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、C3-20环烷基；
R5为氢；和/或
R6为C1-20烷基、-NRaRb；其中，Ra、Rb各自独立地为氢、或C1-20烷基。
在另一优选例中，所述化合物为式(III)所示化合物：
式中，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rx、Ry、r1、r2、r3、A、W1、W2、n、p、m如上所定义。
在另一优选例中，式(III)化合物中，W1为N、O、S或C，当W1为O或S时，(CRyRx)r1与环上除W1和W2以外的其它任意碳原子连接，当W1为N或C时，(CRyRx)r1与环上除W2以外的其它任意环原子连接，r1如上所定义。
在另一优选例中，W2为N。
在另一优选例中，W1为N、O、S或C。
在另一优选例中，A为其中R1’、R2’、R3’、R4’、R5’如说明书中所定义。
在另一优选例中，A为其中R21、R31、R41、R51、R12、R32、R42、R52、R13、R23、R43、R53各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基、氰基、C6-20芳基、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、卤代C1-20烷氧基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、卤代C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、卤代C3-20环烷氧基、C2-20烯基、卤代C2-20烯基、C2-20炔基、卤代C2-20炔基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)-(C1-20烷基)、-N(Ra)SO2-(C1-20烷基)、-SO2N(RaRb)、-C(O)O-(C1-20烷基)、-CHO、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)、-SO2-(C6-20芳基)、-CO-(C1-20烷基)、-CO-(C6-20芳基)；Ra、Rb如上所定义。
在另一优选例中，所述化合物为式(Ⅳ)所示化合物：
式中，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rx、Ry、r1、r2、r3、A、W2、n、p、m定义如前；W1为N或C。
在另一优选例中，r2为0。
在另一优选例中，r1、r3为0；r2为1。
在另一优选例中，r1为1、2或3；r2为1；r3为0。
在另一优选例中，r1为0；r2为1；r3为1、2或3。
在另一优选例中，r1、r2、r3为0。
在另一优选例中，所述化合物为式(V)所示化合物：
式中，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、W1、W2、n、p、m定义如前；R1’、R2’、R3’、R4’、R5’各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基、氰基、C6-20芳基、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、卤代C1-20烷氧基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、卤代C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、卤代C3-20环烷氧基、C2-20烯基、卤代C2-20烯基、C2-20炔基、卤代C2-20炔基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)-(C1-20烷基)、-N(Ra)SO2-(C1-20烷基)、-SO2N(RaRb)、-C(O)O-(C1-20烷基)、-CHO、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)、-SO2-(C6-20芳基)、-CO-(C1-20烷基)、-CO-(C6-20芳基)；Ra、Rb如上所定义。
在另一优选例中，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、卤代C1-20烷氧基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、C3-20环烷氧基。
在另一优选例中，R21、R31、R41、R51、R12、R32、R42、R52、R13、R23、R43、R53各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、卤代C1-20烷氧基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、C3-20环烷氧基。
在另一优选例中，式(V)化合物中，L1为-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-，r1、r2、r3如上所定义。
在另一优选例中，式(V)化合物中，L1为-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-，r1、r3为0；r2为1。
在另一优选例中，式(V)化合物中，W1为N、O、S或C，当W1为O或S时，L1与环上除W1和W2以外的其它任意碳原子连接，当W1为N或C时，L1与环上除W2以外的其它任意环原子连接，较佳地，L1与W1连接。
在另一优选例中，式(V)化合物中，W2为N。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、C3-20环烷基；
R5为氢；
R6为C1-20烷基、-NRaRb；
其中，Ra、Rb各自独立地为氢、或C1-20烷基；
W1、W2各自独立地为C、O、S或N；
L1为一个键、或-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-、-O-或-C(O)-；其中，Ry、Rx各自独立地为氢；r1、r3各自独立地为0或1；r2为0或1；
n、m各自独立地为1或2；
(R0)p为环上的任意位置的氢被p个R0取代，p为0；
A为苯基；
且当W1和/或W2为O或S时，L1和A分别与环上除W1和W2以外的其它任意碳原子连接；
当W1和/或W2为N或C时，A与环上除W1以外的其它任意环原子连接，L1与环上除W2以外的其它任意环原子连接；和/或
其中，所述烷基、环烷基或苯基为取代的或未取代的；且所述的取代是指基团中的1-5个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基。
在另一优选例中，R2和R4为氢，且R1、R3各自独立地为卤素、C3-6环烷基、C1-3烷基、C3-6环烷氧基或C1-3烷氧基。
在另一优选例中，所述式(II)-(V)所示化合物：
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、C3-20环烷基；
R5为氢；
R6为C1-20烷基、-NRaRb；其中，Ra、Rb各自独立地为氢、C1-20烷基；
选自：
A为C6-20芳基或5或6元单环杂芳基环；
L1为一个键、或-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-；其中，Ry、Rx各自独立地为氢；r1、r3各自独立地为0、1、2或3；r2为0或1；
每个R0相同或不同，各自独立地为氢；
所述烷基、环烷基、芳基、5或6元单环杂芳基环为取代的或未取代的；且所述的取代是指基团中的1-5个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、硝基、羟基、氰基、C6-20芳基、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基、C3-20环烷基、卤代C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、卤代C3-20环烷氧基、C2-20烯基、卤代C2-20烯基、 C2-20炔基、卤代C2-20炔基、C1-20烷硫基、卤代C1-20烷硫基、C1-20烷基氨基、卤代C1-20烷基氨基、硫醇、3元至20元的杂环烷基、3元至20元的杂环烷基氧基、C3-20环烷硫基、卤代C3-20环烷硫基、3元至20元的杂环烷基硫基、氧代基、C1-20羟烷基、羧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)-(C1-20烷基)、-N(Ra)SO2-(C1-20烷基)、-SO2N(RaRb)、-C(O)O-(C1-20烷基)、-CHO、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)、-SO2-(C6-20芳基)、-CO-(C6-20芳基)；Ra、Rb各自独立地为氢、C1-20烷基、C3-20环烷基或C6-20芳基。
在另一优选例中，所述苯基为其中R1’、R2’、R3’、R4’、R5’各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、卤代C1-20烷氧基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、C3-20环烷氧基。
在另一优选例中，所述吡啶基为其中R21、R31、R41、R51、R12、R32、R42、R52、R13、R23、R43、R53各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、卤代C1-20烷氧基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、C3-20环烷氧基。
在另一优选例中，r1为0；r3为1；r2为0。
在另一优选例中，选自：
L1为一个键、或-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-；其中，Ry、Rx各自独立地为氢；r1、r3各自独立地为0、1、2或3；r2为0或1；
每个R0相同或不同，各自独立地为氢。
在另一优选例中，r1、r3为0；r2为1。
在另一优选例中，r1为1；r2为1；r3为0。
在另一优选例中，R1、R3各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基或C3-20环烷基；R2和R4为氢。
在另一优选例中，C1-20烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。
在另一优选例中，C3-20环烷基为环丙基。
在另一优选例中，卤代C1-20烷基为三氟甲基。
在另一优选例中，卤代C1-20烷氧基为三氟甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲氧基。
在另一优选例中，C1-20烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基。
在另一优选例中，C3-20环烷氧基为环丙氧基。
在另一优选例中，卤素为氟或氯。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
在另一优选例中，所述化合物为
在另一优选例中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、L1、Ry、Rx、W1、W2、n、m、R0、A等各自独立地为实施例中各具体式II化合物中相应的基团。
在另一优选例中，本发明的式II化合物为实施例部分中所制备的各具体化合物，尤其是Z-4至Z-165中任一化合物。
在另一优选例中，所述化合物为本申请实施例所制备的化合物。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述组合物包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，或本发明第二方面所述药物组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的应用。
在另一优选例中，所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸系统疾病、精神疾病或其组合。
在另一优选例中，所述疾病或病症选自与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、 糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、突发性张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关病症、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症，家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经损伤导致的缺血性疾病状态下的神经保护、快速性心律失常、心房颤动和心室颤动。
在另一优选例中，所述疼痛选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、牙痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛或纤维肌痛或其组合。
本发明第四方面提供了一种治疗哺乳动物疾病或病症的方法，所述方法包括给需要的对象(如哺乳动物)施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，或本发明第二方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了Two ways ANOVA测试中各组对应的大鼠舔后肢次数随时间变化图；图1中，*、**、***分别表示待测化合物组与空白组相比，P<0.05、0.01、0.001。
图2显示了unpaired t-测试中各组对应的大鼠舔后肢次数的曲线下面积；图2中，*、**、***分别表示待测化合物与空白组比较，P<0.05、0.01、0.001。
图3显示了Two ways ANOVA测试中各组对应的大鼠舔后肢所用时间变化图；图3中，*、**、***分别表示待测化合物与空白组相比，P<0.05、0.01、0.001。
图4显示了unpaired t-测试中各组对应的大鼠舔后肢所用时间的曲线下面积；图4中，*、**、***分别表示待测化合物与空白组比较，P<0.05、0.01、0.001。
图5显示了化合物Z-97在脊神经结扎大鼠模型中大鼠冷痛觉测试基线。
图6显示了化合物Z-97在脊神经结扎大鼠模型中抑制冷刺激痛觉超敏效果。
图7显示了化合物Z-4在脊神经结扎大鼠模型中大鼠冷痛觉测试基线。
图8显示了化合物Z-4在脊神经结扎大鼠模型中抑制冷刺激痛觉超敏效果。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了本发明的杂环取代的N-磺酰基苯甲酰胺衍生物对Nav1.7具有较高的抑制活性，同时对Nav1.5的抑制活性明显较弱，对Nav1.7具有明显的选择抑制活性。同时在疼痛模型测试中还显示出明显的镇痛效果，因此本发明的系列化合物可开发成用于广泛疼痛的治疗的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
如本文所用，“C1-20烷基”指包含1至20个碳原子的直链和支链的饱和的脂族烃基，如下定义类似；更优选为C1-10烷基，非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等；更优选为C1-6烷基，最优选为C1-3烷基。
如本文所用，“烯基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的脂族烃基，“C2-20烯基”是指包含2至20个碳原子的直链和支链的烯基，如下定义类似；更优选为C2-10烯基；更优选为C2-6烯基；最优选C2-4烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。
如本文所用，“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的脂族烃基，“C2-20炔基”指包含2至20个碳原子的直链和支链的炔基，如下定义类似；更优选为C2-10炔基；更优选为C2-6炔基；更优选为C2-4炔基；例 如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，“C3-20环烷基”是指包含3至20个碳原子的环烃基，如下定义类似；更优选为C3-10环烷基；更优选为C3-8环烷基；最优选为C3-6环烷基。单环环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。多环环烷基的非限制性实施例包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
如本文所用，“杂环烷基”和“杂环基”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，优选为3元至20元的杂环烷基(是指杂环烷基包含3至20个环原子，且其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳)；更优选为3元至10元的杂环烷基，其中1～3个环原子是杂原子；更优选为3元至6元的杂环烷基；更优选为5元至6元的杂环烷基。单环杂环基的非限制性实施例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基的非限制性实施例包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
如本文所用，“部分不饱和”是指含有一个或多个不饱和键但不具有完全共轭的π电子系统。
如本文所用，“C1-20烷氧基”指-O-(C1-20烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-10烷氧基，更优选C1-6烷氧基，最优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
如本文所用，“C3-20环烷氧基”指-O-(C3-20环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-10环烷氧基，优选C3-8环烷氧基，更优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-20芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至20个碳原子的芳基；更优选为C6-12芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C1-20烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。优选为卤代C1-10烷基，更优选为卤代C1-6烷基， 最优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-20烷基的例子包括(但不限于)一氯乙基、二氯甲基、1,2-二氯乙基、一溴乙基、一氟乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
又例如，“卤代C1-20烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-10烷氧基，更优选为卤代C1-6烷氧基，最优选为卤代C1-3烷氧基。包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C3-20环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-10环烷基，更优选为卤代C3-8环烷基，最优选为卤代C3-6环烷基。包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“氘代C1-20烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-10烷基，更优选为氘代C1-6烷基，最优选为氘代C1-3烷基。氘代C1-20烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
如本文所用，“C1-20羟烷基”指被羟基取代的C1-20烷基，其中烷基的定义如上所述。优选为C1-10羟烷基，更优选为C1-6羟烷基，最优选为C1-3羟烷基。
如本文所用，“氨基”指-NH2，“氰基”指-CN，“硝基”指-NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“硫醇”指-SH，“亚环丙基”结构为：
如本文所用，“羧酸酯基”指-C(O)O-(C1-20烷基)或(C3-20环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
如本文所用，“C1-20烷硫基”指-S-(C1-20烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选为C1-10烷硫基，更优选为C1-6烷硫基，最优选为C1-3烷硫基。
如本文所用，“C1-20烷基氨基”指-(C1-20烷基)-NH2或-NH2-(C1-20烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选为C1-10烷基氨基，更优选为C1-6烷基氨基，最优选为C1-3烷基氨基。
如本文所用，“C3-20环烷硫基”指-S-(C3-20环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选为C3-10环烷硫基，更优选为C3-8环烷硫基，最优选为C3-6环烷硫基。
如本文所用，“3元至20元的杂环烷基硫基”指-S-(3元至20元的杂环烷基)，其中杂环烷基的定义如上所述。优选为3元至10元的杂环烷基硫基。
如本文所用，“3元至20元的杂环烷基氧基”指-O-(3元至20元的杂环烷基)，其中杂环烷基的定义如上所述。优选为3元至10元的杂环烷基氧基。
如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“3至7元单环”是指含3至7个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。优选5至6元。单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。
如本文所用，“3至7元单杂环”是指3至7元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代。优选5至6元。单杂环的实例包括(但不限于)四氢呋喃环、四氢噻吩环、吡咯烷基环、哌啶环、吡咯啉环、噁唑烷环、哌嗪环、二氧戊环、吗啉环、硫代吗啉环、高哌嗪环、吡喃环等。
如本文所用，“8至10元双环”是指含8至10个环原子的饱和的全碳双环或部分不饱和的全碳双环，双环的实例包括(但不限于)：
如本文所用，“8至10元双杂环”是指8至10元双环中的1、2、3、4或5个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代。双杂环的实例包括(但不限于)四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环等。
如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲哚环、异吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吲唑环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、喹唑啉环、喹喔啉环、噌啉环、酞嗪环。
如本文所用，“苯并3至7元单环或苯并3至7元单杂环”是指含3至7个环原子的单环或单杂环稠合于苯环上形成的双环结构，优选苯并5至6元单环或苯并5至6元单杂环。非限制性实施例包含：
如本文所用，“5至6元单环杂芳基环并3至7元单环或5至6元单环杂芳基环并3至7元单杂环”是指3至7元单环或3至7元单杂环稠合于5至6元单环杂芳基环上形成的双环结构，非限制性实施例包含：
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能 的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，烷基可以是取代的或未取代的，烯基可以是取代的或非取代的，炔基可以是取代的或非取代的，环烷基可以是取代的或未取代的，杂环基可以是取代的或未取代的，烷氧基可以是任选取代的或未取代的，环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，芳基可以是取代的或未取代的，3至7元单环可以是取代的或未取代的，3至7元单杂环可以是取代的或未取代的，8至10元双环可以是取代的或未取代的，8至10元双杂环可以是取代的或未取代的，苯并3至7元单环或苯并3至7元单杂环可以是取代的或未取代的，5至6元单环杂芳基环并3至7元单环或5至6元单环杂芳基环并3至7元单杂环可以是取代的或未取代的，上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、C1-20烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、C3-20环烷基、3元至20元的杂环基、C6-20芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基、C3-20环烷氧基、3元至20元的杂环烷基氧基、C3-20环烷硫基、3元至20元的杂环烷基硫基、氧代基、氨基、C1-20羟烷基、羧基或羧酸酯基。
制备方法
本发明提供了式(II)化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作容易地制备，这些操作是所属领域技术人员熟练掌握的。这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
本发明式(II)化合物可以参照下述合成路线进行制备，在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
路线1
步骤1：可先通过例如草酰氯、羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐、基于脲的酰胺偶联剂或碳二亚胺等试剂激活式(I-a)化合物中的羧基，随后在亲和性碱，例如4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶/N,N-二异丙基乙胺的存在下与式(I-b)化合物中的磺酰胺基团发生置换反应，生成式(I-c)化合物。
步骤2：式(I-c)化合物与式(I-d)化合物在碱体系的存在下，通过取代反应(例如亲和取代反应等)或偶联反应(如Suzuki偶联等)生成式(I-e)化合物，合适的碱体系包括存在于DMSO的叔丁醇钾、存在于DMF中的氢化钠、存在于DMF的碳酸钾等。
步骤3：式(I-e)化合物可与式(I-f)化合物发生取代反应生成式(II)化合物，式(I-f)中的Lev为离去基团，包括(但不限于)三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
路线2
式(I-d)化合物可先与式(I-f)化合物发生取代反应生成式(I-g)化合物，随后与式(I-c)化合物反应生成式(II)化合物，反应条件分别同路线1中的步骤3和步骤2。
以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。如无特殊说明，合成路线中所使用的试剂和原料化合物均可市购得到，或本领域技术人员根据所设计的不同化合物结构参考已知方法制备得到。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的杂环取代的N-磺酰基苯甲酰胺衍生物，其对Nav1.7具有高选择抑制活性，可用作广泛疼痛治疗的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，THF为四氢呋喃，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，BINAP为(2R,3S)-2,2’-双二苯膦基-1,1’-联萘。如本文所用，室温是指约为25℃。
化合物1-a的制备方法：
步骤a：将化合物1-a-1(14.8g，0.10mol)加入到三氟甲磺酸(150ml)中，混合物冷却到0℃，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(24.75g，0.110mol)。混合物在室温下，搅拌2h。将反应液慢慢倒入冰水中，搅拌约15分钟。用石油醚(3x 100ml)萃取。有机相用硫代亚硫酸钠水溶液(100ml)洗涤，硫酸钠干燥。过滤旋干滤液，粗品用柱层析纯化，石油醚洗脱，得到化合物1-a-2(14.0g，产率：55％)为粉红色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ:7.78(dd,J＝8.0，6.4Hz,1H)，6.94(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H)。
步骤b：在N2保护下，将化合物1-a-2(14g，0.051mol)溶解在1,4-二氧六环(140ml)中，分别加入加三乙胺(15.6g，0.153mol)，水(10ml)，1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(2.08g，2.55mmol)。混合物在10公斤的一氧 化碳压力下，80℃搅拌18h。将反应液慢慢升温至室温，加入1N NaOH水溶液(250ml)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(250ml)萃取。水相用1N HCl水溶液调pH至2。用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取,有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤，有机相用硫酸钠干燥。过滤旋干滤液，得到化合物1-a-3(7.8g，产率：80％)为白色固体。MS m/z(ESI):193[M+H]+。纯度＝98％(UV214)。
步骤c：在N2保护下，将化合物1-a-3(7.8g，0.041mol)溶解在无水二氯甲烷(100ml)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11.65g，0.061mol)，DMAP(11.07g，0.090mol)。混合物在室温搅拌10分钟，加入甲基磺酰胺2(4.82g，0.061mol)。混合物在室温搅拌18h。向反应液中加150ml水中,混合物在室温搅拌0.5h，分出水相。水相用1N HCl水溶液调pH至3后，用二氯甲烷(3x 100ml)萃取,有机相用饱和食盐水(200ml)洗，硫酸钠干燥，40℃旋干。粗品过柱(100-200目硅胶),石油醚：乙酸乙酯＝(1:1)洗脱，得到化合物1-a(3.8g，产率：35％)为白色固体。MS m/z(ESI):270[M+H]+。纯度＝100％(UV214)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ:12.41(s,1H)，8.00(t,J＝7.6Hz,1H)，7.74(t,J＝10.0Hz,1H)，3.37(s,3H)。
化合物6-a的制备方法：
步骤：向化合物6-a-1(1g，10mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)的20ml乙腈溶液中，0℃滴加三氟甲磺酸酐(2.82g，10mmol)，室温搅拌2h，加入4-溴-2-氯苯酚(1.25g，6mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)，60℃搅拌5h。反应结束，冷却至室温，过滤，乙酸乙酯洗，滤液减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到无色油状化合物6-a(1.4g)，直接用于下一步反应，产率80.5％。
化合物9-a的制备方法：
步骤：向9-a-1(400mg，2.27mmol)的10ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入甲基磺酰胺(268mg，2.73mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)(1.3g，3.41mmol)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)(880mg，6.81mmol)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)(50mg)，60℃搅拌1h。反应结束，冷却至室温，加入二氯甲烷，3N盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到红色固体化合物9-a(250mg)，直接用于下一步反应，纯度45％，产率44％。MS m/z(ESI):252.0[M-H]+。
化合物11-a的制备方法：
步骤a：化合物11-a-1(5g，31.6mmol)溶解于20ml硫酸中，冷却至0℃，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(4.4g，15.5mmol)，0℃搅拌2h。反应结束，倒入冰水中，过滤得白色固体化合物11-a-2(6.62g)，纯度94.37％，产率88.62％，MSm/z(ESI):237[M+H]+。
步骤b：向11-a-2(3g，12.7mmol)，甲基磺酰胺(2.4g，25.4mmol)的300ml二氯甲烷溶液中加入HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)(7.2g，19.1mmol)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)(3.3g，25.4mmol)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)(159mg,1.3mmol)，室温搅拌过夜。反应结束，加入水洗，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到红色固体化合物11-a(3.6g)，直接用于下一步反应，纯度88.2％，产率90％，MS m/z(ESI):314[M+H]+。
化合物13-a的制备方法：
步骤a：将化合物13-a-1(50g,0.40mol)加入到浓盐酸(400ml)中，混合物冷却到0℃，滴加亚硝酸钠(28.6g,0.44mol)的水(100ml)溶液。混合物在0℃反应0.5h后，加入氯化亚铜(91.68g,0.48mol)。混合物在室温搅拌0.5h后，加热到100℃搅拌1h。冷却后过滤，滤液用石油醚(500ml x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(500ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得粗品通过柱层析提纯(eluent/PE:EA＝10:1)，得到到无色油状化合物13-a-2(24.1g，产率：41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.10(brs,1H),12.50(brs,1H),7.87(d,J＝6.0Hz，1H),7.76(d,J＝10.0Hz，1H),3.38(s,3H)。
步骤b：将化合物13-a-2(18.72g,130mmol)溶解在无水THF(200ml)中，冷却至-78℃,氮气保护下，滴加n-BuLi(62.4ml,2.4M/L,248mmol)。混合物在-78℃搅拌1h，然后倒到干冰上。混合物在-78℃搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。混合物倒入2N盐酸水溶液(200ml)中，用乙酸乙酯(250ml)萃取。分出有机相用食盐水(200ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤。滤液用旋转蒸发仪旋干滤液得白色固体13-a-3(9.1g，产率:37％).ESI-MS(M-H)-:187。纯度＝80％(UV214)。
步骤c：将化合物13-a-3(9.1g,48mmol)溶解在无水DCM(150mL)中，冷却至0℃，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(13.76g,72mmol)，DMAP(11.8g,96mmol),甲基磺酰胺(9.12g,96mmol)。混合物在室温搅拌18h后，倒入2N盐酸水溶液(100ml)中，混合物在室温搅拌0.5h后，分出有机相用食盐水(100ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤。滤液用旋转蒸发仪旋干滤液得白色固体13-a-4(9.6g，产率:78％).ESI-MS(M+H)+:266.0。纯度＝91％(UV214)。
步骤d：将化合物13-a-4(7.95g,30mmol)溶解在无水DME(100ml)中，加入NBS(12.21g,69mmol)，偶氮二异丁氰(0.59g,3mmol)。混合物在搅拌条件下，回流18h后，用旋转蒸发仪旋干滤液。残留物用HPLC柱制备得白色固体13-a-5 (3.1g，产率:30％)。ESI-MS(M+H)+:343.7。纯度＝98.2％(UV214)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz，1H),7.36(d,J＝12.0Hz，1H),4.54(s,2H),3.43(s,3H)。
步骤e：将化合物13-a-5(0.686mg,2mmol)加入到2％稀硫酸(25ml)中，搅拌下，加入高碘酸钠(856mg,4mmol)。混合物在100℃反应18h。用乙酸乙酯(3x 50ml)萃取，有机相用10％硫代硫酸钠洗涤(50ml)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得粗品通过柱层析提纯(DCM:MeOH＝10:1)，得到白色固体13-a(266mg，产率：41.6％)。ESI-MS(M+H)+:295.8。纯度＝98.5％(UV214)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.10(brs,1H),12.50(brs,1H),7.87(d,J＝6.0Hz，1H),7.76(d,J＝10.0Hz，1H),3.38(s,3H)。
化合物15-a的制备方法：
步骤：将化合物15-a-1(500mg,2.4mmol)溶解在2-甲基丙-1-醇(2.7g，36mmol)中，加入碳酸铯(1.6g,4.8mmol)。180℃搅拌30分钟。反应结束，冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯(2x 50ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到无色油状化合物15-a(400mg，产率：63.5％)。
化合物17-a的制备方法：
步骤a：向化合物17-a-1(4.5g,28.8mmol)，对甲苯磺酸(499mg,2.9mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，冷却至零摄氏度缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(4g,30.3mmol)，搅拌2小时，室温搅拌过夜。反应结束，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体化合物17-a-2(5g)。MSm/z(ESI):189[M-1]-。
步骤b：向化合物17-a-2(5g,26.3mmol)的甲醇(130ml)溶液中逐滴加入浓硫酸(7ml,1mmol)，回流搅拌5小时。反应结束，冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷室温搅拌20 分钟，过滤得到白色固体化合物17-a(4.2g)。MS m/z(ESI):203[M-1]-。
化合物23-a的制备方法：
步骤a：以化合物23-a-1(1g)为原料参照实施例29中步骤2的制备方法，得到化合物23-a-2(683mg)，纯度83.85％，产率83％，MS m/z(ESI):168.1[M+H]+。
步骤b：向化合物23-a-2(385mg，2.296mmol)的乙腈(5ml)溶液中零摄氏度加入对甲基苯磺酸(474mg，2.756mmol)，4-氯苯胺与叔丁基亚硝酸酯(284mg，2.756mmol)，四丁基溴化铵(1479mg，4.593mmol)，溴化亚铜(33mg，0.23mmol)，室温搅拌1小时。反应结束，食盐水洗，干燥分离有机相，减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到无色油状化合物23-a(394mg)，纯度73.57％，产率75％。
化合物30-a的制备方法：
步骤：以化合物30-a-1(10g)为起始原料，参照实施例4步骤1的方法制备，得到化合物30-a(6.5g)。MS m/z(ESI):102[M+H-36]+。
化合物32-a，33-a，34-a的制备方法：
化合物32-a参照化合物15-a的方法进行制备，不同的是将步骤中的15-a-1换成5-溴-3-氯-2-氟吡啶，2-甲基丙-1-醇换成丙-2-醇，反应条件换成100摄氏度搅拌过夜。
化合物33-a参照化合物15-a的方法进行制备，不同的是将步骤中的15-a-1换成4-溴-2-氯苯酚，2-甲基丙-1-醇换成2-碘丙烷，反应条件换成80摄氏度搅拌3小时。
化合物34-a参照化合物15-a的方法进行制备，不同的是将步骤中的15-a-1 换成4-溴-2-氯苯酚，2-甲基丙-1-醇换成2-氯-2,2-二氟乙酸钠盐，反应条件换成100摄氏度搅拌2小时。
实施例4：5-氯-4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Z-4)的制备
步骤1：向50ml单口圆底烧瓶中加入化合物5-a(517mg，2.98mmol)，盐酸(4M，5ml，20mmol)，甲醇5ml，室温搅拌过夜。反应结束，反应液减压浓缩得到固体化合物4-b(325mg)，直接用于下一步反应，产率99.4％。MSm/z(ESI):74[M+H]+。
步骤2：向50ml密封管中加入4-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯(215mg，0.781mmol)，化合物4-b(127mg，1.159mmol)，Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)(36mg，0.039mmol)，BINAP((±)-2,2’-双-(二苯膦基)-1,1’-联萘)(51mg，0.082mmol)，叔丁基醇钾(263mg，2.344mmol)，7ml 1,4-二氧六环，90℃搅拌2h。反应结束，冷却至室温，加入30ml水和30ml乙酸乙酯，过滤，乙酸乙酯萃取，分离合并有机相，滤液减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到黄色油状化合物4-c(215mg)，直接用于下一步反应，纯度73.3％，产率89.6％。MS m/z(ESI):268.0[M+H]+。
步骤3：化合物4-c(135mg，0.504mmol)，5-氯-2,4-二氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(107mg，0.397mmol)，碳酸铯(260mg，0.798mmol)，6ml二甲基亚砜的混合物，在微波条件下，220℃搅拌30分钟。反应结束，冷却至室温，加入30ml 水，调pH为6～7，乙酸乙酯萃取，分离有机相，减压浓缩得到深度油状物300mg，经Combi-flash柱层析纯化得到白色固体化合物Z-4(30mg)，纯度98.77％，产率69.0％。MS m/z(ESI):517.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.18(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝12Hz,1H),6.73(d,J＝2.8Hz,1H),6.51～6.54(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),5.31～5.36(m,1H),4.39～4.44(m,2H),3.90～3.94(m,2H),3.36(s,3H)。
实施例7-21、165
化合物Z-7、Z-8、Z-9、Z-10、Z-11、Z-12、Z-13、Z-14、Z-15、Z-16、Z-17、Z-18、Z-19、Z-20以化合物4-b为起始原料，参照实施例4的方法进行制备，不同的是将步骤2中4-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯分别换成4-溴-1,2-二氯苯、1-溴-2-氯苯、1-溴-3-氯苯、1-溴-3,5-二氯苯、1-溴-4-氯苯、1-溴-4-(三氟甲氧基)苯、1-溴-4-氟苯、化合物6-a、4-溴-2-氯-1-氟苯、1-溴-3,5-二氟苯、1-溴-3-(三氟甲氧基)苯、1-溴-2-(三氟甲氧基)苯、4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯、化合物15-a。
化合物Z-21以化合物4-c为起始原料，参照实施例4的方法进行制备，不同的是将步骤3中化合物1-a换成化合物9-a。
化合物Z-165参照Z-7类似方法制备。
实施例26：(S)-5-氯-4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁-2-基)甲氧基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Z-24)的制备
步骤1：向化合物8-a(333mg，3.294mmol)的5ml THF溶液中，零℃滴加6.6ml硼烷/THF溶液(1M)，滴加完毕，60℃搅拌5h。反应结束，冷却至室温，加入甲醇，减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，过滤，滤液减压浓缩得无色油状化合物24-b(340mg)。不经纯化直接下一步。
步骤2：以化合物24-b(340mg)为原料参照实施例4中步骤2的制备方法，得到黄色固体化合物24-c(130mg)，纯度65％，产率18％。
步骤3：以化合物24-c(130mg)为原料参照实施例4中步骤3的制备方法，得到白色固体化合物Z-24(11mg)，纯度100％，产率7％，MS m/z(ESI):531.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝6Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.02(d,J＝2Hz,1H),6.69(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),4.50(d,J＝3.2Hz,1H),4.39-4.34(m,2H),4.03-3.99(m,1H),3.69(d,J＝7.2Hz,1H),3.32(s,3H),3.04-3.02(m,2H)。
实施例27：
化合物Z-27参照实施例26的方法进行制备，不同的是将步骤1中化合物8-a换成(R)-氮杂环丁烷-2-羧酸，将步骤2中的4-(溴甲基)-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯换成4-溴-1,2-二氯苯。
实施例29：4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-环丙基-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Z-26)的制备
步骤1：以化合物4-c(240mg)为原料参照实施例4中步骤3的制备方法，将化合物1-a换成化合物11-a得到黄色固体化合物26-b(160mg)，纯度26.11％，产率27.8％，MS m/z(ESI):563[M+H]+。
步骤2：向化合物26-b(140mg，0.25mmol)，环丙基硼酸(43mg，0.5mmol)的10ml二氧六环溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg，0.03mmol)，碳酸铯(163mg，0.5mmol),氩气保护，100℃搅拌过夜。反应结束，冷却至室温，过滤，倒入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得粗品，经制备液相分离纯化得白色固体化合物Z-26(20mg)。MS m/z(ESI):523[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.00(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.5Hz,1H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),6.67(d,J＝12.5,1H),6.53(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.29-5.22(m,1H),4.42(t,J＝6.5Hz,2H),3.91(dd,J＝3.5,9.0Hz,2H),3.06(s,3H),2.11-2.07(m,1H),0.93-0.89(m,2H),0.65-0.64(3m,2H)。
实施例30：5-氯-4-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Z-30)的制备
步骤1：锌粉(1.769g，27.215mmol)加入50ml二甲基甲酰胺溶液中，加入1,2-二溴乙烷(511mg，2.720mmol)，三甲基氯硅烷(295mg，2.715mmol)，氮气保护，室温搅拌15分钟，加入12-a(5.653g，0.0199mol)的5ml二甲基甲酰胺溶 液，室温搅拌1h，加入4-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯(5g，0.0181mol)，Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)(831mg，0.907mmol)，三(2-呋喃基)膦(421mg，1.813mmol)，碘化亚铜(172mg，0.903mmol)，45ml二甲基甲酰胺，氮气保护，100℃搅拌16h。反应结束，冷却至室温，饱和碳酸氢钠洗，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得化合物30-b(215mg)，纯度45％，MS m/z(ESI):352[M+H]+。
步骤2：以化合物30-b(7.244g)为原料参照实施例4中步骤1的制备方法，得到固体化合物30-c(279mg)，纯度98％。
步骤3：以化合物30-c(40mg)为原料参照实施例4中步骤3的制备方法，得到白色固体化合物Z-30(7mg)，纯度90.44％，产率8.05％，MS m/z(ESI):501.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.21(s,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.57～7.60(m,2H),7.49～7.51(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.64(d,J＝12Hz,1H),4.23～4.26(t,J＝9Hz,2H),3.98～4.00(m,1H),3.85～3.88(m,2H),3.35(s,3H).
实施例31：5-氯-4-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Z-31)的制备
步骤：化合物30-c(30mg，0.104mmol)，化合物13-a(30mg，0.101mmol)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)(36mg，0.355mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)(67mg，0.176mmol)，6ml二氯甲烷的混合物，室温搅拌1h。反应结束，2N盐酸洗，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，有机相减压浓缩得粗品，经制备柱层析纯化得到化合物Z-31(24mg)，纯度94％，产率44％。MS m/z(ESI):529[M-H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.758-7.716(m,2H),7.587-7.509(m,2H),7.383(d,J＝9.5Hz,1H),4.459(s,1H),4.278(s,1H),4.01-4.00(m,3H),2.838(s,3H).
实施例32：5-氯-4-((3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Z-32)的制备
步骤：向25ml单口圆底烧瓶中加入化合物30-c(67mg，0.232mmol)，化合物13-a-5(40mg，0.117mmol)，碳酸钾(64mg，0.463mmol)，7ml乙腈，室温搅拌过夜。反应结束，加入水(10ml x 3)和乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，分离合并有机相，减压浓缩得到粗品，经液相制备纯化得到固体化合物Z-32(29mg)，纯度100％，产率24％。MS m/z(ESI):515[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.731(d,J＝1Hz,1H),7.684(d,J＝7,1H),7.518-7.555(m,2H),7.199(d,J＝11.5Hz,1H),6.089(s,2H),3.737-3.681(m,5H),2.829(s,3H).
实施例35-49：
化合物Z-37和Z-48可参照本发明实施例4-32的类似方法制备。
实施例95、97-98、104、110、113
化合物Z-95参照实施例4的方法进行制备，不同的将步骤2的化合物4-b换成化合物30-a，将步骤3的化合物1-a换成化合物9-a。
化合物Z-97参照实施例4的方法进行制备，不同的将步骤2的化合物4-b换成化合物30-a，4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯换成4-溴-1,2-二氯苯。
化合物Z-98参照实施例4的方法进行制备，不同的将步骤2的化合物4-b换成化合物30-a，4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯换成1-溴-4-氯苯。
化合物Z-104参照实施例4的方法进行制备，不同的将步骤2的化合物4-b换成化合物30-a，4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯换成1-溴-4-(三氟甲基)苯。
化合物Z-110参照实施例4的方法进行制备，不同的将步骤2的化合物4-b换成化合物30-a，4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯换成4-溴-1,2-二氯苯，将步骤3的化合物1-a换成化合物9-a。
化合物Z-113参照实施例4的方法进行制备，不同的将步骤2的化合物4-b换成化合物30-a，4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯换成化合物34-a。
实施例115
步骤1-2：以化合物31-a为起始原料，参照实施例4中步骤2-3的方法制备，得化合物115-c。不同的是将步骤2中4-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯换成4-溴-1,2-二氯苯，将步骤3中化合物1-a换成化合物11-a。
步骤3：以化合物115-c为原料，参照实施例29步骤2的方法进行制备，得到化合物Z-115。MS m/z(ESI):501[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):＝11.88(br.s.,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.11-7.18(m,3H),6.97(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.82(br.s.,1H),3.48-3.53(m,2H),3.35(s,3H),3.23-3.28(m,2H),2.00-2.08(m,3H),1.73-1.81(m,2H),0.84-0.92(m,2H),0.65-0.72ppm(m,2H)。
实施例94：(R)-5-氯-4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(Z-94)的制备
步骤1：向化合物29-a(25.7g,0.106mol)的乙醇/水(400ml/200ml)溶液中加入铁(34g,0.638mol)，氯化铵(12g,0.213mol)，室温搅拌10分钟，加热至70℃搅拌1.5小时。反应结束，冷却至室温，过滤，甲醇洗，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯，水洗，食盐水洗，干燥分离有机相，减压浓缩得到黄色油状化合物94-b(18.5g)。MS m/z(ESI):210[M-1]-。
步骤2：化合物94-b(18.472g,0.087mol)加入到98％硫酸(15ml)，水(45ml)溶液中，冰浴下逐滴加入亚硝酸钠(6.631g,0.096mol)的水溶液(18ml)，0℃搅拌15分钟，加入尿素(0.781g,0.013mol)的水溶液(4.5ml)，0℃搅拌5分钟，逐滴加入碘化钾(29g,0.175mol)的水溶液(48ml)，室温搅拌1小时。反应结束，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥分离有机相，减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到黄色油状化合物94-c(18.862g)，纯度95％，产率66％。
步骤3：以化合物94-c(500mg)为原料，参照实施例4中步骤2的制备方法，不同的是将化合物4-b换成哌啶-4-醇(R)盐酸盐，反应条件换成120℃氩气保护搅拌40分钟，得到化合物94-d(70mg)，MS m/z(ESI):269.1[M+H]+。
步骤4：向化合物94-d(70mg，0.236mmol)，化合物17-a(48mg，0.236mmol)，三苯基膦(124mg，0.472mmol)的甲苯(5ml)溶液中氩气保护下加入偶氮二甲酸二异丙酯(95.5mg，0.472mmol)，氩气保护60℃搅拌过夜。反应结束，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，干燥分离有机相，减压浓缩。经Combi-flash柱层析纯化得到黄色油状化合物94-e，MS m/z(ESI):482.1[M+H]+。
步骤5：向化合物94-e(40mg，0.083mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(13.3mg，0.332mmol)的水(1ml)溶液，室温搅拌过夜。反应结束，减压浓缩，加入水，1N盐酸调节PH为1，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，干燥分离有机相，减压浓缩得到化合物得黄色油状化合物94-f。MS m/z(ESI):466[M-H]-。
步骤6：化合物94-f(50mg，0.11mmol)，甲磺酰胺(15mg，0.16mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(46mg，0.12mmol)，三乙胺(22.2mg，0.22mmol)的二氯甲烷(5ml)混合溶液，室温搅拌16小时。反应结束，2N盐酸溶液洗，水洗，食盐水洗，干燥分离有机相，减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物，加入乙酸乙酯和石油醚，过滤，石油醚洗，得白色固体化合物Z-94(14mg)，MS m/z(ESI):543.1[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-6):δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(d,J＝12.0Hz,1H),7.11(d,J＝3.0Hz,1H),6.94(dd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),4.72-4.68(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.41-3.36(m,2H),3.26-3.22(m,1H),2.92(s,3H),2.06-2.02(m, 1H),1.86-1.81(m,1H),1.73-1.69(m,1H),1.64-1.60(m,1H).
实施例99：5-氯-4-((1-(5-氯吡啶-3-基)哌啶-4-基)氧基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(Z-99)的制备
步骤1：化合物3-溴-5-氯吡啶(500mg，2.6mmol)，化合物31-a(394mg，3.9mmol)，(三(二亚苄基丙酮)二钯)(59mg，0.065mmol)，(2-联苯基)二叔丁基膦(39mg，0.129mmol)，叔丁醇钠(749mg，7.79mmol)的甲苯(15ml)溶液，40℃搅拌过夜。反应结束，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，分离有机相，减压浓缩。经Combi-flash柱层析纯化得到黄色油状化合物99-b(70mg)，MSm/z(ESI):213.1[M+H]+。
步骤2：以化合物99-b(70mg)为原料，参照实施例94中步骤4的制备方法，得到化合物99-c(120mg)，MS m/z(ESI):399.1[M+H]+。
步骤3：以化合物99-c(120mg)为原料，参照实施例94中步骤5的制备方法，得到化合物99-d(110mg)，MS m/z(ESI):383.1[M-H]-。
步骤4：以化合物99-d(110mg)为原料，参照化合物11-a中步骤b的制备方法，得到白色固体化合物Z-99(12mg)，MS m/z(ESI):462.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-6):12.10(s,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.49(m,1H),7.45(d,J＝12.5Hz,1H),4.92-4.91(m,1H),3.60-3.58(m,2H),3.36(s,3H),3.34-3.31(m,2H),2.06-2.04(m,2H),1.77-1.75(m,2H).
实施例96、100-103、105-107、109、111、114、116
化合物Z-96以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成1-溴-4-氟苯。
化合物Z-100以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成化合物32-a，反应条件换成46℃搅拌5小时，步骤4反应条件换成室温搅拌3天。
化合物Z-101以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成化合物33-a，反应条件换成40℃搅拌5小时。
化合物Z-102以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成1-溴-3-氯苯，反应条件换成40℃搅拌6小时。
化合物Z-103以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成1-溴-2,4-二氯苯，步骤3反应条件换成50℃搅拌3小时。
化合物Z-105以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯，反应条件换成40℃搅拌5小时。
化合物Z-106以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成4-溴-2-氯-1-氟苯。
化合物Z-107以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成1-溴-4-(三氟甲氧基)苯，反应条件换成40℃搅拌6小时，步骤3反应条件换成室温搅拌2小时，步骤4反应条件换成室温搅拌2小时。
化合物Z-109以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成4-溴-1-氯-2-氟苯，反应条件换成95℃搅拌过夜，步骤2反应条件换成室温搅拌1小时。
化合物Z-111以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成5-溴-2,3-二氯吡啶，步骤4反应条件换成室温搅拌30分钟。
化合物Z-114以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成化合物23-a，反应条件换成40℃搅拌4小时。
化合物Z-116以化合物31-a为起始原料，参照实施例99的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3-溴-5-氯吡啶换成4-溴-1,2-二氯苯，反应条件换成100℃ 搅拌16小时，步骤2反应条件换成室温搅拌过夜，步骤4中的甲基磺酰胺换成乙烷磺酰胺，反应条件换成室温搅拌16小时。
实施例108：5-氯-4-((1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-2-氟-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(Z-108)的制备
步骤1：5-氯-2-氟吡啶(996mg，7.6mmol)，化合物31-a(576mg，5.7mmol)，碳酸钾(1.05g，7.6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)混合溶液，80℃搅拌5小时。反应结束，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，食盐水洗，干燥分离有机相，减压浓缩。经Combi-flash柱层析纯化得到黄色固体化合物108-b(700mg)，MSm/z(ESI):213.1[M+H]+。
步骤2：以化合物108-b(200mg)为原料，参照实施例94中步骤4的制备方法，得到化合物108-c(300mg)，MS m/z(ESI):399.1[M+H]+。
步骤3：以化合物108-c(300mg)为原料，参照实施例94中步骤5的制备方法，得到化合物108-d(280mg)，MS m/z(ESI):383.1[M-H]-。
步骤4：以化合物108-d(180mg)为原料，参照化合物11-a中步骤b的制备方法，得到黄色固体化合物Z-108(36mg)，MS m/z(ESI):460.1[M-H]-。1H NMR(500MHz,DMSO-6):δ12.13(s,1H),8.12(d,J＝3.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(dd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H),7.44(d,J＝12.5Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),4.94-4.92(m,1H),3.87-3.83(m,2H),3.51-3.46(m,2H),3.36(s,3H),2.02-1.99(m,2H),1.71-1.67(m,2H).
对比例1:5-氯-4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(C1)的制备
步骤1：化合物1-a(304mg，1.13mmol)，叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(610mg，3.52mmol)，碳酸铯(1130mg，3.47mmol)，13ml 1,4-二氧六环的混合物，在微波条件下，180℃搅拌20分钟。反应结束，冷却至室温，加入20ml水，盐酸调pH为2～3，乙酸乙酯(20ml x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到油状化合物2-b(390mg)，直接用于下一步反应，纯度52％，产率81.8％。MS m/z(ESI):445.0[M+Na]+。
步骤2：向25ml单口圆底烧瓶中加入化合物2-b(390mg，0.92mmol)，4ml盐酸/二氧六环溶液(4M)，室温搅拌3h。反应结束，反应液减压浓缩得到油状化合物2-c(300mg)，直接用于下一步反应，纯度46％，产率90.6％。MS m/z(ESI):323[M+H]+。
步骤3：向25ml单口圆底烧瓶中加入化合物2-c(130mg，0.362mmol)，4-(溴甲基)-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯(105mg，0.363mmol)，碳酸钾(151mg，1.093mmol)，7ml二甲基甲酰胺，室温搅拌3h。反应结束，加入2ml水，盐酸调pH为7～8，乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，有机相用20ml水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状物60mg，经Combi-flash柱层析纯化得到白色固体化合物C1(8.7mg)，纯度100％，产率4.5％。MS m/z(ESI):531.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.8,1H),7.53～7.55(dd,J1＝8.2Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.42～7.45(dd,J1＝8.2Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),4.99(m,1H),3.89(m,2H),3.77(s,2H),3.26(m,2H),2.99(s,3H).
对比例2：
化合物C2以化合物2-c为起始原料，参照对比例1的方法进行制备，不同的是将步骤3中4-(溴甲基)-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯换成4-(溴甲基)-1,2-二氯苯。
对比例3：5-氯-4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(C3)的制备
步骤：向50ml单口圆底烧瓶中加入3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(31g，0.129mmol)，化合物2-c(65mg，0.181mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)(99mg，0.260mmol)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)(56mg，0.433mmol)，二甲基甲酰胺3ml，室温搅拌过夜。反应结束，加入20ml水，调节pH为4～5，乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状物(120mg)，经制备液相分离纯化得白色固体化合物C3(10mg)纯度100％，产率14.2％。MS m/z(ESI):545.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96((d,J＝2.0Hz,1H),7.77～7.83(m,2H),7.64～7.67(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.82(d,J＝12Hz,1H),5.18～5.21(m,1H),4.79～4.83(m,1H),4.59～4.64(m,1H),4.46～4.49(m,1H),4.07(d,J＝9.6Hz,1H),2.91(s,3H)。
对比例4：5-氯-4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-(N，N-二甲基氨磺酰)-2-氟苯甲酰胺(C4)的制备
步骤1：向100ml单口圆底烧瓶中加入化合物1-a-3(1g，5.19mmol)，CDI(N,N’-羰基二咪唑)(1.87g，11.53mmol),20ml THF，75℃搅拌0.5h，冷却至室温，加入N,N-二甲基磺酰胺(1.29g，10.39mmol)，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(2.37g，15.57mmol),75℃搅拌5h。反应结束，反应液减压浓缩除去THF，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，调节pH为5～6，乙酸乙酯萃取，分离有机相，减压浓缩，加入10ml石油醚和10ml乙酸乙酯打浆，过滤，得到灰白色固体化合物6-b(1.38g)，直接用于下一步反应，纯度91.2％，产率84.7％。MS m/z(ESI):299.0[M+H]+。
步骤2：化合物6-b(306mg，1.02mmol)，叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(215mg，1.24mmol)，碳酸铯(993mg，3.05mmol)，10ml 1,4-二氧六环的混合物，在微波条件下，180℃搅拌40分钟。反应结束，冷却至室温，加入30ml水，调节pH为5～6，乙酸乙酯萃取(30ml x 2)，分离合并有机相，减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到油状化合物6-c(170mg)，直接用于下一步反应，纯度69.8％，产率37％。MS m/z(ESI):474.1[M+Na]+。
步骤3：向50ml单口圆底烧瓶中加入化合物6-c(170mg，0.376mmol)，盐酸(4M，2ml，8mmol)，3ml甲醇，室温搅拌过夜。反应结束，反应液减压浓缩得到油状化合物6-d(145mg)，直接用于下一步反应，纯度69.9％，产率99.3％。MS m/z(ESI):352.1[M+H]+。
步骤4：向50ml单口圆底烧瓶中加入化合物6-d(145mg，0.373mmol)，4-(溴甲基)-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯(115mg，0.397mmol)，碳酸钾(150mg，1.085mmol)， 5ml二甲基乙酰胺，室温搅拌4h。反应结束，加入30ml水，调pH为5～6，乙酸乙酯萃取(30ml x 2)，分离合并有机相，减压浓缩得到油状物270mg，经制备液相分离纯化得白色固体化合物C4(20.2mg)，纯度97.8％，产率9.7％。MSm/z(ESI):559.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.52～7.55(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.41～7.44(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝11.6Hz,1H),5.01(m,1H),3.86(m,2H),3.74(s,2H),3.20(m,2H),2.81(s,6H)。
对比例5-7：
化合物C5-C7、可参照上述实施例的方法制备，所使用的方法均为本领域技术人员所熟知的。
阳性对照药物2(Z-0)的制备
步骤1：将化合物Z-0-1(20.0g,155mmol)溶解在叔丁醇(150mL)中，冷却到0℃，氮气保护下加入叠氮磷酸二苯酯(47g,170mmol),三乙胺(17.3g,170mmol)。混合物回流搅拌18h后，用旋转蒸发仪旋干。残留物溶解在二氯甲烷(400mL)中，用水(200mL x 2)，食盐水(200mL)洗。无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液用旋转蒸发仪旋干，残留物用柱层析(PE:EA＝3:1)纯化后得浅黄色固体Z-0-2(15.2g,收率:49％).ESI-MS(M-55)+:145,纯度＝97％(UV214)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.85(brs,1H),8.61(d,1H),7.32(s,1H),1.55(s,9H)。
步骤2：在N2保护下，将Z-0-2(8.0g，0.04mol)溶解在无水THF(80ml)中，混合物冷却到-78℃，滴加LiHMDS(1M，48ml，0.048mol)的THF溶液。滴加完成后，混合物在-78℃，搅拌0.5h。将反应液慢慢升温至室温，搅拌1h，然后降温至-78℃，将5-氯-2,4-二氟苯磺酰氯(11.11g，0.048mol)的THF(50ml)溶液滴加到上述反应液。混合物在-78℃，搅拌1h后升至室温，并在室温搅拌16h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(250ml)中,用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取,合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗，干燥，40℃旋干。粗品过柱(100-200目硅胶),淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝(4:1)，得到Z-0-3(5.11g,产率：31.8％)为白色固体。ESI-MS(M+Na)+:434.0，纯度:95.9％(UV214)。
步骤3：将化合物Z-0-4(50.8g,254mmol)溶解在THF(600mL)中，在冰浴中 冷却至0℃搅拌，分批加入氢化锂铝(8.4g,220mmol)。混合物在0℃搅拌2h后，加水淬灭反应，加盐酸(6N)调节PH＝3,分离水相，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液用旋转蒸发仪旋干，得白色固体Z-0-5(32.0g,收率:73.5％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.16(m,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.61(d,J＝3.7Hz,2H),3.82(s,3H),2.63(s,1H).
步骤4：将化合物Z-0-5(32.0g,190mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，然后加入氯化亚砜(50mL)。混合物在氮气保护下，加热至回流搅拌3h。混合物降至室温，加水(200mL)淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(200x 2mL)。合并有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液用旋转蒸发仪旋干，得红色固体Z-0-6(33.0g,收率:92.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(s,2H),3.86(s,3H).
步骤5：将化合物Z-0-6(32g,168mmol)溶解在DMSO(200mL)中，加入氰化钠(29g,606mmol)。混合物在氮气保护下，加热至80℃搅拌3h。反应混合物冷却至室温，加水分散，抽滤。滤饼用少量水洗涤。风干得桔红色固体Z-0-7(31g,收率:98.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.66(s,2H).
步骤6：将化合物Z-0-7(32g,177mmol)溶解在甲酸甲酯(400mL)中，加入钠(8.14g,354mmol)。混合物在氮气保护下，加热回流搅拌24h。反应混合物冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯提取(400x 2mL)，合并有机相水洗(200x 2mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤。减压蒸干得黄色固体Z-0-8(10.5g,收率:28.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),7.71(d,J＝93.3Hz,1H),7.40–7.32(m,1H),7.29(dd,J＝12.2,2.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),3.82(s,3H)。
步骤7：将化合物Z-0-8(10.5g,50.2mmol)溶解在乙醇(150mL)中，加入叔丁基肼(7.5g,60.3mmol)。混合物在氮气保护下，加热回流搅拌3.5h。反应混合物冷却至室温，减压蒸干得黄色固体(15g)，快速柱层析得黄色固体Z-0-9(14.0g,收率:99.9％)。
步骤8：将化合物Z-0-9(13.5g,48.4mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中，在冰浴中冷却至0℃，加入三氟乙酸酐(30.5g,145.2mmol)，三乙胺(14.7g,145.2mmol)。混合物在氮气保护下，升至室温搅拌4h。反应混合物加入碳酸钠淬灭反应至中性，分离水相，有机相用饱和食盐水洗涤(100x 2mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤。减压蒸干得棕色固体Z-0-10(12.0g,收率:66.1％)。ESI-MS(M-H):376,纯 度＝89.23％(UV254).
步骤9：将化合物Z-0-10(11.0g,29.3mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，在冰浴中冷却至0℃，加入三溴化硼(36.7g,146.6mmol)。混合物在氮气保护下，升至室温搅拌4h。反应混合物慢慢加入冰水(100mL)，分离水相，有机相用饱和食盐水洗涤(100x 2mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤。减压蒸干得棕色固体Z-0-11(6.3g,收率:68.9％)。ESI-MS(M-H):362,纯度＝80.83％(UV254).
步骤10：将化合物Z-0-11(25.0g,69mmol)溶解在甲醇(100mL)中，盐酸二氧六环溶液(4M/L,100mL)。混合物在70℃搅拌18h。冷却至室温后，旋干。将氨的甲醇(50mL)溶液慢慢加入到残留物(100mL)，40℃旋干。粗品过柱(100-200目硅胶),淋洗液为二氯甲烷：甲醇(10:1)，得到灰色固体Z-0-12(8.0g,收率:38％)。ESI-MS(M-H):210.1,纯度＝90％(UV214)。
步骤11：将化合物Z-0-12(4.18g,20mmol)，Z-0-3(8.20g,20mmol)，碳酸钾(8.28g,60mmol)溶解在DMF(100mL)中，混合物在氮气保护下，加热至40℃搅拌18h。反应混合物加入水(500mL)，二氯甲烷萃取(200mL x 3)，合并有机相用水洗(100mL x 2)，饱和食盐水洗涤(100x 2mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤。减压蒸干得红色固体Z-0-13(15.1g,收率:>100％)。ESI-MS(M+H)+:600.1,纯度＝28％(UV254).
步骤12：将化合物Z-0-13(12.0g,20mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，加入三氟乙酸(20mL)。混合物在氮气保护下，室温下搅拌24h。减压蒸干得粗产物为黄色固体，经HPLC制备得类白色固体粉末Z-0(3.04mg,收率:31％)。ESI-MS(M+H)+:499.8,纯度＝100％(UV254)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,2H),8.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.43(s,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(d,J＝10.8Hz,1H),4.92(s,2H)。
电生理学测定
测试例1hNav1.7和hNav1.5通道的手动膜片钳实验
膜片电压钳电生理学可以直接测量并定量电压门控钠通道(各种Nav)的电流阻断并可以测定阻断的时间和电压依赖，其已被解释为对钠通道的静息、开放和失活状态的结合差异来反映化合物的抑制或激活效应(Hille,B.,Journal of General Physiology(1977),69:497-515)。
本发明代表性的化合物采用手动膜片钳实验进行，本研究的目的是应用手动 膜片钳的方法在转染特定离子通道的稳定细胞株上测试化合物对该离子通道电流的作用。其使用的稳定细胞株CHO-hNav1.7和HEK-hNav1.5分别来自Genionics公司和WuXi Apptec(上海)公司。
手动膜片钳实验方案如下：
(一)溶液及化合物的配制：采用全细胞膜片钳技术记录hNav1.7和hNav1.5电流。实验中，细胞外液的组成成分(mM)：HEPES：5,NaCl：40,KCl：3,CaCl2：1,MgCl2：1,CdCl2：0.1,TEA-Cl：20。用NaOH调节pH值至7.3，同时用蔗糖调节渗透压至310-320mOsm，过滤后4℃保存。细胞内液的组成成分(mM)：HEPES：10,NaCl：10,CsOH：5,CsF：140,EGTA：1。用CsOH调节pH值至7.3，同时用蔗糖调节渗透压至280-290mOsm，过滤后-20℃保存。
阳性对照药和待测化合物先溶于100％DMSO(Sigma-Aldrich,D2650，配置成一定浓度(100nM，1000nM)的储备溶液。实验前用DMSO将上述储备溶液进行系列稀释，然后再用细胞外液进一步稀释得到所需浓度的测试溶液。细胞外液中DMSO最终浓度不超过0.30％。
(二)手动膜片钳实验：取细胞悬液加于35mm的培养皿中，置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后，用细胞外液灌流，流速为1–2mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，其入水电阻值为2-5MΩ。通过Digidata 1440(Molecular Devices)和pCLAMP软件(10.2版，Molecular Devices)A/D–D/A数模转换，进行刺激发放及信号采集；膜片钳放大器(Multiclamp 700B，Molecular Devices)放大信号，滤波为4KHz。
在hNav1.7和hNav1.5手动膜片钳实验中运用两种不同的电压刺激程序。
一种是失活刺激程序，钳制电位设置在相对应通道的V1/2，即大约50％的通道处于失活状态。接着给予电压至-120mV，持续50ms。然后去极化至-10mV，持续20ms引出钠电流，最后回到钳制电位。这种刺激程序也可以称之为通道状态依赖的电压刺激程序。
另一种是非失活刺激程序，保持钳制电位在-120mV,给予电压刺激至-10mV，持续20ms引出钠电流，最后回到钳制电位。也就是说在该种刺激程序条件下，所有的通道都没有经历过失活状态，而是直接从静息状态进行激活。
上述两种电压刺激程序的时间间隔均为10s。化合物的抑制效应通过加药前后的电流变化来进行计算，而IC50数值由Hill方程进行拟合所得。如果化合物在上述两种不同的电压刺激下显示出对通道效应有一定倍数的差异，那么该化合物对该通道是具有状态依赖性的。结果分别见表1和表2。
表1 本发明代表性化合物在两种浓度下对Nav1.7的抑制率
化合物 100nM(％) 1000nM(％)
Z-4 83.02 96.21
Z-7 55.00 87.44
Z-10 65.54 94.90
Z-19 54.55 92.78
Z-20 60.69 92.45
Z-26 83.93 96.11
Z-27 46.05 95.64
Z-31 11.81 23.51
Z-32 14.98 97.54
Z-37 6.22 12.48
Z-45 90.10 100.73
Z-97 86.12 92.63
Z-103 63.22 93.42
Z-105 71.94 95.92
Z-106 57.02 92.64
Z-114 85.89 95.26
Z-115 90.88 97.44
Z-165 68.87 93.70
对照化合物C1 43.51 91.06
对照化合物C2 4.90 52.84
对照化合物C3 9.91 55.79
对照化合物C5 9.49 18.01
对照化合物C6 43.68 72.35
对照化合物C7 40.80 75.10
表2 本发明代表性化合物在两种浓度下对Nav1.5的抑制率
化合物 1000nM(％) 10000nM(％)
Z-4 24.67 80.81
表3 本发明代表性化合物对Nav1.7和Nav1.5的IC50值
化合物 Nav1.7(IC<sub>50</sub>/nM) Nav1.5(IC<sub>50</sub>/nM) Nav1.5/Nav 1.7
Z-4 30.62 5340 174
Z-45 10.55 1530 145
Z-97 14.35 3330 232
从表1可以看出，四元和六元氮杂环(如哌啶)上氮和碳原子上的取代基以及取代位置的不同，对Nav1.7的抑制活性有明显的影响，研究表明当氮原子不与A环(如苯环或吡啶环)直接相连时，即A环(如苯环或吡啶环)通过亚甲基或羰基等基团与氮原子相连时，抑制活性有明显的降低；并且研究发现，四元和六元氮杂环上碳原子上的取代基的位置(如2-位，3-位取代)和取代基(如-O-，-CH2-O-)的不同，对抑制活性也有较明显的影响。
从表2和3可以看出，本发明代表性化合物(如Z-4、Z-45、Z-97)对Nav1.7具有较高的抑制活性，对Nav1.5的抑制活性明显较弱，因此对Nav1.7具有明显的选择抑制活性。
测试例2疼痛模型(福尔马林)测试
实验动物为雄性Wistar大鼠，体重250±30g。实验用动物均采购于北京维通利华实验动物有限公司，购买后于上海睿智化学研究有限公司屏障设施内饲养(2-3只/笼，温度21.0±2℃，湿度为40-70％，灯光控制从凌晨5点开始开启，周期12h)。动物适应饲养环境至少5天后开始实验。
检测化合物：
阴性对照：化合物溶剂，5％DMAC(二甲基乙酰胺)+5％Solutol(聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)+90％生理盐水；
阳性对照药物1：吗啡(Mor)，5mg/kg组：，2ml/kg，I.P.,n＝7；
阳性对照药物2：HYC00012(也称为化合物Z-0)，10mg/kg组：10ml/kg，P.O.,n＝10；
待测药物：化合物Z-4。
分组：
阴性对照组(Veh)：10ml/kg，动物灌胃(p.o.)；
阳性对照药物1:吗啡(Mor-5mpk)：2.5mg/ml，2ml/kg，腹腔注射(i.p.)；
阳性对照药物2：化合物Z-0(Z-0-10mpk)：1mg/ml，10ml/kg，动物灌胃(p.o.)；
待测药物组：
10mg/kg组(Z-4-10mpk)：1mg/ml，10ml/kg，动物灌胃(p.o.)；
30mg/kg组(Z-4-30mpk)：3mg/ml，10ml/kg，动物灌胃(p.o.)；
150mg/kg组(Z-4-150mpk)：15mg/ml，10ml/kg，动物灌胃(p.o.)；
所有药物溶液在实验当天现配。
实验方法：
1.Laboras系统介绍：LABORASTM系统，购买于荷兰METRIS公司。实验系统包括实验笼盒和底部平板。实验笼盒，面积为880平方厘米，高度为17.5厘米，由顶盖，食物和水瓶槽组成，放置于一个可以调节高度的框架上，距离底部平板2-3毫米。底部平板置于装有振动感受器的平台之上。动物的行为通过振动感受器传输到电脑，自动记录并储存在电脑系统，电脑软件通过识别及分析动物行为原始数据产生最终实验数据。
2.福尔马林急性疼痛模型：5％，50微升福尔马林溶液注射到大鼠左侧后爪皮下组织，Laboras系统记录动物60分钟后的疼痛行为(舔爪次数和时间总长度)。动物疼痛行为分为两个时相：
阳性对照物1(Mor)是从待测化合物Z-4、阳性对照物2、以及化合物溶剂给药大鼠后第10分钟给药；
福尔马林是从待测化合物Z-4、阳性对照物2、以及化合物溶剂给药大鼠后第25分钟给药；
第一时相(phase I)表示从待测化合物Z-4、阳性对照物2以及化合物溶剂给药于大鼠后25分钟开始(即开始注射福尔马林的时间)，到30分钟(即注射福尔马林后的5分钟)这段时间，即图1和图3中的25-30min；对应为福尔马林注射后第0-5分钟。
第二时相(phase II)表示从待测化合物Z-4、阳性对照物2以及化合物溶剂给药于大鼠后40分钟开始(即福尔马林注射后的15分钟)，到55分钟(即注射福尔马林后的30分钟)这段时间，即图1和图3中的40-55min；对应为福尔马林注射后第15-30分钟。
3.动物首先适应实验环境，即放入实验笼盒，60分钟后取出放回饲养笼盒，连续适应3天；
4.化合物溶剂及化合物Z-4在福尔马林皮下注射前25分钟给药，吗啡则是提前10分钟给药；
5.实验动物给药后马上启动Laboras系统，开始记录；
6.福尔马林溶液注射入左侧后爪皮下后迅速将动物放回Laboras实验笼盒，Laboras记录动物疼痛行为(舔爪次数和总共时间)60分钟；
7.统计分析：数据以平均数±标准误形式表达，使用Graph pad Prism 5.0版本统计分析软件包提供的Two ways ANOVA test及unpaired t-test与阴性溶剂组数据对比，P值小于0.05为有统计学显著性差异。
各剂量下Two ways ANOVA test中待测化合物所对应的大鼠舔后肢次数随时间变化图以及unpaired t-test中待测化合物所对应的大鼠舔后肢次数的曲线下面积分别如图1和图2所示。
各剂量下Two ways ANOVA test中待测化合物所对应的大鼠舔后肢所用时间变化图以及unpaired t-test中待测化合物所对应的大鼠舔后肢所用时间的曲线下面积分别如图3和图4所示。
从图1-图4可以看出，化合物Z-4能抑制大鼠在福尔马林炎症模型中一相和二相的疼痛行为，具有镇痛效果。
测试例3冷刺激痛觉超敏法SNL
实验动物为雄性Sprague-Dawley大鼠，实验开始时体重140-150g。实验用动物均采购于斯莱克公司，购买后采用自由采食的方式进行食物和水供应，分笼饲养，4只/笼，采用动物尾部标记法进行动物标记。
检测化合物及分组：
溶剂组(Vehicle)：5％二甲基乙酰胺(国药科技)，5％solutol(Sigma)和90％生理盐水
阳性对照物：HYC00012(也称为化合物Z-0)；
待测药物：化合物Z-4，Z-97；
阳性对照物和待测药物的溶剂成分为5％二甲基乙酰胺,5％solutol和90％生理盐水。
阳性对照物和测试物分别以剂量100mg/kg口服2小时后抑制大鼠脊神经结扎造成的冷痛觉超敏，如表4所示。
表4 化合物在脊神经结扎大鼠中药效测试分组
100mg/kg阳性对照物：称取278.6mg阳性对照物，加入0.68mL二甲基乙酰胺，待完全溶解后加入0.68mL solutol，震荡混匀后加入90％生理盐水定容至13.52mL，完全溶解后口服给药。
实验方法：
1.1.脊神经结扎模型
·手术过程执行无菌操作。
·手术器械(剪刀，镊子，手术刀，手术棉，缝合线，撑开器)在手术前已消毒。
·使用戊巴比妥那(50mg/kg，腹腔注射)麻醉动物。挤压动物脚趾以确认动物手术前已经完全麻醉。在动物眼部涂抹眼用软膏以防止动物角膜干燥。
·剃去动物下半身手术区域毛发，使用碘伏和70％乙醇对手术区域皮肤消毒三遍。待皮肤干燥后开始手术。
·使用手术刀在动物腰部荐骨后部开一纵向切口，暴露左侧椎旁肌，使用撑开器分离肌肉组织以暴露脊椎骨。
·分离左侧脊神经L5和L6，使用6-0丝线结扎。
·缝合伤口。
·清洁手术器械，使用热珠灭菌器灭菌。
·手术后将动物放置在电热毯上，皮下注射5mL生理盐水以防止脱水。等动物完全苏醒后(可自由活动)将动物放回笼中。
1.2.冷痛觉超敏基线测试和分组
给药前两天，对大鼠进行冷痛觉超敏基线测试，使用移液器将100μl丙酮涂在动物术侧后足部皮肤。记录动物在一分钟内拍打，缩脚，抬脚，舔舐术侧足部的时间。丙酮测试共进行两次，两次间隔10分钟。两次时间之和记录为大鼠冷痛觉超敏反应时间。根据给药前一天的冷痛觉超敏反应测试结果将动物随机分组。
1.3.冷痛觉超敏测试
给药两小时后，使用移液器将100μl丙酮涂在动物术侧后脚趾部皮肤。记录动物在一分钟内拍打，缩脚，抬脚，舔舐受影响的脚部的时间。丙酮测试共进行两次，两次间隔10分钟。两次时间之和记录为大鼠冷痛觉超敏反应时间。
1.4.给药
冷刺激痛觉测试2小时前口服给药。
1.5.数据收集和分析
使用Excel软件收集数据。使用Prism软件分析数据。
结论：
表5 大鼠冷痛觉超敏测试结果(Z-4)
表6 大鼠冷痛觉超敏测试结果(Z-97)
实验结果如图6和图8所示，结果表明，口服2小时后，本发明示例化合物Z-97和Z-4在脊神经结扎大鼠模型中具有抑制大鼠脊神经结扎诱导的冷痛觉超敏效果，在大鼠体内神经痛模型中是有统计学意义的抑制效果。
图6中，化合物Z-97在脊神经结扎大鼠中的药效，***p<0.001与溶剂组比较， 使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验。口服化合物Z-97和阳性对照物100mg/kg两小时后分别抑制大鼠脊神经结扎诱导的冷痛觉超敏。
图8中，化合物Z-4在脊神经结扎大鼠中的药效，**p<0.01与溶剂组比较，使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验。口服化合物Z-4和阳性对照物100mg/kg两小时后分别抑制大鼠脊神经结扎诱导的冷痛觉超敏。
测试例4：大鼠体内试验
应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：
试验动物：健康成年雄性SD大鼠(体重200-300g，6只，禁食)，由斯莱克公司提供；
给药方式与剂量：给予SD大鼠灌胃给药，给药剂量和口服溶液浓度和配方如下：
表7
血样采集：首先对给药前挑选符合实验要求的动物，称重标记。采集血样前，绑定大鼠，每一只给药的大鼠在预定的采血时间点(灌胃给药：分别于给药前，给药后的0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,24h采血,共9个时间点)，通过尾静脉采血，约150μL。血液转移至预先加入K2EDTA的1.5mL试管中。采完的血样放在湿冰上，离心5min(2000g,4℃)，取出血浆，整个过程在采血后15min内完成。所有的样品都需要存放于-70℃冰箱直到样品分析。
应用LC/MS/MS法测定药物浓度，本发明部分实施例化合物在相同给药方式下，大鼠体内的药代动力学性质参数如表8所示：
表8 化合物在大鼠体内药代动力学参数
  Z-4 Z-97
T<sub>max</sub>(hr) 0.5 0.83
半衰期T<sub>1/2</sub>(hr) 1.89 1.37
口服相对生物利用度F 66.1％ 87.5％
最高血药浓度C<sub>max</sub>(ng/mL) 861 949
曲线下面积AUC(hr*ng/mL) 1963 3190
从表8可以看出，本发明示例化合物的药代吸收好，具有明显的药代吸收效果，同时表现出优良的生物利用度。以Z-97为代表的本发明化合物具有更优异的性能，能够以更低地剂量给药，因此安全性更好或毒副作用更低。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

  1. 一种式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
    式中，
    R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素、-NRaRb、C1-20烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、C2-20烯基、C2-20炔基、C1-20烷氧基、-CHO、-CO-(C1-20烷基)、-CO-(C6-20芳基)、C6-20芳基、-CONRaRb、-C(O)O-(C1-20烷基)、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)或-SO2-(C6-20芳基)；
    R5为氢、C1-20烷基、C3-20环烷基、卤代C1-20烷基；
    R6为C6-20芳基、C1-20烷基、-NRaRb；
    其中，Ra、Rb各自独立地为氢、C1-20烷基、C3-20环烷基或C6-20芳基；
    L1连接在环上的任意不同的位置，为一个键、或-C(O)N(Ry)-、-N(Ry)C(O)-、-N(Ry)SO2-、-SO2N(Ry)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-、-S(O)-、-SO2-、-N(Ry)-、-O-、-S-、-C(O)-或亚环丙基；其中，Ry、Rx各自独立地为氢、卤素、羟基、CN、NO2、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C3-20环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基或C6-20芳基；r1、r3各自独立地为0、1、2或3；r2为0或1；
    W1、W2各自独立地为C、N、O或S；
    n、m各自独立地为0、1、2或3，且n、m不同时为0；其中，当n为0时或m为0时，W1和W2之间通过单键相连；
    (R0)p为环上的任意位置的氢被p个R0取代，p为0、1、2、3、4或5，每个R0相同或不同，各自独立地为氢、氘、C1-20烷基、氘代C1-20烷基或卤代C1-20烷基；或任意两个R0通过单键或-(CH2)p1-连接，p1为1、2或3；
    A为C6-20芳基、3至7元单环、8至10元双环、3至7元单杂环、8至10元双杂环、5或6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、苯并3至7元单环、苯并3至7元单杂环、5至6元单环杂芳基环并3至7元单环、5至6元单环杂芳基环并3至7元单杂环；
    其中，所述烷基、环烷基、环烷氧基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、3至7元单 环、8至10元双环、3至7元单杂环、8至10元双杂环、5或6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、苯并3至7元单环、苯并3至7元单杂环、5至6元单环杂芳基环并3至7元单环、或5至6元单环杂芳基环并3至7元单杂环为取代的或未取代的；且所述的取代是指基团中的1-5个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、硝基、羟基、氰基、C6-20芳基、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基、C3-20环烷基、卤代C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、卤代C3-20环烷氧基、C2-20烯基、卤代C2-20烯基、C2-20炔基、卤代C2-20炔基、C1-20烷硫基、卤代C1-20烷硫基、C1-20烷基氨基、卤代C1-20烷基氨基、硫醇、3元至20元的杂环烷基、3元至20元的杂环烷基氧基、C3-20环烷硫基、卤代C3-20环烷硫基、3元至20元的杂环烷基硫基、氧代基、C1-20羟烷基、羧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)-(C1-20烷基)、-N(Ra)SO2-(C1-20烷基)、-SO2N(RaRb)、-C(O)O-(C1-20烷基)、-CHO、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)、-SO2-(C6-20芳基)、-CO-(C6-20芳基)；Ra、Rb各自独立地为氢、C1-20烷基、C3-20环烷基或C6-20芳基，
    并且，选自：
    其中，A、L1、R0如上所定义。
  2. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，选自：其中，A、L1、R0如权利要求1所定义。
  3. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，每个R0相同或不同，各自独立地为氢。
  4. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构 体或前药，其特征在于，A为C6-20芳基或5或6元单环杂芳基环。
  5. 如权利要求1或4所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，A为苯基或吡啶基；所述的苯基或吡啶基为取代的或未取代的；且所述的取代是指基团中的1-5个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基、C3-20环烷基、和C3-20环烷氧基。
  6. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，L1为一个键或-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-；其中，Ry、Rx各自独立地为氢；r1、r3各自独立地为0、1、2或3；r2为0或1。
  7. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，选自：
    L1为一个键、或-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-；其中，Ry、Rx各自独立地为氢；r1、r3各自独立地为0、1、2或3；r2为0或1；
    每个R0相同或不同，各自独立地为氢。
  8. 如权利要求1任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，
    R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、C3-20环烷基；
    R5为氢；和/或
    R6为C1-20烷基、-NRaRb；其中，Ra、Rb各自独立地为氢、或C1-20烷基。
  9. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，所述化合物为式(III)所示化合物：
    式中，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rx、Ry、r1、r2、r3、A、W1、W2、n、p、m如权利要求1所定义。
  10. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，所述化合物为式(IV)所示化合物：
    式中，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rx、Ry、r1、r2、r3、A、W2、n、p、m如权利要求1定义；W1为N或C。
  11. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，所述化合物为式(V)所示化合物：
    式中，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、W1、W2、n、p、m定义如前；R1’、R2’、R3’、R4’、R5’各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基、氰基、C6-20芳基、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、卤代C1-20烷氧基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、卤代C3-20环烷基、C3-20环烷氧基、卤代C3-20环烷氧基、C2-20烯基、卤代C2-20烯基、C2-20炔基、卤代C2-20炔基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)-(C1-20烷基)、-N(Ra)SO2-(C1-20烷基)、-SO2N(RaRb)、-C(O)O-(C1-20烷基)、-CHO、-OC(O)-(C1-20烷基)、-SO2-(C1-20烷基)、-SO2-(C6-20芳基)、-CO-(C1-20烷基)、-CO-(C6-20芳基)；Ra、Rb如权利要求1所定义。
  12. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，所述苯基为其中R1’、R2’、R3’、R4’、R5’各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、卤代C1-20烷氧基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、C3-20环烷氧基。
  13. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，
    R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-20烷基、C3-20环烷基；
    R5为氢；
    R6为C1-20烷基、-NRaRb；
    其中，Ra、Rb各自独立地为氢、或C1-20烷基；
    W1、W2各自独立地为C、O、S或N；
    L1为一个键、或-(CRyRx)r1(O)r2(CRyRx)r3-、-O-或-C(O)-；其中，Ry、Rx各自独立地为氢；r1、r3各自独立地为0或1；r2为0或1；
    A为苯基；
    n、m各自独立地为1或2；
    (R0)p为环上的任意位置的氢被p个R0取代，p为0；
    且当W1和/或W2为O或S时，L1和A分别与环上除W1和W2以外的其它任意碳原子连接；
    当W1和/或W2为N或C时，A与环上除W1以外的其它任意环原子连接，L1与环上除W2以外的其它任意环原子连接；
    其中，所述烷基、环烷基或苯基为取代的或未取代的；且所述的取代是指基团中的1-5个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-20烷基、卤代C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤代C1-20烷氧基。
  14. 如权利要求1任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其特征在于，式(V)化合物中，W2为N。
  15. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，所述化合物选自下组：
  16. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，所述化合物选自下组：
  17. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、 或其立体异构体、或其前药，其特征在于，所述化合物为
  18. 一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药；以及药学可接受的载体。
  19. 如权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，或如权利要求18所述药物组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的应用，所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸系统疾病、精神疾病或其组合。
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