WO2013108754A1 - ピラジンカルボキサミド化合物 - Google Patents

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phenyl
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松矢　高広
近藤　裕
逸郎 島田
重俊 菊池
真依子 飯田
健一 恩田
裕樹 福留
行弘 竹本
信昭 新堂
秀樹 坂上
▲ひさ▼雄 濱口
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アステラス製薬株式会社
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazine carboxamide compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, for example, a pharmaceutical composition for cancer treatment.
  • Lung cancer occurs when cells in the trachea, bronchus, and alveoli lose their normal function and proliferate in a disorderly manner, and the death toll from lung cancer is the largest, accounting for 17% of all cancer deaths. About 1.3 million people die from lung cancer each year. Treatment for lung cancer is roughly classified into surgery (surgical therapy), anticancer drug (chemotherapy), and radiation (radiotherapy), but whether or not the treatment is effective varies depending on the tissue type. For example, a definitive diagnosis of lung cancer is performed by cytopathological diagnosis of a microscopic specimen by a pathologist, but small cell lung cancer, which accounts for about 20% of lung cancer, is generally highly malignant and rapidly increases and progresses.
  • EGFR Epidermal growth factor Receptor
  • EGF epidermal growth factor
  • EGFR epidermal growth factor
  • overexpression of EGFR is considered as a poor prognostic factor (Journal of Clinical Oncology, Vol. 21, Vol. 20, No. 20, p. 3798 2003).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Non-Patent Document 1 Recombinant EGFR and T790M mutations that have introduced the T790M mutation are known.
  • Cells such as H1975 that have an intrinsically resistant to gefitinib and erlotinib actually (Cancer Res. 67 13 6253 2007, Oncogene 28 S24 2009).
  • irreversible inhibitors against EGFR T790M mutant kinase suppress the growth of cell lines expressing EGFR T790M mutation and reduce tumor volume in EGFR resistant mutation (T790M / L858R) model mice. (Non-Patent Document 1).
  • the compound represented by the following formula (A) has been reported to have irreversible inhibitory activity against EGFR T790M mutant kinase (Patent Document 1 and Non-Patent Document 1), and disclosed as Compound2-2 (WZ4002).
  • the inhibitory activity of the pyrimidine compounds produced against EGFR T790M mutant kinase is disclosed. (See the official gazette for symbols in the formula)
  • the pyrimidine compound represented by the following formula (B) (Patent Document 2 and Patent Document 4), Formula (C) (Patent Document 3 and Patent Document 5) and Formula (D) (Patent Document 3 and Patent Document 5) is EGFR. It has been reported to have inhibitory activity against various kinases including EGFR T790M mutant kinase, and is described as being useful for cancer treatment. (Refer to each publication for symbols in the formula.)
  • a compound having a pyrazine ring represented by the following formula (E) has an inhibitory activity against JAK and Trk among tyrosine kinases, and is reported to be useful for the treatment of myeloproliferative diseases and cancer (Patent Literature) 6).
  • ring A is a 5- to 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R 1 , R 1 is C 1-6 alkyl, etc.
  • ring B is one or more R 6 R 6 is C 1-6 alkyl, —N (R 6a ) C (O) R 6b, etc.
  • R 6a is H
  • R 6b is C 1-6 alkyl
  • R 2 is —C (O) N (R 2a ) 2 etc.
  • R 2a is H, C 1-6 alkyl, etc.
  • the compound represented by the following formula (F) has been reported to have inhibitory activity against mutant EGFR kinase containing EGFR and T790M mutations, and the pyrimidine compound disclosed as Compound XIII-1 has inhibitory activity against EGFR T790M mutant kinases.
  • Patent Document 7 (In the formula, X 1 represents —O—, —NH—, etc., B represents pyridine 2,4-diyl, pyrimidine 2,4-diyl, etc., m represents 0 or 1. See)
  • a compound represented by the following formula (H) has an inhibitory activity against mutant EGFR kinase including EGFR and T790M mutation (Patent Document 10).
  • Patent Document 10 the inhibitory activity with respect to EGFR and a mutant EGFR kinase of the compound shown as BIBW2992 (also called afatinib) of the following formula, and the action in EGFR T790M mutant-expressing cell cancer-bearing mice have been reported (Non-patent document 3 and Non-patent document). 4). (See the official gazette for symbols in the formula)
  • Non-patent Document 11 a compound represented by the following formula (J) has an inhibitory activity against mutant EGFR kinase including EGFR and T790M mutation.
  • Patent Document 11 the inhibitory activity with respect to EGFR and mutant EGFR kinase of the compound disclosed as PF-00299804 (also called dacomitinib) of the following formula, and the action in EGFR T790M mutant-expressing cell cancer-bearing mice have been reported (Non-patent Documents 5 and Non-patent document 6). (See the official gazette for symbols in the formula)
  • a pyrazinecarboxamide compound included in the following formula (K) has an inhibitory activity on ALK, RET, ROS, and FLT3 among tyrosine kinases, and is reported to be useful for the treatment of various cancers (Patent Document 12).
  • X represents a group of the formula (K-1) or the formula (K-2).
  • the above document does not disclose an action on EGFR T790M mutation or EGFR kinase, and the pyrazinecarboxamide compound represented by the following formula (I) according to the present invention has a substituted vinyl group in -L 2 -YL 3 -M. Is different in structure from the compound of formula (K) in that
  • a compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for example, a pharmaceutical composition for treating EGFR T790M mutation-positive cancer.
  • the present inventors have found that the pyrazinecarboxamide compound of formula (I) has an excellent inhibitory activity on EGFR T790M mutation kinase.
  • the present invention was completed by discovering that it is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating EGFR T790M mutation-positive cancer. That is, the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) or a salt thereof and an excipient.
  • R 1 is optionally substituted lower alkyl, —O—optionally substituted lower alkyl, —NH 2 , —NH—optionally substituted lower alkyl, —N (optionally substituted) Lower alkyl) 2 , -L 4 -optionally substituted cycloalkyl, -L 4 -optionally substituted aryl, -L 4 -optionally substituted aromatic heterocyclic group or -L 4 -An optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, Ring A is an optionally substituted arene or an optionally substituted aromatic heterocycle, L 1 is -O- or -NH- R 2 is H, halogen, -OH, -NR 5 R 6 , -CONH 2 , -CN, -L 4 -optionally substituted cycloalkyl, -L 4 -optionally substituted aryl,- L 4 -optionally substituted aromatic heterocyclic group, -L 4 -optionally substituted non-
  • a lower alkyl or H which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of heterocyclic groups;
  • R 5 and R 6 are the same or different from each other H or optionally substituted lower alkyl,
  • L 4 is the same or different from each other and optionally substituted lower alkylene-, —NH—, —O—, —O—optionally substituted lower alkylene—, optionally substituted lower alkylene— O- or a bond, and p is 0, 1 or 2.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for prevention and / or treatment of EGFR T790M mutation-positive cancer comprising a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition includes a prophylactic and / or therapeutic agent for EGFR T790M mutation-positive cancer containing the compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for prevention and / or treatment of EGFR T790M mutation-positive cancer, prevention and / or treatment of EGFR T790M mutation-positive cancer.
  • the present invention relates to a method for preventing and / or treating EGFR T790M mutation-positive cancer comprising administering an effective amount to a subject.
  • the “subject” is a human or other animal in need of the prevention and / or treatment, and as a certain aspect, it is a human in need of the prevention and / or treatment.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof has an inhibitory activity of EGFR T790M mutant kinase and suppressive activity of EGFR T790M mutant protein-dependent cell proliferation, EGFR T790M mutation positive cancer, and in another aspect, EGFR T790M Mutation positive lung cancer, as another aspect, EGFR T790M mutation positive non-small cell lung cancer, as another aspect, EGFR T790M mutant protein positive cancer, as another aspect, EGFR T790M mutant protein positive lung cancer prevention And / or as an active ingredient in a therapeutic pharmaceutical composition.
  • FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 254.
  • FIG. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 255.
  • FIG. 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 256.
  • FIG. 4 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 257.
  • FIG. 5 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 258.
  • FIG. 6 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 259.
  • FIG. 7 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 260.
  • FIG. 8 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 261.
  • FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 254.
  • FIG. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 255.
  • FIG. 3 shows the powder X
  • FIG. 9 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 262.
  • FIG. 10 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 263.
  • FIG. 11 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 264.
  • FIG. 12 shows the powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 265.
  • the “L858R mutation” refers to a mutation in which a residue corresponding to the 858th in a gene encoding wild type EGFR is converted from leucine to arginine.
  • “Del19” indicates a mutation in which the amino acid residue of exon 19 region is deleted in the gene encoding EGFR.
  • E746-A750 deletion mutation (representing a mutation in which the residue corresponding to the 746th to the residue corresponding to the 750th is deleted; the same applies hereinafter), E746-T751 deletion mutation, E746- S752 deletion mutation, L747-E749 deletion mutation, L747-A750 deletion mutation, L747-T751 deletion mutation, L747-S752 deletion mutation, L747-P753 deletion mutation, S752-I759 deletion mutation and the like.
  • One embodiment is an E746-A750 deletion mutation.
  • T790M mutation refers to a mutation in which the residue corresponding to position 790 in the gene encoding wild-type EGFR is converted from threonine to methionine.
  • “EGFR T790M mutant kinase” is a kinase that has the “T790M mutation” and may have a mutation in another gene region encoding the EGFR.
  • the kinase may have a mutation that constantly activates the kinase activity of EGFR such as the “L858R mutation” and the “del19”, and has a “T790M mutation”.
  • Another embodiment is a kinase having a mutation that constitutively activates the kinase activity of EGFR and having a “T790M mutation”.
  • Yet another embodiment is a kinase having “L858R mutation” or “del19” and having “T790M mutation”.
  • an EGFR mutant kinase having both “L858R mutation” and “T790M mutation” may be referred to as “T790M / L858R mutation” or “T790M / L858R”.
  • an EGFR mutant kinase having both “del19” and “T790M mutation” may be described as “T790M / del19 mutation” or “T790M / del19”.
  • “Lower alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. In another embodiment, it is C 1-4 alkyl, in yet another embodiment, methyl, in yet another embodiment, ethyl, and in another embodiment, isopropyl.
  • “Lower alkenyl” refers to straight or branched C 2-6 alkenyl such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, 1-methylvinyl, 1-methyl-2-propenyl, 1,3-butadienyl, 1 , 3-pentadienyl and the like. Another embodiment is C 2-4 alkenyl, yet another embodiment is vinyl, and yet another embodiment is propenyl.
  • “Lower alkynyl” means linear or branched C 2-6 alkynyl such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1,3-butadiynyl, 1,3-pentadiynyl, etc. It is. Another embodiment is C 2-4 alkynyl, yet another embodiment is ethynyl, and yet another embodiment is propynyl.
  • “Lower alkylene” means linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethyl. Ethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like.
  • Another embodiment is C 1-4 alkylene, yet another embodiment is methylene, and yet another embodiment is ethylene.
  • the “cycloalkane” is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring, which may have a bridge.
  • cyclopropane cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, adamantane and the like.
  • Another embodiment is C 3-6 cycloalkane, yet another embodiment is cyclopropane, and yet another embodiment is cyclohexane.
  • Cycloalkyl is a monovalent group of the “cycloalkane”, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Another embodiment is cyclopropyl, and yet another embodiment is cyclohexyl.
  • the “arene” is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring, which may be condensed with a non-aromatic heterocycle or a cycloalkane.
  • benzene, naphthalene, tetrahydronaphthalene, fluorene, indoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazine another embodiment is benzene
  • An embodiment is 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, and yet another embodiment is 3,4-dihydro-1,4-benzoxazine.
  • Aryl is a monovalent group of the above “arene”, for example, phenyl, naphthyl, 5-tetrahydronaphthyl, 1-fluorenyl, indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 3,4- Dihydro-1,4-benzoxazinyl, in another embodiment phenyl, in yet another embodiment 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, and in another embodiment 3 , 4-dihydro-1,4-benzoxazinyl.
  • the “aromatic heterocycle” is an aromatic heterocycle having 5 to 10 ring members having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, such as pyridine, pyrrole, pyrazine, Pyrimidine, pyridazine, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, thiophene, furan, 1,2,4-oxadiazole and the like.
  • Another embodiment is an aromatic heterocycle having 1 to 2 nitrogen atoms and 5 to 6 ring members, and yet another embodiment is pyridine, imidazole, pyrazole and pyrimidine.
  • the “aromatic heterocyclic group” is a monovalent group of the above “aromatic heterocyclic ring”, for example, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, furyl, 1,2, 4-oxadiazolyl and the like.
  • Another embodiment is an aromatic heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms and 5 to 6 ring members, and another embodiment is pyridyl.
  • non-aromatic heterocycle is a non-aromatic heterocycle having 3 to 10 ring members having 1 to 4 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. It may be bridged and may have an unsaturated bond in a part of the ring.
  • Another embodiment is a non-aromatic heterocycle having 5 to 7 ring members having 1 to 2 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur which may be bridged with lower alkylene.
  • it is a non-aromatic heterocycle having 5 to 7 ring members having at least one nitrogen atom which may be bridged with lower alkylene, and in another embodiment, azetidine, pyrrolidine, Piperidine, tetrahydropyridine, and 8-azabicyclo [3.2.1] octane.
  • Still another embodiment is pyrrolidine, piperidine, and tetrahydropyridine.
  • non-aromatic heterocyclic group is a monovalent group of a non-aromatic heterocyclic ring having 3 to 10 ring members having 1 to 4 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be bridged by lower alkylene, may have an unsaturated bond in part of the ring, and forms a spiro ring with another non-aromatic heterocyclic ring. It may be.
  • Another embodiment is a non-aromatic heterocyclic group having 5 to 7 ring members having 1 to 2 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a non-aromatic heterocyclic group having 5 to 7 ring members having at least one nitrogen atom and in still another embodiment, azepanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridyl, and morpholinyl.
  • azepanyl pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridyl, and morpholinyl.
  • Halogen means -F, -Cl, -Br and -I.
  • “Optionally substituted” means unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents.
  • those substituents may be the same, or may mutually differ.
  • the two lower alkyls on the nitrogen in “—N (optionally substituted lower alkyl) 2 ” may be the same lower alkyl or different lower alkyls.
  • each may be substituted with the same substituent, may be substituted with different substituents, or only one of them may be unsubstituted or both may be unsubstituted.
  • Optionally substituted arene “optionally substituted arene”, “optionally substituted aryl”, “optionally substituted aromatic heterocycle” described in R 1 , R 2 , R 4 , ring A, and ring X
  • “Optionally substituted aromatic heterocyclic group” “optionally substituted cycloalkane”, “optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted non-aromatic heterocyclic ring”
  • substituent allowed in the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” include a substituent selected from the group consisting of the group D1. What is D1 group?
  • D1 group (1) halogen, (2) -OH and -O-lower alkyl, (3) -CN, (4) Cycloalkyl (5) Aryl optionally substituted with lower alkyl (6) Aromatic heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl, (7) Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl (8) Oxo, and (9) Lower alkyl, —O-lower alkyl and lower alkenyl, each of which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of the substituents described in (1) to (8) above. Can be mentioned.
  • D1 group (1) halogen, (2) -O-lower alkyl, (3) -CN (4) Cycloalkyl (5) Aryl (6) Aromatic heterocyclic group (7) Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl (8) Oxo, and (9) A group consisting of lower alkyl optionally substituted with one or more halogens can be exemplified.
  • substituents include a substituent selected from the group consisting of the D2 group. What is D2 group?
  • D2 group (1) -OH and -O-lower alkyl, (2) -CN, (3) -NH 2, -NH- (lower alkyl) and -N (lower alkyl) 2, (4) cycloalkyl, (5) a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl, and (6) List the group consisting of —O-lower alkyl, each optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of the substituents described in (1) to (5) above. Can do.
  • D2 group (1) -OH and -O-lower alkyl, and (2) The group consisting of —N (lower alkyl) 2 can be mentioned.
  • R 1 , R 2 , L 2 , L 3 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and L 4 may be substituted, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl or Examples of the lower alkylene include unsubstituted lower alkyl, unsubstituted lower alkenyl, unsubstituted lower alkynyl, and unsubstituted lower alkylene.
  • the substituent allowed in the “optionally substituted lower alkyl” of R 1 includes a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl.
  • a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl.
  • 4-methylpiperazin-1-yl and pyrrolidin-1-yl may be mentioned.
  • acceptable substituents in the “optionally substituted lower alkyl” of R 1 include non-aromatic heterocyclic groups, and in another embodiment, morpholin-4-yl Can be mentioned.
  • the substituents allowed for “—NH-optionally substituted lower alkyl” and “—N (optionally substituted lower alkyl) 2 ” for R 1 include —O-lower Alkyl and —N (lower alkyl) 2 can be mentioned, and as another embodiment, methoxy and dimethylamino can be mentioned.
  • the substituent allowed in the “-L 4 -optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” for R 1 may be substituted with lower alkyl, cycloalkyl, or lower alkyl.
  • Non-aromatic heterocyclic groups and oxo can be mentioned, and further examples include methyl, ethyl, cyclopropyl, morpholin-4-yl, 4-methylpiperazin-1-yl and oxo.
  • the permissible substituents in the “optionally substituted arene” and “optionally substituted aromatic heterocycle” of ring A include lower alkyl optionally substituted with halogen, -O-lower alkyl, halogen, cyano, aryl and aromatic heterocyclic group which may be substituted with halogen may be mentioned, and in still another embodiment, methyl, trifluoromethyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano , Phenyl and pyridyl.
  • examples of the substituent allowed in the “optionally substituted lower alkyl” of R 2 include —OH.
  • acceptable substituents in the “optionally substituted arene” of ring X include lower alkyl which may be substituted with halogen and halogen.
  • methyl Mention may be made of trifluoromethyl, fluoro and chloro.
  • the substituent allowed in the “optionally substituted non-aromatic heterocycle” of ring X is a lower group optionally substituted with a group selected from the group consisting of phenyl and benzyloxy. Mention may be made of alkyl, aryl and -OH.
  • examples of the permissible substituent in “—N (optionally substituted lower alkyl)-” of L 3 include phenyl. In another embodiment, examples of the permissible substituent in the “optionally substituted lower alkylene-NH—” of L 3 include phenyl.
  • R 1 '-L 4 - cycloalkyl which may be substituted ", the R 1' -L 4 - aryl which may be substituted", the R 1 '-L 4 - substituted Good aromatic heterocyclic group ", R 2 " -L 4 -optionally substituted cycloalkyl ", R 2 " -L 4 -optionally substituted aryl ", R 2 " -L 4 -Optionally substituted aromatic heterocyclic group ", R 2 “ -L 4 -optionally substituted non-aromatic heterocyclic group ", R 2 " optionally substituted lower alkenyl ", R 2 “optionally substituted lower alkynyl", ring X “optionally substituted cycloalkane", ring X “optionally substituted aromatic heterocycle", L 3 "-N (Optionally substituted cycloalkyl)-", L 3 " -optionally substituted lower alkylene- ", L 3 " -NH-optionally substituted lower alky
  • R 1 is optionally substituted lower alkyl, —O—optionally substituted lower alkyl, —NH 2 , —NH—optionally substituted lower alkyl, —N (substituted a lower alkyl) 2 also, or -L 4 - compound or a salt thereof non-aromatic heterocyclic groups which may be substituted.
  • R 1 is lower alkyl; —O-lower alkyl; —N (lower alkyl optionally substituted with —O-lower alkyl) 2 ; or non-optionally substituted lower alkyl.
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an aromatic heterocyclic group, lower alkyl and oxo; or a salt thereof.
  • R 1 may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl, lower alkyl and oxo.
  • R 1 is piperidinyl substituted with one or more lower alkyls; piperazinyl substituted with one or more lower alkyls; or piperidinyl substituted with piperazinyl optionally substituted with lower alkyls A compound or a salt thereof.
  • R 1 is 4-methylpiperidin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1-yl, 3,4-dimethylpiperazin-1-yl, or A compound or a salt thereof which is 4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 1 is 4-methylpiperazin-1-yl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 1 is 3,4-dimethylpiperazin-1-yl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 1 is 4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl.
  • R 1 when ring A is a 6-membered ring, R 1 is substituted at the 3-position or 4-position when the atom on ring A substituted by L 1 is the 1-position.
  • R 1 when ring A is a 6-membered ring, R 1 is substituted at the 4-position, assuming that the atom on ring A substituted by L 1 is the 1-position.
  • ring A is an optionally substituted benzene, an aromatic heterocycle having 5 to 6 ring members having 1 to 2 optionally substituted nitrogen atoms.
  • ring A is selected from the group consisting of lower alkyl optionally substituted with one or more halogens, —O-lower alkyl, —CN, aryl, aromatic heterocyclic group and halogen 1 A compound or a salt thereof, which is benzene optionally substituted with the above substituents, or pyrazole optionally substituted with lower alkyl optionally substituted with one or more halogens.
  • ring A may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl optionally substituted with one or more halogen, -O-lower alkyl, and halogen.
  • a compound or a salt thereof which is a good benzene, or a pyrazole optionally substituted with lower alkyl.
  • a compound or a salt thereof, wherein ring A is benzene optionally substituted with methyl is benzene optionally substituted with methyl.
  • a compound or a salt thereof, wherein ring A is benzene substituted with methyl.
  • a compound or a salt thereof, wherein ring A is benzene.
  • Yet another embodiment is a compound or a salt thereof, wherein ring A is pyrazole.
  • R 2 is H, cycloalkyl, or optionally substituted lower alkyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is H or lower alkyl optionally substituted with —OH.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is lower alkyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is H, ethyl, or isopropyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is ethyl or isopropyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is H.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is ethyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is isopropyl.
  • a compound or a salt thereof, wherein L 2 is —O—, —NH—, —S—, or a bond.
  • the compound or a salt thereof, wherein L 2 is —O— or a bond.
  • the compound or a salt thereof, wherein L 2 is —O—.
  • the compound or a salt thereof, wherein L 2 is a bond.
  • the compound or a salt thereof, wherein L 2 is —NH—.
  • Y is ring X or a salt thereof.
  • ring X is an optionally substituted non-aromatic heterocycle, an optionally substituted aromatic heterocycle, an optionally substituted cycloalkane, or an optionally substituted benzene ring.
  • ring X is each substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, —O-lower alkyl, lower alkyl optionally substituted with one or more halogens, and —CN.
  • a compound or a salt thereof which may be benzene, pyridine, tetrahydropyridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, 8-azabicyclo [3.2.1] octane or cyclohexane.
  • ring X is substituted with benzene, pyrrolidine or piperidine, each optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and lower alkyl optionally substituted with one or more halogens.
  • a compound or a salt thereof, wherein the ring X is benzene selected from the group consisting of methyl and fluoro, or pyrrolidine or piperidine.
  • a compound or a salt thereof, wherein ring X is piperidine.
  • a compound or a salt thereof, wherein L 3 is —NH—, —N (lower alkyl) —, or a bond.
  • the compound or a salt thereof, wherein L 3 is —NH— or a bond.
  • the compound or a salt thereof, wherein L 3 is —NH—.
  • the compound or a salt thereof, wherein L 3 is a bond.
  • Y is ring X
  • ring X is a 5-membered or 6-membered ring
  • the atom on ring X substituted by L 2 is defined as the 1-position.
  • L 3 is substituted at the 3-position.
  • L 3 is 4 when the atom on ring X substituted by L 2 is the 1-position. Replace with.
  • M is substituted on a nitrogen atom of -L 2 -YL 3- .
  • -L 2 -YL 3 - is -O- (1,3-phenylene optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl and halogen)- NH-, piperidine-1,4-diyl (where M is substituted at position 1 of piperidine), -O-pyrrolidine-1,3-diyl (where M is substituted at position 1 of pyrrolidine), -O -A compound or salt thereof which is piperidine-1,3-diyl (wherein M is substituted at the 1-position of piperidine).
  • -L 2 -YL 3 - is -O- (1,3-phenylene optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl and halogen) -NH- Or a salt thereof.
  • —L 2 —YL 3 — is —O— (1,3-phenylene optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methyl and fluoro) -NH—.
  • a compound or a salt thereof wherein -L 2 -YL 3 -is -O-pyrrolidine-1,3-diyl (wherein M is substituted at the 1-position of pyrrolidine).
  • a compound or a salt thereof wherein -L 2 -YL 3 -is -O-piperidine-1,3-diyl (wherein M is substituted at the 1-position of piperidine).
  • R 4 is lower alkyl or H optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, —N (lower alkyl) 2 and a non-aromatic heterocyclic group, Its salt.
  • R 4 is dimethylaminomethyl or H.
  • R 4 is H.
  • R 4 is dimethylaminomethyl.
  • the present invention includes a compound or a salt thereof, which is a combination of any two or more of the embodiments described in (1) to (11) as described in (12) above, which are not inconsistent. Examples include the following embodiments.
  • R 2 is H, halogen, —OH, —NR 5 R 6 , —CN, —L 4 —optionally substituted cycloalkyl, —L 4 —optionally substituted aryl, —L 4 -Optionally substituted aromatic heterocyclic group, -L 4 -optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl or substituted Lower alkynyl, which may be L 2 is -O-, -S (O) p -or a bond; A compound or a salt thereof, wherein Y is ring X.
  • R 1 is an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, L 1 is —NH—, R 2 is H or lower alkyl, and M is —C (O) — (13) or a salt thereof.
  • R 1 is piperazinyl substituted with lower alkyl, piperidinyl substituted with lower alkyl, or piperidinyl substituted with piperazinyl optionally substituted with lower alkyl
  • ring A is halogen, one or more halogens Benzene optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of optionally substituted lower alkyl and -O-lower alkyl, substituted pyrazole optionally substituted with lower alkyl, substituted with lower alkyl
  • L 2 is —O— or a bond
  • ring X is an aromatic heterocycle, non-aromatic heterocycle, cycloalkane or optionally substituted benzene
  • L 3 is —NH—, —
  • L 2 is —O—
  • Ring X is an aromatic heterocycle or optionally substituted benzene
  • L 3 is —NH— or —N (lower alkyl) —. Or a salt thereof.
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds.
  • Amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide 5- [3- (acryloylamino) -2-methylphenoxy] -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of the formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case.
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate as in the case of the protective group, or further reacts with the obtained compound of formula (I).
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.
  • This production method is a method for producing a compound (Ia) in which L 3 is NH and M is C ⁇ O in the compound (a) of the present invention by amidation of the compound (a). is there.
  • the compound (a) and the compound (b) are used in an equal amount or an excess of one, and a mixture of these is preferably used in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction from cooling to heating. Is stirred at -20 ° C to 60 ° C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane and dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile or water, and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • diethyl ether diethyl ether
  • tetrahydrofuran Ethers such as dioxane and dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, eth
  • condensing agents include, but are not limited to, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole, diphenyl phosphate azide, and phosphorus oxychloride. Is not to be done. It may be preferred for the reaction to use an additive (eg 1-hydroxybenzotriazole). Performing the reaction in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or potassium hydroxide may facilitate the reaction. May be advantageous.
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or potassium hydroxide may facilitate the reaction. May
  • a method in which the carboxylic acid (b) is converted to a reactive derivative and then reacted with the amine (a) can also be used.
  • reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, oxalyl dichloride, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, etc. And active esters obtained by condensation with 1-hydroxybenzotriazole and the like.
  • reaction of these reactive derivatives with amine (a) is carried out in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., under cooling to heating, preferably ⁇ 20 It can be carried out at a temperature between 60 ° C and 60 ° C.
  • a compound (c) is amidated in the same manner as in the first production method, so that among the compounds of the formula (I) that are the compounds of the present invention, Y is ring X and ring X is a nitrogen atom.
  • the compound (Ib) is a non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted and has one or more, M is C ⁇ O, and L 3 is a bond.
  • the reaction conditions are the same as in the first production method.
  • the raw material compound in the above production method can be produced using, for example, the following method, the method described in the production examples described later, a known method, or a modified method thereof.
  • This production method is a method for producing a compound (2f) in which L 1 is —NH—, L 2 is —O—, and Y is ring X among the raw material compounds (a) of the first production method.
  • examples of the leaving group for X 1 and X 2 include halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group and the like.
  • This step is a step of obtaining the compound (2c) by an ipso substitution reaction of the compound (2a) and the compound (2b).
  • the compound (2a) and the compound (2b) are used in an equal amount or in an excess amount, and a mixture of these in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent, from cooling to heating under reflux, preferably Stir at 0 to 80 ° C. for usually 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide. In some cases, it is advantageous for allowing the reaction to proceed smoothly.
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • This step is a step of obtaining compound (2e) by an ipso substitution reaction of compound (2c) and compound (2d).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This step is a step of obtaining the compound (2f) by a hydrogenation reaction of the compound (2e).
  • the compound (2e) is usually stirred for 1 hour to 5 days in the presence of a metal catalyst in a solvent inert to the reaction under a hydrogen atmosphere.
  • This reaction is usually carried out under cooling to heating, preferably at room temperature.
  • the solvent used here are not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, water, ethyl acetate, N, N- Examples include dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • palladium catalysts such as palladium carbon, palladium black and palladium hydroxide, platinum catalysts such as platinum plate and platinum oxide, nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel, rhodium catalysts such as tetrakistriphenylphosphine chlororhodium, reduction
  • iron catalyst such as iron is preferably used.
  • hydrogen gas an equivalent to excess amount of formic acid or ammonium formate relative to the compound of formula (I) can also be used as the hydrogen source.
  • This production method is a method for producing a compound (3f) in which L 1 is —NH— and L 2 is —O— among the raw material compounds (c) of the second production method.
  • This step is a step of obtaining compound (3c) by an ipso substitution reaction of compound (3a) and compound (3b).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This step is a step of obtaining compound (3e) by an ipso substitution reaction of compound (3c) and compound (3d).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 1.
  • This step is a step of obtaining compound (3f) by deprotection reaction of compound (3e).
  • the deprotection reaction can be carried out with reference to the aforementioned “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)”.
  • This production method is a method for producing a compound (4e) in which L 1 is NH and L 2 is a bond among the raw material compounds (c) of the second production method.
  • examples of the leaving group represented by X 3 include halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
  • This step is a step of obtaining compound (4c) by a coupling reaction of compound (4a) and compound (4b) produced by the method described in International Publication No. WO2010 / 128659 pamphlet or a method analogous thereto.
  • compound (4a) and compound (4b) are used in an equal amount or in excess, and the mixture is used in a solvent inert to the reaction in the presence of a base and a palladium catalyst at room temperature to heating under reflux. In general, it is carried out by stirring for 0.1 hour to 5 days. This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, and butanol
  • N, N-dimethylformamide dimethyl sulfoxide
  • a mixed solvent thereof can be used as the base.
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydroxide are preferable
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride-1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene and the like are preferable.
  • This step is a step of obtaining compound (4d) by deprotection reaction of compound (4c).
  • the reaction conditions are the same as in the third step of raw material synthesis 2.
  • This step is a step of obtaining the compound (4e) by a hydrogenation reaction of the compound (4d).
  • the reaction conditions are the same as in the third step of raw material synthesis 1.
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances.
  • the salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Example 1 Inhibitory Activity Evaluation Test of EGFR T790M / L858R Mutant Kinase
  • the phosphorylation activity of EGFR against a peptide substrate was examined using a LabChip (trademark) system (Caliper Life Science).
  • EGFR [T790M / L858R] (Karna Bioscience Co., Ltd.) was used.
  • the test compound was added to the reaction solution containing the enzyme protein so that the final concentration was 8 steps from 300 nM to 0.1 nM, and incubated for 2 hours. Next, a substrate and an ATP solution were added and reacted for 1 hour. The ATP concentration was 1000 ⁇ M.
  • a reaction solution containing the enzyme protein and not containing the test compound (0.4% only DMSO as a solvent was added instead of the test compound) was prepared and reacted in the same manner with or without the addition of ATP.
  • the phosphorylation counts when ATP was not added and when the test compound was added were 100% inhibition and 0% inhibition, respectively, and the test compound concentration (IC 50 ) at 50% inhibition was calculated by the logistic regression method.
  • the IC 50 values for some of the inventive compounds are shown in Table 1. Ex represents the example number of the test compound.
  • the IC 50 value of the compound of Example 546 of Patent Document 12 was 300 nM or more.
  • test compound final concentration 1 ⁇ M to 0.1 nM
  • DMSO a solvent for the test compound
  • Incubate for 2 days at 37 ° C in the presence of 5% CO 2 add cell number measuring reagent (Cell Titer-Glo; Promega), and use a luminescence measuring device (Envison or ARVO; PerkinElmer) was measured.
  • the inhibition rate of the test compound was calculated with the measured value in the medium alone and the measured value in the negative control as 100% inhibition and 0% inhibition, respectively, and the 50% inhibition concentration (IC 50 value) was determined by the logistic regression method.
  • IC 50 values for some compounds of formula (I) are shown in Table 2. Ex indicates an example number.
  • [Tumor volume (mm 3 )] [Tumor major axis (mm)] ⁇ [Tumor minor axis (mm)] 2 ⁇ 0.5
  • the inhibition rate of the test compound was calculated assuming that the tumor volume in the solvent group on the test compound administration start date and the administration end date was 100% inhibition and 0% inhibition, respectively.
  • Table 3 shows the inhibition rates of some example compounds of the present invention. Ex represents the example number of the test compound.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof is an EGFR T790M mutation-positive cancer, as another aspect, an EGFR T790M mutation-positive lung cancer, as another aspect, an EGFR T790M mutation-positive non-small cell lung cancer, As another aspect, it can be used for treatment of EGFR T790M mutant protein positive cancer, and as another aspect, treatment of EGFR T790M mutant protein positive lung cancer and the like.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a salt thereof is EGFR tyrosine kinase. It can be used for treatment of inhibitor-resistant cancer, as another embodiment, lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitor, and as another embodiment, non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitor.
  • a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient. Or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • drugs examples include EGFR tyrosine kinase inhibitors, alkylating agents, antimetabolites and other chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, hormone therapeutic agents, cell growth factor inhibitors, etc. , Gefitinib, erlotinib, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, irinotecan, vinorelbine, bevacizumab, pemetrexed and the like.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown in a manufacture example, respectively.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • a compound having two or more asymmetric carbons not attached indicates that it is a racemic mixture in which only the relative configuration is determined.
  • Data physicochemical data, ESI +: m / z value in mass spectrometry (ionization) ESI, unless otherwise noted [M + H] + ), ESI-: m / z in mass spectrometry Value (ionization method ESI, unless otherwise noted [MH] - ), APCI / ESI +: APCI / ESI-MS [M + H] + (Atmospheric pressure chemical ionization methods APCI, APCI / ESI measure APCI and ESI simultaneously Means [M + H] + ), EI +: m / z value in mass spectrometry (ionization method EI, unless otherwise noted (M) + ), 1H-NMR (CDCl3): CDCl ⁇ (ppm) of the peak in 1H-NMR in 3
  • Measurement of powder X-ray diffraction using RINT-TTRII tube: Cu, tube current: 300 mA, tube voltage: 50 kV, sampling width: 0.020 °, scanning speed: 4 ° / min, wavelength: 1.54056 ⁇ , Measurement diffraction angle range (2 ⁇ ): Measured under conditions of 2.5 to 40 °.
  • naming software such as ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used for naming compounds.
  • concentration mol / l is expressed as M.
  • a 1M aqueous sodium hydroxide solution means a 1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution.
  • N-methylpyrrolidone (3 mL) was added to the reaction product, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloroform complex (22 mg), di-tert-butyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2- Yl) phosphine (28 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 hr. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the aqueous phase was neutralized with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with a mixed solvent of chloroform: methanol (10: 1).
  • the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate), washed with a mixed solvent of hexane: diisopropyl ether, and tert-butyl 3-[(5-carbamoyl-6-chloro-3-ethyl Pyrazin-2-yl) oxy] azetidine-1-carboxylate (318 mg) was obtained as a white solid.
  • n-butyllithium (1.62 M n-hexane solution 1.04 mL) was added dropwise to a mixture of tetrahydrofuran (6 mL) and diisopropylamine (258 ⁇ L) under ice cooling. After cooling to ⁇ 100 ° C., a mixture of 3,5-dichloro-2-cyclopropylpyrazine (290 mg) and tetrahydrofuran (2 mL) was added dropwise and stirred for 10 minutes. The resulting reaction was added to a mixture of dry ice (10 g) and tetrahydrofuran (5 mL) and then stirred in a water bath for 30 minutes.
  • reaction product was extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the aqueous phase was made basic with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and chloroform was added to carry out a liquid separation operation.
  • the organic phase was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain (1R, 2S) -2- [benzyl (methyl) amino] cyclopentanol (1.38 g).
  • Tables 4 to 95 The compounds shown in Tables 4 to 95 below were produced in the same manner as in the production methods of the production examples shown above. In addition, Tables 4 to 95 show the production methods, structures, and physicochemical data of the respective production example compounds.
  • Example 1 5- (3-aminophenoxy) -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (2 g), diisopropylethylamine (1.53 mL), chloroform To a mixture of (100 mL), acryloyl chloride (508 ⁇ L) was added under ice cooling and stirred for 1 hour. Add acryloyl chloride (363 ⁇ L) and stir for 1 hour. Chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to carry out a liquid separation operation. The organic phase was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 2 To a mixture of 4-bromocrotonic acid (632 mg) and acetonitrile (11 mL) were added oxalyl dichloride (308 ⁇ L) and N, N-dimethylformamide (2 drops) under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. 5- (3-Aminophenoxy) -6-isopropyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (1.1 g) and N-methylpyrrolidone (22 mL) The solution of acid chloride prepared above was added to the mixture under ice cooling and stirred at room temperature overnight.
  • Example 3 To a mixture of trans-4-dimethylaminocrotonic acid hydrochloride (113 mg) and acetonitrile (1.9 mL), oxalyl dichloride (55 ⁇ L) and N, N-dimethylformamide (2 drops) were added under ice-cooling, and the mixture was then cooled to room temperature. And stirred for 2 hours. 5- (3-Aminophenoxy) -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (190 mg) and N-methylpyrrolidone (3.8 mL) The solution of acid chloride prepared above was added to the mixture under ice cooling and stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and then washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine.
  • the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 4 5- (3- ⁇ [(2E) -4-chlorobut-2-enoyl] amino ⁇ phenoxy) -6-isopropyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine- Diisopropylethylamine (25 ⁇ L) and morpholine (11 ⁇ L) were added to a mixture of 2-carboxamide (80 mg) and N, N-dimethylformamide (800 ⁇ L), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Example 5 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -6-ethyl-3- ⁇ [3-methyl-4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (200 mg), morpholine (35 ⁇ L) and 1,2-dichloroethane (1.94 mL) were added sodium triacetoxyborohydride (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 6 6-ethyl-3- ⁇ [2-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ -5- (3-nitrophenoxy) pyrazine-2-carboxamide (250 mg), ethanol (25 mL) To a mixture of water (5 mL) were added ammonium chloride (1.05 g) and iron powder (550 mg), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. Ammonium chloride (527 mg) and iron powder (275 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After Celite filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and chloroform and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to carry out a liquid separation operation.
  • Example 7 5- (3-Aminophenoxy) -6- (2-hydroxypropan-2-yl) -3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (27 mg) , Acryloyl chloride (7 ⁇ L) was added to a mixture of diisopropylethylamine (29 ⁇ L) and chloroform (5 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Further, acryloyl chloride (7 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling.
  • Example 75 6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ -5- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) pyrazine-2-carboxamide (40 mg ), Diisopropylethylamine (75 ⁇ L) and chloroform (4 mL) were added with acryloyl chloride (25 ⁇ L) under ice-cooling and stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic phase was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • a 4M hydrogen chloride ethyl acetate solution was added to an ethyl acetate solution of the obtained oily substance, and the mixture was stirred for 5 hours.
  • Example 122 tert-butyl 3- ⁇ [5-carbamoyl-3-ethyl-6-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazin-2-yl]
  • trifluoroacetic acid (1 mL) at 0 ° C.
  • the solvent was distilled off, and chloroform and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to carry out a liquid separation operation.
  • the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 192 ⁇ (2S) -4- [4-( ⁇ 6- [3- (acryloylamino) phenoxy] -3-carbamoyl-5-ethylpyrazin-2-yl ⁇ amino) phenyl] -1-methylpiperazin-2-yl ⁇
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution 807 ⁇ L
  • the reaction was neutralized with 1M hydrochloric acid (807 ⁇ L), and water was added. Extraction was performed three times with a mixed solvent of methanol: chloroform (1: 9).
  • Example 205 5- (3-aminophenoxy) -6-ethyl-3-( ⁇ 4-[(3R) -3- (hydroxymethyl) -4-methylpiperazin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide ( To a mixture of 227 mg), dichloromethane (6.8 mL), and diisopropylethylamine (326 ⁇ L), acryloyl chloride (116 ⁇ L) was added at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours. Water and chloroform were added to the mixture, and a liquid separation operation was performed. The separated organic phase was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 214 3- ⁇ [1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -6-isopropyl-5-[(3R) -pyrrolidin-3-yloxy] pyrazine-2-carboxamide (476 mg), To a mixture of chloroform (5 mL) and diisopropylethylamine (867 ⁇ L), acryloyl chloride (226 ⁇ L) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 231 5-chloro-6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide (21 mg), tert- A mixture of butyl (2-aminoethyl) methyl carbamate (31 mg), diisopropylethylamine (16 ⁇ L) and N-methylpyrrolidone (0.3 mL) was stirred at 140 ° C. for 2.5 hours.
  • Example 253 5-chloro-6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide (21 mg), 2, A mixture of 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylic acid-tert-butyl ester (41 mg), diisopropylethylamine (16 ⁇ L) and N-methylpyrrolidone (0.3 mL) was stirred at 140 ° C. for 2.5 hours.
  • Example 254 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (100 mg), acetonitrile (3 mL) The mixture was heated to 50 ° C., 2M aqueous methanesulfonic acid solution (100 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 min. After allowing to cool to room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The precipitated solid was collected by filtration, dried under reduced pressure at 50 ° C.
  • Example 255 5- (3- ⁇ [(2E) -4- (Dimethylamino) but-2-enoyl] amino ⁇ phenoxy) -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] 5- (3- ⁇ [(2E) -4- (dimethylamino) but-2-enoyl] amino ⁇ phenoxy) -6 in the same manner as in Example 254 using amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (80 mg). -Ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonate (48 mg) was obtained as a yellow solid.
  • Example 256 Using 5- [3- (acryloylamino) -2-methylphenoxy] -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (40 mg) In the same manner as in Example 254, 5- [3- (acryloylamino) -2-methylphenoxy] -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine -2-carboxamide monomethanesulfonate (34 mg) was obtained as a yellow solid.
  • Example 257 Example using 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -6-isopropyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (100 mg) 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -6-isopropyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonic acid as in 254 The salt (75 mg) was obtained as a yellow solid.
  • Example 258 5- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -6-ethyl-3-( ⁇ 3-methyl-4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) Using pyrazine-2-carboxamide (21 mg) in the same manner as in Example 254, 5- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -6-ethyl-3-( ⁇ 3-methyl-4- [4- ( 4-Methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonate (20 mg) was obtained as a yellow solid.
  • Example 259 Similar to Example 254, using 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (100 mg). 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonate (102 mg) as a yellow solid Obtained.
  • Example 260 Example using 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (40 mg) 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonic acid as in 254 The salt (42 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 261 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ Amino) pyrazine-2-carboxamide (100 mg) and 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonate (97 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 262 5- [3- (Acrylylamino) phenoxy] -6-isopropyl-3- ⁇ [1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (17 mg )
  • 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -6-isopropyl-3- ⁇ [1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazole-4 -Il] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonate (15 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 263 5- [3- (Acryloylamino) phenoxy] -3-( ⁇ 4-[(3S) -3,4-dimethylpiperazin-1-yl] phenyl ⁇ amino) -6-ethylpyrazine-2-carboxamide (80 mg)
  • 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -3-( ⁇ 4-[(3S) -3,4-dimethylpiperazin-1-yl] phenyl ⁇ amino)- 6-Ethylpyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonate 72 mg was obtained as a yellow solid.
  • Example 264 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -3-( ⁇ 4-[(3R) -3,4-dimethylpiperazin-1-yl] phenyl ⁇ amino) -6-ethylpyrazine-2-carboxamide (80 mg)
  • 5- [3- (acryloylamino) phenoxy] -3-( ⁇ 4-[(3R) -3,4-dimethylpiperazin-1-yl] phenyl ⁇ amino)- 6-Ethylpyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonate (58 mg) was obtained as a yellow solid.
  • Example 265 Using 5- [5- (acryloylamino) -2-fluorophenoxy] -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (50 mg) In the same manner as in Example 254, 5- [5- (acryloylamino) -2-fluorophenoxy] -6-ethyl-3- ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine -2-carboxamide monomethanesulfonate (48 mg) was obtained as a yellow solid.
  • Table 96 to Table 150 The compounds shown in Table 96 to Table 150 below were produced in the same manner as in the production methods of the examples described above.
  • Tables 96 to 150 show the structures of the compounds of Examples other than Examples 254 to 265, and
  • Tables 151 to 150 show the production methods and physicochemical data of the compounds of Examples other than Examples 254 to 265.
  • Table 160 shows.
  • Table 161 shows the structure of another compound of the compound of formula (I). These can be easily produced by using the above-described production methods and the methods described in the Examples, methods that are obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an inhibitory action on EGFR T790M mutant kinase and an inhibitory action on cell proliferation dependent on EGFR T790M mutant kinase, and is an EGFR T790M mutation-positive cancer.
  • T790M mutation-positive lung cancer in another embodiment, EGFR T790M mutation-positive non-small cell lung cancer, in another embodiment, EGFR T790M mutation protein-positive cancer, and in another embodiment, EGFR T790M mutation-protein positive It can be used for the treatment of lung cancer.
  • the compound of formula (I) of the present invention or a salt thereof is EGFR tyrosine kinase. It can be used for treatment of inhibitor-resistant cancer, as another embodiment, lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitor, and as another embodiment, non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitor.

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Abstract

【課題】 EGFR T790M 変異キナーゼ活性の阻害剤として有用な化合物を提供する。 【解決手段】 本発明者らは、EGFR T790M 変異キナーゼの阻害作用を有する化合物について検討し、ピラジンカルボキサミド化合物がEGFR T790M 変異キナーゼの阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。 本発明のピラジンカルボキサミド化合物は、EGFR T790M 変異キナーゼの阻害作用を有し、EGFR T790M 変異陽性癌、EGFR T790M 変異陽性肺癌、EGFR T790M変異陽性非小細胞肺癌、EGFR T790M 変異タンパク陽性癌、EGFR T790M 変異タンパク陽性の肺癌等の予防及び／又は治療剤として使用しうる。

Description

ピラジンカルボキサミド化合物
　本発明は医薬組成物、例えば癌治療用医薬組成物の有効成分として有用なピラジンカルボキサミド化合物に関する。
　肺癌は、気管、気管支、肺胞の細胞が正常機能を失った結果、無秩序に増殖することにより発生するものであり、肺癌による死亡者数は全癌死の17%を占め最も多く、世界中で年間130万人ほどが肺癌で死亡している。
　肺癌に対する治療は、手術（外科療法）、抗癌剤（化学療法）、放射線照射（放射線療法）に大別されるが、その組織型によりその治療が奏効するかどうかは変動する。例えば、肺癌の確定診断は、病理医の手による顕微鏡標本の細胞病理組織診断で行われるが、肺癌の20%程度を占める小細胞肺癌は一般的に悪性度が高く、急速に増大、進展し、他の臓器への転移が多く見られることから、発見時にすでに進行癌であることが多い。このため、化学療法や放射線療法が行われることが多いが、これらに対して比較的感受性はあっても多くは再発するため、予後はあまりよくない。一方、残る80%程度を占める非小細胞肺癌は、あるステージまでは手術療法が検討されるものの、そのステージ以降では手術の適応となることはあまりなく、化学療法や放射線療法が治療の主体となる。従って、いずれの肺癌においても、化学療法はその治療の重要な選択肢である。
　EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）は上皮成長因子（EGF）をリガンドとする受容体型チロシンキナーゼであり、正常組織において細胞の分化、発達、増殖、生存に重要な役割を担っている。これまでに様々な悪性腫瘍においてEGFRが過剰発現していることが報告されており（Journal of Cellular Physiology 194巻, 1号, 13頁, 2003年）、癌細胞の細胞増殖や分裂の加速および転移などを引き起こす（Endocrine-Related Cancer, 8巻, 1号, 11頁, 2001年）。また、EGFRの過剰発現は予後不良因子と考えられている（Journal of Clinical Oncology, 21巻, 20号, 3798頁 2003年）。
　非小細胞肺癌（NSCLC）の一部の患者ではEGFRの858番目のロイシンのアルギニンへの変異（L858R変異）やエキソン19の欠失変異などEGFRのキナーゼ活性を恒常的に活性化する変異を癌細胞が有していることが知られており、EGFRのチロシンキナーゼ活性に対する阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブが高い有効性を示す（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101巻 36号 13306頁 2004年, Science 304巻 1497頁 2004年）。しかしながら、治療後多くの患者でこれらの阻害薬に対し抵抗性を示すようになる。これら耐性患者のおよそ半数においてEGFRに二次的な変異が生じ790番目のトレオニンがメチオニンに置換されていること（T790M変異）が知られており、T790M変異を導入したEGFRのリコンビナント酵素やT790M変異を内在的に有するH1975などの細胞は実際にゲフィチニブ、エルロチニブに対し抵抗性を示す（Cancer Res. 67巻 13号 6253頁 2007年, Oncogene 28巻 S24頁 2009年）。また、EGFR T790M変異キナーゼに対する不可逆的阻害剤が、EGFR T790M変異を発現した細胞株の増殖を抑制すること、及び、EGFR耐性変異(T790M/L858R)モデルマウスにおいて腫瘍体積を退縮させることが報告されている（非特許文献１）。
　下記の式（A）で示される化合物がEGFR T790M変異キナーゼに対して不可逆的な阻害活性を有することが報告されており（特許文献１及び非特許文献１）、Compound2-2（WZ4002）として開示されるピリミジン化合物のEGFR T790M変異キナーゼに対する阻害活性が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中の記号は当該公報を参照のこと）
　下記の式（B）（特許文献２及び特許文献４）、式（C）（特許文献３及び特許文献５）及び式（D）（特許文献３及び特許文献５）で示されるピリミジン化合物がEGFRを含む各種キナーゼや、EGFR T790M変異キナーゼに対する阻害活性を有することが報告されており、癌治療に有用であることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中の記号は各公報を参照のこと）
　下記式（E）で示されるピラジン環を有する化合物がチロシンキナーゼのうちJAK及びTrkの阻害活性を有し、骨髄増殖性の疾患や癌の治療に有用であることが報告されている（特許文献６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、環Aは1以上のR1で置換されていてもよい5乃至6員環のヘテロアリールであり、R1はC1-6アルキル等であり、環Bは1以上のR6で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり、R6はC1-6アルキル、-N(R6a)C(O)R6b等であり、R6aはH、C1-6アルキル等であり、R6bはC1-6アルキル、C2-6アルケニル等であり、R2は-C(O)N(R2a)2等であり、R2aはH、C1-6アルキル等であり、R3はC1-6アルキル等であり、Xは-O-等であり、R5はC1-6アルキル等を示す。その他の式中の記号は当該公報を参照のこと）
　しかし、上記の文献にはEGFR T790M変異やEGFRキナーゼに対する作用の開示はなく、又、本発明に係る後記式（Ｉ）で示されるピラジンカルボキサミド化合物はそのL2において式（E）の化合物と構造を異にする。
　下記式（F）で示される化合物がEGFR及びT790M変異を含む変異EGFRキナーゼに対する阻害活性を有することが報告されており、Compound XIII-1として開示されるピリミジン化合物のEGFR T790M変異キナーゼに対する阻害活性が記載されている（特許文献７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、X1は-O-、-NH-等を、Bはピリジン2,4-ジイル、ピリミジン2,4-ジイル等を、mは0又は1を示す。その他の記号は当該公報を参照のこと）
　下記式（G）で示される化合物がHer-2キナーゼ及びEGFRキナーゼの活性を阻害することが報告されている。（特許文献８及び特許文献９）。また、下式のHKI-272（neratinibとも呼ばれる）として示される化合物がEGFR T790M変異細胞株の増殖抑制活性を有することが報告されている（非特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中の記号は当該公報を参照のこと）
　また、下記式（H）で示される化合物がEGFR及びT790M変異を含む変異EGFRキナーゼに対する阻害活性を有することが報告されている（特許文献１０）。また、下式のBIBW2992（afatinibとも呼ばれる）として示される化合物のEGFR及び変異EGFRキナーゼに対する阻害活性、及びEGFR T790M変異発現細胞担癌マウスにおける作用が報告されている（非特許文献３及び非特許文献４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中の記号は当該公報を参照のこと）
　下記式（J）で示される化合物がEGFR及びT790M変異を含む変異EGFRキナーゼに対する阻害活性を有することが報告されている（特許文献１１）。また、下式のPF-00299804（dacomitinibとも呼ばれる）として開示される化合物のEGFR及び変異EGFRキナーゼに対する阻害活性、及びEGFR T790M変異発現細胞担癌マウスにおける作用が報告されている（非特許文献５及び非特許文献６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中の記号は当該公報を参照のこと）
　下記式（K）に包含されるピラジンカルボキサミド化合物がチロシンキナーゼのうちALK、RET、ROS、及びFLT3の阻害活性を有し、各種癌の治療に有用であることが報告されている（特許文献１２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Xは式（K-1）又は式（K-2）の基を示す。その他の記号は当該公報を参照のこと）
　しかし、上記の文献にはEGFR T790M変異やEGFRキナーゼに対する作用の開示はなく、又、本発明に係る後記式（Ｉ）で示されるピラジンカルボキサミド化合物は-L2-Y-L3-Mに置換ビニル基が結合する点で、式（K）の化合物と構造を異にする。
　下記式（L）で示されるキナゾリン化合物がEGFR及びT790M変異を含む変異EGFRキナーゼに対する阻害活性を有することが報告されている（特許文献１３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Aはアルキン若しくはアルケンが置換したアシルを示す。詳細は当該公報を参照のこと）
国際公開第WO 2010/129053号パンフレット 国際公開第WO 2009/051822号パンフレット 国際公開第WO 2009/158571号パンフレット 国際公開第WO 2010/123870号パンフレット 国際公開第WO 2011/090760号パンフレット 国際公開第WO 2008/117050号パンフレット 国際公開第WO 2011/140338号パンフレット 国際公開第WO 2005/028443号パンフレット 国際公開第WO 2005/034955号パンフレット 国際公開第WO 2002/050043号パンフレット 国際公開第WO 2005/107758号パンフレット 国際公開第WO 2010/128659号パンフレット 国際公開第WO 2008/150118号パンフレット
Nature 462巻 7276号 1070頁 2009年 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102巻 21号 7665頁 2005年 Br. J. Cancer, 98巻 80頁 2008年 Oncogene 27巻 4702頁 2008年 Cancer Res. 67巻 24号 11924頁 2007年 WHO Drug Information 24巻 2号 132頁 2010年
　医薬組成物、例えばEGFR T790M変異陽性癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
　本発明者らは、EGFR T790M変異陽性癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）のピラジンカルボキサミド化合物が優れたEGFR T790M変異キナーゼの阻害活性を有し、EGFR T790M変異陽性癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であることを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、
R1は、置換されていてもよい低級アルキル、-O-置換されていてもよい低級アルキル、-NH2、-NH-置換されていてもよい低級アルキル、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族へテロ環基又は-L4-置換されていてもよい非芳香族へテロ環基であり、
環Aは、置換されていてもよいアレーン又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
L1は、-O-又は-NH-であり、
R2は、H、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CONH2、-CN、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル又は置換されていてもよい低級アルキニルであり、
L2は、-O-、-S(O)p-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-OCH2-又は結合であり、
Yは、環X又は結合であり、
環Xは、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいアレーン、置換されていてもよい芳香族へテロ環又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、
L3は、-O-、-NH-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよいシクロアルキル)-、-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-NH-、-NH-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン-又は結合であり、
Mは、-C(O)-又は-S(O)2-であり、
R3は、H又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH-(置換されていてもよい低級アルキル)、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHであり、
R5及びR6は、同一又は互いに異なってH又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
L4は、同一又は互いに異なって置換されていてもよい低級アルキレン-、-NH-、-O-、-O-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-O-又は結合であり、及び、
pは、0、1又は2である。）
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するEGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するEGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療剤を包含する。
　また、本発明は、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるEGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防及び／又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防及び／又は治療を必要とするヒトである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EGFR T790M変異キナーゼの阻害活性、及びEGFR T790M変異タンパク依存的な細胞増殖の抑制活性を有し、EGFR T790M変異陽性癌、別の態様としては、EGFR T790M変異陽性肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異陽性非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性肺癌等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
図１は、実施例２５４の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図２は、実施例２５５の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図３は、実施例２５６の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図４は、実施例２５７の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図５は、実施例２５８の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図６は、実施例２５９の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図７は、実施例２６０の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図８は、実施例２６１の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図９は、実施例２６２の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図１０は、実施例２６３の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図１１は、実施例２６４の化合物の粉末X線回折パターンを示す。 図１２は、実施例２６５の化合物の粉末X線回折パターンを示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、「L858R変異」とは、野生型EGFRをコードする遺伝子において858番目に相当する残基がロイシンからアルギニンへと変換している変異を示す。
　「del19」とは、EGFRをコードする遺伝子において、エクソン19領域のアミノ酸残基が欠失している変異を示す。例えばE746-A750欠失変異（746番目に相当する残基から750番目に相当する残基までが欠失している変異を示す。以下同様である。）、E746-T751欠失変異、E746-S752欠失変異、L747-E749欠失変異、L747-A750欠失変異、L747-T751欠失変異、L747-S752欠失変異、L747-P753欠失変異、S752-I759欠失変異等である。ある態様としてはE746-A750欠失変異である。
　「T790M変異」とは、野生型EGFRをコードする遺伝子において790番目に相当する残基がトレオニンからメチオニンへと変換している変異を示す。
　「EGFR T790M変異キナーゼ」とは、前記「T790M変異」を有し、当該EGFRをコードする他の遺伝子領域において変異を有していてもよいキナーゼである。ある態様としては、前記「L858R変異」や前記「del19」等のEGFRのキナーゼ活性を恒常的に活性化する変異を有していてもよく、かつ「T790M変異」を有するキナーゼである。別の態様としては、EGFRのキナーゼ活性を恒常的に活性化する変異を有し、かつ「T790M変異」を有するキナーゼである。さらに別の態様としては、「L858R変異」又は「del19」を有し、かつ「T790M変異」を有しているキナーゼである。
　本明細書において、「L858R変異」と「T790M変異」の両方の変異を有するEGFR変異キナーゼを「T790M/L858R変異」又は「T790M/L858R」と記載することがある。また、「del19」と「T790M変異」の両方の変異を有するEGFR変異キナーゼを「T790M/del19変異」又は「T790M/del19」と記載することがある。
　「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチルであり、さらに別の態様としては、エチルであり、さらに別の態様としては、イソプロピルである。
　「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としては、C2-4アルケニルであり、さらに別の態様としては、ビニルであり、またさらに別の態様としては、プロペニルである。
　「低級アルキニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1-メチル-2-プロピニル、1,3-ブタジイニル、1,3-ペンタジイニル等である。別の態様としては、C2-4アルキニルであり、さらに別の態様としては、エチニルであり、またさらに別の態様としては、プロピニルである。
　「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレンであり、またさらに別の態様としては、エチレンである。
　「シクロアルカン」とは、C3-10の飽和炭化水素環であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、アダマンタン等である。別の態様としては、C3-6シクロアルカンであり、さらに別の態様としては、シクロプロパンであり、またさらに別の態様としては、シクロヘキサンである。
　「シクロアルキル」とは、前記「シクロアルカン」の１価基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。別の態様としては、シクロプロピルであり、さらに別の態様としてはシクロヘキシルである。
　「アレーン」とは、C6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環であり、非芳香族ヘテロ環若しくはシクロアルカンと縮合していてもよい。例えばベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジンであり、別の態様としてはベンゼンであり、さらに別の態様としては1,2,3,4-テトラヒドロキノリンであり、さらに別の態様としては3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジンである。
　「アリール」とは、前記「アレーン」の１価基であり、例えばフェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、1-フルオレニル、インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジニルであり、別の態様としてはフェニルであり、さらに別の態様としては1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルであり、さらに別の態様としては3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジニルである。
　「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数5乃至10の芳香族ヘテロ環であり、例えば、ピリジン、ピロール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、1,2,4-オキサジアゾール等である。別の態様としては、窒素原子を１乃至２個有する環員数5乃至6の芳香族ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール及びピリミジンである。
　「芳香族ヘテロ環基」とは前記「芳香族ヘテロ環」の１価基であり、例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、1,2,4-オキサジアゾリル等であり、別の態様としては窒素原子を１乃至２個有する環員数5乃至6の芳香族ヘテロ環基であり、さらに別の態様としては、ピリジルである。
　「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数3乃至10の非芳香族ヘテロ環であり、低級アルキレンで架橋されていてもよく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、オキサゼパン、チオモルホリン、チアゼパン、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、2,7-ジアザスピロ[5.5]ノナン等である。別の態様としては、低級アルキレンで架橋されていてもよい窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至２個有する環員数5乃至7の非芳香族ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、低級アルキレンで架橋されていてもよい少なくとも1つの窒素原子を有する環員数5乃至7の非芳香族ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン及び8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンであり、さらに別の態様としては、ピロリジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジンである。
　「非芳香族ヘテロ環基」とは非芳香族ヘテロ環の１価基であり、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数3乃至10の非芳香族ヘテロ環基であり、低級アルキレンで架橋されていてもよく、環の一部に不飽和結合を有していてもよく、もう一つの非芳香族ヘテロ環とスピロ環を形成していてもよい。例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、チアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル、1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル等である。別の態様としては、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至２個有する環員数5乃至7の非芳香族ヘテロ環基であり、さらに別の態様としては、少なくとも1つの窒素原子を有する環員数5乃至7の非芳香族ヘテロ環基であり、さらに別の態様としては、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル及びモルホリニルであり、さらに別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
　「ハロゲン」とは、-F、-Cl、-Br及び-Iである。
　「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。また、例えば、「-N(置換されていてもよい低級アルキル)2」における、窒素上の2つの低級アルキルは、それぞれが同一の低級アルキルであってもよく、それぞれが異なる低級アルキルでもよい。また、それぞれ同一の置換基で置換されていても、それぞれ異なった置換基で置換されていてもよいし、一方のみが無置換であっても、双方が無置換であってもよい。
　R1、R2、R4、環A、及び環Xに記載の「置換されていてもよいアレーン」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」、「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基」、「置換されていてもよいシクロアルカン」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」及び「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基」において許容される置換基として、例えばD1群からなる群より選択される置換基を挙げることができる。
D1群とは、
　（１）ハロゲン、
　（２）-OH、-O-低級アルキル及び-O-シクロアルキル、
　（３）-SH、-S-低級アルキル及び-S-シクロアルキル、
　（４）-S(O)-低級アルキル及び-S(O)2低級アルキル
　（５）-S(O)-シクロアルキル及び-S(O)2シクロアルキル、
　（６）-CN、
　（７）-NO2、
　（８）-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
　（９）-NH-C(O)-低級アルキル及び-N(低級アルキル)-C(O)-低級アルキル、
　（１０）-C(O)-低級アルキル、-C(O)-O-低級アルキル、
　（１１）-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級アルキル)及び-C(O)-N(低級アルキル)2、
　（１２）-O-C(O)-低級アルキル、
　（１３）シクロアルキル、
　（１４）低級アルキルで置換されていてもよいアリール、
　（１５）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環基、
　（１６）低級アルキル及び非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基
　（１７）オキソ、並びに、
　（１８）上記(１)～(１７)に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び低級アルケニル、からなる群である。
　D1群の別の態様としては、
　（１）ハロゲン、
　（２）-OH及び-O-低級アルキル、
　（３）-CN、
　（４）シクロアルキル
　（５）低級アルキルで置換されていてもよいアリール
　（６）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環基、
　（７）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基
　（８）オキソ、並びに、
　（９）上記(１)～(８)に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び低級アルケニル、からなる群を挙げることができる。
D1群のさらに別の態様としては、
　（１）ハロゲン、
　（２）-O-低級アルキル、
　（３）-CN
　（４）シクロアルキル
　（５）アリール
　（６）芳香族ヘテロ環基
　（７）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基
　（８）オキソ、並びに、
　（９）1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群を挙げることができる。
　R1、R2、L2、L3、R3、R4、R5、R6及びL4に記載の置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又は低級アルキレンにおける置換基として、例えばD2群からなる群より選択される置換基を挙げることができる。
D2群とは、
　（１）ハロゲン、
　（２）-OH、-O-低級アルキル及び-O-シクロアルキル、
　（３）-SH、-S-低級アルキル及び-S-シクロアルキル、
　（４）-S(O)-低級アルキル及び-S(O)2低級アルキル
　（５）-S(O)-シクロアルキル及び-S(O)2シクロアルキル、
　（６）-CN、
　（７）-NO2、
　（８）-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
　（９）-NH-C(O)-低級アルキル及び-N(低級アルキル)-C(O)-低級アルキル、
　（１０）-C(O)-低級アルキル、
　（１１）-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級アルキル)及び-C(O)-N(低級アルキル)2、
　（１２）-O-C(O)-低級アルキル、
　（１３）シクロアルキル、
　（１４）低級アルキルで置換されていてもよいアリール、
　（１５）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環基、
　（１６）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、並びに、
　（１７）上記(１)～(１６)に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル、からなる群である。
　D2群の別の態様としては、
　（１）-OH及び-O-低級アルキル、
　（２）-CN、
　（３）-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2、
　（４）シクロアルキル、
　（５）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環基、並びに、
　（６）上記(１)～(５)に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル、からなる群を挙げることができる。
　D2群のさらに別の態様としては、
　（１）-OH及び-O-低級アルキル、並びに、
　（２）-N(低級アルキル)2、からなる群を挙げることができる。
　別の態様として、R1、R2、L2、L3、R3、R4、R5、R6及びL4に記載の置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又は低級アルキレンのある態様としては、それぞれ無置換の低級アルキル、無置換の低級アルケニル、無置換の低級アルキニル又は無置換の低級アルキレンである。
　別の態様として、R1の「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基が挙げられ、さらに別の態様として4-メチルピペラジン-1-イル及びピロリジン-1-イルを挙げることができる。
　別の態様として、R1の「-O-置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、非芳香族ヘテロ環基が挙げられ、さらに別の態様としてモルホリン-4-イルを挙げることができる。
　別の態様として、R1の「-NH-置換されていてもよい低級アルキル」及び「-N(置換されていてもよい低級アルキル)2」において許容される置換基としては、-O-低級アルキル及び-N(低級アルキル)2が挙げられ、さらに別の態様としてメトキシ及びジメチルアミノを挙げることができる。
　別の態様として、R1の「-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基」において許容される置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基及びオキソが挙げられ、さらに別の態様としてメチル、エチル、シクロプロピル、モルホリン-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル及びオキソを挙げることができる。
　別の態様として、環Aの「置換されていてもよいアレーン」及び「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲンで置換されていてもよい-O-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール及び芳香族ヘテロ環基が挙げられ、さらに別の態様として、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、フェニル及びピリジルを挙げることができる。
　別の態様として、R2の「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、-OHを挙げることができる。
　別の態様として、環Xの「置換されていてもよいアレーン」において許容される置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及びハロゲンが挙げられ、さらに別の態様として、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ及びクロロを挙げることができる。
　別の態様として、環Xの「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、フェニル及びベンジルオキシからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、アリール並びに-OHを挙げることができる。
　別の態様として、L3の「-N(置換されていてもよい低級アルキル)-」において許容される置換基としては、フェニルを挙げることができる。
　別の態様として、L3の「-置換されていてもよい低級アルキレン-NH-」において許容される置換基としては、フェニルを挙げることができる。
　また、R1の「-L4-置換されていてもよいシクロアルキル」、R1の「-L4-置換されていてもよいアリール」、R1の「-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基」、R2の「-L4-置換されていてもよいシクロアルキル」、R2の「-L4-置換されていてもよいアリール」、R2の「-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基」、R2の「-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基」、R2の「置換されていてもよい低級アルケニル」、R2の「置換されていてもよい低級アルキニル」、環Xの「置換されていてもよいシクロアルカン」、環Xの「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」、L3の「-N(置換されていてもよいシクロアルキル)-」、L3の「-置換されていてもよい低級アルキレン-」、L3の「-NH-置換されていてもよい低級アルキレン-」、L3の「-置換されていてもよい低級アルキレン-N(置換されていてもよい低級アルキル)-」、L3の「-N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン-」、R3の「置換されていてもよい低級アルキル」、R4の「-NH-(置換されていてもよい低級アルキル)」及び「-N(置換されていてもよい低級アルキル)2」、R4の「置換されていてもよい非芳香族へテロ環基」、R5及びR6の「置換されていてもよい低級アルキル」、L4の「-置換されていてもよい低級アルキレン-」、L4の「-O-置換されていてもよい低級アルキレン-」、及びL4の「-置換されていてもよい低級アルキレン-O-」についての別の態様としては、それぞれ無置換である態様が挙げられる。
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　本発明のある態様を以下に示す。
　（１）R1が、置換されていてもよい低級アルキル、-O-置換されていてもよい低級アルキル、-NH2、-NH-置換されていてもよい低級アルキル、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2、又は-L4-置換されていてもよい非芳香族へテロ環基である化合物又はその塩。別の態様として、R1が、低級アルキル；-O-低級アルキル；-N(-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)2；又は、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環基；である化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環基である化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、１以上の低級アルキルで置換されたピペリジニル；１以上の低級アルキルで置換されたピペラジニル；又は、低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されたピペリジニルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、4-メチルピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、又は、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、4-メチルピペラジン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、3,4-ジメチルピペラジン-1-イルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1が、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである化合物又はその塩。
　なお、ある態様として、環Aが６員環である場合、L1が置換する環A上の原子を１位とすると、R1は３位又は４位に置換する。別の態様として、環Aが６員環である場合、L1が置換する環A上の原子を１位とすると、R1は４位に置換する。
　（２）環Aが、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよい窒素原子を１乃至２個有する環員数5乃至6の芳香族ヘテロ環である化合物又はその塩。別の態様として、環Aが置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいピラゾール、置換されていてもよいイミダゾール又は置換されていてもよいピリミジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aが、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、-CN、アリール、芳香族ヘテロ環基及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、又は1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいピラゾールである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aが、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、又は低級アルキルで置換されていてもよいピラゾールである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aが、メチル及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン、又はピラゾールである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがメチル及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよりベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがメチルで置換されていてもよいベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがメチルで置換されたベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Aがピラゾールである化合物又はその塩。
　（３）L1が-NH-である化合物又はその塩。別の態様として、L1が-O-である化合物又はその塩。
　（４）R2が、H、シクロアルキル、又は置換されていてもよい低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R2が、H、又は-OHで置換されていてもよい低級アルキルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2が低級アルキルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2が、H、エチル、又はイソプロピルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2が、エチル、又はイソプロピルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2がHである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2がエチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2がイソプロピルである化合物又はその塩。
　（５）L2が-O-、-NH-、-S-、又は結合である化合物又はその塩。別の態様として、L2が、-O-又は結合である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L2が-O-である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L2が結合である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L2が-NH-である化合物又はその塩。
　（６）Yが環Xである化合物又はその塩。別の態様として、Yが結合である化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xが置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいシクロアルカン又は置換されていてもよいベンゼン環である化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがハロゲン、-O-低級アルキル、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及び-CNからなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン又はシクロヘキサンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがハロゲン及び1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、ピロリジン又はピペリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがメチル及びフルオロからなる群より選択されるベンゼン、又は、ピロリジン若しくはピペリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがハロゲン及び1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがメチル及びフルオロからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがベンゼンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがハロゲン及び1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいピロリジン又はピペリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがピロリジン又はピペリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがピロリジンである化合物又はその塩。さらに別の態様として、環Xがピペリジンである化合物又はその塩。
　（７）L3が-NH-、-N(低級アルキル)-、又は結合である化合物又はその塩。別の態様として、L3が-NH-又は結合である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L3が-NH-である化合物又はその塩。さらに別の態様として、L3が結合である化合物又はその塩。
　なお、ある態様として、L2が結合以外であり、Yが環Xであり、環Xが５員環又は６員環である場合、L2が置換する環X上の原子を１位とすると、L3は３位に置換する。また、ある態様として、L2が結合であり、Yが環Xであり、環Xが６員環である場合、L2が置換する環X上の原子を１位とすると、L3は４位に置換する。
　また、ある態様として、Mは-L2-Y-L3-の窒素原子上に置換する。
　（８）別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい1,3-フェニレン)-NH-、ピペリジン-1,4-ジイル（但し、Mはピペリジンの１位に置換する）、-O-ピロリジン-1,3-ジイル（但し、Mはピロリジンの1位に置換する）、-O-ピペリジン-1,3-ジイル（但し、Mはピペリジンの1位に置換する）である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-(低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい1,3-フェニレン)-NH-である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-(メチル及びフルオロからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい1,3-フェニレン)-NH-である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-がピペリジン-1,4-ジイル（但し、Mはピペリジンの１位に置換する）である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-ピロリジン-1,3-ジイル（但し、Mはピロリジンの1位に置換する）である化合物又はその塩。さらに別の態様として、-L2-Y-L3-が-O-ピペリジン-1,3-ジイル（但し、Mはピペリジンの1位に置換する）である化合物又はその塩。
　（９）Mが-C(O)-である化合物又はその塩。別の態様として、Mが-S(O)2-である化合物又はその塩。
　（１０）R3がH又は低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R3がHである化合物又はその塩。
　（１１）R4がハロゲン、-N(低級アルキル)2及び非芳香族へテロ環基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHである化合物又はその塩。別の態様として、R4がジメチルアミノメチル又はHである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R4がHである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R4がジメチルアミノメチルである化合物又はその塩。
　（１２）上記（１）～（１１）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
　本発明には上記（１２）に記載したような、上記（１）から（１１）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例として以下の態様も挙げられる。
　（１３）R2がH、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル又は置換されていてもよい低級アルキニルであり、
L2が-O-、-S(O)p-又は結合であり、
Yが環Xである化合物又はその塩。
　（１４）R1が置換されていてもよい非芳香族へテロ環基であり、L1が-NH-であり、R2がH又は低級アルキルであり、Mが、-C(O)-である（１３）記載の化合物又はその塩。
　（１５）R1が低級アルキルで置換されたピペラジニル、低級アルキルで置換されたピペリジニル又は低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されたピペリジニルであり、環Aがハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、低級アルキルで置換されていてもよいピラゾール、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾール又は低級アルキルで置換されていてもよいピリミジンであり、R3及びR4がHである（１４）記載の化合物又はその塩。
　（１６）L2が-O-又は結合であり、環Xが芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環、シクロアルカン又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が、-NH-、-N(低級アルキル)-又は結合である（１５）記載の化合物又はその塩。
　（１７）L2が-O-であり、環Xが芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-又は-N(低級アルキル)-である（１６）記載の化合物又はその塩。
　（１８）L2が-O-であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である（１６）記載の化合物又はその塩。
　（１９）L2が結合であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である（１６）記載の化合物又はその塩。
　（２０）環Xが低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-である（１７）記載の化合物又はその塩。
　（２１）環Xがピロリジン又はピペリジンである（１８）記載の化合物又はその塩。
　（２２）環Xがピペリジン又はテトラヒドロピリジンである（１９）記載の化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
及び、これらの塩。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第一製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　本製法は、化合物(a)に対してアミド化を行うことで、本発明化合物である式（I）のうちL3がNHかつMがC=Oである化合物（Ia）を製造する方法である。
　本反応は、化合物(a)と化合物(b)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃～60℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、カルボン酸(b)を反応性誘導体へ変換した後にアミン(a)と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、二塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とアミン(a)との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（第二製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　本製法は、第一製法と同様に化合物(c)に対してアミド化を行うことで、本発明化合物である式（I）の化合物のうち、Yが環Xであり、環Xが窒素原子を一つ以上有する置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、MがC=OかつL3が結合である化合物(Ib)を製造する方法である。反応条件は第一製法と同様である。
（原料化合物の製造）
　上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。
（原料合成１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中X1、X2は脱離基を示す。）
　本製法は第一製法の原料化合物(a)のうち、L1が-NH-かつL2が-O-であり、Yが環Xである化合物(2f)を製造する方法である。ここで、X1、X2の脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
（第一工程）
　本工程は化合物(2a)と化合物(2b)のイプソ置換反応により化合物(2c)を得る工程である。
　本工程は化合物(2a)と化合物(2b)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又はカリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
（第二工程）
　本工程は化合物(2c)と化合物(2d)のイプソ置換反応により化合物(2e)を得る工程である。
　反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。なお、より高い温度、例えば180℃以下にて反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第三工程）
　本工程は化合物(2e)の水素添加反応により化合物(2f)を得る工程である。
　本工程は水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物(2e)を金属触媒存在下で、通常1時間～5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、式（I）の化合物に対し等量～過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
（原料合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中X1、X2は脱離基を示す。またPGは保護基を示す。）
　本製法は第二製法の原料化合物(c)のうち、L1が-NH-かつL2が-O-である化合物(3f)を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物(3a)と化合物(3b)のイプソ置換反応により化合物(3c)を得る工程である。
　反応条件は原料合成1の第一工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は化合物(3c)と化合物(3d)のイプソ置換反応により化合物(3e)を得る工程である。
　反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物(3e)の脱保護反応により化合物(3f)を得る工程である。
　脱保護反応は、前述の「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」を参照して実施することができる。
　なお、必要に応じて、第一工程と第二工程の順序を入れ替えることもできる。また、L2が-O-以外の基を示す場合の化合物についても、本製法と同様の製造法を採用することができる場合がある。
（原料合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中X3は脱離基を示し、Yは-B(OH)2又は-B(OZ)OWを示し、PGは保護基を示す。ここで、Z及びWは同一又は互いに異なって低級アルキル、又は、Z及びWが一体となって低級アルキレンを示す。）
　本製法は第二製法の原料化合物(c)のうちL1がNHかつL2が結合である化合物(4e)を製造する方法である。ここで、X3で示される脱離基の例としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが含まれる。
（第一工程）
　本工程は国際公開第WO2010/128659号パンフレットに記載の方法若しくはそれに準じた方法で製造した化合物(4a)と化合物(4b)のカップリング反応により化合物(4c)を得る工程である。
　この反応では、化合物(4a)と化合物(4b)を等量、或いは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温～加熱還流下で、通常0.1時間～5日間撹拌することによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
〔文献〕
A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)
（第二工程）
　本工程は化合物(4c)の脱保護反応により化合物(4d)を得る工程である。
　反応条件は原料合成２の第三工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物(4d)の水素添加反応により化合物(4e)を得る工程である。
　反応条件は原料合成１の第三工程と同様である。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１　EGFR T790M/L858R変異キナーゼの阻害活性評価試験
　EGFRのペプチド基質に対するリン酸化活性をLabChip（商標）システム（キャリパーライフサイエンス社）を用いて検討した。酵素はEGFR[T790M/L858R]（カルナバイオサイエンス株式会社）を用いた。被験化合物を最終濃度300 nMから0.1 nMの8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し２時間インキュベーションした。次いで基質、ATP溶液を添加し1時間反応させた。ATP濃度は1000μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液（被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加）を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度（IC50）をロジスティック回帰法により算出した。
　いくつかの本発明の実施例化合物のIC50値を表１に示す。Exは被検化合物の実施例番号を示す。なお、特許文献１２の実施例５４６の化合物のIC50値は、300 nM以上であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
試験例２　EGFR T790M/L858R変異キナーゼ及びEGFR T790M/del19変異キナーゼ依存的な細胞増殖の抑制活性評価試験
　本試験はEGFR T790M/L858R変異キナーゼ及びEGFR T790M/del19変異キナーゼを発現させたBa/F3細胞を用いて行った。
　96ウェルプレート（Iwaki）にBa/F3細胞を1ウェル当り500細胞となるように10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地（Invitrogen）で播種した。被験化合物（最終濃度1μMから0.1nM）及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを添加した。5%CO2存在下、37℃下で2日間培養し、細胞数測定試薬（Cell Titer-Glo; Promega社）を添加し、発光測定装置（EnvisonまたはARVO; パーキンエルマー社）を用いて発光強度を測定した。培地のみでの測定値及び陰性対照での測定値をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出し、50%抑制濃度（IC50値）をロジスティック回帰法により求めた。
　いくつかの式（I）の化合物のIC50値を表２に示す。Exは実施例番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
試験例３　EGFR T790M変異発現H1975細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験
　PBSに懸濁したH1975　3×106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け10日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、0.5% メチルセルロース水溶液、またはポリエチレングリコール300:N-メチルピロリドン=90:10の混合溶媒に被験化合物を混合し、10 mg/kgを経口投与した。投与は14日間1日1回行い、体重及び腫瘍径をおおよそ隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
被験化合物投与開始日及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。
　いくつかの本発明の実施例化合物の抑制率を表３に示す。Exは被検化合物の実施例番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　上記試験例１～２の結果、いくつかの本発明の実施例化合物においてEGFR T790M/L858R変異キナーゼ活性の阻害作用及びEGFR T790M/L858R変異キナーゼ並びにT790M/del19変異キナーゼ依存的な細胞増殖の抑制作用を有することが確認された。また、試験例３においては、EGFR T790M変異発現細胞担癌マウスに対して、抗腫瘍作用を有することが確認された。
　従って、式（I）の化合物又はその塩は、EGFR T790M変異陽性の癌、別の態様としてはEGFR T790M変異陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の肺癌等の治療等に使用できる。
　EGFR T790M変異陽性の癌は、ゲフィチニブ、エルロチニブ等の既存のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性を示すことから、別の態様としては、本発明の式（I）の化合物又はその塩はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の癌、別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の非小細胞肺癌等の治療等に使用できる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
　　式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。一般に、腫瘍、特に悪性腫瘍の化学療法において抗腫瘍剤を単独で投与する場合、副作用等の点からその効果には限界があり、十分な抗腫瘍効果が得られない場合が多い。そのため、臨床の場では作用機序の異なる2剤若しくは3剤以上を組み合わせた多剤併用療法が行なわれている。この併用療法は、作用機序の異なる抗腫瘍剤を組み合わせることにより、１）非感受性細胞集団を減少させる、２）薬剤耐性出現を予防若しくは遅延させる、３）毒性の異なる薬剤の組み合わせにより毒性を分散させる、等の副作用の軽減や抗腫瘍作用の増強を目的とする。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　併用しうる薬剤としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤等の化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、細胞増殖因子阻害剤等を挙げることができ、具体的には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、ビノレルビン、ベバシズマブ、ペメトレキセド等の薬剤を挙げることができる。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
　PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号（例えば、E1は実施例１を示す。）、Str：化学構造式（Me：メチル、Et：エチル、iPr：イソプロピル、OMe：メトキシ、OEt：エトキシ、NO2：ニトロ、CF3：トリフルオロメチル、CN：シアノ、Boc：tert-ブチルオキシカルボニルを示す。なお、化学構造式中に「＊」が付された化合物は、その化合物が表記構造の立体配置を有する単一異性体であることを示す。また、立体化学の表記があり、「＊」が付されていない、２以上の不斉炭素を有する化合物は、相対配置のみが決定されたラセミ混合物であることを示す。）、Data：物理化学データ、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、ESI-:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する。断りのない場合[M+H]+）、EI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法EI、断りのない場合(M)+を表す。）、1H-NMR(CDCl3)：CDCl3中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、s:一重線(スペクトル)、d:二重線(スペクトル)、t:三重線(スペクトル)、q:四重線(スペクトル)、brs:幅広線(スペクトル)、m:多重線（スペクトル）。また構造式中のHClは一塩酸塩であることを、2HClは二塩酸塩であることを、3HClは三塩酸塩であることを示す。
　粉末X線回折の測定は、RINT-TTRIIを用い、管球：Cu、管電流：300 mA、管電圧：50 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲(2θ)：2.5～40°の条件で測定した。
　なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
　また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
　3-ニトロフェノール(1g)、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド（1.74g）、ジイソプロピルエチルアミン（2.63mL）、ジオキサン（10mL）の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(1.68g)を白色固体として得た。
製造例２
　3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド（500mg）、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン（300mg）、メタンスルホン酸(201μL）、N-メチルピロリドン(2mL）の混合物をマイクロウェーブ反応装置で200℃で1時間加熱した。反応混合物に4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン（150mg）を追加し、200℃で30分間加熱した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1）で精製して6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(308mg)を黄色固体として得た。
製造例３
　3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(400mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(374mg)、トリフルオロ酢酸(209μL)、N-メチルピロリドン(2.8mL)の混合物を150℃で16時間加熱した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1）で精製して6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド (383mg)を褐色固体として得た。
製造例４
　3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(198mg)、ジイソプロピルエチルアミン(318μL)、N-メチルピロリドン（1.5mL）の混合物を120℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-95:4.5:0.5）で精製して6-エチル-3-{[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(234mg)を黄色固体として得た。
製造例５
　3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(200mg)、ジイソプロピルエチルアミン(330μL)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で2時間反応させた。反応混合物を放冷した後に水5mLを加え析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:ヘキサン=1:9-7:3）で精製して6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(160mg)を茶色固体として得た。
製造例６
　アルゴン雰囲気下、3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(50mg)、4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]アニリン(48mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(30mg)、炭酸セシウム(101mg)、ジオキサン(2mL)の混合物を4時間加熱還流させた。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=95:4.5:0.5-90:9:1、クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製して6-エチル-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(14mg)を黄色油状物質として得た。
製造例７
　6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェ二ル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、エタノール(6mL)、水(6mL)の混合物に塩化アンモニウム(672mg)と鉄粉(351mg)を加え、60℃で6時間撹拌した。反応混合物を放冷後、セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1）で精製した。ジイソプロピルエーテルを加え、固体をろ取後、減圧下乾燥し5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(125mg)を得た。
製造例８
　6-エチル-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、エタノール(10mL)、水(10mL)の混合物を80℃に加熱し、亜鉛粉末(686mg)、塩化アンモニウム(561mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製し5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミドを(255mg)を得た。
製造例９
　3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.13g)、エタノール(60mL)、テトラヒドロフラン(30mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(1.23g）を加え水素ガス雰囲気下（4atm）で6時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:1:0.1-30:1:0.1）で精製し、5-(3-アミノフェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(702mg)を黄色固体として得た。
製造例１０
　6-エチル-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(112mg)、エタノール(3mL)、水(1mL)の混合物に塩化鉄(III)6水和物(31mg)、活性炭(60mg)、ヒドラジン1水和物(221μL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、不溶物をろ取した。得られた固体にクロロホルム-メタノール(10:1)の溶液を加え、不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下濃縮し、5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-({4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(46mg)を薄黄色固体として得た。
製造例１１
　6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド (145mg)、エタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(6mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品）(30mg)を加え水素ガス雰囲気下（1atm）で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去して、5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(135mg)を固体として得た。
製造例１２
　6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、テトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(12mL)の混合物に、亜ジチオン酸ナトリウム(1.03g)、炭酸水素ナトリウム(993mg)、水(13.5mL)を加え、室温で30分間撹拌後、50℃で2時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム-イソプロパノール(4:1)を加えた後、有機相を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:1:0.1-20:1:0.1)で精製し、5-(3-アミノフェノキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)を黄色固体として得た。
製造例１３
　3-アミノ-2-フルオロフェノール(50mg)、5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(162mg)、炭酸カリウム(65mg)、N-メチルピロリドン(1mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物に水-飽和食塩水(1:1)を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し5-(3-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(126mg)を黄色固体として得た。
製造例１４
　3-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(1.48g)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(883mg)、トリフルオロ酢酸(385μL)、N-メチルピロリドン(14.8mL)の混合物を160℃で5時間加熱した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-30:1:0.1）で精製後、酢酸エチルで洗浄して 3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.15g)を橙色固体として得た。
製造例１５
　3-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(184mg)、ジイソプロピルエチルアミン(291μL)、N-メチルピロリドン(3mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で2時間反応させた。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-98:2）で精製して3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(212mg)を黄色固体として得た。
製造例１６
　3-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(1g), 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(542mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(130mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(135mg)、炭酸カリウム(1.29g)、tert-ブタノール(5mL)の混合物を80℃で5日間撹拌した。反応混合物を放冷後、クロロホルムで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0-300:10:1)で精製し、6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(303mg)を黄色固体として得た。
製造例１７
　tert-ブチル　4-(4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)、クロロホルム(30mL)の混合物にN-ブロモコハク酸イミド(349mg)を加え、室温で30分間撹拌した後、N-ブロモコハク酸イミド(100mg)を追加し、さらに室温で30分間撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム)で精製し、tert-ブチル　4-(2-ブロモ-4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(682mg)を黄色固体として得た。
製造例１８
　tert-ブチル　4-(4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1g)、クロロホルム(30mL)の混合物にN-クロロコハク酸イミド(262mg)を加え、反応混合物を50℃で15時間、更に60℃で24時間撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム)で精製し、tert-ブチル　4-(4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.05g)を黄色固体として得た。
製造例１９
　tert-ブチル　4-(2-ブロモ-4-{[3-カルバモイル-6-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-イル]アミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(682mg)と1,2-ジクロロエタン(7mL)の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、クロロホルムで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、3-{[3-ブロモ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(523mg)を黄色アモルファスとして得た。
製造例２０
　tert-ブチル　[3-({5-カルバモイル-3-エチル-6-[4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]ピラジン-2-イル}オキシ)フェニル]カルバマート(150mg)とジクロロメタン(3mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(421μL)を加え、室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-95:5）で精製して、5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-[4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(56mg)を無色固体として得た。
製造例２１
　3-{[3-ブロモ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(523mg)とエタノール(5mL)-テトラヒドロフラン(15mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール(159mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(323mg)を加え、室温で6時間攪拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-50:1:0.1）で精製し、3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(447mg)を薄黄色固体として得た。
製造例２２
　5-(3-アミノフェノキシ)-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(840mg)、3M塩酸(6mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した後に酢酸(1.5mL)を加え80℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷した後に水(30mL)を加え氷冷し、濃アンモニア水を加えてpHを9に調整した。析出した固体をろ取後、減圧下乾燥して5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(0.74g)を淡黄色固体として得た。
製造例２３
　3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物に、4-ピリジルボロン酸(407mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(164mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(2.84mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置で140℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-15:1:0.1)にて精製し、3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(64mg)を黄色固体として得た。
製造例２４
　3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(645mg)とピリジン(3.87mL)の混合物にシアン化第一銅(219mg)を加え、5時間加熱還流した。更にシアン化第一銅(328mg)を追加し、15時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水の混合溶媒(10:1:0.1)を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、不溶物を濾別した。ろ液を分液操作を行った後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-20:1:0.1)で精製し、3-{[3-シアノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(68mg)を黄色固体として得た。
製造例２５
　tert-ブチル　{3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]フェニル}カルバマート(500mg)、4-ブロモフェノール(440mg)、炭酸カリウム(440mg)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物を、100℃で4時間反応させた。反応混合物を放冷後、水-飽和食塩水(1:1)を加え酢酸エチルで抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-95:5, ヘキサン：酢酸エチル=7:3-3:7）で精製しtert-ブチル(3-{[6-(4-ブロモフェノキシ)-5-カルバモイル-3-エチルピラジン-2-イル]オキシ}フェニル)カルバマート(599mg)を無色固体として得た。
製造例２６
　tert-ブチル　(3-{[6-(4-ブロモフェノキシ)-5-カルバモイル-3-エチルピラジン-2-イル]オキシ}フェニル) カルバマート(540mg), 1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(273mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(83 mg)、炭酸セシウム(665mg)を加え、80℃で1時間反応させた。反応混合物を放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-98:2）で精製しtert-ブチル　[3-({5-カルバモイル-3-エチル-6-[4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]ピラジン-2-イル}オキシ)フェニル]カルバマート(153mg)を薄黄色油状物質として得た。
製造例２７
　3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(420mg)、4-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]アニリン(392mg)、ジイソプロピルエチルアミン(665μL)、ジオキサン(8.4mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=95:5）で精製し、5-クロロ-3-({4-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(560mg)を褐色固体として得た。
製造例２８
　tert-ブチル　4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(700mg)、酢酸エチル(5ml)の混合物に4M 塩化水素酢酸エチル溶液(5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧留去した後、残渣にジクロロメタン(3mL)、メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(3ml)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール (705mg), トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1g), 酢酸ナトリウム(388mg)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、シリカゲル（NH2タイプ）を加え溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-98:2）で精製した。得られた固体にエタノール(10mL), 10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品）(201mg)を加え水素ガス雰囲気下（1atm）で室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。残渣に3-クロロ-6-エチル-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(670mg)、ジイソプロピルエチルアミン(647μL)、N-メチルピロリドン(3mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置で180℃で2時間反応させた。反応混合物に水-飽和食塩水(1:1)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=10:0-9:1、NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-95:5)で精製し、6-エチル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(144mg)を黄色固体として得た。
製造例２９
　tert-ブチル　3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(1g)とN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(233mg)を加えた。氷冷下で30分間撹拌した後、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(1.18g)を加え、更に氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、tert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(795mg)を薄黄色固体として得た。
製造例３０
　tert-ブチル　3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(790mg)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(448mg)、ジイソプロピルエチルアミン(729μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(5.53mL)の混合物を120℃で22時間撹拌した。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで希釈し、有機相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-30:1:0.1）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、tert-ブチル　3-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(355mg)を薄黄色固体として得た。
製造例３１
　tert-ブチル　(3R)-3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(90mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(210mg)、ジイソプロピルエチルアミン(140μL)、N-メチルピロリドン(500μL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で2時間反応させた。反応混合物を放冷後、水、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し、tert-ブチル　(3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(101mg)を黄褐色固体として得た。
製造例３２
　tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-クロロ-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラ―ト(300mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(680mg)、ジイソプロピルエチルアミン(400μL)、N-メチルピロリドン(1.2mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で1時間反応させた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1）にて精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄してtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(304mg)を黄色固体として得た。
製造例３３
　tert-ブチル　(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(860mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(200mg)を加えた。氷冷下で30分間撹拌した後、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(1g)を加え、更に氷冷下で1時間撹拌した。55%油性水素化ナトリウム(100mg)を追加し、室温で4時間撹拌後、さらに55%油性水素化ナトリウム(100mg)を追加し室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製し、tert-ブチル　(3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(284mg)を得た。
製造例３４
　tert-ブチル　3-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(355mg)と1,2-ジクロロエタン(6mL)の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、クロロホルムで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(212mg)を黄色固体として得た。
製造例３５
　tert-ブチル　 (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(300mg)、エタノール(6mL)、テトラヒドロフラン(6mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品）(260mg)を加え水素ガス雰囲気下（4atm）で室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することでtert-ブチル　(3R)-3-{[5-カルバモイル-3-イソプロピル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(253mg)を黄色固体として得た。
製造例３６
　アルゴン雰囲気下、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、tert-ブチル　4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(328mg)、ジオキサン(10mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(61mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.1mL)を順に加え、80℃で終夜撹拌した。放冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製しtert-ブチル　4-[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(610mg)を固体として得た。
製造例３７
　tert-ブチル　4-[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(600mg)と1,2-ジクロロエタン(6mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(742μL)を加え室温で3時間撹拌した。5％炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1)にて精製し、6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(460mg)を橙色固体として得た。
製造例３８
　6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)、エタノール(3.9mL)、テトラヒドロフラン(1mL)の混合物を、連続水素化反応装置(H-Cube（登録商標）; ThalesNano製)を用い、CatCart（登録商標） 10%パラジウム担持炭素(ThalesNano製)、流速 1 mL/min、温度70℃、圧力1015psi条件下で反応させた。溶媒を減圧留去し6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(87mg)を黄色固体として得た。
製造例３９
　3-ニトロフェニルジスルフィド(2g)とN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)の混合物に炭酸カリウム(1.79g)を加え、室温で2分間攪拌した後、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(3.14g)とホルムアルデヒドナトリウムスルホキシレート(2.3g)と水を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、3-クロロ-6-エチル-5-[(3-ニトロフェニル)スルファニル]ピラジン-2-カルボキサミド(3.9g)を白色固体として得た。
製造例４０
　4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(100mg)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(267mg)、酢酸(292μL)、モレキュラーシーブ3A(100mg)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(96mg)、メタノール（3mL）の混合物を、65℃で8時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-95:5）で精製して1-シクロプロピル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(110mg)を無色固体として得た。
製造例４１
　1-シクロプロピル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(952mg)、エタノール(6mL)、水(2mL)、塩化アンモニウム(108mg)の混合物を80℃に加熱し、鉄粉(1.13g)を加え、80℃で3時間撹拌した。クロロホルム、メタノールを加えセライトろ過後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-95:4.5:0.5、NH2タイプ：溶出液；ヘキサン:酢酸エチル=3:7-0:1）で精製し1-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(558mg)を薄桃色固体として得た。
製造例４２
　1-メチル-9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(680mg)、エタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品） (150mg)を加え水素ガス雰囲気下（１atm）で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、4-(1-メチル-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)アニリン(0.6g)を薄紫色固体として得た。
製造例４３
　1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン　二塩酸塩(640mg)、炭酸カリウム(1.26g)、N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)の混合物に1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(426mg)を加え60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(0.69g)を黄色固体として得た。
製造例４４
　9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(680mg)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1mL)、1,2-ジクロロエタン（10mL）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.57g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで2回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して1-メチル-9-(4-ニトロフェニル)-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(0.68g)を黄色固体として得た。
製造例４５
　アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(100mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(105mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物に、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(32mg)、炭酸セシウム(256mg)を加え、80℃で1時間反応させた。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し4-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(72mg)を茶色油状物質として得た。
製造例４６
　4-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.06g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.73g)、エタノール(10mL)、水(1mL)の混合物にトリエチルアミン(1.10mL)を加え、110℃で5時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-98:2）、で精製し1-メチル-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(574mg)を薄茶色固体として得た。
製造例４７
　1-メチル-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(574mg)とエタノール(10mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品） （318mg）を加え水素ガス雰囲気下（4atm）で5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ、溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-95:5）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル：酢酸エチル(10:1)で洗浄し1-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(367mg)を無色固体として得た。
製造例１９７
　5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、1,3-フェニレンジアミン(288mg)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ装置で200℃で30分間反応させた。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製後、酢酸エチルで洗浄し、5-[(3-アミノフェニル)アミノ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(120mg)を得た。
製造例１９８
　5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、1,3-プロパンジアミン(177μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で190℃で30分間反応させた。クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(123mg)を薄黄色固体として得た。
製造例２００
　5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、tert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(360μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で190℃で30分間反応させた。クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣と1,2-ジクロロエタン(2.6mL)の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(2.6mL)を加え、室温で3時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、5%炭酸カリウム水溶液で中和した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(109mg)を薄黄色固体として得た。
製造例２０３
　5-クロロ-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.7g)、tert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(3.57mL)、N-メチルピロリドン(10.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で190℃で60分間反応させた。反応物を放冷後、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-500:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(1.71g)を黄色アモルファスとして得た。
製造例２０４
　アルゴン雰囲気下、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(93mg)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(25mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(424μL)を加え、マイクロウェーブ反応装置で100℃で1時間撹拌した。水を加え、固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1)で精製し、5-(3-アミノフェニル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(125mg)を橙色固体として得た。
製造例２１０
　3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(500mg)、5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(470mg)、ジイソプロピルエチルアミン(800μL)、ジオキサン(10mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で150℃で30分間攪拌した。放冷後、水を加え析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、5-クロロ-6-エチル-3-{[5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(210mg)を黄色固体として得た。
製造例２２１
　1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(750μL)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン 二塩酸塩(2.1g)、炭酸カリウム(3.2g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応物に水を加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、1-(4-ニトロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン(1.83g)を得た。
製造例２２３
　1-(4-ニトロフェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン(1.5g)、エタノール(13mL)、テトラヒドロフラン(13mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(150mg）を加え、水素ガス雰囲気下(3atm)、室温で2時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、溶媒を減圧留去し4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]アニリン(1.45g)を得た。
製造例２２６
　tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(1.16g)、クロロホルム(35mL)の混合物にN-クロロコハク酸イミド(294mg)を加え、室温で4時間撹拌した後、N-クロロコハク酸イミド(84mg)を追加し、室温で1時間撹拌した。反応物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(851mg)を黄色固体として得た。
製造例２２９
　tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(850mg)、3M塩酸(9.6mL）の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%炭酸カリウム水溶液を加え室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、6-クロロ-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(495mg)を薄黄色固体として得た。
製造例２３１
　6-クロロ-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(490mg)、テトラヒドロフラン(9.8mL)の混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(289mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=100:1-30:1）で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(578mg)を薄黄色アモルファスとして得た。
製造例２３２
　tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-3-クロロ-6-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(578mg)、1-メチルピペラジン(175μL)、1,2-ジクロロエタン（8.67mL）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(338mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応物に1-メチルピペラジン(82μL)を追加し、室温で4時間撹拌した。反応物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-300:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-クロロ-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(560mg)を黄色アモルファスとして得た。
製造例２３８
　3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(630mg)、2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(500mg)、ジイソプロピルエチルアミン(900μL)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。反応物を放冷した後に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル=8：2-5：5）で精製し、5-クロロ-6-エチル-3-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(660mg)を橙色固体として得た。
製造例２５６
　3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(600mg)、3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(500mg)、ジイソプロピルエチルアミン(880μL)、N-メチルピロリドン(2.5mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で1時間反応させた。放冷後、反応物に水を加え、析出した固体をろ取後、エタノールで洗浄し、5-クロロ-6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(640mg)を黄色固体として得た。
製造例２９１
　5-{[(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル](メチル)アミノ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(60mg)、エタノール(21mL)の混合物を、連続水素化反応装置(H-Cube（登録商標）; ThalesNano製)を用い、CatCart（登録商標） 20%水酸化パラジウム担持炭素(ThalesNano製)、流速 1 mL/min、温度50℃、圧力290 psi条件下で反応させた。溶媒を減圧留去し6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-{メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(38mg)を黄色固体として得た。
製造例２９４
　tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(10g)、クロロホルム(200mL)の混合物に氷冷下、N-ブロモコハク酸イミド(3.46g)を加え、1時間撹拌した。反応物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-400:10:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-[(3-ブロモ-5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート(6.17g)を黄色アモルファスとして得た。
製造例３０６
　tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(800mg)に4M塩酸(12.2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応物に10%炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム：イソプロパノール(4:1)の混合溶媒で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮し、6-ブロモ-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(400mg)を黄色固体として得た。
製造例３０９
　5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、rac-(1R,2R)-シクロペンタン-1,2-ジアミン 二塩酸塩(230mg)、ジイソプロピルエチルアミン(480μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ装置で150℃で2時間反応させた。水、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ過し、rac-5-{[(1R,2R)-2-アミノシクロペンチル]アミノ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(195mg)を得た。
製造例３１２
　アルゴン雰囲気下、tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(300mg)、ピリジン-4-イルボロン酸(196mg)、N-メチルピロリドン(6mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(79mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(797μL)を加え、100℃で4時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルと水を加えて撹拌した後、不溶物をろ別した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-150:10:1)にて精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(222mg)を黄色固体として得た。
製造例３１４
　アルゴン雰囲気下、6-ブロモ-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(257mg)、フェニルボロン酸(196mg)、N-メチルピロリドン(5.14mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(80mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(805μL)を加え、120℃で4時間撹拌した。放冷後、クロロホルムと水を加えて撹拌し、不溶物をろ別した。ろ液の分液操作を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-150:10:1)にて精製し、3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-フェニル-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(244mg)を黄色固体として得た。
製造例３１７
　tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(500mg)、ピリジン(3mL)の混合物にシアン化第一銅(88mg)を加え、140℃で3時間反応した。反応物を放冷後、クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水(100:10:1)の混合溶媒および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相にシリカゲルを加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)で精製し、低極性生成物であるtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-シアノ-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(製造例３１７ａ：154mg)を黄色アモルファスとして、高極性生成物であるtert-ブチル (3R)-3-{[3,5-ジカルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(製造例３１７ｂ：130mg)を茶色アモルファスとして得た。
製造例３１８
　5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、tert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(300μL)、ジイソプロピルエチルアミン(240μL)、N-メチルピロリドン(0.8mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で160℃で2時間反応させた。酢酸エチル、水で分液操作を行い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、tert-ブチル 4-({[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(195mg)を淡黄色固体として得た。
製造例３４０
　5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(350mg)、tert-ブチル 3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(266mg)、炭酸カリウム(154mg)、N-メチルピロリドン(7mL)の混合物を100℃で11.5時間反応させた。酢酸エチル、水を加え分液操作を行った。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、tert-ブチル 3-({[5-カルバモイル-3-エチル-6-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(128mg)を黄色固体として得た。
製造例３４３
　5-[(5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(370mg)、ベンゾフェノン イミン(145μL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(22mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(28mg)、リン酸カリウム(383mg)、1,2-ジメトキシエタン（3mL）の混合物を窒素雰囲気下、80℃で10時間撹拌した。反応物にN-メチルピロリドン(3mL)を加えトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(22mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(28mg)を追加し80℃で10時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、5-({5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン-3-イル}オキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(133mg)を褐色アモルファスとして得た。
製造例３５１
　5-({5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン-3-イル}オキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(130mg)、テトラヒドロフラン(2.17mL)の混合物に、1M 塩酸(0.26mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣に酢酸エチルを加え水で抽出した。水相を１M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム：メタノール(10:1)の混合溶媒を加え、抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、5-[(5-アミノピリジン-3-イル)オキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(52mg)を黄色固体として得た。
製造例３５２
　tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(420mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(12.5mL)の混合物に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(260mg)を加え1時間撹拌した後、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(500mg)を加え更に1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製後、ヘキサン：ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄しtert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]アゼチジン-1-カルボキシラート(318mg)を白色固体として得た。
製造例３５８
　1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(418μL)、[(2S)-1-メチルピペラジン-2-イル]メタノール 二塩酸塩(0.8g)、炭酸カリウム(2.45g)、ジメチルスルホキシド(8mL)の混合物を120℃で3時間撹拌した。反応物に水、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；酢酸エチル)で精製し、[(2S)-1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-イル]メタノール(590mg)を黄色固体として得た。
製造例３６４
　[(2S)-1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-イル]メタノール(315mg)、エタノール(5.081mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(267mg）を加え水素ガス雰囲気下(1atm)、室温で4時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、溶媒を減圧留去し[(2S)-4-(4-アミノフェニル)-1-メチルピペラジン-2-イル]メタノール(278mg)を固体として得た。
製造例３７２
　3,5-ジクロロ-2-ヨードピラジン(2g)、シクロプロピルボロン酸(750mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(1.68g)、リン酸カリウム(3.09g)、トルエン(40mL)、水(4mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。放冷後、不溶物を傾斜にて取り除き、酢酸エチルと水を加えて分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル=98:2)にて精製し、3,5-ジクロロ-2-シクロプロピルピラジン(784mg)を無色油状物質として得た。
製造例３８０
　5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(250mg)、3-ブロモ-5-ニトロフェノール(170mg)、炭酸カリウム(138mg)、N-メチルピロリドン(5mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、5-(3-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(336mg)を黄色固体として得た。
製造例３８１
　5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-({4-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(210mg)、ジイソプロピルエチルアミン(301μL)、ジクロロメタン(6.3mL)の混合物に塩化アクリロイル(107μL)を氷冷下で加え、2時間撹拌した。反応物に水とクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=95:5）で精製し、{(2S)-4-[4-({6-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-カルバモイル-5-エチルピラジン-2-イル}アミノ)フェニル]-1-メチルピペラジン-2-イル}メチル アクリラート(228mg)をアモルファスとして得た。
製造例３８３
　アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(6mL)、ジイソプロピルアミン(258μL)の混合物に氷冷下、n-ブチルリチウム (1.62M n-ヘキサン溶液 1.04mL)を滴下した。-100℃に冷却後、3,5-ジクロロ-2-シクロプロピルピラジン(290mg)、テトラヒドロフラン(2mL）の混合物を滴下し、10分間攪拌した。得られた反応物をドライアイス(10g)とテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に加え、次いで水浴で30分間撹拌した。反応物に1M塩酸と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、3,5-ジクロロ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸(350mg)を油状物質として得た。
製造例３８４
　5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg)、[(2R)-1-ベンジルピロリジン-2-イル]メタノール(251mg)、18-クラウン-6(346mg)、カリウム t‐ブトキシド(147mg)、ジオキサン(3mL)の混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物に水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ：溶出液；酢酸エチル:クロロホルム=1:1)で精製し、5-{[(2R)-1-ベンジルピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(201mg)を黄色固体として得た。
製造例３８６
　3,5-ジクロロ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸(350mg)、塩化チオニル(5ml)の混合物を90℃で30分間攪拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去した後、トルエンで共沸し、残渣にトルエン(5mL)を加えた。-40℃に冷却後、28%アンモニア水(5mL)、トルエン(10mL)の混合物を滴下し15分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、3,5-ジクロロ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボキサミド(220mg)を淡褐色固体として得た。
製造例３８７
　5-{[(2R)-1-ベンジルピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(182mg)、酢酸(3mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(63mg）を加え水素ガス雰囲気下(4atm)で6時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム：メタノール＝8:2の混合溶媒で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=98:2）で精製し、6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(2R)-ピロリジン-2-イルメトキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(138mg)を黄色固体として得た。
製造例３８９
　tert-ブチル 4-{4-[(3-カルバモイル-6-クロロ-5-エチルピラジン-2-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート(1.69g)、酢酸エチル(10mL)、エタノール(10mL)の混合物に、4M 塩化水素酢酸エチル溶液(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。１M水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し5-クロロ-6-エチル-3-{[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.32g)を黄色固体として得た。
製造例３９１
　アルゴン雰囲気下、5-(3-ブロモ-5-ニトロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(312mg)、亜鉛末(19mg)、ビフェニル-2-イル(ジ-tert-ブチル)ホスフィン(40mg)、シアン化亜鉛（II）(66mg)、N,N-ジメチルアセトアミド(6.13mL)の混合物にトリフルオロ酢酸パラジウム(II) (20mg)を加え、100℃で4時間加熱した。放冷後、反応物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、5-(3-シアノ-5-ニトロフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(250mg)を赤色固体として得た。
製造例３９２
　5-クロロ-6-エチル-3-{[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(350mg)、ジイソプロピルエチルアミン(685μL)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(433μL)を加え、室温で2時間反応させた。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=99:1-90:10)にて精製し、5-クロロ-6-エチル-3-({1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(424mg)を黄色固体として得た。
製造例３９５
　5-クロロ-6-エチル-3-{[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(350mg)、ジイソプロピルエチルアミン(685μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)の混合物に2-ブロモエチルメチルエーテル(282μL)を加え、60℃で2時間反応させた。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=99:1-90:10)にて精製し、5-クロロ-6-エチル-3-({1-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(225mg)を黄色固体として得た。
製造例４０３
　tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(151mg)、ジオキサン(4mL)の混合物にカリウム tert‐ブトキシド(91mg)、5-クロロ-6-シクロプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(190mg)を加え、100℃で16時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1)で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-シクロプロピル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(189mg)を黄色固体として得た。
製造例４０５
　5-[2-(ジベンジルアミノ)エトキシ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(172mg)、酢酸(2.84mL)の混合物に10%パラジウム担持炭素（53%水湿潤品）(55mg）を加え水素ガス雰囲気下(4atm)、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトろ過後、20%水酸化パラジウム担持炭素(36mg)を加え水素ガス雰囲気下(4atm)で終夜撹拌した。混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1）で精製し、5-(2-アミノエトキシ)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(123mg)を黄色固体として得た。
製造例４０６
　tert-ブチル (3R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(206mg)、メタノール(3.09mL)、36%ホルムアルデヒド水溶液(187mg)の混合物に10%パラジウム担持炭素（50%水湿潤品）(76mg）を加え水素ガス雰囲気下(1atm)、室温で4時間撹拌した。反応物をセライトろ過後、溶媒を減圧留去しtert-ブチル (3R)-3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(231mg)を油状物質として得た。
製造例４０７
　tert-ブチル (3R)-3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(220mg)、酢酸エチル(2.33mL)の混合物に、4M 塩化水素酢酸エチル溶液(2.19mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧濃縮し(2R)-2-(メトキシメチル)-1-メチルピペラジン 二塩酸塩(218mg)を白色固体として得た。
製造例４１０
　1-メチル-4-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン(4.84g)、1,2-ジクロロエタン(50mL)の混合物にクロロギ酸 1-クロロエチル(2.2mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、メタノール(85mL)を加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、1-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン 一塩酸塩(3.74g)を黄色固体として得た。
製造例４１５
　1-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン 一塩酸塩(1g)、オキセタン-3-オン(300mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.02g)、ジクロロメタン(20mL)、酢酸(1mL)、クロロホルム(30mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し、1-[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン(670mg)を黄色固体として得た。
製造例４２２
　アルゴン雰囲気下、N-アリルモルホリン(274μL)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合物に氷冷下、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.5M テトラヒドロフラン溶液 4.01mL)を加えた後、60℃で1時間撹拌した。放冷後、反応物に5-(3-アミノフェノキシ)-3-{[3-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物、炭酸カリウム(1.39g)、水(1mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(164mg)を加え、60℃で40時間撹拌した。反応物を放冷後、クロロホルムを加えた後、不溶物をろ別した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1000:10:1-150:10:1）で精製し、5-(3-アミノフェノキシ)-3-({4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(67mg)を薄黄色アモルファスとして得た。
製造例４２７
　5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、2-アミノ-4-ピリジノール(118mg)、炭酸セシウム(348mg)、N-メチルピロリドン(2mL)の混合物を120℃で3時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=95:5-80:20、NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-98:2）で精製後、酢酸エチルで洗浄し、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)オキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(104mg)を黄色固体として得た。
製造例４２８
　3,5-ジクロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(2.0g)、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール(1.12g)、ジイソプロピルエチルアミン（2.79mL）、ジオキサン(20mL)の混合物を2時間加熱還流した。反応物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール(10:1)の混合物で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-90:10）で精製し、5-クロロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.69g)を黄色固体として得た。 
製造例４３２
　5-{[(1R,2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロペンチル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(322mg)、ヒドラジン１水和物(99mg)、テトラヒドロフラン(6.44mL)、エタノール(6.44mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ：溶出液；クロロホルム：メタノール＝99:1-97:3)で精製し、5-{[(1R,2S)-2-アミノシクロペンチル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(117mg)を淡黄色固体として得た。
製造例４３５
　5-クロロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(700mg)、tert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート(1.05mL)、ジイソプロピルエチルアミン（1.06mL）、N-メチルピロリドン(2.5mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で180℃で1時間反応させた。反応物に飽和食塩水：水(1:1)の混合液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-90:10、NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-95:5）で精製し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-6-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(928mg)を黄色アモルファスとして得た。
製造例４３８
　5-クロロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(790mg)、5-アミノ-2-フルオロフェノール(442mg)、炭酸カリウム(641mg)、N-メチルピロリドン(8mL)の混合物を100℃で2時間反応させた。反応物に飽和食塩水：水(1:1)の混合液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=99:1-80:20）で精製し、5-(5-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(523mg)を薄茶色固体として得た。 
製造例４４１
　5-(5-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(515mg)、ジイソプロピルエチルアミン(409μL)、N-メチルピロリドン(3mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置で200℃で4時間反応させた。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=98:2-90:10）で精製し、5-(5-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(408mg)を黄色固体として得た。
製造例４４２
　tert-ブチル [(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル]カルバマート(500mg)、エタノール(10mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール(350mg)を加え、室温で7時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(180mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-190:9:1）で精製し、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル]カルバマート(174mg)を淡黄色油状物質として得た。
製造例４５１
　5-{[(1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル]アミノ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(62mg)、エタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(3mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール(18mg)、酢酸ナトリウム(15mg)を加え、室温で7時間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(50mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=500:10:1-200:10:1）で精製し、6-エチル-5-{[(1R,2S)-2-(メチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(43mg)を薄黄色固体として得た。
製造例４５２
　窒素雰囲気下、(1R,2S)-2-(ベンジルアミノ)シクロペンタノール(1.36g)、1,2-ジクロロエタン(34mL)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.73mL)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.52g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、1M塩酸を加え酸性にし、水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムを加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮することで(1R,2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]シクロペンタノール(1.38g)を得た。
製造例４５６
　tert-ブチル (3R)-3-{[3-ブロモ-5-カルバモイル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(220mg)、2-シアノ-3-メトキシフェニルボロン酸 ネオペンチル グリコール エステル(164mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）(39mg)、ジオキサン(8.8mL)の混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液(836μL)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で3時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルと水を加えて分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製しtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-(2-シアノ-3-メトキシフェニル)-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート(208mg)を得た。
製造例４６０
　5-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンジル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(540mg)、テトラヒドロフラン(10.8mL)、エタノール(10.8mL)、ヒドラジン１水和物(160mg)の混合物を室温で30時間撹拌した。反応物に水とクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ：溶出液；酢酸エチル、次いでクロロホルム：メタノール=97:3)で精製し、5-[(2-アミノベンジル)オキシ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(315mg)を褐色固体として得た。
製造例４７１
　5-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(11.2g)とトリフルオロ酢酸(110mL)の混合物に氷冷下、トリエチルシラン(18.2mL)を加え、氷冷で10分間、室温で14時間攪拌した。反応物を濃縮後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=1:0:0-500:10:1)で精製し、橙色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルで加熱洗浄し、5-クロロ-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(9.2g）を橙色固体として得た。
　上記に示した製造例の製造方法と同様にして、後記表４～表９５に示す化合物を製造した。また、各製造例化合物の製造法、構造及び物理化学的データを表４～表９５に示す。
実施例１
　5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(2g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.53mL)、クロロホルム（100mL）の混合物に氷冷下、塩化アクリロイル(508μL)を加え1時間撹拌した。塩化アクリロイル(363μL)を追加し、1時間撹拌した。クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1)にて精製した。酢酸エチルを加え固体をろ取後減圧下乾燥し、5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.6g)を薄黄色固体として得た。
実施例２
　4－ブロモクロトン酸(632mg)とアセトニトリル(11mL)の混合物に、氷冷下二塩化オキサリル(308μL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。5-(3-アミノフェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(1.1g)とN-メチルピロリドン(22mL)の混合物に、氷冷下、先に調製した酸クロリドの溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=1:0-9:1）で精製し5-(3-{[(2E)-4-クロロブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(125mg)を固体として得た。
実施例３
　トランス-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(113mg)とアセトニトリル(1.9mL)の混合物に、氷冷下二塩化オキサリル(55μL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (190mg)とN-メチルピロリドン(3.8mL)の混合物に、氷冷下、先に調製した酸クロリドの溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製した。酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(107mg)を薄黄色固体として得た。
実施例４
　5-(3-{[(2E)-4-クロロブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(80mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(800μL)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(25μL)、モルホリン(11μL)を加え室温で終夜撹拌した。水を加え析出した固体をろ取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-{[(2E)-4-(モルホリン-4-イル)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド（27mg）を固体として得た。
実施例５
　5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(200mg)、モルホリン(35μL)、1,2-ジクロロエタン(1.94mL)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えクロロホルムで2回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-99:1-97:3）で精製して5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(55mg)を固体として得た。
実施例６
　6-エチル-3-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(3-ニトロフェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(250mg)、エタノール(25mL)、水(5mL)の混合物に塩化アンモニウム(1.05g)と鉄粉(550mg)を加え、60℃で6時間撹拌した。塩化アンモニウム(527mg)と鉄粉(275mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1）で精製した。ジイソプロピルエーテルを加え、固体をろ取後、減圧下乾燥した。得られた残渣とクロロホルム（9.25mL）の混合物にジイソプロピルエチルアミン(133μL)を加え、氷冷下、塩化アクリロイル(44μL)を加え１時間撹拌した。塩化アクリロイル(32μL)を追加し１時間撹拌した。氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えたのち、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1）にて精製し得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(126mg)を黄色固体として得た。
実施例７
　5-(3-アミノフェノキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)、ジイソプロピルエチルアミン(29μL)、クロロホルム(5ml)の混合物に氷冷下、塩化アクリロイル(7μL)を加え30分間撹拌した。さらに塩化アクリロイル(7μL)を加え、氷冷下で30分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(29μl)および塩化アクリロイル(７μL)を追加し、氷冷下で30分間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)を加え、氷冷下で10分間撹拌した。反応混合物に１M水酸化ナトリウム水溶液（2mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物の分液操作を行い、有機相にシリカゲルを加えてから溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-200:10:1）にて精製後、酢酸エチルで洗浄し、固体をろ取後、減圧下乾燥し、5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(18mg)を黄色固体として得た。
実施例８
　tert-ブチル　(2R,6S)-4-[4-({6-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-カルバモイル-5-エチルピラジン-2-イル}アミノ)フェニル]-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラート(175mg)とテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に4M 塩化水素ジオキサン溶液(3mL)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄後、室温で乾燥させ5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド　三塩酸塩(157mg)を黄色固体として得た。
実施例７５
　6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(40mg)、ジイソプロピルエチルアミン(75μL)、クロロホルム(4mL)の混合物に氷冷下、塩化アクリロイル(25μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=1:0:0-100:10:1）にて精製した。得られた油状物質の酢酸エチル溶液に4M 塩化水素酢酸エチル溶液を加え、5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し5-(1-アクリロイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド　一塩酸塩(21mg)を橙色固体として得た。
実施例１２２
　tert-ブチル 3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}アゼチジン-1-カルボキシラート(130mg)、ジクロロメタン(1mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で加え、2時間撹拌した。溶媒を溜去し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣とクロロホルム(4mL)の混合物に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(140μL)、塩化アクリロイル(40μL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0-100:10:1）で精製し、5-[(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)アミノ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(18mg)を得た。
実施例１９２
　{(2S)-4-[4-({6-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-カルバモイル-5-エチルピラジン-2-イル}アミノ)フェニル]-1-メチルピペラジン-2-イル}メチル アクリラート(197mg)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(807μL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応物に1M塩酸(807μL)を加えて中和した後、水を加えた。メタノール：クロロホルム(1：9)の混合溶媒で3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH2タイプ：溶出液；クロロホルム:メタノール=97:3-95:5)で精製し、5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-({4-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(41mg)を黄色固体として得た。
実施例２０５
　5-(3-アミノフェノキシ)-6-エチル-3-({4-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(227mg)、ジクロロメタン(6.8mL)、ジイソプロピルエチルアミン(326μL)の混合物に塩化アクリロイル(116μL)を0℃で加え、同温度で2時間撹拌した。混合物に水とクロロホルムを加え、分液操作を行った。分離した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(4.5mL)と１M 水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に1M塩酸を加えて中和し、クロロホルム:メタノール(9:1)の混合溶媒で３回抽出した。分離した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール=9:1)で精製した。ヘキサン：酢酸エチル(19:1)の混合溶液を加え、固体をろ取後、洗浄し、減圧下乾燥することで5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-({4-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(27mg)を黄色固体として得た。
実施例２１４
　3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-イソプロピル-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(476mg)、クロロホルム(5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(867μL)の混合物に、塩化アクリロイル(226μL)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応物の溶媒を留去後、得られた残渣にテトラヒドロフラン(5mL)、１M 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、50℃で4時間撹拌した。放冷後、クロロホルムを加え抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=980:18:2-90:9:1）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-6-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド(343mg)を黄色固体として得た。
実施例２３１
　5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(21mg)、tert-ブチル(2-アミノエチル)メチルカーバメート (31mg)、ジイソプロピルエチルアミン(16μL)、N-メチルピロリドン(0.3mL)の混合物を140℃で2時間半撹拌した。反応物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(バイオタージ社、150mg)、N, N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えて2時間攪拌し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣にメタノール(0.5mL)および4M塩化水素-ジオキサン溶液(0.45mL)を加え、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(0.9mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で塩化アクリロイル(8μL)およびテトラヒドロフラン(0.1mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用HPLC（メタノール/0.1% ギ酸水溶液）で精製し、5-({2-[アクリロイル(メチル)アミノ]エチル}アミノ)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(1mg)を得た。
実施例２５３
　5-クロロ-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(21mg)、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸-tert-ブチルエステル(41mg)、ジイソプロピルエチルアミン(16μL)、N-メチルピロリドン(0.3mL)の混合物を140℃で2時間半撹拌した。反応混合物に室温にてPS-イソシアネート(バイオタージ社、100mg)、N ,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えて2時間攪拌し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣にメタノール(0.5mL)および4M塩化水素-ジオキサン溶液(0.45mL)を加え、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(0.9mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で塩化アクリロイル(8μL)およびテトラヒドロフラン(0.1mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機相の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用HPLC（メタノール/0.1% ギ酸水溶液）で精製し、5-(7-アクリロイル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(2mg)を得た。
実施例２５４
　5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)、アセトニトリル(3mL)の混合物を50℃に加熱し、2M メタンスルホン酸水溶液(100μL)を加え、50℃で30分間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物を室温で15時間撹拌した。析出した固体を濾取し、50℃で6時間減圧乾燥し5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩 (104mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:502
1H-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76-2.90 (7H, m), 3.04-3.70 (6H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 9.50 (1H, brs), 10.34 (1H, s), 11.00 (1H, s)
　実施例２５４の化合物の粉末X線回折パターンを図1に示す。
実施例２５５
　5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(80mg)を用いて、実施例254と同様にして5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(48mg)を黄色固体として得た。
ESI+:559
1H-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.48-4.40 (22H, m), 6.37 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.69-6.78 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.59-7.72 (3H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 10.38 (1H, brs), 10.96 (1H, s)
　実施例２５５の化合物の粉末X線回折パターンを図２に示す。
実施例２５６
　5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(40mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(34mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.80-2.93 (7H, m), 3.02-3.90 (6H, m), 5.74-5.83 (1H, m), 6.29 (1H, dd, J = 2.1,17.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62-7.71 (2H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 9.49 (1H, brs), 9.62 (1H, s), 10.99 (1H, s)
　実施例２５６の化合物の粉末X線回折パターンを図３に示す。
実施例２５７
　5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(75mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76-2.91 (5H, m), 3.04-3.70 (7H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.67-7.75 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 9.50 (1H, brs), 10.33 (1H, s), 10.98 (1H, s)
　実施例２５７の化合物の粉末X線回折パターンを図４に示す。
実施例２５８
　5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(21mg)を用いて、実施例254と同様にして5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(20mg)を黄色固体として得た。
ESI+:575
1H-NMR(DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48-3.60 (35H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.68 (1H, dd, J = 2.5,10.5 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 2.5,16.7 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 10.5,16.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.78-7.88 (1H, m), 8.08-8.18 (1H, m), 9.00-9.40 (1H, m), 10.86 (1H, s)
　実施例２５８の化合物の粉末X線回折パターンを図５に示す。
実施例２５９
　5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(102mg)を黄色固体として得た。
ESI+:474
1H-NMR(DMSO-d6): 2.32 (3H, s), 2.60-3.90 (11H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.64-7.75 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.12-8.15 (1H, m), 9.52 (1H, brs), 10.35 (1H, s), 11.23 (1H, s)
　実施例２５９の化合物の粉末X線回折パターンを図６に示す。
実施例２６０
　5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(40mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(42mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.78-3.68 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 9.25 (1H, brs), 10.33 (1H, s), 11.00 (1H, s)
　実施例２６０の化合物の粉末X線回折パターンを図７に示す。
実施例２６１
　5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)を用いて、実施例254と同様にして5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(97mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:563
1H-NMR(DMSO-d6): 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-3.98 (31H, m), 5.46-5.57 (1H, m), 5.63-5.73 (1H, m), 6.11-6.19 (1H, m), 6.49-6.69 (1H, m), 6.89-7.01 (2H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.53-7.61 (1H, m), 7.80-7.89 (1H, m), 9.00-9.38 (1H, m), 10.90-11.07 (1H, m)
　実施例２６１の化合物の粉末X線回折パターンを図８に示す。
実施例２６２
　5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(17mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(15mg)を薄黄色固体として得た。
ESI+:505
1H-NMR(DMSO-d6): 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.86-2.14 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.06-3.60 (5H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 5.79 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.97-7.07 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.46-7.59 (2H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.78-7.92 (2H, m), 9.31 (1H, brs), 10.38 (1H, s), 10.67 (1H, s)
　実施例２６２の化合物の粉末X線回折パターンを図９に示す。
実施例２６３
　5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(80mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(72mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.26-1.38 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50-3.80 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.57 (1H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.94-8.01 (1H, m), 9.20-9.82 (1H, m), 10.34 (1H, s), 10.98 (1H, s)
　実施例２６３の化合物の粉末X線回折パターンを図１０に示す。
実施例２６４
　5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(80mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(58mg)を黄色固体として得た。
ESI+:516
1H-NMR(DMSO-d6): 1.28-1.36 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50-3.80 (12H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-7.02 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.57 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 9.20-9.82 (1H, m), 10.34 (1H, s), 10.99 (1H, s)
　実施例２６４の化合物の粉末X線回折パターンを図１１に示す。
実施例２６５
　5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(50mg)を用いて、実施例254と同様にして5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(48mg)を黄色固体として得た。
ESI+:520
1H-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.80-2.97 (7H, m), 3.03-3.80 (6H, m), 5.79 (1H, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.67-7.77 (3H, m), 7.97-8.04 (1H, m), 9.51 (1H, brs), 10.37 (1H, s), 11.01 (1H, s)
　実施例２６５の化合物の粉末X線回折パターンを図１２に示す。
　上記に示した実施例の製造方法と同様にして、後記表９６～表１５０に示す化合物を製造した。また、実施例２５４～実施例２６５を除く各実施例化合物の構造を表９６～表１５０に、実施例２５４～実施例２６５を除く各実施例化合物の製造法及び物理化学的データを表１５１～表１６０に示す。
　また、表１６１に、式（Ｉ）の化合物の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。
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　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EGFR T790M変異キナーゼの阻害作用及びEGFR T790M変異キナーゼ依存的な細胞増殖の抑制作用を有し、EGFR T790M変異陽性の癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EGFR T790M変異タンパク陽性の肺癌等の治療等に使用できる。
　EGFR T790M変異陽性の癌は、ゲフィチニブ、エルロチニブ等の既存のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性を示すことから、別の態様としては、本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の癌、別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の肺癌、さらに別の態様としては、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性の非小細胞肺癌等の治療等に使用できる。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    R1は、置換されていてもよい低級アルキル、-O-置換されていてもよい低級アルキル、-NH2、-NH-置換されていてもよい低級アルキル、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族へテロ環基又は-L4-置換されていてもよい非芳香族へテロ環基であり、
    環Aは、置換されていてもよいアレーン又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
    L1は、-O-又は-NH-であり、
    R2は、H、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CONH2、-CN、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル又は置換されていてもよい低級アルキニルであり、
    L2は、-O-、-S(O)p-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-OCH2-又は結合であり、
    Yは、環X又は結合であり、
    環Xは、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいアレーン、置換されていてもよい芳香族へテロ環又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、
    L3は、-O-、-NH-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよいシクロアルキル)-、-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-NH-、-NH-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-N(置換されていてもよい低級アルキル)-、-N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン-又は結合であり、
    Mは、-C(O)-又は-S(O)2-であり、
    R3は、H又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
    R4は、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH-(置換されていてもよい低級アルキル)、-N(置換されていてもよい低級アルキル)2及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル又はHであり、
    R5及びR6は、同一又は互いに異なってH又は置換されていてもよい低級アルキルであり、
    L4は、同一又は互いに異なって置換されていてもよい低級アルキレン-、-NH-、-O-、-O-置換されていてもよい低級アルキレン-、-置換されていてもよい低級アルキレン-O-又は結合であり、及び、
    pは、0、1又は2である。）
  2. R2がH、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、-L4-置換されていてもよいシクロアルキル、-L4-置換されていてもよいアリール、-L4-置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、-L4-置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル又は置換されていてもよい低級アルキニルであり、
    L2が-O-、-S(O)p-又は結合であり、
    Yが環Xである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. R1が置換されていてもよい非芳香族へテロ環基であり、L1が-NH-であり、R2がH又は低級アルキルであり、Mが、-C(O)-である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. R1が低級アルキルで置換されたピペラジニル、低級アルキルで置換されたピペリジニル又は低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルで置換されたピペリジニルであり、環Aがハロゲン、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン、低級アルキルで置換されていてもよいピラゾール、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾール又は低級アルキルで置換されていてもよいピリミジンであり、R3及びR4がHである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. L2が-O-又は結合であり、環Xが芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環、シクロアルカン又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が、-NH-、-N(低級アルキル)-又は結合である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. L2が-O-であり、環Xが芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-又は-N(低級アルキル)-である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. L2が-O-であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  8. L2が結合であり、環Xが非芳香族ヘテロ環であり、L3が結合である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  9. 環Xが低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンであり、L3が-NH-である、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  10. 環Xがピロリジン又はピペリジンである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  11. 環Xがピペリジン又はテトラヒドロピリジンである、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  12. 5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-(3-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-[3-(アクリロイルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-6-イソプロピル-3-{[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
    5-[3-(アクリロイルアミノ)フェノキシ]-3-({4-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド、
    5-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-{[(3R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、若しくは、
    5-[5-(アクリロイルアミノ)-2-フルオロフェノキシ]-6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  13. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  14. EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療用医薬組成物である、請求項１３の医薬組成物。
  15. EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  16. EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  17. EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  18. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、EGFR T790M変異陽性癌の予防及び／又は治療方法。
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