WO2013087961A1 - Metodo para el diagnostico y/o pronostico de daño renal agudo - Google Patents

Metodo para el diagnostico y/o pronostico de daño renal agudo Download PDF

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Elia Aguado Fraile
Miren Edurne RAMOS MUÑOZ
Angel Manuel CANDELA TOHA
Fernando LIAÑO GARCIA
María Laura GARCIA BERMEJO
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Definitions

  • the present invention falls within the general field of biomedicine and in particular refers to a method for the diagnosis and / or prognosis of acute renal damage.
  • the miRNAs are small-sized RNAs (22-25 nucleotides) endogenously encoded capable of recognizing messenger RNAs and thus negatively regulate protein expression, within induced silencing complexes (RISC) by total or partial complementarity with their target mRNA. Most are transcribed by the Poi II RNA from individual genes or from polycistronic transcripts for several of them at once. They are generated as longer pre-miRs that are processed in the nucleus by a Ribonuclease go out to cytoplasm via mechanisms dependent on Exportina-5 and Ran-GTP and there they are finally processed by another Ribonuclease MI to its mature form.
  • RISC induced silencing complexes
  • miRNAs are key regulators in the rapid and precise cellular response to any type of stimulus including lack of nutrients or hypoxia (Svan M, Harris AL, Marteili F, Kulshreshtha R. Hypoxia response and microRNAs: no longer two separate worids. J Celi Mol Med.; 12 (5A): 1426-31, 2008).
  • Patent application WO2011012074 describes a set of miRNAs, including miR-29a as plasma markers of liver cancer, and a method of diagnosis and evaluation of liver cancer based on the detection of at least one of them.
  • Patent application WO2009038236 refers to a set of miRNAs, among which is included miR-148a, as plasma markers of liver cancer and a method of diagnosis and / or evaluation of the different oncological pathologies based on the detection of at least one of the described microRNAs.
  • Acute renal failure as a syndrome characterized by a sharp drop in the glomerular filtration rate in days or weeks, expressing itself clinically with the inability to excrete waste nitrogen products and regulate homeostasis of fluids and electrolytes.
  • FRA represents one of the most serious problems in kidney diseases in the world developed by the high mortality that entails, around 50%. Around 30% of all FRA episodes occur in patients admitted to the UCSs, as a result of a muitiorganic failure. In the latter context, mortality rises to 80%.
  • the present invention relates to a method for obtaining useful data for the diagnosis and / or prognosis of acute renal damage comprising determining the level of expression of at least one micro-RNA selected from miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-148a, miR-27a, mi-R93, miR-10a in an isolated sample of a subject.
  • acute renal damage is understood as any damage caused by a sharp reduction, in hours or days of renal function, a decrease in giomerular filtration or an accumulation of serum nitrogen products, or an inability to regulate homeostasis .
  • the present invention relates to a method for the diagnosis and / or prognosis of acute renal damage (hereinafter method of the present invention) which comprises determining the level of expression of at least one selected micro-RNA. from among me R-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, miR-93, miR-10a in a sample isolated from a subject and compare said level of expression with a control value, where the alteration of said level of expression is indicative of acute renal damage.
  • method of the present invention comprises determining the level of expression of at least one selected micro-RNA. from among me R-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, miR-93, miR-10a in a sample isolated from a subject and compare said level of expression with a control value, where the alteration of said level of expression is indicative of acute renal damage.
  • the sample to be analyzed is selected from blood, serum or urine.
  • the decrease in the expression level of miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, mi-R93, and / or miR-10a in serum with Regarding the control value it is indicative of acute renal damage.
  • the expression of the micro-RNA ios is determined by quantitative PCR.
  • the level of micro-RNA expression is determined by RNA microarrays.
  • the method herein comprises determining the expression levels of miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, mi-R93 and miR-10a together.
  • the decrease in the level of expression of at least one of the micro-RNAs is indicative of acute renal damage.
  • the present invention relates to the use of at least one micro-RNA selected from miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-148a, miR-27a, mi-R93 and miR-10a for the diagnosis and prognosis of acute kidney damage.
  • the present invention relates to the use of miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, mi-R93 and miR-10a together for the diagnosis and prognosis of damage acute renal
  • the present invention relates to a kit for the diagnosis and / or prognosis of acute renal damage (hereafter kit of the present invention) according to the method of the present invention comprising the probes and primers necessary for determine the level of expression of at least one micro-RNA selected from miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, mi-R93 and miR-10a.
  • the present invention relates to the use of the kit of the present invention, for the diagnosis and / or prognosis of acute renal damage. Description of fas figures
  • Figure 1 shows the expression of miR-26b in serum of patients with ARF of ischemic etiology (P ⁇ ) and toxic etiology (PT) from the moment of diagnosis (DO) up to 7 days later, compared to miRNA expression in two pools of healthy individuals (heaithy).
  • Figure 2 shows the expression of serum miR-29a in patients with ARF of ischemic etiology (Pi) and toxic etiology (PT) from the moment of diagnosis (DO) up to 7 days later, compared to miRNA expression in two pools of healthy individuals (heaithy).
  • Figure 3 shows the expression of miR-454 in serum of patients with ARF of ischemic etiology (PI) and toxic etiology (PT) from the moment of diagnosis (DO) up to 7 days later, compared to miRNA expression in two pools of healthy individuals (heaithy).
  • PI ischemic etiology
  • PT toxic etiology
  • Figure 4 shows the expression of miR-146 in serum of patients with ARF of ischemic etiology (P ⁇ ) and toxic etiology (PT) from the moment of diagnosis (DO) up to 7 days later, compared to miRNA expression in two pools of healthy individuals (heaithy).
  • Figure 5 shows the expression of serum miR-27a in patients with ARF of ischemic etiology (P ⁇ ) and toxic etiology (PT) from the moment of diagnosis (DO) up to 7 days later, compared to miRNA expression in two pools of healthy individuals (heaithy).
  • Figure 8 shows the expression of miR-93 in serum of patients with ARF of ischemic etiology (P ⁇ ) and toxic etiology (PT) from the moment of diagnosis (DO) up to 7 days later, compared to miRNA expression in two pools of healthy individuals (heaithy).
  • Figure 7 shows the expression of serum miR-10a in patients with ARF of ischemic etiology (PI) and toxic etiology (PT) from the moment of diagnosis (DO) up to 7 days later, compared to miRNA expression in two pools of healthy individuals (heaithy).
  • PI ischemic etiology
  • PT toxic etiology
  • RNA obtained from patients with acute renal failure of different etiologies The samples used for this procedure consisted of: - Two samples of patients with acute renal failure of ischemic etiology at the time of maximum renal damage, indicated by usual clinical diagnostic parameters, such as serum creatinine,
  • PT1 Three patients with acute renal failure caused by nephrotoxic substances, called PT1, PT2, PT3. Samples from day 0, time of diagnosis, 1, 3, 5 and 7 days after the diagnosis of renal failure have been used for each patient.
  • FIG. 1-4 show, serum miRNAs decrease their expression in FRA patients compared to healthy controls.
  • Figure 5 shows that miR-27a decreases its expression in FRA patients with respect to healthy controls. It is important to note that the expression of miR-27a at the time of 7 days was more variable among the patients and some of them had a tendency to recover expression values and healthy individuals.
  • the miR-93 ( Figure 6) decreased its expression in FRA patients with respect to healthy controls, also emphasizing that this miRNA on day 7 showed a tendency to recover values close to controls in some patients.
  • the miR-1 Qa ( Figure 7) decreased its expression in some FRA patients compared to healthy controls, in an ischemic patient this trend was not observed and it is important to note that in several patients, at 7 days the levels of expression were recovered of miRNA.
  • Table 1 shows that these miRNAs had a diagnostic value of FRA regardless of the etiology of the FRA, with specificity and sensitivity far superior to serum creatinine (currently used marker).
  • Table 1 analysis of ROC curves for ios miRNAs in patients with ARF from day IVU
  • Table 2 analysis of ROC curves for miRNAs in ARF patients of UVI at day 7.
  • Table 3 ROC curve analysis for miRNAs in patients prior to cardiac surgery.
  • Table 4 Analysis of the ROC curves for miRNAs in patients immediately after cardiac surgery.

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Abstract

La presente invención se refiere a los miRNAs: miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR- 27a. mi-R93 y miR-10a como marcadores de daño renal agudo y a un método y kit para el diagnóstico y/o pronóstico del daño renal agudo mediante dichos marcadores.

Description

METODO PARA EL DIAGNÓSTICO Y/O PRONÓSTICO DE DAÑO RENAL AGUDO
Campo de la invención
La presente invención se encuadra en el campo general de la biomedicina y en particular se refiere a un método para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo.
Estado de la técnica
Los miRNAs son RNAs de pequeño tamaño (22-25 nucleótidos) codificados endógenamente capaces de reconocer RNAs mensajeros y así regular negativamente la expresión de proteínas, dentro de complejos de silenciamiento inducido (RÍSC) por complementaridad total o parcial con su mRNA diana. La mayoría son transcritos por la RNA Poi II desde genes individuales o desde transcritos policistrónicos para varios de ellos a la vez. Se generan como pre-míRs más largos que se procesan en el núcleo por una Ribonucleasa salen a citoplasma vía mecanismos dependientes de Exportina-5 y Ran-GTP y allí son finalmente procesados por otra Ribonucleasa MI a su forma madura.
Su función es esencial en una amplia variedad de procesos incluidos el desarrollo embrionario, la respuesta a estrés o la regulación estricta de procesos fisiológicos y por tanto, el mantenimiento de la homeostasis de los organismos.
Muy recientemente se ha demostrando que ios miRNAs son reguladores clave en la respuesta celular rápida y precisa ante cualquier tipo de estímulo incluyendo la falta de nutrientes o la hipoxia (Svan M, Harris AL, Marteili F, Kulshreshtha R. Hypoxia response and microRNAs: no longer two sepárate worids. J Celi Mol Med.;12(5A): 1426-31 , 2008).
La solicitud de patente WO2011012074 describe un conjunto de miRNAs, entre los que se incluye el miR-29a como marcadores plasmáticos de cáncer de hígado, y un método de diagnóstico y evaluación del cáncer hepático basado en la detección de ai menos uno de ellos.
La solicitud de patente WO2009038236 se refiere a un conjunto de miRNAs, entre ios que se incluye el míR-148a, como marcadores plasmáticos de cáncer de hígado y un método de diagnóstico y/o evaluación del diferentes patologías oncológicas basado en la detección de al menos uno de ios microRNAs descritos.
i Akkina, S. et a!. ,"MicroRNAs in kidney function and disease", Translaíional Research, 2011 Apr, Vol. 157, No. 4, pg 236-240 y Li, J,Y. et a!,, "Review: The role of microRNAs in kidney disease", NEPHROLOGY (CARLTON), Sep 2010, Voi. 15, No.6, p599-608, describen la implicación de miRNAs en la fisiología y patología renal. JUAN, D. et al., Jdentification of a microRNA panel for ciear-ceil kidney cáncer", UROLOGY, 2010 Apr, Vo!.75, No. 4, páginas 835-41 , describe un conjunto de miRNAs como
marcadoreds de cáncer renal.
El Fracaso renal agudo (FRA) como un síndrome caracterizado por una brusca caída en el filtrado glomerular en días o semanas, expresándose clínicamente con la incapacidad de excretar los productos nitrogenados de desecho y regular la homeostasís de líquidos y electrolitos.
El FRA representa uno de ios problemas más graves dentro de las enfermedades renales en el mundo desarrollado por la elevada mortalidad que conlleva, alrededor del 50%. En torno al 30% de todos los episodios de FRA ocurren en los enfermos ingresados en las UCSs, como consecuencia de un fallo muitiorgánico. En este último contexto, la mortalidad se eleva al 80%.
El desarrollo de FRA es además una de las complicaciones más habituales tras una intervención cardiaca, de las que se realizan unas 30.000/año en España y más de un 1% de ellas en nuestro Hospital. Prácticamente la totalidad de los pacientes intervenidos desarrollan cierto grado de FRA. De la gravedad de este FRA post-operatorio depende la evolución a largo plazo de los pacientes, resultando en una mortalidad cercana ai 60% en aquellos casos que requieran diálisis tras la intervención cardiaca (Candela-Toha A, Eiias- artin E, Abraira V et al. Predicting Acute Renal Faiiure after Cardiac Surgery: External Validation of Two New Clinical Scores. Clin J Am Soc Nephrol; 3:1260-1265. 2008). Tanto la cirugía cardiaca como el trasplante renal son dos situaciones "cuasi" experimentales de estudio para la NTA en humanos, ya que se conoce el momento y la duración del estímulo isquémico y además se pueden monitorizar. Todas estas estadísticas de morbi-mortalidad no han variado significativamente en las últimas décadas y hasta el momento, no existe una terapéutica eficaz para la prevención y/o reducción de la NTA en todas estas situaciones. A ello ha contribuido en gran medida la falta de marcadores de daño renal más precisos que la determinación de creatinina y urea en suero, utilizados hasta el momento. Estos marcadores clásicos no reflejan directamente el daño celular ni en que compartimento del tejido renal (íúbulo o endotelio) se está produciendo el mismo, tan sólo son parámetros indicativos de una función renal alterada consecuencia del daño (Vaidya VS, Waikar SS, Ferguson MA, et al., Urinary Biomarkers for Sensitive and Specific Detection of Acute Kidney Snjury in Humans. Clin Transí Sci. ;1 (3):200-208, 2008). De hecho, es posible que pacientes con un daño renal subciínico no sean identificados como tales porque no se haya producido una alteración significativa en los niveles séricos de creatinina y urea. Así, en los últimos años se están desarrollado numerosos estudios tratando de identificar y validar nuevos marcadores del FRA como NGAL, ÍL18, KIM, Cistatina C, VEGF o CXCL10, que parecen funcionar como buenos marcadores en poblaciones infantiles sin patologías añadidas significativas pero no en población adulta (Vaidya VS, Waikar SS, Ferguson MA, et al., Urinary Biomarkers for Sensitive and Specific Detection of Acute Kidney injury in Humans. Clin Transí Sci. 1 (3):200- 208, 2008).
Todo lo expuesto anteriormente justifica la necesidad de identificar y validar nuevos biomarcadores de evolución de daño renal más precisos e indicativos de qué compartimento tisuiar y en qué grado se está dañando y/o recuperando, cuya determinación además sea rápida, sencilla y sin necesidad de biopsiar al paciente.
Descripción de ta invención
Así pues en un primer aspecto la presente invención se refiere a un método para obtener datos útiles para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo que comprende determinar el nivel de expresión de ai menos un micro-RNA seleccionado de entre miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-148a, miR-27a, mi-R93, miR-10a en una muestra aislada de un sujeto.
En la presente invención por daño renal agudo se entiende a cualquier daño producido por una reducción brusca, en horas o en días de la función renal, a una disminución del filtrado giomerular o un acumulo de productos nitrogenados séricos, o a una incapacidad para regular la homeostasis.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo (de ahora en adelante método de la presente invención) que comprende determinar el nivel de expresión de ai menos un micro-RNA seleccionado de entre míR-26b, míR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, miR-93, miR-10a en una muestra aislada de un sujeto y comparar dicho nivel de expresión con un valor control, donde la alteración de dicho nivel de expresión es indicativo de daño renal agudo.
En una realización más particular de la presente invención la muestra a analizar es seleccionada entre sangre, suero u orina. En una realización más particular de la presente invención, la disminución del nivel de expresión de miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, mi-R93, y/o miR-10a en suero con respecto al valor control es indicativo de daño renal agudo.
En una realización preferente de la presente invención, la expresión del o de ios micro-RNAs se determina mediante PCR cuantitativa. En otra realización preferente de la presente invención, el nivel de expresión del micro-RNA se determina mediante micromatrices de RNA.
En otra realización preferente, el método de la presente comprende la determinación de ios niveles de expresión de miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, mi-R93 y miR-10a de forma conjunta. En otra realización más preferente, la disminución del nivel de expresión de al menos uno de los micro-RNAs es indicativo de daño renal agudo.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere al uso de al menos un micro-RNA seleccionado de entre miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-148a, miR-27a, mi-R93 y miR-10a para el diagnóstico y pronóstico del daño renal agudo.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere al uso del miR-26b, miR-29a, miR- 454, miR-146a, miR-27a, mi-R93 y miR-10a de forma conjunta para el diagnóstico y pronóstico del daño renal agudo.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un kit para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo (de ahora en adelante kit de la presente invención) según el método de la presente invención que comprende las sondas y cebadores necesarios para determinar el nivel de expresión de al menos un micro-RNA seleccionado de entre miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, mi-R93 y miR-10a.
En un sexto aspecto, la presente invención se refiere al uso el kit de la presente invención, para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo. Descripción de fas figuras
La figura 1 muestra la expresión del miR-26b en suero de pacientes con FRA de etiología isquémica (Pí) y de etiología tóxica (PT) desde el momento de su diagnóstico (DO) hasta 7 días después, en comparación con la expresión del miRNA en dos pooles de individuos sanos (heaithy). a) Datos del ciclo de amplificación en el que se detecta la expresión del miRNA en todas las muestras (crossing threshold ,CT), respecto a un microRNA sintético empleado como control interno de la técnica, b) número de veces de la expresión del miRNA en pacientes de FRA respecto a individuos sanos que se igualan a 1 , mediante una fórmula matemática exponencial. La figura 2 muestra la expresión del miR-29a en suero de pacientes con FRA de etiología isquémica (Pi) y de etiología tóxica (PT) desde el momento de su diagnóstico (DO) hasta 7 días después, en comparación con la expresión del miRNA en dos pooles de individuos sanos (heaithy). a) Datos del ciclo de amplificación en el que se detecta la expresión del miRNA en todas las muestras (crossing threshold ,CT), respecto a un microRNA sintético empleado como control interno de la técnica, b) número de veces de la expresión del miRNA en pacientes de FRA respecto a individuos sanos que se igualan a 1 , mediante una fórmula matemática exponencial.
La figura 3 muestra la expresión del miR-454 en suero de pacientes con FRA de etiología isquémica (PI) y de etiología tóxica (PT) desde el momento de su diagnóstico (DO) hasta 7 días después, en comparación con la expresión del miRNA en dos pooles de individuos sanos (heaithy). a) Datos del ciclo de amplificación en el que se detecta la expresión del miRNA en todas las muestras (crossing threshold ,CT), respecto a un microRNA sintético empleado como control interno de la técnica, b) número de veces de la expresión del miRNA en pacientes de FRA respecto a individuos sanos que se igualan a 1 , mediante una fórmula matemática exponencial.
La figura 4 muestra la expresión del miR-146 en suero de pacientes con FRA de etiología isquémica (Pí) y de etiología tóxica (PT) desde el momento de su diagnóstico (DO) hasta 7 días después, en comparación con la expresión del miRNA en dos pooles de individuos sanos (heaithy). a) Datos del ciclo de amplificación en el que se detecta la expresión del miRNA en todas las muestras (crossing threshold ,CT), respecto a un microRNA sintético empleado como control interno de la técnica, b) número de veces de la expresión del miRNA en pacientes de FRA respecto a individuos sanos que se igualan a 1 , mediante una fórmula matemática exponencial.
La figura 5 muestra la expresión del miR-27a en suero de pacientes con FRA de etiología isquémica (Pí) y de etiología tóxica (PT) desde el momento de su diagnóstico (DO) hasta 7 días después, en comparación con la expresión del miRNA en dos pooles de individuos sanos (heaithy). a) Datos del ciclo de amplificación en el que se detecta la expresión del miRNA en todas las muestras (crossing threshold ,CT). respecto a un microRNA sintético empleado como control interno de la técnica, b) número de veces de la expresión del miRNA en pacientes de FRA respecto a individuos sanos que se igualan a 1 , mediante una fórmula matemática exponencial.
La figura 8 muestra la expresión del miR-93 en suero de pacientes con FRA de etiología isquémica (Pí) y de etiología tóxica (PT) desde el momento de su diagnóstico (DO) hasta 7 días después, en comparación con la expresión del miRNA en dos pooles de individuos sanos (heaithy). a) Datos del ciclo de amplificación en el que se detecta la expresión del miRNA en todas las muestras (crossing threshold ,CT), respecto a un microRNA sintético empleado como control interno de la técnica, b) número de veces de la expresión del miRNA en pacientes de FRA respecto a individuos sanos que se igualan a 1 , mediante una fórmula matemática exponencial.
La figura 7 muestra la expresión del miR-10a en suero de pacientes con FRA de etiología isquémica (PI) y de etiología tóxica (PT) desde el momento de su diagnóstico (DO) hasta 7 días después, en comparación con la expresión del miRNA en dos pooles de individuos sanos (heaithy). a) Datos del ciclo de amplificación en el que se detecta la expresión del miRNA en todas las muestras (crossing threshold ,CT), respecto a un microRNA sintético empleado como control interno de la técnica, b) número de veces de la expresión del miRNA en pacientes de FRA respecto a individuos sanos que se igualan a 1 , mediante una fórmula matemática exponencial.
Descripción detallada de la invención
En primer lugar se realizó un experimento de estudio de microRNAs a gran escala empleando RNA obtenido de pacientes con fallo renal agudo de diferentes etiologías. Las muestras empleadas para este procedimiento consistieron en: - Dos muestras de pacientes con fallo renal agudo de etiología isquémica en el momento de máximo daño renal, indicado mediante parámetros de diagnóstico clínico habituales, como creatinina sérica,
- Dos muestras de estos mismos pacientes a los 7 ó 10 días después del fallo renal, cuando se ha recuperado la función del órgano, de nuevo estimada mediante creatinina sérica.
- Dos muestras de paciente con fallo renal producido por sustancias nefrotóxicas, una en el momento de máximo daño y otra cuando ha recuperado función renal.
- Una muestra de paciente que presenta fallo renal producido por sepsis tomada en el momento de máximo daño del órgano.
- Dos grupos compuestos de 5 personas sanas, empleados como control.
El experimento de estudio masivo de microRNAs en suero se realizó mediante PCR cuantitativa empleando las plataformas Taqman Low Density Array (TLDAs) de Applied Biosystems. Mediante el análisis de los datos obtenidos se realizó una selección de los microRNAs de interés para nuestro estudio.
Posteriormente se realizó la confirmación de los datos de expresión de los microRNAs seleccionados obtenidos en el experimento anterior. Para ello se emplearon muestras de pacientes diferentes de las anteriores y consistentes en:
- Cuatro pacientes con fallo renal agudo de etiología isquémica, denominados PÍ 1 , P\2, PS3, P!4. De cada paciente se han empleado muestras a día 0, momento del diagnóstico, 1 , 3, 5 y 7 días después del diagnóstico de fallo renal.
- Tres pacientes que presentan fallo renal agudo producido por sustancias nefrotóxicas, denominados PT1 , PT2, PT3. De cada paciente se han empleado muestras a día 0, momento del diagnóstico, 1 , 3, 5 y 7 días después del diagnóstico de fallo renal.
- Dos grupos de controles compuestos cada uno de 10 personas sanas.
Para la confirmación de los datos se realizó PCR cuantitativa empleando sondas individuales para cada microRNA de tecnología LNA (Exiqon).
Como muestran las figuras 1 -4 los miRNAs en suero disminuyen su expresión en ios pacientes de FRA respecto a ios controles sanos. En la figura 5 se observa que miR-27a disminuye su expresión en los pacieníes de FRA respecto a los controles sanos. Es importante destacar que la expresión de miR-27a a tiempo de 7 días fue más variable entre los pacientes y algunos de ellos hubo una tendencia a recuperar valores de expresión e individuos sanos.
El miR-93 (figura 6) disminuyó su expresión en ios pacientes de FRA respecto a ios controles sanos, destacando además, que este miRNA en día 7 mostró una tendencia a recuperar valores cercanos a los controles en algunos pacientes.
El miR-1 Qa (figura 7) disminuyó su expresión algunos pacientes de FRA respecto a los controles sanos, en un paciente isquémico no se observó esta tendencia y si es importante destacar que en varios pacientes, a día 7 se recuperaron ios niveles de expresión del miRNA.
Además se calcularon los valores de área bajo la curva por análisis de curvas COR para la expresión de los miRNAs en distintos pacientes.
La tabla 1 muestra que estos miRNAs tuvieron un valor diagnóstico de FRA independientemente de la etiología del FRA, con especificidad y sensibilidad muy superior a la creatinina sérica (marcador utilizado actualmente).
Figure imgf000010_0001
Tabla 1 : análisis de las curvas ROC para ios miRNAs en pacientes de FRA de UVI a día 0
Los datos de la tabla 2 demuestran que estos miRNAs fueron más sensibles y específicos que la creatinina, sugiriendo que a pesar de los valores normales de creatinia el riñon seguía alterado, de tal forma que estos miRNAs tuvieron un alto valor pronóstico de evolución en el tiempo de estos enfermos hacia alteración renal crónica a más largo plazo. Cervato cié co«feAza
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Tabla 2: análisis de las curvas ROC para los miRNAs en pacientes de FRA de UVI a día 7.
Los datos de la tabla 3 muestran que la alteración en estos miRNAs indicaron una predisposición a desarrollar FRA isquémico tras cirugía cardiaca.
Figure imgf000011_0001
Tabla 3: análisis de las curvas ROC para ios miRNAs en pacientes previo a la cirugía cardiaca.
Los datos de la tabla 4 muestran que la alteración en estos miRNAs son indicadores tempranos de desarrollo de FRA tras cirugía cardiaca.
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¡wíD3_p;i ..836 ,088 ,00 ,644 1,020 mjR1.27_.pj ,751 ,es2 ,032 ,570 ,932
Tabla 4: análisis de ias curvas ROC para ios miRNAs en pacieníes inmediatamente después de la cirugía cardiaca.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Método para obtener datos útiles para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo que comprende determinar el nivel de expresión de al menos un micro-RNA seleccionado de entre miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-148a, miR-27a, mi-R93 y miR-10a en una muestra aislada de un sujeto.
2. Método para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo que comprende el método según la reivindicación 1 y comparar dicho nivel de expresión con un valor control, donde la alteración de dicho nivel de expresión es indicativo de daño renal agudo. 3. Método para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la muestra a analizar es seleccionada entre sangre, suero u orina.
4. Método para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo según cualquiera de las reivindicaciones 2-3, donde la disminución del nivel de expresión de miR-26b, miR-29a, miR- 454, miR-146a, miR-27a, mi-R93, y/o miR-1 Qa en suero con respecto ai valor control es indicativo de daño renal agudo.
5. Método para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la expresión del micro-RNA se determina mediante PCR cuantitativa. 8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el nivel de expresión del micro-RNA se determina mediante micromatrices de RNA.
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque comprende la determinación de los niveles de expresión de miR-26b, miR-29a, miR-454, miR-146a, miR-27a, mi-R93 y miR-10a de forma conjunta. 8. Método según la reivindicación 7, donde la disminución del nivel de expresión de ai menos uno de ios micro-RNAs es indicativo de daño renal agudo.
9. Uso de al menos un micro-RNA seleccionado de entre miR-26b, miR-29a, miR-454, miR- 146a, miR-27a, mi-R93 y miR-10a para el diagnóstico y pronóstico del daño renal agudo.
10. Uso de! miR-26b, miR-29a, miR-454 , miR-148a, miR-27a, mi-R93 y miR-10a de forma conjunta para el diagnóstico y pronóstico de! daño renal agudo,
1 1 . Kit para e! diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo según e! método de las reivindicaciones 1-8 que comprende las sondas y cebadores necesarios para determinar el nivel de expresión de al menos un micro-RNA seleccionado de entre miR-26b, miR-29a, miR-454 , miR-146a, miR-27a, mi-R93 y miR-10a,
12. Uso del kit según la reivindicación 1 1 , para el diagnóstico y/o pronóstico de daño renal agudo.
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