WO2013062332A2 - 시링가레시놀을 포함하는 혈관 노화 억제용 조성물 - Google Patents

시링가레시놀을 포함하는 혈관 노화 억제용 조성물 Download PDF

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Definitions

  • composition for inhibiting vascular aging comprising siringaresinol
  • the present invention relates to a composition for inhibiting vascular aging comprising a compound of Formula 1, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Vascular endothelial cells release endothelial cell-derived nitric oxide (NO) and prostanoids, and regulate blood vessel function by activating or breaking down hormones associated with vascular activity. May contract and / or relax.
  • NO endothelial cell-derived nitric oxide
  • telomerase activity of vascular endothelial cells decreases with aging.
  • NO production, endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression, and prostacyclin production are reduced, resulting in significantly lower vasoconstrictive force, and PAI-1 (type I).
  • pl sminogen activator expression increased to promote thrombus production, increased expression of cell adhesion proteins and chemokines such as Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-l), Interleukin-1, and Interleukin-8, As this increases, blood vessels become narrower.
  • vascular endothelial cells of atherosclerotic lesion tissues have increased SA- ⁇ -Gal (senescence associated associated beta-galactosidase) activity, which is well known as a cell aging marker, compared with cells of normal tissues.
  • SA- ⁇ -Gal signal associated associated beta-galactosidase
  • cells in atherosclerotic lesion tissue have a higher degree of telomere shortening than cells in normal tissue.
  • the present invention has an excellent vascular aging inhibition effect by increasing the SIRT 1 Expression of vascular cells it activates telomerase, Jim - providing a composition having a right ⁇ effect of the room or improve blood "eu-based" I would like to.
  • the present invention is excellent vascular aging billion It is to provide a food and pharmaceutical composition having an agent effect.
  • compositions for inhibiting vascular aging comprising a compound of Formula 1, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the composition according to the present invention includes a compound of formula 1, specifically, a siringaresinol as an active ingredient, promotes SIRT 1 expression of vascular cells, activates telomerase, and contraction / relaxation of blood vessels This can be done smoothly to suppress vascular aging, and in particular exhibits an excellent effect in preventing or improving cardiovascular disease.
  • 1 is a schematic view showing a method for separating and purifying shiringaresinol from ginseng fruit extract.
  • FIG. 2 is a graph showing that the expression of SIRT 1 gene is increased in aged vascular cells treated with siringaresinol.
  • FIG. 3 is a photograph showing the degree of aging marker in ' aging blood vessel cells treated with siringaresinol.
  • Figure 4 is a graph showing the amount of aging markers in aged blood vessels treated with siringarecinol.
  • 5 is a graph showing the degree of telomerase activity in aged vascular cells treated with siringaresinol.
  • FIG. 6 is a graph showing the expression level of eNOS and PAI-1 in aged vascular cells treated with siringarecinol.
  • extract is a broad concept including all substances obtained by extracting the components of natural products, regardless of the extraction method, the extraction solvent, the extracted components or the form of the extract.
  • the term "derivative '" means any compound that is changed into another substituent at a substitutable position of the compounds.
  • Each independently d- 10 bicyclic hydrocarbon groups which may be substituted with hydroxytoxyl phenoxy, thienyl furyl, pyridyl, cyclonuclear, alkylalcohol, alkyldialcohol or optionally substituted phenyl; Hydroxyl eu hydroxymethyl, C 5 which may be substituted with methyl or amino-6 cyclic hydrocarbons groups; Or a sugar moiety, but is not limited thereto.
  • sugar residue refers to a group upon removal of one hydrogen atom from a polysaccharide molecule, and thus may refer to, for example, a residue derived from a monosaccharide or oligosaccharide.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to a government or the like, which can be used in animals, more specifically in humans, by avoiding significant toxic effects when used in conventional medical dosages.
  • the equivalent means being approved or approved by the regulatory body, listed in the pharmacopoeia, or recognized as another general pharmacopeia.
  • pharmaceutically acceptable salt means a salt according to one aspect of the present invention which is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity of the parent compound. 1) formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • SIRT KSirtuin 1 is a NAD + -dependent histone-ton-tan-tan-white-vaginal acetylacetyl-activated-bovine -NAE> +-dependent hi stone deacetylase), which is responsible for energy metabolism, hormone signaling, and stress. Adjust various processes, such as reaction. Therefore, if a substance that promotes the expression of SIRT 1 in vascular cells is applied, as in the case of calorie restriction, the vascular endothelial cells may be inhibited from aging to prevent and treat cardiovascular diseases including atherosclerosis.
  • One aspect of the present invention is a composition for inhibiting vascular aging comprising a compound of Formula 1, a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • 3 ⁇ 4, 3 ⁇ 4 or R4 are independently unbranched or branched.
  • A, to C 18 alkyl group of the alkoxy group (alkyl group), to C 18 (alkoxy group), d within the support alkynyl group (alkynyl group) of a C 18 alkenyl group (alkenyl group), to C 18 or C 3 within the C 6 is a cyclic alkyl group.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 or R u is independently hydrogen or an unbranched or branched, C 18 alkyl group. (to an alkoxy group (alkoxy group), to C 18 alkenyl group (alkenyl group), to C 18 alkynyl group (alkynyl group), C 3 to a cyclic alkyl group (cycl ic alkyl group of C 6) of the C 18 to be .
  • the compound in the composition for inhibiting vascular senescence, which is an aspect of the present invention, may be cyringalesinol.
  • cyringaresinol-"-"- is a lignan-based compound having a chemical formula-2-silver chemistry-chemical formula, obtained through chemical synthesis or flaxseed It can be extracted from one or more of yellow, orange, sesame and ginseng fruit.
  • Flaxseed, yellow white, Cucumbers and sesame seeds include all parts of the plant, such as the leaves, leaves, roots, berries or seeds of each plant, and ginseng fruit includes ginseng fruit rind or pulp.
  • the "shiringaresinol” is one or more selected from the group consisting of flaxseed, yellowish white, organo, sesame and ginseng fruit, water, an organic solvent and a mixture of water and an organic solvent.
  • the organic solvent may include, but is not limited to, one or more selected from the group consisting of alcohol, acetone ether, ethyl acetate, diethyl ether, ethyl methyl ketone, and chloroform.
  • the alcohols include lower alcohols of d-Cs and the lower alcohols of C ⁇ C 5 are one or more selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, n-butane and isobutanol. Including, but not limited to.
  • a method for separating and purifying siringaresinol from ginseng fruit may include the following steps. Preparing an alcohol extract of ginseng fruit pulp; Eluting the prepared alcohol extract with a solvent comprising at least one of water and alcohol to obtain a fraction; And performing chromatography, in particular thin membrane chromatography (TLC), using an organic solvent as the developing solvent for the obtained fraction.
  • the organic solvent may include at least one selected from the group consisting of alcohol, acetone, ether, ethyl acetate, diethyl ether, ethyl methyl ketone, and chloroform, and the alcohol includes d-C 5 alcohol.
  • Compound of Formula 1 specifically, cyringaresinol increases the expression of eNOS in aged vascular cells and simultaneously decreases the expression of PAI-1, thereby inhibiting aging of vascular cells and normalizing the function of vascular cells.
  • a composition including the compound of Formula ' 1, specifically, a silingaresinol as an active ingredient, may inhibit vascular aging.
  • Shim ' Vascular disease is a disease that causes the blood supply to the tissue to blockage or burst blood vessels, such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage ischemic heart disease, myocardial infarction, arteriosclerosis.
  • These cardiovascular diseases may be caused by the aging of the endothelial cells constituting the blood vessels with age and accumulation of dysfunction in the process. Since the composition according to the present invention has an excellent effect of inhibiting vascular aging by including the siringaresinol as an active ingredient, it may have an excellent effect in preventing or improving cardiovascular diseases, particularly aging cardiovascular diseases.
  • siringaresinol may be included in the composition as an extract of flaxseed, yellowish white, organo, sesame and ginseng fruit, and may include a fraction particularly effective for inhibiting vascular aging.
  • composition according to one aspect of the present invention to 1% by weight based on the total weight of the composition
  • 80% by weight, in particular 5% by weight to 60% by weight, more specifically 10% by weight to 30% by weight of cyringaresinol When included in the above range is not only suitable for showing the intended effect of the present invention, but also satisfactory both the stability and safety of the composition, it may be appropriate to use in the above range in terms of cost-effectiveness. Specifically, when less than 1% by weight of shiringarinol can not be obtained a vascular aging inhibitory effect, when it exceeds 80% by weight may be low safety and formulation stability.
  • One aspect of the present invention provides a food composition comprising as an active ingredient siringarecinol.
  • the food composition may inhibit vascular aging and further prevent or improve cardiovascular diseases such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, ischemic heart disease, myocardial infarction or atherosclerosis.
  • cardiovascular diseases such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, ischemic heart disease, myocardial infarction or atherosclerosis.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ T i ⁇ ⁇ ⁇ steel food composition according to another aspect of the present invention.
  • the formulation of the food composition is not particularly limited, but may be, for example, formulated into a liquid such as tablets, granules, powders, drinks, caramels, gels, bars, and the like.
  • the food composition of each formulation may be suitably selected by a person skilled in the art according to the formulation or purpose of use in addition to the active ingredient, and a synergistic effect may occur when simultaneously applied with other raw materials.
  • Dosage determination of the active ingredient is within the level of one of ordinary skill in the art and its daily dosage may be, for example, from 0.1 mg / kg / day to 5000 mg / kg / day, more specifically 50 mg / kg / day. To 500 mg / kg / day, but is not limited thereto, and may vary depending on various factors such as age, health condition, and complications of the subject to be administered.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising siringaresinol as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition may inhibit and prevent vascular aging, and in particular, may prevent or treat cardiovascular diseases such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, ischemic heart disease, myocardial infarction or atherosclerosis.
  • the pharmaceutical composition fitted to the uniaxial side of the present invention may be administered orally, parenterally, rectally, topically, transdermally, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, and subcutaneously.
  • Formulations for oral administration may be tablets (pills), soft and hard capsules, granules, powder granules, solutions, emulsions or pellets.
  • these formulations may contain, in addition to the active ingredients, diluents (e.g. lactose, dextrose, sucrose, manni, sorbbi, cellulose or glycine), glidants (e.g. silica, talc, stearic) Acids or polyethylene glycols), or binders (e.g. magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or polyvinylpyridine).
  • diluents e.g. lactose, dextrose, sucrose, manni, sorbbi, cellulose or glycine
  • glidants e.g. silica, talc, stearic Acids or polyethylene glycols
  • binders e
  • the tablets may contain pharmaceutical additives such as disintegrants, absorbents, colorants, flavors, or sweeteners, etc.
  • the tablets may be prepared by conventional mixed granulation or coating methods.
  • Formulations for parenteral administration may be eye drops, injections, drops, lotions, ointments, gels, creams, suspensions, emulsions, suppositories, patches or sprays, but are not limited thereto. Not.
  • the "active ingredient of the pharmaceutical composition according to one aspect of the invention will vary according to the age, gender determination, weight, pathological state and party that severity, route of administration or formulation of the subject receiving the administration. Dosage determination based on these factors is within the level of one of skill in the art and its daily dosage is, for example, 0. lmg / kg / day— ⁇ TlOOrag / kg / ⁇ T ⁇ T ⁇ from 5 mg / kg / day to 50 mg / kg / day, but is not limited thereto. ⁇ 49>
  • the raw ginseng fruit was harvested, the seeds were separated and removed, the fruit skin of the ginseng fruit was removed and the flesh of the ginseng fruit was dried by daylight drying or hot air drying.
  • the shiringaresinol was isolated from the ginseng fruit pulp.
  • Human vascular endothelial cells were purchased from LONZAOValersville MD, USA and 5% C0 until 70% confluent in endovascular endothelial cells (EGM-2, EGM-2 SingleQuots, L0NZA). Incubated in 2 incubators. Aging of vascular endothelial cells was induced by passage culture until it did not grow into natural aging. Population ratio (Poplulat ion-doubling level, PDL) was calculated for each generation until cell growth stopped according to the following equation. PDL values increase with aging cells.
  • Y is the number of cells counted at the end of each generation.
  • X is the first passaged cell number.
  • Pre-designed primers and probes (Applied biosystems; SIRT1, Hs01009006_ml; GAPDH, Hs99999905_ml) were measured for each gene of cDNA and SIRT 1 and GAPDH synthesized. . PCR reactions and analyzes were performed using the Rotor-Gene 3000 system (Corbet t Research, Sydney, Australia). The results are shown in FIG.
  • siringaresinol is reduced in aged vascular endothelial cells.
  • SIRT 1 The expression of SIRT 1 is increased in a concentration dependent manner. That is, it can be seen that siringaresinol can inhibit vascular aging and further prevent or improve cardiovascular disease.
  • the cells treated with siringrecinol had a significantly smaller number of cells stained in green compared to the cells treated with DMS0 only, up to about 50% of SA-b-. Gal activity was reduced. Based on this, it can be seen that siringaresinol can prevent or improve cardiovascular diseases by inhibiting vascular aging.
  • the cells treated with siringaresinol increased telomerase activity by about 30% compared to cells treated with DMS0 only. Based on this, it can be seen that siringaresinol can activate telomerase of aged blood vessel cells to inhibit vascular aging and prevent or improve cardiovascular disease.
  • the cyringaresinol was first treated with 50 ⁇ of cyringal resinol in substantially the same manner as in Experimental Example 1. Aging of vascular endothelial cells was induced with DMS0 as a control or as a control. In senescent cells, the expression of eNOS decreases and the production of NO decreases, and thus, the contraction / relaxation of blood vessels is poor, and the expression of PAI-1 is increased, thereby facilitating the formation of blood clots, thereby easily causing cardiovascular diseases such as atherosclerosis.
  • the cells treated with siringaresinol and the cells treated with DMS0 were washed with PBS, lysed with lysis buffer (Sigma), and the supernatants were recovered. Proteins in each supernatant were quantified using protein dye reagents (Protein Dye Reagent TM, Bio-Rad). Proteins of each sample obtained were separated by size by electrophoresis on 8% SDS-PAGE at 100 /%, and then transferred to PVDF membrane (Bio-Rad) for 12 hours at 50V. The protein-transferred membrane was then blocked with 5% skim milk solution for 1 hour, and then treated with polyclonal antibodies anti-eNOS, anti-PAI-1 and anti-actin as the primary antibody.
  • Anti-rabbit IgG (Amersham) antibody conjugated with HRP (horse radish peroxidase) as a secondary antibody was treated, and antibody reaction was performed using an ECL kit (enhanced chemi luminescence kit, Amersham).
  • ECL kit enhanced chemi luminescence kit, Amersham.
  • the reacted PVDF membrane was exposed to X-ray film (Fuji) and developed to confirm the degree of protein expression. The results are shown in FIG. .
  • siringareresinol can facilitate blood vessel contraction / relaxation of aged blood vessel cells and can inhibit thrombus formation. It can be seen that it can inhibit vascular aging and prevent or ameliorate cardiovascular disease.
  • vitamin and mineral composition of water heunhap of the composition is relatively heunhap but in a preferred embodiment a suitable Ingredients for health food, and the mixing ratio of any ⁇ " ⁇ type” ⁇ i "Hi” but may jye.
  • the above ingredients are mixed according to a conventional method for preparing a health beverage, then heated by stirring at 85 ° C for about 1 hour, and then the resulting solution is filtered and sterilized.
  • siringaresinol 100 mg of siringaresinol, 50 mg of soybean extract, 100 mg of glucose, 50 mg of red ginseng extract, 96 mg of starch and 4 mg of magnesium stearate were added and 40 mg of 30% ethanol was added to form granules. Dry at 60 ° C and tablet into tablets using a tablet press.
  • the ointment was prepared by a conventional method according to the composition described in Table 1 below.
  • composition according to the present invention comprises a compound of formula 1, specifically, cyringgarinol, as an active ingredient, promotes SIRT 1 expression of vascular cells, activates telomerase, and smoothes contraction / relaxation of blood vessels. It is possible to suppress vascular aging, and in particular, it has an excellent effect in preventing or improving cardiovascular disease.

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 노화 억제용 조성물을 개시한다.

Description

【명세서】
【발명의명칭】
' 시링가레시놀을 포함하는 혈관 노화 억제용 조성물
【기술분야】
<ι> 본 발명은 화학식 1의 화합물， 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그 의 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 노화 억제용 조성물에 관한 것이다.
<2>
【배경기술】
<3> 혈관내피세포는 내피세포 유래성 산화 질소 (nitric oxide, NO)와 프로스타노 이드 (prostanoid)를 유리하고， 혈관 활성과 관련된 호르몬을 활성화 혹은 분해하여 혈관 평활근의 기능을 조절함으로써 혈관을 수축 및 /또는 이완시킬 수 있다.
<4> 혈관내피세포의 텔로머라제 (telomerase) 활성은 노화가 이루어짐에 따라 감 소한다. 또한， 노화된 혈관내피세포에서는 NO의 생성, eNOS(endothelial nitric oxide synthase)의 발현 및 프로스타시클린 (prostacycl in)의 생성이 감소하여 현격 히 낮은 혈관의 수축력을 나타내며, PAI-l(type I pl sminogen activator) 발현은 증가하여 혈전 생성이 촉진되고， Inter-Cellular Adhesion Molecule l(ICAM-l), 인 터루킨 -1， 인터루킨 -8과 같은 세포 부착 단백질 및 케모카인의 발현이 증가되어 ᅳ염 증 반응이 증가함에 따라 혈관이 좁아지게 된다. 실제로， 동맥경화 병변 조직의 혈 관내피세포는 정상 조직의 세포에 비해 세포 노화 표지로 잘 알려진 SA-β- Gal (senescence一 associated beta-galactosidase) 활성이 증가되어 있다고 알려져 있다. 아울러， 동맥경화 병변 조직의 세포들은 정상 조직의 세포에 비해 텔로미어 단축 정도가 더 높다.
<5> 따라서 혈관내피세포의 노화를 억제, 지연시키면 그로 인한 심혈관 질환을 예방， 치료할 수 있을 것으로 여겨진다. 지금까지 혈관 노화를 지연시키는 방법 중 ' 잘 알려진 방법으로 칼로리 제한을 들 수 있다. 하지만 이는 실제 적용이 쉽지 않 고 일상 생활의 불편을 야기한다는 점에서 다른 대안이 요구된다.
<6>
[발명의 내용】
【기술적 과제】 '
<7> 본 발명은 혈관 세포의 SIRT 1 발현을 증가시키고 텔로머라제를 활성화 시킴 으로써 우수한 혈관 노화 억제 효과를 가지며, 짐—혈" ᅳ 계"방 또는 개선의 우^ 한 효과를 가지는 조성물을 제공하고자 한다. 또한 본 발명은 뛰어난 혈관 노화 억 제 효과를 가지는 식품 및 약학 조성물을 제공하고자 한다.
【기술적 해결방법】
<9> 본 발명의 일측면은 화학식 1의 화합물, 그의 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 노화 억제용 조성물을 제공한다.
<10>
【유리한 효과】
<ιι> 본 발명에 따른 조성물은 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레시놀을 유 효 성분으로 포함하여， 혈관 세포의 SIRT 1 발현을 촉진하고， 텔로머라제를 활성화 시키며， 혈관의 수축 /이완이 원활하게 이루어지도록 하여 혈관 노화를 억제할 수 있고, 특히 심혈관 질환을 예방또는 개선함에 있어 뛰어난 효과를 나타낸다.
<12> .
【도면의 간단한 설명】
<13> 도 1은 인삼 열매 추출물로부터 시링가레시놀을 분리 및 정제하는 방법을 나 타낸 개략도이다.
<14> 도 2는 시링가레시놀을 처리한 노화된 혈관세포에서 SIRT 1 유전자의 발현이 증가함을 나타낸 그래프이다.
<15> 도 3은 시링가레시놀을 처리한 노화된 혈관세포에'서의 노화 표지자 정도를 나타낸 사진이다.
<16> 도 4는 시링가레시놀을 처리한 노화된 혈관세포에서의 노화 표지자의 양을 나타낸 그래프이다.
<17> 도 5는 시링가레시놀을 처리한 노화된 혈관세포에서 텔로머라제의 활성 정도 를 나타낸 그래프이다.
<18> 도 6은 시링가레시놀을 처리한 노화된 혈관세포에서 eNOS와 PAI-1의 발현 정 도를 나타낸 그래프이다.
<19>
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
<20> 본 명세서에서 "추출물' '은 추출 방법, 추출 용매， 추출된 성분 또는 추출물 의 형태를 불문하고， 천연물의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질을 모두 포함하는 광범위한 개념이다.
<21> 본 명세서에서 "유도체 ' '는 화합물들의 치환 가능한 위치에서 다른 치환기로 변경되는 모든 화합물을 의미한다. 이러한 치환기의 종류에는 게한이 없으며， 예컨 대 각각 독립적으로 히드톡실ᅳ 페녹시, 티에닐 푸릴， 피리딜， 시클로핵실， 알킬알 콜, 알킬디알콜 또는 임의 치환된 페닐로 치환될 수 있는 d-10비사이클릭 탄화수소 기; 히드록실ᅳ 히드록시메틸, 메틸 또는 아미노로 치환될 수 있는 C5-6사이클릭 탄 화수소기; 또는 당 잔기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 명세 서에서 "당 잔기"라는 용어는 다당류 분자로부터 1개의 수소 원자의 제거시의 기를 의미하며， 따라서 예를 들어 단당류 또는 올리고당으로부터 유래된 잔기를 의미할 수 있다.
<22> 본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능' '이란 통상의 의약적 복용량 (medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물， 더 구체적으로는 인 간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 ·준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거 나 승인 받거나 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
<23> 본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염 ''은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물 (parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산， 브롬화수소산 황산， 질산， 인산 등과 같은 무기산으로. 형성되거나; 또는 아세트산， 프로파이온산 핵사노산, 시클로펜테인프 로피온산, 글라이콜산， 피루브산, 락트산， 말론산， 숙신산 말산， 말레산 푸마르 산, 타르타르산， 시트르산， 벤조산， 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산， 신남산， 만델 산， 메테인설폰산， 에테인설폰산， 1ᅳ 2—에테인 -디설폰산， 2-히드록시에테인설폰산， 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산， 2-나프탈렌설폰산， 4-를루엔설폰산， 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [^게^-^엔-： 카르복실산, 글루코헵톤산， 3-페닐프로파이 온산， 트리메틸아세트산， tert—부틸아세트산, 라우릴 황산 루콘산， 글루탐산， 히드록시나프토산， 살리실산, 스테아르산 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염 (acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환 될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다. 아울러， 본 명세서에 따른 화합물은 약제학 적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라， 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염， 수화물， 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
<24> 이하에서， 본 발명을 상세하게 설명한다 .
<25> 칼로리를 제한하는 경우， 혈관내피세포에서 SIRT.1의 발현이 증가된다고 알 려져 있다. SIRT KSirtuin 1)은 NAD+-의존적 히—스—톤—탄-백—질ᅳ탈아세-틸—화효-소 -NAE>+- dependent hi stone deacetylase)로서 에너지 대사， 호르몬 신호 전달， 스트레스에 대한 반웅 등 다양한 과정을 조절한다 . 따라서， 혈관 세포의 SIRT 1 발현을 촉진하 는 물질을 적용하는 경우， 칼로리를 제한하는 경우와 마찬가지로 혈관내피세포의 노화를 억제하여 동맥경화를 비롯한 심혈관 질환을 예방 및 치료할 수 있을 것 이 다 .
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1의 화합물， 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 노화 억제용 조성물로서， 【화학식 1】
Figure imgf000005_0001
<28>
<29> 상기 ¾ , ，¾또는 R4는 독립적으로 직 쇄 (unbranched) 또는 분지 (branched)
된， 내지 C18의 알킬기 (alkyl group) , 내지 C18의 알콕시 기 (alkoxy group) , d내 지 C18의 알케닐기 (alkenyl group) , 내지 C18의 알키 닐기 (alkynyl group) 또는 C3내 지 C6의 사이클릭 알킬기 (cycl ic alkyl group)이 고 ᅳ
<30> 상기 ¾,R6,R7,R8,R9,R10또는 Ru은 독립적으로 수소 또는 직 쇄 (unbranched) 또 는 분지 (branched)된， 내지 C18의 알킬기 (alkyl group) , ( 내지 C18의 알콕시기 (alkoxy group) , 내지 C18의 알케닐기 (alkenyl group) , 내지 C18의 알키 닐기 (alkynyl group) , C3내지 C6의 사이클릭 알킬기 (cycl ic alkyl group)이다 .
<31> 본 발명의 일 측면인 혈관 노화 억 제용 조성물에 있어서， 상기 화합물은 시 링가레시놀일 수 있다 .
<32> 본 명세서에서 "시 링가레시놀 (syringaresinol-)— "―은一화학-식— 2와ᅳ같 -은ᅳ화-학 조를 가지는 리그난계 화합물로， 화학 합성을 통해 얻거나， 아마씨， 황백， 오가피， 참깨 및 인삼 열매 중 하나 이상으로부터 추출할 수 있다. 상기에서 . 아마씨， 황백， 오가피 및 참깨는 각 식물의 잎, 즐기, 뿌리， 열매 또는 씨를 예로 들 수 있는 식 물의 각 부위를 모두 포함하며， 인삼 열매는 인삼 열매 과피 또는 과육을 포함한 다.
<33> ' 【화학식 2】
Figure imgf000006_0001
<34> '
<35> 본 명세서에서 상기 "시링가레시놀' '은 아마씨， 황백 , 오가피 , 참깨 및 인삼 열매 중 하나 이상을 물， 유기 용매 및 물과 유기 용매의 흔합물로 이루어진 군에 서 선택된 하나 이상으로 추출하여 수득할 수 있다. 상기 유기 용매는 알코올， 아 세톤 에테르， 에틸아세테이트, 디에틸에테르， 에틸메틸케톤 및 클로로포름으로 이 루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하나， 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 알 코올은 d-Cs의 저급 알코올을 포함하몌 C广 C5의 저급 알코을은 메탄올， 에탄올， 이 소프로필알코올， n-프로필알코올， n-부탄을 및 이소부탄올로 구성된 군으로부터 선 택되는 하나 이상을 포함하나， 이에 제한되는 것은 아니다.
<36> 본 발명의 일측면에서， 시링가레시놀을 인삼 열매로부터 분리 및 정제하는 방법은 다음과 같은 단계를 포함할 수 있다. 인삼 열매 과육의 알코올 추출물을 제 조하는 단계 ; 제조한 알코을 추출물을 물과 알코을 중 하나 이상을 포함하는 용매 로 용출시켜 분획을 수득하는 단계; 및 수득한 분획에 대해 유기 용매를 전개 용매 로 사용하여 크로마토그래피， 구체적으로 얇은 막 크로마토그래피 (TLC)를 수행하는 단계. 상기에서 유기 용매는 알코을， 아세톤, 에테르， 에틸아세테이트， 디에틸에테 르ᅳ 에틸메틸케톤 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하 며， 알코올은 d~C5의 알코올을 포함한다. 본ᅮ발 "명" ¾Hᅳ측^ 른一조ᅳ성물은ᅳ상—가 와 같이 정제된 시링가레시놀을 유효 성분으로포함할 수 있다. <37> 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레시놀은 혈관내피세포에서 SIRT 1의 발현 및 텔로머라제의 활성을 촉진하며 , 노화 표지자인 SA-P-Gal의 활성을 감소시 킴으로써， 혈관 세포의 노화를 억제할 수 있다. 한편 노화된 세포에서는 eNOS의 발 현이 감소하여 NO의 생성이 감소됨에 의해 혈관의 수축 /이완이 원활하게 이루어지 지 않으며， PAI-1의 발현이 증가하여 혈전 생성이 촉진된다. 화학식 1의 화합물， 구체적으로 시링가레시놀은 노화된 혈관 세포에서 eNOS의 발현올 증가시킴과 동시 에 PAI-1의 발현은 감소시켜 혈관 세포의 노화를 억제하고, 혈관 세포의 기능을 정 상화시킬 수 있다. 따라서 화학식 '1의 화합물, 구체적으로 시링가레시놀을 유효 성 분으로 포함하는 조성물은 혈관 노화를 억제할 수 있다.
<38> 심'혈관질환은 혈관이 막히거나 터지면서 조직에 혈액 공급의 장애를 유발하 는 질환으로서, 뇌경색， 뇌출혈 허혈성 심질환， 심근경색， 동맥경화 등을 대표적 인 예로 들 수 있다. 이러한 심혈관 질환은 나이가 들어감에 따라 혈관을 구성하는 내피세포가 노화되고 그 과정에서 기능 이상이 축적되어 발생할 수 있다. 본 발명 에 따른 조성물은 시링가레시놀을 유효 성분으로 포함하여 혈관 노화를 억제하는 효과가 우수하므로， 심혈관 질환， 특히 노화성 심혈관 질환을 예방 또는 개선함에 있어 뛰어난 효과를 가질 수 있다.
<39> 본 발명의 다른 일측면에서 시링가레시놀은 아마씨， 황백， 오가피， 참깨 및 인삼 열매의 추출물로 조성물에 포함될 수 있으며, 그 중 혈관 노화 억제에 특히 효과적인 분획이 포함될 수 있다.
<40> 본 발명의 일측면에 따른 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 1 중량 % 내지
80 중량 %, 구체적으로 5 중량 % 내지 60중량 %, 더 구체적으로 10 중량 % 내지 30 중 량%의 시링가레시놀을 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도 한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라， 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만 족할 수 있으며， 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 사용하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 시링가레시놀이 1 중량 % 미만인 경우 층분한 혈관 노화 억제 효과를 얻을 수 없고， 80 중량 %를 초과하는 경우 안전성 및 제형 안정성이 낮아질 수 있다.
<41> 본 발명의 일측면은 시링가레시놀올 유효 성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공한다. 상기 식품 조성물은 혈관 노화를 억제할 수 있으몌 나아가 뇌경색， 뇌 출혈， 허혈성 심질환， 심근 경색 또는 동맥 경화와 같은 심혈관 질환을 예방 또는 개선할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에 따른ᅳ^ᅳ ^ ^T^i ^^^ 강 식품 조성물을 포함한다. <42> 상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나 예를 들어， 정제， 과립 제， 분말제， 드링크제와 같은 액제， 캐러멜， 겔， 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분 들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
<43> 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며， 이의 1일 .투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일， 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나， 이에 제한되지 않으며， 투여하고자 하는 대상 의 연령， 건강 상태， 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
<44> 본 발명의 일측면은 시링가레시놀을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 혈관 노화를 억제 및 방지할 수 있으며, 특히 뇌경 색, 뇌출혈， 허혈성 심질환， 심근 경색 또는 동맥 경화와 같은 심혈관 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
<45> 본 발명의 일축면에 딱른 약학 조성물은 경구， 비경구， 직장， 국소， 경피， 정맥 내， 근육 내， 복강 내 피하 등으로 투여될 수 있다.
<46> 구 투여를 위한 제형은 정제 (定劑)ᅳ 환제 (丸齊^， 연질 및 경질 캅셀제， 과립 제 (顆粒劑)， 산제 세립제， 액제， 유탁제 (乳獨濟) 또는 펠렛제일 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 제형은 유효 성분 이외에 회석제 (예: 락토오스， 덱스 트로오스， 수크로오스， 만니를， 솔비를, 셀를로오스 또는 글리신)， 활택제 (예 : 실 리카， 탈크， 스테아르산 또는 폴리에틸렌 글리콜)， 또는 결합제 (예: 마그네슘 알루 미늄 실리케이트， 전분 페이스트， 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀를로오스， 나트륨 카 르복시메틸셀를로오스 또는 폴리비닐피를리딘)를 함유할 수 있다. 경우에 따라 붕 해제， 흡수제， 착색제， 향미제, 또는 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있 다. 상기 정제는 통상적인 흔합 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. <47> 비경구 투여를 위한 제제는 점안제ᅳ 주사제, 점적제， 로션， 연고, 겔， 크림， 현탁제， 유제， 좌제 (坐劑)， 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아 니다.
<48> 본'발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연 령， 성별， 체중， 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며， 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0. lmg/kg/일— ^ TlOOrag/kg/ ^T^ T^ 는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다. <49>
【발명의 실시를 위한 형태】
<50> 이하， 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예 시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것 은 아니다.
<51>
<52> [실시예] 시링가레시놀의 분리 및 분석
<53>
<54> 1. 인삼 열매의 전처리
<55> 생 (生) 인삼 열매를 수확하고, 종자를 분리하여 제거한 후， 인삼 열매의 과 피를 제거하고 과육만을 일광 건조 또는 열풍 건조하여 인삼 열매 과육 건조물을 제조하였다.
<56>
<57> 2. 인삼 열매 과육 추출물로부터 시링가레시놀의 분리 및 분석
<58> 상기에서 제조한 인삼 열매 과육 건조물 1kg에 물 또는 주정 3L를 가하여 상 온 또는 환류 추출하고 여과한 다음 40~45°C에서 감압 농축하여 인삼 열매 과육 추 출물 300g을 얻었다. 추출물에 에테르 (ether)를 처리하여 지용성 성분을 제거한 후 ， 부탄을 (butanol)로 조사포닌을 추출 및 농축하였다. 이를 분리, 정제하여 시링가 레시놀을 얻었으며， 구체적인 방법은 다음과 같다. 먼저 시료 194 g을 역 컬럼 크로마토그래피 (reversed-phase (0DS)' column chromatography)로 정제하였으며， 이 때 용출 용매로 처음에는 100% 물을 사용하였고 메탄올을 10)씩 점차 증가시켜 최 종적으로는 100% 메탄올 용매를 사용하였다. 그 결과 GB-1 내지 GB-10 분획물을 얻 었으며， 이들 분획물 중 SIRT 1 발현 활성을 나타낸 분획 GB-3을 선별하여 농축한 후 50% 수용성 메탄을 (aqueous methanol)을 이용하여 세파텍스 LH-20 컬럼 크로마 토그래피 (Sephadex LH-2'0 column chromatography)를 수행하였다. 얻은 분획물 중 SIRT 1 발현 활성을 나타낸 GB-3-6(3F)을 선별하여 농축한 후 클로로포름:메탄을 (10:1)을 전개 용매로 예비 실리카겔 (preparative silica gel) TLC를 수행하였고， 그 결과 Rf값 0.67의 활성 분획을 정제하였다. 상기 분리 및 정제 방법을 도식화하 여 도 1에 나타내었다.
<59> MR 분광 분석과 데이터베이스 검색을 수행히 ^"^ ^^i^^ r ^
을 시링가레시놀 (syringaresinol)로 동정할 수 있었다. 이를 재확인하기 위하여 질 량 (mass) 분석을 수행하였으며， ESI-mass를 positive mode에서 측정한' 결과 [M+Na] +가 m/z 440.9에서, [2M+Na]+가 m/z 858.9에서 관찰되어 분자량이 418임을 알 수 있었다 또한 NMR 분광 분석올 수행한 결과， 화학식 3과 같은 결과를 얻었 다. 이에 따라， 분리 정제한 활성 화합물은 시링가레시놀 (syringaresinol)으 로 확인되었다.
<60> 【화학식 3]
Figure imgf000010_0001
<61> 이와 같이 인삼 열매 과육으로부터 시링가레시놀을 분리하였다.
<62>
<63> [실험예 1] 노화된 인간 혈관내피세포에서 SIRT 1 발현 촉진 효과 평가 <64> 시링가레시놀의 노화된 인간 혈관내피세포에서 SIRT 1 유전자 발현 촉진 효 과를 평가하기 위해， 아래와 같은 실험을 수행하였다.
<65> 인간 혈관내피세포는 LONZAOValersville MD, USA)로부터 구입하여， 혈관내 피세포 전용 배지 (EGM-2, EGM-2 SingleQuots, L0NZA)에서 70% 컨플루언트 (confluent)할 때까지 5% C02배양기에서 배양하였다. 혈관내피세포의 노화는 자연 노화로 자라지 않을 때까지 계대 배양하는 방법으로 유도하였다. 집단 배가 지수 (Poplulat ion-doubling level, PDL)는 아래의 식에 따라 세포 성장이 멈출 때까지 각 세대별로 계산하였다. PDL 값은 노화된 세포일수록 많아진다.
<66>
<67> PDL = (LogioY-Logi0X)/Logi02
<68> Y는 각 세대 끝에서 센 세포수. <69> X는 처음 계대한 세포수.
<70>
<7i> DMS0에 녹인 시링가레시놀은 20， 50 및 100 μΜ농도로 14 PDL 세포부터 이 를에 한번씩 처리하여 40 PDL 세포까지 노화를 유도하며 처리하였다. 음성 대조군 에는 배지 부피 1/1000의 DMS0를 처리하였다. 각 시료들을 처리한 세포들을， 차가 운 PBS로 2회 세척한 후， 트리졸 시약 (TRIzol agent , Invitrogen)으로 RNA를 추출 하였다. 상기에서 추출하여 정량한 1 l≠^\ R A와 역전사 시스템 (Pr omega)을 이 용하여 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA 및 SIRT 1과 GAPDH의 각 유전자에 대해 미 리 디자인된 프라이머 (Primer) 및 프루브 (probe) (Applied biosystems; SIRT1, Hs01009006_ml; GAPDH, Hs99999905_ml)를 이용하여 각 유전자들의 발현 양상을 측 정하였다. PCR 반응과 분석은 로터-진 3000 시스템 (Rotor-Gene 3000 system; ' Corbet t Research, Sydney, Australia)을 이용하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었 다.
<72> 도 2에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀은 노화된 혈관내피세포에서 감소된
SIRT 1의 발현을 농도 의존적으로 증가시킨다. 즉， 시링가레시놀은 혈관 노화를 억 제하고， 나아가 심혈관 질환을 예방 또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<73>
<74> [실험예 2] 노화된 혈관내피세포의 노화 표지자 억제 효과 평가
<75> 실험예 1과 실질적으로 동일한 방법으로， 50 μΜ시링가레시놀을 처리하면서 혈관내피세포의 노화를 유도하였다. 노화된 세포는 PBS로 세척하고， 세포 노화 분 석 키트 (Cellular Senescence Assay kit)(Cel 1 Bio labs, Inc. , San Diego, CA, USA)에서 제공한 고정액과 염색약으로 37°C에서 16시간 동안 염색하였다. 다음날 PBS로 세척하고， 20% 글리세롤 용액으로 덮어서 현미경으로 관찰한 결과를 도 3에 나타내고, 초록색으로 염색된 세포 수를 측정한 후 노화 표지자인 SA-b-Gal 활성 정도를 평가하여 도 4에 나타내었다.
<?6> 도 3 및 도 4에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀을 처리한 세포는 DMS0만을 처 리한 세포에 비해 초록색으로 염색된 세포 수가 현저히 적었으며, 최대 약 50% 가 량 SA-b-Gal 활성이 감소하였다. 이를 토대로 시링가레시놀은 혈관 노화를 억제하 여 심혈관 질환을 예방또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<77>
<78> [실험예 3] 노화된 혈관내피세포의 텔로머라제 활성 촉진 효과 평가
<79> 실험예 1과 실질적으로 동일한 방법으로， 50 μΜ의 시링가레시놀을 처리하면 서 또는 대조군으로 DMS0를 처리하면서 혈관내피세포의 노화를 유도하였다. 노화된 세포는 PBS로 세척하고， 완충액 (lysis buffer, Sigma) 라이시스 (lysis) 한 후 단백 질을 얻어 정량하였다. 텔로머라제 활성은 Telo TAGGG 텔로머라제 PCR 일라이자 플 러스 키트 (Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA)를 이용하여 평가하고 그 결과를 도 5에 나타내었다.
<80> 도 5에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀을 처리한 세포는 DMS0만을 처리한 세 포에 비해 약 30% 가량 텔로머라제 활성이 증가하였다. 이를 토대로 시링가레시놀 은 노화된 혈관 세포의 텔로머라제를 활성화시켜 혈관 노화를 억제하고， 심혈관 질 환을 예방 또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<81>
<82> [실험예 4] 노화된 혈관내피세포의 기능 정상화 효과 평가
<83> 시링가레시놀이 노화된 혈관세포의 기능 감소를 젊은 혈관 세포와 같은 수준 으로 회복시킬 수 있는지 평가하고자, 먼저 실험예 1과 실질적으로 동일한 방법으 로， 50 μΜ의 시링가레시놀을 처리하면서 또는 대조군으로 DMS0를 처리하면서 혈관 내피세포의 노화를 유도하였다. 노화된 세포는 eNOS의 발현이 감소하여 NO의 생성 이 감소되므로 혈관의 수축 /이완이 잘 되지 않으며， PAI-1의 발현은 증가하여 혈전 생성이 촉진되어 동맥 경화 등과 같은 심혈관 질환이 쉽게 발생한다. 시링가레시놀 을 처리한 세포와 DMS0를 처리한 세포를 PBS로 세척하고， 완층액 (lysis buffer, Sigma)으로 라이시스한 후 상층액을 회수하였다. 각 상층액의 단백질을 단백질 염 색 시약 (Protein Dye ReagentTM, Bio-Rad)을 이용하여 정량하였다. 수득한 각 시료 의 단백질을 100 / 씩 8% SDS-PAGE에 전기영동 하여 크기 별로 분리한 다음， 50V 조건에서 PVDF 막 (Bio-Rad)에 12시간 동안 전이 (transfer)시켰다. 그 후 단백질이 전이된 막을 5% 탈지우유 용액으로 1시간 동안 블로킹 (blocking)한 다음， 1차 항체 로서 다클론항체인 항 -eNOS, 항 -PAI-1 및 항 -액틴 (actin)을 처리하고， 2차 항체로 서 HRP(horse radish peroxidase)가 결합된 항—토끼 IgG(Amersham) 항체를 처리하 고서， ECL 키트 (enhanced chemi luminescence kit, Amersham)를 이용하여 항체 반웅 시켰다. 반응시킨 PVDF 막을 X선 필름 (Fuji)에 감광시킨 후 현상하여 단백질 발현 정도를 확인하였다. 그 결과는 도 6에 나타내었다. .
<84> 도 6에서 볼 수 있듯이， 시링가레시놀을 처리한 세포에서는 노화되어 감소한 eNOS의 발현이 젊은 세포만큼 증가하였고 또한 노화되어 증가한 PAI-1의 발현이 젊은 세포만큼 감소하였다. 이를 토대로 시링가레시놀은 노화된 혈관 세포의 혈관 수축 /이완을 원활히 이루어지도록 할 수 있고 혈전 생성을 억제할 수 있으므로， 혈관 노화를 억제하고 심혈관 질환을 예방또는 개선할 수 있음을 알 수 있다.
<85>
<86> 본 발명의 일측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나， 다른 여러 가지 제형으로도 웅용 가능하몌 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체 적으로 설명하고자 함이다.
<87>
<88> [제형예 1] 건강 식품
<89> 시링가레시놀 1000 mg
< 0> 비타민 흔합물 ■
<9i> 비타민 A 아세테이트 70
<92> 비타민 E 1.0 mg
<93> 비타민 B1 0.13 mg
<94> 비타민 B2 0.15 mg
<95> 비타민 B6 0.5 mg
<96> 비타민 B12 0.2 ξ
<97> 비타민 C 10 mg
<98> 비오틴 10 /g
<99> 니코틴산아미드 1.7 mg
<ιοο> 엽산 50 j«g
<ιοι> 판토텐산 칼슘 0.5 mg
<102> 무기질 흔합물
<103> 황산제 1철 1.75 rag
<io4> 산화아연 0.82 mg
<105> 탄산마그네슘 25.3 mg
<106> 제 1인산칼륨 15 mg
<107> 제 2인산칼슘 55 mg
<i08> 구연산칼륨 90 mg
<i09> 탄산칼슘 100 mg
<ιιο> 염화마그네슘 24.8 mg
<m> 상기의 비타민 및 미네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강 식품에 적합한 성 분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 그 배합비를 임의^ "^형 "^ᅵ"히"졔 무방하다. <U2>
<113> [제형예 2] 건강 음료
<U4> 시링가레시놀 1000 mg
<Π5> 구연산 1000 mg
<ι ΐ6> 올리고당 100 g
<117> 타우린 1 g
<118> 정제수 잔량
<119> - 통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음， 약 1시간 동안 85°C에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균한다.
<120>
<121> [제형예 3] 정제
<122> 시링가레시놀 100 mg, 대두 추출물 50 mg, 포도당 100 mg, 홍삼 추출물 50 mg, 전분 96 mg 및 마그네슘 스테아레이트 4 mg을 흔합하고 30% 에탄올을 40 mg 첨 가하여 과립을 형성한 후, 60°C에서 건조하고 타정기를 이용하여 정제로 타정한다.
<123>
<124> [제형예 4] 과립제
<125> 시링가레시놀 100 mg, 대두 추출물 50 mg, 포도당 100 mg 및ᅳ전분 600 mg을 흔합하고 30% 에탄을을 100 mg 첨가하여 과립을 형성한 후, 60°C에서 건조하여 과 립을 형성한 다음 포에 층진한다. '
<126>
<127> [제형예 5] 연고
<128> 하기 표 1에 기재돤조성에 따라 통상적인 방법으로 연고를 제조하였다.
<129> 【표 1】
Figure imgf000015_0001
【산업상 이용 가능성】
본 발명에 따른 조성물은 화학식 1의 화합물 , 구체적으로 시 링가레시놀을 유 효 성분으로 포함하여， 혈관 세포의 SIRT 1 발현을 촉진하고， 텔로머라제를 활성화 시키며， 혈관의 수축 /이완이 원활하게 이루어지도록 하여 혈관 노화를 억제할 수 있고， 특히 심 혈관 질환을 예방 또는 개선함에 있어 뛰어난 효과를 나타낸다 .

Claims

【청구의 범위】 【청구항 1】 하기 화학식 1의 화합물， 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 을 유효성분으로 포함하는 혈관 노화 억제용 조성물 .
[화학식 1]
Figure imgf000016_0001
상기 또는 ¾는 독립적으로 직 쇄 (unbranched) 또는 분지 (branched) 된， ^내지 C18의 알킬기 (alkyl group) , 내지 C18의 알콕시 기 (alkoxy group) , (：내 지 C18의 알케닐기 (alkenyl group) , 내지 C18의 알키 닐기 (alkynyl group) 또는 C3내 지 C6의 사이클릭 알킬기 (cycl ic alkyl group)이고，
상기 R5, ,R7,R8,R9,R10또는 Ru은 독립적으로 수소 또는 직 쇄 (unbranched) 또 는 분지 (branched)된， 내지 C18의 알킬기 (alkyl group) , 내지 C18의 알콕시기 (alkoxy group) , C 내지 C18의 알케닐기 (alkenyl group) , 내지 C18의 알키 닐기 (alkynyl group) , C3내지 C6의 사이클릭 알킬기 (cycl ic alkyl group)이다 .
【청구항 21
제 1항에 있어서 , .
상기 화합물은 시 링가레시놀 (syringaresinol )인， 조성물 .
【청구항 3】
제 1항 또는 제 2항에 있어서，
상기 유효성분은 심 혈관 질환을 예방 또는 개선하는， 조성물 .
【청구항 4】
제 3항에 있어서，
상기 심혈관 질환은 뇌경색, 뇌출혈， 허혈성 심질환， 심근 경색 및 동맥 경 화로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인， 조성물.
【청구항 5】
제 2항에 있어서，
상기 시링가레시놀은 아마씨， 황백, 오가피， 참깨 및 인삼 열매 중 선택된 하나 이상의 추출물에 포함된， 조성물.
【청구항 6】
제 1항에 있어서，
상기 유효성분은 조성물 전체 중량을 기초로 0.001 중량 % 내지 80 중량 %의 시링가레시놀을 포함하는 조성물.
【청구항 7】 - 제 1항에 있어서，
상기 유효성분은 노화된 혈관 세포에서 SIRT(Sirtuin) 1 및 eNOSCendothel ial nitric oxide synthase)의 발현을 족진하고， PAI-l(plasminogen activator inhibitor-1)의 발현을 감소시키는 조성물.
【청구항 8】
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서，
상기.조성물은 식품 조성물인， 조성물.
【청구항 9】
제 1항내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서，
상기 조성물은 약학 조성물인， 조성물.
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