WO2013054862A1 - インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体 - Google Patents

インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体 Download PDF

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俊行 秋山
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an antiviral action, and more particularly to a polycyclic pyridone derivative having an HIV integrase inhibitory activity and a medicament containing the same, particularly an anti-HIV drug.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immune deficiency syndrome
  • HIV integrase inhibitors are known, but in the compound, the terminal of the amide side chain is aryl (see: Patent Documents 10 and 11). Bicyclic HIV integrase inhibitors are also known (see Patent Document 12). Further, the applicant has filed a patent application for an anti-influenza drug containing a nitrogen-containing fused ring compound as an active ingredient (see Patent Document 13).
  • the compounds of the present invention and medicaments containing them are antiviral drugs (eg, antiretroviral drugs, anti-HIV drugs, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1: human T cell leukemia virus type 1) drugs It is useful as an anti-FIV (Feline immunodeficiency virus: feline AIDS virus) drug, anti-SIV (Simian immunodeficiency virus: Sal AIDS virus) drug, especially as an anti-HIV drug, anti-AIDS drug, or a treatment for its related diseases.
  • antiviral drugs eg, antiretroviral drugs, anti-HIV drugs, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1: human T cell leukemia virus type 1) drugs
  • anti-FIV Feine immunodeficiency virus: feline AIDS virus
  • anti-SIV Seimian immunodeficiency virus: Sal AIDS virus
  • Formula (I-1) (1) A compound represented by any of the following formulas or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Q is a carbocyclic group that may be substituted or condensed or a heterocyclic group that may be substituted or condensed
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkoxy, substituted Lower alkenyloxy which may be substituted, aryl which may be substituted, aryloxy which may be substituted, heterocyclic group which may be substituted, heterocyclic group which may be substituted oxy group, or substituted
  • Ring A is an optionally substituted heterocycle
  • R 14 and R X are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, or optionally substituted lower.
  • the pharmaceutical composition according to the above (10), which has an HIV integrase inhibitory action is provided.
  • the present invention further provides a method for preventing or treating HIV, which comprises administering an effective amount of the above compound to a human.
  • the present invention further provides the above compound for use as an anti-HIV drug.
  • the compound of the present invention has integrase inhibitory activity and / or cell growth inhibitory activity against viruses, particularly HIV and resistant viruses thereof. Therefore, it is useful for the prevention or treatment of various diseases involving integrase and viral infections (eg AIDS). More preferably, the compound of the present invention is excellent in terms of a resistance profile such that it is difficult to generate a new HIV resistant virus. More preferably, the compound of the present invention is excellent in solubility, oral absorption, metabolic stability, bioavailability, etc., and there are concerns about cytotoxicity and side effects (eg, mutagenicity, extended ECG QT interval). It is useful as a small number of medicines.
  • “Lower alkylene” means a linear or branched lower alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene or hexamethylene. Can be mentioned. Preferably, it is a linear lower alkylene having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene. More preferred is methylene or ethylene.
  • “Lower alkenylene” means a linear or branched lower alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds to the above “lower alkylene”, and examples thereof include vinylene, propenylene. Or butenylene is mentioned. Preferably, it is a linear lower alkenylene having 2 to 3 carbon atoms, and examples thereof include vinylene and propenylene.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Examples include butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • it is lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Examples thereof include tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl and isohexyl.
  • a double bond may be present, for example, forming —CH 2 —N ⁇ CH 2 , —CH ⁇ N—CH 3, etc.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include vinyl, 1-propenyl, 2 -Propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like. Preferably, it is a lower alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more preferably a lower alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • Lower alkenyloxy means oxy to which the above “lower alkenyl” is bonded.
  • alkynyl has 2 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”.
  • Carbocyclic group means a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, and includes cycloalkyl, cycloalkenyl, and aryl.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferable is cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Cycloalkyl lower alkyl means lower alkyl substituted with the above cycloalkyl, and includes cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like. Preferred is cycloalkyl lower alkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Aryl refers to monocyclic aromatic hydrocarbon groups (phenyl) and polycyclic aromatic hydrocarbon groups (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like).
  • phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl) is used.
  • “Aralkyl” or “aryl lower alkyl” means the above “lower alkyl” substituted by 1 to 3 above “aryl”, for example, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like). Preferably, it is benzyl.
  • “Aryloxy” means oxy to which the above “aryl” is bonded.
  • 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, 1-anthryloxy, 2-anthryloxy, 9-anthryloxy, 1-naphthyloxy It means phenanthryloxy, 2-phenanthryloxy, 3-phenanthryloxy, 4-phenanthryloxy, 9-phenanthryloxy and the like.
  • phenyloxy or naphthyloxy eg, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy
  • Heterocyclic group means “heteroring” or “heteroaryl”. “Heteroring” means a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position having at least one nitrogen atom, oxygen atom, phosphorus atom and / or sulfur atom in the ring (preferably For example, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-pyrrolinyl, Imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-pipe
  • a “non-aromatic heterocyclic group” is a saturated or unsaturated ring.
  • “Heteroaryl” means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups are substitutable, derived from 5- to 8-membered aromatic rings which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur, phosphorus and / or nitrogen atoms in the ring It means a group which may have a bond at any position.
  • the condensed aromatic heterocyclic group has 1 to 4 5 to 8 membered aromatic rings which may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, phosphorus atoms and / or nitrogen atoms in the ring.
  • Heteroaryl includes, for example, furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1- Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl) 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl,
  • Heterocyclic group lower alkyl or “heterocycle lower alkyl” means lower alkyl substituted with the above “heterocyclic group”.
  • Heterocyclic group oxy means oxy to which the above “heterocyclic group” is bonded.
  • Lower alkoxy or “alkoxy” means oxy to which the above “lower alkyl” or “alkyl” is bonded, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like Is mentioned.
  • “Lower alkylcarbonyl”, “cycloalkylcarbonyl”, “cycloalkyl lower alkylcarbonyl”, “lower alkoxycarbonyl”, “arylcarbonyl”, “arylloweralkylcarbonyl”, “aryloxycarbonyl”, “heterocyclic group carbonyl” , “Heterocyclic group lower alkylcarbonyl”, and “heterocyclic group oxycarbonyl” are the above-mentioned “lower alkyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkyl lower alkyl”, “lower alkoxy”, “aryl”, respectively. ”,“ Aryl lower alkyl ”,“ aryloxy ”,“ heterocyclic group ”, and“ heterocyclic group lower alkyl ”to which is attached carbonyl.
  • Optionally substituted lower alkyl "Optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted cycloalkyl lower alkyl”, “optionally substituted lower alkenyl”, “substituted Optionally substituted lower alkynyl “,” optionally substituted lower alkoxy ",” optionally substituted aryl “,” optionally substituted aryl lower alkyl “,” optionally substituted aryloxy " , "Optionally substituted heterocycle”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted heterocyclic group lower alkyl”, “optionally substituted heterocyclic Group “oxy”, “optionally substituted lower alkenyloxy”, “optionally substituted lower alkylcarbonyl”, “optionally substituted cycloalkylcarbonyl” ”,“ Optionally substituted cycloalkyl lower alkylcarbonyl ”,“ optionally substituted lower alkoxycarbonyl ”,“ optionally substituted arylcarbonyl ”,“ optionally substituted aryl lower
  • any position by a group selected may be substituted from.
  • substituent group B include, for example, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), halo lower alkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3 ), halo lower alkoxy ( Examples: OCF 3 , OCH 2 CF 3 , OCH 2 CCl 3 ), lower alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl), lower alkenyl (eg, vinyl), lower alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (Example: cyclopropyl), cycloalkenyl (eg: cyclopropenyl), lower alkoxy (eg: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy), lower alkenyloxy (eg: vinyloxy, allyloxy), lower alkoxycarbonyl (eg:
  • substituent of “optionally substituted amino” or “optionally substituted carbamoyl” include mono- or di-lower alkyl, lower alkylcarbonyl or lower alkylsulfonyl, optionally substituted lower alkyl (eg, : Methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, carbamoylalkyl (eg carbamoylmethyl), mono or di-lower alkylcarbamoyl lower alkyl (eg dimethylcarbamoylethyl), hydroxy lower alkyl, heterocycle lower alkyl (eg morpholinoethyl, tetrahydropyrani) Ruethyl), alkoxycarbonyl lower alkyl (eg ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl), mono- or di-lower alkylamino lower alkyl (eg dimethylaminoethyl)), lower alkoxy Secondary alkyl
  • amino group of “optionally substituted amino”, “optionally substituted aminocarbonyl” or “optionally substituted carbamoyl” is a group in which the two substituents of the amino group are sulfur together with the adjacent nitrogen atom.
  • a nitrogen-containing heterocycle preferably a 5- to 7-membered ring and preferably saturated
  • which may contain an atom and / or an oxygen atom in the ring may be formed, It may be substituted with hydroxy.
  • the sulfur atom forming the ring may be substituted with oxo.
  • 5-membered or 6-membered rings such as piperazinyl, piperidino, morpholino, pyrrolidino, 2-oxopiperidino, 2-oxopyrrolidino, 4-hydroxymorpholino and the like are preferable.
  • Phosphate residue means a group represented by —PO (OH) 2
  • optionally substituted phosphate residue means that the OH portion and / or the hydrogen portion of OH is substituted. It means a phosphate residue that may be used.
  • Q is a group selected from the following group: Q 1 : an optionally substituted and optionally condensed carbocyclic group, and Q 2 : an optionally substituted and optionally condensed heterocyclic group, It is.
  • Q is preferably Q 2 : an optionally substituted heterocyclic group.
  • Q is more preferably an optionally substituted 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 of one or more identical or different heteroatoms selected from O, S and N atoms.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 of the heteroatoms particularly preferably a 5-membered ring, most preferably one S atom and It is a 5-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 N atoms.
  • Q is specifically the ring shown below. Q is more preferably (1), (2), (3), (5), (7), (8), (11), (13), (14), (15), (16).
  • the ring of (1), (2), (3) or (5) is particularly preferred, and the ring of (1) or (2) is most preferred.
  • Examples of the condensed ring of the monocyclic heterocyclic group include a benzene ring or another monocyclic heterocyclic ring (preferably 5 to 7 members).
  • the “optionally substituted” substituent in Q is more preferably the same or different 1 to 4 substituents selected from the substituent group A, and more preferably 1 to 2 substituents.
  • Substituent group A lower alkyl (e.g. methyl, ethyl), lower alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy), halogen (e.g.
  • X A is a group selected from the following group: X A1 : single bond, X A2 : a group selected from C ⁇ O and C ⁇ S, X A3 : a heteroatom group selected from O, S, SO, SO 2 and NR 1 ′ (R 1 ′ is hydrogen or lower alkyl), X A4 : a group formed by linking two or more of the same or different groups selected from X A2 and X A3 (eg, —CON
  • X A “intervening” means that one or two or more groups selected from X A2 , X A3 , X A4 and X A5 are 1) between carbon atoms constituting lower alkylene or lower alkenylene. When present, it may be either 2) present at the terminal of lower alkylene or lower alkenylene, or a mixture of 1) and 2).
  • X A is preferably a spacer formed by linking 1 to 5, more preferably 1 to 3 atoms.
  • X A is more preferably lower alkylene, and still more preferably C1-C3 alkylene.
  • R is independently a group selected from the following group: (1) lower alkyl, (2) lower alkoxy, (3) halogen, (4) a lower alkyl halide, (5) Halogenated lower alkoxy and (6)
  • Lower cycloalkyl m is an integer of 0 to 5)
  • R is preferably independently lower alkoxy, halogen, or halogenated lower alkyl, and more preferably halogen.
  • Q is more preferably substituted by the group represented by (B) above.
  • m is preferably 1 or 2.
  • R 3 may be various substituents as long as it does not adversely affect the pharmacological activity of the compound of the present invention.
  • R 3 may be various substituents as long as it does not adversely affect the pharmacological activity of the compound of the present invention.
  • hydrogen halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, and optionally substituted.
  • substituents which may be substituted include halogen, hydroxy, amino, lower alkylamino, cyano, carboxy, formyl, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, aryl, and hetero Examples include cyclic groups, lower alkylcarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, lower alkoxycarbonyl, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy and the like, more preferably halogen, hydroxy, amino, lower alkylamino, lower alkyl, lower alkoxy Etc.
  • R 3 is more preferably hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy or optionally substituted amino, more preferably hydrogen or lower alkyl (eg, methyl). Particularly preferred is hydrogen.
  • Ring A is an optionally substituted heterocycle containing at least one N atom.
  • the heterocycle is preferably a 5- to 7-membered ring containing 1 to 3, preferably 2 to 3, O, S and / or N atoms, more preferably selected from the aforementioned heterocycles.
  • One of the preferable embodiments of the A ring is the following ring which may be substituted. (Z is CH 2 , O, S, SO, SO 2 or NR 19 )
  • the ring A is preferably a ring of (a), (b) or (c), more preferably a ring of (a) or (b), particularly preferably a ring of (b).
  • Z is O or NR 19 , with O being more preferred.
  • R 19 is preferably 1) hydrogen, 2) optionally substituted lower alkyl (examples of substituents: amino, cycloalkyl optionally substituted with mono- or di-lower alkyl, Hydroxy, optionally substituted heterocyclic group (heterocycle is preferably a 5- to 7-membered ring, eg furyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, morpholino, imidazole; examples of substituents: lower alkyl, halogen), substituted Optionally substituted heterocyclic group carbonyl (heterocycle is preferably a 5- to 7-membered ring, eg morpholinocarbonyl), optionally substituted phenyl (substituent: lower alkyl, amino, lower alkylamino, hydroxy, halogen, Halogenated lower alkyl, lower alkoxy, halogen
  • R 19 may be selected from the substituent group S2 described below.
  • Other substituents on the A ring may be selected from R 15 to R 18 or the substituent group S2 described later, and are preferably lower alkyl.
  • the substituent moiety on the A ring may form a ring such as a condensed ring or a spiro ring, and in this case, the compound of the present invention includes a tetracyclic compound.
  • Ring A is more preferably any of the following rings, and more preferably (A-1).
  • R 20 to R 40 each independently represents a group selected from the substituent group S2 described later, or any two groups of R 20 to R 40 bonded to the same atom together with the atom
  • a spiro ring eg, an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle
  • R 20 and R 22 may be independently represented a group selected from the substituent group S2 described later, or any two groups of R 20 to R 40 bonded to the same atom together with the atom
  • R 20 and R 22 e.g, an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle
  • R 23 and R 24 e.g., an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle
  • R 25 and R 26 e.g., R 25 and R 26 , (R 27 and R 29 ), (R 30 and R 31 ), (R 32 and R 34 ), (R 35 and R 36 ), (R
  • Substituent group S2 hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted Good lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl lower alkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heterocyclic Group, optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, optionally substituted heterocyclic group oxy, hydroxy, optionally substituted amino, optionally substituted lower alkylcarbonyl, substituted Optionally substituted cycloalkylcarbonyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkylcarbonyl, substituted Optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted aryl lower alkylcarbonyl, optionally substituted aryloxycarbonyl, optionally substituted heterocyclic group carbon
  • R 20 to R 40 are each independently preferably hydrogen, optionally substituted lower alkyl (examples of substituents: OH, lower alkoxy, cycloalkyl, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, heterocyclic) Formula, aryl, optionally substituted amino (example of substituent: lower alkyl, acyl)), cycloalkyl, optionally substituted aryl (example of substituent: OH, lower alkyl), or substituted It may be a heterocyclic group.
  • R 20 to R 25 , R 27 to R 30 , and R 32 to R 39 are each preferably hydrogen, C1-C8 alkyl, C6-C14 aryl C1-C8 alkyl, C6-C14 aryl or alkoxy is there.
  • R 26 , R 31 and R 40 are each independently preferably hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, heterocycle, or hydroxy, C 3-6 cycloalkyl, alkoxy, heteroaryl, C 6-14 aryl or C1-8 alkyl optionally substituted with amino, wherein the amino may be substituted with —C (O) C1-8 alkyl or C1-8 alkyl.
  • a ring is (A-1), preferably 1) Z is NR 26 , R 26 and R 24 together form a heterocycle and the others are hydrogen; 2) Z is O Or NR 26 , (R 20 and R 22 ) or (R 23 and R 24 ) together form a cycloalkyl substituted with phenyl, the others are hydrogen or optionally substituted lower alkyl 3) Z is O, R 20 or R 21 is lower alkyl, and the others are hydrogen.
  • ring A is (A-2), preferably 1) Z is O, R 27 or R 28 is lower alkyl and the others are hydrogen; 2) Z is NR 31 , R 30 and R 31 together form a heterocycle and the others are hydrogen, or R 27 and R 29 together form a cycloalkyl and the others are hydrogen; 3) Z is O, R 27 And R 29 together form a cycloalkyl which may be fused with phenyl, the others are hydrogen.
  • R 14 and R x are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl. , Optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl lower alkyl, optionally substituted aryloxy, substituted An optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, an optionally substituted heterocyclic oxy, hydroxy, an optionally substituted amino, an optionally substituted lower alkylcarbonyl An optionally substituted cycloalkylcarbonyl, an optionally substituted cycloalkyl lower alkyl Rucarbonyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted aryl lower alkylcarbonyl, optionally substituted aryloxycarbonyl, optionally substitute
  • R 14 and R x are each independently preferably hydrogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl (the substituent is preferably amino, lower alkyl, lower alkylamino, hydroxy, lower alkoxy, for example). Yes). R 14 and R x are preferably hydrogen.
  • ring D means the same heterocycle as ring A, and preferably a 5- to 7-membered ring.
  • the substituent on the D ring is the same as the substituent on the A ring.
  • R 3 represents hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkoxy, or optionally substituted.
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower Alkoxy, aryl which may be substituted, aryl lower alkyl which may be substituted, aryloxy which may be substituted, heterocyclic group which may be substituted, heterocyclic group which may be substituted Substituted with lower alkyl, optionally substituted heterocyclic group oxy, hydroxy, optionally substituted amino, optionally substituted phosphate residue, optionally substituted phosphate residue Aryl, aralkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue, hydroxy substituted with an optionally substituted phosphate residue, substituted Amino substituted with an optional phosphate residue, or a lower alkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue (the lower alkyl is O, S, SO, SO 2 , NR a (R a I
  • the dashed line indicates the presence or absence of a bond.
  • One of B 1 and B 2 is CR 20 R 21 and the other is NR 22. In this case, there is no broken line.
  • R 4 and R 22 may be combined to form an optionally substituted heterocycle (eg, G ring).
  • B 2 is CHR 21
  • R 4 and R 21 may together form a heterocyclic ring that may be substituted (eg, H ring).
  • B 1 and B 2 are each independently CR 23 or N. In this case, the dashed line indicates the presence of a bond and / or the B 1 and B 2 moieties are taken together to form an optionally substituted heterocycle (eg, C ring).
  • R 20 , R 21 , R 22 and R 23 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, substituted Optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl lower alkyl, optionally substituted Good aryloxy, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, optionally substituted heterocyclic group oxy, optionally substituted phosphate residue , Aryl substituted with an optionally substituted phosphate residue, aralkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue, substituted Hydroxy substituted with an optional phosphate residue, amino substituted with an optionally substituted phosphate residue, or lower alkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue (the lower alkyl is, O, S, SO, SO 2, NR
  • R 20 , R 21 , R 22 and R 23 are more preferably hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, substituted An optionally substituted aryl, an optionally substituted aryl lower alkyl, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, an optionally substituted lower alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl which may be substituted, cycloalkyl lower alkylcarbonyl which may be substituted, lower alkoxycarbonyl which may be substituted, arylcarbonyl which may be substituted, aryl lower alkyl which may be substituted Carbonyl, optionally substituted aryloxycarbonyl, substituted Optionally substituted heterocyclic group carbonyl, optionally substituted heterocyclic group lower alkylcarbonyl, optionally substituted heterocyclic group oxycarbonyl, optionally substituted aminocarbonyl,
  • the compound (I-3) includes the following compounds.
  • the G ring is a 5- to 7-membered ring containing 2 to 3 O, S and / or N atoms, and contains at least 2 N atoms. More preferably, it is selected from the above heterocycles, and the following rings are exemplified.
  • Z is CH 2 , O, S, SO, SO 2 or NR 19
  • Examples of the substituent on the G ring include the same or different one or more substituents selected from the substituent group S2.
  • the substituent moiety on the G ring, together with the adjacent atom, is further condensed or spiro ring, preferably an optionally substituted carbocyclic ring (preferably a 5-6 membered ring) or a substituted ring.
  • a heterocycle preferably a 5- to 6-membered ring may be formed.
  • One of the preferable embodiments of the substituent on the G ring is lower alkyl (eg, methyl, isopropyl), lower alkoxy lower alkyl (eg, 2-methoxyethyl), or optionally substituted amino (example of substituent).
  • R 3 is preferably hydrogen or optionally substituted lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • R 14 is exemplified by the same groups as those for R 20 , R 21 , R 22 and R 23 described above, but preferably hydrogen, optionally substituted lower alkyl (substituents: amino, lower alkylamino).
  • B 1 is CR 20 R 21
  • B 2 is NR 22 (R 20 , R 21 and R 22 are as defined above).
  • B 1 is NR 22 and B 2 is CR 20 R 21 (R 20 , R 21 and R 22 are as defined above).
  • R 4 and R 22 together may form an optionally substituted heterocycle (eg, said G ring);
  • B 2 is CR 20 R 21 , R 4 and R 21 together may form an optionally substituted heterocycle;
  • R 3 is preferably hydrogen or optionally substituted lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • R 20 , R 21 and R 22 are preferably each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl (examples of substituents: amino, lower alkylamino, lower carbonylamino, lower alkoxy, aryloxy, cyano , Halogen, acylamino (eg, lower carbonylamino), lower alkynyl, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, optionally substituted heterocyclic group carbonyl (example of substituent: lower alkyl, lower alkoxy), lower alkenyl, substituted Optionally substituted carbamoyl (example of substituent: lower alkyl), lower alkylcarbonyloxy, lower alkyloxycarbonyl, lower alkylcarbonylamino, oxo, lower alkynyl), cycloalkyl, cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted Aryl (substituted) Examples of groups: lower alkyl, halogen, lower alkyloxy, nitro),
  • R 4 is preferably an optionally substituted lower alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl; examples of substituents: hydroxy, amino, lower alkylamino, lower alkoxy, aryl Oxy, oxo, lower alkoxycarbonyl, optionally substituted heterocyclic group carbonyl (example of substituent: lower alkyl, lower alkoxy), specifically lower alkylamino lower alkyl (eg, 2-dimethylaminoethyl) 2-diethylaminoethyl), lower alkoxy lower alkyl (eg 1-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxybutyl, 2-ethoxyethyl, 3-ethoxypropyl, 4 -Ethoxybutyl, 2-propoxyethyl, 3-propoxypropyl, 4-
  • An optionally substituted heterocyclic group (preferably a 5-6 membered ring) (eg, picolyl, pyridyl; examples of substituents: lower alkyl, halogen, lower alkyloxy, nitro); or Optionally substituted heterocyclic group (preferably 5-6 membered ring) lower alkyl (eg piperonylmethyl, 2-morpholinoethyl, thiophenemethyl, furanmethyl, tetrahydrofuranmethyl, dioxanemethyl, tetrahydropyranmethyl, thiazolemethyl, Oxazolemethyl, 1,2,4-oxadiazolemethyl, 1,3,4-oxadiazolemethyl; Examples of substituents: lower alkyl, halogen, lower alkyloxy, nitro; the heterocycle is condensed with a benzene ring May be.) R 22 is preferably an optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-
  • urea urea, lower alkyl urea (e.g. dimethylurea), dimethylthiourea); or substituted sulfonyl (e.g. alkylsulfonyl (e.g. methanesulfonyl), arylsulfonyl (e.g. : Benzenesulfonyl), a heterocyclic group sulfonyl (eg, thiophenesulfonyl)).
  • alkylsulfonyl e.g. methanesulfonyl
  • arylsulfonyl e.g. : Benzenesulfonyl
  • a heterocyclic group sulfonyl eg, thiophenesulfonyl
  • Ring C represents an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted carbocycle.
  • B 1 and B 2 are each independently C, CR 23 , or N. However, when B 1 and B 2 are each independently CR 23 or N, the broken line indicates the absence of a bond.
  • Examples of the C ring include heterocyclic rings similar to the A ring and G ring, and substituents on the C ring are also exemplified. That is, the substituent on the C ring is exemplified by the same or different one or more substituents selected from the substituent group S2.
  • the substituent moiety on the C ring, together with the adjacent atom, is further condensed or spiro ring, preferably an optionally substituted carbocyclic ring (preferably a 5-6 membered ring) or a substituted ring.
  • a heterocycle (preferably a 5-6 membered ring) may be formed.
  • B 1 and B 2 are each independently C or CH.
  • Examples of the carbocycle include 5- to 7-membered rings.
  • the dashed line indicates the presence or absence of a bond, but preferably indicates the absence.
  • Ring C includes the following rings.
  • R 19 is CH 2 , O, S, SO, SO 2 or NR 19
  • One of the preferred embodiments as a substituent on the C ring is lower alkyl (eg, methyl, isopropyl), lower alkoxy lower alkyl (eg, 2-methoxyethyl), optionally substituted amino (example of substituent: Lower alkyl (eg, methyl), lower alkylcarbonyl (eg, acetyl)).
  • R 19 is more preferably hydrogen, lower alkyl, or lower alkoxy lower alkyl.
  • R 3 is preferably hydrogen or optionally substituted lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • R 4 is preferably exemplified by the same groups as R 4 in the compound (I-3-2).
  • the H ring means a heterocycle having the same meaning as the A ring, preferably a 5- to 7-membered ring, and the substituents on each ring are exemplified by the same substituents as in the case of the A ring. That is, the substituent on the H ring is exemplified by the same or different one or more substituents selected from the substituent group S2.
  • R 3 is preferably hydrogen or optionally substituted lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • R 24 is exemplified by the same groups as those for R 20 , R 21 , R 22 and R 23 described above, but preferably hydrogen, optionally substituted lower alkyl (substituents: amino, lower alkylamino).
  • Lower alkoxy, aryloxy, cyano, halogen (substituted) carbamoyl, acylamino, lower alkynyl, hydroxy), cycloalkyl, cycloalkyl lower alkyl, phenyl, benzyl, 5-6 membered aromatic heterocyclic group, 5-6 Membered heterocyclic group lower alkyl, optionally substituted lower alkylcarbonyl (substituent: lower alkoxy, halogen), optionally substituted benzoyl (substituent: lower alkoxy, halogen), substituted sulfonyl (substituent: Lower alkyl, aryl, heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group)), More preferably, it is hydrogen or lower alkyl which may be substituted.
  • the compound of the present invention has at least the following characteristics as its chemical structure.
  • a cyclic group represented by -Q is present at the adjacent site of oxo on the fused heterocycle.
  • Q is preferably an optionally substituted heterocyclic group.
  • the structure of other parts (R 3 , R 14 , R X , A ring, D ring, B 1 , B 2 , G ring, C ring, H ring, etc.) has a relatively large degree of freedom, and various substitution It may have a group and may form a condensed ring, and the condensed ring may be further substituted.
  • the present invention also provides pharmaceutically acceptable salts of the compounds and solvates thereof. All tautomers, geometric isomers, stereoisomers, optical isomers, racemates and the like that are theoretically possible for the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; aralkyl such as N, N-dibenzylethylenediamine or venetamine salt Amine salt: Heterocyclic aromatic amine salt such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt Quaternary ammonium salts such as salts, benzyltributylam
  • Examples of the acid salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acid salts such as aspartate and glutamate. Examples of the solvate of the compound of the present invention include alcohol solvates and hydrates.
  • the compound of the present invention can be synthesized using a commercially available reagent or a known compound as a raw material, and preferably can be synthesized according to the following method.
  • the synthesis method will be described using compounds (I-1) and (I-3) as examples, but other compounds of the present invention can be synthesized in the same manner.
  • (Production method 1) (Wherein Hal is halogen; R 'is a hydroxy protecting group; other symbols are as defined above)
  • Q is preferably an optionally substituted 5-membered heterocyclic group (eg thiazole, thiadiazole).
  • Compound (II-3) is obtained by subjecting compound (II-1) and compound (II-2) to a coupling reaction in the presence of a palladium catalyst.
  • Compound (II-1) can be synthesized by the methods described in WO2006 / 116762 and WO2010 / 068262.
  • Compound (II-2) is a known compound described in WO2011 / 105590 or can be synthesized by a method well known to those skilled in the art.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to heating conditions, more preferably 40 ° C. to 150 ° C., and this reaction is preferably carried out under a nitrogen stream.
  • the reaction time is preferably several minutes to several tens of hours, more preferably several tens of minutes to several hours, and further preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction solvent is preferably DMF, DMA, acetonitrile, toluene, 1,4-dioxane, water or a mixed solvent thereof.
  • Examples of palladium catalysts include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, dichloro [1,1'-bis (diphenyl). Phosphino) ferrocene] palladium is exemplified.
  • a ligand eg, tri (2-furyl) phosphine, tributylphosphine
  • Compound (II-1) is obtained by subjecting compound (II-3) to a hydroxy deprotection reaction, preferably in the presence of an acid.
  • the reaction temperature is preferably low temperature to room temperature.
  • the reaction time is preferably several minutes to several hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid.
  • the solvent examples include chloroform, hexane, methylene chloride, toluene, alcohol (eg, methanol, ethanol), ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, water, or a mixed solvent thereof. Moreover, you may use said acid as a solvent.
  • X A is preferably lower alkylene (e.g. methylene) is.
  • R is preferably halogen.
  • Compound (IV-3) is obtained by reacting compound (IV-1) with compound (IV-2), optionally in the presence of a base.
  • Compound (IV-1) is preferably converted to acid chloride with ethyl chloroformate or the like by a method well known to those skilled in the art, and then compound (IV-2) is reacted.
  • the reaction temperature is preferably low temperature to room temperature, more preferably under ice cooling to room temperature.
  • the reaction time is preferably several minutes to several tens of hours, more preferably 10 minutes to several hours, and even more preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Examples of the solvent include DMF, chloroform, hexane, methylene chloride, toluene, ethyl acetate, 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • the base is preferably an organic amine, more preferably dimethylaminopyridine and the like.
  • Compound (IV-3) is preferably treated with an acid to give compound (I-1 ′).
  • the reaction temperature is preferably low temperature to room temperature.
  • the reaction time is preferably several minutes to several hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Examples of the acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid.
  • the solvent examples include chloroform, hexane, methylene chloride, toluene, alcohol (eg, methanol, ethanol), ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, water, or a mixed solvent thereof. Moreover, you may use said acid as a solvent.
  • X A is preferably lower alkylene (e.g. methylene) is.
  • R is preferably halogen.
  • Compound (V-3) is obtained by reacting compound (V-1) with compound (IV-2).
  • Compound (V-1) is preferably converted to an acid chloride by a method well known to those skilled in the art, and then reacted with compound (IV-2).
  • the reaction temperature is preferably low temperature to room temperature.
  • the reaction time is preferably several minutes to several tens of hours, more preferably several tens of minutes to several hours, and further preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the compound of the present invention obtained above may be further chemically modified to synthesize another compound.
  • a reactive functional group eg, OH, COOH, NH 2
  • it may be protected before the reaction and deprotected after the reaction, if desired.
  • Protecting groups include, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, T., such as ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, acetyl, and benzyl. W. By Green, John Wiley & Sons Inc. (1991) and the like.
  • Methods for introducing and removing protecting groups are those commonly used in synthetic organic chemistry [see, eg, Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. By Greene, John Wiley & Sons Inc. (See (1991))] or the like.
  • the conversion of the functional group contained in each substituent may be performed by a known method other than the above production method [for example, Comprehensive Organic Transformations, R.A. C. Larock (1989), etc.], and some of the compounds of the present invention can be used as synthetic intermediates to lead to new derivatives.
  • Intermediates and target compounds in the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • the compound of the present invention is useful as a medicine such as an antiviral drug.
  • the compound of the present invention has a remarkable inhibitory action on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a preventive or therapeutic effect on various diseases caused by viruses that proliferate by producing at least integrase at the time of infection in animal cells.
  • retrovirus eg, HIV-1, It is useful as an integrase inhibitor for HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV and the like, and is useful as an anti-HIV drug.
  • More preferable compounds also have characteristics such as high blood concentration, long duration of effect, and / or remarkable tissue transferability as pharmacokinetics. Preferred compounds are safe in terms of side effects.
  • the compound of the present invention can also be used in combination therapy in combination with anti-HIV drugs having different action mechanisms such as reverse transcriptase inhibitors and / or protease inhibitors.
  • anti-HIV drugs having different action mechanisms such as reverse transcriptase inhibitors and / or protease inhibitors.
  • the above uses include not only as a combination for anti-HIV, but also as a concomitant agent that increases the anti-HIV activity of other anti-HIV drugs such as cocktail therapy.
  • the compound of the present invention should be used in the field of gene therapy to prevent the spread of infection with a retroviral vector other than the target tissue when using a retroviral vector based on HIV or MLV. Can do.
  • the compound of the present invention is administered in advance in the case where the vector or the like is infected in a test tube and then returned to the body, unnecessary infection in the body can be prevented.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention is any of ordinary preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules and capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can also be used as a dosage form.
  • the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • an oral preparation is particularly preferable.
  • the formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition and type of disease, but in the case of oral administration, it is usually about 0.05 mg to 3000 mg per day for an adult, preferably about 0 .1 mg to 1000 mg may be administered divided if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult.
  • the resulting reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with ethyl acetate (50 ml), saturated aqueous potassium fluoride solution (50 ml) was added, and the mixture was stirred overnight.
  • the precipitated insoluble material was filtered and separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with water three times and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
  • the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography. Elute first with hexane-ethyl acetate (1: 1, v / v), then elute only with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of Compound 4
  • Compound 3 (1.00 g, 1.88 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in trifluoroacetic acid (10.0 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, chloroform was added to concentrate it, 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added, and the mixture was concentrated. The obtained solid was suspended in ethyl acetate and filtered to obtain Compound 4 (888 mg, 99% yield).
  • Step 2 Synthesis of Compound 9
  • Compound 8 (109 mg, 0.92 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in 4N hydrochloric acid / dioxane solution (3.0 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was filtered, suspended in diisopropyl ether and filtered to obtain compound 9 (62 mg, yield 65%).
  • Example A The following compounds are synthesized.
  • Q is any of the following substituents.
  • Test Example 1 (Integrase Inhibitory Activity) (Test method) (1) Preparation of DNA Solution A substrate DNA solution (2 pmol / ⁇ l) and a target DNA solution (5 pmol / ⁇ l) were prepared by the same method as that described in Test Example 1 of Patent Document 2. Each target DNA solution was used after boiling and then slowly lowering the temperature to anneal complementary strands. Each sequence of the substrate DNA and the target DNA is as described in the same test example. (2) Measurement of inhibition rate (IC 50 value) Add 100 ⁇ l of substrate DNA solution (2 pmol / ⁇ l) to Immobilizer-Streptavidin Plates (manufactured by NUNC), adsorb for 60 minutes at room temperature with shaking, and then with phosphate buffer.
  • Immobilizer-Streptavidin Plates manufactured by NUNC
  • a diluent composition: 50 mM Hepes (pH 8.0), 10 mM DTT, 10% Glycerol, 0.5 M NaC1
  • a plate mixer After incubating the plate at 30 ° C for 60 minutes, the reaction solution is discarded and 200 ⁇ l of washing buffer (composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 ⁇ g / ml bovine serum albumin-fraction V) And washed 3 times.
  • alkaline phosphatase-labeled anti-digoxigenin antibody (sheep Fab fragment: Boehringer) was diluted 2000 times with an antibody diluent, added 100 ⁇ l, bound at 30 ° C. for 1 hour, and then phosphate buffer containing 0.05% Tween20 And washed twice with phosphate buffer and twice with phosphate buffer.
  • alkaline phosphatase coloring buffer composition: 0.9 mM paranitrophenyl phosphate (PIERCE), 1M diethanolamine (Thermo; pH 9.8)
  • PIERCE paranitrophenyl phosphate
  • IC 50 the inhibition rate (IC 50 ) was determined according to the following formula.
  • Inhibition rate (%) 100 [1 ⁇ ⁇ (C abs. ⁇ NC abs.) / (PC abs. ⁇ NC abs.) ⁇ ] C abs .: Absorbance of compound well NC abs .: Absorbance of NC PC abs .: Absorbance of PC
  • Test Example 2 (anti-HIV activity) (Test method) A 2-fold serial dilution series was prepared beforehand in a 96-well plate (50 ⁇ L / well). Two sheets for anti-HIV activity measurement and cytotoxicity measurement were prepared. Duplicate measurements were performed for each drug. 2.5 ⁇ 10 ⁇ 5 / mL MT-4 cell suspension was dispensed at 100 ⁇ L / well into a 96-well plate containing the test sample. HIV virus solution was dispensed at 50 ⁇ L / well into a 96-well plate containing test samples and cells. The culture solution was dispensed at 50 ⁇ L / well on the cytotoxicity measurement plate. The mixture was mixed with a plate mixer and cultured in a CO 2 incubator for 4 days.
  • the 96-well plate cultured for 4 days was observed with the naked eye under a microscope, and it was confirmed that there was no problem in virus growth and suppression in the positive control and negative control wells.
  • 30 ⁇ L of MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) solution was dispensed into each well. The reaction was allowed to proceed for 1 hour in a CO 2 incubator. 150 ⁇ L of supernatant was removed from each well so as not to suck cells. 150 ⁇ L of cell lysate was added and mixed well with a plate mixer until all cells were lysed.
  • SI selectivity index
  • active ingredient means a compound of the present invention, a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  • Formulation Example 1 Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / capsule) Active ingredient 250 Starch (dried) 200 Magnesium stearate 10 Total 460mg Formulation Example 2 Tablets are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / capsule) Active ingredient 250 Cellulose (microcrystal) 200 Silicon dioxide (fume) 10 Stearic acid 5 665mg total The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • the compound of the present invention has integrase inhibitory activity and / or cell growth inhibitory activity against viruses, particularly HIV. Therefore, it is useful for the prevention or treatment of various diseases involving integrase and viral infections (eg AIDS).

Abstract

本発明は、抗ウイルス作用を有する、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）又は式（Ｉ－３）で示される化合物、又はその製薬上許容される塩、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶやその耐性ウイルスに対してインテグラーゼ阻害活性及び／又は細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防又は治療に有用である。 （各式中、各記号の定義は、明細書に記載のとおり。）

Description

インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
　本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
　ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Human　Immunodeficiency　Virus、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired　immunodeficiency　syndrome、以下エイズ(ＡＩＤＳ)と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
　また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
　このような状況下、新規メカニズムの抗ＨＩＶ薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目されている（参照：特許文献１、２）。また同作用を有する抗ＨＩＶ薬として、カルバモイル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体（参照：特許文献３）、カルバモイル置換ヒドロキシピロリジオン誘導体（参照：特許文献４）が公知である。またカルバモイル置換ヒドロキシピリドン誘導体（参照：特許文献５、実施例８）が出願されている。
　またその他のカルバモイルピリドン誘導体として、５－アルコキシピリジン－３－カルボキサミド誘導体やγ－ピロン－３－カルボキサミド誘導体が公知であるが、植物成長抑制剤や除草剤である（参照：特許文献６～８）。
　またＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての含窒素縮合環化合物が公知である（参照：特許文献９）。
　さらにその他のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が公知であるが、当該化合物はアミド側鎖の末端がアリールである（参照：特許文献１０、１１）。
また２環性のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が公知である（参照：特許文献１２）。
さらに本出願人によって含窒素縮合環化合物を有効成分とする抗インフルエンザ薬が特許出願されている（参照：特許文献１３）。
　また本出願人によって含窒素縮合環化合物を有効成分とするＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が特許出願されている（ＰＣＴ／ＪＰ２０１１／００２１３９号）。
国際公開第０３／０１６２７５号パンフレット 国際公開第２００４／０２４６９３号パンフレット 国際公開第０３／０３５０７６号パンフレット 国際公開第２００４／００４６５７号パンフレット 特開２００４－２４４３２０号公報 特開平２－１０８６６８号公報 特開平２－１０８６８３号公報 特開平２－９６５０６号公報 国際公開第２００５／０１６９２７号パンフレット 国際公開第２００６／１１６７６４号パンフレット 国際公開第２００７／０４９６７５号パンフレット 国際公開第２０１１／１０５５９０号パンフレット 国際公開第２０１０／１４７０６８号パンフレット
　上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
　本発明者らは鋭意検討した結果、新規なピリドン誘導体が強いＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ－１（Human　T　cell　leukemia　virus　type　1：ヒトＴ細胞白血病ウイルス1型）薬、抗ＦＩＶ（Feline　immunodeficiency　virus　:ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Simian　immunodeficiency　virus　:サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
式（Ｉ－１）：
（１）以下のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、
　Ｑは、置換されていてもよく縮合していてもよい炭素環式基または置換されていてもよく縮合していてもよい複素環式基；
　Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
　Ａ環は、置換されていてもよい複素環；
　Ｒ１４およびＲＸは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、－Ｎ＝および＝Ｎ－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；
　破線は結合の存在または非存在を示す；
　但し、破線が結合の存在を示す場合、ＲＸは存在しない）
式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、
　Ｄ環は、置換されていてもよい複素環；
　その他の記号は前記と同意義）
式（Ｉ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、
　破線は、結合の存在または非存在を示す；
　Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合、破線は結合の非存在を示し；
　Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
　Ｂ２がＣＲ２０Ｒ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
　またはＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ２３またはＮであり、この場合、破線は結合の存在を示すか、および／またはＢ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい炭素環を形成する；
　Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は、Ｒ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、－Ｎ＝および＝Ｎ－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル；
　Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、－Ｎ＝および＝Ｎ－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；
その他の記号は、前記と同意義）
（２）以下の式で示される上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、各記号は、前記と同意義）

（３）（Ｑ）が、置換されていてもよい複素環式基である、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

（４）Ｑの「複素環式基」が、５～７員の単環性複素環式基である、上記（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

（５）Ｑの「置換されていてもよい複素環式基」の複素環式基が、以下のいずれかの式で示される、上記（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（６）Ｑの「置換されていてもよい」の置換基が、置換基群Ａから選択される１～４個の同一または異なる置換基である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

置換基群Ａ：低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、および式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、
ＸＡは、以下の群から選択される基：
ＸＡ１：単結合、
ＸＡ２：Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択される基、
ＸＡ３：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１’（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択されるヘテロ原子基、
ＸＡ４：ＸＡ２およびＸＡ３から選択される同一または異なる、２以上の基が連結して形成される基、
ＸＡ５：－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｒ１’）＝Ｎ－、または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ１’）－（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択される基、
ＸＡ６：置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン、
ＸＡ７：ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が介在しているＸＡ６、および
ＸＡ８：ＸＡ１～ＸＡ７の任意の組み合わせからなるスペーサー；

Ｒは、独立して以下の群から選択される基：
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）ハロゲン化低級アルキル、
（５）ハロゲン化低級アルコキシ、および
（６）低級シクロアルキル

ｍは、０～５の整数）
（７）Ｑが、以下のいずれかの式で示される、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、各記号は、上記（６）と同意義）

（８）ＸＡが低級アルキレン；Ｒが独立して、低級アルコキシ、ハロゲン、またはハロゲン化低級アルキル；ｍが１または２である、上記（７）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

（９）以下のいずれかの式で示される上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｑは、上記（１）と同意義）

（１０）上記（１）～（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（１１）抗ＨＩＶ作用を有する、上記（１０）記載の医薬組成物。

（１２）ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有する、上記（１０）記載の医薬組成物。

　本発明は、さらに上記化合物の有効量を人に投与することを特徴とする、ＨＩＶの予防または治療方法を提供する。
　本発明は、さらに抗ＨＩＶ薬として使用するための上記化合物を提供する。
　本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶやその耐性ウイルスに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。より好ましくは、本発明化合物は、新たなＨＩＶ耐性ウイルスを発生させにくい等の耐性プロファイルの面でも優れている。さらに好ましくは、本発明化合物は、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、またはバイオアベイラビリティー等に優れており、また細胞毒性や副作用（例：変異原性、心電図ＱＴ間隔延長）の懸念も少ない医薬品として有用である。
　本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって以下の意味を有する。
　「低級アルキレン」は、炭素数１～６個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～４個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
　「低級アルケニレン」は、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～６個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２～３個の直鎖状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
　「アルキル」は、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数１～４個の低級アルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
　低級アルキルが、－Ｎ＝または＝Ｎ－で介在されている場合、２重結合が存在していてもよく、例えば、－ＣＨ２－Ｎ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝Ｎ－ＣＨ３等を形成し得る。
　「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテ
ニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２～６個の低級アルケニル、より好ましくは炭素数２～４個の低級アルケニルである。
　「低級アルケニルオキシ」は、上記「低級アルケニル」が結合したオキシを意味し、例えば、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1,3-ブタジエニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオ
キシ等が例示される。
　「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２
～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。好ましくは炭素数２～６個の低級アルキニル、より好ましくは炭素数２～４個の低級アルキニルである。
　「炭素環式基」は、飽和または不飽和の炭素数３～１０個の炭素環式基を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールを包含する。
　「シクロアルキル」は、炭素数３～１０個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３～６個のシクロアルキルである。
　「シクロアルキル低級アルキル」は、上記シクロアルキルが置換した低級アルキルを意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３～６個のシクロアルキル低級アルキルである。
　「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）が挙げられる。
　「アラルキル」または「アリール低級アルキル」は、１～３個の上記「アリール」が置換した上記「低級アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
　「アリールオキシ」は、上記「アリール」が結合したオキシを意味し、例えば、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ、1-アントリルオキシ、2-アントリルオキシ、9-アントリルオキシ、1-フェナントリルオキシ、2-フェナントリルオキシ、3-フェナントリルオキシ、4-フェナントリルオキシ、9-フェナントリルオキシ等を意味する。好ましくは、フェニルオキシ又はナフチルオキシ（例：1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ）が挙げられる。
　「複素環式基」は、「ヘテロリング」または「ヘテロアリール」を意味する。
　「ヘテロリング」は、窒素原子、酸素原子、リン原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは５～７員環）を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。「非芳香族複素環式基」は、飽和または不飽和の環である。
　「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
　単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内
に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、フェナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
　「ヘテロサイクル」および「複素環」は、上記複素環式基に誘導され得る環を意味する。
　「複素環式基低級アルキル」または「ヘテロサイクル低級アルキル」とは、上記「複素環式基」が置換した低級アルキルを意味する。
　「複素環式基オキシ」とは、上記「複素環式基」が結合したオキシを意味する。
　「低級アルコキシ」または「アルコキシ」は、上記「低級アルキル」または「アルキル」が結合したオキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
　「低級アルキルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル」、「アリールカルボニル」、「アリール低級アルキルカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「複素環式基カルボニル」、「複素環式基低級アルキルカルボニル」、および「複素環式基オキシカルボニル」は、それぞれ前記の「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「アリール」、「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「複素環式基」、および「複素環式基低級アルキル」が結合したカルボニルを意味する。
　「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルキニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリール低級アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキル」、「置換されていてもよい複素環式基オキシ」、「置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基カルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキレン」、「置換されていてもよい低級アルケニレン」、「置換されていてもよいリン酸残基」、または「置換されていてもよい炭素環」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１～４個の、後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ａから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。
　置換基群Ｂの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルケニル（例：ビニル）、低級アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、低級アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ（例：メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、Ｎ－メチルスルホニル－Ｎ’－メチルアミノ）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル））、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、リン酸残基、リン酸残基で置換された低級アルキル（ヘテロ原子基が介在していてもよい）、リン酸残基で置換されたアリール、リン酸残基で置換されたアラルキル、ヒドロキシ低級アルキル等が挙げられ、より好ましくは、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、オキソ、またはリン酸残基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアミノ」、または「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル））、低級アルコキシ低級アルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等）、アシル（例：ホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、4-フルオロベンジル）、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、低級アルキルで置換されていてもよいアリール（例：フェニル、トリチル）、低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル）、低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）、低級アルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）、シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、置換されていてもよいスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」または「置換されていてもよいカルバモイル」、のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５～７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
　「リン酸残基」とは、－ＰＯ（ＯＨ）２で示される基を意味し、「置換されていてもよいリン酸残基」とは、そのＯＨ部分および／またはＯＨの水素部分が置換されていてもよいリン酸残基を意味する。
　（より好ましい態様）
　Ｑは、以下の群から選択される基：
Ｑ１：置換されていてもよく縮合していてもよい炭素環式基、および
Ｑ２：置換されていてもよく縮合していてもよい複素環式基、
である。
　Ｑは好ましくは、Ｑ２：置換されていてもよい複素環式基である。
　Ｑはより好ましくは、置換されていてもよく、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選択される１または２以上の同一または異なるヘテロ原子を１から４個含有する５～７員の単環性複素環式基であり、さらに好ましくは、該ヘテロ原子を１～３個含有する単環性芳香族複素環式基であり、特に好ましくは５員環であり、最も好ましくは、１個のＳ原子および１または２個のＮ原子を含有する５員の単環性芳香族複素環式基である。好ましいＱは、具体的には、以下に示される環である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　Ｑはさらに好ましくは、上記（１）、（２）、（３）、（５）、（７）、（８）、（１１）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）の環であり、特に好ましくは、上記（１）、（２）、（３）または（５）の環であり、最も好ましくは、上記（１）または（２）の環である。

　上記の単環複素環式基の縮合環としては、ベンゼン環または他の単環複素環（好ましくは５～７員）が例示される。
　Ｑにおける「置換されていてもよい」の置換基としては、より好ましくは、置換基群Ａから選択される同一または異なる、１～４個、さらに好ましくは１～２個の置換基である。
置換基群Ａ：低級アルキル（例：メチル、エチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、ハロゲン（例：Ｆ，Ｂｒ）、ハロゲン化低級アルキル（例：－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、ハロゲン化低級アルコキシ（例：－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３）、および式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示される基。

　上記式中、
ＸＡは、以下の群から選択される基：
ＸＡ１：単結合、
ＸＡ２：Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択される基、
ＸＡ３：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１’（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択されるヘテロ原子基、
ＸＡ４：ＸＡ２およびＸＡ３から選択される同一または異なる、２以上の基が連結して形成される基（例：－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨＮＨ－、－ＣＯＮＨＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨＯ－、－ＣＯＮＨＮＨＳＯＮＨ－、－ＣＯＮＨＮＭｅ－、－ＮＨＣＯＮＨ―、－ＮＨＣＯＯ－）、
ＸＡ５：－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｒ１’）＝Ｎ－、または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ１’）－（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択される基、
ＸＡ６：置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン（置換基の例：メチル、フェニル）、
ＸＡ７：ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が介在しているＸＡ６（例：－ＣＯＮＨＣＨ２－、－ＣＯＮＭｅＣＨ２－、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２－、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、および
ＸＡ８：ＸＡ１～ＸＡ７の任意の組み合わせからなるスペーサー。
　ＸＡにおいて、「介在」とは、ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が、１）低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、２）低級アルキレンもしくは低級アルケニレンの末端に存在する場合、または１）および２）が混在する場合のいずれでもよい。
　ＸＡは好ましくは、１～５個、より好ましくは１～３個の原子が連結してなるスペーサーである。ＸＡはより好ましくは、低級アルキレン、さらに好ましくはＣ１～Ｃ３アルキレンである。
　Ｒは、独立して以下の群から選択される基：
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）ハロゲン化低級アルキル、
（５）ハロゲン化低級アルコキシ、および
（６）低級シクロアルキル
ｍは、０～５の整数）
　Ｒは好ましくは、独立して、低級アルコキシ、ハロゲン、またはハロゲン化低級アルキルであり、より好ましくは、ハロゲンである。
　Ｑは、より好ましくは、上記（Ｂ）で示される基によって置換される。
　ｍは、好ましくは、１または２である、
　Ｒ３としては、本発明化合物の薬理活性に悪影響を及ぼさないものであれば種々の置換基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノが例示される。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリール、複素環式基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシなどが例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ等である。Ｒ３はより好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノであり、さらに好ましくは水素または低級アルキル（例：メチル）であり、特に好ましくは水素である。
　Ａ環は、少なくとも１個のＮ原子を含有する置換されていてもよい複素環である。該複素環は好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を１～３個、好ましくは２～３個含有する５～７員環であり、より好ましくは前記のヘテロサイクルから選択される。Ａ環の好ましい態様の１つは、置換されていてもよい以下の環である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
　Ａ環は、好ましくは（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の環であり、より好ましくは（ａ）または（ｂ）の環、特に好ましくは（ｂ）の環である。
　Ｚの好ましい態様の１つは、ＯまたはＮＲ１９であり、Ｏがより好ましい。
　Ｚ＝ＮＲ１９の場合、Ｒ１９は好ましくは、１）水素、２）置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：モノまたはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい複素環基（複素環は好ましくは５～７員環、例：フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、モルホリノ、イミダゾール；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン）、置換されていてもよい複素環基カルボニル（複素環は好ましくは５～７員環、例：モルホリノカルボニル）、置換されていてもよいフェニル（置換基：低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル）、アセチルアミノ、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、カルボニル、ハロゲン、チオール、低級アルキルチオ）、３）低級アルケニル、４）アシル（例：低級アルキルカルボニル）、５）低級アルキルスルホニルである。Ｒ１９は後述の置換基群Ｓ２から選択され得る。
　Ａ環上のその他の置換基は、Ｒ１５～Ｒ１８または後述の置換基群Ｓ２から選択され得、好ましくは低級アルキルである。またＡ環上の置換基部分は後述するように、縮合環またはスピロ環等の環を形成していてもよく、その場合、本発明化合物は４環性化合物を包含する。
　Ａ環はより好ましくは、以下の環のいずれかであり、さらに好ましくは（Ａ－１）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ２０～Ｒ４０は、それぞれ独立して後述の置換基群Ｓ２から選択される基、または同一原子に結合するＲ２０～Ｒ４０のいずれか２つの基は、該原子と一緒になってスピロ環（例：置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環）を形成してもよく、または（Ｒ２０およびＲ２２）、（Ｒ２３およびＲ２４）、（Ｒ２５およびＲ２６）、（Ｒ２７およびＲ２９）、（Ｒ３０およびＲ３１）、（Ｒ３２およびＲ３４）、（Ｒ３５およびＲ３６）、（Ｒ３７およびＲ３８）および（Ｒ３９およびＲ４０）の各組合わせは、隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ｓ２：水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、－Ｎ＝および＝Ｎ－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）。
　＊で示される不斉炭素の立体化学は、Ｒ－またはＳ－配置、またはそれらの混合である。
　一態様において、Ｒ２０～Ｒ４０はそれぞれ独立して、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：ＯＨ、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、複素環式基、アリール、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル、アシル））、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール（置換基の例：ＯＨ、低級アルキル）、または置換されていてもよい複素環式基である。
　一態様において、Ｒ２０～Ｒ２５、Ｒ２７～Ｒ３０、およびＲ３２～Ｒ３９は、それぞれ好ましくは水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリールＣ１－Ｃ８アルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたはアルコキシである。
　一態様において、Ｒ２６、Ｒ３１およびＲ４０は、それぞれ独立して好ましくは水素、Ｃ３－６シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、Ｃ６－１４アリールもしくはアミノで置換されていてもよいＣ１－８アルキルであり、該アミノは－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキルまたはＣ１－８アルキルで置換されていてもよい。
　より好ましい態様を以下に例示する。
Ｉ）Ａ環が(Ａ－１)の場合、好ましくは、１）ＺはＮＲ２６、Ｒ２６およびＲ２４は一緒になって複素環を形成し、その他は水素である；　２）ＺはＯまたはＮＲ２６、（Ｒ２０およびＲ２２）または（Ｒ２３およびＲ２４）は、一緒になってフェニルで置換されたシクロアルキルを形成し、その他は水素または置換されていてもよい低級アルキルである；３）ＺはＯ、Ｒ２０またはＲ２１は低級アルキルであり、その他は水素である。
ＩＩ）Ａ環が(Ａ－２)の場合、好ましくは、１）ＺはＯ、Ｒ２７またはＲ２８は低級アルキルであり、その他は水素である；　２）ＺはＮＲ３１、Ｒ３０およびＲ３１は一緒になって複素環を形成し、その他は水素であるか、またはＲ２７およびＲ２９は一緒になってシクロアルキルを形成し、その他は水素である；　３）ＺはＯ、Ｒ２７およびＲ２９は一緒になって、フェニルと縮合していてもよいシクロアルキルを形成し、その他は水素である。
　Ｒ１４およびＲｘは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよい複素環低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ(Ｒａは、水素または低級アルキル）、－Ｎ＝および＝Ｎ－からなる群から選択されるヘテロ原子基で介在されていてもよい）である。
　Ｒ１４およびＲｘは、それぞれ独立して、好ましくは水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル（該置換基は、好ましくは、例えばアミノ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシである）である。Ｒ１４およびＲｘは、好ましくは水素である。
　化合物（Ｉ－１）中の破線は、結合の存在または非存在を示す。但し、破線が結合の存在を示す場合、ＲＸは存在しない。
　化合物（Ｉ－２）において、Ｄ環はＡ環と同一の複素環を意味し、好ましくは５～７員環である。Ｄ環上の置換基は、Ａ環上の置換基と同一である。その他の記号は前記の通りである。
　化合物（Ｉ－３）において、各基は以下の通りである。
　Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノである。より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
　Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、－N＝および＝N－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である。より好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルである。
　破線は結合の存在または非存在を示す。
　Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合、破線は存在しない。
　Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｇ環）を形成してもよい。
　Ｂ２がＣＨＲ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｈ環）を形成してもよい。
　またＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣＲ２３またはＮである。この場合、破線は結合の存在を示すか、および／または、Ｂ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｃ環）を形成する。
　Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、－Ｎ＝および＝Ｎ－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニルから選択される。
　Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、より好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニルから選択される。
　上記化合物（Ｉ－３）は、以下に示す化合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　Ｇ環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を２～３個含有する５～７員環であり、少なくとも２個のＮ原子を含有する。より好ましくは前記のヘテロサイクルから選択され、以下の環が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
　Ｇ環上の置換基としては、前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＧ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５～６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５～６員環）を形成してもよい。
　Ｇ環上の置換基の好ましい態様の１つは、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２－メトキシエチル）、または置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル）、低級アルキルカルボニル（例：アセチル））である。
　Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
　Ｒ１４は、前記のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、ベンジル、５～６員芳香族複素環式基、５～６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基）であり、より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　好ましくは、Ｂ１はＣＲ２０Ｒ２１、Ｂ２はＮＲ２２（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、前記と同意義）である。
　また好ましくは、Ｂ１はＮＲ２２、Ｂ２はＣＲ２０Ｒ２１（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、前記と同意義）である。
　　Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：前記Ｇ環）を形成してもよく；
　Ｂ２がＣＲ２０Ｒ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
　Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
　Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：アミノ、低級アルキルアミノ、低級カルボニルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、アシルアミノ（例：低級カルボニルアミノ）、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル（置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ）、低級アルケニル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、低級アルキニル）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）、置換されていてもよいアリール低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、オキソ）、置換されていてもよい複素環式基（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、オキソ）、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基（好ましくは５～６員芳香族複素環式基））である。
　より好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１は、共に水素である。
　化合物（Ｉ－３－２）においてより好ましくは、；ＸＡは、低級アルキレン；Ｒ３は水素；Ｂ１はＣＨ２またはＮＲ２２；Ｂ２はＮＲ２２またはＣＨ２であり、より好ましくはＢ１はＮＲ２２；Ｂ２はＣＨ２である。
　Ｒ４は、好ましくは置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル；置換基の例：ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル（置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ））、具体的には低級アルキルアミノ低級アルキル（例：2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：1-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、2-プロポキシエチル、3-プロポキシプロピル、4-プロポキシブチル）またはアリールオキシ低級アルキル（例：2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル）；置換されていてもよいシクロアルキル（例：シクロプロピル）；置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル（例：シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、キュバンメチル）；置換されていてもよくアリール（例：フェニル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、または置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよいアリール低級アルキル（例：ベンジル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、または置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５～６員環）（例：ピコリル、ピリジル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）；または置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５～６員環）低級アルキル（例：ピペロニルメチル、2-モルホリノエチル、チオフェンメチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ；該複素環はベンゼン環と縮合していてもよい。）である。
　Ｒ２２は、好ましくは置換されていてもよいアルキル（例：メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、ネオペンチル；置換基の例：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、オキソ）、具体的には低級アルキルアミノ低級アルキル（例：2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：1-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、2-プロポキシエチル、3-プロポキシプロピル、4-プロポキシブチル）、アリールオキシ低級アルキル（例：2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル）、シアノ低級アルキル（例：シアノメチル）、ハロゲン化低級アルキル（例：フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロメチル）、またはカルボランメチル、アシルアミノ低級アルキル（例：2-アセトアミドエチル）；低級アルケニル（例：アリル、プロパルギル、クロチル）；シクロアルキル低級アルキル（例：3-シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、キュバンメチル）；置換されていてもよいアリール（例：フェニル；置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよいアリール低級アルキル（例：ベンジル；置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよい複素環式基（例：ピコリル、ピリジル；置換基の例：低級アルキル）；置換されていてもよい複素環式基低級アルキル（例：ピペロニルメチル、モルホリノエチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、トリアゾールメチル、テトラゾールメチル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル、イソオキサゾールメチル、イミダゾールメチル、メチルピロールメチル、18-クラウンエーテルメチル；置換基の例：低級アルキル）；置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル；置換基の例：低級アルコキシ（例：メトキシ））；置換されていてもよいアリールカルボニル（例：ベンゾイル；置換基の例：低級アルコキシ）；置換（チオ）ウレア（例：ウレア、低級アルキルウレア（例：ジメチルウレア）、ジメチルチオウレア）；または置換スルホニル（例：アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）、アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル）、複素環式基スルホニル（例：チオフェンスルホニル））である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　Ｃ環は、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい炭素環を示す。Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立してＣ、ＣＲ２３、またはＮである。但し、Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ２３またはＮの場合、破線は結合の非存在を示す。Ｃ環としては、前記Ａ環やＧ環と同様の複素環が例示され、Ｃ環上の置換基も同様に例示される。すなわち、Ｃ環上の置換基は前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＣ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５～６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５～６員環）を形成してもよい。
　Ｃ環が炭素環の場合、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立してＣまたはＣＨである、炭素環としては５～７員環が例示される。
　破線は、結合の存在または非存在を示すが、好ましくは非存在を示す。
　Ｃ環は以下の環を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
　Ｃ環上の置換基として好ましい態様の一つは、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２－メトキシエチル）、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル）、低級アルキルカルボニル（例：アセチル））である。
　Ｒ１９はより好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルである。
　Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
　化合物（Ｉ－３－３）において、Ｒ４は好ましくは、化合物（Ｉ－３－２）のＲ４と同様の基が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　Ｈ環は前記Ａ環と同意義の複素環を意味し、好ましくは５～７員環であり、各環上の置換基もＡ環の場合と同じ置換基が例示される。即ち、Ｈ環上の置換基は前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＨ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５～６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５～６員環）を形成してもよい。
　Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
　Ｒ２４は、前記のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、ベンジル、５～６員芳香族複素環式基、５～６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基（好ましくは５～６員芳香族複素環式基））であり、より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
　本発明化合物は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
（１）主骨格である縮合ヘテロ環上に、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびオキソ（＝Ｏ）が置換している。
（２）縮合ヘテロ環上のオキソの隣接部位に、－Ｑで示される環式基を有する。Ｑは好ましくは、置換されていてもよい複素環式基である。
このような構造を有することにより、本発明化合物は、ＨＩＶ（好ましくはＨＩＶ－１）を含むウイルスに対して、非常に強いインテグラーゼ阻害作用および／または細胞増殖阻害活性を示す。また好ましくは耐性菌にも有効である。一方、その他の部分（Ｒ３、Ｒ１４、ＲＸ、Ａ環、Ｄ環、Ｂ１、Ｂ２、Ｇ環、Ｃ環、Ｈ環等）の構造は比較的自由度が大きく、種々の置換基を有していても良く、また縮合環を形成していてもよく、該縮合環はさらに置換されていてもよい。
　本発明は、前記化合物の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体、立体異性体、光学異性体、ラセミ体等も、本発明の範囲内である。
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン
塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
　本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。
　本発明化合物は、市販試薬や公知化合物を原料にして、好ましくは、以下の方法またはそれに準じて合成できる。化合物（Ｉ－１）、（Ｉ－３）を例にして合成法を説明するが、その他の本発明化合物も同様にして合成できる。
（製法１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｈａｌはハロゲン；Ｒ′はヒドロキシ保護基；その他の記号は前記と同意義）

Ｑは好ましくは、置換されていてもよい５員の複素環式基（例：チアゾール、チアジアゾール）である。
（工程１）
　化合物（ＩＩ－１）と化合物（ＩＩ－２）をパラジウム触媒存在下、カップリング反応させることにより、化合物（ＩＩ－３）を得る。
　化合物（ＩＩ－１）は、ＷＯ２００６／１１６７６４やＷＯ２０１０／０６８２６２等に記載の方法により合成できる。
　化合物（ＩＩ－２）は、ＷＯ２０１１／１０５５９０等に記載の公知化合物であるか、または当業者に周知の方法により合成できる。
　反応温度は、好ましくは室温～加熱条件下、より好ましくは４０℃～１５０℃であり、本反応は好ましくは窒素気流下に行われる。
　反応時間は、好ましくは数分～数十時間、より好ましくは数十分～数時間、さらに好ましくは３０分～２時間である。
　反応溶媒としては、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、トルエン、１，４－ジオキサン、水またはそれらの混合溶媒が例示される。
　パラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]パラジウムが例示される。
好適に反応を進行させために、配位子（例：トリ（２－フリル）ホスフィン、トリブチルホスフィン）を添加し得る。
（工程２）
　化合物（ＩＩ－３）を、好ましくは酸存在下でヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ－１）を得る。
　反応温度は、好ましくは、低温～室温である。
　反応時間は、好ましくは数分～数時間、好ましくは３０分～２時間である。
　酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸が例示される。
　溶媒としては、クロロホルム、ヘキサン、塩化メチレン、トルエン、アルコール（例：メタノール、エタノール）、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、水またはそれらの混合溶媒が例示される。また上記の酸を溶媒として使用してもよい。
（製法２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　ＸＡは好ましくは、低級アルキレン（例：メチレン）である。Ｒは好ましくはハロゲンである。
(工程１）
　化合物（ＩＶ－１）と化合物（ＩＶ－２）を、所望により塩基存在下、反応させることにより、化合物（ＩＶ－３）を得る。
　化合物（ＩＶ－１）は、好ましくは、当業者に周知の方法により、クロロ蟻酸エチル等で酸クロライドとした後、化合物（ＩＶ－２）を反応させる。
　反応温度は、好ましくは、低温～室温、より好ましくは氷冷下～室温である。
　反応時間は、好ましくは数分～数十時間、より好ましくは１０分～数時間、さらに好ましくは３０分～２時間である。
　溶媒としては、ＤＭＦ、クロロホルム、ヘキサン、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、１、４－ジオキサン、またはそれらの混合溶媒が例示される。
　塩基としては、好ましくは有機アミン、より好ましくはジメチルアミノピリジン等が例示される。

（工程２）
　化合物（ＩＶ－３）を好ましくは酸で処理することにより、化合物（Ｉ－１′）を得る。
　反応温度は、好ましくは、低温～室温である。
　反応時間は、好ましくは数分～数時間、好ましくは３０分～２時間である。
　酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸が例示される。
　溶媒としては、クロロホルム、ヘキサン、塩化メチレン、トルエン、アルコール（例：メタノール、エタノール）、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、水またはそれらの混合溶媒が例示される。また上記の酸を溶媒として使用してもよい。
（製法３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、各記号は前記と同意義）

　ＸＡは好ましくは、低級アルキレン（例：メチレン）である。Ｒは好ましくはハロゲンである。
(工程１）
　化合物（Ｖ－１）と化合物（ＩＶ－２）を反応させることにより、化合物（Ｖ－３）を得る。
　化合物（Ｖ－１）は、好ましくは、当業者に周知の方法により、酸クロライドとした後、化合物（ＩＶ－２）を反応させる。
　反応温度は、好ましくは、低温～室温である。
　反応時間は、好ましくは数分～数十時間、より好ましくは数十分～数時間、さらに好ましくは３０分～２時間である。
　溶媒としては、クロロホルム、ヘキサン、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、１、４－ジオキサン、またはそれらの混合溶媒が例示される。
（工程２）
　化合物（Ｖ－３）を製法１と同様にヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ－３′）を得る。
　上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
　保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ
　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。より好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は副作用の点で安全である。
　また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。
　さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
　また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
　本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
　本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ～１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ～５００ｍｇを投与する。
　以下に実施例を示す。
〈略号〉
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｂｎ：ベンジル
PdCl2(dppf): ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]パラジウム

実施例1　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
工程１　化合物３の合成
　窒素気流下、化合物1（１．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、化合物２（１．７２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて１時間撹拌した。得られた反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和フッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、終夜撹拌した。析出した不溶物をろ過後、分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにヘキサン－酢酸エチル（１：１、ｖ/ｖ）で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮し、化合物３（１．０４ｇ、収率８２％）を得た。

1H-NMR（CDCl3）δ：1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (dd, J = 2.1 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 6.0 Hz, 13.2 Hz,1H), 4.15 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 3.9 Hz, 13.2 Hz,1H), 4.95-5.04 (m, 1H), 5.15-5.19 (m, 1H), 5.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.19-7.36(m, 5H), 7.54 (s. 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H).

工程２　化合物４の合成
　工程１で得られた化合物３（１．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０．０ｍｌ）に溶解させ、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、クロロホルムを加えこれを濃縮した後、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えて、これを濃縮した。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、ろ過し、化合物４（８８８ｍｇ、収率９９％）を得た。

1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H),1.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 5.7 Hz, 13.8 Hz), 4.60 (dd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz), 4.78-4.83 (m, 1H), 5.46-5.49 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H),7.69 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
実施例２
実施例１と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 5.7 Hz, 13.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz), 4.79-4.85 (m, 1H), 5.46-5.49 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7 Hz, 15.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 工程１　化合物８の合成
　化合物６（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２６３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びクロロ蟻酸エチル（１６９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１０分間撹拌後、化合物７（２８７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で1時間撹拌した。得られた反応溶液に水を加え、酢酸エチルで3回洗浄後、水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムのみで溶出し、次いでクロロホルム－メタノール（３：２、ｖ/ｖ）で溶出した。目的の画分を濃縮し、化合物８（１０９ｍｇ、収率３８％）を得た。

1H-NMR（CDCl3）δ：1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H),1.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.40-4.06 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.58-7.60 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 10.43 (br, 1H), 13.71 (s, 1H).

工程２　化合物９の合成
　工程１で得られた化合物８（１０９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（３．０ｍｌ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ過後、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、ろ過すると、化合物９（６２ｍｇ、収率６５％）を得た。

1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 3.6 Hz, 11.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H),5.47-5.50 (m, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 8.90 (s, 1H).
実施例４
　実施例３と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.43 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 13.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.47-5.51 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 8.90 (s,1H).
実施例Ａ
　以下に示される化合物を合成する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Ｑは、以下のいずれかの置換基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　試験例１（インテグラーゼ阻害活性）
　（試験方法）
　（１）ＤＮＡ溶液の調製
　特許文献２の試験例１に記載の方法と同一の方法で、基質DNA溶液（2pmol/μl）およびターゲットDNA溶液(5pmol/μl)を調製した。ターゲットDNA各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。基質DNAとターゲットDNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
　（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
　Immobilizer-Streptavidin　Plates(NUNC社製)に基質DNA溶液（2pmol/μl）100μlを加え、振盪下、室温で60分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回洗浄した。
　次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：150mM　MOPS(pH7.2), 75mM MnCl2,　50 mM　2-メルカプトエタノール,　25%　グリセロール,　500　μg/mlウシ血清アルブミン-フラクションV）12μl、蒸留水39μlから調製した反応溶液51μlを加えた。次にインテグラーゼ溶液（30pmol）９μlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC）としてのウエルには、希釈液（組成：50mM　Hepes(pH8.0),　10mM　DTT,　10%Glycerol,　0.5M　NaC1）９μlを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
　プレートを30℃で60分インキュベート後、反応液を捨て、200μlの洗浄バッファー（組成：150mM　MOPS(pH7.2),　50mM　2-メルカプトエタノール,　25%グリセロール,　500μg/ml　ウシ血清アルブミン-フラクションV）で３回洗浄した。
　次に各ウエルにバッファー（組成：150mM　MOPS(pH7.2),　75mM　MgCl2,　50mM　2-メルカプトエタノール,　25%グリセロール,　500μg/ml　ウシ血清アルブミン-フラクションV）12μl、蒸留水41μlから調製した反応溶液53μlを加える。さらに各ウエルに被検化合物のDMSO溶液6μlを加え、ポジティブコントロール(PC)およびネガティブコントロール(NC)としてのウエルには、DMSO　6μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを30℃で60分インキュベート後、ターゲットDNA(5pmol/μl)１μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
　各プレートを30℃で10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジFabフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で2000倍に希釈して100μl加え、30℃で１時間結合させた後、0.05％　Tween20を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで2回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：0.9mMパラニトロフェニルホスフェート(PIERCE社製),　1Mジエタノールアミン（Thermo;pH9.8））を150μl加えて30℃で1時間反応させ、各ウエルの吸光度（OD405nm）を測定し、以下の計算式に従い阻害率（IC50）を求めた。
阻害率（％）＝100[1－{(C　abs.－　NC　abs.)　/　(PC　abs.－　NC　abs.)}]
　C　abs. ：化合物のウエルの吸光度
　NC　abs.：NCの吸光度 
　PC　abs.：PCの吸光度

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　試験例２（抗ＨＩＶ活性）
　（試験方法）
　予め被験試料を96 ウエルプレートに2倍段階希釈系列を作製した(50μL/ウエル)。抗HIV活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について2重測定を実施した。2.5X10^5/mLのMT-4細胞懸濁液を、被験試料が入った96 ウエルプレートに100μL/ウエルずつ分注した。HIVのウイルス液を被験試料、細胞が入った96 ウエルプレートに50μL/ウエルずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μL/ウエルずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。4日間培養した96 ウエルプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、陽性コントロール、および陰性コントロールのウエルについて、ウイルス増殖、抑制が問題ない事を確認した。MTT（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide）液を各ウエルに30μLずつ分注した。CO2インキュベーターで1時間反応させた。各ウエルから、細胞を吸わないように150μLの上清を除去した。150μLの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和した96ウエルプレートを、マイクロプレートリーダーで560 nm/690 nmの2波長で吸光度を測定した。次の計算式に基づき50% HIV阻害濃度 (EC50)を算出した。
EC50 = 10 Z 
Z = (50% - Low %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(Low conc.)
次の計算式に基づき50% 細胞毒性濃度 (CC50)を算出した。
CC50 = 10 Z 
Z = (50% - Low %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(Low conc.)
次の計算式に基づき選択指数(selectivity index(SI))を算出した。
SI=CC50/EC50
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　製剤例
　「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらの製薬的に許容される又はそれらの溶媒和物を意味する。
　製剤例１
　硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／カプセル）
　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　デンプン（乾燥）　　　　　　　　　　２００
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１０
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ
　製剤例２
　錠剤は下記の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／カプセル）
　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　セルロース（微結晶）　　　　　　　　２００
　二酸化ケイ素（ヒューム）　　　　　　　１０
　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
　本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。

Claims (12)

  1. 以下のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
    式（Ｉ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｑは、置換されていてもよく縮合していてもよい炭素環式基または置換されていてもよく縮合していてもよい複素環式基；
    　Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
    　Ａ環は、置換されていてもよい複素環；
    　Ｒ１４およびＲＸは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、－Ｎ＝および＝Ｎ－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；
    　破線は結合の存在または非存在を示す；
    　但し、破線が結合の存在を示す場合、ＲＸは存在しない）

    式（Ｉ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    　Ｄ環は、置換されていてもよい複素環；
    　その他の記号は前記と同意義）

    式（Ｉ－３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    　破線は、結合の存在または非存在を示す；
    　Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合、破線は結合の非存在を示し；
    　Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
    　Ｂ２がＣＲ２０Ｒ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
    　またはＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ２３またはＮであり、この場合、破線は結合の存在を示すか、および／またはＢ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成する；
    　Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は、Ｒ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、－Ｎ＝および＝Ｎ－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル；
    　Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、－Ｎ＝および＝Ｎ－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；
    その他の記号は、前記と同意義）
  2. 以下の式で示される請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
    式（Ｉ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、各記号は、前記と同意義）
  3. Ｑが、置換されていてもよい複素環式基である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. Ｑの「複素環式基」が、５～７員の単環性複素環式基である、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｑの「置換されていてもよい複素環式基」の複素環式基が、以下のいずれかの式で示される、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  6. Ｑの「置換されていてもよい」の置換基が、置換基群Ａから選択される１～４個の同一または異なる置換基である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

    　置換基群Ａ：低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、および式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、
    ＸＡは、以下の群から選択される基：
    ＸＡ１：単結合、
    ＸＡ２：Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択される基、
    ＸＡ３：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１’（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択されるヘテロ原子基、
    ＸＡ４：ＸＡ２およびＸＡ３から選択される同一または異なる、２以上の基が連結して形成される基、
    ＸＡ５：－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｒ１’）＝Ｎ－、または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ１’）－（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択される基、
    ＸＡ６：置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン、
    ＸＡ７：ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が介在しているＸＡ６、および
    ＸＡ８：ＸＡ１～ＸＡ７の任意の組み合わせからなるスペーサー；

    Ｒは、独立して以下の群から選択される基：
    （１）低級アルキル、
    （２）低級アルコキシ、
    （３）ハロゲン、
    （４）ハロゲン化低級アルキル、
    （５）ハロゲン化低級アルコキシ、および
    （６）低級シクロアルキル

    ｍは、０～５の整数）
  7. Ｑが、以下のいずれかの式で示される、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、各記号は、請求項６と同意義）
  8. ＸＡが低級アルキレン；Ｒが独立して、低級アルコキシ、ハロゲン、またはハロゲン化低級アルキル；ｍが１または２である、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 以下のいずれかの式で示される請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｑは、請求項１と同意義）
  10. 請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
  11. 抗ＨＩＶ作用を有する、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有する、請求項１０記載の医薬組成物。
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