WO2012122807A1 - 肌酐催化乳酸缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法 - Google Patents

肌酐催化乳酸缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法 Download PDF

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张全兴
江伟
黄伟
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    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal biodegradable materials, and relates to a process for condensing and polymerizing a creatinine catalyst into a highly biosafety polylactic acid by using biomass (a non-toxic organic substance produced by metabolism in the human body).
  • biomass a non-toxic organic substance produced by metabolism in the human body.
  • Biodegradable polylactic acid has achieved many important applications in pharmaceutical science and biomedical engineering, such as: carriers for controlled release and targeted drugs, hard tissue repair materials, and bioactive species scaffolds in biological tissue engineering.
  • the use of polylactic acid as a carrier of the drug has the advantages of greatly improving the efficacy, reducing the amount of administration, and reducing the side effects of the drug.
  • a polymer having a weight average molecular weight (M w ) of 1 ⁇ 5 ⁇ 10 4 to 3 ⁇ 0 ⁇ 10 4 is usually used (Zhao, ⁇ ; Wang, ⁇ ; Yang, FJ Appl. Polym. ScL , 2005, 97, 195-200), but requires that the polymer should not contain any toxic metals and other components of toxicity.
  • M w weight average molecular weight
  • the production of commercial polylactic acid is mainly carried out by using 1. Stannous octoate catalyzed by lactide ring-opening polymerization; 2. Stannous chloride catalyzed by direct condensing of lactic acid.
  • one method is a two-component catalytic method developed by American polymerist JL Hedrick et al., the principle is to use a phosphoniumamine.
  • a strong nucleophile such as triphenylphosphine, 4-dimethylaminopyridine, etc.
  • alcohol mercaptobutanol, methanol, benzyl alcohol, etc.
  • the object of the present invention is to solve the problem that the stannous chloride catalyst used in the synthesis of polylactic acid by the prior polycondensation method cannot be completely removed from the polymer, and thus the application of the polylactic acid to the human medicinal carrier may have a safety hazard, and provides a non-toxicity.
  • Metal-free biomass organic ruthenium compound is a catalyst for the synthesis of highly biosafety medical biodegradable polylactic acid by direct polycondensation.
  • the present invention is the first to develop a non-toxic, metal-free biomass organic bismuth compound (the arginine metabolite creatinine in human body) as a catalyst, and lactic acid (85-90% aqueous solution) as a monomer to be synthesized by bulk condensation polymerization.
  • a non-toxic, metal-free biomass organic bismuth compound the arginine metabolite creatinine in human body
  • lactic acid 85-90% aqueous solution
  • the non-toxic, metal-free biomimetic organic bismuth compound used in the present invention has the chemical name: 2-amino-1-methyl-2-imidazolidin-4-one (English name: 2-amino -l-methyl-2-imidazolin-4-one, English common name creatinine, English abbreviation: CR), its molecular structure is as follows:
  • the creatinine catalyzed by creatinine catalyzes the direct condensation polymerization of lactic acid into medical biodegradable polylactic acid by using phytochemicals of arginine as a catalyst, and lactic acid (85-90% aqueous solution) as a monomer.
  • the synthesis of highly biosafety polylactic acid by bulk condensation polymerization specifically comprising:
  • the industrial grade lactic acid (LA, 85-90% by mass, aqueous solution) is used as the monomer.
  • LA 85-90% by mass, aqueous solution
  • the oligolactic acid OLA having a number average molecular weight of Mn 400-600 is synthesized.
  • the synthesis conditions are as follows: lactic acid is charged into the reaction vessel, and vacuum is repeatedly applied. After argon gas was operated three times. The mixture is heated to 130 to 150 ° C under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 1 to 6 hours. The reaction vessel was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 130 to 150 ° C for 1 to 6 hours. The reaction vessel was then depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 130 to 150 ° C for 1-6 hours.
  • the oligolactic acid OLA synthesized in the first step is used as a raw material, and commercial creatinine is used as a catalyst to carry out bulk melt polycondensation under reduced pressure and a certain temperature to synthesize a highly biosafety medicinal polylactic acid.
  • Synthesis conditions The catalyst creatinine was added to the reaction vessel to control the molar ratio of creatinine to lactic acid from 1:100 to 1:1000, and the reaction vessel was depressurized to 10 Torr and heated to 150-190 ° C for 48 to 96 hours.
  • the method of the present invention synthesized a molecular weight of polylactic acid 1.5 ⁇ 3.0xl0 4, a molecular weight distribution index (PDI) of 1.70 1.90.
  • PDI molecular weight distribution index
  • the polylactic acid synthesized by the method of the present invention does not contain any metal or other toxic components and can be used as a carrier for targeted and controlled release drugs. Advantages and benefits of the present invention:
  • the catalyst used is highly biocompatible and biosafety
  • the synthesized polylactic acid does not contain any metal and other toxic components, so it is suitable for carriers for controlled release and targeted drugs;
  • the polymerization process is simple, the raw material cost is low, and it is easy to implement industrially;
  • the narrow molecular weight distribution of the synthesized product, molecular weight may be implemented in the range of 1.5 ⁇ 3.0xl0 4 controllable. detailed description:
  • the reaction vessel was charged with 100 g of L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas treatment three times. It was heated to 130 V under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 6 hours. The reaction vessel was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 130 °C for 6 hours. Then, the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 130 ° C for 6 hours to obtain an oligomeric lactic acid OLA.
  • the reaction vessel was charged with 100 g of D, L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas operation for three times. The mixture was heated to 130 ° C under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 6 hours. The reaction vessel was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 130 for 6 hours. Then, the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 130 ° C for 6 hours to obtain an oligomeric lactic acid OLA.
  • the reaction vessel was charged with 100 g of L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas treatment three times. The mixture was heated to 150 V under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 1 hour. The reactor was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 150 for 1 hour. Then, the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 150 ° C for 1 hour to obtain an oligolactic acid OLA.
  • the reactor was charged with 100 g of D,L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas treatment three times.
  • the mixture was heated to 150 V under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 1 hour.
  • the reaction vessel was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 150 ° C for 1 hour.
  • the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 150 ° C for 1 hour to obtain oligolactic acid OLA.
  • the reaction vessel was charged with 100 g of L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas treatment three times. The mixture was heated to 150 V under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 1 hour. The reaction vessel was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 150 ° C for 1 hour. Then, the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 150 ° C for 1 hour to obtain oligolactic acid OLA.
  • the reaction vessel was charged with 100 g of D,L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas treatment three times. The mixture was heated to 150 ° C under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 1 hour. Then depressurize the reactor to 100 Torr The reaction was continued at 150 ° C for 1 hour. Then, the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 150 ° C for 1 hour to obtain oligolactic acid OLA.
  • the reaction vessel was charged with 100 g of L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas treatment three times. The mixture was heated to 140 ° C under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 3 hours. The reaction vessel was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 140 °C for 3 hours. Then, the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 140 °C for 3 hours to obtain oligolactic acid OLA.
  • the reaction vessel was charged with 100 g of L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas treatment three times. The mixture was heated to 150 ° C under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 3 hours. The reaction vessel was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 150 for 3 hours. Then, the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 150 ° C for 3 hours to obtain an oligolactic acid OLA.
  • the reaction vessel was charged with 100 g of L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas treatment three times. The mixture was heated to 150 V under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 1 hour. The reaction vessel was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 150 ° C for 1 hour. Then, the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 150 ° C for 1 hour to obtain oligolactic acid OLA.
  • the reaction vessel was charged with 100 g of D, L-lactic acid (85-90% by mass), and after repeated vacuuming and argon gas operation for three times. The mixture was heated to 130 ° C under an argon atmosphere and a normal pressure, and dehydrated for 3 hours. The reaction vessel was then depressurized to 100 Torr and the reaction was continued at 130 for 3 hours. Then, the reaction vessel was depressurized to 30 Torr and the reaction was continued at 130 ° C for 3 hours to obtain an oligomeric lactic acid OLA.

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Description

肌酐催化乳酸缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法
技术领域：
本发明属于药用生物降解材料技术领域， 涉及用生物质（人体内代谢生成的无毒有机 物） 肌酐催化剂经縮聚合成高度生物安全性聚乳酸的工艺方法。 背景技术：
近年来， 随着医药及生物医学科学的迅猛发展， 国内外对具有优良生物相容性和生物 安全性的医用生物降解材料的需求在急剧增长。生物降解聚乳酸已在药物科学及生物医学 工程方面取得许多重要的应用， 例如： 用作控释和靶向药物的载体、 硬组织修复材料、 生 物组织工程中的生物活性物种支架材料等。利用聚乳酸作为药物的载体具有可大大提高药 效、 降低给药量及降低药物的毒副作用等优点。 当聚乳酸用作药物载体时， 通常使用重均 分子量（Mw)为 1 ·5χ104~3·0χ104的聚合物（Zhao, Υ·; Wang, Ζ·; Yang, F. J. Appl. Polym. ScL , 2005, 97, 195-200 ) , 但要求聚合物应不含有任何毒性金属及毒性其他成分。 目前商品化聚 乳酸的生产主要采用 1.辛酸亚锡催化丙交酯开环聚合法合成； 2.氯化亚锡催化乳酸直接縮 聚法合成。这两种方法虽然可以合成所需要分子量的聚合物， 但聚合反应后所用锡盐催化 剂不能彻底从聚合物中去除。国内外众多学者的研究工作已经无疑地证明辛酸亚锡及氯化 亚锡具有细胞毒性， 因此用辛酸亚锡或氯化亚锡催化合成聚乳酸应用于人类药用载体的安 全性问题已引起世界各国科学家的广泛质疑。采用高效、无毒催化剂合成医用聚乳酸已成 为当今各国生物医用材料科学家呼吁的急待解决的问题。 目前国际上利用无金属催化剂经 开环聚合合成生物降解性聚乳酸主要有两种方法：一种方法是美国高分子学者 J.L.Hedrick 等人研发的双组份催化法， 其原理是采用一种膦胺类强亲核试剂 （如： 三苯基磷、 4-二甲 胺基吡啶等） 作为催化剂， 利用醇 （芘基丁醇、 甲醇、 苄醇等）作为引发剂经丙交酯开环 聚合法制备聚乳酸类生物降解聚合物。另一种采用无毒无金属有机胍催化法受控合成聚乳 酸的方法是我国学者李弘（现为南京大学环境学院特聘教授）首创的，其特色是利用无毒、 无金属、 生物质或仿生型有机胍化合物 （肌酐、 肌酸、 胍基乙酸、 六烷基乙酸胍等） 为单 组分催化剂引发丙交酯活性及受控开环聚合反应合成聚乳酸的方法。利用直接縮聚法合成 聚乳酸主要采用日本学者 Y. Kimura创新的氯化亚锡催化乳酸本体縮合聚合法。 直接縮聚 法的优点为直接使用乳酸为单体（而开环聚合法则需要由乳酸环化二聚制备的高纯丙交酯 为单体）， 并且不需使用高纯度单体， 这就大大降低了聚乳酸的生产成本， 有利于工业化 实施。 发明内容：
本发明的目的是解决现有縮聚法合成聚乳酸使用的氯化亚锡催化剂不能彻底从聚合 物中去除， 因而聚乳酸应用于人类药用载体可能存在安全隐患的问题， 提供一种用无毒、 无金属生物质有机胍化合物为催化剂经直接縮聚法合成高度生物安全性医用生物降解性 聚乳酸的工艺方法。
本发明首次研发出一种利用无毒、无金属生物质有机胍化合物（人体内精氨酸代谢生 成物肌酐） 为催化剂， 乳酸 （85~90%水溶液） 为单体经本体縮合聚合法合成高度生物安 全性聚乳酸的新工艺。
本发明所使用的无毒、 无金属仿生型有机胍化合物——肌酐， 其化学名称为： 2-氨基 -1-甲基 -2-咪唑啉 -4-酮 （英文学名为： 2-amino-l-methyl-2-imidazolin-4-one， 英文俗名为 creatinine, 英文縮写为： CR)， 其分子结构如下：
Figure imgf000003_0001
肌酐 （CR)
本发明提供的肌酐催化乳酸直接縮聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法是， 利 用生物质有机胍化合物一人体内精氨酸代谢生成物肌酐为催化剂， 乳酸 （85~90%水溶 液） 为单体， 经本体縮合聚合法合成高度生物安全性聚乳酸， 具体包括：
合成路线
Figure imgf000003_0002
3.130~150 °C , 30torn 1 ~6h
n=5~8
LA OLA
Figure imgf000003_0003
OLA PLA
合成步骤：
第 1、 寡聚乳酸 OLA的合成
以工业级乳酸 （LA, 质量含量 85~90%， 水溶液） 为单体， 首先合成数均分子量 Mn 400-600的寡聚乳酸 OLA， 合成条件： 在反应釜中装入乳酸， 重复抽真空一充氩气操作三 次后。在氩气氛及常压下加热至 130~150°C，脱水反应 1~6小时。然后将反应釜减压至 100 Torr在 130 ~150°C继续反应 1~6小时。 然后反应釜减压至 30 Torr在 130~150°C继续反应 1-6小时。
第 2、 聚乳酸 PLA的合成 以第 1步合成的寡聚乳酸 OLA为原料、 以商品化肌酐为催化剂、 在减压及一定温度 下进行本体熔融縮聚， 合成得到高度生物安全性药用聚乳酸。 合成条件： 向反应釜加入催 化剂肌酐，控制肌酐与乳酸摩尔比为 1:100~1:1000，将反应釜减压至 10 Torr升温至 150~190 °C反应 48~96小时。
本发明方法所合成的聚乳酸分子量为 1.5~3.0xl04， 分子量分布指数 （PDI ) 为 1.70 1.90。
本发明方法合成的聚乳酸不含有任何金属及其它有毒成分， 可用作靶向及控释药物 的载体。 本发明的优点和有益效果：
1. 所用催化剂具有高度生物相容性、 生物安全性；
2. 所合成聚乳酸不含有任何金属及其他毒性成分， 因此适合用于控释和靶向药物的 载体；
3. 采用绿色催化剂和绿色工艺 （不使用任何溶剂、 无有毒产物生成）， 合成绿色（高 度生物安全性） 生物降解性聚乳酸；
4. 聚合反应工艺简便， 原料成本低廉， 易于工业化实施；
5. 所合成产品分子量分布窄， 分子量可实现在 1.5~3.0xl04范围可控。 具体实施方式：
实施例 1
在反应釜中装入 100g的 L-乳酸 （质量含量 85~90% )， 重复抽真空一充氩气操作三 次后。 在氩气氛及常压下加热至 130 V， 脱水反应 6小时。 然后将反应釜减压至 100 Torr 在 130 °0继续反应 6小时。然后反应釜减压至 30 Torr在 130°C继续反应 6小时，得到寡聚 乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 204mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 165 °C反应 48小 时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减 压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚乳 酸， 产率 85.0%， 聚合物分子量为 2.0xl04， PDI 1.70。 实施例 2
在反应釜中装入 100g的 D， L-乳酸 （质量含量 85~90% )， 重复抽真空一充氩气操 作三次后。 在氩气氛及常压下加热至 130 °C， 脱水反应 6小时。 然后将反应釜减压至 100 Torr在 130 继续反应 6小时。然后反应釜减压至 30 Torr在 130°C继续反应 6小时，得到 寡聚乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 204mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 150 °C反应 96小 时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减 压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚乳 酸， 产率 85.9%， 聚合物分子量为 1.9xl04， PDI 1.72。 实施例 3
在反应釜中装入 100g的 L-乳酸 （质量含量 85~90%)， 重复抽真空一充氩气操作三 次后。 在氩气氛及常压下加热至 150 V， 脱水反应 1小时。 然后将反应釜减压至 lOO Torr 在 150 继续反应 1小时。 然后反应釜减压至 30 Torr在 150°C继续反应 1小时， 得到寡 聚乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 204mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 150 °C反应 96小 时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减 压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚乳 酸， 产率 87.2%， 聚合物分子量为 3.0xl04， PDI 1.90。 实施例 4
在反应釜中装入 100g的 D,L-乳酸 （质量含量 85~90%)， 重复抽真空一充氩气操作 三次后。在氩气氛及常压下加热至 150 V，脱水反应 1小时。然后将反应釜减压至 lOO Torr 在 150 °C继续反应 1小时。然后反应釜减压至 30 Torr在 150°C继续反应 1小时，得到寡聚 乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 204mg， 将反应釜减压至 10Torr， 升温至 150 °C反应 96小 时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减 压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚乳 酸， 产率 87.2%， 聚合物分子量为 2.9xl04， PDI 1.88。 实施例 5
在反应釜中装入 100g的 L-乳酸 （质量含量 85~90%)， 重复抽真空一充氩气操作三 次后。 在氩气氛及常压下加热至 150 V， 脱水反应 1小时。 然后将反应釜减压至 lOO Torr 在 150 °C继续反应 1小时。然后反应釜减压至 30 Torr在 150°C继续反应 1小时，得到寡聚 乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 204mg， 将反应釜减压至 10Torr， 升温至 180 °C反应 48小 时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减 压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚乳 酸， 产率 88.3%， 聚合物分子量为 2.7xl04， PDI 1.90。 实施例 6
在反应釜中装入 100g的 D,L-乳酸 （质量含量 85~90%)， 重复抽真空一充氩气操作 三次后。在氩气氛及常压下加热至 150 °C ,脱水反应 1小时。然后将反应釜减压至 lOO Torr 在 150 °C继续反应 1小时。然后反应釜减压至 30 Torr在 150°C继续反应 1小时，得到寡聚 乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 204mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 180 °C反应 48小 时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减 压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚乳 酸， 产率 87.8%， 聚合物分子量为 2.9xl04， PDI 1.89。 实施例 7
在反应釜中装入 100g的 L-乳酸 （质量含量 85~90% )， 重复抽真空一充氩气操作三 次后。 在氩气氛及常压下加热至 140 °C， 脱水反应 3小时。 然后将反应釜减压至 100 Torr 在 140 °0继续反应 3小时。然后反应釜减压至 30 Torr在 140 °C继续反应 3小时，得到寡聚 乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 204mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 190 °C反应 60小 时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减 压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚乳 酸， 产率 83.2%， 聚合物分子量为 2.4xl04， PDI 1.81。 实施例 8
在反应釜中装入 100g的 L-乳酸 （质量含量 85~90%)， 重复抽真空一充氩气操作三 次后。 在氩气氛及常压下加热至 150 °C， 脱水反应 3小时。 然后将反应釜减压至 100 Torr 在 150 继续反应 3小时。 然后反应釜减压至 30 Torr在 150°C继续反应 3小时， 得到寡 聚乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 107mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 180 °C反应 72小 时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减 压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚乳 酸， 产率 88.1%， 聚合物分子量为 2.6xl04， PDI 1.79。 实施例 9
在反应釜中装入 100g的 L-乳酸 （质量含量 85~90%)， 重复抽真空一充氩气操作三 次后。 在氩气氛及常压下加热至 150 V， 脱水反应 1小时。 然后将反应釜减压至 100 Torr 在 150 °C继续反应 1小时。然后反应釜减压至 30 Torr在 150°C继续反应 1小时，得到寡聚 乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 534mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 150 °C反应 72小 时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减 压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚乳 酸， 产率 83.2%， 聚合物分子量为 2.2xl04， PDI 1.87。 实施例 10
在反应釜中装入 100g的 D， L-乳酸 （质量含量 85~90% )， 重复抽真空一充氩气操 作三次后。 在氩气氛及常压下加热至 130 °C， 脱水反应 3小时。 然后将反应釜减压至 100 Torr在 130 继续反应 3小时。然后反应釜减压至 30 Torr在 130°C继续反应 3小时，得到 寡聚乳酸 OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐 1068mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 160 °C反应 72 小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 然后倒入 0 °C的乙醇中， 减压过滤， 固体在 50 °C及真空下干燥 36小时， 得到白色固体， 即高度生物安全性药用聚 乳酸， 产率 84.8%， 聚合物分子量为 1.8xl04， PDI 1.82。

Claims

WO 2012/122807 权 禾 ll 要 求 书 PCT/CN2011/081723
1、 一种肌酐催化乳酸直接縮聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法， 其特征在于 该方法利用生物质有机胍化合物一人体内精氨酸代谢生成物肌酐为催化剂， 乳酸为单 体， 经本体縮合聚合法合成高度生物安全性聚乳酸， 具体包括：
合成路线
Figure imgf000008_0001
n=5~8
LA OLA
Figure imgf000008_0002
OLA PLA
合成步骤：
第 1、 寡聚乳酸 OLA的合成
以工业级质量含量为 85~90%乳酸水溶液为单体， 首先合成数均分子量 Mn 400-600 的寡聚乳酸 OLA， 合成条件： 在反应釜中装入乳酸， 重复抽真空一充氩气操作三次后； 在氩气氛及常压下加热至 130~150°C，脱水反应 1~6小时；将反应釜减压至 100 Torr在 130 ~150°C继续反应 1~6小时， 然后将反应釜减压至 30 0"在130~150 继续反应 1~6小时； 第 2、 聚乳酸 PLA的合成
以第 1步合成的寡聚乳酸 OLA为原料、 以商品化肌酐为催化剂， 控制肌酐与乳酸摩 尔比为 1: 100~1:1000， 在减压及一定温度下进行本体熔融縮聚， 合成得到高度生物安全性 药用聚乳酸，合成条件：向反应釜加入催化剂肌酐，将反应釜减压至 10 Torr,升温至 150~190 °C反应 48~96小时。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于所合成的聚乳酸分子量为 1.5~3.0xl04， 分子量分布指数 （PDI) 为 1.70~1.90。
3、 如权利要求 1所述方法合成的聚乳酸， 可用作靶向及控释药物的载体。
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