WO2012074249A2 - 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Ｒａｆ키나제의 저해활성을 가지는 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Ｒａｆ키나제의 저해활성을 가지는 약학적 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention provides a novel purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation method thereof, and a pharmaceutical having inhibitory activity of Raf kinase containing the same as an active ingredient. To a composition.
  • cancer is one of the most common diseases in humans and is the leading cause of death.
  • many research groups have invested large sums of money to develop effective treatments for cancer.
  • anticancer therapies do not act selectively on cancer cells except healthy cells, but also toxic to normal cells, and thus have undesirable effects as anti-cancer chemotherapy agents.
  • anticancer therapies may be applied to targets that act on metabolic pathways or components that make up these pathways, ie expressed in cancer cells and little or no expression in healthy cells. It is desirable to develop.
  • Protein kinases are a group of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups of certain protein residues, such as tyrosine, serine or threonine residues.
  • one of the objects of the present invention is to provide a composition having anticancer activity, in particular in relation to kinases.
  • Ras / Raf / MEK / ERK protein kinase signaling pathways play a very important role in the regulation of cell function and are specifically involved in cell proliferation, differentiation, survival and angiogenesis [Biology of the Cell, 2001, 93, 53-62].
  • GTP guanosine triphosphate
  • phosphorylation and activation of Raf protein in the plasma membrane proceed.
  • Activated Raf protein then phosphorylates and activates MEK protein, which MEK phosphorylates and activates ERK protein.
  • Translocation of the activated ERK from the cytoplasm to the nucleus results in the regulation and phosphorylation of the activity of transcription factors such as Elk-1 and Myc.
  • the Raf protocogene is a serine / threon protein kinase that transfers signals from activated growth factor receptors to cell transcription factors in the nucleus.
  • the activation of the Raf protein is accompanied by phosphorylation of tyrosine, serine, and threonine residues of the Raf protein, and direct phosphorylation by receptor tyrosine kinase or phosphorylation by protein kinase enzymes regulated by these receptors is a function of Raf activation. It is known by the mechanism. Of these, Ras is involved in the activation of Raf when regulated by the receptor.
  • Raf The signal reaching Raf is delivered to the nucleus via a signaling pathway leading back to Raf / MEK / ERK protein kinase.
  • a series of kinases are arranged in species to transmit signals, which play an essential role in cell growth and differentiation [Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2004, 5, 875 to 885]
  • Raf acts as a major breeder of Ras function, providing a theoretical background for anticancer therapies for cancers that have mutated or activated Ras that inhibit the action of this protein.
  • Raf proteins have three functional isoforms: A-raf, B-Raf, and C-Raf [Biochim. Biophys. Acta., 2003, 1653, 25-40], among which B-Raf plays an important role in linking MEK signaling in Ras. All three Raf genes are expressed in most tissues, with high expression of B-raf in neuronal tissues and A-raf in urogenital tissues.
  • Each Raf family has a very similar amino acid sequence, but biochemical activity and biological function are distinguished from one another [Exp. Cell. Res.
  • B-raf is an important isoform protein involved in cell proliferation and is an important target of tumorigenic Ras.
  • Abnormal mutations in the body have been identified only in the case of B-raf, occur in 30-60% of malignant skin melanoma [Nature, 2002, 417, 949-954], 30-50% in thyroid cancer, colorectal cancer 5 20% and less than 30% of ovarian cancers [Nature Rev. Mol. Cell Biology, 2004, 5, 875-885.
  • more than 45 B-raf mutations have been known, but the most frequent mutations have been observed in more than 90% of human cancers, with valine 600 being mutated to glutamic acid.
  • This mutation increases B-raf's kinase activity and is believed to deliver Raf / MEK / ERK signals in a subsignal pathway that includes the structural activity of ERK as a result of Ras and growth factor receptor activation.
  • Mutated B-raf protein is transformed in NIH3T3 cells [Nature, 2002, 417, 949-954] and melanocytes [Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342] and also survives and transforms melanoma. It appears to be essential for [Cancer Res., 2003, 63, 5198 ⁇ 5202]. Therefore, B-raf, which plays a key role in the continuous signaling of Raf / MEK / ERK, plays an essential role in tumor survival.
  • the present inventors conducted a long-term study to develop an inhibitor capable of modulating the activity of B-raf kinase, and thus synthesized a novel purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative of Formula 1
  • the present invention since these derivatives exhibited excellent activity against Raf kinase, the present invention was found to have an excellent effect on diseases caused by Raf kinase overactivity.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the furinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing a disease caused by Raf kinase overactivity containing a purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient or To provide a pharmaceutical composition for treatment.
  • the present invention provides a furinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a method for preparing the furinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease caused by Raf kinase overactivity containing the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition.
  • Purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivatives according to the present invention effectively regulate the activity of B-raf kinase and are therefore diseases caused by overactivity of Raf kinase, especially cancer, melanoma, It can be usefully used for the prevention or treatment of colon cancer, prostate cancer, appreciable cancer, ovarian cancer.
  • the present invention provides a novel purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is C 1 -C 6 straight or branched alkyl; C 3 -C 6 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or more selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 straight or branched alkyl; Halogen, with at least one member selected from the group consisting of straight or branched chain alkoxy of C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, C 1 -C 6 a C 1 -C 6 straight-chain or a branched chain alkoxy group and a halogen substituted in the substituted C 5 -C 6 aryl; Unsubstituted of C 1 -C 6 substituted by halogen, straight-chain or branched alkyl, a straight or branched chain alkyl-oxy-carbonyl, and the ring oxygen of the C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, C 1 -C 6 of (O) C 5 -C 12 single or bicyclic heteroary
  • R is methyl; ethyl; profile; Isopropyl; Butyl; Isobutyl; Cyclopropyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Unsubstituted or chloro, fluoro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy And C 5 -C 6 aryl substituted with one or more selected from the group consisting of trifluoroethoxy; Unsubstituted or chloro, fluoro, bromo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, t-buty
  • R is methyl; ethyl; profile; Isopropyl; Cyclopropyl; Cyclohexyl; Phenyl unsubstituted or substituted with one or more selected from the group consisting of chloro, fluoro, methyl, methoxy and trifluoromethoxy; Thiophene, thiazole, furan, imidazole, pyridine, dihydrobenzofuran, benzofuran, unsubstituted or substituted with at least one member selected from the group consisting of methyl, methyloxycarbonyl (methyl ester) and dioxolanyl, Chromman, benzothiazole, indole or pyrazole; Morpholine; Or phenylmethyl substituted with nitro.
  • the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivatives represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the salt may be a pharmaceutically acceptable free acid ( Acid addition salts formed by free acid are useful.
  • the expression pharmaceutically acceptable salt is a concentration that has a relatively nontoxic and harmless effect on the patient and that any side effects due to the salt do not degrade the beneficial efficacy of the base compound of formula 1, or Means inorganic addition salts.
  • These salts may include inorganic acids and organic acids as free acids, hydrochloric acid, bromic acid, nitric acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, and the like, and citric acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, and fumarine as organic acids.
  • Acids Gluconic Acid, Methanesulfonic Acid, Glyconic Acid, Succinic Acid, Tartaric Acid, Galluturonic Acid, Embonic Acid, Glutamic Acid, Aspartic Acid, Oxalic Acid, (D) or (L) Malic Acid, Maleic Acid, Methanesulphonic Acid, Ethene Sulfuric Acid Phonic acid, 4-toluenesulfonic acid, salicylic acid, citric acid, benzoic acid or malonic acid and the like can be used.
  • These salts also include alkali metal salts (sodium salts, potassium salts, and the like), alkaline earth metal salts (calcium salts, magnesium salts, and the like) and the like.
  • acid addition salts include acetates, aspartates, benzates, besylates, bicarbonates / carbonates, bisulfates / sulfates, borates, camsylates, citrates, disylates, ecylates, formates, fumarates, Gluceptate, Gluconate, Glucuronate, Hexafluorophosphate, Hibenzate, Hydrochloride / Chloride, Hydrobromide / Bromide, Hydroiodide / Iodide, Isetionate, Lactate, Maleate, Mali Eate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-naphsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, saccha Laterate, stearate, succinate, tartrate, tosy
  • purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative represented by Chemical Formula 1 of the present invention is not only a pharmaceutically acceptable salt, but also all salts that can be prepared by a conventional method, Include all isomers, hydrates, and solvates.
  • the addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving the compound of Formula 1 in a water miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile and adding an excess of an organic acid or an inorganic acid. It can be prepared by adding an aqueous acid solution of, followed by precipitation or crystallization. The solvent or excess acid may then be evaporated and dried in this mixture to obtain an addition salt or the precipitated salt may be prepared by suction filtration.
  • a water miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • a process for preparing the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative of claim 1 comprising the step of reacting a compound of formula 2 with a compound of formula 3 under a base and a solvent to obtain a compound of formula 1 to provide.
  • R is as defined in Formula 1).
  • the base is lithium (bistrimethylsilyl) amide and the solvent may be tetrahydrofuran.
  • the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 are dissolved in tetrahydrofuran as a solvent, and then slowly added to a base lithium (bistrimethylsilyl) amide at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour to purify the compound of Formula 1 Nylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivatives can be prepared.
  • Preparation of the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative of claim 1 comprising the step of reacting a compound of formula 4 with a sulfonyl compound of formula 5 under a base and a solvent to obtain a compound of formula 1 Provide a method.
  • R is as defined in Formula 1).
  • the base is pyridine and the solvent may be dichloromethane.
  • the compound of Formula 4 may be prepared by adding the compound of Formula 4, the sulfonyl compound of Formula 5, and pyridine, which is a base, to a solvent, and stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • the present invention is caused by the overactivity of Raf kinase containing a purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient It provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of disease.
  • Diseases caused by Raf kinase overactivity may include cancer, in particular, melanoma, colorectal cancer, prostate cancer, auditory cancer, and ovarian cancer.
  • Raf proteins have three isoforms, A-raf, B-Raf, and C-Raf (Biochim. Biophys. Acta., 2003, 1653, 25-40), among which B-Raf Plays an important role in connecting MEK signaling in Ras. So far, B-raf is an important isoform that is involved in cell proliferation and is an important target for tumorigenic Ras. Abnormal mutations in the body have only been identified in B-raf cases. It occurs at a frequency of ⁇ 60% (Nature, 2002, 417, 949 ⁇ 954), and is reported to occur in 30% to 50% of thyroid cancer, 5% to 20% of colorectal cancer, and less than 30% in ovarian cancer. (Nature Rev. Mol.
  • mutated B-raf proteins are NIH3T3 cells (Nature, 2002, 417, 949-954) and black cells (Cancer Res., 2004, 64). , 2338-2342), and is also essential for the survival and transformation of melanoma (Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202).
  • the mutation is believed to increase the kinase activity of B-raf and deliver Raf / MEK / ERK signals in a subsignal pathway that includes the structural activity of ERK as a result of Ras and growth factor receptor activation.
  • B-raf kinase activity and B-raf cell activity of the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative represented by Formula 1 according to the present invention were measured. It showed excellent inhibitory activity against raf kinase (see Experimental Example 1). In addition, in vitro experiments showed excellent inhibitory activity against B-raf cell activity (see Experimental Example 2).
  • the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivatives according to the present invention exhibit excellent inhibitory activity against B-raf kinase and B-raf cell activity that cause Raf kinase overactivity. It can be usefully used for the prevention or treatment of diseases caused by kinase overactivity.
  • composition of the present invention a pharmaceutical composition containing the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the composition may be formulated and administered in various oral or parenteral dosage forms as described below, but is not limited thereto.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, and the like.
  • Rose sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine
  • lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt.
  • Disintegrant or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixir
  • the pharmaceutical composition comprising the derivative represented by Formula 1 as an active ingredient may be administered parenterally, and the parenteral administration may be by injection of subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water together with a stabilizer or a buffer. It may be prepared in solution or in suspension and prepared in ampoules or vial unit dosage forms.
  • the compositions may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of mixing, granulating It may be formulated according to the formulation or coating method.
  • the dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and generally based on an adult patient having a weight of 70 kg. It is 0.1-1,000 mg / day, Preferably it is 1-500 mg / day, It can also divide and administer once a day to several times at regular time intervals according to a decision of a doctor or a pharmacist.
  • Diseases caused by Raf kinase overactivity may include cancer, in particular, melanoma, colorectal cancer, prostate cancer, auditory cancer, and ovarian cancer.
  • composition according to the present invention by acting as an inhibitor of Raf kinase overactivity, the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative for the purpose of preventing or ameliorating diseases caused by Raf kinase overactivity. It can be added to dietary supplements such as beverages.
  • Examples of foods to which the above-mentioned substances may be added include dairy products, various soups, drinks, meat, sausages, breads, biscuits, rice cakes, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, Beverages, alcoholic beverages and vitamin complexes, dairy products and dairy products, and the like includes all the health functional foods in the conventional sense.
  • the phthalazinone derivatives of the present invention may be added as is to foods or used with other foods or food ingredients, and may be suitably used according to conventional methods.
  • the mixing amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food can be added at 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratios, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents such as, tauumatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the proportion of natural carbohydrates is generally from about 1 to 20 g, preferably from about 5 to 12 g per 100 compositions of the present invention.
  • phthalazinone derivatives of the present invention include various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavoring agents such as natural and natural flavoring agents, coloring and neutralizing agents (such as cheese, chocolate), pectic acid and salts thereof, Alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks and the like.
  • the phthalazinone derivatives of the present invention may contain pulp for the production of natural fruit juices and fruit juice beverages and vegetable beverages.
  • phthalazinone derivative of the invention is in the range of 0.1 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight.
  • the present invention provides a Raf kinase comprising the step of administering a purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof It provides a method for the prevention or treatment of diseases caused by overactivity of.
  • the present invention provides a purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative represented by Formula 1 used in the prevention or treatment of a disease caused by the overactivity of Raf kinase, or a pharmaceutically thereof.
  • 2,6-Difluoro-3-nitrobenzoic acid (16 g, 79 mmol) prepared in Step 1 was added to a mixed solvent of dichloromethane and N, N-dimethylformamide, and oxalyl chloride (14 mL, 158 mmol) was added. Was added slowly. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours, the solvent was concentrated and the residue was diluted with dichloromethane and N, N-dimethylformamid and the temperature was lowered to 0 ° C. Sodium azide (5.6 g, 87 mmol) was slowly added little by little. After stirring 30 minutes at room temperature tert-butanol (40 mL) was added.
  • Step 3 Preparation of tert-butyl-3-amino-2,6-difluorophenylcarbamate
  • Step 4 Preparation of tert-butyl-2,6-difluoro-3- (1-methylethylsulfonamido) phenylcarbamate
  • the tert-butyl-3-amino-2,6-difluorophenylcarbamate (100 mg, 0.41 mmol) prepared in step 3 was added to the dichloromethane solvent and dissolved.
  • 2-propanesulfonyl chloride (50 uL, 0.45 mmol) and pyridine (36 uL, 0.045 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • 6-Chloro-9H-purine 500 mg, 3.2 mmol
  • 4-methylbenzenesulfonyl acid 12 mg, 0.07 mmol
  • 3,4-dihydro-2H-pyran 0.9 mL, 9.7 mmol
  • the reaction was stirred at 90 ° C. for about 1 hour until the solid dissolved.
  • the solvent was concentrated and the residue was purified by column chromatography to give 749 mg (yield: 97%) of the target product 6-chloro-9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purine.
  • Step 7 Preparation of 6- (2-fluoropyridin-3-yl) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purine
  • Step 8 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) propane-2-sulfonamide
  • Step 9 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) propane-2-sulfonamide
  • Step 4 Preparation of benzyl tertiarybutyl (2,4-difluoro-1,3-phenylene) dicarbamate
  • Benzyl tert-butyl (2,4-difluoro-1,3-phenylene) dicarbamate 400 mg, 1.06 mmol
  • ethyl acetate solvent 4M hydrogen chloride solution (1.3) was added.
  • mL, 4M in 1,4-dioxane was added and stirred at room temperature for 5 hours.
  • the solvent was concentrated and the solid filtered under reduced pressure was washed with diethyl ether to obtain 276 mg (yield: 94%) of the target product, benzyl 3-amino-2,4-difluorophenylcarbamate.
  • Step 6 and Step 7 Preparation of 6- (2-fluoropyridin-3-yl) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purine
  • Step 8 benzyl-2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) phenyl
  • Benzyl 3-amino-2,4-difluorophenylcarbamate (100 mg, 0.32 mmol) prepared in step 5 above with anhydrous tetrahydrofuran and 6- (2-fluoropyridine-3 prepared in step 7 above -Yl) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purine (86 mg, 0.29 mmol) was added to dissolve and lithium (bistrimethylsilyl) amide (1.0 M solution in THF, 1.45 mL) was added slowly. The reaction was stirred for 1 hour and after the reaction was completed, water was added and extracted with ethyl acetate.
  • Benzyl-2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine- prepared in step 8 in a methanol solvent.
  • 2-ylamino) phenyl carbamate 100 mg, 0.18 mmol was dissolved, palladium / carbon (50 mg) was added thereto, and the mixture was stirred for 1 hour under hydrogen pressure.
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -3- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide
  • 2,6-Difluoro-N-1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine prepared in step 9 above in dichloromethane solvent 2-yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), 3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (8 uL, 0.052 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) Stir at 50 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -3- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide Produce
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide
  • 2,6-Difluoro-N-1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine prepared in step 9 above in dichloromethane solvent 2-yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), 4- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (13 mg, 0.052 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) Stir at 50 ° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide Produce
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) thiophen-2-sulfonamide
  • 2,6-Difluoro-N-1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine prepared in step 9 above in dichloromethane solvent 2-yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), 3-thiophensulfonyl chloride (13 mg, 0.052 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added and the mixture was heated at 50 ° C. for 2 hours. Was stirred. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) thiophen-2-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) propane-1-sulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) propane-1-sulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -3,4-dichlorobenzenesulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamine) Preparation of Phenyl) benzofuran-2-sulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), 2-benzofuransulfonyl chloride (15 mg, 0.052 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added and stirred at 50 ° C. for 2 hours. It was. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) benzofuran-2-sulfonamide
  • Step 10 4-Chloro-N- (2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 Preparation of -ylamino) phenyl) -2-fluorobenzenesulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), 4-chloro-2-fluorobenzenesulfonyl chloride (16 mg, 0.052 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added and 50 ° C. Stirred for 2 h. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -4-chloro-2-fluorobenzenesulfonamide Produce
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -1- (2-nitrophenyl) methanesulfonamide
  • 2,6-Difluoro-N-1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine prepared in step 9 above in dichloromethane solvent 2-yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), (2-nitrophenyl) methanesulfonyl chloride (12 mg, 0.052 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added and 50 ° C. Stirred for 2 h. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -1- (2-nitrophenyl) methanesulfonamide Produce
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride (12 mg, 0.052 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added at 50 ° C. Stir for hours. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), cyclohexanesulfonyl chloride (10 mg, 0.052 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added and stirred at 50 ° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) cyclohexanesulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -4- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), 4- (trifluoromethoxy) benzenesulfonyl chloride (18 mg, 0.07 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added and 50 ° C. Stirred for 2 h. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -4- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide Produce
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (18 mg, 0.07 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol ) was added and stirred at 50 ° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -4-fluoro-2- (trifluoromethyl Preparation of Benzenesulfonamide
  • Step 10 3-Chloro-N- (2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 Preparation of -ylamino) phenyl) -2-methylbenzenesulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), 3-chloro-2-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (16 mg, 0.07 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added thereto. Stir at 50 ° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -3-chloro-2-methylbenzenesulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) furan-2-sulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 10 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), furan-2-sulfonyl chloride (12 mg, 0.07 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added and stirred at 50 ° C. for 2 hours. It was. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) furan-2-sulfonamide
  • Step 10 Methyl-3- (N- (2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine- Preparation of 2-ylamino) phenyl) sulfamoyl) thiophen-2-carboxylate
  • Step 11 methyl-3- (N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) sulfamoyl) thiophen-2- Preparation of Capboxylate
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) thiophen-3-sulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), thiophen-3-sulfonyl chloride (13 mg, 0.07 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added at 50 ° C. for 2 hours. Stirred. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) thiophen-3-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) furan-3-sulfonamide
  • 2,6-difluoro-N-1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine prepared in step 10 above in dichloromethane solvent -2-yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), furan-3-sulfonyl chloride (12 mg, 0.07 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added thereto at 50 ° C. for 2 hours. Was stirred. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) furan-3-sulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (20 mg, 0.047 mmol), cyclopropanesulfonyl chloride (10 mg, 0.052 mmol) and pyridine (8 uL, 0.094 mmol) were added and stirred at 50 ° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) cyclopropanesulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -2,4-dimethylthiazole-5-sulfonamide
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -2,4-dimethylthiazol-5-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) morpholin-4-sulfonamide
  • 2,6-Difluoro-N-1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -2-yl) benzene-1,3-diamine (50 mg, 0.120 mmol), morpholin-4-sulfonyl chloride (24 mg, 0.130 mmol) and pyridine (11 uL, 0.130 mmol) were added at 50 ° C. Stir for hours. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) morpholin-4-sulfonamide
  • Example 1 tertiary-butyl-3-amino-2,6-difluorophenylcarbamate was prepared in the same manner as in steps 1 to 3.
  • Step 4 Preparation of tert-butyl-2,6-difluoro-3- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonamido) phenylcarbamate
  • the tert-butyl-3-amino-2,6-difluorophenylcarbamate (50 mg, 0.20 mmol) prepared in step 3 was added and dissolved in a dichloromethane solvent.
  • 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride (44 uL, 0.25 mmol) and pyridine (50 uL, 0.61 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 5 Preparation of N- (3-amino-2,4-difluorophenyl) -1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonamide
  • Step 6 and Step 7 Preparation of 6- (2-fluoropyridin-3-yl) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purine
  • Step 8 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonamide
  • N- (3-amino-2,4-difluorophenyl) -1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonamide (45 mg, 0.16 mmol) prepared in step 5 and prepared in step 7 6- (2-fluoropyridin-3-yl) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purine (43 mg, 0.14 mmol) was added and dissolved, followed by lithium (bistrimethyl) at 0 ° C. Silyl) amide (1.0 M solution in THF) was added slowly. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and after the reaction was completed, water was added and extracted with ethyl acetate.
  • Step 9 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -1-methyl-1H-imidazole-4-sulphone Preparation of Amides
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -5-methylfuran-2-sulfonamide
  • 2,6-Difluoro-N-1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -2-yl) benzene-1,3-diamine (50 mg, 0.120 mmol), 5-methylfuran-2-sulfonyl chloride (24 mg, 0.130 mmol) and pyridine (11 uL, 0.130 mmol) were added and 50 ° C. Stirred for 1 h. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -5-methylfuran-2-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -5- (1,3-dioxolan-2-yl) furan-2-sulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (50 mg, 0.120 mmol), 5- (1,3-dioxolan-2-yl) furan-2-sulfonyl chloride (24 mg, 0.130 mmol) and pyridine (11 uL, 0.130 mmol) was added and stirred at 50 ° C. for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -5- (1,3-dioxolane-2- (1) Preparation of furan-2-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -2,5-dimethylfuran-3-sulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (50 mg, 0.120 mmol), 2,5-dimethylfuran-3-sulfonyl chloride (24 mg, 0.130 mmol) and pyridine (11 uL, 0.130 mmol) were added and 50 Stir at 1 ° C. for 1 h. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -2,5-dimethylfuran-3-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-sulfonamide
  • 2,6-difluoro-N1- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 prepared in step 9 above in dichloromethane solvent -Yl) benzene-1,3-diamine (50 mg, 0.120 mmol), 5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan-3-sulfonyl chloride (24 mg, 0.130 mmol) and pyridine (11 uL, 0.130 mmol) was added and stirred at 50 ° C. for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction was washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and brine and extracted with dichloromethane.
  • Step 10 2-Chloro-N- (2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 Preparation of -ylamino) phenyl) -6-methylbenzenesulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -2-chloro-6-methylbenzenesulfonamide
  • Step 10 3-Chloro-N- (2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 Preparation of -ylamino) phenyl) -4-fluorobenzenesulfonamide
  • Step 11 of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -3-chloro-4-fluorobenzenesulfonamide Produce
  • Step 10 3-Chloro-N- (2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 Preparation of -ylamino) phenyl) -2-fluorobenzenesulfonamide
  • Step 11 of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -3-chloro-4-fluorobenzenesulfonamide Produce
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) pyridine-3-sulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) pyridine-3-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -2-methylbenzenesulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -2-methylbenzenesulfonamide
  • Step 10 2-Chloro-N- (2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 Preparation of -ylamino) phenyl) benzenesulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -2-chlorobenzenesulfonamide
  • Step 10 3-Chloro-N- (2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 Preparation of -ylamino) phenyl) benzenesulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -3-chlorobenzenesulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -2,3-chlorobenzenesulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) benzenesulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) benzenesulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfone Preparation of Amides
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) benzofuran-7-sulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) benzofuran-7-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) chroman-8-sulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) chroman-8-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -2-methylbenzo [d] thiazole-6-sulfonamide
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -2-methylbenzo [d] thiazole-6- Preparation of Sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -1-methyl-1H-indole-5-sulfonamide
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -1-methyl-1H-indole-5-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -1-methyl-1H-indole-4-sulfonamide
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -1-methyl-1H-indol-4-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -1-methyl-1H-indole-7-sulfonamide
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -1-methyl-1H-indole-7-sulfonamide
  • Step 10 N- (2,4-Difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) Preparation of Phenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-sulfonamide
  • Step 11 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-sulphone Preparation of Amides
  • Step 10 5-Chloro-N- (2,4-difluoro-3- (3- (9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridine-2 Preparation of -ylamino) phenyl) thiophen-2-sulfonamide
  • Step 11 Preparation of N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2-ylamino) -2,4-difluorophenyl) -5-chlorothiophen-2-sulfonamide
  • Example Compound B-raf enzyme activity IC 50 ( ⁇ M)
  • Example 1 0.017
  • Example 2 0.0088
  • Example 3 0.030
  • Example 4 0.012
  • Example 5 0.023
  • Example 6 0.72
  • Example 7 0.832
  • Example 8 0.0337
  • Example 9 1.5
  • Example 10 1.2
  • Example 11 0.206
  • Example 12 0.610
  • Example 13 0.42
  • Example 14 0.002
  • Example 15 0.001
  • Example 16 1.5
  • Example 17 0.007 Example 18 0.001
  • Example 19 0.05
  • Example 20 0.16
  • Example 21 1.3
  • Example 22 1.8
  • Example 23 0.015
  • Example 24 0.22
  • Example 25 0.015
  • Example 26 0.03
  • Example 27 0.08
  • Example 28 0.3
  • Example 29 0.08
  • Example 30 0.004
  • Example 31 0.05
  • Example 32 0.03
  • Example 33 0.08
  • Example 34 0.04
  • Example 35 0.02
  • Example 36 1.02
  • Example 37 0.09
  • Example 38
  • the compound according to the present invention exhibited an excellent inhibitory effect on B-raf activity of 0.001 ⁇ 1.8 ⁇ M of B-raf activity, the B-raf activity inhibition rate of most compounds is less than 1 ⁇ M excellent B- It can be seen that the raf inhibitory activity.
  • the A375P cell line (ATCC) is derived from human melanoma patients and has a V600E mutation of the B-Raf gene.
  • A375 cells were maintained in DMEM supplemented with 10% fetal bovine serum, glutamine (2 mM), penicillin (100 U / mL) and streptomycin (100 ⁇ g / mL). The cells were maintained at 37 ° C., 5% CO 2 and 100% humidity. For growth inhibition experiments, cells were plated at 1000 cells / 20 ⁇ l per well in white 384 well microplates.
  • Example 10 Example 11 0.34 Example 12 0.6 Example 13 0.15 Example 14 0.006 Example 15 11.0 Example 16 9.6 Example 17 0.04 Example 18 0.002 Example 19 0.25 Example 20 0.7 Example 21 0.36 Example 22 1.0 Example 23 0.06 Example 24 0.8 Example 25 0.1 Example 26 0.33 Example 27 0.76 Example 28 1.93 Example 29 0.72 Example 30 0.07 Example 31 0.67 Example 32 0.44 Example 33 0.77 Example 34 0.5 Example 35 0.16 Example 36 8.37 Example 37 0.81 Example 38 7.19 Example 39 2.93 Example 40 > 15 Example 41 4.20 Example 42 5.87 Example 43 1.37 Example 44 0.2
  • the compounds according to the present invention showed excellent activity inhibition rate of 0.006 ⁇ 11.2 ⁇ M activity of A375P cells, it was confirmed that most compounds show excellent anticancer inhibitory activity as the activity inhibition rate is less than 1 ⁇ M Can be.
  • the compounds shown in the examples of the present invention are useful as therapeutic agents for abnormal diseases such as B-raf activity, such as cancer, in particular, melanoma, colorectal cancer, kidney cancer, prostate cancer, appreciative cancer and ovarian cancer. Can be used.
  • abnormal diseases such as B-raf activity, such as cancer, in particular, melanoma, colorectal cancer, kidney cancer, prostate cancer, appreciative cancer and ovarian cancer.
  • cancer in particular, melanoma, colorectal cancer, kidney cancer, prostate cancer, appreciative cancer and ovarian cancer.
  • purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose.
  • the following are some examples of formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
  • an injection was prepared by containing the above components in the contents shown.
  • Vitamin B6 0.5 mg
  • composition ratio of the vitamin and mineral mixture is a composition suitable for a relatively healthy food in a preferred embodiment
  • the compounding ratio may be arbitrarily modified, and the above ingredients are mixed according to a conventional health food manufacturing method.
  • the granules may be prepared and used for preparing a health food composition according to a conventional method.
  • the resulting solution is filtered and obtained in a sterilized 2 l container, sealed and sterilized and then refrigerated and then stored in a healthy beverage composition Used for preparation.
  • composition ratio is a composition that is relatively suitable for a preferred beverage in a preferred embodiment
  • the composition ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.
  • drinks were prepared using conventional methods.
  • Chewing gum was prepared using conventional methods using the above composition and content.
  • furinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative of Formula 1 is added to 100 parts by weight of wheat flour, and the mixture is used to prepare bread, cake, cookies, crackers and noodles. To produce a health promoting food.
  • furinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative of Formula 1 was added to 100 parts by weight of milk, and various dairy products such as butter and ice cream were prepared using the milk.
  • Brown rice, barley, glutinous rice, and yulmu were alphanated by a known method to distribute the dried ones, and then prepared into a powder having a particle size of 60 mesh.
  • Black soybeans, black sesame seeds, and perilla were also steamed and dried in a known manner to prepare a powder having a particle size of 60 mesh using a grinder.
  • the grains and seeds prepared above and the purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative of the formula (1) of the present invention were prepared by combining the following ratios.

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Abstract

본 발명은 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Raf 키나제의 저해활성을 가지는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체는 B-raf 키나제의 활성을 효과적으로 조절하므로 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환인 암, 그중에서도 다양한 흑색종, 대장암, 전립선암, 감상선암, 난소암 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Ｒａｆ키나제의 저해활성을 가지는 약학적 조성물
본 발명은 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Raf 키나제의 저해활성을 가지는 약학적 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로, 암은 사람에게 있어서 가장 흔한 질환의 하나로 사망의 주된 원인이 되고 있다. 최근 수십년 동안 많은 수많은 연구그룹에서 거액의 연구비를 투자하여 암과 관련된 효과적인 치료제를 개발하고자 노력을 하고 있다. 하지만 오늘날 효과적인 항암치료 요법은 극히 일의 경우에만 효과적이며 대부분 암의 경우에는 치료제가 거의 없는 실정이다.
지금까지, 항암 화학요법에 사용되는 통상의 화합물 대부분은 환자에게 부작용 및 내성과 관련하여 상당한 문제를 포함하고 있다. 이러한 부작용은 현재 사용하고 있는 항암 요법제들은 건강한 세포를 제외하고 암 세포에 선택적으로 작용하는 것이 아니라 정상세포에도 독성을 나타내므로, 항암화학요법제로서 바람직하지 않은 효과를 나타낸다. 부작용이 적으면서 치료효과가 우수한 항암제를 개발하기 위한 대안으로 대사 경로 또는 이들 경로를 구성하는 요소에 작용하는, 즉 암 세포에서 발현되고 건강한 세포에서는 거의 또는 전혀 발현되지 않는 표적에 대해서 항암 요법제를 개발하는 것이 바람직하다. 단백질 키나제는 특정 단백질 잔기, 예를 들어 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 하이드록실 그룹의 포스포릴화를 촉매작용하는 효소군이다. 이러한 포스포릴화는 단백질의 작용을 활성화 시킬 수 있고, 따라서 단백질 키나제는 특별한 대사, 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동 또는 세포 생존을 포함하는 다수의 세포 공정을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제 활성이 관련되는 각종 세포 작용 중에서, 특정 경로는 암 관련 질병 및 기타 질병을 치료하기 위한 좋은 표적으로 인식하고 있다. 따라서, 본 발명의 목적 중의 하나는 항암 활성을 갖는, 특히 키나제에 관련하여 작용하는 조성물을 제공하는 것이다.
Ras/Raf/MEK/ERK 단백질 키나제 신호전달 경로는 세포 기능의 조절에 매우 중요한 역할을 하며, 구체적으로 세포의 증식, 분화, 생존 및 혈관신생에 관여하고 있다[Biology of the Cell, 2001, 93, 53~62]. 상기 신호전달 경로에 있어서, Ras 단백질에 구아노신 3인산(GTP)이 결합되면, 원형질막에 있는 Raf 단백질의 인산화 및 활성화가 진행된다. 이어서 활성화된 Raf 단백질은 MEK 단백질을 인산화 및 활성화시키고, 상기 MEK 단백질은 ERK 단백질을 인산화 및 활성화시킨다. 활성화된 ERK의 세포질에서 핵으로의 전좌(translocation)는 Elk-1과 Myc과 같은 전사 인자의 활성을 조절하고, 인산화 시키는 결과를 가져온다.
Raf 원암 유전자(protooncogene)는 세린/쓰레오닌(Ser/Thr) 단백질 키나제로서, 세포막에서 활성화된 성장인자 수용체로부터 오는 신호를 핵내의 전사인자에 전달하는 물질이다. 상기 Raf 단백질의 활성화는 Raf 단백질의 티로신, 세린, 쓰레오닌 잔기에 인산화를 동반하며, 수용체 티로신 키나제에 의한 직접적인 인산화 또는 이들 수용체들에 의해 조절되는 단백질 인산화 효소들에 의한 인산화가 Raf 활성화의 작용기전으로 알려지고 있다. 이중, 수용체에 의해 조절되는 경우에 Ras가 Raf의 활성화에 관여하게 된다. Raf에 도달한 신호는 다시 Raf/MEK/ERK 단백질 키나제로 이어지는 신호전달 경로를 통해 핵으로 전달된다. 이러한 신호 전달 경로에는 일련의 키나제들이 종으로 배열되어 신호를 전달하게 되는데, 이는 세포의 성장과 분화에 필수적인 역할을 수행한다[Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2004, 5, 875~885]
이처럼 Raf는 Ras 기능의 주요 번식자로서 작용하여, 이 단백질의 작용을 억제하는 것에 대한 Ras의 변이가 있거나 활성화되어 있는 암의 경우 항암치료에 대한 이론적인 배경을 제공해 주었다. Raf 단백질에는 A-raf, B-Raf, C-Raf의 세 가지 기능을 하는 이성질형태(isoform)가 있는데[Biochim. Biophys. Acta., 2003, 1653, 25~40], 그 중에서 B-Raf가 Ras에서 MEK 신호전달을 연결하는데 중요한 역할을 한다. 세 개의 Raf 유전자 모두 대부분의 조직에서 발현되며, 신경세포 조직 내에서는 B-raf 그리고 비뇨생식 조직 내에서는 A-raf의 고 발현이 일어난다. 각각의 Raf 패밀리들은 매우 유사한 아미노산 배열을 하고 있지만, 생화학적 활성 및 생물학적 기능은 서로 구분이 되는 특징을 가지고 있다[Exp. Cell. Res. 1999, 253, 34~46]. 지금까지 연구 결과에 의하면 B-raf는 세포증식에 관련된 중요한 이성형(isoform) 단백질로 종양 발생성 Ras의 중요한 표적이다. 체내 비정상적인 돌연변이는 B-raf의 경우에만 확인되어 왔고, 악성 피부 흑색종에서 30~60%의 빈도로 발생하고[Nature, 2002, 417, 949~954], 갑상선암에서 30~50%, 대장암 5~20%, 및 난소암에서 30% 이하의 빈도로 발생하고 있는 것으로 알려져 있다[Nature Rev. Mol. Cell Biology, 2004, 5, 875~885]. 지금까지 B-raf 돌연변이는 45가지 이상 알려져 있으나, 가장 빈번한 돌연변이는 발린 600번이 글루탐산으로 변이가 일어나는 것으로 인간암의 90%이상에서 관찰되고 있다. 이 돌연변이는 B-raf의 키나제 활성을 증가시키고, Ras 및 성장 인자 수용체 활성화 결과 ERK의 구조적 활성을 포함하는 하위신호전달경로로 Raf/MEK/ERK 신호를 전달하는 것으로 여겨진다. 돌연변이화 된 B-raf 단백질은 NIH3T3 세포[Nature, 2002, 417, 949~954] 및 흑색세포[Cancer Res., 2004, 64, 2338~2342]에서 형질전환하고, 또한 흑색종의 생존 및 형질전환[Cancer Res., 2003, 63, 5198~5202]에 필수적인 것으로 나타났다. 따라서 Raf/MEK/ERK의 연속적인 신호전달에 있어서 핵심적인 역할을 하는 B-raf는 종양의 생존에 필수적인 역할을 하고 있다.
이에, 본 발명자들은 B-raf 키나제의 활성을 조절할 수 있는 저해제 개발을 하고자 오랜 기간 연구를 수행한 결과, 화학식 1의 신규 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체를 합성하고, 이들 유도체가 Raf 키나제에 대하여 우수한 활성을 나타냄으로써, Raf 키나제 과활성에 의해 유발되는 질환에 우수한 효과가 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Raf 키나제 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2011009091-appb-I000001
(상기 치환기는, 본 명세서에서 기재한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 혀용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Raf 키나제 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체는 B-raf 키나제의 활성을 효과적으로 조절하므로 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환인, 암 특히, 흑색종, 대장암, 전립선암, 감상선암, 난소암 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
Figure PCTKR2011009091-appb-C000001
상기 화학식 1에서,
R은 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 할로겐 및 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; 할로겐, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 할로겐으로 치환된 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 아릴; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐 및 고리 내 산소(O)를 1 이상 포함하는 C5-C6 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C12 단일 또는 이중고리의 헤테로아릴; 비치환되거나 할로겐 및 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬; 또는 비치환되거나 할로겐, 니트로 및 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C6 아릴 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 고리 내 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
바람직하게는,
상기 R은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 비치환되거나 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 아릴; 비치환되거나 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 부틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 및 다이옥솔라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C12 단일 또는 이중고리의 헤테로아릴; 비치환되거나 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬; 또는 비치환되거나 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종으로 치환된 C5-C6 아릴 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 고리 내 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
더욱 바람직하게는,
상기 R은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 시클로프로필; 시클로헥실; 비치환되거나 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 페닐; 비치환되거나 메틸, 메틸옥시카보닐(메틸에스테르) 및 다이옥솔라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 티오펜, 티아졸, 퓨란, 이미다졸, 피리딘, 디하이드로벤조퓨란, 벤조퓨란, 크로만, 벤조티아졸, 인돌 또는 피라졸; 몰폴린; 또는 니트로로 치환된 페닐메틸이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 프탈라지논 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(1) N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-2-술폰아미드;
(2) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드;
(3) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드;
4) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)싸이오펜-2-술폰아미드;
(5) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)프로판-1-술폰아미드;
(6) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디클로로벤젠술폰아미드;
(7) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤조푸란-2-술폰아미드;
(8) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-클로로-2-플로로벤젠술폰아미드;
(9) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드;
(10) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
11) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로헥산술폰아미드;
(12) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메톡시)벤젠술폰아미드;
13) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-플로로-2-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드;
(14) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드;
(15) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-2-술폰아미드;
(16) 메틸-3-(N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)술파모일)씨오펜-2-카프복실에이트;
(17) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)씨오펜-3-술폰아미드;
(18) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-3-술폰아미드;
(19) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로프로판술폰아미드;
(20) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,4-디메틸씨아졸-5-술폰아미드;
(21) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)모르포린-4-술폰아미드;
(22) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
(23) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸퓨란-2-술폰아미드;
(24) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-(1,3-다이옥솔란-2-일)퓨란-2-술폰아미드;
(25) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-술폰아미드;
(26) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퓨란-3-술폰아미드;
(27) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-클로로-6-메틸벤젠술폰아미드;
(28) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-4-플로로벤젠술폰아미드;
(29) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-2-플로로벤젠술폰아미드;
(30) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
(31) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드;
(32) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-클로로벤젠술폰아미드;
(33) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로벤젠술폰아미드;
(34) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,3-클로로벤젠술폰아미드;
(35) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤젠술폰아미드;
(36) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-술폰아미드;
(37) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤조푸란-7-술폰아미드;
(38) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)크로만-8-술폰아미드;
(39) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-술폰아미드;
(40) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-술폰아미드;
(41) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-술폰아미드;
(42) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐) -1-메틸-1H-인돌-7-술폰아미드;
(43) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드; 및
(44) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-클로로싸이오펜-4-술폰아미드.
표 1
화학식 구 조 화학식 구 조
1
Figure PCTKR2011009091-appb-I000002
 2
Figure PCTKR2011009091-appb-I000003
3
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 4
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5
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 6
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7
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 8
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9
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 10
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 44
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본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산,(D) 또는(L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 염기 및 용매 하에서 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제 1항의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2011009091-appb-I000046
(상기 반응식 1에서, R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 염기는 리튬(비스트리메틸실릴)아미드이고 상기 용매는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 용매인 테트라하이드로퓨란에 넣고 녹인 후, 0 ℃에서 염기인 리튬(비스트리메틸실릴)아미드를 천천히 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 화학식 1의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체를 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 4의 화합물을 염기 및 용매 하에서 화학식 5의 설포닐 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제 1항의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2011009091-appb-I000047
(상기 반응식 1에서,
R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 염기는 피리딘이고 상기 용매는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
구체적으로, 용매인 디클로로메탄에 상기 화학식 4의 화합물과 상기 화학식 5의 설포닐 화합물 및 염기인 피리딘을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하여 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 Raf 키나제 과활성에 의해 유발되는 질환으로는 질환은 암 특히, 흑색종, 대장암, 전립선암, 감상선암 및 난소암 등을 포함할 수 있다.
Raf 단백질에는 A-raf, B-Raf, C-Raf의 세 가지 기능을 하는 이성질형태(isoform)가 있는데(Biochim. Biophys. Acta., 2003, 1653, 25~40), 그 중에서 B-Raf가 Ras에서 MEK 신호전달을 연결하는데 중요한 역할을 한다. 지금까지 연구 결과에 의하면 B-raf는 세포증식에 관련된 중요한 이성형(isoform) 단백질로 종양 발생성 Ras의 중요한 표적으로써, 체내 비정상적인 돌연변이는 B-raf의 경우에만 확인되어 왔고, 악성 피부 흑색종에서 30~60%의 빈도로 발생하고(Nature, 2002, 417, 949~954), 갑상선암에서 30~50%, 대장암 5~20%, 및 난소암에서 30% 이하의 빈도로 발생하고 있는 것으로 알려져 있으며(Nature Rev. Mol. Cell Biology, 2004, 5, 875~885), 돌연변이화 된 B-raf 단백질은 NIH3T3 세포(Nature, 2002, 417, 949~954) 및 흑색세포(Cancer Res., 2004, 64, 2338~2342)에서 형질전환하고, 또한 흑색종의 생존 및 형질전환(Cancer Res., 2003, 63, 5198~5202)에 필수적인 것으로 나타났다. 상기 돌연변이는 B-raf의 키나제 활성을 증가시키고, Ras 및 성장 인자 수용체 활성화 결과 ERK의 구조적 활성을 포함하는 하위신호전달경로로 Raf/MEK/ERK 신호를 전달하는 것으로 여겨진다.
이에, 이에, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체의 B-raf 키나제 활성, B-raf 세포활성을 측정한 결과, B-raf 키나제에 대해 우수한 저해활성을 나타내었다(실험예 1 참조). 또한, 생체외(in vitro) 실험에서 B-raf 세포활성에 대해 우수한 저해활성을 나타내었다(실험예 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체는 Raf 키나제 과활성을 유발시키는 B-raf 키나제 및 B-raf 세포활성에 대하여 우수한 저해활성을 나타내므로 Raf 키나제 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Raf 키나제 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
상기 Raf 키나제 과활성에 의해 유발되는 질환으로는 질환은 암 특히, 흑색종, 대장암, 전립선암, 감상선암 및 난소암 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 Raf 키나제 과활성 억제제로 작용하므로써 Raf 키나제 과활성으로 유발되는 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체를 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 프탈라지논 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 프탈라지논 유도체는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 프탈라지논 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 프탈라지논 유도체를 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-2-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000048
단계 1: 2,6-디플로로-3-니트로 벤조산의 제조
2,6-디플로로 벤조산(1.4 g, 9 mmol)에 진한 황산(5 mL)을 넣고 0 ℃에서 포타슘나이트레이트(1 g, 9.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물의 온도를 실온으로 올린 후 24시간 교반하였다. 반응 용액에 얼음물을 부은 후 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하고 잔여물을 감압여과하여 얻은 고체를 디에틸에테르로 씻어주고 건조하여 목적 화합물인 2,6-디플로로-3-니트로 벤조산을 1.3 g(수율: 71 %)얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.37(td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 2: 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-니트로페닐카바메이트의 제조
디클로로메탄과 N,N-디메틸폼아미드 혼합용매에 상기 단계 1에서 제조한 2,6-디플로로-3-니트로 벤조산(16 g, 79 mmol)을 넣고 옥살릴 클로라이드(14 mL, 158 mmol)를 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 교반하고 용매를 농축 후 잔여물을 디클로로메탄과 N,N-디메틸폼아미트로 묽히고 0 ℃로 온도를 낮췄다. 소듐아자이드(5.6 g, 87 mmol)를 조금씩 천천히 넣어주었다. 실온에서 30 분 교반 후 터셔리부탄올(40 mL)을 가하였다. 반응물을 3시간 환류 교반하여 주고 반응 종료 후 용매를 감압 농축하였다. 농축 후 잔여물을 탄산수소 나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하여 유기물을 농축하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물인 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-니트로페닐카바메이트을 20 g(수율: 93 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.00(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.46(bs, 1H), 1.51(s, 9H).
단계 3: 터셔리-부틸-3-아미노-2,6-디플로로페닐카바메이트의 제조
메탄올 용매에 상기 단계 2에서 제조한 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-니트로페닐카바메이트(1 g, 3.6 mmol)를 녹인 후 팔라듐 카본(100 mg)을 넣고 수소 압력 하에서 15시간 교반한다. 반응 완료 후 셀라이트 여과 후 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물인 터셔리-부틸-3-아미노-2,6-디플로로페닐카바메이트을 0.76 g(수율: 86 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.74(m, 1H), 6.59(m, 1H), 5.95(bs, 1H), 3.62(bs, 2H), 1.51(s, 9H).
단계 4: 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐카바메이트의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 3에서 제조한 터셔리-부틸-3-아미노-2,6-디플로로페닐카바메이트(100 mg, 0.41 mmol)을 넣고 녹였다. 반응 용액에 2-프로판술포닐 클로라이드(50 uL, 0.45 mmol)와 피리딘(36 uL, 0.045 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐카바메이트을 94 mg(수율: 65 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.43(td, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 6.97(bs, 1H), 6.90(td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) 6.33(bs, 1H), 3.25(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.39(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 5: N-(3-아미노-2,4-디플로로페닐)프로판-2-술폰아미드의 제조
에틸아세테이트 용매에 상기 단계 4에서 제조한 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐카바메이트(100 mg, 0.3 mmol)를 넣고 하이드로겐클로라이드(4M solution in 1,4-dioxane)를 가하여 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 농축하여 감압 여과 후 남은 고체를 디에틸 에테르와 헥산으로 씻어주고 건조하여 목적물인 N-(3-아미노-2,4-디플로로페닐)프로판-2-술폰아미드을 65 mg(수율: 91 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.93(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.25(bs, 1H), 3.83(bs, 2H), 3.28(m, 1H), 1.42(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 6: 6-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린의 제조
에틸아세테이트 용매에 6-클로로-9H-푸린(500 mg, 3.2 mmol), 4-메틸벤젠술포닐산(12 mg, 0.07 mmol)과 3,4-디히드로-2H-피란(0.9 mL, 9.7 mmol)을 넣고 교반하였다. 반응물을 90 ℃에서 고체가 다 녹을 때까지 약 1시간 가량 교반하였다. 용매를 농축 후 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 6-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린을 749 mg(수율: 97 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.77(s, 1H), 8.36(s,1H), 5.80(dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.21-1.67(m, 6H).
단계 7: 6-(2-플로로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린의 제조
에탄올과 물(5/1)의 혼합용매에 상기 단계 6에서 제조한 6-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린(239 mg, 1 mmol), 2-플로로피리딘-3-일 보론산(189 mg, 1.3 mmol), 포타슘 아세테이트(216 mg, 2.2 mmol)와 비스(디-터셔리-부틸-(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(14 mg, 0.02 mmol)을 넣고 반응물을 질소 압력 하에서 80 ℃에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 용액을 농축하고 물과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축 후 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물인 6-(2-플로로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린을 279 mg(수율: 93 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.09(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.56(m, 1H), 8.47(m, 1H), 7.62(m, 1H), 5.84(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.76(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.03(dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 2H), 1.79-1.60(m, 3H).
단계 8: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-2-술폰아미드의 제조
상기 단계 5에서 제조한 N-(3-아미노-2,4-디플로로페닐)프로판-2-술폰아미드(20 mg, 0.07 mmol)와 상기 단계 7에서 제조한 6-(2-플로로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린(19 mg, 0.063 mmol)를 넣고 녹인 후 0 ℃에서 리튬(비스트리메틸실릴)아미드(1.0 M solution in THF)를 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 교반하고 반응 완료 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-2-술폰아미드을 25 mg(수율: 75 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.63(bs, 1H), 9.67(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.26(dd, J = 4.8, 2.0Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.01(m, 2H), 6.41(bs, 1H), 5.91(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.24-1.71(m, 6H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 9: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-2-술폰아미드의 제조
상기 단계 8에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-2-술폰아미드(20 mg, 0.038 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-2-술폰아미드을 15 mg(수율: 92 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.54(bs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.16(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.45(td, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 3.31(m, 1H), 1.44(d, J = 6.8 Hz, 6H).
<실시예 2> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000049
단계 1 내지 단계 3: 터셔리-부틸-3-아미노-2,6-디플로로페닐카바메이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1 내지 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물인 터셔리-부틸-3-아미노-2,6-디플로로페닐카바메이트를 얻었다.
단계 4: 벤질 터셔리부틸(2,4-디플로로-1,3-페닐렌)디카바메이트의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 3에서 제조한 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-니트로페닐카바메이트(305 mg, 1.25 mmol), 디이소프로필에틸아민(371 uL, 2.13 mmol)과 벤질 클로로포메이트(194 uL, 1.38 mmol)을 넣고 실온에서 5시간 동안 교반 시켰다. 반응 종료 후 물과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 여과하여 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물인 벤질 터셔리부틸(2,4-디플로로-1,3-페닐렌)디카바메이트를 402 mg(수율: 85 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.94(bs, 1H), 7.39(m, 5H), 6.93(td, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.82(bs, 1H), 5.98(bs, 1H), 5.23(s, 2H), 1.52(s, 9H).
단계 5: 벤질 3-아미노-2,4-디플로로페닐카바메이트의 제조
에틸아세테이트 용매에 상기 단계 4에서 제조한 벤질 터셔리부틸(2,4-디플로로-1,3-페닐렌)디카바메이트(400 mg, 1.06 mmol)를 넣고 4 M 하이드로겐 클로라이드 용액(1.3 mL, 4M in 1,4-다이옥산)을 가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 농축하여 감압 여과 한 고체를 디에틸 에테르로 씻어주어 목적물인 벤질 3-아미노-2,4-디플로로페닐카바메이트을 276 mg(수율: 94 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.40(m, 6H), 6.80(dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.74(bs, 1H), 5.23(s, 2H), 3.76(bs, 2H).
단계 6 및 단계 7: 6-(2-플로로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린의 제조
상기 실시예 1의 단계 6 및 단계 7과 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 6-(2-플로로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린을 얻었다.
단계 8: 벤질-2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐 카바메이트의 제조
무수 테트라히드로푸란에 상기 단계 5에서 제조한 벤질 3-아미노-2,4-디플로로페닐카바메이트(100 mg, 0.32 mmol)와 상기 단계 7에서 제조한 6-(2-플로로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린(86 mg, 0.29 mmol)을 넣고 녹인 후 0 ℃에서 리튬(비스트리메틸실릴)아미드(1.0 M solution in THF, 1.45 mL)를 천천히 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 반응 완료 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 벤질-2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐 카바메이트를 128 mg(수율: 80 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.57(s, 1H), 9.66(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.28(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H ), 7.92(bs, 1H), 7.40(m, 5H), 6.98(m, 3H), 5.89(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.22(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.23-1.68(m, 6H).
단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
메탄올 용매에 상기 단계 8에서 제조한 벤질-2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐 카바메이트(100 mg, 0.18 mmol)를 녹인 후 팔라듐/카본(50 mg)을 넣고 수소 압력 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과 후 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물인 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 51 mg(수율: 67 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.49(s, 1H), 9.63(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.30(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H ), 6.92(m, 1H), 6.82(td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.60(td, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.49(bs, 2H), 2.22-1.69(m, 6H).
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 3-(트리플로로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(8 uL, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄 으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드을 16 mg(수율: 54 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.63(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.16(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.10(bs, 1H), 7.01(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95(dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 5.89(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.24(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드(26 mg, 0.040 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드를 21 mg(수율: 95 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.49(s, 1H), 9.60(bs, 1H), 8.50(s, 1H), 8.06(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97(m, 4H), 7.21(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.10-7.00(m, 2H).
<실시예 3> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000050
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 4-(트리플로로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(13 mg, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드를 29 mg(수율: 97 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.50(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.15(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.95(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 5.89(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드(26 mg, 0.040 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드를 19 mg(수율: 88 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.92(bs, 1H), 11.03(s, 1H), 9.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.26(bs, 1H), 9.11(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.28(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(m, 1H), 7.02(m, 2H).
<실시예 4> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)싸이오펜-2-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000051
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10 : N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)싸이오펜-2-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 3-싸이오펜술포닐 클로라이드(13 mg, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)싸이오펜-2-술폰아미드를 25 mg(수율: 92 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.63(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.22(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.00(m, 3H), 6.77(s, 1H), 5.90(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)싸이오펜-2-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드(20 mg, 0.035 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)싸이오펜-2-술폰아미드을 14 mg(수율: 81 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.68(bs, 1H), 9.62(bs, 1H), 8.99(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.14(m, 1H), 7.77(dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 7.08(m, 3H).
<실시예 5> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000052
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol)을 넣고 녹였다. 반응 용액에 1-프로판술포닐 클로라이드(6 uL, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드를 23 mg(수율: 94 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.65(s, 1H), 9.67(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.27(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.01(m, 2H), 6.46(s, 1H), 5.91(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.11(m, 2H), 2.41-1.71(m, 8H), 1.07(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드(20 mg, 0.038 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)프로판-1-술폰아미드를 15 mg(수율: 88 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.48(bs, 1H), 9.67(bs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.17(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.42(td, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 3.12(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.07(t, J = 7.2 Hz, 3H).
<실시예 6> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디클로로벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000053
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10: 3,4-디클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 3,4-디클로로벤젠술포닐 클로라이드(17 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 3,4-디클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드를 26 mg(수율: 89 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.55(bs, 1H), 9.65(m, 1H), 9.00(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.18(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.00(m, 2H), 6.91(s, 1H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.86(m, 1H), 2.23-1.61(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디클로로벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 3,4-디클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드(20 mg, 0.032 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디클로로벤젠술폰아미드를 14 mg(수율: 81 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.97(bs, 1H), 11.14(bs, 1H), 9.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.47(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.31(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.67(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.48(m, 2H), 7.05(m, 2H).
<실시예 7> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤조푸란-2-술폰아미드의 제조
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아민)페닐)벤조푸란-2-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 2-벤조푸란술포닐 클로라이드(15 mg, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아민)페닐)벤조푸란-2-술폰아미드를 26 mg(수율: 90 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(bs, 1H), 9.61(dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.03(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.33(m, 7H), 6.94(m, 2H), 5.88(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.23-1.61(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤조푸란-2-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아민)페닐)벤조푸란-2-술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤조푸란-2-술폰아미드를 14 mg(수율: 81 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.45(bs, 1H), 9.55(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.89(dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.31(m, 4H), 7.05(td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H).
<실시예 8> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-클로로-2-플로로벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000055
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10: 4-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-플로로벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 4-클로로-2-플로로벤젠술포닐 클로라이드(16 mg, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 4-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-플로로벤젠술폰아미드를 26 mg(수율: 91 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.52(bs, 1H), 9.62(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.17(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.22(m, 3H), 6.95(m, 2H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.67(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-클로로-2-플로로벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 4-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-플로로벤젠술폰아미드(20 mg, 0.032 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-클로로-2-플로로벤젠술폰아미드를 15 mg(수율: 88 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.49(bs, 1H), 9.65(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.10(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13(m, 2H), 7.01(m, 1H).
<실시예 9> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000056
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol),(2-니트로페닐)메탄술포닐 클로라이드(12 mg, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드를 25 mg(수율: 87 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.64(bs, 1H), 9.65(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.24(m, 1H), 8.05(m, 1H), 7.54(m, 3H), 7.48(m, 1H), 6.95(m, 2H), 6.86(s, 1H), 5.89(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.22(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 2.22-1.66(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드(20 mg, 0.032 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드를 17 mg(수율: 87 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.50(bs, 1H), 9.64(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.20(m, 1H), 8.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.62(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24(m, 1H), 7.11(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01(m, 1H), 4.85(s, 2H).
<실시예 10> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000057
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드(12 mg, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드를 28 mg(수율: 96 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.45(s, 1H), 9.59(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.16(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.16(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96(m, 2H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.84(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.21-1.63(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드(20 mg, 0.032 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드를 16 mg(수율: 16 mg) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.50(bs, 1H), 9.59(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.11(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10(m, 3H), 6.98(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.72(s, 3H).
<실시예 11> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000058
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 시클로헥산술포닐 클로라이드(10 mg, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산술폰아미드를 24 mg(수율: 91 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.63(s, 1H), 9.67(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.26(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.46(s, 1H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.23-1.23(m, 16H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로헥산술폰아미드의 제조
N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)시클로헥산술폰아미드(20 mg, 0.035 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로헥산술폰아미드를 15 mg(수율: 90 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 11.50(bs, 1H), 9.60(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.18(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.05(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.23(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.77-1.18(m, 6H).
<실시예 12> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메톡시)벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000059
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(트리플로로메톡시)벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 4-(트리플로로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드(18 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(트리플로로메톡시)벤젠술폰아미드를 26 mg(수율: 87 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.62(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.29(m, 2H), 6.97(m, 3H), 5.89(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메톡시)벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-(트리플로로메톡시)벤젠술폰아미드(20 mg, 0.031 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메톡시)벤젠술폰아미드를 16 mg(수율: 89 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.43(bs, 1H), 9.63(m, 1H), 8.98(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.13(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13(m, 2H), 7.02(m, 1H).
<실시예 13> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-플로로-2-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000060
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-플로로-2-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 4-플로로-2-(트리플로로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(18 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-플로로-2-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드를 27 mg(수율: 89 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.45(s, 1H), 9.59(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.96(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.12(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00(dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.39(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.26(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.87(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.20(m, 1H), 3.82(m, 1H), 2.21-1.62(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-플로로-2-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-플로로-2-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드(20 mg, 0.031 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-플로로-2-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드를 16 mg(수율: 90 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.45(bs, 1H), 9.64(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.14(m, 1H), 8.06(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.02(m, 3H).
<실시예 14> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000061
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: 3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 3-클로로-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드(16 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드를 26 mg(수율: 90 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.61(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.20(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(m, 2H), 7.04(s, 1H), 6.90(m, 2H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.21-1.66(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드를 15 mg(수율: 86 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.44(bs, 1H), 9.63(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.13(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(m, 2H), 7.01(m, 1H), 2.65(s, 3H).
<실시예 15> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-2-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000062
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)푸란-2-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 10에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 푸란-2-술포닐 클로라이드(12 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)푸란-2-술폰아미드를 24 mg(수율: 94 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.54(s, 1H), 9.63(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.23(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.96(m, 3H), 6.45(dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.21-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-2-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)푸란-2-술폰아미드(20 mg, 0.036 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-2-술폰아미드를 15 mg(수율: 88 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.51(bs, 1H), 10.55(s, 1H), 9.67(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.19(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.07(m, 4H), 6.65(s, 1H).
<실시예 16> 메틸-3-(N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)술파모일)씨오펜-2-카프복실에이트의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000063
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: 메틸-3-(N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)술파모일)씨오펜-2-카르복실에이트의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 메틸-3-(클로로술포닐)씨오펜-2-카르복실에이트(17 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 메틸-3-(N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)술파모일)씨오펜-2-카르복실에이트를 25 mg(수율: 86 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.47(s, 1H), 9.61(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.19(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46(m, 3H), 6.97(m, 2H), 5.89(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.61(m, 6H).
단계 11: 메틸-3-(N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)술파모일)씨오펜-2-카프복실에이트의 제조
상기 단계 10에서 제조한 메틸-3-(N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)술파모일)씨오펜-2-카르복실에이트(20 mg, 0.032 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 메틸-3-(N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)술파모일)씨오펜-2-카프복실에이트를 15 mg(수율: 87 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.47(bs, 1H), 9.64(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.15(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 7.02(m, 1H), 3.84(s, 3H).
<실시예 17> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)씨오펜-3-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000064
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)씨오펜-3-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 씨오펜-3-술포닐 클로라이드(13 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)씨오펜-3-술폰아미드를 25 mg(수율: 94 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.61(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.21(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 7.26(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.75(s, 1H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.21-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)씨오펜-3-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)씨오펜-3-술폰아미드(20 mg, 0.035 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)씨오펜-3-술폰아미드를 14 mg(수율: 85 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.45(bs, 1H), 9.61(bs, 1H), 9.00(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.17(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.29(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14(m, 2H), 7.03(m, 1H).
<실시예 18> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-3-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000065
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)푸란-3-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 10에서 제조한 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 푸란-3-술포닐 클로라이드(12 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)푸란-3-술폰아미드를 23 mg(수율: 89 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.62(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.22(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.40(m, 2H), 6.97(m, 2H), 6.77(s, 1H), 6.57(s, 1H), 5.88(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 3.83(m, 1H), 2.21-1.66(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-3-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)푸란-3-술폰아미드(20 mg, 0.036 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-3-술폰아미드를 16 mg(수율: 92 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.49(bs, 1H), 9.61(m, 1H), 8.98(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.17(m, 2H), 7.79(m, 1H), 7.08(s, 4H), 6.64(s, 1H).
<실시예 19> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로프로판술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000066
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 시클로프로판술포닐 클로라이드(10 mg, 0.052 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드를 24 mg(수율: 96 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.63(bs, 1H), 9.67(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.25(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.02(m, 2H), 6.47(s, 1H), 5.91(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.53(m, 1H) 2.24-1.71(m, 6H), 1.20(m, 2H), 1.17(m, 2H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로프로판술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)시클로프로판술폰아미드(20 mg, 0.038 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로프로판술폰아미드를 13 mg(수율: 79 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.7(bs, 1H), 9.66(m, 1H), 9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.20(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.03(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.64(m, 1H), 0.90(m, 1H).
<실시예 20> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,4-디메틸씨아졸-5-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000067
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2,4-디메틸싸이아졸-5-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 2,4-디메틸싸이아졸-5-술포닐 클로라이드(12 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2,4-디메틸싸이아졸-5-술폰아미드를 25 mg(수율: 87 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.53(s, 1H), 9.63(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.25(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.00(m, 3H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.24-1.73(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,4-디메틸씨아졸-5-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2,4-디메틸싸이아졸-5-술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,4-디메틸씨아졸-5-술폰아미드를 15 mg(수율: 91 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 13.86(s, 1H), 11.49(s, 1H), 10.50(s, 1H), 9.66(d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.19(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.19(m, 2H), 7.04(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.34(s, 3H).
<실시예 21> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)모르포린-4-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000068
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)모르포린-4-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(50 mg, 0.120 mmol), 모르포린-4-술포닐 클로라이드(24 mg, 0.130 mmol)와 피리딘(11 uL, 0.130 mmol)을 넣고 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)모르포린-4-술폰아미드를 59 mg(수율: 86 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.62(s, 1H), 9.66(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.30(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.02(m, 2H), 6.58(bs, 1H), 5.91(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.23-1.73(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)모포린-4-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)모르포린-4-술폰아미드(12 mg, 0.020 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)모포린-4-술폰아미드를 9 mg(수율: 94 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 13.86(s, 1H), 11.55(s, 1H), 9.65(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.20(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.04(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.12(m, 2H).
<실시예 22> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000069
단계 1 내지 단계 3: 터셔리-부틸-3-아미노-2,6-디플로로페닐카바메이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1 내지 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 터셔리-부틸-3-아미노-2,6-디플로로페닐카바메이트를 제조하였다.
단계 4: 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)페닐카바메이트의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 3에서 제조한 터셔리-부틸-3-아미노-2,6-디플로로페닐카바메이트(50 mg, 0.20 mmol)을 넣고 녹였다. 반응 용액에 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드(44 uL, 0.25 mmol)와 피리딘(50 uL, 0.61 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)페닐카바메이트를 74 mg(수율: 95 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.96(bs, 1H), 8.82(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.03(m, 1H), 3.25(s, 3H), 1.40(s, 9H).
단계 5: N-(3-아미노-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드의 제조
에틸아세테이트 용매에 상기 단계 4에서 제조한 터셔리-부틸-2,6-디플로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)페닐카바메이트(67 mg, 0.17 mmol)를 넣고 하이드로겐클로라이드(4M solution in 1,4-dioxane)를 가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 농축하여 감압 여과 후 남은 고체를 디에틸 에테르와 헥산으로 씻어주고 건조하여 목적물인 N-(3-아미노-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드를 55 mg(수율: 99 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.49(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.96(bs, 1H), 6.90(m, 1H), 6.74(m, 1H), 3.72(s, 3H).
단계 6 및 단계 7: 6-(2-플로로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린의 제조
상기 실시예 1의 단계 6 및 단계 7과 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 6-(2-플로로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린을 제조하였다.
단계 8: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드의 제조
상기 단계 5에서 제조한 N-(3-아미노-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드(45 mg, 0.16 mmol)와 상기 단계 7에서 제조한 6-(2-플로로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린(43 mg, 0.14 mmol)를 넣고 녹인 후 0 ℃에서 리튬(비스트리메틸실릴)아미드(1.0 M solution in THF)를 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응 완료 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드를 65 mg(수율: 82 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.37(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.97(s, 1H), 9.60(s, 1H), 9.09(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.97(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.77(dd, J = 21.2, 6.4 Hz, 2H), 7.21(m, 1H), 7.06(m, 2H), 5.88(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.67(s, 1H), 2.35-1.12(m, 6H).
단계 9: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드의 제조
상기 단계 8에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드(15 mg, 0.026 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드를 11 mg(수율: 88 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.52(bs, 1H), 9.71(bs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.18(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.03(m, 1H), 3.68(s, 3H).
<실시예 23> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸퓨란-2-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000070
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-5-메틸퓨란-2-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(50 mg, 0.120 mmol), 5-메틸퓨란-2-술포닐 클로라이드(24 mg, 0.130 mmol)와 피리딘(11 uL, 0.130 mmol)을 넣고 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-5-메틸퓨란-2-술폰아미드를 58 mg(수율: 85 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.56(s, 1H), 9.65(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.25(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.00(m, 3H), 6.47(dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.24-1.84(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸퓨란-2-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-5-메틸퓨란-2-술폰아미드(12 mg, 0.020 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸퓨란-2-술폰아미드를 8 mg(수율: 81 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 13.88(bs, 1H), 11.53(bs, 1H), 10.52(s, 1H), 9.68(d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.07(m, 4H), 6.67(m, 1H), 2.63(s, 3H).
<실시예 24> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-(1,3-다이옥솔란-2-일)퓨란-2-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000071
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-5-(1,3-다이옥솔란-2-일)퓨란-2-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(50 mg, 0.120 mmol), 5-(1,3-다이옥솔란-2-일)퓨란-2-술포닐 클로라이드(24 mg, 0.130 mmol)와 피리딘(11 uL, 0.130 mmol)을 넣고 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-5-(1,3-다이옥솔란-2-일)퓨란-2-술폰아미드를 71 mg(수율: 94 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.54(s, 1H), 9.64(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.24(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.15(s, 1H), 6.98(m, 3H), 5.86(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 4.05(m, 4H), 3.84(m, 1H), 2.21-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-(1,3-다이옥솔란-2-일)퓨란-2-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-5-(1,3-다이옥솔란-2-일)퓨란-2-술폰아미드(12 mg, 0.020 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-(1,3-다이옥솔란-2-일)퓨란-2-술폰아미드를 9 mg(수율: 81 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.51(bs, 1H), 10.54(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.19(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.09(m, 4H), 4.12(m, 4H).
<실시예 25> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000072
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(50 mg, 0.120 mmol), 2,5-다이메틸퓨란-3-술포닐 클로라이드(24 mg, 0.130 mmol)와 피리딘(11 uL, 0.130 mmol)을 넣고 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-술폰아미드를 64 mg(수율: 91 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.57(s, 1H), 9.65(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.25(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.04(m, 2H), 6.69(s, 1H), 5.90(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.26-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-술폰아미드(12 mg, 0.020 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-술폰아미드를 9 mg(수율: 89 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.50(bs, 1H), 9.64(m, 1H), 9.02(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.18(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.15(m, 3H), 7.03(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.84(s, 3H).
<실시예 26> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퓨란-3-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000073
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 2,6-디플로로-N-1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조하였다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퓨란-3-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(50 mg, 0.120 mmol), 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퓨란-3-술포닐 클로라이드(24 mg, 0.130 mmol)와 피리딘(11 uL, 0.130 mmol)을 넣고 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퓨란-3-술폰아미드를 72 mg(수율: 94 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.59(s, 1H), 9.66(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.31(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 6.96(m, 2H), 6.78(s, 1H), 5.98(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.30(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.15(s, 3H), 2.26-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퓨란-3-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퓨란-3-술폰아미드(12 mg, 0.020 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물인 N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퓨란-3-술폰아미드를 9 mg(수율: 85 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.66(bs, 1H), 9.61(m, 1H), 8.99(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.21(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.12(m, 3H), 6.87(m, 1H), 3.21(s, 3H).
<실시예 27> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-2-클로로-6-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000074
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: 2-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-6-메틸벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 2-클로로-6-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드(16 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.62(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.18(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.38(m, 3H), 7.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93(m, 2H), 5.89(dd, J = 8, 2.4 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.21-1.70(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-클로로-6-메틸벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 2-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-6-메틸벤젠술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.17(bs, 1H), 11.53(s, 1H), 10.74(s, 1H), 9.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.32(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 2.64(s, 3H).
<실시예 28> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-3-클로로-4-플로로벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000075
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: 3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-플로로벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 3-클로로-4-플로로벤젠-1-술포닐 클로라이드(16 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.55(s, 1H), 9.62(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.18(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.66(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.02(m, 2H), 5.91(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.86(m, 1H), 2.20-1.65(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-4-플로로벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-플로로벤젠술폰아미드(20 mg, 0.032 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.15(bs, 1H), 11.42(s, 1H), 10.28(s, 1H), 9.77(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.30(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50(m, 3H), 7.01(m, 2H).
<실시예 29> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-3-클로로-2-플로로벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000076
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: 3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-플로로벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 3-클로로-2-플로로벤젠-1-술포닐 클로라이드(16 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.55(s, 1H), 9.63(m, 1H), 8.99(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.94(m, 2H), 5.91(m, 1H), 4.23(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 2.19-1.72(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-4-플로로벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-플로로벤젠술폰아미드(20 mg, 0.032 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.47(brs, 1H), 9.63(brs, 1H), 9.00(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.15(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.92(m, 2H).
<실시예 30> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)피리딘-3-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000077
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)피리딘-3-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 피리딘-3-술포닐 클로라이드(12 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.43(s, 1H), 8.89(m, 2H), 8.63(s, 1H), 8.34(m, 1H), 8.04(s, 2H), 7.36(m, 1H), 6.91(m, 2H), 5.79(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.10-1.54(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)피리딘-3-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)피리딘-3-술폰아미드(19 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.41(s, 1H), 9.44(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.42(m, 2H), 8.03(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.36(m, 2H), 6.91(m, 1H).
<실시예 31> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000078
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드(13 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.63(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.21(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.31(m, 4H), 7.03(s, 1H), 6.95(m, 3H), 5.89(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.19-1.70(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드(19 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.42(s, 1H), 10.31(s, 1H ), 9.75(m, 1H), 8.97(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.17(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.43(m, 3H), 7.03(m, 1H), 6.91(m, 1H), 5.91(m, 1H), 2.65(s, 3H).
<실시예 32> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-2-클로로벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000079
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: 2-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 2-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드(15 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.51(s, 1H), 9.62(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.19(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 8.04(m, 1H ), 7.52(m, 2H), 7.38(m, 3H), 6.94(m, 2H), 5.89(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.19-1.70(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-클로로벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 2-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.10(s, 1H), 11.42(s, 1H), 10.28(s, 1H ), 9.77(dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.30(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54(m, 3H), 7.42(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.94(m, 1H).
<실시예 33> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-3-클로로벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000080
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: 3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 3-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드(15 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.54(s, 1H), 9.64(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.20(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65(m, 1H ), 7.55(m, 1H), 7.53(m, 3H), 7.40(m, 2H), 7.01(m, 3H), 5.90(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.77(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.04(s, 1H), 9.78(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 9.16(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.33(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.40(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04(m, 2H).
<실시예 34> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-2,3-클로로벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000081
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: 2,3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 2,3-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드(17 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.55(s, 1H), 9.63(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.99(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.97(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 7.30(m, 2H), 6.93(m, 2H), 5.89(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.19-1.72(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,3-클로로벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 2,3-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드(21 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.17(s, 1H), 11.53(s, 1H), 10.74(s, 1H), 9.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.32(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00(m, 2H).
<실시예 35> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)벤젠술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000082
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 벤젠술포닐 클로라이드(12 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.49(s, 1H), 9.62(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.19(m, 1H), 7.80(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.89(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.73(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤젠술폰아미드(19 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 13.19(s, 1H), 11.39(s, 1H), 9.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.98(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.11(m, 1H), 6.76(m, 2H).
<실시예 36> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000083
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 2,3-디하이드로벤조푸란-7-술포닐 클로라이드(15 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.47(s, 1H), 9.62(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.41(m, 2H), 7.15(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39(m, 2H), 5.90(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.76(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.24(t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.23-1.71(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.47(brs, 1H), 9.63(brs, 1H), 9.00(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.15(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.37(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08(m, 2H), 7.02(m, 1H), 6.91(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.22(t, J = 8.8 Hz, 2H).
<실시예 37> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)벤조푸란-7-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000084
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤조푸란-7-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 벤조푸란-7-술포닐 클로라이드(15 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.41(s, 1H), 9.59(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.14(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.78(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.31(m, 2H), 5.88(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.19-1.72(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤조푸란-7-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤조푸란-7-술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 13.87(s, 1H), 11.55(s, 1H), 10.51(s, 1H), 9.74(d, J = 14.8 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.20(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.11(m, 3H), 7.01(m, 1H).
<실시예 38> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)크로만-8-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000085
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)크로만-8-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 크로만-8-술포닐 클로라이드(16 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.47(s, 1H), 9.62(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.16(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 6.90(m, 3H), 5.89(m, 1H), 4.37(t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.24(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.80(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.23-1.73(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)크로만-8-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)크로만-8-술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.08(s, 1H), 9.91(brs, 1H), 9.78(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 9.18(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.30(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.23(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00(m, 1H), 6.96(m, 2H), 3.97(t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.75(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.09(m, 2H).
<실시예 39> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000086
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-술포닐 클로라이드(17 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.46(s, 1H), 9.59(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.33(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.74(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.89(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.22-1.80(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-술폰아미드(21 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.42(brs, 1H), 9.62(brs, 1H), 8.95(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.50(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05(m, 2H), 7.81(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.10(m, 2H), 6.99(m, 1H), 2.84(s, 3H).
<실시예 40> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000087
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 1-메틸-1H-인돌-5-술포닐 클로라이드(16 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.29(s, 1H), 9.99(s, 1H), 9.57(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.07(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08(m, 2H), 6.99(m, 1H), 6.62(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.86(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.75(m, 1H), 2.41-1.65(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.04(s, 1H), 11.59(brs, 1H), 9.86(s, 1H), 9.76(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 9.16(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.26(m, 2H), 7.72(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.14(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97(m, 2H), 6.57(dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.77(s, 3H).
<실시예 41> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000088
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 1-메틸-1H-인돌-5-술포닐 클로라이드(16 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.27(s, 1H), 10.18(s, 1H), 9.57(dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.15(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.01(m, 3H), 6.82(d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.87(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.08(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.76(m, 1H), 2.35-1.63(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.12(s, 1H), 11.89(brs, 1H), 10.50(s, 1H), 9.77(d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.22(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.28(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.11(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97(m, 2H), 6.88(m, 1H), 3.73(s, 3H).
<실시예 42> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐) -1-메틸-1H-인돌-7-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000089
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-인돌-7-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 1-메틸-1H-인돌-7-술포닐 클로라이드(16 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.59(s, 1H), 9.65(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.26(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84(m, 2H), 7.16(m, 3H), 7.06(brs, 1H), 6.97(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.63(d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.90(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.29(s, 3H), 4.25(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.23-1.70(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-7-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-인돌-7-술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.13(s, 1H), 11.64(brs, 1H), 10.34(brs, 1H), 9.77(dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 9.25(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.39(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.00(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.62(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.35(s, 3H).
<실시예 43> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000090
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드(13 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.54(s, 1H), 9.63(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.63(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.24(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.69(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(brs, 1H), 6.98(m, 2H), 5.89(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83(m, 1H), 2.22-1.72(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드(19 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.60(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.20(dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 6.98(m, 2H), 3.86(s, 3H).
<실시예 44> N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4- 디플로로페닐)-5-클로로싸이오펜-4-술폰아미드의 제조
Figure PCTKR2011009091-appb-I000091
단계 1 내지 단계 9: 2,6-디플로로-N 1 -(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
상기 실시예 2의 단계 1 내지 단계 9와 동일한 방법으로 수행하여 목적물인 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 얻었다.
단계 10: 5-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)싸이오펜-2-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 용매에 상기 단계 9에서 제조한 2,6-디플로로-N1-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 5-클로로싸이오펜-2-술포닐 클로라이드(15 mg, 0.07 mmol)와 피리딘(8 uL, 0.094 mmol)을 넣고 50 ℃에서 2시간 교반한다. 반응 완료 후 반응물을 1N 염산 수용액과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.58(s, 1H), 9.64(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(m, 1H), 8.25(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.27(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99(m, 2H), 6.86(d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.89(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.84(s, 1H), 2.22-1.72(m, 6H).
단계 11: N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-클로로싸이오펜-2-술폰아미드의 제조
상기 단계 10에서 제조한 5-클로로-N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)싸이오펜-2-술폰아미드(20 mg, 0.033 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 13.88(s, 1H), 11.52(s, 1H), 10.56(s, 1H), 9.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19(dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03(m, 1H).
<실험예 1> B-raf 키나제 활성효과 시험
본 발명의 화합물들에 대한 B-raf 키나제 저해 활성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
(1) 연쇄 신호전달 반응
원심분리튜브에 희석용매(20 mM MOPS, pH 7.2, 25 mM β-글리세롤포스페이트, 5 mM EGTA, 1 mM 나트륨 오르토바나드산염(sodium orthovanadate), 1 mM 디티오트레이톨(dithiothreitol)) 20 ㎕와 Mg/ATP 혼합용액(500 μM ATP, 75 mM 염화마그네슘) 10 ㎕을 넣고, 화학식 1의 유도체 화합물을 넣거나 대조군으로는 상기 실시예의 화합물을 넣지 않고, 활성화된 B-raf 1 ng, 비활성화된 MEK1 0.4 ng, 비활성화된 MAPK2 1 ㎍을 첨가하였다. 원심분리를 통해 튜브 안의 용액들을 바닥으로 모이게 한 다음, 30 ℃에서 30분간 반응시키고, 이 혼합용액 4 ㎕를 취하여 다음 단계시험을 진행하였다.
(2) MAPK2에 의한 기질 단백질 MBP의 인산화 반응
상기 (1)에서 취한 4 ㎕의 혼합용액에 희석용매 10 ㎕와 기질로 쓰이는 MBP 20 ㎍, 희석된 [γ-32P]ATP(1 μCi/μL) 10 ㎕를 첨가하였다. 원심분리를 통해 튜브 안의 용액들을 바닥으로 모이게 한 다음, 30 ℃에서 10분간 반응시켰다. 이 반응액 25 ㎕를 조심스레 2 cm × 2 cm P81 여과지 중앙에 30초간 올려놓았다. 이후, 상기 여과지를 0.75% 인산용액(phosphoric acid)으로 10분 단위로 3회, 아세톤(acetone)으로 5분간 1회 세척하였다. 다음으로 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 상기 여과지를 옮겨 넣고 5 ml의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 넣었다. 대조군과 비교하며 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 방사능을 읽음으로써 B-raf 활성 억제율(IC50)을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표 2
실시예 화합물 B-raf 효소활성; IC50(μM)
실시예 1 0.017
실시예 2 0.0088
실시예 3 0.030
실시예 4 0.012
실시예 5 0.023
실시예 6 0.72
실시예 7 0.832
실시예 8 0.0337
실시예 9 1.5
실시예 10 1.2
실시예 11 0.206
실시예 12 0.610
실시예 13 0.42
실시예 14 0.002
실시예 15 0.001
실시예 16 1.5
실시예 17 0.007
실시예 18 0.001
실시예 19 0.05
실시예 20 0.16
실시예 21 1.3
실시예 22 1.8
실시예 23 0.015
실시예 24 0.22
실시예 25 0.015
실시예 26 0.03
실시예 27 0.08
실시예 28 0.3
실시예 29 0.08
실시예 30 0.004
실시예 31 0.05
실시예 32 0.03
실시예 33 0.08
실시예 34 0.04
실시예 35 0.02
실시예 36 1.02
실시예 37 0.09
실시예 38 0.9
실시예 39 0.4
실시예 40 >10
실시예 41 0.55
실시예 42 0.8
실시예 43 0.12
실시예 44 0.02
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 B-raf 활성 억제율이 0.001~1.8 μM의 우수한 B-raf 활성 억제 효과를 나타내었고, 대부분의 화합물의 활성 억제율이 1 μM 미만으로서 우수한 B-raf 저해 활성을 보이는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 2> B-raf 세포활성 저해 시험
본 발명의 화합물의 B-raf 세포활성 저해능력을 알아보기 위하여 A375P 세포주(ATCC)에서 다음과 같은 시험을 수행하였다. A375P 세포주(ATCC)는 인간 흑색종 환자로부터 유래한 것이고, B-Raf 유전자의 V600E 돌연변이를 가지고 있다. A375 세포는 10％ 태아 소 혈청, 글루타민 (2 mM), 페니실린 (100 U/mL) 및 스트렙토마이신 (100 ㎍/mL)이 보충된 DMEM 중에서 유지시켰다. 상기 세포를 37 ℃, 5％ CO2 및 100％ 습도에서 유지시켰다. 성장 억제 실험을 위해서, 세포를 백색 384웰 마이크로플레이트에 웰 1개 당 1000개 세포/20 ㎕로 플레이팅하였다. 24시간 후, 5×약물 원액 용액 5 ㎕를 첨가하였다. 모든 약물은 처음에는 DMSO 중의 200×원액으로 제조되어 최종 DMSO 농도는 0.5％였다. 세포를 72시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하고, MTT assay는 Promega사의 ‘CellTiter 96(R) Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (G4100)’ 키트를 이용하였다. Promega kit의 dye solution 15 ㎕씩을 각 well에 넣은 후, 4시간 동안 incubator에서 배양 하고 키트의 Solubilization/Stop Solution 물질을 100 ㎕씩 추가하고 다시 24시간 인큐베이터에 정치 후에 570 nm 흡광도의 96-웰 플레이트 리더기를 이용하여 흡광도를 측정하였다. 측정한 흡광도를 negative control을 기준으로 하여 상대적인 세포 독성을 농도 별로 변환하여 EC50(half maximal effective concentration)을 계산하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3 B-raf 세포저해 활성
실시예 화합물 세포활성(A375P), IC50 (μM)
실시예 1 0.12
실시예 2 0.23
실시예 3 5.2
실시예 4 0.03
실시예 5 0.31
실시예 6 2.8
실시예 7 4.3
실시예 8 0.7
실시예 9 11.2
실시예 10 10.2
실시예 11 0.34
실시예 12 0.6
실시예 13 0.15
실시예 14 0.006
실시예 15 11.0
실시예 16 9.6
실시예 17 0.04
실시예 18 0.002
실시예 19 0.25
실시예 20 0.7
실시예 21 0.36
실시예 22 1.0
실시예 23 0.06
실시예 24 0.8
실시예 25 0.1
실시예 26 0.33
실시예 27 0.76
실시예 28 1.93
실시예 29 0.72
실시예 30 0.07
실시예 31 0.67
실시예 32 0.44
실시예 33 0.77
실시예 34 0.5
실시예 35 0.16
실시예 36 8.37
실시예 37 0.81
실시예 38 7.19
실시예 39 2.93
실시예 40 >15
실시예 41 4.20
실시예 42 5.87
실시예 43 1.37
실시예 44 0.2
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 A375P세포의 활성 억제율이 0.006 ~ 11.2 μM의 우수한 활성을 나타내고 있고, 대부분의 화합물이 활성 억제율이 1 μM 미만으로서 우수한 항암저해 활성을 보이는 것을 확인할 수 있다.
따라서 본 발명의 실시예에 나타낸 화합물들은 비정상적으로 B-raf 활성이 나타나는 관련 질환, 예를 들면 암 특히, 흑색종, 대장암, 신장암, 전립선암, 감상선암 및 난소암 등의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1의 화합물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강 음료의 제조
화학식 1의 화합물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<제제예 7> 기타 건강식품의 제조
7-1. 음료의 제조
꿀 522 ㎎
치옥토산아미드 5 ㎎
니코틴산아미드 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 3 ㎎
염산피리독신 2 ㎎
이노시톨 30 ㎎
오르트산 50 ㎎
화학식 1의 화합물 0.48~1.28 ㎎
물 200 ㎖
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
7-2. 츄잉껌의 제조
껌베이스 20 %
설탕 76.36~76.76 %
화학식 1의 화합물 0.24~0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
7-3. 캔디의 제조
설탕 50~60 %
물엿 39.26~49.66 %
화학식 1의 화합물 0.24~0.64 %
오렌지향 0.1 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
7-4. 밀가루 식품의 제조
화학식 1의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체를 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
7-5. 유제품(dairy products)의 제조
화학식 1의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체를 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
7-6. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화 시켜서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류와 본 발명의 화학식 1의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체를 다음과 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
현미 30 %
율무 15 %
보리 20 %
들깨 7 %
검정콩 7 %
검은깨 7 %
화학식 1의 화합물 3 %
영지 0.5 %
지황 0.5 %

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011009091-appb-I000092
    (상기 화학식 1에서,
    R은 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 할로겐 및 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; 할로겐, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 할로겐으로 치환된 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 아릴; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐 및 고리 내 산소(O)를 1 이상 포함하는 C5-C6 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C12 단일 또는 이중고리의 헤테로아릴; 비치환되거나 할로겐 및 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬; 또는 비치환되거나 할로겐, 니트로 및 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C6 아릴 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 고리 내 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함한다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 비치환되거나 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 아릴; 비치환되거나 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 부틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 및 다이옥솔라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C12 단일 또는 이중고리의 헤테로아릴; 비치환되거나 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬; 또는 비치환되거나 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종으로 치환된 C5-C6 아릴 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 고리 내 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 시클로프로필; 시클로헥실; 비치환되거나 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 페닐; 비치환되거나 메틸, 메틸옥시카보닐(메틸에스테르) 및 다이옥솔라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 티오펜, 티아졸, 퓨란, 이미다졸, 피리딘, 디하이드로벤조퓨란, 벤조퓨란, 크로만, 벤조티아졸, 인돌 또는 피라졸; 몰폴린; 또는 니트로로 치환된 페닐메틸인 것을 특징으로 하는 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    (1) N-(2,4-디플로로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)프로판-2-술폰아미드;
    (2) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드;
    (3) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드;
    4) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)싸이오펜-2-술폰아미드;
    (5) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    (6) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디클로로벤젠술폰아미드;
    (7) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤조푸란-2-술폰아미드;
    (8) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-클로로-2-플로로벤젠술폰아미드;
    (9) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드;
    (10) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    11) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로헥산술폰아미드;
    (12) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-(트리플로로메톡시)벤젠술폰아미드;
    13) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-4-플로로-2-(트리플로로메틸)벤젠술폰아미드;
    (14) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드;
    (15) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-2-술폰아미드;
    (16) 메틸-3-(N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)술파모일)씨오펜-2-카프복실에이트;
    (17) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)씨오펜-3-술폰아미드;
    (18) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)푸란-3-술폰아미드;
    (19) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)시클로프로판술폰아미드;
    (20) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,4-디메틸씨아졸-5-술폰아미드;
    (21) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)모르포린-4-술폰아미드;
    (22) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
    (23) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸퓨란-2-술폰아미드;
    (24) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-(1,3-다이옥솔란-2-일)퓨란-2-술폰아미드;
    (25) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-술폰아미드;
    (26) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)퓨란-3-술폰아미드;
    (27) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-클로로-6-메틸벤젠술폰아미드;
    (28) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-4-플로로벤젠술폰아미드;
    (29) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로-2-플로로벤젠술폰아미드;
    (30) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
    (31) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드;
    (32) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-클로로벤젠술폰아미드;
    (33) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-3-클로로벤젠술폰아미드;
    (34) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,3-클로로벤젠술폰아미드;
    (35) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤젠술폰아미드;
    (36) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-술폰아미드;
    (37) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)벤조푸란-7-술폰아미드;
    (38) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)크로만-8-술폰아미드;
    (39) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-술폰아미드;
    (40) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-술폰아미드;
    (41) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-술폰아미드;
    (42) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐) -1-메틸-1H-인돌-7-술폰아미드;
    (43) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드; 및
    (44) N-(3-(3-(9H-푸린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플로로페닐)-5-클로로싸이오펜-4-술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 염기 및 용매 하에서 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2011009091-appb-I000093
    (상기 반응식 1에서,
    R은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  6. 제5항에 있어서, 상기 염기는 리튬(비스트리메틸실릴)아미드이고 상기 용매는 테트라하이드로퓨란인 것을 특징으로 하는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체의 제조방법.
  7. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 4의 화합물을 염기 및 용매 하에서 화학식 5의 설포닐 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure PCTKR2011009091-appb-I000094
    (상기 반응식 1에서,
    R은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  8. 제7항에 있어서, 상기 염기는 피리딘이고 상기 용매는 디클로로메탄임을 특징으로 하는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환은 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 대장암, 전립선암, 갑상선암 및 난소암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환은 암인 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 대장암, 전립선암, 갑상선암 또는 난소암인 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료방법.
  16. Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 1로 표시되는 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
PCT/KR2011/009091 2010-12-02 2011-11-25 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Ｒａｆ키나제의 저해활성을 가지는 약학적 조성물 WO2012074249A2 (ko)

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JP2013541920A JP5689182B2 (ja) 2010-12-02 2011-11-25 新規なピュリニルピリジニルアミノ−２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むＲａｆキナーゼの阻害活性を有する薬学的組成物
EP11844745.7A EP2647637B1 (en) 2010-12-02 2011-11-25 Purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition with inhibitory activity against raf kinase, containing same as active ingredient
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