WO2012050124A1 - クロマトグラフィー用分離剤 - Google Patents

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WO2012050124A1
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binaphthyl
group
carrier
derivative
separation agent
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PCT/JP2011/073415
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啓二 西原
潤一 石井
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株式会社ダイセル
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Definitions

  • the present invention relates to a chromatographic separating agent, and relates to a chromatographic separating agent containing a crown ether-like cyclic structure and an optically active binaphthyl.
  • chromatographic separation agents having various specific structures are known as chromatographic separation agents depending on the compound to be separated.
  • specific structure for example, a crown ether-like cyclic structure, a binaphthyl structure, a phenyl ester structure, and a phenyl carbamate structure are known.
  • chromatographic separation agents containing a crown ether-like cyclic structure and a binaphthyl structure include optical isomers obtained by adsorbing a binaphthyl derivative in which a crown ether-like cyclic structure is bridged on each naphthyl ring of binaphthyl on a carrier. Separating agents are known (for example, see Patent Document 1). This optical isomer separating agent is suitable for optical resolution of a compound having an amino group such as an amino acid.
  • Examples of the chromatographic separation agent in which the binaphthyl derivative is supported on the support by chemical bonding include, for example, a binaphthyl structure or a crown ether-like cyclic structure of the binaphthyl derivative of the following formula (i) or (ii) and the surface of the support.
  • Chromatographic separation agents formed by chemical bonding are known (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2 and Patent Document 2).
  • the chromatographic separating agent containing the binaphthyl derivative of the formula (i) is known to have an optical resolution of amino acids, but the chromatographic separating agent containing the binaphthyl derivative of the formula (ii) It is known that it has no optical resolution ability of amino acids.
  • a technique for protecting a silanol group remaining on a silica gel as a carrier by treatment with n-octyltriethoxysilane is also known (for example, Non-Patent Document 2), it is known that this treatment improves the optical resolution of ⁇ -amino acids, amines, and amino alcohols.
  • the binaphthyl derivative of the formula (i) is expected as a separating agent useful for optical resolution of amino acids and can be synthesized using a commercial product as a raw material.
  • the synthesis route is long, and there is still room for study from the viewpoint of productivity. Has been.
  • the present invention provides a chromatographic separation agent useful for the separation of specific compounds such as optical resolution of amino acids, which contains a crown ether-like cyclic structure and optically active binaphthyl, and has higher productivity.
  • the present inventors introduced a crown ether-like cyclic structure into the binaphthyl derivative after introducing a carrier linking group bound to the carrier, and chemically bonded the resulting binaphthyl derivative to the carrier to thereby obtain a crown ether-like derivative.
  • the present inventors have found that a chromatographic separation agent containing a cyclic structure and optically active binaphthyl can be obtained more easily, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a chromatographic separation agent comprising a carrier and an optically active binaphthyl compound bonded to the surface of the carrier by a chemical bond, wherein the binaphthyl compound is represented by the following formula (I):
  • a chromatographic separation agent is provided.
  • each of R 1 and R 2 is hydrogen, a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, or an arbitrary substituent. It represents a non-contiguous alkyl methylene groups to 1 carbon atoms which may be oxygen 8, or a trialkylsilyl group having a carbon number of 1 or 2 alkyl groups each, a 1 and a 2 each, binaphthyl ring Represents a group bonded to the surface of the support, which is replaced by hydrogen, l represents an integer of 4 to 6, and m and n each represents an integer of 0 to 5. However, m + n is 1 to 10.
  • the present invention also provides the chromatographic separation agent, wherein l is 4, the chromatographic separation agent, wherein R 1 and R 2 are phenyl groups, and A 1 and A 2 are each a binaphthyl of the formula (I)
  • the chromatographic separation agent comprising a structure represented by the following formula (II) replaced by hydrogen, the chromatographic separation agent wherein one of m and n is 1 and the other is 0, and a carrier
  • the chromatographic separation agent described above has a hydrophobic surface.
  • o represents an integer of 1 to 30.
  • the present invention also includes a B step for obtaining a binaphthyl derivative B by introducing a carrier linking group into the binaphthyl ring of the binaphthyl derivative A represented by the following formula (III), and a methoxy group at the 2,2 ′ position of the binaphthyl derivative B.
  • R 1 and R 2 are the same as R 1 and R 2 in each formula (I).
  • the present invention further includes the A step of obtaining a binaphthyl derivative A by replacing the bromo group of 3,3′-dibromo-2,2′-dimethoxy-1,1′-binaphthyl with R 1 and R 2 respectively.
  • a manufacturing method is provided.
  • the present invention also provides the above production method wherein the binaphthyl derivative B is obtained by reacting the binaphthyl derivative A with an aliphatic dicarboxylic acid monomethyl ester monochloride having 4 to 33 carbon atoms in the presence of iron chloride in the step B. .
  • the present invention also provides a binaphthyl derivative D by reacting polyoxyethylene glycol ditosylate having 5 to 7 repeating oxyethylene groups under alkaline conditions to crosslink between the hydroxyl groups of the binaphthyl derivative C in step D.
  • the manufacturing method is provided.
  • the present invention provides the above production method in which, in the step E, surface-treated silica gel is used as a carrier, and the carrier linking group of the binaphthyl derivative D and the functional group by the surface treatment of silica gel are chemically bonded.
  • the present invention also provides the production method described above, further comprising an F step of hydrophobizing the hydrophilic group on the surface of the carrier.
  • the binaphthyl derivative in the chromatographic separation agent of the present invention can introduce a carrier linking group first into a binaphthyl derivative having a methoxy group at the 2,2 ′ position of the binaphthyl ring, and then a crown ether-like cyclic structure in this order. Therefore, it is possible to provide a chromatographic separation agent containing a crown ether-like cyclic structure and optically active binaphthyl, which is useful for optical resolution of amino acids and has higher productivity, for example.
  • the chromatographic separation agent of the present invention has a carrier and an optically active binaphthyl compound bonded to the surface of the carrier by a chemical bond.
  • the binaphthyl compound is represented by the following formula (I).
  • the binaphthyl compound is S-form or R-form, but may be a mixture of S-form and R-form within the range showing optical resolution.
  • the binaphthyl compound is usually one kind, but may contain two or more kinds having different m and n.
  • each of R 1 and R 2 is hydrogen, a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, or an arbitrary substituent.
  • the discontinuous methylene group represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, which may be oxygen, or a trialkylsilyl group having 1 or 2 carbon atoms in each alkyl group.
  • the substituent that the phenyl group or the like in R 1 and R 2 may have is a group that does not interact with an oxygen atom of a crown ether-like cyclic structure. Examples of such a substituent include a methyl group And a chloro group.
  • R 1 and R 2 are preferably a phenyl group from the viewpoint of improving separation performance.
  • a 1 and A 2 each represent a group bonded to the surface of the carrier, which is replaced with hydrogen of the binaphthyl ring.
  • the size of A 1 and A 2 is not particularly limited, but each molecular weight is preferably 100 to 600 from the viewpoint of easy synthesis and improved separation performance.
  • a 1 and A 2 can be composed of various groups such as an alkylene group having 1 to 30 carbon atoms, an arylene group having 6 to 30 carbon atoms, an ether group, a carbonyl group, an imino group, and an amide group.
  • a 1 and A 2 each include a structure represented by the following formula (II) replaced with hydrogen of the binaphthyl of formula (I).
  • o represents an integer of 1 to 30. o is preferably 4 to 10 from the viewpoint of easy synthesis and improved separation performance.
  • l represents an integer of 4-6. Such l is preferable from the viewpoint of inclusion of ammonium ions, and more preferably 4.
  • m and n each represents an integer of 0 to 5.
  • m + n is 1 to 10.
  • Both m and n are each preferably 1 or more from the viewpoint of ease of synthesis of the binaphthyl compound, and it is more preferable that one of m and n is 1 and the other is 0.
  • m or n it means that there is no coupling
  • a carrier capable of fixing the binaphthyl compound by a chemical bond can be used.
  • a carrier may be an inorganic carrier or an organic carrier.
  • the inorganic carrier include silica, alumina, magnesia, glass, kaolin, titanium oxide, silicate, and hydroxyapatite.
  • the organic carrier include polystyrene, polyacrylamide, and polyacrylate.
  • the carrier can be used in a form adapted to various types of chromatography.
  • Examples of the form of such a carrier include particles and a porous cylindrical body that is liquid-tightly accommodated in a column tube.
  • the carrier is preferably a porous body from the viewpoint of improving separation performance, and more preferably has a BET specific surface area of 100 to 600 m 2 / g.
  • the pore diameter of the porous carrier is preferably 60 to 300 mm as measured by the mercury intrusion method from the viewpoint of improving separation performance.
  • An example of a particularly preferred carrier from the viewpoint of the above-described characteristics is silica gel.
  • the carrier is surface-treated with a surface treatment agent in order to form a functional group constituting a part of A 1 or A 2 of formula (I) on the surface of the carrier.
  • a surface treatment agent can be appropriately determined according to the type of the carrier.
  • silane coupling agent when the carrier is silica gel, a silane coupling agent can be used as the surface treatment agent.
  • silane coupling agents include 3-aminopropyltriethoxysilane and 3- (2-aminoethylaminopropyl) trimethoxysilane.
  • the surface of the carrier is preferably hydrophobic from the viewpoint of improving separation performance.
  • examples of such a carrier include a carrier whose surface is treated with a hydrophobic group.
  • the chromatographic separation agent of the present invention is used after being appropriately treated according to the type of chromatography.
  • the chromatographic separation agent of the present invention when used for column chromatography, is packed or accommodated in a column tube.
  • the chromatographic separation agent of the present invention is used by forming a thin layer on the surface of a substrate such as a glass plate or plastic plate in the case of a particulate separation agent. . These processes can be performed by a normal method.
  • the chromatographic separation agent of the present invention can be used for separation of specific compounds other than optical isomers that interact with the structure of the binaphthyl compound, regardless of the optical properties of the binaphthyl compound.
  • the binaphthyl compound may be mixed in an S form and an R form so as not to exhibit optical resolution (for example, a racemic form). Good.
  • the chromatographic separation agent of the present invention includes a B step for obtaining a binaphthyl derivative B by introducing a carrier linking group into the binaphthyl ring of the binaphthyl derivative A represented by the following formula (III), and 2,2 ′ of the binaphthyl derivative B.
  • It can be produced by a method comprising a step D for obtaining the derivative D and a step E for binding the binaphthyl derivative D to the surface of the carrier through a chemical bond via the carrier linking group of the binaphthyl derivative D.
  • R 1 and R 2 are the same as R 1 and R 2 of formula (I).
  • Binaphthyl derivative A can be obtained as a commercial product. Examples of such commercially available products include 2,2′-dimethoxy-1,1′-binaphthyl and 3,3′-dibromo-2,2′-dimethoxy-1,1′-binaphthyl (both from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Product). Use of such a commercial product is preferable from the viewpoint of ease of synthesis of the binaphthyl compound.
  • Binaphthyl derivative A can be obtained by synthesis.
  • the binaphthyl derivative A can be obtained by synthesis from 3,3′-dibromo-2,2′-dimethoxy-1,1′-binaphthyl.
  • the method of the present invention comprises the step A of obtaining the binaphthyl derivative A by replacing the bromo group of 3,3′-dibromo-2,2′-dimethoxy-1,1′-binaphthyl with R 1 and R 2 respectively. Further inclusion is preferable from the viewpoint of obtaining diversity of R 1 and R 2 of the binaphthyl compound.
  • the carrier linking group may be a group that binds to a functional group on the surface of the carrier, or a group that binds directly to the surface of the carrier.
  • One type or two or more types of carrier linking groups may be used.
  • the carrier linking group may be at least one, and may be two or more.
  • the carrier linking group may be bonded to only one of the two naphthyl rings of binaphthyl, or may be bonded to both.
  • the carrier linking group is preferably a group that binds to a functional group obtained by surface treatment of the carrier.
  • a preferable B step for example, a step of obtaining a binaphthyl derivative B by reacting a binaphthyl derivative A with an aliphatic dicarboxylic acid monomethyl ester monochloride having 4 to 33 carbon atoms in the presence of iron chloride.
  • the C step can be performed by a mild reaction since the 2,2 ′ position of binaphthyl is highly reactive among the binaphthyl derivative B.
  • reaction conditions include dealkylation reaction with boron tribromide under ice cooling to room temperature. It is preferable to perform the C step under such conditions from the viewpoint of suppressing the influence on the other structure of the binaphthyl derivative B and obtaining the binaphthyl derivative C with higher yield.
  • the step D can be carried out under conditions that allow polyoxyethylene to be crosslinked to the 2,2′-position hydroxyl group of the binaphthyl derivative C.
  • Such crosslinking can be performed by utilizing hydrolysis, for example, by reacting polyoxyethylene glycol ditosylate having 5 to 7 repeating oxyethylene groups under alkaline conditions. .
  • the E step can be appropriately performed within the scope of known techniques depending on the type of carrier linking group and carrier.
  • the step E can be performed by chemically bonding the carrier linking group of the binaphthyl derivative D and the functional group obtained by the surface treatment of the silica gel.
  • Such chemical bonds include, for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBop) and 4- (4,6-dimethoxy-1,
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HATU 7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • PyBop 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexa
  • the binaphthyl derivative obtained in each step may be purified, or the product may be used as a raw material for the next step as it is.
  • an F step of hydrophobizing the hydrophilic group on the surface of the carrier may be further included.
  • the F step is preferably performed after the E step.
  • a surface treating agent having a hydrophobic organic group or a hydrophobizing agent that reacts with a hydrophilic group on the surface of the carrier to form a hydrophobic group is allowed to act on the carrier or the product of the E step.
  • the hydrophilic group on the surface of the carrier include a hydroxyl group and an amino group present on the surface of the carrier such as silica gel and the surface of the carrier after the surface treatment.
  • Examples of the surface treating agent having a hydrophobic organic group include hexamethyldisilazane, n-octadecyltriethoxysilane, and n-octadecyltrimethoxysilane.
  • the hydrophobizing agent can be appropriately determined according to the type of the hydrophilic group.
  • Examples of the hydrophobizing agent include acetic anhydride, decanoic acid, and stearic acid for amino groups.
  • the hydrophobic group formed on the surface of the carrier by the F step is preferably constituted by the same configuration on the same scale as (A 1 ) m and (A 2 ) n described above.
  • the binaphthyl derivative A is synthesized by a four-step reaction when the synthesis of the binaphthyl derivative A is not included. Even when Step A is included, the chromatographic separation agent of the present invention can be obtained by a five-stage reaction.
  • the retention coefficient, the separation coefficient, and the degree of separation are respectively defined as follows.
  • a chromatographic separation agent having a binaphthyl derivative and a crown ether-like cyclic structure may have separation characteristics adjusted depending on factors such as the type of substituent introduced into the binaphthyl and the size of the crown ether-like cyclic structure.
  • a chromatographic separation agent having a binaphthyl derivative and a crown ether-like cyclic structure can be synthesized more easily in about half the steps than in the prior art. There are great expectations for further elucidation of the separation characteristics of the agent and development of a separation agent having a new separation ability.

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Abstract

アミノ酸の光学分割等の特定の化合物の分離に有用なクロマトグラフィー用分離剤であって、かつより高い生産性を有する、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含むクロマトグラフィー用分離剤を提供する。２，２'，３，３'位に置換基を有する特定の市販の１，１'－ビナフチル誘導体に担体連結基を導入し、次いでクラウンエーテル様環状構造を導入し、次いで担体連結基によってビナフチル誘導体と担体とを化学的に結合することによって、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含む特定のクロマトグラフィー用分離剤を提供する。

Description

クロマトグラフィー用分離剤
　本発明はクロマトグラフィー用分離剤に関し、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含むクロマトグラフィー用分離剤に関する。
　クロマトグラフィー用分離剤には、分離対象化合物に応じて種々の特定の構造を有する種々の分離剤が知られている。前記特定の構造としては、例えばクラウンエーテル様環状構造やビナフチル構造、フェニルエステル構造、及びフェニルカルバメート構造が知られている。
　クラウンエーテル様環状構造及びビナフチル構造を含むクロマトグラフィー用分離剤としては、例えば、ビナフチルの各ナフチル環にクラウンエーテル様環状構造が架け渡されているビナフチル誘導体が担体上に吸着されてなる光学異性体用分離剤が知られている（例えば、特許文献１参照。）。この光学異性体用分離剤は、アミノ酸等のアミノ基を有する化合物の光学分割に適している。
　また前記ビナフチル誘導体が担体に化学結合によって担持されているクロマトグラフィー用分離剤としては、例えば下記式（ｉ）又は（ｉｉ）のビナフチル誘導体のビナフチル構造又はクラウンエーテル様環状構造と担体の表面とが化学結合によって結合してなるクロマトグラフィー用分離剤が知られている（例えば、非特許文献１、２及び特許文献２参照。）。式（ｉ）のビナフチル誘導体を含むクロマトグラフィー用分離剤は、アミノ酸の光学分割能を有していることが知られているが、式（ｉｉ）のビナフチル誘導体を含むクロマトグラフィー用分離剤は、アミノ酸の光学分割能を有していないことが知られている。
　さらに、式（ｉ）のビナフチル誘導体を含むクロマトグラフィー用分離剤において、担体としてのシリカゲルに残存するシラノール基を、ｎ－オクチルトリエトキシシランを用いた処理により保護する技術も知られており（例えば、非特許文献２）、この処理により、α―アミノ酸、アミン、アミノアルコールの光学分割能が向上することが知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
 
　前記式（ｉ）のビナフチル誘導体は、アミノ酸の光学分割に有用な分離剤として期待され、市販品を原料として合成することができるものの、合成経路が長く、生産性の観点から検討の余地が残されている。
特公平３－５７８１６号公報 韓国特許出願公開第２００４００８００３４号明細書
Ｊ．　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ．　Ａ　９１０　（２００１）　３５９ Ｊ．　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ．　Ａ　１１３８　（２００７）　１６９
　本発明は、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含む、アミノ酸の光学分割等の特定の化合物の分離に有用で、かつより高い生産性を有するクロマトグラフィー用分離剤を提供する。
　本発明者らは、ビナフチル誘導体に、担体に結合される担体連結基を導入した後にクラウンエーテル様環状構造を導入し、得られたビナフチル誘導体を担体と化学的に結合させることによって、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含むクロマトグラフィー用分離剤がより容易に得られることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち本発明は、担体と、担体の表面に化学結合で結合している光学活性なビナフチル化合物とを有するクロマトグラフィー用分離剤において、前記ビナフチル化合物が、下記式（Ｉ）で表されることを特徴とするクロマトグラフィー用分離剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
　式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよく任意の非連続のメチレン基が酸素であってもよい炭素数１～８のアルキル基、又は各アルキル基の炭素数が１又は２のトリアルキルシリル基を表し、Ａ１及びＡ２はそれぞれ、ビナフチル環の水素に置き換えられた、担体の表面に結合している基を表し、ｌは４～６の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ０～５の整数を表す。ただしｍ＋ｎは１～１０である。
　また本発明は、ｌが４である前記のクロマトグラフィー用分離剤、Ｒ１及びＲ２がフェニル基である前記のクロマトグラフィー用分離剤、Ａ１及びＡ２がそれぞれ式（Ｉ）のビナフチルの水素に置き換えられた下記式（ＩＩ）で表される構造を含む前記のクロマトグラフィー用分離剤、ｍ及びｎの一方が１であり他方が０である前記のクロマトグラフィー用分離剤、及び、担体の表面が疎水性を有する前記のクロマトグラフィー用分離剤、を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  
　式（ＩＩ）中、ｏは１～３０の整数を表す。
　また本発明は、下記式（ＩＩＩ）で表されるビナフチル誘導体Ａのビナフチル環に担体連結基を導入してビナフチル誘導体Ｂを得るＢ工程と、ビナフチル誘導体Ｂの２，２’位のメトキシ基を加水分解して前記メトキシ基が水酸基になったビナフチル誘導体Ｃを得るＣ工程と、ビナフチル誘導体Ｃの前記水酸基のそれぞれをポリエチレングリコール誘導体で架橋してクラウンエーテル様環状構造を有するビナフチル誘導体Ｄを得るＤ工程と、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基を介してビナフチル誘導体Ｄを担体の表面に化学結合によって結合するＥ工程と、を含むクロマトグラフィー用分離剤の製造方法を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
　式（ＩＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ式（Ｉ）のＲ１及びＲ２と同じである。
　また本発明は、３，３’－ジブロモ－２，２’－ジメトキシ－１，１’－ビナフチルのブロモ基をそれぞれＲ１及びＲ２に置き換えてビナフチル誘導体Ａを得るＡ工程をさらに含む前記の製造方法を提供する。
　また本発明は、Ｂ工程において、ビナフチル誘導体Ａと炭素数４～３３の脂肪族ジカルボン酸モノメチルエステルモノクロライドとを塩化鉄の存在下で反応させてビナフチル誘導体Ｂを得る前記の製造方法を提供する。
　また本発明は、Ｄ工程において、オキシエチレン基の繰り返し数が５～７のポリオキシエチレングリコールジトシラートをアルカリ条件下で反応させてビナフチル誘導体Ｃの水酸基間を架橋してビナフチル誘導体Ｄを得る前記の製造方法を提供する。
　また本発明は、Ｅ工程において、担体に表面処理シリカゲルを用い、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基とシリカゲルの表面処理による官能基とを化学結合させる前記の製造方法を提供する。
　また本発明は、担体の表面の親水性基を疎水化するＦ工程をさらに含むことを特徴とする前記の製造方法を提供する。
　本発明のクロマトグラフィー用分離剤におけるビナフチル誘導体は、ビナフチル環の２，２’位にメトキシ基を有するビナフチル誘導体にまず担体連結基を、次いでクラウンエーテル様環状構造をこの順で導入することが可能な構造を有することから、例えばアミノ酸の光学分割に有用で、かつより高い生産性を有する、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含むクロマトグラフィー用分離剤を提供することができる。
本発明のカラム４を用いたアラニンの光学分割のクロマトグラムを示す図である。 本発明のカラム４を用いたメチオニンの光学分割のクロマトグラムを示す図である。 本発明のカラム４を用いたグルタミン酸の光学分割のクロマトグラムを示す図である。 本発明のカラム４を用いたフェニルグリシンの光学分割のクロマトグラムを示す図である。
　本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、担体と、担体の表面に化学結合で結合している光学活性なビナフチル化合物とを有する。前記ビナフチル化合物は、下記式（Ｉ）で表される。前記ビナフチル化合物は、Ｓ体又はＲ体であるが、光学分割能を示す範囲で、Ｓ体とＲ体の混合物であってもよい。前記ビナフチル化合物は、通常は一種だが、ｍやｎが異なる二種以上を含んでいてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  
　式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよく任意の非連続のメチレン基が酸素であってもよい炭素数１～８のアルキル基、又は各アルキル基の炭素数が１又は２のトリアルキルシリル基を表す。また、Ｒ１及びＲ２におけるフェニル基等が有していてもよい前記置換基は、クラウンエーテル様環状構造の酸素原子と相互作用しない基であり、このような置換基としては、例えばメチル基及びクロロ基が挙げられる。Ｒ１及びＲ２は、分離性能の向上の観点から、フェニル基であることが好ましい。
　式（Ｉ）中、Ａ１及びＡ２はそれぞれ、ビナフチル環の水素に置き換えられた、担体の表面に結合している基を表す。Ａ１及びＡ２の大きさは特に限定されないが、合成の容易さと分離性能の向上との観点から、それぞれの分子量が１００～６００であることが好ましい。Ａ１及びＡ２は、炭素数１～３０のアルキレン基、炭素数６～３０のアリーレン基、エーテル基、カルボニル基、イミノ基、及びアミド基等の種々の基から構成することができる。
　Ａ１及びＡ２は、それぞれ式（Ｉ）のビナフチルの水素に置き換えられた下記式（ＩＩ）で表される構造を含むことが、前記ビナフチル化合物の合成の容易さの観点から好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
　式（ＩＩ）中、ｏは１～３０の整数を表す。ｏは、合成の容易さと分離性能の向上との観点から、４～１０であることが好ましい。
　式（Ｉ）中、ｌは４～６の整数を表す。このようなｌはアンモニウムイオンの包接の観点から好ましく、４であることがより好ましい。
　式（Ｉ）中、ｍ及びｎはそれぞれ０～５の整数を表す。ただしｍ＋ｎは１～１０である。ｍ及びｎの両方がそれぞれ１以上であることが、前記ビナフチル化合物の合成の容易さの観点から好ましく、ｍ及びｎの一方が１であり他方が０であることがより好ましい。なお、ｍ又はｎが０である場合は、担体との結合がないことを意味する。
　前記担体には、前記ビナフチル化合物を化学結合によって固定することができる担体を用いることができる。このような担体としては、無機担体であってもよいし有機担体であってもよい。無機担体としては、例えば、シリカ、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、及びヒドロキシアパタイトが挙げられる。有機担体としては、例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、及びポリアクリレートが挙げられる。
　また、前記担体は、各種クロマトグラフィーに適応した形態で用いることができる。このような担体の形態としては、例えば、粒子、及びカラム管に液密に収容される多孔性の円柱体が挙げられる。
　前記担体は、分離性能の向上の観点から、多孔体であることが好ましく、ＢＥＴ比表面積が１００～６００ｍ２／ｇであることがより好ましい。また多孔質の担体の細孔径は、分離性能の向上の観点から、水銀圧入法によって測定される細孔径が６０～３００Åであることが好ましい。
　前述した特性の観点から特に好ましい担体としては、例えばシリカゲルが挙げられる。
　また前記担体は、前記ビナフチル化合物の合成の容易さの観点から、式（Ｉ）のＡ１やＡ２の一部を構成する官能基を担体の表面に形成するために、表面処理剤によって表面処理されていることが好ましい。このような表面処理剤は、担体の種類に応じて適宜決めることができる。
　例えば担体がシリカゲルである場合では、表面処理剤にはシランカップリング剤を用いることができる。このようなシランカップリング剤としては、例えば、３－アミノプロピルトリエトキシシラン、及び３－（２－アミノエチルアミノプロピル）トリメトキシシランが挙げられる。
　また前記担体は、分離性能の向上の観点から、その表面が疎水性を有することが好ましい。このような担体としては、表面が疎水性の基で処理されている担体が挙げられる。
　本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、クロマトグラフィーの種類に応じて適宜に処理されて用いられる。例えばカラムクロマトグラフィーに用いられる場合では、本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、カラム管に充填又は収容される。また薄層クロマトグラフィーに用いられる場合では、本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、例えば粒子状の分離剤である場合ではガラス板やプラスチック板等の基板の表面の薄層を形成して用いられる。これらの処理は、通常の方法によって行うことができる。
　なお本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、前記ビナフチル化合物の光学特性に関わらず、ビナフチル化合物の構造に相互作用する光学異性体以外の特定の化合物の分離に用いることができる。このような光学異性体以外の化合物の分離に用いる場合では、前記ビナフチル化合物は、光学分割能を示さない程にＳ体とＲ体とが混合していても（例えばラセミ体であっても）よい。
　本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、下記式（ＩＩＩ）で表されるビナフチル誘導体Ａのビナフチル環に担体連結基を導入してビナフチル誘導体Ｂを得るＢ工程と、ビナフチル誘導体Ｂの２，２’位のメトキシ基を加水分解して前記メトキシ基が水酸基になったビナフチル誘導体Ｃを得るＣ工程と、ビナフチル誘導体Ｃの前記水酸基のそれぞれをポリエチレングリコール誘導体で架橋してクラウンエーテル様環状構造を有するビナフチル誘導体Ｄを得るＤ工程と、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基を介してビナフチル誘導体Ｄを担体の表面に化学結合によって結合するＥ工程と、を含む方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
　式（ＩＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）のＲ１及びＲ２と同じである。ビナフチル誘導体Ａは、市販品として得ることができる。このような市販品としては、例えば２，２’－ジメトキシ－１，１’－ビナフチル及び３，３’－ジブロモ－２，２’－ジメトキシ－１，１’－ビナフチル（共に東京化成工業株式会社の製品）が挙げられる。このような市販品の使用は、前記ビナフチル化合物の合成の容易さの観点から好ましい。
　またビナフチル誘導体Ａは、合成によって得ることができる。例えば、ビナフチル誘導体Ａは、３，３’－ジブロモ－２，２’－ジメトキシ－１，１’－ビナフチルから合成することによって得ることができる。このように本発明の方法が、３，３’－ジブロモ－２，２’－ジメトキシ－１，１’－ビナフチルのブロモ基をそれぞれＲ１及びＲ２に置き換えてビナフチル誘導体Ａを得るＡ工程をさらに含むことは、前記ビナフチル化合物のＲ１及びＲ２の多様性を得る観点から好ましい。
　Ｂ工程では、担体連結基は、担体上の表面の官能基と結合する基であってもよいし、担体の表面に直接結合する基であってもよい。担体連結基は一種でも二種以上でもよい。また担体連結基は、少なくとも一つあればよく、二以上あってもよい。さらに担体連結基が二以上ある場合では、担体連結基はビナフチルの二つのナフチル環の一方のみに結合していてもよいし、両方にそれぞれ結合していてもよい。担体連結基は、前記ビナフチル誘導体Ｄと担体との結合の容易さの観点から、担体の表面処理による官能基と結合する基であることが好ましい。
　このような好ましいＢ工程としては、例えば、ビナフチル誘導体Ａと炭素数４～３３の脂肪族ジカルボン酸モノメチルエステルモノクロライドとを塩化鉄の存在下で反応させてビナフチル誘導体Ｂを得る工程が挙げられる。
　前記Ｃ工程は、ビナフチルの２，２’位がビナフチル誘導体Ｂの中でも反応性が高いことから、温和な条件での反応によって行うことができる。このような反応の条件としては、例えば氷冷下から室温中での三臭化ホウ素による脱アルキル反応が挙げられる。このような条件でＣ工程を行うことは、ビナフチル誘導体Ｂの他の構造への影響を抑え、より収率よくビナフチル誘導体Ｃを得る観点から好ましい。
　前記Ｄ工程は、ビナフチル誘導体Ｃの２，２’位の水酸基にポリオキシエチレンを架橋させられる条件によって行うことができる。このような架橋は、加水分解を利用して行うことができ、例えば、オキシエチレン基の繰り返し数が５～７のポリオキシエチレングリコールジトシラートをアルカリ条件下で反応させることによって行うことができる。
　前記Ｅ工程は、担体連結基や担体の種類に応じて公知の技術の範疇で適宜に行うことができる。例えば、Ｅ工程は、担体に表面処理シリカゲルを用いる場合では、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基とシリカゲルの表面処理による官能基とを化学結合させることによって行うことができる。そのような化学結合は、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｏｐ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）のようなカップリング剤を用いて反応を行わせることができる。
　各工程において得られるビナフチル誘導体は、精製してもよいし、生成物をそのまま次の工程の原料に用いてもよい。
　本発明では、担体の表面の親水性基を疎水化するＦ工程をさらに含んでもよい。Ｆ工程は、Ｅ工程の後に行うことが好ましい。Ｆ工程は、疎水性の有機基を有する表面処理剤か、或いは担体表面の親水基と反応して疎水性基を形成する疎水化剤を、担体又はＥ工程の生成物に対して作用させることによって行うことができる。なお、担体の表面の親水性基としては、例えばシリカゲル等の担体の表面や前記表面処理後の担体の表面に存在する水酸基やアミノ基等が挙げられる。
　疎水性の有機基を有する表面処理剤としては、例えばヘキサメチルジシラザン、ｎ－オクタデシルトリエトキシシラン及びｎ－オクタデシルトリメトキシシランが挙げられる。前記疎水化剤としては、前記親水基の種類に応じて適宜に決めることができ、例えばアミノ基に対しては無水酢酸、デカン酸、及びステアリン酸が挙げられる。Ｆ工程によって担体の表面に形成される疎水性の基は、前述した（Ａ１）ｍや（Ａ２）ｎと同等の規模で同様の構成によって構成されることが好ましい。
　本発明の方法によれば、各工程における反応がそれぞれ一段の反応であり、かつＦ工程を除く場合では、ビナフチル誘導体Ａの合成を含まない場合では四段の反応によって、ビナフチル誘導体Ａを合成する工程Ａを含む場合でも五段の反応によって、本発明のクロマトグラフィー用分離剤を得ることができる。
キラルクラウンエーテル（１）の合成
　窒素気流下、（Ｓ）－３，３’－ジブロモ－２，２’－ジメトキシ－１，１’－ビナフチル０．９４６ｇ、フェニルホウ酸０．７３６ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）２４．８ｍｇをトルエン２０ｍＬに溶解させた。これに飽和炭酸カリウム水溶液７ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記構造式で表されるジメチルエーテル体（１－１）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
　メチルアジポイルクロライド５３７ｍｇをジクロロメタン６ｍＬに溶解させた後、塩化鉄（III）４１１ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。この溶液をジクロロメタン１５ｍＬに溶解させた（１－１）４６６ｍｇに滴下した後、室温で２４時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、室温で撹拌した後、分液し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記構造式で表されるアシル化体（１－２）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
　（１－２）５９９ｍｇをジクロロメタン２５ｍＬに溶解させ、氷浴下でＢＢｒ３の１Ｍジクロロメタン溶液１２ｍＬを滴下し、室温で１時間撹拌した。その後メタノール１０ｍＬを滴下し、溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記構造式で表されるビナフトール体（１－３）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
　（１－３）１００ｍｇに水酸化カリウム５３．２ｍｇを加えた後、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させたペンタエチレングリコールジトシラート１１１ｍｇを加え、８０℃で４時間撹拌した。その後室温で１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬ、メタノール１０ｍＬを加え、室温で３０分撹拌した後、２Ｎ塩酸で中和し、溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記構造式で表されるキラルクラウンエーテル（１）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  
固定相（１）の合成
　合成されたキラルクラウンエーテル（１）５０８ｍｇ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）１５６ｍｇ、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）１２３ｍｇ、３－アミノプロピルシリカゲル（平均粒径５μｍ、平均孔径１２０Å、表面積３３０ｍ２／ｇ）３．３１ｇをＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６６ｍＬに溶解させ、室温で２４時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各２０ｍＬで順次３回洗浄し、乾燥した。得られた固体２．００ｇ、４－ジメチルアミノピリジン６１．３ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、そこへジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた無水酢酸５６７ｍｇを加えて、室温で５時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をジクロロメタン、メタノール各２０ｍＬで順次２回洗浄し、乾燥して、本発明の固定相（１）を得た。元素分析結果より、キラルクラウンエーテル（１）が固定相１ｇあたり約０．０８３ｍｍｏｌ結合されたものと算定された。
固定相（２）の合成
　３－アミノプロピルシリカゲル（平均粒径５μｍ、平均孔径１２０Å、表面積３３０ｍ２／ｇ）１．２９ｇをＤＭＦ１０ｍＬに分散させ、合成されたキラルクラウンエーテル（１）４６２ｍｇ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）３４２ｍｇ、Ｎ－メチルモルホリン９９．５ｍｇをＤＭＦ１５ｍＬに溶解させて加え、室温で２４時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各２５ｍＬで順次３回洗浄し、さらにＤＭＦ２５ｍＬ（７０℃、１時間）で３回洗浄し、メタノール２５ｍＬ（５０℃、１時間）で３回洗浄し、乾燥して、固定相（２）を得た。元素分析結果より、キラルクラウンエーテル（１）が固定相１ｇあたり約０．３０ｍｍｏｌ結合されたものと算定された。
固定相（３）の合成
　固定相（２）６０２ｍｇを脱水トルエン２４ｍＬに分散させ、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン１．０ｍＬを加え、１３６℃で６時間撹拌した。次いで濾過して得られた固体をトルエン、酢酸エチル、メタノール各１５ｍＬで順次３回洗浄し、乾燥して、固定相（３）を得た。
固定相（４）の合成
　固定相（２）５９３ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに分散させ、酢酸５５．１ｍｇ、ＨＡＴＵ ２４５ｍｇ、Ｎ－メチルモルホリン６８．４ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解させて加え、室温で２４時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各１５ｍＬで順次３回洗浄し、さらにＤＭＦ１５ｍＬ（７０℃、１時間）で３回洗浄し、メタノール１５ｍＬ（５０℃、１時間）で３回洗浄し、乾燥して、固定相（４）を得た。
固定相（５）の合成
　固定相（２）５５２ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに分散させ、デカン酸６９．０ｍｇ、ＨＡＴＵ ２２８ｍｇ、Ｎ－メチルモルホリン６２．２ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解させて加え、室温で２４時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各１５ｍＬで順次３回洗浄し、乾燥して、固定相（５）を得た。
固定相（６）の合成
　固定相（２）５５３ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに分散させ、ステアリン酸１１４ｍｇ、ＨＡＴＵ ２２８ｍｇ、Ｎ－メチルモルホリン６９．２ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解させて加え、室温で24時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各１５ｍＬで順次3回洗浄し、乾燥して、固定相（６）を得た。
カラム（１）～（６）の作製
　固定相（１）～（６）を内径２．１ｍｍ、長さ１５ｃｍのカラム管にスラリー充填法により充填し、カラム（１）～（６）を得た。
評価
　試料をそれぞれ測定する移動相に溶解し、試料濃度約1mg/1mL溶液として、下記条件でＨＰＬＣによって分析して、保持係数、分離係数及び分離度を求めた。結果を表１～６に示す。
（条件）
Ａ－１：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５），２５℃
Ａ－２：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５），０℃
Ｂ－１：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝８０／２０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｂ－２：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝７０／３０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｂ－３：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝６０／４０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｂ－４：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｂ－５：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝８０／２０（ｖ／ｖ），０℃
Ｃ－１：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝９５／５（ｖ／ｖ），２５℃
Ｃ－２：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｃ－３：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝８０／２０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｃ－４：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝７０／３０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｃ－５：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ），０℃
Ｃ－６：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝８０／２０（ｖ／ｖ），０℃
Ｄ：ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸／水＝５０／５０／０．５／０．５（ｖ／ｖ）２５℃
　下記表中における、保持係数、分離係数及び分離度は、各々次のように定義される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
  
　表１から表５のデッドタイムの測定には、シュウ酸ナトリウムを用い、表６のデッドタイムの測定には、１，３，５，－トリターシャリーブチルベンゼン（ｔｔｂ）を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000016
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000017
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
  
　ビナフチル誘導体とクラウンエーテル様環状構造とを有するクロマトグラフィー用分離剤は、ビナフチルに導入する置換基の種類や、クラウンエーテル様環状構造の大きさ等の要素によって分離特性を調整される可能性がある。本発明によれば、ビナフチル誘導体とクラウンエーテル様環状構造とを有するクロマトグラフィー用分離剤を、従来技術に比べて約半分の工程でより容易に合成することができることから、本発明によって、当該分離剤の分離特性のさらなる解明や新規の分離能を有する分離剤の開発が大いに期待される。

Claims (12)

  1. 　担体と、担体の表面に化学結合で結合している光学活性なビナフチル化合物とを有するクロマトグラフィー用分離剤において、
    　前記ビナフチル化合物が、下記式（Ｉ）で表されることを特徴とするクロマトグラフィー用分離剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    （式（Ｉ）中、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよく任意の非連続のメチレン基が酸素であってもよい炭素数１～８のアルキル基、又は各アルキル基の炭素数が１又は２のトリアルキルシリル基を表し、
    Ａ１及びＡ２はそれぞれ、ビナフチル環の水素に置き換えられた、担体の表面に結合している基を表し、
    ｌは４～６の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ０～５の整数を表す。ただしｍ＋ｎは１～１０である。）
  2. 　ｌが４であることを特徴とする請求項１に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
  3. 　Ｒ１及びＲ２がフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
  4. 　Ａ１及びＡ２がそれぞれ式（Ｉ）のビナフチルの水素に置き換えられた下記式（ＩＩ）で表される構造を含むことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    （式（ＩＩ）中、ｏは１～３０の整数を表す。）
  5. 　ｍ及びｎの一方が１であり、他方が０であることを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
  6. 　前記担体の表面が疎水性を有することを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
  7. 　下記式（ＩＩＩ）で表されるビナフチル誘導体Ａのビナフチル環に担体連結基を導入してビナフチル誘導体Ｂを得るＢ工程と、
    　ビナフチル誘導体Ｂの２，２’位のメトキシ基を加水分解して前記メトキシ基が水酸基になったビナフチル誘導体Ｃを得るＣ工程と、
    　ビナフチル誘導体Ｃの前記水酸基のそれぞれをポリエチレングリコール誘導体で架橋してクラウンエーテル様環状構造を有するビナフチル誘導体Ｄを得るＤ工程と、
    　ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基を介してビナフチル誘導体Ｄを担体の表面に化学結合によって結合するＥ工程と、を含むクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      
    （式（ＩＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよく任意の非連続のメチレン基が酸素であってもよい炭素数１～８のアルキル基、又は各アルキル基の炭素数が１又は２のトリアルキルシリル基を表す。）
  8. 　３，３’－ジブロモ－２，２’－ジメトキシ－１，１’－ビナフチルのブロモ基をそれぞれＲ１及びＲ２に置き換えてビナフチル誘導体Ａを得るＡ工程をさらに含むことを特徴とする請求項７に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
  9. 　Ｂ工程において、ビナフチル誘導体Ａと炭素数４～３３の脂肪族ジカルボン酸モノメチルエステルモノクロライドとを塩化鉄の存在下で反応させてビナフチル誘導体Ｂを得ることを特徴とする請求項７又は８に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
  10. 　Ｄ工程において、オキシエチレン基の繰り返し数が５～７のポリオキシエチレングリコールジトシラートをアルカリ条件下で反応させてビナフチル誘導体Ｃの水酸基間を架橋してビナフチル誘導体Ｄを得ることを特徴とする請求項７～９のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
  11. 　Ｅ工程において、担体に表面処理シリカゲルを用い、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基とシリカゲルの表面処理による官能基とを化学結合させることを特徴とする請求項７～１０のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
  12. 　担体の表面の親水性基を疎水化するＦ工程をさらに含むことを特徴とする請求項７～１１に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
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