JPWO2012050124A1 - クロマトグラフィー用分離剤 - Google Patents

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Abstract

アミノ酸の光学分割等の特定の化合物の分離に有用なクロマトグラフィー用分離剤であって、かつより高い生産性を有する、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含むクロマトグラフィー用分離剤を提供する。２，２’，３，３’位に置換基を有する特定の市販の１，１’−ビナフチル誘導体に担体連結基を導入し、次いでクラウンエーテル様環状構造を導入し、次いで担体連結基によってビナフチル誘導体と担体とを化学的に結合することによって、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含む特定のクロマトグラフィー用分離剤を提供する。

Description

本発明はクロマトグラフィー用分離剤に関し、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含むクロマトグラフィー用分離剤に関する。
クロマトグラフィー用分離剤には、分離対象化合物に応じて種々の特定の構造を有する種々の分離剤が知られている。前記特定の構造としては、例えばクラウンエーテル様環状構造やビナフチル構造、フェニルエステル構造、及びフェニルカルバメート構造が知られている。
クラウンエーテル様環状構造及びビナフチル構造を含むクロマトグラフィー用分離剤としては、例えば、ビナフチルの各ナフチル環にクラウンエーテル様環状構造が架け渡されているビナフチル誘導体が担体上に吸着されてなる光学異性体用分離剤が知られている（例えば、特許文献１参照。）。この光学異性体用分離剤は、アミノ酸等のアミノ基を有する化合物の光学分割に適している。
また前記ビナフチル誘導体が担体に化学結合によって担持されているクロマトグラフィー用分離剤としては、例えば下記式（ｉ）又は（ｉｉ）のビナフチル誘導体のビナフチル構造又はクラウンエーテル様環状構造と担体の表面とが化学結合によって結合してなるクロマトグラフィー用分離剤が知られている（例えば、非特許文献１、２及び特許文献２参照。）。式（ｉ）のビナフチル誘導体を含むクロマトグラフィー用分離剤は、アミノ酸の光学分割能を有していることが知られているが、式（ｉｉ）のビナフチル誘導体を含むクロマトグラフィー用分離剤は、アミノ酸の光学分割能を有していないことが知られている。
さらに、式（ｉ）のビナフチル誘導体を含むクロマトグラフィー用分離剤において、担体としてのシリカゲルに残存するシラノール基を、ｎ−オクチルトリエトキシシランを用いた処理により保護する技術も知られており（例えば、非特許文献２）、この処理により、α―アミノ酸、アミン、アミノアルコールの光学分割能が向上することが知られている。
Figure 2012050124
前記式（ｉ）のビナフチル誘導体は、アミノ酸の光学分割に有用な分離剤として期待され、市販品を原料として合成することができるものの、合成経路が長く、生産性の観点から検討の余地が残されている。
特公平３−５７８１６号公報 韓国特許出願公開第２００４００８００３４号明細書
Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ． Ａ ９１０ （２００１） ３５９ Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ． Ａ １１３８ （２００７） １６９
本発明は、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含む、アミノ酸の光学分割等の特定の化合物の分離に有用で、かつより高い生産性を有するクロマトグラフィー用分離剤を提供する。
本発明者らは、ビナフチル誘導体に、担体に結合される担体連結基を導入した後にクラウンエーテル様環状構造を導入し、得られたビナフチル誘導体を担体と化学的に結合させることによって、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含むクロマトグラフィー用分離剤がより容易に得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、担体と、担体の表面に化学結合で結合している光学活性なビナフチル化合物とを有するクロマトグラフィー用分離剤において、前記ビナフチル化合物が、下記式（Ｉ）で表されることを特徴とするクロマトグラフィー用分離剤を提供する。
Figure 2012050124
式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよく任意の非連続のメチレン基が酸素であってもよい炭素数１〜８のアルキル基、又は各アルキル基の炭素数が１又は２のトリアルキルシリル基を表し、Ａ１及びＡ２はそれぞれ、ビナフチル環の水素に置き換えられた、担体の表面に結合している基を表し、ｌは４〜６の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ０〜５の整数を表す。ただしｍ＋ｎは１〜１０である。
また本発明は、ｌが４である前記のクロマトグラフィー用分離剤、Ｒ１及びＲ２がフェニル基である前記のクロマトグラフィー用分離剤、Ａ１及びＡ２がそれぞれ式（Ｉ）のビナフチルの水素に置き換えられた下記式（ＩＩ）で表される構造を含む前記のクロマトグラフィー用分離剤、ｍ及びｎの一方が１であり他方が０である前記のクロマトグラフィー用分離剤、及び、担体の表面が疎水性を有する前記のクロマトグラフィー用分離剤、を提供する。
Figure 2012050124
式（ＩＩ）中、ｏは１〜３０の整数を表す。
また本発明は、下記式（ＩＩＩ）で表されるビナフチル誘導体Ａのビナフチル環に担体連結基を導入してビナフチル誘導体Ｂを得るＢ工程と、ビナフチル誘導体Ｂの２，２’位のメトキシ基を加水分解して前記メトキシ基が水酸基になったビナフチル誘導体Ｃを得るＣ工程と、ビナフチル誘導体Ｃの前記水酸基のそれぞれをポリエチレングリコール誘導体で架橋してクラウンエーテル様環状構造を有するビナフチル誘導体Ｄを得るＤ工程と、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基を介してビナフチル誘導体Ｄを担体の表面に化学結合によって結合するＥ工程と、を含むクロマトグラフィー用分離剤の製造方法を提供する。
Figure 2012050124
式（ＩＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ式（Ｉ）のＲ１及びＲ２と同じである。
また本発明は、３，３’−ジブロモ−２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビナフチルのブロモ基をそれぞれＲ１及びＲ２に置き換えてビナフチル誘導体Ａを得るＡ工程をさらに含む前記の製造方法を提供する。
また本発明は、Ｂ工程において、ビナフチル誘導体Ａと炭素数４〜３３の脂肪族ジカルボン酸モノメチルエステルモノクロライドとを塩化鉄の存在下で反応させてビナフチル誘導体Ｂを得る前記の製造方法を提供する。
また本発明は、Ｄ工程において、オキシエチレン基の繰り返し数が５〜７のポリオキシエチレングリコールジトシラートをアルカリ条件下で反応させてビナフチル誘導体Ｃの水酸基間を架橋してビナフチル誘導体Ｄを得る前記の製造方法を提供する。
また本発明は、Ｅ工程において、担体に表面処理シリカゲルを用い、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基とシリカゲルの表面処理による官能基とを化学結合させる前記の製造方法を提供する。
また本発明は、担体の表面の親水性基を疎水化するＦ工程をさらに含むことを特徴とする前記の製造方法を提供する。
本発明のクロマトグラフィー用分離剤におけるビナフチル誘導体は、ビナフチル環の２，２’位にメトキシ基を有するビナフチル誘導体にまず担体連結基を、次いでクラウンエーテル様環状構造をこの順で導入することが可能な構造を有することから、例えばアミノ酸の光学分割に有用で、かつより高い生産性を有する、クラウンエーテル様環状構造と光学活性なビナフチルとを含むクロマトグラフィー用分離剤を提供することができる。
本発明のカラム４を用いたアラニンの光学分割のクロマトグラムを示す図である。 本発明のカラム４を用いたメチオニンの光学分割のクロマトグラムを示す図である。 本発明のカラム４を用いたグルタミン酸の光学分割のクロマトグラムを示す図である。 本発明のカラム４を用いたフェニルグリシンの光学分割のクロマトグラムを示す図である。
本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、担体と、担体の表面に化学結合で結合している光学活性なビナフチル化合物とを有する。前記ビナフチル化合物は、下記式（Ｉ）で表される。前記ビナフチル化合物は、Ｓ体又はＲ体であるが、光学分割能を示す範囲で、Ｓ体とＲ体の混合物であってもよい。前記ビナフチル化合物は、通常は一種だが、ｍやｎが異なる二種以上を含んでいてもよい。
Figure 2012050124
式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよく任意の非連続のメチレン基が酸素であってもよい炭素数１〜８のアルキル基、又は各アルキル基の炭素数が１又は２のトリアルキルシリル基を表す。また、Ｒ１及びＲ２におけるフェニル基等が有していてもよい前記置換基は、クラウンエーテル様環状構造の酸素原子と相互作用しない基であり、このような置換基としては、例えばメチル基及びクロロ基が挙げられる。Ｒ１及びＲ２は、分離性能の向上の観点から、フェニル基であることが好ましい。
式（Ｉ）中、Ａ１及びＡ２はそれぞれ、ビナフチル環の水素に置き換えられた、担体の表面に結合している基を表す。Ａ１及びＡ２の大きさは特に限定されないが、合成の容易さと分離性能の向上との観点から、それぞれの分子量が１００〜６００であることが好ましい。Ａ１及びＡ２は、炭素数１〜３０のアルキレン基、炭素数６〜３０のアリーレン基、エーテル基、カルボニル基、イミノ基、及びアミド基等の種々の基から構成することができる。
Ａ１及びＡ２は、それぞれ式（Ｉ）のビナフチルの水素に置き換えられた下記式（ＩＩ）で表される構造を含むことが、前記ビナフチル化合物の合成の容易さの観点から好ましい。
Figure 2012050124
式（ＩＩ）中、ｏは１〜３０の整数を表す。ｏは、合成の容易さと分離性能の向上との観点から、４〜１０であることが好ましい。
式（Ｉ）中、ｌは４〜６の整数を表す。このようなｌはアンモニウムイオンの包接の観点から好ましく、４であることがより好ましい。
式（Ｉ）中、ｍ及びｎはそれぞれ０〜５の整数を表す。ただしｍ＋ｎは１〜１０である。ｍ及びｎの両方がそれぞれ１以上であることが、前記ビナフチル化合物の合成の容易さの観点から好ましく、ｍ及びｎの一方が１であり他方が０であることがより好ましい。なお、ｍ又はｎが０である場合は、担体との結合がないことを意味する。
前記担体には、前記ビナフチル化合物を化学結合によって固定することができる担体を用いることができる。このような担体としては、無機担体であってもよいし有機担体であってもよい。無機担体としては、例えば、シリカ、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、及びヒドロキシアパタイトが挙げられる。有機担体としては、例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、及びポリアクリレートが挙げられる。
また、前記担体は、各種クロマトグラフィーに適応した形態で用いることができる。このような担体の形態としては、例えば、粒子、及びカラム管に液密に収容される多孔性の円柱体が挙げられる。
前記担体は、分離性能の向上の観点から、多孔体であることが好ましく、ＢＥＴ比表面積が１００〜６００ｍ２／ｇであることがより好ましい。また多孔質の担体の細孔径は、分離性能の向上の観点から、水銀圧入法によって測定される細孔径が６０〜３００Åであることが好ましい。
前述した特性の観点から特に好ましい担体としては、例えばシリカゲルが挙げられる。
また前記担体は、前記ビナフチル化合物の合成の容易さの観点から、式（Ｉ）のＡ１やＡ２の一部を構成する官能基を担体の表面に形成するために、表面処理剤によって表面処理されていることが好ましい。このような表面処理剤は、担体の種類に応じて適宜決めることができる。
例えば担体がシリカゲルである場合では、表面処理剤にはシランカップリング剤を用いることができる。このようなシランカップリング剤としては、例えば、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、及び３−（２−アミノエチルアミノプロピル）トリメトキシシランが挙げられる。
また前記担体は、分離性能の向上の観点から、その表面が疎水性を有することが好ましい。このような担体としては、表面が疎水性の基で処理されている担体が挙げられる。
本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、クロマトグラフィーの種類に応じて適宜に処理されて用いられる。例えばカラムクロマトグラフィーに用いられる場合では、本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、カラム管に充填又は収容される。また薄層クロマトグラフィーに用いられる場合では、本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、例えば粒子状の分離剤である場合ではガラス板やプラスチック板等の基板の表面の薄層を形成して用いられる。これらの処理は、通常の方法によって行うことができる。
なお本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、前記ビナフチル化合物の光学特性に関わらず、ビナフチル化合物の構造に相互作用する光学異性体以外の特定の化合物の分離に用いることができる。このような光学異性体以外の化合物の分離に用いる場合では、前記ビナフチル化合物は、光学分割能を示さない程にＳ体とＲ体とが混合していても（例えばラセミ体であっても）よい。
本発明のクロマトグラフィー用分離剤は、下記式（ＩＩＩ）で表されるビナフチル誘導体Ａのビナフチル環に担体連結基を導入してビナフチル誘導体Ｂを得るＢ工程と、ビナフチル誘導体Ｂの２，２’位のメトキシ基を加水分解して前記メトキシ基が水酸基になったビナフチル誘導体Ｃを得るＣ工程と、ビナフチル誘導体Ｃの前記水酸基のそれぞれをポリエチレングリコール誘導体で架橋してクラウンエーテル様環状構造を有するビナフチル誘導体Ｄを得るＤ工程と、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基を介してビナフチル誘導体Ｄを担体の表面に化学結合によって結合するＥ工程と、を含む方法によって製造することができる。
Figure 2012050124
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）のＲ１及びＲ２と同じである。ビナフチル誘導体Ａは、市販品として得ることができる。このような市販品としては、例えば２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビナフチル及び３，３’−ジブロモ−２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビナフチル（共に東京化成工業株式会社の製品）が挙げられる。このような市販品の使用は、前記ビナフチル化合物の合成の容易さの観点から好ましい。
またビナフチル誘導体Ａは、合成によって得ることができる。例えば、ビナフチル誘導体Ａは、３，３’−ジブロモ−２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビナフチルから合成することによって得ることができる。このように本発明の方法が、３，３’−ジブロモ−２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビナフチルのブロモ基をそれぞれＲ１及びＲ２に置き換えてビナフチル誘導体Ａを得るＡ工程をさらに含むことは、前記ビナフチル化合物のＲ１及びＲ２の多様性を得る観点から好ましい。
Ｂ工程では、担体連結基は、担体上の表面の官能基と結合する基であってもよいし、担体の表面に直接結合する基であってもよい。担体連結基は一種でも二種以上でもよい。また担体連結基は、少なくとも一つあればよく、二以上あってもよい。さらに担体連結基が二以上ある場合では、担体連結基はビナフチルの二つのナフチル環の一方のみに結合していてもよいし、両方にそれぞれ結合していてもよい。担体連結基は、前記ビナフチル誘導体Ｄと担体との結合の容易さの観点から、担体の表面処理による官能基と結合する基であることが好ましい。
このような好ましいＢ工程としては、例えば、ビナフチル誘導体Ａと炭素数４〜３３の脂肪族ジカルボン酸モノメチルエステルモノクロライドとを塩化鉄の存在下で反応させてビナフチル誘導体Ｂを得る工程が挙げられる。
前記Ｃ工程は、ビナフチルの２，２’位がビナフチル誘導体Ｂの中でも反応性が高いことから、温和な条件での反応によって行うことができる。このような反応の条件としては、例えば氷冷下から室温中での三臭化ホウ素による脱アルキル反応が挙げられる。このような条件でＣ工程を行うことは、ビナフチル誘導体Ｂの他の構造への影響を抑え、より収率よくビナフチル誘導体Ｃを得る観点から好ましい。
前記Ｄ工程は、ビナフチル誘導体Ｃの２，２’位の水酸基にポリオキシエチレンを架橋させられる条件によって行うことができる。このような架橋は、加水分解を利用して行うことができ、例えば、オキシエチレン基の繰り返し数が５〜７のポリオキシエチレングリコールジトシラートをアルカリ条件下で反応させることによって行うことができる。
前記Ｅ工程は、担体連結基や担体の種類に応じて公知の技術の範疇で適宜に行うことができる。例えば、Ｅ工程は、担体に表面処理シリカゲルを用いる場合では、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基とシリカゲルの表面処理による官能基とを化学結合させることによって行うことができる。そのような化学結合は、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｏｐ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）のようなカップリング剤を用いて反応を行わせることができる。
各工程において得られるビナフチル誘導体は、精製してもよいし、生成物をそのまま次の工程の原料に用いてもよい。
本発明では、担体の表面の親水性基を疎水化するＦ工程をさらに含んでもよい。Ｆ工程は、Ｅ工程の後に行うことが好ましい。Ｆ工程は、疎水性の有機基を有する表面処理剤か、或いは担体表面の親水基と反応して疎水性基を形成する疎水化剤を、担体又はＥ工程の生成物に対して作用させることによって行うことができる。なお、担体の表面の親水性基としては、例えばシリカゲル等の担体の表面や前記表面処理後の担体の表面に存在する水酸基やアミノ基等が挙げられる。
疎水性の有機基を有する表面処理剤としては、例えばヘキサメチルジシラザン、ｎ−オクタデシルトリエトキシシラン及びｎ−オクタデシルトリメトキシシランが挙げられる。前記疎水化剤としては、前記親水基の種類に応じて適宜に決めることができ、例えばアミノ基に対しては無水酢酸、デカン酸、及びステアリン酸が挙げられる。Ｆ工程によって担体の表面に形成される疎水性の基は、前述した（Ａ１）ｍや（Ａ２）ｎと同等の規模で同様の構成によって構成されることが好ましい。
本発明の方法によれば、各工程における反応がそれぞれ一段の反応であり、かつＦ工程を除く場合では、ビナフチル誘導体Ａの合成を含まない場合では四段の反応によって、ビナフチル誘導体Ａを合成する工程Ａを含む場合でも五段の反応によって、本発明のクロマトグラフィー用分離剤を得ることができる。
キラルクラウンエーテル（１）の合成
窒素気流下、（Ｓ）−３，３’−ジブロモ−２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビナフチル０．９４６ｇ、フェニルホウ酸０．７３６ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）２４．８ｍｇをトルエン２０ｍＬに溶解させた。これに飽和炭酸カリウム水溶液７ｍＬを加え、１００℃で４時間加熱した後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記構造式で表されるジメチルエーテル体（１−１）を得た。
Figure 2012050124
メチルアジポイルクロライド５３７ｍｇをジクロロメタン６ｍＬに溶解させた後、塩化鉄（III）４１１ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。この溶液をジクロロメタン１５ｍＬに溶解させた（１−１）４６６ｍｇに滴下した後、室温で２４時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、室温で撹拌した後、分液し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記構造式で表されるアシル化体（１−２）を得た。
Figure 2012050124
（１−２）５９９ｍｇをジクロロメタン２５ｍＬに溶解させ、氷浴下でＢＢｒ３の１Ｍジクロロメタン溶液１２ｍＬを滴下し、室温で１時間撹拌した。その後メタノール１０ｍＬを滴下し、溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記構造式で表されるビナフトール体（１−３）を得た。
Figure 2012050124
（１−３）１００ｍｇに水酸化カリウム５３．２ｍｇを加えた後、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させたペンタエチレングリコールジトシラート１１１ｍｇを加え、８０℃で４時間撹拌した。その後室温で１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬ、メタノール１０ｍＬを加え、室温で３０分撹拌した後、２Ｎ塩酸で中和し、溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記構造式で表されるキラルクラウンエーテル（１）を得た。
Figure 2012050124
固定相（１）の合成
合成されたキラルクラウンエーテル（１）５０８ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）１５６ｍｇ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）１２３ｍｇ、３−アミノプロピルシリカゲル（平均粒径５μｍ、平均孔径１２０Å、表面積３３０ｍ２／ｇ）３．３１ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６６ｍＬに溶解させ、室温で２４時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各２０ｍＬで順次３回洗浄し、乾燥した。得られた固体２．００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン６１．３ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、そこへジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた無水酢酸５６７ｍｇを加えて、室温で５時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をジクロロメタン、メタノール各２０ｍＬで順次２回洗浄し、乾燥して、本発明の固定相（１）を得た。元素分析結果より、キラルクラウンエーテル（１）が固定相１ｇあたり約０．０８３ｍｍｏｌ結合されたものと算定された。
固定相（２）の合成
３−アミノプロピルシリカゲル（平均粒径５μｍ、平均孔径１２０Å、表面積３３０ｍ２／ｇ）１．２９ｇをＤＭＦ１０ｍＬに分散させ、合成されたキラルクラウンエーテル（１）４６２ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）３４２ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン９９．５ｍｇをＤＭＦ１５ｍＬに溶解させて加え、室温で２４時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各２５ｍＬで順次３回洗浄し、さらにＤＭＦ２５ｍＬ（７０℃、１時間）で３回洗浄し、メタノール２５ｍＬ（５０℃、１時間）で３回洗浄し、乾燥して、固定相（２）を得た。元素分析結果より、キラルクラウンエーテル（１）が固定相１ｇあたり約０．３０ｍｍｏｌ結合されたものと算定された。
固定相（３）の合成
固定相（２）６０２ｍｇを脱水トルエン２４ｍＬに分散させ、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン１．０ｍＬを加え、１３６℃で６時間撹拌した。次いで濾過して得られた固体をトルエン、酢酸エチル、メタノール各１５ｍＬで順次３回洗浄し、乾燥して、固定相（３）を得た。
固定相（４）の合成
固定相（２）５９３ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに分散させ、酢酸５５．１ｍｇ、ＨＡＴＵ ２４５ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン６８．４ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解させて加え、室温で２４時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各１５ｍＬで順次３回洗浄し、さらにＤＭＦ１５ｍＬ（７０℃、１時間）で３回洗浄し、メタノール１５ｍＬ（５０℃、１時間）で３回洗浄し、乾燥して、固定相（４）を得た。
固定相（５）の合成
固定相（２）５５２ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに分散させ、デカン酸６９．０ｍｇ、ＨＡＴＵ ２２８ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン６２．２ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解させて加え、室温で２４時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各１５ｍＬで順次３回洗浄し、乾燥して、固定相（５）を得た。
固定相（６）の合成
固定相（２）５５３ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに分散させ、ステアリン酸１１４ｍｇ、ＨＡＴＵ ２２８ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン６９．２ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解させて加え、室温で24時間撹拌した。次いで、濾過して得られた固体をＤＭＦ、希塩酸／メタノール溶液、メタノール各１５ｍＬで順次3回洗浄し、乾燥して、固定相（６）を得た。
カラム（１）〜（６）の作製
固定相（１）〜（６）を内径２．１ｍｍ、長さ１５ｃｍのカラム管にスラリー充填法により充填し、カラム（１）〜（６）を得た。
評価
試料をそれぞれ測定する移動相に溶解し、試料濃度約1mg/1mL溶液として、下記条件でＨＰＬＣによって分析して、保持係数、分離係数及び分離度を求めた。結果を表１〜６に示す。
（条件）
Ａ−１：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５），２５℃
Ａ−２：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５），０℃
Ｂ−１：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝８０／２０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｂ−２：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝７０／３０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｂ−３：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝６０／４０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｂ−４：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｂ−５：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝８０／２０（ｖ／ｖ），０℃
Ｃ−１：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝９５／５（ｖ／ｖ），２５℃
Ｃ−２：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｃ−３：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝８０／２０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｃ−４：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝７０／３０（ｖ／ｖ），２５℃
Ｃ−５：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ），０℃
Ｃ−６：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／アセトニトリル＝８０／２０（ｖ／ｖ），０℃
Ｄ：ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸／水＝５０／５０／０．５／０．５（ｖ／ｖ）２５℃
下記表中における、保持係数、分離係数及び分離度は、各々次のように定義される。
Figure 2012050124
表１から表５のデッドタイムの測定には、シュウ酸ナトリウムを用い、表６のデッドタイムの測定には、１，３，５，−トリターシャリーブチルベンゼン（ｔｔｂ）を用いた。
Figure 2012050124
Figure 2012050124
Figure 2012050124
Figure 2012050124
Figure 2012050124
Figure 2012050124
Figure 2012050124
Figure 2012050124
ビナフチル誘導体とクラウンエーテル様環状構造とを有するクロマトグラフィー用分離剤は、ビナフチルに導入する置換基の種類や、クラウンエーテル様環状構造の大きさ等の要素によって分離特性を調整される可能性がある。本発明によれば、ビナフチル誘導体とクラウンエーテル様環状構造とを有するクロマトグラフィー用分離剤を、従来技術に比べて約半分の工程でより容易に合成することができることから、本発明によって、当該分離剤の分離特性のさらなる解明や新規の分離能を有する分離剤の開発が大いに期待される。

Claims (12)

  1. 担体と、担体の表面に化学結合で結合している光学活性なビナフチル化合物とを有するクロマトグラフィー用分離剤において、
    前記ビナフチル化合物が、下記式（Ｉ）で表されることを特徴とするクロマトグラフィー用分離剤。
    Figure 2012050124
    （式（Ｉ）中、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよく任意の非連続のメチレン基が酸素であってもよい炭素数１〜８のアルキル基、又は各アルキル基の炭素数が１又は２のトリアルキルシリル基を表し、
    Ａ１及びＡ２はそれぞれ、ビナフチル環の水素に置き換えられた、担体の表面に結合している基を表し、
    ｌは４〜６の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ０〜５の整数を表す。ただしｍ＋ｎは１〜１０である。）
  2. ｌが４であることを特徴とする請求項１に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
  3. Ｒ１及びＲ２がフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
  4. Ａ１及びＡ２がそれぞれ式（Ｉ）のビナフチルの水素に置き換えられた下記式（ＩＩ）で表される構造を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
    Figure 2012050124
    （式（ＩＩ）中、ｏは１〜３０の整数を表す。）
  5. ｍ及びｎの一方が１であり、他方が０であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
  6. 前記担体の表面が疎水性を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤。
  7. 下記式（ＩＩＩ）で表されるビナフチル誘導体Ａのビナフチル環に担体連結基を導入してビナフチル誘導体Ｂを得るＢ工程と、
    ビナフチル誘導体Ｂの２，２’位のメトキシ基を加水分解して前記メトキシ基が水酸基になったビナフチル誘導体Ｃを得るＣ工程と、
    ビナフチル誘導体Ｃの前記水酸基のそれぞれをポリエチレングリコール誘導体で架橋してクラウンエーテル様環状構造を有するビナフチル誘導体Ｄを得るＤ工程と、
    ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基を介してビナフチル誘導体Ｄを担体の表面に化学結合によって結合するＥ工程と、を含むクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
    Figure 2012050124
    （式（ＩＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよく任意の非連続のメチレン基が酸素であってもよい炭素数１〜８のアルキル基、又は各アルキル基の炭素数が１又は２のトリアルキルシリル基を表す。）
  8. ３，３’−ジブロモ−２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビナフチルのブロモ基をそれぞれＲ１及びＲ２に置き換えてビナフチル誘導体Ａを得るＡ工程をさらに含むことを特徴とする請求項７に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
  9. Ｂ工程において、ビナフチル誘導体Ａと炭素数４〜３３の脂肪族ジカルボン酸モノメチルエステルモノクロライドとを塩化鉄の存在下で反応させてビナフチル誘導体Ｂを得ることを特徴とする請求項７又は８に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
  10. Ｄ工程において、オキシエチレン基の繰り返し数が５〜７のポリオキシエチレングリコールジトシラートをアルカリ条件下で反応させてビナフチル誘導体Ｃの水酸基間を架橋してビナフチル誘導体Ｄを得ることを特徴とする請求項７〜９のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
  11. Ｅ工程において、担体に表面処理シリカゲルを用い、ビナフチル誘導体Ｄの担体連結基とシリカゲルの表面処理による官能基とを化学結合させることを特徴とする請求項７〜１０のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
  12. 担体の表面の親水性基を疎水化するＦ工程をさらに含むことを特徴とする請求項７〜１１に記載のクロマトグラフィー用分離剤の製造方法。
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