KR20130111563A - 크로마토그래피용 분리제 - Google Patents

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KR20130111563A
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Abstract

본 발명은 아미노산의 광학 분할 등의 특정한 화합물의 분리에 유용한 크로마토그래피용 분리제로서, 보다 높은 생산성을 갖는, 크라운 에테르형 환상 구조와 광학 활성 비나프틸을 포함하는 크로마토그래피용 분리제를 제공한다. 2,2',3,3' 위치에 치환기를 갖는 특정한 시판되고 있는 1,1'-비나프틸 유도체에 담체 연결기를 도입하고, 이어서 크라운 에테르형 환상 구조를 도입하고, 이어서 담체 연결기에 의해 비나프틸 유도체와 담체를 화학적으로 결합함으로써, 크라운 에테르형 환상 구조와 광학 활성 비나프틸을 포함하는 특정한 크로마토그래피용 분리제를 제공한다.

Description

크로마토그래피용 분리제 {SEPARATING AGENT FOR CHROMATOGRAPHY}
본 발명은 크로마토그래피용 분리제에 관한 것이고, 크라운 에테르형 환상 구조와 광학 활성 비나프틸을 포함하는 크로마토그래피용 분리제에 관한 것이다.
크로마토그래피용 분리제에는, 분리 대상 화합물에 따라 다양하고 특정한 구조를 갖는 다양한 분리제가 알려져 있다. 상기 특정한 구조로는, 예를 들면 크라운 에테르형 환상 구조나 비나프틸 구조, 페닐에스테르 구조 및 페닐카르바메이트 구조가 알려져 있다.
크라운 에테르형 환상 구조 및 비나프틸 구조를 포함하는 크로마토그래피용 분리제로는, 예를 들면 비나프틸의 각 나프틸환에 크라운 에테르형 환상 구조가 가교되어 있는 비나프틸 유도체가 담체 위에 흡착되어 이루어지는 광학 이성체용 분리제가 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1 참조). 이 광학 이성체용 분리제는 아미노산 등의 아미노기를 갖는 화합물의 광학 분할에 적합하다.
또한 상기 비나프틸 유도체가 담체에 화학 결합에 의해서 담지되어 있는 크로마토그래피용 분리제로는, 예를 들면 하기 화학식 (i) 또는 (ii)의 비나프틸 유도체의 비나프틸 구조 또는 크라운 에테르형 환상 구조와 담체의 표면이 화학 결합에 의해서 결합하여 이루어지는 크로마토그래피용 분리제가 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 1, 2 및 특허문헌 2 참조). 화학식 (i)의 비나프틸 유도체를 포함하는 크로마토그래피용 분리제는, 아미노산의 광학 분할능을 갖고 있는 것이 알려져 있지만, 화학식 (ii)의 비나프틸 유도체를 포함하는 크로마토그래피용 분리제는 아미노산의 광학 분할능을 갖고 있지 않은 것이 알려져 있다.
또한, 화학식 (i)의 비나프틸 유도체를 포함하는 크로마토그래피용 분리제에 있어서, 담체로서의 실리카겔에 잔존하는 실라놀기를, n-옥틸트리에톡시실란을 이용한 처리에 의해 보호하는 기술도 알려져 있고(예를 들면, 비특허문헌 2), 이 처리에 의해 α-아미노산, 아민, 아미노알코올의 광학 분할능이 향상되는 것이 알려져 있다.
Figure pct00001
상기 화학식 (i)의 비나프틸 유도체는 아미노산의 광학 분할에 유용한 분리제로서 기대되어 시판품을 원료로 하여 합성할 수 있지만, 합성 경로가 길어 생산성 측면에서 검토의 여지가 남아 있었다.
일본 특허 공고 (평)3-57816호 공보 한국 특허 출원 공개 제20040080034호 명세서
J. Chromatogra. A910 (2001)359 J. Chromatogra. A1138 (2007)169
본 발명은 크라운 에테르형 환상 구조와 광학 활성 비나프틸을 포함하는, 아미노산의 광학 분할 등의 특정한 화합물의 분리에 유용하며, 보다 높은 생산성을 갖는 크로마토그래피용 분리제를 제공한다.
본 발명자들은 비나프틸 유도체에, 담체에 결합되는 담체 연결기를 도입한 후에 크라운 에테르형 환상 구조를 도입하고, 얻어진 비나프틸 유도체를 담체와 화학적으로 결합시킴으로써, 크라운 에테르형 환상 구조와 광학 활성 비나프틸을 포함하는 크로마토그래피용 분리제가 보다 용이하게 얻어지는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉 본 발명은 담체와, 담체의 표면에 화학 결합으로 결합하고 있는 광학 활성 비나프틸 화합물을 갖는 크로마토그래피용 분리제에 있어서, 상기 비나프틸 화합물이 하기 화학식 (I)로 표시되는 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제를 제공한다.
Figure pct00002
화학식 (I) 중, R1 및 R2는 각각 수소, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 나프틸기, 치환기를 가질 수도 있고 임의의 비연속의 메틸렌기가 산소일 수도 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는 각 알킬기의 탄소수가 1 또는 2의 트리알킬실릴기를 나타내고, A1 및 A2는 각각 비나프틸환의 수소를 치환한, 담체의 표면에 결합하고 있는 기를 나타내고, l은 4 내지 6의 정수를 나타내고, m 및 n은 각각 0 내지 5의 정수를 나타낸다. 다만 m+n은 1 내지 10이다.
또한 본 발명은 l이 4인 상기 크로마토그래피용 분리제, R1 및 R2가 페닐기인 상기 크로마토그래피용 분리제, A1 및 A2가 각각 화학식 (I)의 비나프틸의 수소를 치환한 하기 화학식 (II)로 표시되는 구조를 포함하는 상기 크로마토그래피용 분리제, m 및 n 중 하나가 1이고 다른 하나가 0인 상기 크로마토그래피용 분리제, 및 담체의 표면이 소수성을 갖는 상기 크로마토그래피용 분리제를 제공한다.
Figure pct00003
화학식 (II) 중, o는 1 내지 30의 정수를 나타낸다.
또한 본 발명은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 비나프틸 유도체 A의 비나프틸환에 담체 연결기를 도입하여 비나프틸 유도체 B를 얻는 B 공정과, 비나프틸 유도체 B의 2,2' 위치의 메톡시기를 가수분해하여 상기 메톡시기가 수산기가 된 비나프틸 유도체 C를 얻는 C 공정과, 비나프틸 유도체 C의 상기 수산기를 각각 폴리에틸렌글리콜 유도체로 가교하여 크라운 에테르형 환상 구조를 갖는 비나프틸 유도체 D를 얻는 D 공정과, 비나프틸 유도체 D의 담체 연결기를 통해 비나프틸 유도체 D를 담체의 표면에 화학 결합에 의해서 결합시키는 E 공정을 포함하는 크로마토그래피용 분리제의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00004
화학식 (III) 중, R1 및 R2는 각각 화학식 (I)의 R1 및 R2와 동일하다.
또한 본 발명은 3,3'-디브로모-2,2'-디메톡시-1,1'-비나프틸의 브로모기를 각각 R1 및 R2로 치환하여 비나프틸 유도체 A를 얻는 A 공정을 더 포함하는 상기 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 B 공정에서, 비나프틸 유도체 A와 탄소수 4 내지 33의 지방족 디카르복실산모노메틸에스테르모노클로라이드를 염화철의 존재하에서 반응시켜 비나프틸 유도체 B를 얻는 상기 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 D 공정에서, 옥시에틸렌기의 반복수가 5 내지 7인 폴리옥시에틸렌글리콜디토실레이트를 알칼리 조건하에서 반응시켜 비나프틸 유도체 C의 수산기 사이를 가교시켜 비나프틸 유도체 D를 얻는 상기 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 E 공정에서, 담체에 표면 처리 실리카겔을 이용하여, 비나프틸 유도체 D의 담체 연결기와 실리카겔의 표면 처리에 의한 관능기를 화학 결합시키는 상기 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 담체 표면의 친수성기를 소수화하는 F 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 크로마토그래피용 분리제에 있어서의 비나프틸 유도체는, 비나프틸환의 2,2' 위치에 메톡시기를 갖는 비나프틸 유도체에 우선 담체 연결기를, 이어서 크라운 에테르형 환상 구조를 이 순서대로 도입하는 것이 가능한 구조를 갖기 때문에, 예를 들면 아미노산의 광학 분할에 유용하며, 보다 높은 생산성을 갖는 크라운 에테르형 환상 구조와 광학 활성 비나프틸을 포함하는 크로마토그래피용 분리제를 제공할 수 있다.
[도 1] 본 발명의 칼럼 4를 이용한 알라닌의 광학 분할의 크로마토그램을 도시한 도면이다.
[도 2] 본 발명의 칼럼 4를 이용한 메티오닌의 광학 분할의 크로마토그램을 도시한 도면이다.
[도 3] 본 발명의 칼럼 4를 이용한 글루탐산의 광학 분할의 크로마토그램을 도시한 도면이다.
[도 4] 본 발명의 칼럼 4를 이용한 페닐글리신의 광학 분할의 크로마토그램을 도시한 도면이다.
본 발명의 크로마토그래피용 분리제는 담체와, 담체의 표면에 화학 결합으로 결합하고 있는 광학 활성 비나프틸 화합물을 갖는다. 상기 비나프틸 화합물은 하기 화학식 (I)로 표시된다. 상기 비나프틸 화합물은 S체 또는 R체이지만, 광학 분할능을 나타내는 범위에서, S체와 R체의 혼합물일 수도 있다. 상기 비나프틸 화합물은, 통상은 1종이지만, m이나 n이 상이한 2종 이상을 포함할 수도 있다.
Figure pct00005
화학식 (I) 중, R1 및 R2는 각각 수소, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 나프틸기, 치환기를 가질 수도 있고 임의의 비연속의 메틸렌기가 산소일 수도 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는 각 알킬기의 탄소수가 1 또는 2의 트리알킬실릴기를 나타낸다. 또한, R1 및 R2에 있어서의 페닐기 등이 가질 수도 있는 상기 치환기는 크라운 에테르형 환상 구조의 산소 원자와 상호 작용하지 않는 기이며, 이러한 치환기로는, 예를 들면 메틸기 및 클로로기를 들 수 있다. R1 및 R2는 분리 성능의 향상 측면에서 페닐기인 것이 바람직하다.
화학식 (I) 중, A1 및 A2는 각각 비나프틸환의 수소를 치환한, 담체의 표면에 결합하고 있는 기를 나타낸다. A1 및 A2의 크기는 특별히 한정되지 않지만, 합성의 용이성과 분리 성능의 향상 측면에서, 각각의 분자량이 100 내지 600인 것이 바람직하다. A1 및 A2는 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기, 에테르기, 카르보닐기, 이미노기 및 아미드기 등의 다양한 기로 구성할 수 있다.
A1 및 A2는 각각 화학식 (I)의 비나프틸의 수소를 치환한 하기 화학식 (II)로 표시되는 구조를 포함하는 것이, 상기 비나프틸 화합물의 합성의 용이성 측면에서 바람직하다.
Figure pct00006
화학식 (II) 중, o는 1 내지 30의 정수를 나타낸다. o는 합성의 용이성과 분리 성능의 향상 측면에서 4 내지 10인 것이 바람직하다.
화학식 (I) 중, l은 4 내지 6의 정수를 나타낸다. 이러한 l은 암모늄 이온의 포접 측면에서 바람직하고, 4인 것이 보다 바람직하다.
화학식 (I) 중, m 및 n은 각각 0 내지 5의 정수를 나타낸다. 다만 m+n은 1 내지 10이다. m 및 n이 모두 각각 1 이상인 것이, 상기 비나프틸 화합물의 합성의 용이성 측면에서 바람직하고, m 및 n 중 하나가 1이고 다른 하나가 0인 것이 보다 바람직하다. 또한, m 또는 n이 0인 경우에는, 담체와의 결합이 없는 것을 의미한다.
상기 담체로는, 상기 비나프틸 화합물을 화학 결합에 의해서 고정시킬 수 있는 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체로는 무기 담체일 수도 있고 유기 담체일 수도 있다. 무기 담체로는, 예를 들면 실리카, 알루미나, 마그네시아, 유리, 카올린, 산화티탄, 규산염 및 히드록시인회석을 들 수 있다. 유기 담체로는, 예를 들면 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드 및 폴리아크릴레이트를 들 수 있다.
또한, 상기 담체는 각종 크로마토그래피에 적응시킨 형태로 사용할 수 있다. 이러한 담체의 형태로는, 예를 들면 입자 및 칼럼관에 액밀(液密)하게 수용되는 다공성의 원주체를 들 수 있다.
상기 담체는 분리 성능의 향상 측면에서 다공체인 것이 바람직하고, BET 비표면적이 100 내지 600 m2/g인 것이 보다 바람직하다. 또한 다공질 담체의 세공 직경은, 분리 성능의 향상 측면에서, 수은 압입법에 의해서 측정되는 세공 직경이 60 내지 300 Å인 것이 바람직하다.
상술한 특성의 측면에서 특히 바람직한 담체로는, 예를 들면 실리카겔을 들 수 있다.
또한 상기 담체는, 상기 비나프틸 화합물의 합성의 용이성 측면에서, 화학식 (I)의 A1이나 A2의 일부를 구성하는 관능기를 담체의 표면에 형성하기 위해, 표면 처리제에 의해서 표면 처리되어 있는 것이 바람직하다. 이러한 표면 처리제는 담체의 종류에 따라 적절하게 결정할 수 있다.
예를 들면 담체가 실리카겔인 경우에는, 표면 처리제에는 실란 커플링제를 사용할 수 있다. 이러한 실란 커플링제로는, 예를 들면 3-아미노프로필트리에톡시실란 및 3-(2-아미노에틸아미노프로필)트리메톡시실란을 들 수 있다.
또한 상기 담체는 분리 성능의 향상 측면에서, 그의 표면이 소수성을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 담체로는 표면이 소수성의 기로 처리되어 있는 담체를 들 수 있다.
본 발명의 크로마토그래피용 분리제는, 크로마토그래피의 종류에 따라 적절히 처리되어 이용된다. 예를 들면 컬럼 크로마토그래피에 이용되는 경우에는, 본 발명의 크로마토그래피용 분리제는 칼럼관에 충전 또는 수용된다. 또한 박층 크로마토그래피에 이용되는 경우에는, 본 발명의 크로마토그래피용 분리제는, 예를 들면 입자상의 분리제인 경우에는 유리판이나 플라스틱판 등의 기판 표면의 박층을 형성하여 이용된다. 이들 처리는, 통상의 방법에 의해서 행할 수 있다.
또한 본 발명의 크로마토그래피용 분리제는, 상기 비나프틸 화합물의 광학 특성에 관계없이, 비나프틸 화합물의 구조에 상호 작용하는 광학 이성체 이외의 특정한 화합물의 분리에 사용할 수 있다. 이러한 광학 이성체 이외의 화합물의 분리에 이용하는 경우에는, 상기 비나프틸 화합물은 광학 분할능을 나타내지 않을 정도로 S체와 R체가 혼합될 수도(예를 들면 라세미체일 수도) 있다.
본 발명의 크로마토그래피용 분리제는, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 비나프틸 유도체 A의 비나프틸환에 담체 연결기를 도입하여 비나프틸 유도체 B를 얻는 B 공정과, 비나프틸 유도체 B의 2,2' 위치의 메톡시기를 가수분해하여 상기 메톡시기가 수산기가 된 비나프틸 유도체 C를 얻는 C 공정과, 비나프틸 유도체 C의 상기 수산기를 각각 폴리에틸렌글리콜 유도체로 가교하여 크라운 에테르형 환상 구조를 갖는 비나프틸 유도체 D를 얻는 D 공정과, 비나프틸 유도체 D의 담체 연결기를 통해 비나프틸 유도체 D를 담체의 표면에 화학 결합에 의해서 결합시키는 E 공정을 포함하는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00007
화학식 (III)에 있어서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 R1 및 R2와 동일하다. 비나프틸 유도체 A는 시판품으로서 얻을 수 있다. 이러한 시판품으로는, 예를 들면 2,2'-디메톡시-1,1'-비나프틸 및 3,3'-디브로모-2,2'-디메톡시-1,1'-비나프틸(모두 도쿄 가세이 고교 가부시끼가이샤의 제품)을 들 수 있다. 이러한 시판품의 사용은, 상기 비나프틸 화합물의 합성의 용이성 측면에서 바람직하다.
또한 비나프틸 유도체 A는 합성에 의해서 얻을 수 있다. 예를 들면, 비나프틸 유도체 A는 3,3'-디브로모-2,2'-디메톡시-1,1'-비나프틸로부터 합성함으로써 얻을 수 있다. 이와 같이 본 발명의 방법이 3,3'-디브로모-2,2'-디메톡시-1,1'-비나프틸의 브로모기를 각각 R1 및 R2로 대체하여 비나프틸 유도체 A를 얻는 A 공정을 더 포함하는 것은, 상기 비나프틸 화합물의 R1 및 R2의 다양성을 얻는 관점에서 바람직하다.
B 공정에서는, 담체 연결기는, 담체 위의 표면의 관능기와 결합하는 기일 수도 있고, 담체의 표면에 직접 결합하는 기일 수도 있다. 담체 연결기는 1종일 수도 있고 2종 이상일 수도 있다. 또한 담체 연결기는 적어도 하나 있으면 되고, 2개 이상 있어도 된다. 또한 담체 연결기가 2개 이상 있는 경우에는, 담체 연결기는 비나프틸의 2개의 나프틸환 중 한쪽에만 결합할 수도 있고, 양쪽에 각각 결합할 수도 있다. 담체 연결기는 상기 비나프틸 유도체 D와 담체와의 결합의 용이성 측면에서, 담체의 표면 처리에 의한 관능기와 결합하는 기인 것이 바람직하다.
이러한 바람직한 B 공정으로는, 예를 들면 비나프틸 유도체 A와 탄소수 4 내지 33의 지방족 디카르복실산모노메틸에스테르모노클로라이드를 염화철의 존재하에서 반응시켜 비나프틸 유도체 B를 얻는 공정을 들 수 있다.
상기 C 공정은 비나프틸의 2,2' 위치가 비나프틸 유도체 B 중에서도 반응성이 높기 때문에, 온화한 조건에서의 반응에 의해서 행할 수 있다. 이러한 반응 조건으로는, 예를 들면 빙냉하에서부터 실온 중에서의 삼브롬화붕소에 의한 탈알킬 반응을 들 수 있다. 이러한 조건으로 C 공정을 행하는 것은, 비나프틸 유도체 B의 다른 구조에 대한 영향을 억제하고, 보다 고수율로 비나프틸 유도체 C를 얻는 관점에서 바람직하다.
상기 D 공정은 비나프틸 유도체 C의 2,2' 위치의 수산기에 폴리옥시에틸렌이 가교되는 조건에 의해서 행할 수 있다. 이러한 가교는 가수분해를 이용하여 행할 수 있고, 예를 들면 옥시에틸렌기의 반복수가 5 내지 7의 폴리옥시에틸렌글리콜디토실레이트를 알칼리 조건하에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.
상기 E 공정은, 담체 연결기나 담체의 종류에 따라 공지된 기술의 범주에서 적절히 행할 수 있다. 예를 들면, E 공정은 담체에 표면 처리 실리카겔을 이용하는 경우에는, 비나프틸 유도체 D의 담체 연결기와 실리카겔의 표면 처리에 의한 관능기를 화학 결합시킴으로써 행할 수 있다. 이러한 화학 결합은, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU), 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로인산염(PyBop) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르포늄클로라이드 n수화물(DMT-MM)과 같은 커플링제를 이용하여 반응시킬 수 있다.
각 공정에서 얻어지는 비나프틸 유도체는 정제할 수도 있고, 생성물을 그대로 다음 공정의 원료에 이용할 수도 있다.
본 발명에서는 담체 표면의 친수성기를 소수화하는 F 공정을 더 포함할 수도 있다. F 공정은 E 공정 이후에 행하는 것이 바람직하다. F 공정은, 소수성의 유기기를 갖는 표면 처리제나, 또는 담체 표면의 친수기와 반응하여 소수성기를 형성하는 소수화제를, 담체 또는 E 공정의 생성물에 대하여 작용시킴으로써 행할 수 있다. 또한, 담체 표면의 친수성기로는, 예를 들면 실리카겔 등의 담체 표면이나 상기 표면 처리 후 담체의 표면에 존재하는 수산기나 아미노기 등을 들 수 있다.
소수성의 유기기를 갖는 표면 처리제로는, 예를 들면 헥사메틸디실라잔, n-옥타데실트리에톡시실란 및 n-옥타데실트리메톡시실란을 들 수 있다. 상기 소수화제로는, 상기 친수기의 종류에 따라 적절히 결정할 수 있으며, 예를 들면 아미노기에 대해서는 무수 아세트산, 데칸산 및 스테아르산을 들 수 있다. F 공정에 의해서 담체의 표면에 형성되는 소수성의 기는, 상술한 (A1)m이나 (A2)n과 동등한 규모로 동일한 구성에 의해서 구성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따르면, 각 공정에서의 반응이 각각 1단계의 반응이며, F 공정을 제외한 경우에는, 비나프틸 유도체 A의 합성을 포함하지 않는 경우에는 4단계의 반응에 의해, 비나프틸 유도체 A를 합성하는 공정 A를 포함하는 경우에도 5단계의 반응에 의해 본 발명의 크로마토그래피용 분리제를 얻을 수 있다.
[실시예]
키랄 크라운 에테르 (1)의 합성
질소 기류하에 (S)-3,3'-디브로모-2,2'-디메톡시-1,1'-비나프틸 0.946 g, 페닐붕산 0.736 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4) 24.8 mg을 톨루엔 20 mL에 용해시켰다. 이것에 포화 탄산칼륨 수용액 7 mL를 가하고, 100℃에서 4시간 가열한 후, 반응액을 포화 식염수로 세정하고, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기상을 무수 MgSO4로 건조, 농축하고, 얻어진 조(粗) 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 구조식으로 표시되는 디메틸에테르체 (1-1)을 얻었다.
Figure pct00008
메틸아디포일클로라이드 537 mg을 디클로로메탄 6 mL에 용해시킨 후, 염화철(III) 411 mg을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액을 디클로로메탄 15 mL에 용해시킨 (1-1) 466 mg에 적하한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 그 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 가하고, 실온에서 교반한 후 분액하고, 얻어진 유기상을 포화 식염수로 세정, 무수 MgSO4로 건조, 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 구조식으로 표시되는 아실화체 (1-2)를 얻었다.
Figure pct00009
(1-2) 599 mg을 디클로로메탄 25 mL에 용해시키고, 빙욕하에서 BBr3의 1M 디클로로메탄 용액 12 mL를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후 메탄올 10 mL를 적하하고, 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조, 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 구조식으로 표시되는 비나프톨체 (1-3)을 얻었다.
Figure pct00010
(1-3) 100 mg에 수산화칼륨 53.2 mg을 가한 후, 테트라히드로푸란 10 mL에 용해시킨 펜타에틸렌글리콜디토실레이트 111 mg을 가하고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 그 후 실온에서 10％ 수산화나트륨 수용액 2 mL, 메탄올 10 mL를 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 2 N 염산으로 중화하고, 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기상을 무수 MgSO4로 건조, 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 구조식으로 표시되는 키랄 크라운 에테르 (1)을 얻었다.
Figure pct00011
고정상 (1)의 합성
합성된 키랄 크라운 에테르 (1) 508 mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC) 156 mg, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 일수화물(HOBt) 123 mg, 3-아미노프로필실리카겔(평균 입경 5 ㎛, 평균 공경 120 Å, 표면적 330 m2/g) 3.31 g을 N,N'-디메틸포름아미드(DMF) 66 mL에 용해시키고, 실온에서 24시간 교반하였다. 이어서, 여과하여 얻어진 고체를 DMF, 희염산/메탄올 용액, 메탄올 각 20 mL로 순차 3회 세정하고, 건조시켰다. 얻어진 고체 2.00 g, 4-디메틸아미노피리딘 61.3 mg을 디클로로메탄 10 mL에 용해시키고, 거기에 디클로로메탄 10 mL에 용해시킨 무수 아세트산 567 mg을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 이어서, 여과하여 얻어진 고체를 디클로로메탄, 메탄올 각 20 mL로 순차 2회 세정하고, 건조시켜 본 발명의 고정상 (1)을 얻었다. 원소 분석 결과로부터, 키랄 크라운 에테르 (1)이 고정상 1 g 당 약 0.083 mmol 결합된 것으로 산정되었다.
고정상 (2)의 합성
3-아미노프로필실리카겔(평균 입경 5 ㎛, 평균 공경 120 Å, 표면적 330 m2/g) 1.29 g을 DMF 10 mL에 분산시키고, 합성된 키랄 크라운 에테르 (1) 462 mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU) 342 mg, N-메틸모르폴린 99.5 mg을 DMF 15 mL에 용해시켜 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 이어서, 여과하여 얻어진 고체를 DMF, 희염산/메탄올 용액, 메탄올 각 25 mL로 순차 3회 세정하고, 추가로 DMF 25 mL(70℃, 1시간)로 3회 세정하고, 메탄올 25 mL(50℃, 1시간)로 3회 세정하고, 건조시켜 고정상 (2)를 얻었다. 원소 분석 결과로부터, 키랄 크라운 에테르 (1)이 고정상 1 g 당 약 0.30 mmol 결합된 것으로 산정되었다.
고정상 (3)의 합성
고정상 (2) 602 mg을 탈수 톨루엔 24 mL에 분산시키고, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 1.0 mL를 가하고, 136℃에서 6시간 교반하였다. 이어서 여과하여 얻어진 고체를 톨루엔, 아세트산에틸, 메탄올 각 15 mL로 순차 3회 세정하고, 건조시켜 고정상 (3)을 얻었다.
고정상 (4)의 합성
고정상 (2) 593 mg을 DMF 5 mL에 분산시키고, 아세트산 55.1 mg, HATU 245 mg, N-메틸모르폴린 68.4 mg을 DMF 5 mL에 용해시켜 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 이어서, 여과하여 얻어진 고체를 DMF, 희염산/메탄올 용액, 메탄올 각 15 mL로 순차 3회 세정하고, 추가로 DMF 15 mL(70℃, 1시간)로 3회 세정하고, 메탄올 15 mL(50℃, 1시간)로 3회 세정하고, 건조시켜 고정상 (4)를 얻었다.
고정상 (5)의 합성
고정상 (2) 552 mg을 DMF 5 mL에 분산시키고, 데칸산 69.0 mg, HATU 228 mg, N-메틸모르폴린 62.2 mg을 DMF 5 mL에 용해시켜 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 이어서, 여과하여 얻어진 고체를 DMF, 희염산/메탄올 용액, 메탄올 각 15 mL로 순차 3회 세정하고, 건조시켜 고정상 (5)를 얻었다.
고정상 (6)의 합성
고정상 (2) 553 mg을 DMF 5 mL에 분산시키고, 스테아르산 114 mg, HATU 228 mg, N-메틸모르폴린 69.2 mg을 DMF 5 mL에 용해시켜 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 이어서, 여과하여 얻어진 고체를 DMF, 희염산/메탄올 용액, 메탄올 각 15 mL로 순차 3회 세정하고, 건조시켜 고정상 (6)을 얻었다.
칼럼 (1) 내지 (6)의 제작
고정상 (1) 내지 (6)을 내경 2.1 mm, 길이 15 cm의 칼럼관에 슬러리 충전법에 의해 충전하여 칼럼 (1) 내지 (6)을 얻었다.
평가
시료를 각각 측정하는 이동상에 용해시켜, 시료 농도 약 1 mg/1 mL 용액으로 하여, 하기 조건으로 HPLC에 의해서 분석하여 유지 계수, 분리 계수 및 분리도를 구하였다. 결과를 하기 표 1 내지 6에 나타내었다.
(조건)
A-1: 과염소산 수용액(pH 1.5), 25℃
A-2: 과염소산 수용액(pH 1.5), 0℃
B-1: 과염소산 수용액(pH 1.5)/메탄올=80/20(v/v), 25℃
B-2: 과염소산 수용액(pH 1.5)/메탄올=70/30(v/v), 25℃
B-3: 과염소산 수용액(pH 1.5)/메탄올=60/40(v/v), 25℃
B-4: 과염소산 수용액(pH 1.5)/메탄올=50/50(v/v), 25℃
B-5: 과염소산 수용액(pH 1.5)/메탄올=80/20(v/v), 0℃
C-1: 과염소산 수용액(pH 1.5)/아세토니트릴=95/5(v/v), 25℃
C-2: 과염소산 수용액(pH 1.5)/아세토니트릴=90/10(v/v), 25℃
C-3: 과염소산 수용액(pH 1.5)/아세토니트릴=80/20(v/v), 25℃
C-4: 과염소산 수용액(pH 1.5)/아세토니트릴=70/30(v/v), 25℃
C-5: 과염소산 수용액(pH 1.5)/아세토니트릴=90/10(v/v), 0℃
C-6: 과염소산 수용액(pH 1.5)/아세토니트릴=80/20(v/v), 0℃
D: 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산/물=50/50/0.5/0.5(v/v) 25℃
하기 표 중에서의 유지계수, 분리계수 및 분리도는 각각 다음과 같이 정의된다.
Figure pct00012
표 1 내지 표 5의 데드타임의 측정에는 옥살산나트륨을 이용하고, 표 6의 데드타임의 측정에는 1,3,5,-트리터셔리-부틸벤젠(ttb)을 이용하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
비나프틸 유도체와 크라운 에테르형 환상 구조를 갖는 크로마토그래피용 분리제는 비나프틸에 도입하는 치환기의 종류나, 크라운 에테르형 환상 구조의 크기 등의 요소에 의해서 분리 특성이 조정될 가능성이 있다. 본 발명에 따르면, 비나프틸 유도체와 크라운 에테르형 환상 구조를 갖는 크로마토그래피용 분리제를, 종래 기술에 비하여 약 절반의 공정으로 보다 용이하게 합성할 수 있기 때문에, 본 발명에 의해서 해당 분리제의 분리 특성의 추가적인 해명이나 신규 분리능을 갖는 분리제의 개발이 매우 기대된다.

Claims (12)

  1. 담체와, 담체의 표면에 화학 결합으로 결합하고 있는 광학 활성 비나프틸 화합물을 갖는 크로마토그래피용 분리제에 있어서,
    상기 비나프틸 화합물이 하기 화학식 (I)로 표시되는 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제.
    Figure pct00021

    (화학식 (I) 중,
    R1 및 R2는 각각 수소, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 나프틸기, 치환기를 가질 수도 있고 임의의 비연속의 메틸렌기가 산소일 수도 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는 각 알킬기의 탄소수가 1 또는 2인 트리알킬실릴기를 나타내고,
    A1 및 A2는 각각 비나프틸환의 수소를 치환한, 담체의 표면에 결합하고 있는 기를 나타내고,
    l은 4 내지 6의 정수를 나타내고, m 및 n은 각각 0 내지 5의 정수를 나타내되, 다만 m+n은 1 내지 10임)
  2. 제1항에 있어서, l이 4인 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 페닐기인 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2가 각각 화학식 (I)의 비나프틸의 수소를 치환한 하기 화학식 (II)로 표시되는 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제.
    Figure pct00022

    (화학식 (II) 중, o는 1 내지 30의 정수를 나타냄)
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n 중 하나가 1이고, 다른 하나가 0인 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체의 표면이 소수성을 갖는 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제.
  7. 하기 화학식 (III)으로 표시되는 비나프틸 유도체 A의 비나프틸환에 담체 연결기를 도입하여 비나프틸 유도체 B를 얻는 B 공정과,
    비나프틸 유도체 B의 2,2' 위치의 메톡시기를 가수분해하여 상기 메톡시기가 수산기가 된 비나프틸 유도체 C를 얻는 C 공정과,
    비나프틸 유도체 C의 상기 수산기를 각각 폴리에틸렌글리콜 유도체로 가교하여 크라운 에테르형 환상 구조를 갖는 비나프틸 유도체 D를 얻는 D 공정과,
    비나프틸 유도체 D의 담체 연결기를 통해 비나프틸 유도체 D를 담체의 표면에 화학 결합에 의해서 결합시키는 E 공정
    을 포함하는 크로마토그래피용 분리제의 제조 방법.
    Figure pct00023

    (화학식 (III) 중, R1 및 R2는 각각 수소, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 나프틸기, 치환기를 가질 수도 있고 임의의 비연속의 메틸렌기가 산소일 수도 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는 각 알킬기의 탄소수가 1 또는 2의 트리알킬실릴기를 나타냄)
  8. 제7항에 있어서, 3,3'-디브로모-2,2'-디메톡시-1,1'-비나프틸의 브로모기를 각각 R1 및 R2로 치환하여 비나프틸 유도체 A를 얻는 A 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제의 제조 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, B 공정에 있어서, 비나프틸 유도체 A와 탄소수 4 내지 33의 지방족 디카르복실산모노메틸에스테르모노클로라이드를 염화철의 존재하에서 반응시켜 비나프틸 유도체 B를 얻는 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제의 제조 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, D 공정에 있어서, 옥시에틸렌기의 반복수가 5 내지 7인 폴리옥시에틸렌글리콜디토실레이트를 알칼리 조건하에서 반응시켜 비나프틸 유도체 C의 수산기 사이를 가교시켜 비나프틸 유도체 D를 얻는 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제의 제조 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, E 공정에 있어서, 담체에 표면 처리 실리카겔을 이용하여, 비나프틸 유도체 D의 담체 연결기와 실리카겔의 표면 처리에 의한 관능기를 화학 결합시키는 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제의 제조 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 표면의 친수성기를 소수화하는 F 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 크로마토그래피용 분리제의 제조 방법.
KR1020137012103A 2010-10-13 2011-10-12 크로마토그래피용 분리제 KR101930097B1 (ko)

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