WO2012026609A1 - 点眼用水性組成物 - Google Patents

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WO2012026609A1
WO2012026609A1 PCT/JP2011/069405 JP2011069405W WO2012026609A1 WO 2012026609 A1 WO2012026609 A1 WO 2012026609A1 JP 2011069405 W JP2011069405 W JP 2011069405W WO 2012026609 A1 WO2012026609 A1 WO 2012026609A1
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mannitol
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aqueous
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光代 高嶋
真由美 高田
鈴木　秀一
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わかもと製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous ophthalmic composition that improves the intraocular transfer of a drug when a composition containing a drug and a sugar alcohol is administered to the eye.
  • ⁇ -blocker eye drops represented by timolol maleate, carteolol hydrochloride and nipradilol are currently widely used as therapeutic agents for glaucoma.
  • these drugs are generally highly water-soluble, so the highly hydrophobic corneal epithelium acts as a barrier when the drug enters the eye, and a high dose of ⁇ -blocking is necessary to obtain a sufficient amount of the drug to enter the eye. Instillation of drug-containing eye drops or frequent eye drops is required.
  • drugs that are not absorbed into the eye are absorbed throughout the body, so that it is considered that the frequency of serious cardiotoxicity and respiratory toxicity, which are side effects of ⁇ -blockers, increases.
  • a high-dose ⁇ -blocker-containing eye drop It is desirable to improve the intraocular transfer of the drug and to increase the intraocular retention rather than the frequent administration or administration of normal doses.
  • the pH of the composition is increased by being heated by heat such as body temperature when mixed, or by mixing with tears that are blocking the ocular surface.
  • Patent Document 1 It has been possible to instill once a day by utilizing the stagnation property generated by utilizing the sol-gel transition by the gel technology utilizing the change of heat or pH (Patent Document 1, Patent Document 2).
  • Patent Document 2 With gelled eye drops, there is a problem in the usage such as fogging or stickiness after administration lasting for several minutes, or requiring attention in patients receiving multiple eye drops. It was. From this point of view, various studies have been made to increase the corneal permeability of ⁇ -blockers. As an example, there is a method of increasing the drug permeability by blending C 3 -C 7 fatty acids (such as sorbic acid) with ⁇ -blocker-containing eye drops (Patent Document 3).
  • Patent Document 4 When a ⁇ -blocker is added to an aqueous solution containing alginic acid and a composition having a pH of 6 to 8 is instilled, an effect of extending the action time can be seen after administration (Patent Document 4). ). These exemplified methods have already been applied to timolol maleate eye drops and carteolol hydrochloride eye drops. As a result, it was clarified that by using these methods, the same effect can be obtained by instilling once a day with a reduced number of administrations, whereas usual aqueous eye drops are instilled twice a day. Yes.
  • mannitol which is a typical sugar alcohol having a use of an isotonic agent for the purpose of adjusting osmotic pressure
  • boric acid or borate is also widely used as a buffering agent or a preservative exhibiting some antibacterial action.
  • nothing is known about the effects other than increasing the antibacterial action by boric acid and sugar alcohol.
  • the corneal permeability of the ⁇ -blocker As described above, by increasing the corneal permeability of the ⁇ -blocker, it becomes possible to reduce the dose of the drug, such as the number of eye drops, and to reduce systemic side effects.
  • the QOL can be improved by reducing the number of administrations, and the therapeutic effect can be prevented from being lowered by forgetting to apply. Therefore, improving the corneal permeability of the drug is very useful.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide an aqueous ophthalmic composition that improves the corneal permeability of drugs used in the ophthalmic field such as ⁇ -blockers.
  • the inventors of the present invention conducted intensive research on eye drops having an effect of improving corneal permeability, particularly for ⁇ -blockers among the therapeutic agents for glaucoma. As a result, it is more versatile as an osmotic pressure adjusting agent for eye drops, stable as a compound, and high in safety, so that sugar alcohols such as mannitol that can be used at high concentrations are added to ⁇ -blocker eye drops. And found that the above problems can be solved. That is, the present invention provides an aqueous ophthalmic composition containing (A) a ⁇ -blocker and (B) a sugar alcohol. In addition to the above, it has also been found that the addition of boric acid enhances the corneal permeability of the ⁇ -blocker.
  • the present invention also provides an ophthalmic aqueous composition
  • an ophthalmic aqueous composition comprising (A) a ⁇ -blocker, timolol or a pharmaceutically acceptable salt, (B) a sugar alcohol, mannitol and (C) boric acid, gellan gum,
  • the ophthalmic aqueous composition does not contain xanthan gum, methylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose.
  • the present invention also provides a ⁇ -blocker corneal permeability improver containing a sugar alcohol.
  • the present invention also provides the use of a sugar alcohol as a corneal permeability improver for producing an aqueous ophthalmic composition containing a ⁇ -blocker.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention has the effect of improving the corneal permeability of drugs used in the ophthalmic field such as ⁇ -blockers. As a result, it is possible to reduce the dose of the drug, such as reducing the number of instillations. Therefore, for example, reduction of systemic side effects such as cardiotoxicity and respiratory toxicity which are concerned when a ⁇ -blocker is instilled can be expected.
  • the QOL can be improved by reducing the number of administrations, and the therapeutic effect can be prevented from being lowered by forgetting to apply.
  • Examples of the ⁇ -blocker that is component (A) used in the present invention include timolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include maleate and hydrochloride.
  • timolol, carteolol, nipradilol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • the concentration of the ⁇ -blocker used is not particularly limited as long as the intraocular pressure lowering effect is obtained, but is usually 0.01 to 10 w / v%, preferably 0.05 to 5 w / v% as a free body, More preferably, it is 0.1 to 3 w / v%.
  • Examples of the drug compounded in the composition of the present invention at the same time with the ⁇ -blocker include prostaglandin derivatives such as isopropyl unoprostone, bimatoprost, latanoprost, travoprost, and tafluprost which are components (D).
  • prostaglandin derivatives such as isopropyl unoprostone, bimatoprost, latanoprost, travoprost, and tafluprost which are components (D).
  • latanoprost and travoprost are preferable, and latanoprost is more preferable.
  • the blending amount of these drugs is not particularly limited as long as the effect is obtained, but is usually 0.0001 to 10 w / v%, preferably 0.0005 to 5 w / v%, more preferably 0.001 to 5 w / v%.
  • Non-selective adrenergic drugs such as dipivefrine hydrochloride and epinephrine; ⁇ 2-receptor selective adrenergic drugs such as brimonidine and apraclonidine hydrochloride; parasympathomimetic drugs such as pilocarpine hydrochloride and distigmine bromide, amphotericin B, fluconazole, miconazole Nitrate, colistin sodium methanesulfonate, carbenicillin sodium, gentamicin sulfate, erythromycin, azithromycin, tobramycin, kanamycin, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, ofloxacin, levofloxacin, pazufloxacin tosylate, gatifloxacin, moxifloxa Syn hydrochloride, acyclovir, ganciclovir, cid
  • Anti-infectives such as tetracyclines, acitazanolast, levocabastine hydrochloride, ketotifen fumarate, cromoglycate sodium, tranilast, olopatadine and other antiallergic agents, betamethasone phosphate, dexamethasone, hydrocortisone, diclofenac natriu, pranoprofen And anti-inflammatory agents such as indomethacin, bromphenac sodium, meloxicam, lornoxicam, cyclosporine and tacrolimus, and corneal disorders such as tetracyclines including aminoethylsulfonic acid and doxycycline, or a treatment for dry eye.
  • the compounding amount of these drugs is not particularly limited as long as the effect is obtained, but is usually 0.001 to 10 w / v%.
  • the sugar alcohol of component (B) used in the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained, but mannitol, sorbitol, and xylitol are preferable, and mannitol is particularly preferable.
  • the concentration of sugar alcohols used is usually 0.01 to 10 w / v%, preferably 0.1 to 7 w / v%, more preferably 1 to 4 w / v%, most preferably 1.5 to 4 w / v. v%.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the boric acid component (C) used in the present invention include borax and sodium salt.
  • the concentration used as boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as improvement in the corneal permeability of the drug can be obtained, but usually 0.1 to 4 w / v% as boric acid, preferably 0 0.5 to 3 w / v%, more preferably 0.7 to 2 w / v%, and most preferably 0.85 to 2 w / v%.
  • the concentration ratio of the component (B) and the component (C) is preferably 0.1 to 10, when the component (B) w / v% / component (C) w / v% More preferably, it is 0.5-5, and most preferably 1-4.
  • the pH of the aqueous ophthalmic composition in the present invention is 4.5 to 9.0, preferably 5.5 to 8.5, more preferably 6.0 to 8.0, and most preferably 6.7. ⁇ 8.0.
  • various pH adjusters that are usually added are used.
  • the acids include ascorbic acid, hydrochloric acid, glucuronic acid, acetic acid, lactic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, citric acid, and tartaric acid.
  • bases include borax, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trometamol, and meglumine.
  • Examples of other pH adjusters include amino acids such as glycine, histidine, and epsilon aminocaproic acid.
  • aqueous ophthalmic composition of the present invention In preparing the aqueous ophthalmic composition of the present invention, pharmaceutically acceptable isotonic agents, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc., as necessary, within a range that does not impair the effects of the present invention. Can be added to the aqueous ophthalmic composition of the present invention.
  • the isotonic agent include propylene glycol, glycerin, sodium chloride, potassium chloride and the like.
  • the solubilizer include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • Preservatives include reverse soaps such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and chlorhexidine gluconate, parabens such as methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate and butyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, phenylethyl Examples thereof include alcohols such as alcohol and benzyl alcohol, and sodium dehydroacetate.
  • Stabilizers include ethylenediaminetetraacetic acid and their pharmaceutically acceptable salts, tocopherol and its derivatives, sodium sulfite and the like.
  • the composition of the present invention does not include a composition that causes a sol-gel transition by heating or by changing pH. Although not until the sol-gel transition occurs in the composition of the present invention, even when a composition having increased viscosity in the case of adding a polymer does not show a synergistic effect with respect to the present invention.
  • the effect of the present invention can be obtained without adding a polymer.
  • the thickener include hydroxyethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and the like. In the composition of the present invention, the viscosity at 20 ° C.
  • Thickeners can be added up to 0.5 w / v%, but the composition of the present invention can improve the corneal permeability of ⁇ -blockers without making them thicker. Therefore, it is more preferable not to add a thickener at all. A composition that does not contain a thickener is preferable because it does not cause stickiness and is easy to handle.
  • composition of the present invention does not contain thickeners such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), gellan gum, xanthan gum, carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, sodium hyaluronate, polyvinyl alcohol, alginic acid and the like.
  • thickeners such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), gellan gum, xanthan gum, carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, sodium hyaluronate, polyvinyl alcohol, alginic acid and the like.
  • the osmotic pressure ratio of the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained, but is usually 0.5 to 2.0, preferably 0.7 to 1.6, and more. Preferably it is 0.8 to 1.3, most preferably 0.9 to 1.2.
  • aqueous composition for eye drops of this invention Add ⁇ -blockers, sugar alcohols, and various additives to sterilized purified water and mix well. After confirming that all components are dissolved and the chemical solution is clear, adjust pH and make up with sterile purified water. This aqueous solution is sterilized by filtration through a membrane filter and then filled into a plastic eye drop bottle.
  • composition of the present invention comprises timolol maleate, mannitol, boric acid, benzalkonium chloride and latanoprost.
  • the pH of the composition is adjusted to 6.7 to 8.0 with sodium hydroxide to form a plastic eye drop bottle.
  • a filled ophthalmic aqueous composition is particularly preferred.
  • composition of the present invention comprises, inter alia, 0.68 w / v% timolol maleate, 2.0 w / v% mannitol, 1.0 w / v% boric acid, benzalkonium chloride and latanoprost,
  • An aqueous ophthalmic composition in which the pH is adjusted to 6.7 with sodium and filled in a plastic eye drop bottle is preferred.
  • Example 1 0.68 g timolol maleate and 1.5 g mannitol, 0.85 g boric acid, 1.0 g sodium citrate, 0.2 mL 0.5 w / v% benzalkonium chloride in 70 mL sterile purified water Added and dissolved. Here, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.9. Next, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of these, 5 mL was filled into a plastic eye drop bottle to prepare Example 1.
  • Comparative Example 1 0.68 g timolol maleate and 1.39 g boric acid, 1.0 g sodium citrate, 0.2 mL 0.5 w / v% benzalkonium chloride were added to 70 mL of sterile purified water and dissolved. Here, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.9. Next, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of these, 5 mL was filled into a plastic eye drop bottle to prepare Comparative Example 1.
  • Comparative Example 2 As a comparative ophthalmic solution, Timoptol (registered trademark) ophthalmic solution 0.5% manufactured by Ariyu Pharmaceutical Co., Ltd. was prepared as Comparative Example 2. This preparation is a preparation of pH 6.9 containing benzalkonium chloride solution, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate hydrate, and sodium hydroxide as additives.
  • ⁇ Test Example 1> 50 ⁇ L of Example 1, Comparative Example 1 or Comparative Example 2 was instilled into Japanese white rabbits (sex: male, weight: 2.0-2.5 kg). Different eye drops were instilled into the left and right eyes, and each eye drop had n 6 eyes. The aqueous humor 1 hour after instillation was collected and the timolol concentration was measured by HPLC. Table 1 shows the formulation of each ophthalmic solution, Table 2 shows the aqueous timolol concentration of the aqueous humor after 1 hour of instillation (average value of each 6 eyes), and the aqueous humor timolol concentration ratio of each composition relative to Comparative Example 1 and Comparative Example 2. Indicated.
  • Comparative Example 1 Compared to Comparative Example 2, Comparative Example 1 containing boric acid but not mannitol showed an equivalent aqueous humor concentration. On the other hand, the composition of the present invention containing mannitol and boric acid showed an aqueous humor drug concentration of about 1.7 to 2 times that of Comparative Example 2 or Comparative Example 1. This result shows that the corneal permeability of timolol is greatly improved by adding mannitol and boric acid to timolol maleic acid eye drops.
  • Example 2 2.0 g carteolol hydrochloride, 2.0 g mannitol, 0.7 g boric acid, 1.0 g sodium citrate and 0.5 g hydroxyethylcellulose were added to 70 mL of sterile purified water and dissolved. 1N sodium hydroxide was added thereto to adjust the pH to 6.9. Next, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of this, 5 mL was filled into a plastic eye drop bottle to prepare Example 2.
  • Example 3 2.0 g Carteolol hydrochloride, 3.9 g mannitol, 1.0 g sodium citrate, 0.5 g hydroxyethylcellulose and 0.2 mL 0.5 w / v% benzalkonium chloride in 70 mL sterile purified water Added and dissolved. 1N sodium hydroxide was added here, and it adjusted to pH7.9. Next, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of this, 5 mL was filled into a plastic eye drop bottle to prepare Example 3.
  • Comparative Example 3 As a comparative eye drop, 2% of Michelin (registered trademark) eye drop manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. was prepared as Comparative Example 3. This preparation is a preparation containing benzalkonium chloride solution, sodium chloride, sodium dihydrogen phosphate, and anhydrous sodium monohydrogen phosphate as additives. The viscosity at 20 ° C. of Comparative Example 3 is 1 mPa ⁇ s.
  • the composition of the present invention containing mannitol showed a concentration of carteol in aqueous humor of 1.5 to 2.1 times. Moreover, it was shown that Example 2 which mix
  • Example 4 Add 0.25 g nipradilol, 3.9 g mannitol, 1.0 g sodium citrate, 0.5 g hydroxyethylcellulose, and 0.2 mL 0.5 w / v% benzalkonium chloride to 70 mL of sterile purified water. Dissolved. 1N sodium hydroxide was added here, and it adjusted to pH7.9. Next, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of these, 5 mL was filled into a plastic eye drop bottle to prepare Example 4.
  • Comparative Example 4 As a comparative ophthalmic solution, 0.25% of Hyperid Kowa (registered trademark) ophthalmic solution manufactured by Kowa Co., Ltd. was prepared as Comparative Example 4. This preparation is a preparation containing sodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, hydrochloric acid, sodium chloride, and benzalkonium chloride solution as additives. The 20 ° C. viscosity of Comparative Example 4 was 1 mPa ⁇ s.
  • composition of the present invention containing mannitol showed a nipradilol concentration in the aqueous humor of 1.2 times. This result shows that the corneal permeability of nipradilol is improved by adding mannitol to nipradilol ophthalmic solution.
  • Example 5 2.0 g carteolol hydrochloride and 2.0 g mannitol, 1.0 g boric acid were added to 70 mL of sterile purified water and dissolved. Here, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.9. Next, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of this, 5 mL was filled into a plastic eye drop bottle to prepare Example 5.
  • Comparative Example 5 As a comparative eye drop, 2% of Michelin (registered trademark) LA eye drop of Senju Pharmaceutical Co., Ltd. was prepared as Comparative Example 5. This agent is a preparation containing benzalkonium chloride solution, sodium chloride, sodium dihydrogen phosphate, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, sodium hydroxide, and alginic acid as additives.
  • the 2% Michelin (registered trademark) LA ophthalmic solution of Comparative Example 5 has the same drug content but is a long-lasting formulation. It is commercially available as an ophthalmic solution once daily (Mikelan (registered trademark) 2% ophthalmic solution applied twice a day).
  • the composition of the present invention containing mannitol and boric acid showed a 1.4 to 1.5 times the aqueous carteolol concentration.
  • Examples 6 to 9 2.0 g carteolol hydrochloride and any amount of mannitol and any amount of boric acid were added to 70 mL of sterile purified water and dissolved. Here, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.9. Next, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of these, 5 mL was filled in a plastic eye drop bottle, and Examples 6 to 9 were prepared as shown in Table 9.
  • ⁇ Test Example 5> 30 ⁇ L of Examples 6 to 10 or Comparative Example 6 was instilled into Japanese white rabbits (sex: male, body weight: 2.0 to 2.5 kg). Different eye drops were instilled into the left and right eyes, and each eye drop had n 6 eyes. The aqueous humor after 1.5 hours of instillation was collected, and the concentration of carteolol in the aqueous humor was measured by HPLC. Table 9 shows the formulation of each ophthalmic solution. Table 10 shows the aqueous carteolol concentration (average value of each 6 eyes) 1.5 hours after instillation of Examples 6 to 10 and Comparative Example 6, and Comparative Example 6 The aqueous carteolol concentration ratio of the composition of the present invention is shown.
  • composition of the present invention Contains 1.0 to 4.0 w / v% mannitol and 0.7 to 2.0 w / v% boric acid as compared with Comparative Example 6 containing only 1.2 w / v% boric acid.
  • the composition of the present invention was shown to have a high aqueous carteolol concentration.
  • the composition of the present invention containing 1.0 to 4.0 w / v% mannitol and 1.0 to 2.0 w / v% boric acid was shown to have a higher aqueous carteolol concentration. .
  • Example 10 0.2 g of benzalkonium chloride was added to 700 mL of sterile purified water and dissolved. Next, 0.05 g of latanoprost was added and dissolved. In addition, 6.8 g timolol maleate, 20.0 g mannitol, and 10.0 g boric acid were added and dissolved. Here, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7. Next, sterilized purified water was added to 1000 mL, and filtration was performed with a membrane filter. Of these, 5 mL was filled into a plastic eye drop bottle to prepare Example 10.
  • Comparative Example 8 0.2 g of benzalkonium chloride was added to 700 mL of sterile purified water and dissolved. Furthermore, 0.05 g of latanoprost was added and dissolved. Further, 6.8 g timolol maleate, 3.6 g sodium chloride, and 10.0 g boric acid were added and dissolved. Here, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.8. Next, sterilized purified water was added to 1000 mL, and filtration was performed with a membrane filter. Of these, 5 mL was filled in a plastic eye drop bottle to prepare Comparative Example 8.
  • Example 10 or Comparative Example 8 was instilled into Japanese white rabbits (sex: male, body weight: 2.0-2.5 kg) by 30 ⁇ L.
  • Aqueous humor was collected at 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 6 hours after instillation, and the timolol concentration in the aqueous humor was measured by LC / MS / MS.
  • the prescription of each ophthalmic solution administered in Table 11 is shown in Table 12.
  • FIG. 1 shows changes in dynamics.
  • Example 10 the composition of the present invention containing mannitol and boric acid, Example 10, compared with Comparative Example 8, is 1.5 times and 1.4 times higher at C max and AUC ⁇ , respectively. The value is shown.
  • Example 10 the aqueous timolol concentration in the aqueous humor was consistently maintained high until 6 hours after administration, as compared with Comparative Example 8.
  • mannitol and boric acid were added, and the composition of the present invention containing not only a ⁇ -blocker but also a prostaglandin derivative as an active ingredient, the aqueous humor ⁇ -blocker than the comparative example not containing mannitol It was found that the concentration can be kept high for a long time. Thus, it is apparent that the effects of the present invention are exhibited regardless of whether the ⁇ -blocker is a single agent or a combination agent.
  • Example 11 0.68 g timolol maleate, 1.0 g sorbitol, 1.2 g boric acid, 1.0 g sodium citrate, and 0.2 mL 0.5 w / v% benzalkonium chloride in 70 mL sterile purified water And dissolved.
  • 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.9.
  • sterilized purified water was added thereto to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. 5 mL of this was filled in a plastic eye drop bottle to prepare an aqueous eye drop composition of the present invention.
  • Example 12 0.25 g of nipradilol, 2.0 g of xylitol, 1.4 g of boric acid, and 0.2 mL of 0.5 w / v% benzalkonium chloride were added to 70 mL of sterile purified water and dissolved. 1N sodium hydroxide was added thereto to adjust the pH to 7.0. Further, sterilized purified water was added thereto to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of these, 5 mL was filled into a plastic eye drop bottle to prepare the aqueous eye drop composition of the present invention.
  • Example 13 0.005 g of latanoprost and 0.5 g of polysorbate 80 were added to 70 mL of sterile purified water and dissolved. 0.68 g of timolol maleate, 2.0 g of mannitol, and 0.7 g of boric acid were added and dissolved therein. Further, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7. Next, sterilized purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of these, 2.5 mL was filled in a plastic eye drop bottle to prepare an aqueous eye drop composition of the present invention. Sterile purified water was added to make 100 mL, followed by filtration with a membrane filter. Of these, 5 mL was filled into a plastic eye drop bottle to prepare the aqueous eye drop composition of the present invention.
  • the corneal permeability of the drug it is possible to improve the corneal permeability of the drug by blending the drug and sugar alcohol. Furthermore, higher corneal permeability of the drug can be obtained by blending boric acid. For example, increasing the corneal permeability of the ⁇ -blocker leads to a reduction in the number of eye drops, and as a result, it is possible to reduce the drug dosage. Therefore, reduction of systemic side effects such as cardiotoxicity and respiratory toxicity can be expected. In addition, the reduction in the number of administrations can be expected to improve QOL and prevent the therapeutic effect from being lowered due to forgetting to apply.

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Abstract

　本発明の点眼用水性組成物は、例えば、チモロールやカルテオロールなどに代表されるβ遮断薬とマンニトールやソルビトールなどに代表される糖アルコール類、場合によりホウ酸を含有する。　本発明の組成物により、薬物の角膜透過性を上げることができる。その結果、点眼回数の低減など薬物投与量を減少させることが可能になる。そのため、例えばβ遮断薬を点眼した場合に懸念される心毒性や呼吸器毒性などの全身的な副作用の低減が期待できる。また、投与回数の低減によりＱＯＬの向上、点眼し忘れることによる治療効果の低下防止も期待できる。

Description

点眼用水性組成物
　本発明は薬物と糖アルコールを含有した組成物を眼に投与したとき、薬物の眼内移行性が向上する点眼用水性組成物に関するものである。
　チモロールマレイン酸塩、カルテオロール塩酸塩及びニプラジロールに代表されるβ遮断薬の点眼剤は、緑内障の治療薬として、現在、汎用されている。しかし、これら薬物は総じて水溶性が高く、そのため疎水性の高い角膜上皮が薬物の眼内移行時にバリアーとなり、効果を示す十分な薬物の眼内移行量を得るためには、高用量のβ遮断薬含有点眼剤を点眼するか、頻回点眼が必要となる。しかし、このような投与法では、眼内に吸収されない薬物は全身に回って吸収されるため、β遮断薬の副作用である深刻な心毒性、呼吸器毒性の頻度が高くなると考えられる。よって、β遮断薬の全身的な作用と分離して、眼局所での眼圧低下効果をより多く得、且つ、その効果を長時間持続させるためには、高用量のβ遮断薬含有点眼剤の投与あるいは通常の用量で頻回点眼をするよりも、薬物の眼内移行性を高め、且つ、眼内貯留性を高めることが望ましい。
　β遮断薬においては、以前より高分子を添加した組成物において、投与した際に体温などの熱によって薬液が加温されること、もしくは眼表面をバリアーしている涙液と混ざることによってｐHが変化すること、つまり、熱やpＨ変化を利用したゲル技術によって、ゾルゲル転移を利用して生じる滞留性を活用し、１日１回点眼を可能としてきた(特許文献１、特許文献２)。しかし、ゲル化点眼液においては、投与後の霧視又はべたつきが数分間持続することや、複数の点眼液を投与している患者において、注意が必要となることなどの使用方法で問題が生じていた。
　かかる観点から、β遮断薬の角膜透過性を高めるために種々検討がなされている。その例示としてβ遮断薬含有点眼剤にＣ3～Ｃ7脂肪酸（ソルビン酸など）を配合し薬物の透過性を上げる方法がある(特許文献３)。また、アルギン酸を含有する水溶液にβ遮断薬を加え、そしてそのｐＨを６～８にした組成物を点眼した場合に、投与後に作用時間の延長効果が見られることなどが挙げられる(特許文献４)。
　これら例示した方法は、チモロールマレイン酸塩点眼剤やカルテオロール塩酸塩点眼剤で既に適応されている。その結果、これらの方法を用いることで、通常の水溶液点眼剤が１日２回点眼であるのに対し、投与回数を減らした１日１回点眼で同等の効果が得られることを明らかにしている。
　一方で、眼科用剤において、投与後の影響を考慮するために、浸透圧を調節する目的として等張化剤の用途を持つ糖アルコールとして代表的なマンニトールは一般的によく用いられる。別に、緩衝剤やある程度の抗菌作用を示す防腐剤として、ホウ酸あるいはホウ酸塩についても汎用されている。また、眼科用剤において、ホウ酸と糖アルコールを含むポリオールからなるホウ酸-ポリオール複合体によって、ホウ酸単独よりもA.nigerなどの微生物に対する抗菌作用が増強されることはすでに知られており、医薬品における水性組成物の保存効力として活用されている(特許文献５)。しかし、ホウ酸と糖アルコールによって、抗菌作用を増大する以外の効果については、全く知られていない。
国際公開第９４／２３７５０号 特開昭６２－１８１２２８号公報 国際公開第９９／２２７１５号 特表２００２－５１１４３０号公報 国際公開第９３／２１９０３号
　前述通り、β遮断薬の角膜透過性を上げることによって、点眼回数の低減など、薬物投与量の減少が可能になり、全身的な副作用の低減が期待できる。また、投与回数の低減によりＱＯＬの向上、点眼し忘れることによる治療効果の低下防止も期待できる。よって、薬物の角膜透過性を向上させることは非常に有用である。
　本発明の解決しようとする課題は、β遮断薬などのような眼科領域で使用される薬物の角膜透過性を向上させる点眼用水性組成物を提供することにある。
　本発明者らは、緑内障治療薬のうち特にβ遮断薬について、角膜透過性を向上させる効果を持つ点眼剤について鋭意研究を行った。その結果、点眼剤の浸透圧調整剤として汎用性が高く、化合物として安定で、安全性が高いため高濃度に使用可能なマンニトールなどの糖アルコール類をβ遮断薬の点眼剤に配合することより、上記の課題を解決できることを見出した。
　すなわち、本発明により、(A)β遮断薬及び(B)糖アルコールを含有する点眼用水性組成物を提供する。
　また、前述に加えてホウ酸を配合することで、β遮断薬の角膜透過性を増強することも見出した。
　本発明はまた、(A)β遮断薬として、チモロールもしくは薬学的に許容される塩、(B)糖アルコールとして、マンニトール及び(C)ホウ酸を含む点眼用水性組成物であって、ジェランガム、キサンタンガム、メチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない前記点眼用水性組成物を提供する。
　本発明はまた、糖アルコールを含有する、β遮断薬の角膜透過性向上剤を提供する。
　本発明はまた、β遮断薬を含有する点眼用水性組成物を製造するための、糖アルコールの角膜透過性向上剤としての使用を提供する。
　本発明の点眼用水性組成物は、β遮断薬などの眼科領域で使用される薬物の角膜透過性を向上させる効果を有する。その結果、点眼回数の低減など薬物投与量を減少させることが可能になる。そのため、例えばβ遮断薬を点眼した場合に懸念される心毒性や呼吸器毒性などの全身的な副作用の低減が期待できる。また、投与回数の低減によりＱＯＬの向上、点眼し忘れることによる治療効果の低下防止も期待できる。
白色ウサギに試験物質を３０μＬ点眼投与した際の房水中チモロール濃度推移
　本発明に用いられる成分(A)であるβ遮断薬としては、チモロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールもしくはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、マレイン酸塩、塩酸塩などが例示できる。β遮断薬として、チモロール、カルテオロール、ニプラジロールもしくはこれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
　β遮断薬の使用濃度は、眼圧下降効果が得られれば特に制限はないが、通常はフリー体として、０．０１～１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５～５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．１～３ｗ／ｖ％である。
　β遮断薬と同時に本発明の組成物中に配合される薬剤としては、成分(D)であるイソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストなどのプロスタグランジン誘導体などが挙げられる。
　前述の中でも、ラタノプロスト、トラボプロストが好ましく、ラタノプロストがさらに好ましい。
　これらの薬物の配合量は、その効果が得られれば特に制限はないが、通常０．０００１～１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００５ ～ ５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．００１～ ５ｗ／ｖ％である。
　本発明の組成物に、さらに配合される薬剤としては、次のようなものが挙げられる。ジピベフリン塩酸塩、エピネフリンなどの非選択性アドレナリン作動薬；ブリモニジン、アプラクロニジン塩酸塩などのα２受容体選択性アドレナリン作動薬；ピロカルピン塩酸塩、ジスチグミン臭化物などの副交感神経刺激薬、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、カルベニシリンナトリウム、ゲンタマイシン硫酸塩、エリスロマイシン、アジスロマイシン、トブラマイシン、カナマイシン、シプロフロキサシン塩酸塩、ロメフロキサシン塩酸塩、オフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシントシル酸塩、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン塩酸塩、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ソリブジン、トリフルオロチミジン、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン類などの抗感染剤、アシタザノラスト、レボカバスチン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、オロパタジンなどの抗アレルギー薬、ベタメタゾンリン酸塩、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ジクロフェナクナトリウ厶、プラノプロフェン、インドメタシン、ブロムフェナックナトリウム、メロキシカム、ロルノキシカム、シクロスポリン、タクロリムスなどの抗炎症剤、アミノエチルスルホン酸、ドキシサイクリンを含むテトラサイクリン類などの角膜障害あるいはドライアイ治療剤などを挙げることができる。
　これらの薬物のこれらの薬物の配合量は、その効果が得られれば特に制限はないが、通常０．００１～１０ｗ／ｖ％である。
　本発明に用いられる成分(B)の糖アルコール類としては、本発明の効果が得られれば特に制限されないが、マンニトール、ソルビトール、キシリトールが好ましく、特に好ましいのはマンニトールである。糖アルコール類の使用濃度は、通常０．０１～１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１～７ｗ／ｖ％であり、より好ましくは１～４ｗ／ｖ％、最も好ましくは１．５～４ｗ／ｖ％である。
　本発明に用いられる成分(C)のホウ酸の薬学的に許容される塩としてはホウ砂やナトリウム塩等が挙げられる。ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩としての使用濃度は、薬物の角膜透過性の向上が得られれば特に制限はないが、通常ホウ酸として０．１～４ｗ／ｖ％、好ましくは０．５～３ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．７～２ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．８５～２ｗ/ｖ％である。
　本発明の組成物において成分(B)と成分(C)の濃度比率は、成分(B)w/v%／成分(C)w/v%とした場合に、好ましくは０．１～１０、より好ましくは０．５～５、最も好ましくは１～４である。
　本発明における点眼用水性組成物のｐＨは４．５～９．０であり、好ましくは５．５～８．５であり、より好ましくは６．０～８．０、最も好ましくは６．７～８．０である。本発明の点眼用水性組成物のｐＨを調整するために、通常添加される種々のｐＨ調整剤が使用される。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルクロン酸、酢酸、乳酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、ホウ砂、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミンなどが挙げられる。その他のｐＨ調整剤としては、グリシン、ヒスチジン、イプシロンアミノカプロン酸などのアミノ酸類なども挙げることができる。
　本発明の点眼用水性組成物を調製するにあたって、薬学的に許容し得る等張化剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤などを、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で本発明の点眼用水性組成物に添加することができる。
　等張化剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。可溶化剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
　保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウムが例示できる。
　安定化剤としては、エチレンジアミン四酢酸及びそれらの薬学的に許容される塩、トコフェロール及びその誘導体、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
　本発明の組成物には増粘剤を低い濃度で加えても良いが、本発明の組成物には、加温によってあるいはpＨの変化によってゾルゲル転移を起す組成物は含まれない。
　本発明の組成物にゾルゲル転移を起すまでではないが、ポリマーを添加した場合において、粘性を上げた組成物を調製しても、本発明について相乗効果を示すものではない。ポリマーを添加せずとも、本発明の効果を得ることが可能である。
　増粘剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、本発明の組成物において、２０℃粘度は1～15mPa・sであって、好ましくは1～10mPa・s、さらに好ましくは1～5mPa・s、最も好ましくは1mPa・sである。
　増粘剤は0.5w/v%を上限として添加することができるが、本発明の組成物には、増粘剤により粘性を持たせることなく、β遮断薬の角膜透過性向上効果を得ることができるため、増粘剤を全く添加しないことがより好ましい。増粘剤を含まない組成物は、べたつきを生じることのないことから、取り扱いが良好になることからも好ましい。
　本発明の組成物は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ジェランガム、キサンタンガム、カルボキシビニールポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸などの増粘剤を含まない。
　本発明の点眼用水性組成物の浸透圧比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、通常は０．５～２．０であり、好ましくは０．７～１．６、より好ましくは０．８～１．３、最も好ましくは０．９～１．２である。
　以下、本発明の点眼用水性組成物の製法を例示する。
　β遮断薬と糖アルコール類、各種添加剤を滅菌精製水に添加し、良く攪拌する。すべての成分が溶解し、薬液が澄明になったことを確認後、ｐＨを調整し、滅菌精製水でメスアップする。この水溶液をメンブレンフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルなどに充填する。
　β遮断薬と糖アルコール類、ホウ酸もしくは薬学的に許容される塩、各種添加剤を滅菌精製水に添加し、良く攪拌する。すべての成分が溶解し、薬液が澄明になったことを確認後、ｐＨを調整し、滅菌精製水でメスアップする。この水溶液をメンブレンフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルなどに充填する。
　本発明の組成物としては、チモロールマレイン酸塩、マンニトール、ホウ酸、ベンザルコニウム塩化物及びラタノプロストからなり、水酸化ナトリウムでｐＨを６．７～８．０に調整し、プラスチック製点眼ボトルに充填した点眼用水性組成物が特に好ましい。
　本発明の組成物としては、とりわけ、0.68w/v％のチモロールマレイン酸塩、2.0w/v％のマンニトール、1.0w/v％のホウ酸、ベンザルコニウム塩化物及びラタノプロストからなり、水酸化ナトリウムでｐＨを６．７に調整し、プラスチック製点眼ボトルに充填した点眼用水性組成物が好ましい。
［実施例１］
　０．６８ｇのチモロールマレイン酸塩及び１．５ｇのマンニトール、０．８５ｇのホウ酸、１．０ｇのクエン酸ナトリウム、０．２ｍＬの０．５ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ６．９に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例１を調製した。
［比較例１］
　０．６８ｇのチモロールマレイン酸塩及び１．３９ｇのホウ酸、１．０ｇのクエン酸ナトリウム、０．２ｍＬの０．５ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．９に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較例１を調製した。
［比較例２］
　比較用点眼剤として、萬有製薬株式会社製品のチモプトール（登録商標）点眼液０．５％を比較例２として用意した。本剤は添加剤としてベンザルコニウム塩化物液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、水酸化ナトリウムを含む、ｐＨ６．９の製剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
＜試験例１＞
　日本白色種家兎（性別：雄性、体重：２．０～２．５ｋｇ）に実施例１、比較例１あるいは比較例２を５０μＬ点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はｎ＝６眼とした。点眼１時間後の房水を採取し、チモロール濃度をＨＰＬＣで測定した。
　表１に投与した各点眼剤の処方、表２に点眼１時間後の房水中チモロール濃度（各６眼の平均値）、比較例１及び比較例２に対する各組成物の房水中チモロール濃度比を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　比較例２に対して、ホウ酸は含有するがマンニトールを含まない比較例１は同等の房水中濃度を示した。一方、マンニトールとホウ酸を含有する本発明の組成物は、比較例２あるいは比較例１と比較して、約１．７～２倍の房水中薬物濃度を示した。
　この結果は、チモロールマレイン酸点眼剤にマンニトールとホウ酸を配合することにより、チモロールの角膜透過性が大きく向上することを示している。
［実施例２］
　２．０ｇのカルテオロール塩酸塩、２．０ｇのマンニトール、０．７ｇのホウ酸、及び１．０ｇのクエン酸ナトリウム及び、０．５ｇのヒドロキシエチルセルロースを滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに1Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ６．９に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例２を調製した。
［実施例３］
　２．０ｇのカルテオロール塩酸塩、３．９ｇのマンニトール、１．０ｇのクエン酸ナトリウム、０．５ｇのヒドロキシエチルセルロース及び０．２ｍＬの０．５ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ７．９に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例３を調製した。
［比較例３］
　比較用点眼剤として、大塚製薬株式会社製品のミケラン（登録商標）点眼液２％を比較例３として用意した。本剤は添加剤としてベンザルコニウム塩化物液、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウムを含む製剤である。比較例３の２０℃粘度は1 mPa・sである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
＜試験例２＞
　日本白色種家兎（性別：雄性、体重：２．０～２．５ｋｇ）に実施例２、３あるいは比較例３を３０μＬ点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はｎ＝６眼とした。点眼１．５時間後の房水を採取し、房水中カルテオロール濃度をＨＰＬＣで測定した。
　表３に投与した各点眼剤の処方、表４に点眼１．５時間後の房水中カルテオロール濃度（各６眼の平均値）、比較例３に対する各組成物の房水中カルテオロール濃度比を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　比較例３に比較して、マンニトールを含有する本発明の組成物は、１．５～２．１倍の房水中カルテオロール濃度を示した。また、ホウ酸とマンニトールを配合した実施例２の方が、約２倍量のマンニトールだけを配合した実施例３よりもカルテオロールの角膜透過性が高いことが示された。
　この結果は、カルテオロール塩酸塩点眼剤にマンニトールもしくはマンニトールとホウ酸を配合することにより、カルテオロールの角膜透過性が大きく向上することを示している。
［実施例４］
　０．２５ｇのニプラジロール、３．９ｇのマンニトール、１．０ｇのクエン酸ナトリウム、０．５ｇのヒドロキシエチルセルロース、及び０．２ｍＬの０．５ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ７．９に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例４を調製した。
［比較例４］
　比較用点眼剤として、興和株式会社製品のハイパジールコーワ（登録商標）点眼液０．２５％を比較例４として用意した。本剤は添加剤としてリン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩酸、塩化ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物液を含む製剤である。比較例４の２０℃粘度は1 mPa・sであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
＜試験例３＞
　日本白色種家兎（性別：雄性、体重：２．０～２．５ｋｇ）に実施例４もしくは比較例４を３０μＬ点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はｎ＝６眼とした。点眼０．５時間後の房水を採取し、ニプラジロール濃度をＨＰＬＣで測定した。
　表５に投与した各点眼剤の処方、表６点眼１．５時間後の房水中ニプラジロール濃度（各６眼の平均値）、ハイパジールコーワ（登録商標）点眼液０．２５％に対する本組成物の房水中ニプラジロール濃度比を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　比較例４と比較して、マンニトールを含有する本発明の組成物は、１．２倍の房水中ニプラジロール濃度を示した。
　この結果は、ニプラジロール点眼剤にマンニトールを配合することにより、ニプラジロールの角膜透過性が向上することを示している。
［実施例５］
　２．０ｇのカルテオロール塩酸塩及び２．０ｇのマンニトール、１．０ｇのホウ酸を滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ６．９に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例５を調製した。
［比較例５］
　比較用点眼剤として、千寿製薬株式会社製品のミケラン（登録商標）ＬＡ点眼液２％を比較例５として用意した。本剤は添加剤としてベンザルコニウム塩化物液、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、アルギン酸を含む製剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
＜試験例４＞
　日本白色種家兎（性別：雄性、体重：２．０～２．５ｋｇ）に実施例５もしくは比較例５を３０μＬ点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はｎ＝６眼とした。点眼１時間後及び点眼２時間後の房水を採取し、房水中カルテオロール濃度をＨＰＬＣで測定した。
　表７に投与した各点眼剤の処方、表８に点眼１時間後及び点眼２時間後の房水中カルテオロール濃度（各６眼の平均値）、ミケラン（登録商標）ＬＡ点眼液２％に対する本発明組成物の房水中カルテオロール濃度比を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　比較例５のミケラン（登録商標）ＬＡ点眼液２％は、比較例３で示したミケラン（登録商標）点眼液２％に比較して、薬物含量は同じであるが持続性製剤であるため１日１回点眼の点眼剤として市販されている（ミケラン（登録商標）点眼液２％は１日２回点眼）。
　比較例５と比較して、マンニトールとホウ酸を含有する本発明の組成物は、１．４～１．５倍の房水中カルテオロール濃度を示した。
　この結果は、カルテオロール点眼剤にマンニトールとホウ酸を配合することにより、カルテオロールの角膜透過性が向上し、長時間にわたって眼組織内薬物濃度を高値に維持することを示唆している。
［実施例６～９］
　２．０ｇのカルテオロール塩酸塩及び任意の量のマンニトール、任意の量のホウ酸を滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ６．９に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、表９に示した通り実施例６～９を調製した。
［比較例６］
　２．０ｇのカルテオロール塩酸塩及び１．２ｇのホウ酸を滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ６．９に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、表９に示したとおり比較例６を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
＜試験例５＞
　日本白色種家兎(性別：雄性、体重：２．０ ～ ２．５ ｋｇ)に、実施例６～１０もしくは比較例６を３０μＬ点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はｎ＝６眼とした。点眼１．５時間後の房水を採取し、房水中カルテオロール濃度をＨＰＬＣで測定した。
　表９に投与した各点眼剤の処方を、表１０に実施例６～１０及び比較例６の点眼１．５時間後の房水中カルテオロール濃度（各６眼の平均値）と比較例６に対する本発明組成物の房水中カルテオロール濃度比を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　１．２ｗ／ｖ％のホウ酸だけを配合した比較例６と比較して、１．０～４．０ｗ／ｖ％のマンニトール及び０．７～２．０ｗ／ｖ％のホウ酸を含有する本発明組成物は、房水中カルテオロール濃度が高いことが示された。特に、１．０～４．０ｗ／ｖ％のマンニトール及び１．０～２．０ｗ／ｖ％のホウ酸を含有した本発明組成物は、房水中カルテオロール濃度がより高いことが示された。
［実施例１０］
　０．２ｇのベンザルコニウム塩化物を滅菌精製水７００ｍＬに添加し、溶解した。次に、０．０５ｇのラタノプロストを添加し、溶解した。さらに、６．８ｇのチモロールマレイン酸塩、２０．０ｇのマンニトール、及び１０．０ｇのホウ酸を添加し、溶解した。ここに、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ６．７に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１０００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例１０を調製した。
［比較例８］
　０．２ｇのベンザルコニウム塩化物を滅菌精製水７００ｍＬに添加し、溶解した。さらに、０．０５ｇのラタノプロストを添加し、溶解した。さらに、６．８ｇのチモロールマレイン酸塩、３．６ｇの塩化ナトリウム、及び１０．０ｇのホウ酸を添加し、溶解した。ここに、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ６．８に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１０００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較例８を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
＜試験例７＞
　日本白色種家兎（性別：雄性、体重：２．０～２．５ｋｇ）に実施例１０もしくは比較例８を３０μＬ点眼した。異なる点眼液を左右眼にそれぞれ点眼し、各点眼剤の各採取時間でｎ＝５眼とした。点眼後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間に房水を採取し、房水中チモロール濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。
　表１１に投与した各点眼剤の処方を、表１２に房水中の動態推移として点眼後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間の房水中チモロール濃度（各５眼の平均値）から薬物動態パラメータを算出し、各パラメータの比較例８に対する本発明組成物、実施例１０についての比をそれぞれ算出した。また、図１に動態推移を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表１２の結果より、比較例８と比較して、マンニトールとホウ酸を含有する本発明の組成物、実施例１０は、Ｃmax及びＡＵＣ∞においてそれぞれ１．５倍及び１．４倍と高い値を示した。また、実施例１０は比較例８と比較して、房水中チモロール濃度を投与後６時間まで一貫して高く維持した。
　以上の結果から、マンニトール及びホウ酸を添加し、有効成分として、β遮断薬だけでなくプロスタグランジン誘導体を含む本発明の組成物においても、マンニトールを含まない比較例よりも房水中β遮断薬濃度を長時間高く維持し得ることがわかった。
　これにより、本発明の効果は、β遮断薬の単剤、配合剤を問わず発揮されるものであることが明白である。
［実施例１１］
　０．６８ｇのチモロールマレイン酸塩、１．０ｇのソルビトール、１．２ｇのホウ酸、１．０ｇのクエン酸ナトリウム、及び０．２ｍＬの０．５ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水70ｍＬに添加し、溶解した。ここに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ６．９に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。これの５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物を調製した。
［実施例１２］
　０．２５ｇのニプラジロール、２．０ｇのキシリトール、１．４ｇのホウ酸、及び０．２ｍＬの０．５ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ７．０に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物を調製した。
 [実施例１３]
　０．００５ｇのラタノプロストと、０．５ｇのポリソルベート８０を滅菌精製水７０ｍＬに添加し、溶解した。ここに０．６８ｇのチモロールマレイン酸塩、２．０ｇのマンニトール、及び０．７ｇのホウ酸を添加し、溶解した。更に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ６．７に調整した。次に、滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち２．５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物を調製した。
　滅菌精製水を添加して１００ｍＬとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち５ｍＬをプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物を調製した。
　薬物と糖アルコールを配合することで、薬物の角膜透過性を向上させることが可能になる。さらに、ホウ酸を配合することでより高い薬物の角膜透過性が得られる。例えば、β遮断薬の角膜透過性を上げることによって、点眼回数の低減につながり、その結果、薬物投与量を減少させることが可能になる。そのため、心毒性や呼吸器毒性などの全身的な副作用の低減が期待できる。また、投与回数の低減によりＱＯＬの向上、点眼し忘れによる治療効果の低下防止も期待できる。

Claims (13)

  1. 　(A)β遮断薬及び(B)糖アルコールを含有する点眼用水性組成物。
  2. 　(A)β遮断薬がチモロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種類である請求項1記載の点眼用水性組成物。
  3. 　(B)糖アルコールがマンニトール、ソルビトール及びキシリトールからなる群より選ばれる少なくとも１種類である請求項1～2のいずれか1項記載の点眼用水性組成物。
  4. 　さらに、(C)ホウ酸もしくは薬学的に許容される塩を含む請求項1～3いずれか1項記載の点眼用水性組成物。
  5. 　さらに、(D)プロスタグランジン誘導体を含む請求項1～4のいずれか1項記載の点眼用水性組成物。
  6. 　(D)プロスタグランジン誘導体がラタノプロストである請求項1～4のいずれか1項記載の点眼用水性組成物。
  7. 　(B)糖アルコールがマンニトールである請求項1～6のいずれか1項記載の点眼用水性組成物。
  8. 　(A)β遮断薬がカルテオロールもしくは薬学的に許容される塩であって、(B)糖アルコールがマンニトールである請求項１記載の点眼用水性組成物。
  9. 　(A)β遮断薬がニプラジロールもしくは薬学的に許容される塩であって、(B)糖アルコールがマンニトールである請求項１記載の点眼用水性組成物。
  10. 　(A)β遮断薬として、チモロールもしくは薬学的に許容される塩、(B)糖アルコールとして、マンニトール及び(C)ホウ酸を含む点眼用水性組成物であって、ジェランガム、キサンタンガム、メチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない前記点眼用水性組成物。
  11. 　さらに(D)プロスタグランジン誘導体としてラタノプロストを含む請求項10記載の点眼用水性組成物。
  12. 　糖アルコールを含有する、β遮断薬の角膜透過性向上剤。
  13. 　β遮断薬を含有する点眼用水性組成物を製造するための、糖アルコールの角膜透過性向上剤としての使用。
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