WO2012019426A1 - 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2012019426A1
WO2012019426A1 PCT/CN2011/001222 CN2011001222W WO2012019426A1 WO 2012019426 A1 WO2012019426 A1 WO 2012019426A1 CN 2011001222 W CN2011001222 W CN 2011001222W WO 2012019426 A1 WO2012019426 A1 WO 2012019426A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
heterocyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2011/001222
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012019426A8 (zh
Inventor
邓丙初
李心
王斌
李相勤
陈阳
陈雪江
张蕾
宋敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority to CN2011800046090A priority Critical patent/CN102666539A/zh
Priority to TW100141565A priority patent/TW201305181A/zh
Publication of WO2012019426A1 publication Critical patent/WO2012019426A1/zh
Publication of WO2012019426A8 publication Critical patent/WO2012019426A8/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridazine S derivative represented by the general formula (I), a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent as a poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
  • PARP poly(ADP-ribose) polymerase
  • Chemotherapeutic drugs and ionizing radiation therapy are two common methods of treating cancer. Both treatments induce DNA single-strand and/or double-strand breaks that produce cytotoxic effects, and the target tumor cells die due to chromosomal damage.
  • An important consequence of responding to DNA damage signals is that the cell cycle regulatory site signal is activated to protect cells from mitosis in the event of DNA damage and to avoid cell damage. In most cases, tumor cells have a high proliferation rate while exhibiting signal defects at the cell cycle regulatory site. Therefore, it can be inferred that there is a specific DNA repair mechanism in tumor cells that can quickly respond to and repair chromosomal damage associated with proliferation regulation, thereby freeing itself from the cytotoxic effects of some therapeutic drugs and remaining viable.
  • the effective concentration of the chemotherapeutic drug or the therapeutic radiation intensity can counteract these DNA repair mechanisms and ensure the killing effect on the target tumor cells.
  • tumor cells can be tolerant to treatment by enhancing their DNA damage repair mechanisms, allowing them to survive deadly DNA damage.
  • it is usually necessary to increase the dose of the therapeutic drug or increase the radiation intensity. This practice will have an adverse effect on the normal tissue near the lesion, so that the treatment process is accompanied by serious adverse reactions, thereby increasing The risk of treatment.
  • increasing tolerance will reduce the therapeutic effect, so it can be inferred that by modulating the DNA damage signal repair mechanism, the cytotoxicity of DNA damage agents can be improved in a tumor cell-specific manner.
  • PARPs Poly(ADP-ribose) polymerases characterized by polyadenosine diphosphate-ribosylation activity constitute a superfamily of 8 ribozymes and cytoplasmic enzymes. This polyadenosine diphosphate-ribosylation regulates the catalytic activity of the protein of interest and the interaction between the proteins and regulates many basic biological processes, including DNA repair, cell death, and genomic stability. (See D, Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249).
  • PARP-1 activity accounts for approximately 80% of total cellular PARP activity, and it is a member of the PARP family that has the ability to repair DNA damage in conjunction with its closest PARP-2.
  • PARP-1 can rapidly detect and directly bind to DNA damage sites, and then induce a variety of proteins required for DNA repair, thereby repairing DNA damage.
  • PARP-2 can replace PARP-1 to repair DNA damage.
  • PARPs are generally expressed in solid tumors compared to normal cells.
  • tumors associated with DNA repair-related gene deletions such as BRCA-1 or BRCA-2
  • BRCA-1 or BRCA-2 such as breast tumors and ovaries
  • Cancer shows extreme sensitivity to PARP-1 inhibitors, suggesting the potential use of PARP inhibitors as tinctures in the treatment of this type of triple-negative breast cancer (see Plummer, ER C rr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 364; Ratnam, et al; Clin. Cancer Res. 2007, 13, 1 383).
  • DNA damage repair mechanism is the main mechanism for tumor cells to respond to chemotherapy drugs and ionizing radiation therapy
  • PARP-1 is considered to be an effective target for exploring new cancer treatment methods.
  • the PARP inhibitors designed for early burst development were developed using NAD+ nicotinamide as a PARP catalytic substrate as a template. These inhibitors act as competitive inhibitors of NAD+ and compete with NAD+ for the catalytic site of PARP, which in turn prevents the synthesis of poly(ADP-ribose) chains.
  • the absence of poly(ADP-ribosylation) modification of PARP cannot be dissociated from the DNA damage site, which will cause other proteins involved in the repair to enter the injury site, and thus the repair process cannot be performed. Therefore, under the action of cytotoxic drugs or radiation, the presence of PARP inhibitors ultimately causes the dead cells of DNA damaged cells to eventually die.
  • NAD + which is consumed as a substrate for PARP, is an essential factor in the process of cell synthesis of ATP.
  • NAD+ levels are significantly reduced, which in turn affects intracellular ATP levels. Due to insufficient intracellular ATP content, cells are unable to achieve an ATP-dependent programmed death process and can only switch to a special apoptotic process of necrosis. During necrosis, a large number of inflammatory factors are released, which can cause toxic effects on other organs and tissues (Horvath EM et al. Drug News Perspect, 2007, 20, 171-1 81).
  • PARP inhibitors can also be used to treat a variety of diseases associated with this mechanism, including neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease), diabetes, ischemia or ischemia-reperfusion Concurrent diseases such as myocardial infarction and acute renal failure, circulatory diseases such as septic shock, and inflammatory diseases such as chronic rheumatism (see Tentori L, et al. Pharmacol Res., 2002, 45, 73-85) Horvath EM et al. Drug News Perspect, 2007, 20, 171.; Faro R, et al. Ann Thorac Surg, 2002, 73, 575.; Kumaran D, et al. Brain Res, 2008. 192, 1 78. ).
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease
  • diabetes ischemia or ischemia-reperfusion Concurrent diseases such as myocardial infarction and acute renal failure
  • circulatory diseases such as septic shock
  • R 1 , R 2 , R 3 or R 4 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a fluorenyl group, a cyano group, an alkoxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C ( 0) OR 8 , -C(0)R 8 or -C(0)NR 9 R 1Q , wherein the fluorenyl or alkoxy groups are each independently selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, Substituted by a substituent of a fluorenyl or an oxiranyl group;
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, an oxo group, -C(0)OR 8 , -C(0)R 8 or -C(0 And NR 9 R 1() wherein said alkyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, decyl or decyloxy;
  • R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorenyl group, a hydroxyl group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 8 , -OC(0) R 8 , -0(CH 2 ) p C(0)OR 8 , -C(0)R 8 , -NHC(0)R 8 , -NR 9 R ] 0 , -OC(0)NR Q R 10 or -CC Ni ⁇ R 1 °, or R 6 and R 7 together form oxo;
  • the ring atoms D or E are each independently selected from C or N atoms:
  • n 1, D and E are bonded to each other to form a 6 to 10 membered ring X, which is in accordance with the valence bond theory, and the 6 to 10 membered ring X is selected from a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, cyclodecyl, heterocyclic , aryl, heteroaryl, benzyl, oxo, -OR 8 , -C(0)OR s , -OC(0)R s , -0(CH 2 ) p C(0)OR 8 , -C (0) R 8 , -S(0) m R 8 , -NHC(0)R 8 , -NR ⁇ 10 , -OC(0)NR 9 R 10
  • n 2
  • D and E are bonded to each other to form a 5- to 10-membered ring X
  • the ring-forming is in accordance with the valence bond theory
  • the 5- to 10-membered ring X is selected from a cyclodecyl group, a heterocyclic group or a heteroaryl group.
  • aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, benzyl, oxo, -OR 8 , -C (0)OR 8 , -OC(0)R 8 , -0(CH 2 )pC(0)OR 8 , - C(0)R 8 , -S(0) m R 8 , -NHC(0)R 8, -NR 9 R 10, -OC (0) NR 9 R 10 or -C (0) NR 9 R 10 substituted with a substituent, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl even, aryl, heteroaryl
  • the base or benzyl group is each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, alkoxy, cycloalkyl, hetero
  • R 8 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each independently Substituting a substituent substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a fluorenyl group, a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 9 or R IQ are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said fluorenyl group, cyclodecyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group
  • the substituents are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters.
  • R 9 and R 1Q form a heterocyclic group with a nitrogen atom to be bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or S(0) faced3 ⁇ 4 atoms, and the heterocyclic group Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 1 or 2;
  • p 0, 1 or 2.
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is independently selected One or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 8 , -OC(0)R 8 , -0(CH 2 ) p C(0)OR 8 , -C(0)R 8 , -NHC(0)R 8 , -N 9 R 10 . -OC(0)NR 9 R 1 () or -C Substituting (0) a substituent of NR 9 R 10 ;
  • R 1 , R 2 , R 3 or R 4 each independently 3 is selected from a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, an alkyl group, a cyanide group, an alkoxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a -C ( 0) OR 8 , -C(0)R 8 or -C(0)NR 9 R 1Q , wherein the alkyl or alkoxy groups are each independently optionally substituted by one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, Substituted by a substituent of a mercapto or alkoxy group;
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cyclic oxime, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, an oxo group, -C(0)OR 8 , -C(0)R 8 or -C(0 Or NR 9 R 1 () , wherein the alkyl group described in the ring is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, decyl or decyloxy;
  • the ring atoms D or E are each independently selected from C or N atoms;
  • D and E are bonded to each other to form a 6- to 10-membered ring X, which is in accordance with the valence bond theory, and the 6- to 10-membered ring X is selected from a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • Said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl , benzyl, oxo, -OR 8 , -C(0)OR 8 , -OC(0)R 8 , -0(CH 2 ) p C(0)OR 8 , - C(0)R 8 , - Substituted by a substituent of S(0) m R 8 , -NHC(0)R 8 , -NR 9 R 1G , -OC(0)NR 9 R l() or -C(0)NR 9 R IG , wherein The indenyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or benzyl group are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, decyl
  • R 8 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group and the heteroaryl group are each independently Substituting a substituent substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a fluorenyl group, a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 9 or R 1 G are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the hetero aryl group
  • the aryl groups are each independently optionally substituted with one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters. Substituted by
  • R 9 and R 1Q form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or S(0) m heteroatoms, and the heterocyclic group is Optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • n 0, 1 or 2;
  • p 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the present invention which is a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (m) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the cyclodecyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each independently selected One or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 8 , -OC(0)R 8 , -0(C3 ⁇ 4) p C(0)OR 8 , C(0)R 8 , -NHC(0)R 8 , -NR 9 R 10 , -OC Nl ⁇ R 1 . Substituting a substituent of -C(0)NR 9 R 10 ;
  • R', R 2 , R 3 or R 4 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a fluorenyl group, a cyano group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C ( 0) OR 8 , -C(0)R 8 or -C(0)NR 9 R 1Q , wherein the fluorenyl or decyloxy group is each independently selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, Substituted by a substituent of an alkyl or a decyloxy group;
  • Y, Z, G and J are each independently selected from a ruthenium atom or a C atom;
  • ⁇ , Z, G and J are selected from ruthenium atoms, they are unsubstituted;
  • ⁇ , Z, G and J are each independently optionally selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a halogen, a hydroxyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, Aryl, heteroaryl, benzyl, oxo, -OR 8 , -C(0)OR 8 , -OC(0)R 8 , -0(CH 2 ) p C(0)OR 8 , -C( 0) R 8 , -S(0) m R 8 , -NHC(0)R 8 , -NR 9 R 10 , -OC(C NR 9 R 1Q or -C(0)NR 9 R 1() , wherein An anthracenyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or benzyl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen,
  • R 9 or R 1Q are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said fluorenyl group, cyclodecyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group
  • the groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxy Substituted by a substituent of the acid ester;
  • R 9 and R 1() form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or S(0) m heteroatoms, and the heterocyclic ring Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the present invention which is a compound of the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 or R 4 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a decyl group, a cyano group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a -C ( 0) OR 8 , -C(0)R 8 or -C(0)NR 9 R 1C) , wherein each of the fluorenyl or alkoxy groups is independently further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of an elemental group and a hydroxyl group. Substituted by a substituent of an alkyl or a decyloxy group;
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a decyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, an oxo group, -C(0)OR 8 , -C(0)R 8 or -C(0 And NR 9 R 1Q , wherein said fluorenyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, decyl or alkoxy;
  • Y, Z, G and J are each independently selected from 0 atom, N(R U ) or C(R U )(R 12 );
  • any two adjacent ring atoms may form a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • R 8 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each independently Selected further by one or more selected from the group consisting of sulfhydryl and halogen Substituted by a substituent of a aryl, a 3,4, alkoxy, a cyclo, a heterocyclic, a aryl, a heteroaryl, a carboxylic acid or a carboxylic acid;
  • R 9 or R l are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkane, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or
  • the heteroaryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, ketone, hydroxy, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters. Substituted by a substituent;
  • R 9 and R ie form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or S(0) m heteroatoms, and the heterocyclic group is Substituting a group of one or more substituents selected from the group consisting of a fluorenyl group, a halogen, a hydroxyl group, a decyloxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 1 1 and R 12 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorenyl group, a halogen, a hydroxyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a benzyl group, an oxo group, an -OR 8 , a -C(0) group.
  • n is selected from 0, ⁇ or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • a and B together with a carbon atom to which they are bonded form a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said cyclodecyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each independently optionally substituted
  • R 1 , RR 3 or R 4 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, an alkyl group, a cyano group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a —C(0)OR. 8 , —C(0)R 8 or —C(0)NR 9 R l() wherein each of the fluorenyl or alkoxy groups is independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, and alkane. Substituted by a substituent of a base or a methoxy group;
  • R 5 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, an oxo group, -C(0)OR 8 ,
  • thiol is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, decyl or alkoxy ;
  • Y, Z, G and J are each independently selected from the group consisting of a ruthenium atom, NiR 1 1 ) or QRUXR 12 );
  • G is R ⁇ XR 12
  • Z is I ⁇ XR 12
  • Y is 0 atom, N (R 1 1 ) or C(R")(R 12 ); J foot C(R")(R 12 ), G is N(R n ) or C(R n )(R 12 ), Z is C(R")(R 12 ), Y is Q ⁇ XR 12 ); J is CiRi'XR 12 ), G is
  • any two adjacent ring atoms may form a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • R 8 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each independently Selected as a substituent substituted by one or more substituents selected from alkyl, halo, hydroxy, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • R 9 or R IG each independently independently select a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cyclodecyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is selected.
  • Each of which is independently independently selected from one or more substituents selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters
  • R 9 and R 1Q form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or 8 (0) 111 heteroatoms, and the heterocyclic group is Selected as a substituent substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • R u and R 12 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorenyl group, a halogen, a hydroxyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a benzyl group, an oxo group, an -OR 8 , a -C(0)OR 8 - -OC(0)R 8 , -0(C3 ⁇ 4) p C(0)OR 8 , -C(0)R 8 , -S(0) m R 8 , -NHC(0)R 8 , -NR 9 R 10 , - OC(0)NR 9 R 1() or -C(0)NR 9 R 1() wherein each alkyl, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or benzyl group into a ho independently optionally substituted with one or more substituents selected from alkyl, halo, hydroxy, alkoxy embankment,
  • n is selected from 0, ⁇ or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the present invention which is a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more selected from the group consisting of sulfhydryl groups,
  • R 1 , I 2 , R 3 or each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxy group, a hydroxyl group, an alkyl group, a cyano group, an alkoxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, -C(0 OR 8 , -C(0)R 8 or -C(0)NR 9 R l() , wherein the fluorenyl or alkoxy groups are each independently selected from one or more selected from the group consisting of halogen and hydroxyl groups. Substituted by a substituent of an alkyl or a decyloxy group;
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, an oxo group, -C(0)OR 8 , -C(0)R s or -C(0 And NR 9 R 1() wherein said fluorenyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, decyl or decyloxy;
  • D and E are each independently selected from N or C atoms
  • D and E are bonded to each other to form a 5- to 10-membered ring X, which conforms to the valence bond theory, and the 5- to 10-membered ring X is selected from a cycloalkyl group, a heterocyclic group or a heteroaryl group, wherein the ring is
  • the fluorenyl, heterocyclyl or heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, benzyl, oxy Generation, -OR 8 , -C(0)OR 8 , -OC(0)R 8 , -0(CH 2 ) p C(0)OR 8 , -C(0)R 8 , -S(0) m Substituted by a substituent of R 8 , —NHC(0)R 8 , —NR 9 R 1Q , —OC(0)NR 9 R IG or —
  • R 8 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each independently Selected as a substituent substituted by one or more substituents selected from alkyl, halo, hydroxy, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • R 9 or R 1G each independently independently selects a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic ring, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group is selected.
  • Each of which is independently independently selected from one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester.
  • R 9 and R ie form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or S(0) m heteroatoms, and the heterocyclic group is Selected as a substituent substituted by one or more substituents selected from alkyl, halo, hydroxy, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A and B Together with the carbon atoms to which they are attached, an aryl group is formed, preferably a phenyl group.
  • a preferred embodiment of the present invention which is a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a hydrogen atom or a hydrazine, preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • a preferred embodiment of the present invention which is a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a halogen, preferably a fluorine atom.
  • a preferred embodiment of the present invention which is a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of I 1 , R 2 , R 3 or R 4 is independently a hydrogen atom.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a hydrogen atom.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula ( ⁇ ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 6 or R 7 are each independently a hydrogen atom, or R 6 and R 7 together form an oxo group .
  • the compound of the formula (I) may contain an asymmetric carbon atom and may therefore exist in the form of an optically pure diastereomer, a mixture of diastereomers, a diastereomeric racemate, a mixture of diastereomeric racemates. Or exist as a meso compound.
  • the invention includes all of these forms.
  • the mixture of diastereomers, diastereomeric racemates or diastereomeric racemates can be isolated by conventional methods such as column chromatography, thin layer chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
  • compound (I) may also exist in the form of tautomers.
  • the tautomeric form of the compound (I) may include, but is not limited to, the structure represented by the following formula (VI):
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • the compound of the formula (IA) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula (IB) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate In the presence of an ester, the reaction is carried out under basic conditions to obtain a compound of the formula (I);
  • R a is selected from halogen, hydroxy or decyloxy
  • A, B, D, E, ring X, n, R' to R 7 are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula (IIB) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate In the presence of an ester, the reaction is carried out under basic conditions to obtain a compound of the formula (II);
  • R a is selected from halogen, hydroxy or decyloxy
  • A, B, D, E, ring X, R 1 and R 5 are as defined in the formula (II).
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula (IIIB) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate In the presence of an ester, the reaction is carried out under basic conditions to obtain a compound of the formula (III);
  • R a is selected from a halogen, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • A, B, Y, Z, J, G, R 1 are as defined in the formula (III).
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (IV:) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula (IB) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate In the presence of an ester, the reaction is carried out under basic conditions to obtain a compound of the formula (IV);
  • R a is selected from halogen, hydroxy or decyloxy
  • A, B, Y, Z, J, G, R 1 and R 5 are as defined in the formula (IV).
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises:
  • the compound of the formula (IIA) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula (VB) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate In the presence of an ester, the reaction is carried out under basic conditions to obtain a compound of the formula (V);
  • R a is selected from a halogen, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • A, B, D, E, R 1 and R 5 are as defined in the formula (V).
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for inhibiting PARP.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the invention of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an adjuvant in the treatment of cancer or a medicament for sensitizing tumor cells to ionizing radiation or chemotherapy .
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament for inhibiting PARP.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, wherein the cancer is breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer , liver cancer or colon cancer, wherein the medicament is further administered in combination with a therapeutically effective amount of a drug selected from the group consisting of: temozolomide (TMZ), doxorubicin, paclitaxel (Taxol, Paclitaxel), Cisplatin (Cisplatin) Carbop (atin), dacarbazine, Topotecan, Irinotecan Gemcitabine or Bevacizumab.
  • a drug selected from the group consisting of: temozolomide (TMZ), doxorubicin, paclitaxel (Taxol, Paclitaxel), Cisplatin (Cisplatin) Carbop (atin), dacarbazine, Topotecan, Ir
  • Another aspect of the present invention relates to a method of treating cancer, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cancer is breast cancer Or ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, liver cancer or colon cancer, wherein the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is further administered in combination with a therapeutically effective amount of a drug selected from the group consisting of : temozolomide, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan, gemcitabine or bevacizumab.
  • a drug selected from the group consisting of : temozolomide, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan, gemcitabine or bevacizum
  • a further aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a medicament for treating cancer, wherein the cancer is breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, liver cancer or Colon cancer, wherein the drug is further administered in combination with a therapeutically effective agent selected from the group consisting of temozolomide, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan , gemcitabine or bevacizumab.
  • a therapeutically effective agent selected from the group consisting of temozolomide, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan , gemcitabine or bevacizumab.
  • the other aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or Shape agent.
  • the pharmaceutical composition can be used as a drug for inhibiting PARP, or as an adjuvant in cancer treatment or as a drug for making tumor cells sensitive to ionizing radiation or chemotherapy, or as a drug for treating cancer.
  • the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for inhibiting PARP is useful in the preparation of a medicament for use as an adjuvant in the treatment of cancer or for sensitizing tumor cells to ionizing radiation or chemotherapy.
  • composition for the preparation of a medicament for treating cancer, wherein the cancer is breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer or colon cancer, wherein the composition is further selected from a therapeutically effective dose thereof.
  • the following drugs are used in combination: temozolomide, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan, gemcitabine or bevacizumab.
  • Mercapto means a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising straight and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl 1,1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl,
  • lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1 ,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2-trimethylpropyl, 1 ,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 13-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbuty
  • the thiol group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be Where may be used at the point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of decyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, Hydroxy, nitrate, cyano, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclic thiol, oxo, - OR 8 .
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated anthracene or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cyclodecyl ring comprises 3 3 ⁇ 4 10 One carbon atom.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic fluorenyl groups include spiro, fused, and cyclic fluorenyl groups.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group of 5 to 20 members, which shares a carbon atom (called a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation. ⁇ electronic system. It is preferably from 6 to 14 members, more preferably from 7 to 10 members.
  • the spirocyclic fluorenyl group is classified into a spirulina fluorenyl group, a bispirocyclic fluorenyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocyclic fluorenyl group and a bisspirocycloalkyl group, depending on the number of common snail atoms between the ring and the ring. . More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan single spiro fluorenyl group.
  • “Fused ring thiol” means 5 to 20 members, each ring in the system sharing an adjacent carbon atomous all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 3 ⁇ 4 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring fluorenyl groups, preferably bicyclic or tricyclic, including
  • Bridge ring thiol means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ electronic system of the yoke. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 0 yuan. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged ring bases include
  • the cyclononyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclic indenyl ring, the ring to which the indole is bonded to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indane, tetra Hydronaphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of fluorenyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cyclodecyl, heterocycloalkane, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocycloalkoxy, cyclodecylthio , heterocycloalkylthio, oxo, -OR 8 , -C(0)OR 8 , -OC(0)R 8 , -0(CH 2 ) p C(0)OR 8 , -C(0)R 8 - -S(0) m R 8 , -NHC(0)R 8 , -NR 9 R 10 , -OC(0)NR 9 R 10 or -C(
  • alkenyl means a fluorenyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. For example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an indenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyloxy group, a decylthio group, an alkane group.
  • Alkynyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. For example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of a fluorenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyloxy group, an alkylthio group, and an anthracene group.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0)m (wherein m is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the cycloalkyl ring contains from 3 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (called a spiro atom) is shared between the monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m A hetero atom (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon.
  • the spirocyclic thiol group is divided into a single spiro heterocycle according to the number of shared spiro atoms between the ring and the ring.
  • the bis-spiroheterocyclic group or the polyspiroheterocyclic group is preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl groups include
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic fluorenyl group, preferably a bicyclic or tricyclic ring, more preferably a 5-membered/5/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation A ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring is attached to the parent structure
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more The following 3 ⁇ 4 groups, independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyanide, cyclodecyl, heterocycloalkane Base, aryl 3 ⁇ 4, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio 3 ⁇ 4, heterocyclic thiol, oxo, -OR 8 , -C(0)OR 8 , -0C(O ) R 8 ,
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms), a polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system (ie, having adjacent pairs)
  • the ring of a carbon atom is preferably 6 to 10 members such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, the ring together being an aryl ring, and non-limiting examples include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an indenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyloxy group, a sulfonylthio group, and an anthracene group.
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 5 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered group such as a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, an N-fluorenylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is bonded together -
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, alkanethio Base, mercaptoamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclomethoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, -OR 8 , -C(0)OR 8 , -OC(0)R 8 , -0(CH 2 ) P C(0)OR S , -C(0)R 8 , - S(0) M R S , -NHC(0)R 8 , -NR 9 R I0 , -OC ⁇ NRQR 1 . Or -C(O)NR L0 .
  • Alkoxy means -o-(alkyl) and -o-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclo A pentyloxy group, a cyclohexyl group, and the like.
  • the alkoxy group can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of fluorenyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, Alkylthio, decylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocyclomethoxy, fluorene Thio, heterocyclic thiol, -OR 8 , -C(0)OR 8 , -OC(0)R 8 , -0(CH 2 ) p C(0)OR 8 , -C(0)R 8 -S(0) m R 8 , -NHC(0)R 8 , -NR 9 R I 0 , -OC(O)NR 9 R i0 or -C(O)NR 9 R 10 .
  • the substituent
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Neitro means -N0 2 .
  • Benzyl refers to -CH 2 - phenyl.
  • Carboxylic acid means -C(0)OH.
  • Carboxylic acid ester means -C(0)0(fluorenyl) or (cycloalkyl).
  • heterocyclic group optionally substituted by a thiol group means that a fluorenyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by a thiol group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group. .
  • Substituted means one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms are independently substituted with each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., an ethyl group) bond.
  • an unsaturated e.g., an ethyl group
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby the biological activity.
  • the present invention employs the following technical scheme - a process for preparing a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • the present invention relates to a process for preparing a formula (1) a method of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the formula (IA) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula (IB) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate In the presence of an ester, the reaction is carried out under basic conditions to obtain a compound of the formula (I);
  • R a is selected from halogen, hydroxy or decyloxy
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula ( ⁇ ) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetracycline hexafluorophosphate In the presence of an ester, the reaction is carried out under basic conditions to obtain a compound of the formula (II);
  • R a is selected from the group consisting of halogen-, hydroxy or decyloxy
  • A, B, D, E, ring X, R 1 and R 5 are as defined in the formula (II).
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula ( ⁇ ) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzene And in the presence of triazole-indole, hydrazine, hydrazine, ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate, reacted under basic conditions to obtain a compound of the formula (III);
  • R A is selected from halogen, hydroxy or decyloxy
  • A, B, Y, Z, J, G and R 1 are as defined in the formula (III).
  • a preparation of the general formula (IV) The method comprises:
  • the compound of the formula (HA) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula (m) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzotriazole-oxime, hydrazine, hydrazine, ⁇ '-tetramethyluronium hexafluorophosphate In the presence of an ester, the reaction is carried out under basic conditions to obtain a compound of the formula (IV);
  • R A is selected from halogen, hydroxy or decyloxy
  • A, B, Y, Z, J, G, R 1 and R 5 are as defined in the general formula (IV).
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and a compound of the formula (VB) or a salt thereof in a condensation reagent such as benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate In the presence of an ester, the reaction is carried out under basic conditions to obtain a compound of the formula (V);
  • R A is selected from halogen, hydroxy or alkoxy
  • A, B, D, E, R 1 and R 5 are as defined in the formula (V).
  • the above condensation reaction is optionally carried out in a carboxylic acid (including a compound of the formula (IA) and the formula ( ⁇ )) and an amine (formula (IB), formula (IIB), formula (IIIB;), formula (IVB) And the compound of the formula (VB)) are carried out under a condensation reagent and a basic condition, and the condensation reagent used is selected from the group consisting of ruthenium, ⁇ -dicyclohexylcarbodiimide, ruthenium, osmium-diisopropylcarbane Imine, O-benzotriazole-oxime, ruthenium, osmium', ⁇ '-tetramethylurea tetrafluoroborate (TBTU), etc., preferably O-benzotriazine Oxazole-indole, hydrazine, hydrazine, ⁇ '-tetramethyl 3 ⁇ 4 urea tetrafluoroborate (TBTU
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the MS was measured using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • the IC 50 value was determined using a NovoStar plate reader (BMG, Germany).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product adopts the specification of 0.4 mm. ⁇ 0.5 mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be used by companies such as ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Suiyuan Chemical Technology and Dari Chemicals. Buy out.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction was carried out using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the room temperature is an optimum reaction temperature of 20 ° C to 30 ° C.
  • the monitoring of the progress of the reaction in the examples was carried out by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system of the exhibiting agent used in the reaction was: A: chloroform and 1,3-alcohol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether and ethyl acetate system, D: acetone, the body enthalpy ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system for extracting the eluent for the purification of the compound and the developer system for the thin layer chromatography include: A-. Dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, the volume ratio of the solvent is based on The polarity of the compound is adjusted to be different, and it may be adjusted by adding a 1: alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid.
  • Oxalyl chloride (0.8 mL, 8 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane. The reaction mixture was cooled to -78 s, dimethyl sulfoxide (14 mL, 14 mmol) was added dropwise and stirred for 15 minutes at -78 ° Add 3 mL of (2i?)-2-(hydroxymethyl) B-tert-butyl-1-carboxylic acid tert-butyl ester 2b (400 mg, 2 mmol) in dichloromethane, and stir for 15 minutes. The amine (2 mL, 14 mmol) was stirred for 15 min and then warmed to 0 EtOAc for 15 min.
  • Piperazine-2-carboxylic acid 6a (4 g, 30.70 mmol) was dissolved in 30 mL of water, 60 mL of copper sulfate pentahydrate (3.84 g, 15.35 mmol) was added, and 30 mL of benzyl chloroformate was added dropwise in an ice bath. mL, 36.90 mmol) of 1, 4-dioxane solution. Control the pH of the reaction solution to be greater than 7 (addition of sodium bicarbonate if necessary) and allow to react at room temperature for 12 hours. Filtration, the filter cake was washed with EtOAc (EtOAc) (EtOAc) The blue solid), the product was directly subjected to the next reaction without purification.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • the crude piperazine-1,3-dicarboxylic acid small benzyl ester-3-methyl ester 6c (4.20 g, 15 mmol) was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran, and a solution of lithium borohydride (0.65 g, 30 mmol) was added. The reaction was carried out for 12 hours at room temperature.
  • 5-methyl-1,2,3,3 ⁇ ,4,6,7,7 ⁇ -octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine will be crude 5-methyl-2,3,3fl,4,7, 7fl-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-6-one hydrochloride 21 b (49 mg, 0.32 mmol) was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran, and lithium aluminum hydride (50 mg, 1.26 mmol), 70 The reaction was carried out for 3 hours at ° C, and the reaction was continued at 50 ° C for 12 hours.
  • Lithium aluminum hydride (3.75 g, 132 mmol) was added portionwise to 150 mL of tetrahydrofuran under ice bath, 3 «,4,7,7fl-tetrahydroisoindole-1,3-one 25a (5 g, 33 mmol) was dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran and slowly added dropwise to the above reaction solution. After the addition, the mixture was naturally warmed to room temperature and reacted at 40 ° C for 12 hours.
  • 5-ethyl-1,2,3,3 ⁇ ,4,6,7,7 ⁇ -octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine will be crude 5-ethyl-2,3,3,4,7, 7 «-Hexahydro-]H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-6-one hydrochloride 34b (420 mg, 2.50 mmol) was dissolved in 25 mL of tetrahydrofuran, and tetrahydrolithium was added at 0 °C. 285 mg, 7.50 mmol), reacted at 70 ° C for 3 hours, and reacted at 50 ° C for 12 hours.
  • 4-ethyl-3,4a,5,6,7,7-hexahydro-2H-pyrrolo[3,4-6][1,4]oxazine hydrochloride will be crude 4-ethyl-2, 3,4 a ,5,7,7 0 -hexahydropyrrolo[3,4-6][1,4]oxazine-6-carboxylic acid tert-butyl ester 35b (400 mg, 1.31 mmol) dissolved in 20 mL 6.5 1, 4-dioxane M hydrogen chloride, c for 12 hours and concentrated under reduced pressure to afford crude 4-ethyl-3, 5,6,7,7 - -2H- hexahydro-pyrrolo [3,4- 6] [1,4]oxazine hydrochloride 35c (400 mg, brown solid), product was used directly in the sputum reaction without isolation.
  • 4-(cyclopropylmethyl)-3,4 ⁇ ,5,6,7,7 ⁇ -hexahydro-2H-pyrrolo[3,4-indolyl][1 ,4]oxazine hydrochloride will be crude 4- (cyclopropylmethyl)-2,3,4 «,5,7,7fl-hexahydropyrrolo[3,4-W[l,4]oxazine-6-carboxylic acid tert-butyl ester 36a (300 mg, 1 mmol) was dissolved in 20 mL of 6.5 M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and allowed to react for 12 hours.
  • EtOAc EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • 6-Benzyl-1,2,3,4,4 ⁇ ,7 ⁇ -hexahydropyrrolo[3,4-6]pyridine-5,7-dione 6-benzylpyrrolo[3,4-Wpyridine The -5,7-dione 39b (11 g, 46.20 mmol) was dissolved in 200 mL of methanol, and then charged with 1.10 g of 10% palladium/carbon. Filtration, the filter cake was washed with 100 mL of methanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 6-Benzyl-1,23,4,4",5,7,7 ⁇ -octahydropyrrolo[3,4-6]pyridine 6-benzyl-l,2,3,4,4fl,7fl- Hexahydropyrrolo[3,4-]]pyridine-5,7-dione 39c (5 g, 20 mmol) was dissolved in 120 mL of tetrahydrofuran, and lithium tetrahydroaluminum (7.60 g, 20 mmol) was added portionwise at 0 °C. The reaction was carried out at 75 ° C for 6 hours.
  • reaction solution was washed with a saturated ammonium chloride solution (10 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system A to give (4a?,7)-6-benzyl-3,4,4fl,5,7,7t/ - hexahydro-2H-pyrrolo[3,4-6]pyridine carboxylic acid tert-butyl ester 41b (lg, yellow solid), Yield: 98.9%.
  • 2-Bromoethylamine hydrobromide 42a (11 g, 53.60 mmol) was dissolved in 120 niL of methanol, then triethylamine (40 mL, 161 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (23.40 g, 107 mmol) Stir at 60 ° C for 30 minutes and react at room temperature for 12 hours. Concentrate under reduced pressure, add 150 mL of ethyl acetate, add 80 mL of 1 M hydrochloric acid, and dispense.
  • 2,3-Di(bromomethyl)pyrazine 47b (400 mg, 1.51 nimol) was dissolved in 20 mL of hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, and 5 mL of tritylamine (1.18 g, 4.52 mmol) ) a solution of hydrazine, hydrazine-dimethylformamide. At 0 ° C, 1 mL of N,N-diisopropylethylamine was added and reacted for 1 hour.
  • Patent WO2009071657 "Prepared" was dissolved in 20 mL of 2 M hydrogen chloride in 1,4-dioxane for 12 hours. Concentration under reduced pressure gave crude 4,5fl,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[3,4-6][1,2,3]triazolo[1,5-[1,4]
  • the hydrazine hydrochloride 48b (1.10 g, brown solid) was taken directly to the next reaction without purification.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

酞嗪酮类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种通式（ I )所示新的酞嗪 S类衍生物、 其制备方法以及含有该衍 生物的药物组合物、 以及其作为治疗剂作为聚 (ADP-核糖)聚合酶 (PARP)抑制剂的 用途。 背景技术
化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。 这两种治疗方法均会 诱发 DNA 单链和 /或双链断裂进而产生细胞毒性作用， 目标肿瘤细胞由于染色体 损伤从而死亡。作为响应 DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号 被激活，其目的在于保护细胞在 DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞 损伤。 在大多数情况下， 肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具 有很高的增殖率。 因此可以推断， 肿瘤细胞中存在特定的 DNA修复机制， 可以快 速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤， 从而使其自身幸免于一些治疗药物 的细胞毒性作用并保持继续存活。
在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些 DNA修复 机制， 保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。 然而， 肿瘤细胞通过增强其 DNA损伤修 复机制能够对治疗产生耐受作用， 使之从致命的 DNA损伤中存活下来。 为了克服 产生的耐受性， 通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度， 这一做法将对病 灶附近的正常组织产生的不利影响， 从而使治疗过程中伴有严重的不良反应， 进 而加大了治疗风险。 同时， 不断增加的耐受性将会降低治疗效果， 因此可以推断， 通过对 DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对 DNA 损伤药剂的细胞毒性的提高。
以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的 PARPs (Poly(ADP-ribose) polymerases), 构成了 】8种细胞核酶和细胞质酶的超家族。 这种聚腺苷二磷酸-核 糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋 ¾质间相互作用， 并且对许多基本 生物过程进行调控， 包括 DNA修复， 细胞死亡， 基因组稳定性也与之相关 (参见 D、 Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249)。
PARP- 1活性约占总的细胞 PARP活性的 80 %， 它和与其最相近的 PARP-2共 同成为 PARP家族中具备修复 DNA损伤能力的成员。 作为 DNA损伤的感应器和 信号蛋白， PARP-1可以快速检测并直接结合至 DNA损伤位点，之后诱导聚集 DNA 修复所需的多种蛋白， 进而使 DNA损伤得以修复。 当细胞中的 PARP-1缺乏时， PARP-2可以替代 PARP-1实现 DNA损伤的修复。
研究表明， 与正常细胞相比， PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。 此外， 对于 DNA修复相关基因缺失 (如 BRCA-1 或 BRCA-2)的肿瘤 (如乳腺肿瘤和卵巢 癌)， 表现出对 PARP- 1抑制剂的极端敏感， 这表明 PARP抑制剂作为単剂在治疗 这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途（参见 Plummer, E. R. C rr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 364; Ratnam, et al; Clin. Cancer Res. 2007,13, 1 383)。 同时， 由于 DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要 机制， 因此 PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
早期丌发设计的 PARP抑制剂都是以作为 PARP催化底物的 NAD+的烟酰胺作 为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为 NAD+的竞争性抑制剂，与 NAD+竞争 PARP 的催化位点， 进而阻止聚 (ADP-核糖)链的合成。 没有聚 (ADP-核糖基化)修饰下的 PARP无法从 DNA损伤位点解离下来， 将导致其他参与修复的蛋白质进入损伤位 点， 进而不能执行修复过程。 因此， 在细胞毒性药物或辐射的作用下， PARP抑制 剂的存在使 DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。
此外， 作为 PARP催化底物而被消耗的 NAD+， 是细胞合成 ATP合成过程中 必不可少的因子。 在高 PARP活性水平下， 细胞内的 NAD+水平会显著下降， 进而 影响胞内的 ATP水平。 由于胞内的 ATP含量不足， 细胞无法实现 ATP依赖的程序 化死亡过程， 只能转向坏死这一特殊凋亡过程。 在坏死的过程中， 大量的炎症因 子会被释放出来， 从而对其他器官和组织产生毒性作用 (Horvath EM et al. Drug News Perspect, 2007, 20, 171-1 81)。因此， PARP抑制剂也可用于治疗与这一机制有 关的多种疾病， 包括神经退行性疾病 (如老年痴呆症， 亨廷顿舞蹈病， 帕金森病)， 糖尿病， 缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病， 如心肌梗死和急性肾衰竭， 循环 系统疾病， 如感染性休克， 及炎症性疾病， 如慢性风湿病等 (参见 Tentori L， et al. Pharmacol Res., 2002, 45, 73-85; Horvath EM et al . Drug News Perspect, 2007, 20, 171.; Faro R, et al. Ann Thorac Surg, 2002, 73, 575.; Kumaran D, et al. Brain Res, 2008. 192, 1 78.)。
目前已公开了一系列酞嗪酮类 PARP 抑制剂的专利申请， 包括 WO2002036576、 WO2004080976和 WO200602画。
尽管目前已公开了一系列的治疗肿瘤的 PARP抑制剂， 但仍需要开发新的具有 更好的药效、 药代结果的化合物， 经过不断努力， 本发明设计具有通式（I )所示的 结构的化合物， 并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。 发明内容
为了克服现有技术的不足之处， 本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示酞嗪 酮类衍生物， 以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐， 以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure imgf000005_0001
其-中 -.
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、杂环基、芳基或杂芳基， 其中所述 的环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)ORs、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R'。、 -OC(0)NR9R'°或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R1 、 R2、 R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 垸基、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1Q， 其中所述 的垸基或烷氧基各 独立任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或垸氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1()， 其中所述的烷基任选进一歩被一个或多个选 卤素、 羟 基、 垸基或垸氧基的取代基所取代；
R6和 R7各自独立地选自氢原子、 垸基、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R] 0、 -OC(0)NRQR10或 -C C Ni^R1 °, 或 R6和 R7—起形成氧代；
环原子 D或 E各自独立地选自 C或 N原子：
当 n为 1时， D和 E彼此相连接成 6〜10元环 X， 成环时符合价键理论， 所述 的 6〜10元环 X选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环 基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 苄基、 氧代、 -OR8、 -C(0)ORs、 -OC(0)Rs、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR^10, -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R1Q的取代基所取代， 其中所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基 或苄基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环 垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8> -NR9RI()、 -OC(0)NR9R'。或 -C(0)NR9R'。的取代 基所取代；
当 n为 2时， D和 E彼此相连接成 5〜10元环 X， 成环时符合价键理论， 所述 的 5〜10元环 X选自环垸基、 杂环基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基或杂 芳基各 独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基、 苄基、氧代、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 - C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R10的取代 基所取代， 其中烷基、 环烷基、 杂环甚、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 - 0(CH2)pC(0)OR8、 - C(0)R8、 - S(0)mR8、 -NHC(0)R8, -NR9R1Q、 -OC(0)NR9R1D或 -C(0)NR9R1D的取代基所取代；
R8选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的垸基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤 素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
R9或 RIQ各自独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多 个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 S(0)„^¾原子，并且所述杂环基任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
m为 0， 1或 2;
n为 1或 2 ； 且
p为 0， 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物或其可药用的盐， 其中包括通 式( II：)所述的化合物或
Figure imgf000006_0001
( Π )
其中-
A和 B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述 的环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -N 9R10. -OC(0)NR9R1 ()或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R1 、 R2、 R3或 R4各 Γ3独立选 氢原子、 卤素、 羟基、 烷基、 氰¾、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳甚、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1Q， 其中所述 的烷基或烷氧基各自独立任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或烷氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、烷基、环垸 ¾、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1 ()， 其巾所述的烷基任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟 基、 垸基或垸氧基的取代基所取代；
环原子 D或 E各自独立地选自 C或 N原子；
D和 E彼此相连接成 6〜10元环 X, 成环时符合价键理论， 所述的 6〜10元环 X 选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基、 芳基或杂 芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基、 苄基、 氧代、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 - C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R1G、 -OC(0)NR9Rl()或 -C(0)NR9RIG的取代 基所取代， 其中垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进 一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9RIG、 -OC(0)NR9R1()或 -C(0)NR9Rl()的取代基所取代；
R8选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤 素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
R9或 R1 G各自独立选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 S(0)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
m为 0， 1或 2; 且
p为 0， 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物或其可药用的盐， 其中包括通 式 (m)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000008_0001
( "I )
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基， 其中所述 的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(C¾)pC(0)OR8、 C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10, -O C Nl^R1。或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R' 、 R2、 R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 垸基、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1Q， 其中所述 的垸基或垸氧基各 独立任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或垸氧 基的取代基所取代；
Y、 Z、 G和 J各自独立地选自 Ν原子或 C原子；
条件是， Y、 Z、 G或 J不同时为 Ν原子， 同时， 任意相连的三个环原子不能 同时为 Ν原子；
当丫、 Z、 G和 J选自 Ν原子时， 则无取代；
当丫、 Z、 G和 J选自 C原子时， 则丫、 Z、 G和 J各自独立地任选进一歩被选 自氢原子、垸基、 卤素、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氧代、 -OR8, -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(C NR9R1Q或 -C(0)NR9R1()， 其中垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基 各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8, -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R1Q、 -OC(0)NR9R1Q或 -C(0)NR9RI Q的取代基所取代； R8选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤 素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
R9或 R1Q各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1()与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、 0或 S(0)m杂原子，并且所述杂环基任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳¾、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
m选自 0， 1或 2; 且
p选自 0， 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式（ II )所述的化合物或其可药用的盐， 其中包括通 式（ IV )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000009_0001
( I )
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述 的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(C¾)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R1 、 R2、 R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 垸基、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1C)， 其中所述 的垸基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自 it素、 羟基、 烷基或垸氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、垸基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1Q， 其中所述的垸基任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟 基、 垸基或烷氧基的取代基所取代；
Y、 Z、 G和 J各自独立地选自 0原子、 N(RU)或 C(RU)(R12);
条件是， Y、 Z、 G或 J不同时为 N(R")， 同时， 任意相连的三个环原子不能同 时为 l^R11);
同时， Y、 Z、 J或 G选自 Iv R11)或 C(R )(R12)时， 任意相邻的两个环原子可以 形成一个环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
R8选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的垸基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤 素、 ¾基、 烷氧基、 环垸 ¾、 杂环 、 芳¾、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
R9或 Rl()各自独立选自氢原 、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳棊， 其中 所述的烷^、 环烷基、 杂环基、 芳¾或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多 个选自烷基、 ^素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环 ¾、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 Rie与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 S(0)m杂原子，并且所述杂环基任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
R1 1和 R12各自独立选自氢原子、 垸基、 卤素、 羟基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 苄基、 氧代、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(C¾)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R1 ()或 -C(0)NR9R1 ()， 其中烷基、 环烷 基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8, -OC(0)R\ -0(C¾)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9RI0、 -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R10的取代基所取代；
m选自 0， 〗或2; 且
p选自 0， 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式（IV )所述的化合物或其可药用的盐， 其中-
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述 的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R1 、 R R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 烷基、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9Rl()， 其中所述 的垸基或烷氧基各自独立任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或垸氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、
-C(0)R8或 -C(0)NR9R1Q, 其中所述的垸基任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟 基、 垸基或烷氧基的取代基所取代；
Y、 Z、 G和 J各自独立地选自 Ο原子、 NiR1 1)或 QRUXR12);
其中：
·!是 0原子或 NiR11), G是 R^XR12), Z是 I^XR12), Y是 0原子、 N (R1 1) 或 C(R")(R12); J足 C(R")(R12), G是 N(Rn) 或 C(Rn)(R12), Z是 C(R")(R12), Y是 Q^XR12); J是 CiRi'XR12), G是
Figure imgf000011_0001
同时， Y、 Z、 J或 G选自 N(R")或 C ") 12)时， 任意相邻的两个环原子可以 形成 个环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
R8选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的炕基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤 素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
R9或 RIG各自独立选 氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多 个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 8(0)111杂原子，并且所述杂环基任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
Ru和 R12各自独立选自氢原子、 垸基、 卤素、 羟基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 苄基、 氧代、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(C¾)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10, - OC(0)NR9R1()或 -C(0)NR9R1()， 其中烷基、 环垸 基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、羟基、垸氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R'°的取代基所取代；
m选自 0， 〗或2; 且
p选自 0， 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物或其可药用的盐， 其中包括一 种通式（ V )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000011_0002
( V )
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述 的环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各 独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、
^素、 ¾基、 烷氧基、 环烷基、 杂环 ¾、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -0C(0)R8、 - 0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)Rs、 - NHC(0)Rs、 -NR9R'。、 -OC C NR9!^。或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R1 、 I 2、 R3或 各自独立选自氢原子、 ^素、 羟基、 烷基、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9Rl()， 其中所述 的垸基或烷氧基各 独立任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或垸氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、烷基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、 -C(0)Rs或 -C(0)NR9R1()， 其中所述的垸基任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟 基、 垸基或垸氧基的取代基所取代；
D和 E各自独立地选自 N或 C原子；
D和 E彼此相连接成 5〜10元环 X， 成环时符合价键理论， 所述的 5〜10元环 X选自环烷基、 杂环基或杂芳基， 其中所述的环垸基、 杂环基或杂芳基各自独立 地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 苄基、 氧代、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R1Q、 -OC(0)NR9RIG或 -C(0)NR9RI G的取代基所取代， 其中垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进一 歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR R' 0、 -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R1Q的取代基所取代；
R8选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的垸基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤 素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
R9或 R1G各自独立选 β氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环 、 芳基或杂芳基， 其中 所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 Rie与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 S(0)m杂原子，并且所述杂环基任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
m选自 0， 1或 2; 且
p为 0， 1或 2。
木发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物或其可药用的盐， 其中 A和 B 与相连接的碳原子一起形成芳基， 优选为苯基。
本发明的优选方案， 一种通式（ I )所述的化合物或其可药用的盐， 其屮 R1选 氢原子或 Ι^ί素， 优选为氢原子或氟原子。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物或其可药用的盐， 其屮 R1为卤 素， 优选为氟原子。
本发明的优选方案，一种通式（I )所述的化合物或其可药用的盐，其中 I 1、 R2、 R3或 R4各自独立地为氢原子。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物或其可药用的盐， 其中 R2、 R3 或 R4各自独立地为氢原子， R1为 1^素， 优选为氟原子。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物或其可药用的盐， 其中 R5为氢 原子。
本发明的优选方案， 一种通式（ ί )所述的化合物或其可药用的盐， 其中 R6或 R7各自独立地为氢原子， 或 R6和 R7—起形成一个氧代。
通式（I )化合物可以含有不对称碳原子， 因此可以以旋光纯的非对映体、 非对 映体混合物、 非对映体外消旋体、 非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内 消旋体化合物存在。 本发明包括所有这些形式。 非对映体混合物、 非对映外消旋 体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法， 例如通过柱色谱法、 薄层色谱 法和高效液相色谱等来分离。
所考虑的等价物——本领域普通技术人员将理解为， 化合物（ I )还可存在互变 异构体的形式。 化合物（I )的互变形式可包括但不限于由下式 （VI)表示的结构：
Figure imgf000013_0001
( VI ) 本发明的典型化合物包括， 但不限于. -
Figure imgf000013_0002
4-[[4-鉱 -3-(6-氧代- 3,3",4,5,7,7α-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-cl吡啶- 2-羰基)-苯基]甲基]- 2H-酞嗉小酮
4-[[3-| (8oR)-4-氧代- U,6,7,8,8o-六氢吡咯并卩 ,2-α]吡嗪 -2-羰基] - 4-氟-苯基】甲基 ]-2H-酞嗦 -】-酮
4-[[3-[{ aR)- 6-氧代 -l ,3，4，7,8，8ί^-六氢吡咯并[l ,2-α]吡嗪- 2-羰®]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗉小酮
Z厂
^ 。-
4-[[3-[1-苄基 -3,3«,4,6,7，7Ω -六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-羰基] - 4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮
o
4-[[4-氟 -3-[】-(3-吡啶甲基) -3，3a，4,6,7,7fl-六氢 -2//- 吡咯并 [3,2-c|吡啶 -5-羰基] -苯基]甲基] -2 /-酞嗪 -1-酮
0
0
8-[2-氟 -5- [(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基]苯甲酰基] -6,7,9,9α- 四氢 -1H-吡嗪并 [2,l-c][l,4]噁嗪 -4-酮
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
-氟 _2,3,4a，5,7,7a-六氢吡咯并 [3,4— ]噁 嗉 -6-羰¾]-4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪小酮
63
4-[[4-氟 -3-(2 氧基 -5，7-二氢吡咯并 [3,4-i/J嘧啶 -6-羰基)苯基]甲 基] -2H-酞嗪- 1-酮
o
64 」
4-[[3-[(4 i?,7"5)-4-甲基-氟 -2,3，4a,5，7，7a-六氢吡咯并 [3,4-6][l,4]噁 嗪 -6-琛基] -4-氟-苯基]甲基 ]-2H-酞嗉小酮
「
2
、
65
4-[4-氟 -3-((5^,8^?)-4，5",6,7,8,8"-六氢吡咯并 [3,4- >][1,2,3]三唑并 [1,5-^][1,4]噁嗪 -7-羰基)苄基] -2/-酖嗪 -1-酮
0
11
丫
1. !丄 ，
- Ύ 0
、 ·、 . ·
0
) 'i ：
66 F 飞 ：
4-[4-氟 -3-((5"S,8 5)-4,5a,6,7,8,8fl-六氢吡咯并 [3,4-b][l,2,3]三唑并 [1,5-^[1 ,4]噁嗪 -7-羰基)苄基] -2H-酞嗪- 1 -酮
或其可药用的盐。
本发明涉及一种制备通式（I)所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法包 括：
Figure imgf000026_0001
( IA ) (IB)
将通式 (IA)化合物任选水解成羧酸与通式 (IB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并 三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯存在下， 碱性条件下反应， 得到通式（ I )化 合物；
其中：
Ra选自卤素、 羟基或垸氧基；
A, B, D, E, 环 X, n, R'〜R7的定义如通式（ I )中所述。
本发明涉及一种制备通式（Π )所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包 括：
Figure imgf000026_0002
( HA ) (HB)
将通式 (ΠΑ)化合物任选水解成羧酸与通式 (IIB)化合物或其盐在缩合试剂如苯 并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯存在下， 碱性条件下反应， 得到通式（II ) 化合物；
其中：
Ra选自卤素、 羟基或垸氧基；
A， B， D， E， 环 X， R1和 R5的定义如通式（II )中所述。
本发明涉及一种制备通式（ III )所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法 包括：
Figure imgf000027_0001
( 1IA ) ( IIIB )
将通式 (ΠΑ)化合物任选水解成羧酸与通式 (IIIB)化合物或其盐在缩合试剂如苯 并三氮唑- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应， 得到通式（III ) 化合物；
其中：
Ra选自卤素、 羟基或烷氧基；
A, B, Y, Z, J, G， R1的定义如通式（III )中所述。
本发明涉及一种制备通式（ IV：)所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法 包括：
Figure imgf000027_0002
( IIA ) (IVB)
将通式 (ΠΑ)化合物任选水解成羧酸与通式 (IB)化合物或其盐在缩合试剂如苯 并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式（ IV ) 化合物；
Ra选自卤素、 羟基或垸氧基；
A， B, Y， Z， J， G， R1和 R5的定义如通式（IV )中所述。
本发明涉及一种制备通式（V )所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包 括：
Figure imgf000028_0001
( ΠΛ ) ( V B )
将通式 (IIA)化合物任选水解成羧酸与通式 (VB)化合物或其盐在缩合试剂如苯 并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯存在下， 碱性条件下反应， 得到通式（V ) 化合物；
其中：
Ra选自卤素、 羟基或烷氧基；
A, B, D， E, R1和 R5的定义如通式（V )中所述。
本发明的另一方面涉及通式（ I )化合物或其可药用的盐， 在制备抑制 PARP的 药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种抑制 PA P的方法，该方法包括给予需要治疗的患 者有效治疗量的通式（ 1 )化合物或其可药用的盐。
木发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 在制备在癌症 治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物的用 途。
本发明的另一方面涉及在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电 离辐射或化疗变得敏感的药物的本发明通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及作为抑制 PARP的药物的本发明通式（ I )化合物或其可 药用的盐。
本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 在制备治疗癌 症的药物的用途， 其中所述的癌症为乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 肝癌 或结肠癌， 其中所述的药物进一歩其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用： 替莫唑胺 (Temozolomide, TMZ)、阿霉素、紫杉醇 (Taxol, Paclitaxel)、顺铂 (Cisplatin)、 卡铂（Carbop】atin)、 达卡巴嗪（Dacarbazine)、 拓扑替康（Topotecan)、 伊立替康 (Irinotecan) 吉西他滨 (Gemcitabine)或贝伐单抗 (Bevacizumab)。
本发明的另一方面涉及一种治疗癌症的方法， 该方法给予需要治疗的患者有 效治疗量的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中所述的癌症为乳腺癌、 卵 巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 肝癌或结肠癌， 其中所述的通式（I )所示的化合物或其 可药用的盐进一歩其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用： 替莫唑胺、 阿 霉素、 紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 达卡巴嗪、 拓扑替康、 伊立替康、 吉西他滨或贝伐 单抗。 本发明的另 ^方面涉及作为治疗癌症的药物的通式（ I )所示的化合物或其可 药用的盐， 其中所述的癌症为乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 肝癌或结肠 癌， 其中所述的药物进一歩其与治疗有效剂 ¾的选自下列的药物联合应用： 替莫 唑胺、 阿霉素、 紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 达卡巴嗪、 拓扑替康、 伊立替康、 吉西他 滨或贝伐单抗。
进一歩， 本发明的另一方而涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的本 发明通式（I )所示化合物或其药学上可接受的盐， 及其可药用的载体或赋形剂。 该 药物组合物可作为抑制 PARP的药物，或作为在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于 使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物， 或作为治疗癌症的药物。 该药物 组合物在制备抑制 PARP的药物中的用途。该药物组合物在制备在癌症治疗过程中 作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离福射或化疗变得敏感的药物中的用途。 该药 物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中所述的癌症为乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌或结肠癌， 其中所述的组合物进一步其与治疗有效剂量的选自 下列的药物联合应用： 替莫唑胺、 阿霉素、 紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 达卡巴嗪、 拓 扑替康、 伊立替康、 吉西他滨或贝伐单抗。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
"焼基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 12个碳原子的烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1 ,1 -二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、
2.2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基 丙基、 1,】，2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1 ,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,3- 二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2,3-二甲基戊基、 2.4- 二甲基戊基、 2,2-二甲基戊基、 3,3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、
2.3-二甲基己基、 2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 2，2-二甲基己基、 3,3-二甲基己 基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2,2-二乙基 戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2,2-二乙基己基， 及其各种支链异构体等。 更优 选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1 ,1-二甲基丙基、 1,2- 二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1 -乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1 ,1 ,2-三甲基丙基、 1 ,1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2,2-二 甲基丁基、 13-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基等。 垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任 何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯 基、 炔基、 烷氧基、 烷硫 ¾、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝¾、 氰基、 环垸 基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环垸硫基、 氧代、 -OR8. -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 - 0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R'°. -OC(0)NR9R10或 -C(O)NR9Rl 0。
"环垸基"指饱和或部分不饱和単环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环垸基环包含 3 ¾ 10个碳原子。 单环 环垸基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环 己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。 多环环垸基包括螺环、 稠环和桥环的环垸基。
"螺环垸基"指 5至 20元， 单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基团， 这 些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。优选为 6 至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环垸基分 为卑螺环垸基、 双螺环垸基基或多螺环烷基， 优选为单螺环垸基和双螺环烷基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环垸基。 螺环 烷基的非限制性实施例
Figure imgf000030_0001
"稠环垸基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对 碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一 个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7 ¾ 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环垸基， 优选为双环或三环， 包含
Figure imgf000030_0002
"桥环垸基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多 环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系 统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至】 0元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环垸基的非限制性实施例包含
Figure imgf000031_0001
所述环垸基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环垸基环上， 其屮与母体结构连接在 一起的环为环垸基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环垸基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代吋， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环烷 ¾、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环烷 氧基、环垸硫基、杂环烷硫基、氧代、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 - NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(O)NR9R10。
"烯基 "指 ώ至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的垸基。 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-， 2-或 3-丁烯基等。 烯基可以是取代的或未 取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯 基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸 基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 -OR8、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -0(CH2)pC(0)OR5、 -C(0)R5、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R5 -NR6R7、 -OC(0)NR6R7或 -C(0)NR6R7。
"炔基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。 例 如乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-， 2-或 3-丁炔基等。 炔基可以是取代的或未取 代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 烷硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环垸氧基、环烷硫基、杂环垸硫基、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(C¾)PC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(O)NR9R10。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括 3至 20个环 原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或- S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12个环 原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个环原子。 单环环垸 基的非限制性实施例包含吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高 哌嗪基等。 多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指 5至 20元， 单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子选自 氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 这些可以含有 一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环垸基分为单螺杂环 基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺环垸基和双螺环烷基。 更优选为 4元 /4 元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性 实施例包含
Figure imgf000032_0001
"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子 的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完 全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环垸基， 优选为双环或三环， 更优选为 5元 /5 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例包含
Figure imgf000032_0002
"桥杂环基"指 5至 14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统， 其中 一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原 子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成环的数目 可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环垸基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选 为双环或三环。 桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure imgf000032_0003
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在 起的环
Figure imgf000032_0004
等。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下¾团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰¾、 环垸基、 杂环烷基、 芳¾、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫 ¾、 杂环垸硫基、 氧代、 -OR8, -C(0)OR8、 -0C(O)R8、
-0(CH2)PC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)MR8、 -NMC(0)R8、 -NR9R10、 - OC(0)NR9R10或 -C(O)NR9R
"芳基 "指 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基团， 具有共轭的 π电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环)基团， 优选为 6至 10 元， 例如苯基和萘基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其 一起的环为芳基环， 非限制性实施例包含：
Figure imgf000033_0001
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环烷氧基、 环垸 硫基、 杂环垸硫基、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)PC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)MR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10, -OC(0)NR9RL F)或 -C(O)NR9R10。
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子 包括氧、 硫和氮。 优选为 5至 10元。 杂芳基优选为是 5元或 6元， 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一 起的 -
Figure imgf000033_0002
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 烷硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环垸 氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)PC(0)ORS、 -C(0)R8、 -S(0)MRS、 -NHC(0)R8、 -NR9RI0、 -O C^NRQR1。或 -C(O)NR L0。
"烷氧基"指 -o- (烷基)和 -o- (未取代的环烷基)， 其中烷基的定义如上所述。 非 限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环 戊氧基、 环己氣基等。 烷氧 ¾可以是任选取代的或未取代的， 当被収代时， 取代 基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为垸基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫 基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、环垸氧基、杂环垸氧基、环垸硫基、杂环垸硫基、 -OR8, -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9RI 0、 -OC(O)NR9Ri0或 -C(O)NR9R10。
"羟基 "指 -OH基团。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基 "指 -NH2。
"氰基 "指 -CN。
"硝基 "指 -N02。
"苄基 "指 -CH2-苯基。
"氧代 "指 =0。
"羧酸 "指 -C(0)OH。
"羧酸酯"指 -C(0)0(浣基)或 (环垸基)。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被垸基取代的杂环基团"意味着 垸基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被垸基取代的情形和杂环基团不被 烷基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯厲) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。
m, n和 R8〜RI()的定义如通式（ I )化合物中所述。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案- 一种制备通式（I )所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法包括： 本发明 涉及一种制备通式（ 1 )所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法包括：
Figure imgf000035_0001
( 1A ) (IB)
将通式 (IA)化合物任选水解成羧酸与通式 (IB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并 三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯存在下， 碱性条件下反应， 得到通式（ I )化 合物；
其中-
Ra选自卤素、 羟基或垸氧基；
A, B, D, E, 环 X， η， ！^〜 7的定义如通式（ I )中所述。
一种制备通式（ II )所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法包括：
Figure imgf000035_0002
( HA ) (HB)
将通式 (ΠΑ)化合物任选水解成羧酸与通式 (ΠΒ)化合物或其盐在缩合试剂如苯 并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四中基脲六氟磷酸酯存在下， 碱性条件下反应， 得到通式（ II ) 化合物；
其中-
Ra选自卤 -素、 羟基或垸氧基；
A, B, D, E, 环 X， R1和 R5的定义如通式（II )中所述。
一种制备通式（ III )所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法包括：
Figure imgf000035_0003
( IIA ) ( IIIB )
将通式 (ΠΑ)化合物任选水解成羧酸与通式 (ΠΙΒ)化合物或其盐在缩合试剂如苯 并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应， 得到通式（ III ) 化合物；
其中：
RA选 卤素、 羟基或垸氧基；
A, B, Y, Z， J , G和 R1的定义如通式（III )中所述。
一种制备通式（IV 该方法包括：
Figure imgf000036_0001
( HA ) (IVB)
将通式 (HA)化合物任选水解成羧酸与通式 (m)化合物或其盐在缩合试剂如苯 并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应， 得到通式（IV ) 化合物；
其中：
RA选自卤素、 羟基或垸氧基；
A， B， Y， Z， J， G， R1和 R5的定义如通式（IV )屮所述。
一种制备通式（V )所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法包括：
Figure imgf000036_0002
( HA ) ( V B )
将通式 (ΠΑ)化合物任选水解成羧酸与通式 (VB)化合物或其盐在缩合试剂如苯 并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯存在下， 碱性条件下反应， 得到通式（V ) 化合物；
其中：
RA选自卤素、 羟基或烷氧基；
A, B, D, E， R1和 R5的定义如通式（V )中所述。
上述的缩合反应任选在羧酸 (包括通式 (IA)和通式 (ΠΑ)化合物)和胺 （通式 (IB)、 通式 (IIB)、 通式 (IIIB；)、 通式 (IVB)和通式 (VB)化合物)之间进行， 在缩合试剂和碱 性条件下进行， 所用缩合试剂选自 Ν,Ν-二环己基碳二亚胺、 Ν，Ν-二异丙基碳二亚 胺、 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)等， 优选为 O-苯并三氮 唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲 ¾脲四氟硼酸酷 (TBTU); 碱性条件 ώ有机碱或无机碱提供， 有 机碱选自如二异丙基乙胺、 吡啶、 三乙胺、 六氢吡啶、 N-φ基哌嗪、 4-二甲氨基吡 啶等， 优选为二异丙基乙胺； 所用溶剂选自甲苯、 苯、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 氣 仿 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或上述溶剂组成的混合物等， 优选为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺； 反 应温度控制在 -80°C到 100°C , 优选为 (TC到 60 ; 反应吋间一般控制在 1分钟至 72小时， 优选为 15分钟至 24小时。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。 实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或 /和质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ) 以 10_6 (ppm)的单位给出。 NMR的测定使用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶 剂为氘代二甲基亚砜 (DMSO-t¾， 氘代氯仿 (CDC13)， 氘代屮醇 (CD3OD)， 内标为四 甲基硅垸 (TMS)。
MS的测定使用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相 (HPLC)的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150 <4.6mm色 谱柱)。
IC50值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海 200~300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化学科 技和达瑞化学品等公司出购买。
实施例中无特殊说明， 反应均在氮气氛或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C〜30°C。 实施例中的反应进程的监测米用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展丌剂的体 系有： A: 二氯甲垸和 Φ醇体系， B: 正己垸和乙酸乙酯体系， C: 石油醚和乙酸 乙酯体系， D: 丙酮， 溶剂的体枳比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱眉析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括： A-. 二氯甲垸和甲醇体系， B : 正己烷和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节， 也可以加入少 :1：的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行 调节。
实施例 1
4-[[4-氟 -3-(6-氧代 -3,3α,4,5,7，7α-六氢 -1 H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基)-苯基]甲
Figure imgf000038_0001
第一歩
1,2,3,4，5,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮
冰浴下，将 5-氧代 -1 ,3,3ίϊ，4，6,6β-六氢环戊并 [c]吡咯 -2-甲酸叔丁酯 la (1 g， 4.40 mmol)溶解于 10 mL浓盐酸中， 加入叠氮化钠 (0.69 g， 10.60 mmol), 室温反应 12 小时。 减压浓缩， 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 9， 用二氯 Ψ垸萃取 (100 mLx2), 合并有机相， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余 物，得到 U,3,4,5，7,7"-八氢吡咯并 [3，4-c]吡啶 -6-酮 lb (0.20 g，棕褐色固体)，产率: 35.0%。
MS m/z (ESI): 141.1 [M+l]
第二歩
4-[[4-氟 -3-(6-氧代 -3,3fl,4，5,7,7«-六氢 吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基)-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (150 mg， 0.50 mmol, 采用公 知的方法"专利 WO2004080976"制备而得)溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 力口 入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (285 mg, 0.75 mmol), 1,2,3,4,5,7,7α- 八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮 lb (85 nig， 0.60 mmol)和三乙胺 (0.2 mL， 1 mmol), 反 应 12小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-(6-氧代 -3,3fl,4,5，7,7"-六氢 吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基)-苯基]甲 基] -2H-酞嗉小酮 1 (120 mg， 浅黄色固体)， 产率： 55.0%。 MS m/z(ESi): 421.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ 12.60 (br. s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 2.88-3.36 (m, 4H), 1.95-2.34 (m, 311), 1.10-1.14 (m, 2H) 实施例 2
4-[[3-[(8 )-4-氧代- 1,3，6,7,8,8"-六氢吡咯并 [1，2-"]吡嚷 -2-羰基] -4-氟-苯基]甲
Figure imgf000039_0001
第一歩
(2Λ)-2-(¾甲基)吡咯垸- 1 -甲酸叔丁酯
将 [(2/?)-吡咯垸 -2-基] -甲醇 2a (4 g， 39.50 mmol)溶解于 50 mL二氯甲垸中， 力口 入三乙胺 (ll mL， 80 mmol), 冰浴下， 加入二碳酸二叔丁酯 (12.90 g, 59 mmol), 反应 3小时。 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 (2/ -2- (羟甲基)吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 2b (7.01 g, 浅黄色油状物)， 产率： 88.0%。 MS m/z (ESI+23): 224.2 [M+23]
第二歩
(2i?)-2-甲酰基吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯
将草酰氯 (0.8mL， 8 mmol)溶解于 5 mL二氯甲垸中， 反应液冷却至 -78Ό, 滴 加二甲基亚砜 (14mL， 14 mmol), 搅拌 15分钟后， 在- 78°C下滴加 3 mL (2i?)-2- (羟 甲基) B比咯烷 -1-甲酸叔丁酯 2b (400 mg, 2 mmol)的二氯甲烷溶液， 搅拌 15分钟后 加入三乙胺 (2 mL, 14 mmol), 继续搅拌 15分钟后， 升温至 0Ό反应 15分钟。 加 入 80mL石油醚， 用水洗涤 (20mLx2)， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 甲酰基吡咯垸 - 1-甲 酸叔丁酯 2c (349 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 87.7%。
MS m/z (ESI): 199.8 [M+l]
第三歩
(2/?)-2-[[(2-乙氧基 -2-氧代-乙基)氨 甲基]吡咯垸小甲酸叔丁酯 将 (2 ?)-2-甲酰基吡咯垸 -1 -屮酸叔 Ί ¾ 2c (500 mg， 2.50 mmol)溶解于 30 mL： 氯甲烷屮， 加入甘氨酸乙酯盐酸盐 (526 mg， 3.80 mmol), 搅拌 30分钟后加入三乙 酰氧基硼氢化钠 ( 1.59 g， 7.50 mraol), 反应 12小时。 加入 30 mL水， 用二氯甲烷 萃取 (30 mLx2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到 (2W)-2-[[(2-乙氧基 -2-氧代-乙基)氨基]甲港]吡咯烷小甲酸叔丁酯 2d (611 mg， 浅黄 色油状物)， 产率： 85.2%。
MS m/z (ESI): 287.2 [M+l]
第四歩
(8 )-2,3,6，7,8，8a-六氢 -1H-吡咯并 [1 ,2-α]吡嗪 -4-酮 将 (2/?)-2-[[(2-乙氧基 -2-氧代-乙基)氨基]甲基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 2d (611 mg， 2J 0 mmol)和 3 mL三氟乙酸溶解于 lO mL二氯甲烷中， 反应】 2小时。 减压 浓缩， 加入 40 mL二氯甲烷， 滴加 1 M氢氧化钠溶液至反应液 pH为 12〜13， 分 液， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx3) , 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 (8fli?)-2，3,6，7,8,8fl-六氢 -1H-吡咯并 [】，2- ]吡嗪 -4-酮 2e (105 mg, 褐色油状物)， 产率： 35.0%。
MS m/z (ESI): 141.1 [M+l]
第五歩
4-[[3-[(8ί^)-4-氧代 -1，3,6,7，8,8α-六氢吡咯并 [1，2-α]吡嗪 -2-羰基] -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗉 -1-基)甲基]苯甲酸】c (150 mg, 0.50 mmol)溶解于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (340 mg, 0.90 mmol), (8" -2,3,6,7，8，8"-六氢 吡咯并 [1,2-"】吡嗪 -4-酮 2e (105 mg, 0.75 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (260 L， 1.50 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL 水， 用二氯甲垸萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用硅股柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[(8 i?)-4-氧 代 -1，3,6，7，8,8α-六氢吡咯并 [1 ,2-"]吡嗪 -2-羰基] -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 2 (20 mg, 浅黄色固体)， 产率： 9.0%。
MS m/z (ESI): 421.1 [M+l ]
1H NM (400 MHz, CDC13): δ 10.45 (br. s, 1H)， 8.47 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.35 (m, 2H)， 7.29 (t, 1H), 4.28 (s， 2H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H)， 3.69 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H) 实施例 3
4-[[3-[(8αΛ)- 6-氧代 -1,3,4,7，8,8« -六氢吡咯并 [1，2-α]吡嗪 -2-羰基] -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
第一歩
[(27?)-5-氧代吡咯烷 -2-基]甲磺酸甲酯
将 (5i?)-5- (羟甲基)吡咯垸 -2-酮 3a (4 g， 43.40 mmol)溶解于 150 mL氯仿中， 加 入三乙胺 (35 mL， 260.40 mmol), 冰浴下搅拌 10分钟， 加入甲磺酰氯 (20 mL， 217 mmol),室温反应 3小时。加入 100 mL二氯甲垸，依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 [(2i?)-5-氧代吡咯烷 -2-基]甲磺酸甲 3b (3.50 g, 浅黄色固体)， 产率： 42.0%。
MS m/z (ESI): 194.0 [M+l]
第二歩
(5i?)- 5- [(苄基 (2-羟基乙基)氨基)甲基]吡咯垸 -2-酮 将 [(2 ?)-5-氧代吡咯垸 -2-基]甲磺酸甲酯 3b (1 g， 5.17 mmol)和 2-苄基氨基 -乙醇 (3 g, 20.68 mmol)加入微波反应管中，在 130'C微波条件下反应 40分钟。加入 20 mL 二氯甲烷和 20 mL水， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 (57?)-5- [(苄基 (2-羟基乙基)氨基)甲基】 吡咯垸 -2-酮 3c (640 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 50.0%。
MS m/z (ESI): 249.1 [M+l]
第三歩
2- [苄基 _[[(2i?)- 5-氧代吡咯垸 -2-基]甲基]氨基]甲磺酸乙酯 将 (5/?)- 5- [( 基 (2-羟基乙基)氨基)甲基]吡咯烷 -2-酮 3c (640 mg, 2.58 mmol)溶 解于 10 mL氯仿中， 加入三乙胺 (0.8 mL， 5.15 mmol), 冰浴下， 加入甲磺酰氯 (0.4 mL, 5.15 mmol), 室温反应 6小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分液， 水相 用二氯甲垸萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 得到 2- [苄基 -[[(2/?)-5-氧代吡咯烷 -2-基]甲基]氨基]甲磺酸乙酯 3d (180 mg， 无 第四歩
(8"/ -2-苄¾-1 ,3,4,7,8，8^六氢吡咯并 [1，2-α]吡嗪 -6-酮 将 2- [节基 -[[(2 ?)-5-氧代吡咯烷 -2-基] if基]氨基]甲磺酸乙酯 3d (180 mg, 0.55 nimol)溶解于 10 mL乙腈中，加入氢化钠与矿物油混合物 (30 mg， 60%, 0.72 mmol), 反应 4小时。 倒入 30 mL冰水中， 用二氯甲烷萃取 (20 mL><3)， 合并有机相， 用饱 和 化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 (8α -2-苄基 -1,3,4,7，8,8 -六氢吡咯并 [1,2-〃]吡嗪 -6-酮 3e (90 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 71.0%。
MS m/z (ESI): 231.1 [M+l ]
第五歩
(8ai -2,3,4,7,8,8«-六氢吡咯并 [1 ,2-β]吡嗪 -6-酮 将 (8 i?)-2-苄基 -1 ,3,4,7,8，8"-六氢吡咯并 [1,2-"]吡嗪- 6-酮 3e (90 mg, 0.39 mmol) 溶解于 5 mL甲醇中， 加入 20 mg 10%钯 /碳和甲酸钕 (172 mg, 2.74 mmol), 回流反 应 3小时。 过滤， 滤饼用 10 mL甲醇洗涤， 滤液减压浓缩， 得到 (8ai?)-2,3,4,7,8,8a- 六氢吡咯并 [1，2-ί7]吡嗉 -6-酮 3f (55 mg， 无色油状物)， 产率： 100.0%。
MS m/z (ESI): 141.1 [M+l]
第六歩
4-[[3-[(8aJ?)- 6-氧代 -1 ,3,4,7,8,8fl-六氢吡咯并 [1 ,2-a)吡嗪 -2-羰基] -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗉 -1-基）甲基]苯甲酸 lc (106 mg， 0.36 mmol)溶解于
10 mL N,N-二甲基甲酰胺屮， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (205 mg, 0.54 mmol), (8i?/?)-2,3,4,7，8,8a-六氢吡咯并 [1 ,2-"]吡嗪 -6-酮 3f (55 mg, 0.39 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (130 μί， 0.72 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[(8^)- 6-氧代- l，3,4,7，8,8a- 六氢吡咯并 [1 ,2-al吡嗪 -2-羰基] -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 3 (30 rag, 浅黄色固 体)， 产率： 20.0%。
MS m/z (ESI): 421.1 [M+l J
Ή NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.59 (br. s, IH), 8.27 (d, IH), 7.98 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 4.62 (m, IH), 4.33 (s, 2H), 4.08 (m， IH), 3.75 (m, 1H)， 3.52 (m, I H), 3.17 (m, IH), 2.89 (m, 4H), 2.27 (m, 2H) 实施例 4
4-[[3-[l-苄基 -3,3fl,4,6,7,7fl-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-羰基] -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪小酮
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
第一歩
3- (2-甲氧基 -2-氧代-乙基) -4-氧代 -哌啶 -1-甲酸叔丁酯 将 4-氧代 -哌啶 -1-甲酸叔丁酯 4a (20 g， 100.50 mmol)溶解于 180 mL四氢呋喃 中， 在 -78Ό下加入 2 M二异丙基胺基锂的四氢呋喃 /正庚垸 /乙基苯溶液 (75 mL, 150 mmol), 搅拌 30分钟， 滴加氯乙酸甲酯 (13 mL， 150 mmol), - 78Ό下反应 3小 时， 室温反应 12小时。 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (200 mLx3)， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 硅胶杵色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 3-(2-甲氧基 -2-氧代-乙基) -4- 氧代 -哌啶 -1-甲酸叔丁酯 4b (26.56 g, 红褐色油状物)， 产率： 97.2%。
MS m/z (ESI): 172.1 [M- 100+1]
第二歩
4-羟基 -3-(2-羟基乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯
将 3-(2-甲氧基 -2-氧代-乙基) -4-氧代 -哌啶 -1-甲酸叔丁酯 4b (3 g, 11 mmol)溶解 于 30 mL四氢呋喃中， 加入硼氢化锂 (730 mg， 33 mmol), 40°C下反应 3小时， 室 温反应 48小时。 加入 10 mL饱和氯化铵溶液， 过滤， 滤液减压浓缩， 加入 50 mL 乙酸乙酯， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-羟基 -3-(2-羟基 乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯 4c (2.31 g， 褐色油状物)， 产率： 85.8%。
第三歩
4-甲磺酰氧基 -3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯 将 4-羟基 -3-(2-羟基乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯 4c (500 mg， 2.04 mmol)溶解于 15 mL二氯甲垸中， 加入三乙胺 (850 6.12 mmol), 冰浴下搅拌 10分钟， 加入甲 磺酰氯 (380 4.89 mmol), 反应 1小时。 用饱和氯化铵溶液洗涤 (20 mLx2)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 4-甲磺酰氧基 -3-(2-甲磺酰氧基乙基) 哌啶 -1-甲酸叔丁酯 4d (614 mg， 浅褐色油状物)， 产率： 75.0%。
第四歩 1 ¾-3,3α,4,6,7，7"-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯
将 4-甲磺酰氧基 -3-(2-甲磺酰氧 3ΐ乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯 4d (305 mg, 0.76 mmol)溶解于苄胺 (407 mg， 3.80 mmol)屮， 70°C下反应 2.5小时。 加入 15 mL乙酸 乙酷和 2.5 mL 5 M i氧化钠溶液， 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 用氧化钔柱色谘法以洗脱剂休系 A 纯化所得残余物， 得到 1-苄基 -3,3«，4,6,7,7«-六氢 -2H-M比咯并 [3,2-c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 4e (181 mg, 浅黄色油状 物)， 产率： 75.0%。
MS m/z (ESI): 317.2 [M+l ]
第五歩
1 -苄基 -2,3,3«,4,5,6,7,7 八氢吡咯并 [3,2-c]吡啶盐酸盐 将 1-苄基 -3,3Ο，4,6,7，7Ω-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 4e (181 mg, 0.57 mmol)溶解于 2 mL二氯甲踪中， 加入 3 mL 2 M氯化氢的〗 ,4-二氧六环溶液， 反应 12小时。减压浓缩， 得到粗品 1-苄基 -2,3,3α,4,5,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,2-c]吡啶 盐酸盐 4f (181 mg， 浅黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第六歩
4-[[3-[1-苄基 -3,3«,4,6,7,7"-六氢 -2H-吡咯并 [3，2-c]吡啶 -5-羰基] -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗦 -1 -基)甲基]苯甲酸 lc (1 15 mg, 0.38 mmol)溶解于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (260 mg, 0.68 mmol),粗品 1-苄基 -2,3,3α,4,5,6,7，7ίί-八氢吡咯并 [3,2-c]吡啶盐酸盐 4f (144 mg, 0.57 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (350 L， 1.90 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mlX3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用薄层色谱法以展丌剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[1 -苄基 -3,3ί/,4，6,7,7Ω-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-羰基 1-4-氟-苯基]甲基 ]-2H-酞嗪 -1-酮 4 (38 mg, 浅黄色固体)， 产率： 20.0%。
MS nVz (ESI): 497.2 [M+l J
Ή NMR (400 MHz, CDC13): ύ 10.50 (br. s， 1H), 8.47 (d， 1H), 7.77 (m, 3H), 7.33 (m, 7H), 7.01 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.73 (s, 2H)， 3.31 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.97 (s, 1H) 实施例 5
4-[[4-氟 -3-[l-(3-吡啶甲基) -3,3",4,6，7,7«-六氢 -2H-吡咯并 [3,2- c]吡啶 -5-羰基]-苯基]
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
第一歩
1 -(3-吡啶屮基) -3,3 ,4,6,7，7α-六氢 - 2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 将 4-甲磺酰氧基 -3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶小甲酸叔丁酯 d (719 mg, 1 .79 mmol)溶解于 C-吡啶 -3-¾-甲基胺 (968 mg， 8.95 mmol)中， 70°C下反应 2.5小时。 加入 30 mL乙酸乙酯， 用 5 M氢氧化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 分液， 有机相用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物， 得到 1-(3-吡啶甲基) -3,3α,4，6,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3,2-C]吡啶 -5-甲酸叔丁 酯 5a (200 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 35.7%。
MS m/z (ESI): 318.2 [M+l]
鬼一少
l-(3-吡啶甲基) -2,3，3fl,4,5,6,7,7a-八氢吡咯并 [3,2-c]吡啶盐酸盐 将 1-(3-吡啶甲基) -3,3β,4,6,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c|吡啶 -5-甲酸叔丁酯 5a (200 mg, 0.63 mmol)溶解于 3 mL二氯甲烷中， 加入 6 mL 2 M氯化氢的 1 ,4-二氧 六环溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到粗品 1-(3-吡啶甲基) -2,3,3 ，4,5,6,7，7«-八 氢吡咯并 [3,2-c]吡啶盐酸盐 5b (181 mg, 浅黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行 下一歩反应。
第三步
4-[[4-氟 -3-[1 -(3-吡啶甲基) -3,3fl,4,6,7，7fl-六氫- 2H-吡咯并 [3,2- c]吡啶 -5-羰基] -苯 基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代- 3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酸 lc (150 mg, 0.50 nimol)溶解于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (342 mg, 0.90 ramol), 粗品 (3-吡啶甲基) -2,3,3α,4,5,6,7,7 -八氢吡咯并 [3,2- c]吡啶盐酸 盐 5b (i60 mg， 0.63 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (430 L， 2.50 mmol), 反应 Ϊ2小 时。加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mL>0)， 合并有机相， 用无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展丌剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4- 氟 -3-[1-(3-吡啶甲基) -3,3β,4，6,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-羰基]-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮 5 (20 mg， 浅黄色固体)， 产率： 8.0%。
MS m/z (ESI): 498.4 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.90 {br. s, IH), 8.59 (m, 2H), 8.47 (d, 1H)， 7.75 (m, 3H), 7.31 (m, 4H)， 7.06 (m, 1H)， 4.27 (s， 2H), 4.14 (m, IH), 3.93 (m, 2H), 3.74 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.77 (m, IH), 2.54 (m, IH), 2.30 (m, 2H)， 2.25 (m, IH), 1.92 (s, IH), 1.29 (m, 3H) 实施例 6
8一[2—氟— 5— [(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基]苯甲酰基] -6,7,9, -四氢 -1H-吡嗪并
Figure imgf000046_0001
第一歩
4-苄氧羰基哌嗪 -2-甲酸
将哌嗉 -2-甲酸 6a (4 g， 30.70 mmol)溶解于 30 mL水中， 加入 60 mL五水硫酸 铜 (3.84 g， 15.35 mmol)水溶液，冰浴下滴加 30 mL氯甲酸苄酯 (5.3 mL, 36.90 mmol) 的 1 ,4-二氧六环溶液。 控制反应液 pH值大于 7(需要时加碳酸氢钠)， 室温反应 12 小时。 过滤， 滤饼依次用冰水 (10 mL)、 乙醇 (10 mL)、 乙酸乙酯洗涤 (10 mL)， 固体 真空干燥， 得到粗品 4-苄氧羰基哌嗪 -2-甲酸 6b (8 g， 蓝色固体)， 产物不经纯化直 接进行下一歩反应。
第二歩
哌嗪 -1 ,3-二甲酸- 苄酯 -3-甲酯
在 100 mL茄形瓶中加入 30 mL甲醇， 冰浴下， 滴加二氯亚砜 (2.7 mL， 37.50 mmol), 搅拌 30分钟， 加入粗品 4-苄氧羰基哌嗪 -2-甲酸 6b (1.98 g， 7.50 mmol), 回流反应 3小时， 减压浓缩， 得到粗品哌嗪 -1,3-二甲酸 -1 -苄酯 -3-甲酯 6c (4.20 g， 黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 279.1 [M+l]
第三歩
3- (轻甲基)哌嗪 -1 -甲酸苄酯
将粗品哌嗪 -1，3-二甲酸小苄酯 -3-甲酯 6c (4.20 g， 15 mmol)溶解于 20 mL四氢 呋喃中， 冰浴下， 加入硼氢化锂 (0.65 g， 30 mmol), 室温反应 12小时。加入 lO mL 丙酮， 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mL><3) , 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 3- (羟 甲基)哌嗪 -1-甲酸苄酯 6d (1.80 g， 无色油状物)， 产率： 50.0%。 MS m/z (ESI): 251.1 [M+l]
第四歩
4-(2-氯乙酰基) -3- (羟甲 )哌嗪- 1 - ψ酸苄酯 将 3- (羟甲基)哌嗦 -1-甲酸苄酯 6d (1.80 g， 7 mmol)溶解于 30 mL二氯屮垸中， 冰浴下， 依次滴加三乙胺 (3 mL， 21 mmol)和 l O niL氯乙酰氯 (0.6 mL， 8.40 mmol) 的二氯甲烷溶液， 室温反应 2小时。 加入 30 mL水， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 依次川饱和碳酸氢钠溶液 (20 mLx2)、 饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物， 得到 4-(2-氯乙酰基) -3- (羟甲基)哌嗉- 1-甲酸苄酯 6c (650 mg, 无色油状物)， 产率： 28.0%。
MS m/z (ESI): 327 [M+l]
第五步
4-氧代 -6,7,9,9"-四氢 -1H-吡嗉并 [2,1 -c][l，4]噁嗪 -8-甲酸苄酯 将 4-(2-氯乙酰基) -3- (羟甲基)哌嗪小甲酸苄酯 6e (650 mg，2 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中，冰浴下，加入氢化钠与矿物油混合物 (192 mg, 60%, 4 mmol), 室温反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL> 3)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层 色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到 4-氧代 -6,7,9, -四氢 -1H-吡嗪并 [2,l -c][l ,4]噁嗪 -8-甲酸苄酯 6f (180 mg, 白色固体)， 产率： 31.0%。
MS m/z (ESI): 291.1 [M+l ]
第六歩
1,6,7,8,9,9"-六氢吡嗪并 [2,l-c][l，4]噁嗪 -4-酮 将 4-氧代 -6,7,9,9α-四氢 - 1H-吡嗪并 [2, l-c][l，4]噁嗪 -8-甲酸苄酯 6f (180 mg, 0.62 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入 50 mg 10%钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 4小时。 过 滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 1，6,7,8，9,9«-六氢吡嗪并 [2,l-c|[l，4]噁嗪 -4-酮 6g (100 mg, 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第七歩
8-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酰基] -6，7,9,9α-四氢 -1H-吡嗪并
[2,1-C][1，4]噁嗪 -4-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (150 mg， 0.50 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (285 mg, 0.75 mmol),粗品 1 ,6，7,8,9,9α-六氢吡嗉并 [2,l-c][l,4]噁嗪 -4-酮 6g (100 mg, 0.64 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (0.2 mL, 1 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用 二氯甲烷萃取 (20 niLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL><2)， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 8-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基）甲基]苯甲酰基] -6,7,9,9"-四氢 -1 H-吡嗪并 [2,l-c][l ,4]噁嗉 -4-酮 6 (200 mg， 色固体)， 产率: 92.0%
MS m/z (ESI): 437.1 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.45 {br. s, 111), 8.49-8.46 (m, I H), 7.81-7.70 (m， 3H) 7.39-7.34 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, I H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20-4.05 (m 3H), 3.74-3.38 (m, 4H)， 3.21-3.18 (m, IH), 2.78-2.68 (m, IH) 实施例 Ί
4-[[3-(l，3,3fl,4，5, ]-2 酞嗦 -1-酮
Figure imgf000048_0001
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗉小基)甲基]苯甲酸 l c (150 mg， 0.50 mmol)溶解于
20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (284 mg, 0.75 mmol), 八氢-异吲哚 (75 mg， 0.60 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.2 mL， 1 mmol), 反应 12小时。减压浓缩， 用薄层色谘法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-(1,3,3«,4,5,6,7,7β-八氢异吲哚 -2-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 7
(76 mg, 白色固体)， 产率： 37.6%。
MS m/z (ESI): 406.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.02 (br. s， IH), 8.51 (d, H), 7.82 (m, 3H), 7.60 (m, I H), 7.39 (m, I H), 7.07 (m, IH), 4.31 (s， 2H), 4.25 (m, IH), 3.74 (m, I H), 3.53 (m, 3H), 3.32 (m, IH), 3.20 (m, 2H), 3.16 (m, 2H)， 2.35 (m, 2H), 1.57 (m, 2H) 买施例 8
4-[[3-(5,7-二氢 ] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000048_0002
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]-苯甲酸 lc (150 mg， 0.50 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺屮， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (285 mg, 0.75 mmol), 6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-Λ]吡啶盐酸盐 (116 mg, 0.60 mmol)和 Ν,Ν- 二异丙基乙胺 (350 2 mmol), 反应 12小时。 加入 30 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展 剂体系 A纯化所得残余物，得到 4-[[3-(5,7- 二氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 8 (200 mg, 白色固 体)， 产率： 〗00.0%。
MS m/z (ESl): 401.1 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.45 (br. s, 1 H), 8.56-8.43 (m, 2H), 7.82-7.62 (m, 4H), 7.53-7.35 (m, 2H), 7.31 -7.1 8 (m,〗H)， 7.12-7.08 (m, IE), 5.01 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.30 (s, 2H) 实施例 9
4-[[3- (3,3fl,4,6,7,7"-六氢 -2H-呋喃并 [3,2- c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪
Figure imgf000049_0001
第一步
4-羟基 -3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯 将 4-羟基 -3-(2-羟基乙基)哌啶- 1 -甲酸叔丁酯 4c (550 mg, 2.24 mmol)溶解于 5 mL二氯甲垸中， 加入 N.N-二异丙基乙胺 (0.8 mL， 4.48 mmol), 冰浴下搅拌 10分 钟， 加入甲磺酰氯 (260 μί， 2.47 mmol), 室温反应 2小时。 用饱和氯化钹溶液洗 涤 (1 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体 系 A纯化所得残余物，得到 4-羟基 -3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯％ (50 mg, 黄色油状物)， 产率： 6.9%。
MS m/z (ESI): 224 [M- 100+1]
第二歩
3,3fl,4,6,7,7fl-六氢 -2H-呋喃并 [3,2-c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 将 4-羟基 -3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶小甲酸叔丁酯 9a (800 mg, 2.50 mmol)溶 解于 10 mL 四氢呋喃中， 冰浴下， 加入氢化钠与矿物油混合物 (119 mg， 60%， 3 mmol), 反应 3小时。 加入 0.5 mL饱和氯化钹溶液， 减压浓缩， 用氧化铝柱色谱 法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到 3,3α,4,6,7,7α-六氢 -2H-呋喃并 [3,2- C]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 9b (200 mg， 无色油状物)， 产率： 35.0%。 MS m/z (ESI): 128.2 [M- 100+1 ]
第三歩
2,3,3 ,4,5，6,7,7"-八氢呋喃并 [3,2-c]吡啶盐酸盐 将 3,3",4,6,7,7«-六氢- 2H-呋喃并 [3,2- c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 9b (200 mg， 0.10 mmol)溶解于 2 ml , 2 M氯化氢的 1 ,4-二氧六环溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到粗品 2,3,3 ,4,5,6,7,7«-八氢呋喃并 [3，2-c]吡啶盐酸盐 9c (181 mg, 浅黄色油状 物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
MS m/z (ESI): 128.1 [M+l ]
第四歩
4-[[3- (3,3ί/,4,6,7,7β-六氢 -2//-呋喃并 [3,2-c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞 嗪- 1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酸 lc (150 mg, 0.50 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (285 mg, 0.75 mmol), 粗品 2,3,3",4，5,6,7，7"-八氢呋喃并 [3,2-c]吡啶盐酸盐 9c (76 mg, 0.60 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (360 μί， 2 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3- (3,3 ,4,6,7,7« -六 氢 -2H-呋喃并 [3,2-c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 9 (40 mg, 白色固 体)， 产率： 20.0%。
MS m/z (ESI): 408.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.06 {br. s, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H)， 7.73-7.79 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.27 (s, 2H)， 4.21 (m, 1H), 3.71 -3.74 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 4H), 1.26-1.30 (m, 4H) 实施例 10
-氟 -5-[(4_氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酰基]— 5,6,8，8a-四氢 -1H-噁唑并 [3,4- «]吡
Figure imgf000050_0001
第一歩
3-氧代 -5,6,8,8α-四氢 -1H-噁唑并 [3,4-"]吡嗪 -7-甲酸苄酯 将 3- (羟甲基)哌嗪小甲酸苄酯 6d (500 mg, 2 mmol)溶解于 30 mL 1 ,2-二氯乙院 屮， 加入 Ν,Ν-二异內'基乙胺 (0.5mL 3 mmol)o 加入三光气 (296mg 1 n 1 50 °C反应 12小时。 加入 30 mL水， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (50 mL><3)， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (25mLx2)， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 3-氧代 -5,68,8 -四氢- 1H-噁唑并 [3,4-α]吡嗪 -7-甲酸苄酯 10a (551 nig， 无 色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
MS m/7.(ESl): 277.1 [M+l]
第二歩
1 ,567,88β-六氢噁咪并 [3,4-o]吡嗦 -3-酮
将粗品 3-氧代 -5,6,8,8α-四氢 -1H-噁唑并 [34-α]吡嗪 -7-甲酸苄酯 10a (551 mg 2 mmol：)溶解于 50 mL甲醇屮，加入 100 mg 10%钯 /碳，氢气置换三次，反应 3小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 15,6,7,8, -六氢噁唑并 [3,4-«]吡嗪 -3-酮 10b (284 mg, 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第三歩
7-[2-氟 -5-[(4-氧代- 3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酰基] -5,6,8,8 -四氢 噁唑并
[3,4- ]Π比嗪 -3-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (150 mg, 0.50 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (285 mg, 0.75 mmol),粗品 1,5,6,7,8,8"-六氢噁唑并 [3,4-α]吡嗪 -3-酮 10b (150 mg, 1 mmol) 和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.2mL 1 mmol), 反应 12小时。减压浓缩， 加入 20mL水， 用二氯甲烷萃取 (50mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物，得到 7-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酰基] -56, a-四氢 -1H-噁唑并 [3,4-a]吡嗪 -3-酮 10 (65 mg， 白色固体)， 产率： 31.0%
MS m/z(ESl): 423.1 [M+l]
]Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.52 (br. s, lH), 8.51-8.49 (m, 1 H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H 4.35 (s, 2H), 4.12-3.54 (m, 5H), 3.21-3.15 (m, 2H) 实施例 1】
4-[[3-(1,2,34,4α,577α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
第一歩
6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3 酞嗦 -1 -基)甲基]苯甲酰基] -3,4,4",5,7,7"-六氢 -2 ·吡咯并
[3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗉小基)甲基]苯甲酸 lc (150 mg, 0.50 mmol)溶解于
20 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (284 mg, 0.75 mmol),八氢 -B比咯并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 (136 mg, 0.60 mmol)和 Ν,Ν- 二异丙基乙胺 (0.2 mL， 1 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开 剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酰 基] -3,4,4α,5,7,7ί/-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 11a (58 mg, 棕色油状 物）， 产率： 23.0%。
MS m/z (ESI): 407.2 [M- 100+1]
第二歩
4-[[3-(1 ,2,3，4,4α,5,7，7α-八氢吡咯并 [3，4-6]吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] - 2H-酞 嗪 -1-酮
将 6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酰基] -3,4,4β,5,7,7Ω-六氢 -2H-吡咯 并 [3,4-6]吡啶小甲酸叔丁酯 11a (58 mg， 0.11 mmol)溶解于 2 mL 2 M氯化氢的 1，4- 二氧六环溶液中， 反应】 2小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 9, 用二 氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL )， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4- [[3-(1 ,2,3,4,4«，5,7,70-八氢吡咯并[3,4-6]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2 -酞 嗪小酮 11 (5 mg， 白色固体)， 产率： 10.9%。
MS m/z (ESI): 407.2 [M+l]
^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.03 (br. s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.01 (m， 1 H), 4.31 (s, 2H), 4.16 (m, 1H)， 3.76 (m, 4H), 3.25 (m, 3H)， 3.07 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.09 (m, 2H) 实施例 12
4-[[3-(3,3α，4,6,7,7β-六氢 -2H-噻吩 5-羰基) -苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
第一歩
6,7-二氢 -4H-噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5-甲酸叔丁 '| 将 4，5,6，7-四氣噻吩并 [3，2-cl吡 ® 12a (1 g， 5.70 mmol)溶解于 30 mL二氯甲垸 中， 加入 Ν,Ν-二异 W基乙胺 (3 mL， 1 7.10 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (3.10 g， 14.20 mmol), 反应 2小时。 加入 30 mL饱和氯化铵溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (25 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 得到粗品 6,7-二氢 -4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶- 5-甲酸叔丁酯 12b (1.40 g， 无色 油状物)， 产物不经纯化直接迸行下一歩反应。
第二歩
3 ,4,6,7,7"-六氢 -2H-噻吩并 吡啶 -5-甲酸叔丁酯 将粗品 6,7-二氢 -4H-噻吩并 [3,2-c|吡啶 -5-甲酸叔丁酯 12b (500 mg, 2.10 mmol) 溶解于 30 mL甲醇中， 加入 20%氢氧化钯 /碳 (1.62 g， 2.30 mmol), 氢气置换三次， 50°C反应 12小时。过滤， 滤液减压浓缩， 得到 3,3α,4,6,7,7α-六氢 -2H-噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -5-甲酸叔丁酯 12c (50 mg， 无色油状物)， 产率： 10.0%。
MS m/z (ESI): 188.1 [M-56+1 ]
第三歩
2,3,3α，4,5，6，7,7«-八氢噻吩并 [3，2-c]吡啶盐酸盐 将 3,3α,4,6,7,7π-六氢 -2H-噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 12c (200 mg, 0.82 mmol)溶解于 3 mL 2 M氯化氢的 1，4-二氧六环溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到粗品 2，3，3α,4，5,6，7，7β-八氢噻吩并 [3,2-c]吡啶盐酸盐 12d (118 mg, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
MS iz (ESI): 144.1 [M+l]
第四歩
4-[[3-(3,3",4，6,7,7"-六氢 -2H-噻吩并 [3，2-cl吡啶 -5-羰基) -苯基]甲基 ]-2H-酞嗪 -1- 酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H -酞嗪 -1 -基)甲基]苯甲酸 lc (150 mg, 0.50 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (285 mg, 0.75 mmol), 粗品 2,3,3",4,5,6,7，7ί/-八氢噻吩并 [3,2-c]吡啶盐酸盐 12d (65 mg, 0.45 nimol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (260 μί, 1.50 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL饱和氯化钕溶液， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法 以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-(3,3ί/,4,6,7 -六氢 -2H-噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -5-羰基) -苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮 12 (60 mg， 白色固体)， 产率： 28.0%。
一 s(0()-I 191函 (Ηε ζ/.8憂 Hs£ :..
Figure imgf000054_0001
羅1
Figure imgf000055_0001
第一歩
3-溴 -4-(2-羟基乙氧基)吡咯垸 -1 -甲酸叔丁酯 将 2,5-二氢吡咯小甲酸叔丁酯 14a (9.50 g , 56.14 mmol , 采用公知的方法 "Organic Process Research & Development, 2009, 13(3), 63 -^/0 "制备而得)溶解于 50 mL乙二醇中， 分十批加入 N-溴代琥珀酰亚胺 (10.99 g， 61.75 mmol), 反应 12 小时。 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (25 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 3-溴 -4-(2-羟基 乙氧基)吡咯垸 -1 -甲酸叔丁酯 14b (12 g， 红棕色油状物)， 产率： 72.3%。
MS m/z (ESI): 254 [M-56+1]
第二步
3-漠 -4-[2- (甲苯 -4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯烷 -1 -甲酸叔丁酯 将 3-溴 -4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷小甲酸叔丁酯 14b (12 g， 38.69 mmol)溶解于 100 mL甲苯中， 加入三乙胺 (8.1 mL, 58.03 mmol)和 4-二甲氨基吡啶 (0.50 g, 4 mmol),冰浴下，加入对甲苯磺酰氯 (10.06 g， 58.03 mmol), 反应 12小时。加入 100 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (25 mLx2), 无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 B纯化所得残余物，得到 3-溴 -4-[2- (甲苯 -4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯垸 -1-甲酸 叔丁酯 14c ( 14.30 g， 无色油状物)， 产率： 79.6%。
第三歩
4-苄基 -2,3,4α,5,7，7 -六氢吡咯并 [3,4-W[l ,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 将 3-溴 -4-[2- (甲苯 -4-磺酰氧基)乙氧基] P比咯垸 -1 -甲酸叔丁酯 14c (14.30 g， 30.78 mmol)溶解于 80 mL对二甲苯中， 加入苄胺 (3.30 g， 30.78 mmol) , 140°C反应 5小 时。 减压浓缩， 加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (75 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 4-苄 基 -2，3,4fl,5，7,7a-六氢吡咯并 [3，4-6][1 ,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 14d (7.50 g, 浅棕色油状 物)， 产率： 76.0%
MS m/z (ESI): 319.2 [M+l]
第四歩
4-苄基 -3,4 ,5，6,7,7«-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-W[l ,4]噁嗪 将 4-苄基 -2,3，½，5，7，7fl-六氢-吡咯并 [3,4-6]【l ,4]噁嗉- 6-甲酸叔丁酯 14d (500 mg, 1.57 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸屮， 加入 10 mL三氟乙酸， 反应 2小吋。 减压浓縮， 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx2)， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 4-苄基 -3,4α,5,6,7,7"-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-W[l,4]l 嗪 14e (340 mg,无色油 状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
；
i少'
4-[[3-(4-苄基 -2，3,4",5，7,7ί/-六氢吡咯并 [3,4-6][1 ,4]噁嗪 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (150 mg, 0.50 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (285 mg, 0.75 mmol),粗品 4-苄基 -3,4fl,5,6,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3,4- >][1,4]噁嗉 14e (220 mg, 1 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.2 mL, 1 mmol), 反应 12小吋。 加入 20 mL 水， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到 4-[[3-(4-苄基 -2,3,4α,5,7,7α-六氢吡咯并 [3,4-6][1,4]噁嗪 -6-羰基) -4-氟- 苯基]甲基] -2H-酞嗉小酮 14f (200 mg， 白色固体)， 产率： 80.0%。
MS m/z (ESI): 499.2 [M+l]
第六歩
4- [[3-(3,4,½,5,7,7a、六氢 -2H-吡咯并 [3, 4-Λ][1，4]噁嗪 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮
将 4-[[3-(4-苄基 -2,3,4α,5,7,7 -六氢吡咯并 [3,4-6][1 ,4]噁嗪 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮 14f (200 mg, 0.40 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 加入 20 mg 10% 耙/碳， 氢气置换三次， 35Ό反应 3小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以 展开剂体系 A纯化所得残余物，得到 4-[[3-(3,4,4β,5,7，7β-六氢 -2H-吡咯并 [3,4- 6][1 ,4] 噁嗪 -6-羰基) - 4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮; I4 (45 mg， 白色固体)， 产率： 27.0%。 MS m/z (ESI): 409.1 [M+l]
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.51 (br. s, IH), 8.45-8.49 (m, IH), 7.70-7.81 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, IH), 7.26-7.31 (m, IH), 6.99-7.06 (m, 1H)， 4.28 (d， 2H), 3.95-4.10 (m, IH), 3.81-3.90 (m, IH), 3.67-3.78 (m, 2H), 3.47-3.64 (m, 3H), 3.22-3.36 (m, I H), 3.01-3.21 (m, IH), 2.64-2.75 (m, IH) 实施例 15
4-[[4-氟 -3-[2- [(4-甲氧基苯基)甲基] - 3,3fl,4, 6,7,7«-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰 基]苯基]甲基] -2H-酞嗪小酮
Figure imgf000057_0001
2-[[(4-甲氧基苯基)甲基] -3，3ί/,4,5,7,7Ω-六氢 -IH-吡咯并 [3,4- c]吡啶 -6-酮 将】,2,3,4,5,7,7"-八氢吡咯并 [3，4-c]吡啶 -6-酮 lb (300 mg， 2.14 mmol)溶解于 10 mL乙腈中， 加入 1- (溴甲基) -4-甲氧基-苯 (644 mg, 3.21 mmol)和碳酸钾 (886 mg， 6.42 mmol), 80°C反应 4小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 2-[[(4-甲氧基苯基)甲 基] -3,3",4,5,7,7α-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮 15a (700 mg,浅褐色固体)，产率： 動.0%。
MS m/z (ESI): 261.1 [M+l]
第二步
2-[(4-甲氧基苯基)甲基] -1 ,3,3",4,5,6,7,7Ω-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 将 2-[[(4-甲氧基苯基）甲基] -3,3fl,4,5,7,7 -六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮 15a (200 mg, 0.52 mmol)溶解于 12 mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂 (50 mg， 1.16 mmol), 70°C反应 2小时， 50°C继续反应 12小时。加入 0.1 mL水和 0.1 mL 10%氢氧化钠溶 液， 离心， 上层清液减压浓缩， 得到 2-[(4-甲氧基苯基)甲基： H,3,3fl,4,5,6,7,7a-八氢 吡咯并 [3.4-c]吡啶 15b (127 mg， 浅褐色油状物)， 产率： 67.1%。
MS m/z (ESI): 247.2 [M+l]
第三歩
4-[[4-氟 -3-[2- [(4-甲氧基苯基)甲基]- 3,3α,4, 6,7，7"-六氢 吡咯并 [3,4-C]吡啶 -5-羰 基]苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (130 mg, 0.43 mmol)溶解于 5mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮咪 -Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (290 mg, 0.78 mmol), 2-[(4-甲氧基苯基)甲基] - 1,3，3",4,5,6，7,7α-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 15b (127 mg, 0.52 mmol)禾 Π Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.2 mL, 1.29 mmol), 反应 12小时。 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到 4-[[4-氟 -3-[2- [(4-甲氧基苯基）甲基]- 3,3",4, 6，7,7α-六氢 -1H-吡咯并 [3，4-C]吡啶 -5-羰基]苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮 15 (21 mg， 浅黄色固体)， 产率： 9.5%。
MS m/z (ESI): 527.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.6 {br. s, IH), 8.48 (d, IH), 7.72 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.01 (dd, IH), 6.92 (d, IH), 6.86 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.78 (m, 5H), 3.64 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.23 (m, 1 H), 1.90 (m, 1H) 实施例 16
4- [[4-鉱 -3-(2-甲基 -3,3",4,6,7,7Ω-六氢 -1 H-吡咯并 [3，4-c]吡啶 -5-羰 )苯基]甲基] - 2H-
Figure imgf000058_0001
一歩
6-氧代 -3,3α,4,5,7，7β-六氢 -1H-吡咯并「3,4- c]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 将 1，2,3,4,5,7,7α-八氢吡咯并 [3,4- c]吡啶 -6-酮 lb (300 mg, 2.14 nimoi)溶解于 i 2 mL二 (甲烷屮，加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.7 mL, 4.1 8 ηκηοΐ)和二碳酸二叔丁酯 (560 mg, 2.57 mmol), 反应 12小时。 加入 5 mL水， 用二氯甲垸萃取 (10 mL><3)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 6-氧代 -3,3α,4，5,7,7α- 六氢 -1 H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 16a (406 mg， 黄色固体） ， 产率： 78.9%。
第二歩
2-甲基- l，3,3 ,4,5,6,7,7fl-八氢吡咯并 [3，4-c]吡啶 将 6-氧代 -3，3a，4,5，7，7fl-六氢 -1H-吡咯并 [3,4- c]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 16a (300 mg, 1.24 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃中， 加入氢化铝锂 (194 mg， 5.24 mmol), 70°C 反应 2小时， 50°C继续反应 12小时。 加入 0.5 mL水和 0.5 mL10%氢氧化钠溶液， 离心，上层清液减 EE浓縮，得到 2-甲基- 1 ,3,3α,4,5,6,7，7α-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 16b (130 mg, 无色油状物)， 产率： 76.0%。
MS m/z (ESI): 141.2 [M+l]
第三歩
4-[[4-氟- 3-(2-甲基 -3,3α，4,6,7,7ίϊ-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基)苯基]甲基] -2H- 酞嗪 -1 -酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (260 mg, 0.89 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (600 mg, 1.60 mmol), 2-甲基-1,3,3£1，4,5,6，7，70-八氢吡咯并[3，4 ]吡啶161) (150。^， 1.10 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.4 mL, 2.25 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-(2-甲基 -3,3«,4,6,7,7α- 六 a-lH-吡咯并 [3,4-C]吡啶 -5-羰基)苯基]甲¾]-2/ -酞嗦 -1-酮 16 (83 mg， 浅黄色固 体)， 产率： 19.2%。
MS m/z (ESI): 421.2 [M+l ]
Ή蘭 R (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (d, I H), 7.94 (d, I H), 7.85 (m, 2H), 7.47 (m, IH), 7.31 (m, 1 H)， 7.15 (t, I H), 4.38 (s, 2H), 3.73 (m, IH), 3.42 (m, 111), 3.16 (m， I H), 2.91 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.40 (m， 2H)， 2.32 (s, 3H), 2.10 (m, I H), 1.90 (m, IH), 1 .73 (m, IH) 实施例 17
4-[[3-[l(环丙基羰基) -3,4, 5,7，7"-六氢吡咯并 [3,4- W吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基]甲
Figure imgf000059_0001
将 4-[[3-(1 ,2，3,4,4α,5,7,7« -八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H- 酞嗉 -1 -酮 11 (100 mg， 0.25 mmol)溶解于 5 mL 二氯甲垸中， 加入三乙胺 (68 μί， 0.50 mmol), 0°C下加入环丙基酰氯 (33 L， 0.37 mmol), 反应 1小时。 加入 20 mL 水， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[1(环丙基羰 基) -3,4, 5,7，7« -六氢吡咯并 [3,4- >]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 17 (10 mg, 白色固体)， 产率： 8.6%。
MS m/z (ESI): 475.2 [M+l ]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.27 (hr. s, IH), 8.51 (d, IH), 7.82 (m， 3H)， 7.41 (m, I H), 7.30 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.15 (m, IH), 3.86 (m, 2H), 3.68 (m， 2H), 3.53 (m, IH), 3.10 (m, IH), 3.01 (m, 1H)， 2.32 (m， IH), 1.92 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.85 (m, 2H) 实施例 18
4-[[4-氟 -3-(4-甲基 -2，3,½,5，7，7«-六氢吡咯并 [3,4-W[l ,4]噁嗪 -6-羰基)-苯基]甲
Figure imgf000059_0002
s/Dϋ O sooosId 9ίοίAV
Figure imgf000060_0001
¾^！^1N璉¾^：一(^η(oΜ、 0Uusi。
s^¾¾^¾¾滅s ώ¾H!7卜寸£ ι¾£ ζ9。,。--------.- -- 将 4-[[3-(l ,2，3,4,4",5,7,7"-八氢吡咯并 [3,4-W吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲¾]-2 - 酞嗪小酮 11 (110 mg, 0.27 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三 氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (】52 mg, 0.40 mmol), 粉品吡咯垸 -2-甲酸小 甲酸叔丁酯 19b (l】7 mg, 0.54 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.】 mL， 0.54 mmol), 反应 12小时。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用 饱和氯化钕溶液 (50 mL)、 饱和氣化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 2-[6- [2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗉 -1 -基）甲基]苯甲酰基] -3,4,4",5,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3,4- 6]吡啶 -1-羰基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 19c (100 mg， 白色固体)， 产率： 61.0%。
MS m/z (ESI): 604.3 [M+l]
第三歩
4-[[4-氟 (吡咯烷 -2-羰基) -3,4，4"，5，7，7«-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-W吡啶 -6-羰基 苯 基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-[6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗉 -1-基）甲基]苯甲酰基] -3,4,½,5,7,7fl-六氢 -2H- 吡咯并 [3，4- ]吡啶 -1-羰基]吡咯烷 -1 -甲酸叔丁酯 19c (100 mg， 0.16 mmol)溶解于 30 mL 2 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 50 mL二 氯甲垸， 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 9， 分出有机相， 用无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-[1- (吡咯垸 -2-羰基) -3,4,4α,5,7,7«-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] -苯 基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 19 (32 mg， 白色固体)， 产率： 38.6%。
MS mix (ESI): 504.2 [M+l]
Ή NM (400 MHz, CDC13): δ 8.39-8.48 (m, 1H)， 7.70-7.86 (m, 3H), 7.28-7.45 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.72-3.85 (m, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 1H), 2.44-2.71 (m, 1H), 2.00-2.34 (m, 3H), 1.69-1.97 (m, 9H) 实施例 20
4-[[4-氟 -3- [l-[(4-甲氧基苯基)甲基] -3,3α,4，6，7,7"-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-羰
Figure imgf000061_0001
第一歩 l—[(4—屮氧基苯基） E i¾]-3,3",4,6，7,7o-六氢 -2H-吡咯并 [3,2- 1']吡啶 -5-甲酸叔丁酯 将 4-ηΐ硗酰氧基 -3-(2-甲磺酰 ^基乙基)哌啶 -1 -甲酸叔丁酯 4d (250 mg, 0.62 nimol)溶解于 5 mL四氫呋喃中，加入 (4-甲氧基苯基)甲胺 (256 mg， 1.87 mmol), 120 °C微波条件下反应 20分钟。 冷却至室温， 加入 50 mL乙酸乙酯， 用 5 M氢氧化钠 溶液洗涤 (15 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到 1- [(4-甲氧基苯甚)甲基] -3,3^,4,6,7 -六氢 -2H- 吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 20a (170 mg， 无色油状)， 产率： 79.0%。
MS m/z (ESI): 347.2 [M+l]
第二歩
l-[(4-甲氧基苯基)甲基] - 2,3,3 ,4,5,6,7,7"-八氢吡咯并 [3,2- c]吡啶盐酸盐 将 1-[(4-甲氧基苯¾)甲基] -3,3fl,4,6,7，7a-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-甲酸叔 丁酯 20a (n0 mg， 0.38 mmol)溶解于 L5 mL二氯甲垸中，加入】.5 mL 2 M氯化氢 的 1,4-二氧六环溶液， 反应 12 小时。 减压浓缩， 得到粗品 1-[(4-甲氧基苯基)甲 基] -2，3,3",4,5,6,7,7 -八氢吡咯并 [3,2-c]吡啶盐酸盐 20b (92 mg, 浅黄色油状物)， 产 物不经纯化直接进行下一歩反应
MS m/z (ESI): 247.1 [M+l]
第三歩
4-[[4-氟 -3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基] -3,3fl,4，6,7,7fl-六氢 -2H-吡咯并 [3,2- c]吡啶 -5-羰 基]-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (100 mg, 0.31 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (118 mg, 0.56 mmol), 粗品 1-[(4-甲氧基苯基)甲基] -2,3,3",4,5,6,7,7"-八氢吡咯并 [3,2-c] 吡啶盐酸盐 20b (92 mg， 0.38 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (270 0.94 mmol), 反 应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3), 合并有机相， 用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-[1-[(4-甲氧基苯基）甲基 l-3,3fl，4,6,7,7« -六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 - 5-羰基]-苯基]甲基】-2H-酞嗪 - 酮 20 (I3 mg， 浅黄色固体)， 产率： 7.0°/。。
MS m/z (ESI): 527.3 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (d, IH), 7.93 (d, IH), 7.83 (m, 2H), 7.51 (m, IH), 7.43 (m, 2H), 7.28 (d, H), 7.17 (m, IH), 7.01 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (m, 3H), 3.82 (s, 2H)， 3.75 (m, IH), 3.08 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.19 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.30 (m, 5H) 实施例 21
4-[[4-氟 -3-(5-甲基 -3,3£ϊ，4,6,7，7cί-六氢-lH-吡咯并[3,4-cl吡啶-2-羰基)苯基]甲基]-2H- 酞嗪-l-酮
Figure imgf000063_0001
第一歩
5-甲基 -6-氧代 -1 ,3,3α,4,7，7α-六氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 将 6-氧代 -3,3"，4,5,7,7"-六氢 -1H-吡咯并 [3,4- |吡啶 -2-甲酸叔丁酯 16a (12.79 g，
53.20 mmol)溶解于 30 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 冰浴下加入氢化钠与矿物油混合 物 (2.34 g， 60%, 58.50 mmol), 搅拌 30分钟， 加入碘甲垸 (10 mL, 15.90 mmol), 反应 3小时。 减压浓缩， 加入 20 mL冰水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 5-甲基 -6-氧代 -1 ,3，3 ,4,7，7α-六氢吡咯并 [3，4-c|吡啶 -2-甲酸 叔丁酯 21 a (6.35 g， 浅黄色油状物)， 产率： 47.1%。
MS m/z (ESI): 199.1 [M-56+1]
第二步
5-甲基 -2，3,3a,4,7，7tf-六氢 吡咯并 [3，4-cJ吡啶 -6-酮盐酸盐 将 5-甲基 -6-氧代 -1,3,3 ,4，7,7« -六氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 21a (80 mg， 0.32 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷中，加入 2 mL 2 M氯化氢的 1，4-二氧六环溶 液，反应 12小时。减压浓缩，得到粗品 5-甲基 -2，3,3a,4，7，7fl-六氢 -1H-吡咯并 [3，4-c] 吡啶 -6-酮盐酸盐 21 b (50 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第三歩
5-甲基 -1,2,3，3β,4,6,7，7β-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 将粗品 5-甲基 -2,3,3fl,4,7,7fl-六氢 吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮盐酸盐 21 b (49 mg, 0.32 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入氢化铝锂 (50 mg， 1.26 mmol), 70 °C反应 3小时， 50'C继续反应 12小时。 加入 50 mL二氯甲垸， 0.5 mL水和 0.5 mL 10%氢氧化钠溶液， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 5-甲基 -l ,2,3,3a,4，6，7,7fl-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 21c (45 mg， 无色油状物)， 产物不经纯化 直接进行下一歩反应。
MS m/z (ESI): 141.1 [M+l]
第四歩
4-[[4-氟 -3-(5-甲基 -3，3a,4,6,7,7a-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基)苯基]甲基] -2H- 酞嗪小酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3//-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (90 mg, 0.29 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (195 mg, 0.52 mmol), 粗品 5-甲基 -1 ,2,3,3",4,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 21c (70 mg, 0.32 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (150 ί, 0.86 mmol), 反应 12小时。 加入 15 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3)， 合并： ^机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用薄层色谱法以展; ^剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-(5-甲基 -3,3",4,6,7，7"-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基)苯基]甲基 ]-2H-酞嗪 -1-酮 21 (28 mg, 浅黄色固体)， 产率： 23.3%。
MS m/z (ESI): 421.2 [M+l ]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (d, IH), 7.94 (d, IH), 7.86 (m, 2H)， 7.48 (s, IH), 7.37 (m, IH), 7.】6 (m, I H), 4.58 (s, 2H), 3.62 (m， IH), 3.55 (m, IH), 3.43 (m,】H), 3.26 (m, IH), 3.19 (m, IH), 2.77 (m, 3H), 2.59 (s, 1H)， 2.54 (s, 3H), 2.49 (m, IH), 1.99 (m, IH), 1.81 (m, IH) 实施例 22
4-[[4-氟 3-0嘧啶 -2-基 -3，3",4,5,7,7"-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-羰基)苯基]甲
Figure imgf000064_0001
将 4-[[3-(1,2,3，4,4"，5，7，7 -八氢吡咯并 [3，4-W吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 11 (HO mg, 0.25 mmol)溶解于 20 mL N-甲基吡咯烷酮中， 加入 2-氯嘧啶 (40 mg, 0.38 mmol), 200Ό微波条件下反应 1小时。 减压浓缩， 加入 80 mL乙酸 乙酯， 依次用饱和氯化铵溶液 (50 mL)， 水 (50 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到 4-[[4-氟 3-(1-嘧啶 -2-基 -3,3α,4,5,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3，4 ]吡啶 -6- 羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 22 (35 mg， 白色固体)， 产率： 29.0%。
MS m/z (ESI): 485.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.21 (br. s, IH), 8.49-8.44 (m, IH), 8.35 (d, IH), 8.29 (d, IH), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, IH), 7.32-7.22 (m, IH), 7.07-6.98 (m, IH), 6.57-6.50 (m， IH), 4.28 (d, 2H), 3.71-3.65 (m, IH), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.85 (m， 2H)， 2.41-2.36 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 3H) 实施例 23 4-[[4-氟 3-(1-屮¾-2-基 -3,3",4,5,7,7"-六氢 -2//-吡咯并 [3,4-c|吡啶 -6-羰 ¾)苯基]甲
Figure imgf000065_0001
将 4-[[3-(1,2,3,4，4α,5,7,7"-八氢吡咯并 [3,4- 6]吡啶 -6-羰基) - 4-氟-苯基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 11 (150 mg， 0.37 mmol)溶解于 20 mL 1,2-二氯乙垸中， 加入 0.1 mL乙酸 和 40%甲醛溶液 (53 μί， 0.75 mmol)o 搅拌 2小时， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (160 mg, 0.75 mmol), 反应 48小时。 加入 50 mL二氯甲垸， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (50 mL), 水 (50 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂休系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 3-(1-甲 基 -2-基 -3,3α,4,5，7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-c]吡啶- 6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮 23 (35 mg, 白色固体）， 产率： 22.6%。
MS m/z (ESi): 421.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.25 (br. s, IH), 8.49-8.44 (m, IH), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, IH), 7.32-7.25 (m, III), 7.07-7.00 (m, IH), 4.28 (d, 2H), 3.66 (d, IH), 3.64-3.57 (m, IH), 3.45-3.36 (m, IH), 3.33-3.22 (m, IH), 2.81 -265 (m, IH), 2.36(s, 3H): 2.17-2.09(m, 2H), 1.87-1.75(m, IH), 1.73-1.53(m, 4H) 实施例 24
4-[[3-(3,4,6,7,9,9a-六氢 -IH-吡嗦并 [2,l -c][l,4]噁嗪 -8-羰基) -4-氟-苯基〗甲基: f-2H-酞
Figure imgf000065_0002
第一步
l ,3,4,6,7,8,9，9fl-八氢吡嗪并 [2,l-c][l ,4]噁嗪
将 1,6,7，8，9，9α-六氢吡嗪并 [2, 1- c][l,4]噁嗉 -4-酮 6g (100 mg, 0.64 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 加入氢化钔锂 (50 mg， 1.28 mmol), 40°C反应 12小时。 加入 30 mL二氯甲烷和 0.5 mL 10%氢氧化钠溶液， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩，得到 1,3,4,6,7,8,9,9"-八氢吡嗪并 [2,1 -c][l,4]噁噪 24a (60 mg，黄色油状物)， 产率： 66.6%。
第二歩
4-〖[3-(3,4,6,7,9, -六 ift-lH-吡嗪并 [2,1-6'][】,4]噁噪 -8-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞 嗪
将 2-氟- 5- [(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酸 lc (150 mg, 0.51 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (319 mg, 0.84 mmol), 1，3,4,6,7，8，9,9 -八氢吡嗉并 [2,1- c][l,4]噁嗪 24a (60 mg, 0.42 mmol) 和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (162 mg， 1.26 mmol), 反应 48小时。 加入 10 mL水， 用二 氯甲烷萃取 (25 niLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到 4-[[3-(3,4,6,7,9,9 -六氢 -1H- 吡嗪并 [2,1- c][l，4]噁嗉— 8-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 24 (10 mg, 白色固 体)， 产率: 5.0%。
MS m/z (ESI): 423.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.10 (br. s, 1H)， 8.52-8.42 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 5H)， 7.21-7.16 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.75-3.57 (m, 4H)， 2.78-2.48 (m, 9H) 实施例 25
4-[[3 小酮
Figure imgf000066_0001
第一步
2,3，3fl,4,7,7 -六氢 -1H-异吲哚
冰浴下， 将氢化铝锂 (3.75 g, 132 mmol)分批加入至 150 mL四氢呋喃中， 将 3«,4,7，7fl-四氢异吲哚 -1，3-酮 25a (5 g， 33 mmol)溶解于 100 mL四氢呋喃中， 缓慢 滴加至上述反应液中。加毕自然升至室温， 40°C反应 12小时。冰浴下，加入 20mL 水和 40 g 无水硫酸钠， 过滤， 滤饼用二氯甲垸洗涤 (50 mLx2), 得到粗品 2,3,3 ,4,7,7« -六 ¾-1//-异吲噪 25b (4 g， 浅黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下 一歩反应。
第二歩
1 ,3 ,4,7，7 六氢异吲哚 -2-甲酸叔丁酯
将粗品 2,3，3ci,4,7,7a-六氢 -1 H-异吲哚 25b (5 g, 40 mmol)溶解于 100 mL四氢呋 喃中， 加入三乙胺 (8.3 mL, 60 mmol), 冰浴下， 加入二碳酸二叔丁酯 (10 g, 45 mmol), 室温反应 ] 2小时。 加入 150 niL水， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 1 ,3,3α,4，7,7α-六氢异吲哚 -2-甲酸叔丁酯 25c (8 g， 橙色汕状物)， 产率： 89.6%。
第三歩
5-羟基- 1 ,3,3 ,4,5，6,7,7β -八氢异吲哚 -2-甲酸叔丁酯 将 1,3,3α,4,7，7α-六氢异吲哚 -2-甲酸叔丁酯 25c (8 g， 36 mmol)溶解于 80 mL四 氢呋喃中， 冰浴下， 滴加 36 mL 1 M的硼垸四氢呋喃溶液， 加毕自然升至室温， 反应 12小时。冰浴下加入 20 mL甲醇， 13.3 mL 3 M氢氧化钠溶液和 13.3 mL 30% 双氧水， 60°C反应 1.5小时。 冷却至室温， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3), 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得 到粗品 5-羟基- 1,3,3«,4,5,6,7,7«-八氢异吲哚 -2-甲酸叔丁酯 25d (10 g， 浅黄色油状 物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第四步
6-氧代 -3,3Ω，4,5,7,7Ω-六氢 -1H-异吲哚 -2-甲酸叔丁酯 将粗品 5-羟基 -1,3,3α,4,5,6,7,7α-八氢异吲哚 -2-甲酸叔丁酯 25d (2 g， 8.30 mmol) 溶解于 70 mL二氯甲垸中，加入氯铬酸吡啶鎗盐 (2.86 g, 13.30 mmol)和 3 g硅藻土， 反应 72小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 佘物， 得到 6-氧代 -3,3α,4,5,7,7 -六氢 -1H-异吲哚 -2-甲酸叔丁酯 25e (700 mg， 浅黄 色油状物)， 产率 35.0%。
MS m/z (ESI): 184.1 [M-56+1]
第五歩
1 ,2,3,3 ,4,6,7,7"-八氢异吲哚 -5-酮
将 6-氧代 -3,3α，4，5,7,7 -六氢 异吲哚 -2-甲酸叔丁酯 25e (700 mg, 2.93 mmol) 溶解于 11 mL 2 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液， 反应 14小时。 减压浓缩， 得到粗 品 1,2，3,3ί/，4,6,7,7α-八氢异吲哚 -5-酮 25f (600 mg, 棕色油状物)， 产物不经纯化直 接进行下一歩反应。
第六歩
4-[[4-氟 3-(6-氧代 -3,3«，4,5,7,7 -六氢 -1H-异吲哚 -2-羰基） -苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将粗品 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (572 mg, 2 mmol)溶解于
5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (1.10 g， 2.88 mmol), l,2,3,3i?,4,6,7,7a-八氢异吲哚 -5-酮 25f (400 mg, 2.88 mmo】)和 Ν,Ν- 二异丙基乙胺 (0.7 mL， 4 mmol), 反应 12小吋。 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到粗品 4-[[4-氟 3-(6- 〔代 - 3,3 ,4,5,7，7"-六氢 -1H> 异吲哚 -2-羰基） -苯¾]甲基 ]-2H-酞嗪- 1-酮 25g (1.20 g， 棕色油状物)， 产物不经纯 化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 420.2 [M+l ]
第七歩
4-[[3-(5-氨基 -1,3,3",4,5，6，7,7β-八氢异吲哚 -2-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将粗品 4-[[4-氟 -3-(6-氧代 -3,3 ,4,5,7,7"-六氢 -1H-异吲哚 -2-羰基) -苯基]甲 基] -2H-酞嗪小酮 25g (100 mg, 0.24 mmol)溶解于 5 mL甲醇中，加入甲酸钕 (30 mg, 0.48 mmol)0 搅拌 2小时， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (153 mg, 0.72 mmol), 反应 48小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展丌剂体系 A纯化所得残余物，得到 4-[[3-(5- 氨基- 1 ,3,3ί7,4,5,6,7,7α-八氢异吲哚 -2-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 25 (5 mg, 白色固体)， 产率： 5.0%。
MS m/z (ESI): 421.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.01 {br. s, 1H), 8.51 (d, 1H)， 7.83 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.46 (m, 3H), 1.66 (m, 3H) 实施例 26
4- [[3-[2- (环丙基甲基 )-3，3α,4,6,7,7 -六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基] -4-氟-苯基]
Figure imgf000068_0001
2- (环丙基甲基 )-3，3fl,4,5，7，7«-六氢 -1H-吡咯并 [3，4-c]吡啶 -6-酮
将 l,2,3,4，5,7,7fl-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮 lb (220 mg, 1.57 mmol)溶解于 6 mL乙腈中，依次加入碳酸钾 (650 mg， 4.71 mmol)和 0.5 mL溴甲基环丙烷 (167 μL, 1.73 mmol)的乙腈溶液， 反应 56小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 2- (环丙基 甲基) -3,3fl,4,5,7，7«-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮 26a (280 mg, 浅褐色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 195.1 [M+l]
第二步 '(\o m 66Ό ^ 80S) ^ 腿¾¾¾!7三丫^ 湖 '(1。画 6SO ui
-Hz- [骤 ώ [聲 -Η -9-$ίφ[9 'ε]#¾«:ι1ϋ ν-σ ' »'ί:Ά)-ε]]
Figure imgf000069_0001
(聲襟 -9- ¾i ti[i 'd:^^li-H 霄 -"z/ s'"t^ -¾M -【)-e-篤 ]]寸
^
(HZ 'ω)
LfO-iVO XUZ 'Ι) 0Α -8.Ό '(Η〖 'b) £Ζ -ίΖ 'S) '(HI Ηζ 'P)
'(He 'ui) βίτ- βτ '(HI '^Ι) οιτ '(He '^) 8ε'ε- ΐ '(H乙 's) srt '(HI 'S) '(HI 'S) 02 le'Z. '(Ht^ Ί«) ZLL-i^L '(HI 's) '(HI 's ^q) 'Ol § -(HDaD 'ZHW OOt^) ¾WN R{ °%17·8 ： :^ '§ω οε) 9
Figure imgf000069_0002
- -H¾?f ¾)¾[3卞 - Hi- .z-"A '9V"£'e- (耷山 SM r)- -i;]
Figure imgf000069_0004
π
9ζ·1 'Ι^ 9【2)¾7三¾(100101 '〖 '3ui ε )¾¾¾¾¾¾Γ二襁激 (聲 ¾¾¾¾Fr二- 'douiui 8^·ο 'S i 0w) q9Z ¾1¾[^ε] ί^¾ϋ¾^Λ^'. ς '»ζ'£'ΐ-(¾ί ώ '(loium6r-0 '3ui )φΓ三:^ ¾g¾_I Y¾ 'ψ湖賴 ώ聲 ώ二- N'MT" 0i
Figure imgf000069_0005
[1+lAl] :(IS∑1) z/t-u SW
Figure imgf000069_0006
^ iu -t d ^ 焉 乙 '9' "ε'ή- ( Λ¾Μ^-乙
ΖΖΖΪ00/ΐΐ0ΖΝ3Χ3<Ι 雕 Ϊ0Ζ OAV 反应 24小时， 补加三乙酰氣基硼氢化钠 (100 mg, 0.45 mmol), 回流反应 3小时。 加入 15 mL水， 用二氯甲垸萃取 (25 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠千燥, 过 滤， 滤液减压浓缩， 用 层色谱法以展丌剂休系 A 纯化所得残余物， 得到 4-[[4- 氟 -3-(1-异丙基 -3,4,4fl,5,7，7fl-六氢 -2H-吡咯并 [3,4- ]吡啶 -6-羰基)苯甚] 基] 酞 嗪 -1-酮 27 (8 mg， 黄色 体）， 产率： 10.0%。
MS m/z (ESl): 463.2 [M+l ]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.00 (br. s, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1 H), 4.20 (s, 2H), 2.94-2.19 (m, 9H), 1.81 -1.62 (m, 6H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) 实施例 28
4- [[3- O环丙 ¾-3,3fl，4，6,7,7£/-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基]甲
Figure imgf000070_0001
第一步
1-环丙基 -3，3fl,4,6,7,7a-六氢 -2H-吡咯并 [3,2- c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 将 4-甲磺酰氧基 -3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯 4d (818 mg, 2.04 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入环丙基胺 (350 mg， 6.12 mmol), 〗10°C微波条 件下反应 30分钟。 冷却至室温,— 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化 所得残余物，得到 1 -环丙基 -3，¾,4,6,7,7 六氢 吡咯并 [3,2-cl吡啶 -5-甲酸叔丁酯 28a (90 mg, 无色油状）， 产率： 16.6%。
MS m/z (ESI): 267.2 [M+l ]
第二步
1-环丙基 -2，3，3α,4,5,6,7,7"-八氢吡咯并 [3，2-c|吡啶盐酸盐 将 1 -环丙基 -3,3fl,4,6,7,7a-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-甲酸叔丁酯 28a (90 mg, 0.34 mmol)溶解于 2 mL二氯甲垸中，加入 2 mL 2 M氯化氢的 1，4-二氧六环溶 液，反应 12小时。减压浓缩，得到粗品 1-环丙基 -2,3,3α,4,5,6,7，7α-八氢吡咯并 [3,2-c] 吡啶盐酸盐 28b (92 mg， 浅黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第三步
4-[[3-(1-环丙基 -3,3α,4,6,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞噪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基]苯甲酸 lc (91 mg， 0.31 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺屮， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-Ρ 甲¾脲六氟磷酸酯 (209 mg, 0.56 mmol),粗品 1-环丙基 -2，3,3fl,4,5，6,7,7rt-八氢吡咯并 [3,2-c]吡啶¾酸盐 28b (92 mg， 0.34 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (265 L， 1.53 mmol), 反应 12小时。 加 入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (】5 mLx3), 合并冇机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 4-[[3-(1-环丙基 -3,3 ,4,6,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3,2-c]吡啶 -5- 羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 28 (9 mg， 浅黄色固体)， 产率： 7.0%。
MS m/z (ESI): 447.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.58 (s, 1 H)， 4.39 (d, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.75 (m， 1H), 3.03 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.73 (m, 1H), 0.64 (m, 1H) 实施例 29
4-[[3-[5- (环丙基甲基 )-3,3«,4,6,7，7α-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基] -4-氟-苯基]
Figure imgf000071_0001
第一歩
5- (环丙基甲基 )-6-氧代 -1，3,3o，4，7,7"-六氢吡咯并 [3,4- c]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 将 6-氧代 -3,3 ,4,5,7,7β-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶- 2-甲酸叔丁酯 16a (300 mg, 1.25 mmol)溶解于 8 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 冰浴下加入氢化钠与矿物油混 合物 (90 mg， 60%, 2.25 mmol), 搅拌 30分钟， 加入溴甲基环丙烷 (240 μί， 2.50 mmol), 继续搅拌 30分钟， 升至室温反应 3小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用 乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 5- (环丙基甲基 )-6-氧代 -1，3,3Ω,4,7,7α-六氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-甲酸叔丁 酯 29a (400 mg, 浅褐色油状物） ， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
MS m/z (ESI): 239.1 [M-56+1]
第二歩 5- (环丙基甲基 )-2,3，3"，4,7,7"-六氢 吡咯并 [3,4- ]吡啶 -6-酮盐酸盐 将粗品 5- (环丙基甲 ¾)- 6-氧代 -13 ,4，7,7^-六^吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-甲酸叔 j '酯 29a (400 mg, 1.25 nimol)溶解于 6 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL 2 M氯化氢的 1 ,4-二氧六环溶液，反应 ] 2小时。减 ffi浓缩，得到粗品 5- (环丙基甲基 )-2,3，3fl,4,7,7 六氢 -1H-吡咯并 [3,4-C]吡啶 -6-酮盐酸盐 29b (418 mg， 黄色汕状物)， 产物不经纯化 直接迸行下一歩反应。
桌二 i
5- (环丙基 ^基) -1 ,2,3,3 ,4,6,7,7α-八氢吡咯并 [3，4-c]吡啶
将粗品 5- (环丙基甲基 )- 2,33α,4,7,7β-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮盐酸 29b (418 mg, 1.25 mmol)溶解于 ] 0 mL四氢呋喃中， 加入氢化铝锂 (190 mg， 5 mmol), 70°C反应 3小时， 50°C继续反应 12小时。加入 50 mL二氯甲垸， 0.5 mL水和 0.5 mL 10%氢氧化钠溶液， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩，得到粗品 5- (环丙基甲基 )-1 ,2,3,3α,4,6,7,7α-八氢吡咯并 [3，4-c]吡啶 29c (225 mg, 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第四歩
4-[[3-[5- (环丙基甲基 )- 3，3α,4,6，7,7β-六氢 -1H-吡咯并 [3，4-cI吡啶 -2-羰基] -4-氟-苯基] 甲基] -2H-酞嗪小酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (300 mg, 1.13 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (760 mg, 2.34 mmol), 粗品 5- (环丙基甲基 )-1,2，3,3£/,4,6，7,7α-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 29c (225 mg, 1.25 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (580 μL, 3.39 mmol), 反应 12小时。 加 入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[5- (环 丙基甲基) -3,3β,4,6,7,7β-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基] -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞 嗪 -1-酮 29 (90 mg， 浅黄色固体)， 产率： 36.5%。
MS m/z (ESI): 461.2 [M+l ]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.51 {br. s, IH), 8.46 (d， I H), 7.77 (m, 3H), 7.38 (m， 1H)， 7.31 (m, 1H)， 7.04 (m, IH), 4.64 (m, IH), 4.29 (d, 2H), 3.74 (m, IH), 3.68 (m, 1H)， 3.42 (m, 2H), 3.01 (m, 2H)， 2.55 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, IH), 1.11 (m, IH), 0.69 (m, 2H), 0.36 (m, 2H) 实施例 30
4-[[3-(l,2，3,3 4,6,7，7fl-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
〗,3,3«,4,5,6,7,7"-八氢吡咯并 [3,4^]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 将 6-氧代 -3,3Ω,4，5,7,7"-六氢 -】H-吡咯并 [3,4- ]吡啶 -2- 1酸叔丁酯 16a (50 mg, 0.21 mmol)溶解丁 2 mL四氢呋喃中， (TC加入硼烷四氢呋喃溶液 (1 mL, 1.04 mmol), 室温反应 12小时。 滴力 1 0.2 mL水， 减压浓缩， 得到粗品 1 ,3,3«,4,5,6,7,7«-八氢吡 咯并 [3,4-C]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 30a (20 mg, 白色固体)， 产物不经分离直接用于下 歩反应。
MS m/z (ESI): 227.1 [M+l]
第二歩
4-[[3-(1,2,3,3",4,6,7,7"-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞 嗪 -1 -酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代- 3H-酞嗉 -1-基)甲基]苯 IP酸 lc (23 mg, 0.18 mmol)溶解于 1 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-乙基- (3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (51 mg, 0.27 mmol), 1-羟基苯并三唑 (12 mg， 0.089 mmol), l,3,3a,4,5,6,7，7"-八氢吡咯 并 [3,4-c]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 30a (40 mg, 0.18 mmol)和三乙胺 (49 μL, 0.35 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物。 在 所得残留物中加入 5 mL 2 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液，反应 12小时。减压浓缩， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-(1，2,3,3",4,6,7,7α- 八氢吡咯并 [3，4-c]吡啶 -5-羰基) - 4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗉- 1-酮 30 (20 mg, 白色固 体）， 产率： 27.4°/。。
MS m/z (ESI): 407.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38 (d, I H), 7.98 (d, IH), 7.91 -7.84 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.1S (t, IH), 4.40 (s， 2H), 4.27-4.13 (m, IH), 3.55-3.36 (m, 3H)， 3.22-3.10 (m, 3H), 2.63-2.45 (m, 3H), 1.93-1.63 (m, 2H) 实施例 31
4-[[3- (5-二甲基氨基 -1 ,3,3 ,4,5,6，7,7^-八氢异吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基〗甲基]-2 酞
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
将 4— [[ 氨基- ) ,33"，4,5,6,7,7"-六氢异吲哚 -2-羰基) -4-氟-苯 ¾] 基]- 2H-酞唤 小酮 25 (100 mg, 0.24 mmol)溶解于 5 mh甲醇中， 加入 40%屮醛溶液 (24 μί, 0.26 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (1 53 mg， 0.72 mmol), 反应 12小吋。 减压浓缩， 用 薄层层析色¾法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 4-[[3-(5-二甲基氨基 -1,3，3",4，5，6，7，7 八氢异吲哚 -2-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪小酮 31 (50 mg, 白 色固体）， 产率： 46.5%。
MS m/z (ESI): 449.2 [M+l]
'Η NM (400 MHz, CDC13): δ 10.53 (br. s, IH), 7.47 (m, IH), 7.80 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (m, IH), 4.30 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.47 (m, IH), 2.66 (m, 6H), 2.23 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1 .94 (m, 2H), 1.49 (m, 2H) 实施例 32
4-[[3- Π- (环丙基甲基 )—3，4,4α,5,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3，4-W吡啶 -6-羰基] -4-氟-
Figure imgf000074_0002
将粗品 4-[[3-(1 ,2，3，4，4",5,7,7β-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] - 2H-酞嗪小酮 11 (200 mg, 0.50 mmol)溶解于 50 mL乙腈中， 加入碳酸钾 (140 mg, 1 mmot)和溴甲基环丙烷 (100 mg, 0.75 mmol), 82 °C反应 3小时。过滤，滤饼用 30 mL 二氯甲烷洗涤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物，得到 4-[[3-[1- (环丙基甲基 )-3,4,4α,5,7,7« -六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] -4- 氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪- 1 -酮 32 (60 mg， 白色固体)， 产率： 28.3%。
MS m/z (ESI): 461.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.48 (m, IH), 7.71 (m, 3H), 7.69 (m, 2H), 7.02 (m, I H), 4.28 (d, 211), 4.16 (d, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.15 (m, IH), 2.69 (m, IH), 2.33 (m, IH), 1.76 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.44 (m, IH), 0.49 (m, 5H) 实施例 33
4-[[3-(l-乙基 -3,4,4α,5，7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3，4-δ]吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲 基] -
Figure imgf000075_0001
将 4-[[3-(] ,2,3,4,4",5,7，7"-八氢吡咯并[3,4- ?]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]- 2H- 酞嗉小酮 11 (100 mg, 0.25 mmol)溶解于 30 mL乙腈中， 加入碳酸钾 (70 mg, 0.50 mmol)和碘乙垸 (60 mg， 0.38 mmol), 75 °C反应 2小时。 过滤， 滤饼用 30 mL二氯 甲烷洗涤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析色谱法以展开剂休系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-( 乙基 -3,4,4",5,7,7"-六氢 -2H-吡咯并 [3，4- W吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1 -酮 33 (31 mg， 白色固体)， 产率： 28.7%。
MS m/z (ESI): 435.2 [M+l ]
]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.38 (m, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 4.40 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 1.79 (m, 5H), 1.29 (m, 3H) 实施例 34
4-[[3-(5-乙基 -3,3",4,6,7,7fl-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c|吡啶 -2-羰基) -4-氟-苯基]甲基
Figure imgf000075_0002
第一步
5-乙基 -6-氧代 -1，3 ,4,7,7Ω-六氢吡咯并 [3，4-C]吡啶 -2-甲酸叔丁酡 将 6-氧代 -3,3α,4,5,7,7 -六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 16a (300 mg, 1.24 mmol)溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 0°C加入氢化钠 (74 mg， 1.86 mmol), 0°C反应 0.5小时， 室温反应 1.2小时， 加入碘乙垸 (252 iL, 3.12 mmol), 反应 3 小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (40 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品 5-乙基 -6-氧代 -1 ,3，3α,4,7,7ί/-六氢吡咯并 [3，4-c]吡啶 -2-甲酸叔丁酯 34a (365 mg, 黄色液体)， 产物 不经分离直接用于下歩反应。 MS m/z (ESI): 213.1 [M-56+1 ]
第二歩
5-乙基 -2,3，3«,4,7,7 -六氢- 1//-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮盐酸盐 将粗品 5-乙基 -6-氧代 -1 ,3,3 4,7,7"-六氢吡咯并 [3,4-c]吡啶- 2-甲酸叔丁酯 34a (620 mg, 2.50 mmol)溶解于 8 mL二氣甲垸中， 加入 5 mL 6.5 M氯化氢的 1,4-二氧 六环溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到粗品 5-乙基 -2,3,3α,4,7,7ίϊ-六氢- 1H-吡咯 并 [3,4-c]吡啶 -6-酮盐酸盐 34b (420 mg, 黄色固体)， 产物不经分离直接用于下歩反 应。
MS m/z (ESI): 213.1 [M-56+1 ]
第三歩
5-乙基 -1,2,3,3α,4,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 将粗品 5-乙基 -2,3，3 ，4,7,7«-六氢-] H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -6-酮盐酸盐 34b (420 mg, 2.50 mmol)溶解于 25 mL四氢呋喃中， 0°C加入四氢 ί 锂 (285 mg, 7.50 mmol), 70°C反应 3小时， 50°C反应 12小时。加入 0.3 mL 5 M氢氧化钠溶液， 0.7 mL水和 50 mL 二氯甲垸， 用碱性三氧化二铝过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 5-乙基 -1 ,2,3,3 ,4,6,7,7 -八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 34c (432 mg, 浅褐色油状物)， 产物不经分 离直接用于下歩反应。
第四歩
4-[[3-(5-乙基 -3,3fl,4,6,7,7 -六氢 -1 H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基) - 4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (620 mg, 2.08 mmol)溶解于 8 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (1.41 g， 3.74 mmol),粗品 5-乙基 -1，2，3,3β，4,6,7，7 -八氢吡咯并 [3,4-c】P比啶 34c (432 mg， 2.50 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (1.1 mL， 6.24 mmol), 反应 12小时。 加入 25 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (40 mL)， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余 物， 得到 4-[[3-(5-乙基 -3，3α,4,6,7,7ί/-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-cl吡啶 -2-羰基) -4-氟-苯基] 甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 34 (260 mg， 浅红色固体)， 产率： 28.8%。
MS m/z (ESI): 435.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.13 (br. s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.29 (m, 1H)， 2.40 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (m, 2H) 实施例 35
4-[[3-(4-乙基- 2,3，4",5,7,7"-六氢吡咯并 [3,4-b][l ,4]噁嗪 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲 基 2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000077_0001
第一歩
3,4, 5,7,7Ω-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]卩, 4]噁嗉 -6-甲酸叔丁酯 将 4-苄基 -2,3,4α,5,7,7 -六氢吡咯并 [3,4-6][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 14d (500 mg,
1.57 mmol)溶解于 20 mL甲醇屮， 加入 20 mg 10%钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 12 小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 3,4, 5,7,7α-六氢- 2H-吡咯并 [3，4-6][1 ,4]噁嗪 -6- 甲酸叔丁酯 35a (230 mg， 无色油状物)， 产率： 64.0%。
第二歩
4-乙基 -2，3,4α,5,7,7α-六氢吡咯并 [3，4-6][1,4]噁嗦 -6-甲酸叔丁酯 将 3,4,4α,5,7，7β-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-W[l ,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 35a (300 mg, 1.31 mmol)溶解于 10 mL乙腈中，依次加入碳酸钾 (543 mg, 3.93 mmol)和碘乙烷 (0.2 mL, 1.97 mmol), 80°C反应 3小时。 过滤， 滤饼用 30 mL乙腈洗涤， 滤液减压浓 缩， 得到粗品 4-乙基 -2,3, 5,7，7α -六氢吡咯并 [3,4-δ][1 ,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 35b (400 mg, 黄色固体)， 产物不经分离直接用于下歩反应。
第三歩
4-乙基 -3,4a,5,6,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6][1,4]噁嗪盐酸盐 将粗品 4-乙基 -2,3，4a,5,7,70-六氢吡咯并 [3,4-6][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 35b (400 mg, 1.31 mmol)溶解于 20 mL 6.5 M氯化氢的 1 ,4-二氧六环中， 反应 12小时 c 减压浓缩， 得到粗品 4-乙基 -3, 5,6,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3，4-6][1 ,4]噁嗪盐酸盐 35c (400 mg, 棕色固体)， 产物不经分离直接用于下歩反应。
MS m/z (ESI): 157.1 [M+l]
第四步
4-[[3-(4-乙基 -2,3,4fl,5,7,7fl-六氢吡咯并 [3,4-W[l，4]噁嗪 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1 -酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酸 lc (250 mg， 0.84 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟憐酸酯 (477 mg, 1.26 mmol), 粗品 4-乙基 -3,4ί/,5,6,7,7« -六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6][1 ,4]噁嗉盐酸盐 35c (400 mg, 1 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.3 mL, 1.68 mmol), 反应 12小时。 加入 30 mL水， 用二氯甲垸萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 减压浓缩， 加入 50 mL 乙酸乙酯， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (40 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (40 mL)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄^层析色 ¾法以展丌剂体系 A纯化所得 残余物， 得到 4- [[3-(4-乙基- 2,3,4ί(,5,7,7"-六氢吡咯并 [3,4-6]Π，4]噁嗪 -6-羰蕋) -4-氟- 苯¾]甲基] -2//·酞嗪- 1-酮 35 (70 mg， 白色固体)， 产率： 5.5%。
MS m/z (ESI): 437.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.40 (br. s, I H), 8.48 (m, I H), 7.78 (m, 3H), 7.40 (m, I H), 7.29 (m, IH), 7.05 (m, IH), 4.29 (m, 2H), 3.66 (m, 10H), 2.59 (m, 2H), 1.17 (t 3H) 实施例 36
4-[[3-[4- (环丙基甲基 )-2，3, 5,7,7« -六氢吡咯并 [3,4-6][l,4]噁嗪 -6-羰基] -4-氟-苯基]
Figure imgf000078_0001
第一步
4- (；环丙基甲基) -2,3,4α,5，7,7β-六氢吡咯并 [3,4- 6][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 将 3,4,4£ϊ,5,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-W[l,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 35a (330 mg, 1.45 mmol)溶解于 30 mL乙腈中，依次加入碳酸钾 (530 mg, 4.35 mmol)和溴甲基环 丙垸 (391 mg， 2.90 mmol), 82Ό反应 3小时。 过滤， 滤饼用 30 mL二氯甲垸洗涤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 4- (环丙基甲基 )-2,3,4α,5，7,7 -六氢吡咯并 [3,4-W[l,4]噁嗉 -6-甲酸叔丁酯 36a (300 mg， 白色固体)， 产物不经分离直接用于下歩反应
第二步
4- (环丙基甲基 )-3,4α,5，6,7,7Ω-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-ό][1 ,4]噁嗪盐酸盐 将粗品 4- (环丙基甲基 )-2,3,4«,5,7，7fl-六氢吡咯并 [3,4-W[l,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 36a (300 mg, 1 mmol)溶解于 20 mL 6.5 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液， 反应 12小 时。 减压浓缩， 得到粗品 4- (环丙基甲基 )-3, 5,6,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6][1 ,4] 噁嗉盐酸盐 36b (260 mg， 无色油状物)， 产物不经分离直接用于下歩反应。
第三步
4-[[3-[4- (环丙基甲基 )-2,3,4α,5,7,7α-六氢吡咯并 [3,4-δ][1 ,4]噁嗉 -6-羰基] -4-氟-苯基] 甲基] -2H-酞嗉 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗉小基)甲基]苯甲酸 1 c (300 mg, 1 mmol)溶解于 20 mL
Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (570 mg, 1.50 mmol)，粗品 4- (环丙基甲 ¾)-3,4 ,5,6,7,7"-六氢 -2//-吡咯并 [3,44][1 ,4]噁嗉盐酸 盐 36b (260 mg, 1 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.5 η止， 3 mmol), 反应 12小时。 加入 50 mL水， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 减压浓缩， 加入 lOO mL 乙酸乙酯， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (40 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (40 mL)， 无水 硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 到 4-[[3-[4- (环丙基屮¾)-2,3, 5,7,7 -六氢吡咯并 [3，4-6][1 ,4]^嗪 -6-羰 基] -4-氣-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 36 (185 mg， β色固体)， 产率： 40.0%。
MS m/z (ESI): 463.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.48 (m, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.05 (m, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.51 (m5 2H), 3.12 (m, 1 H), 2.71 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 0.89 (m， 1 H), 0.50 (m, 2H), 0.16 (m, 2H) 实施例 37
4-[[3-[2-(2-氨基乙基) -3,3",4,6，7,7fl-六氢 吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基] -4-氟-苯基]
Figure imgf000079_0001
N-[2-[5-[2-氟代 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酰基] -3,3α，4,6,7，7α-六氢 -1H-吡 咯并 [3,4-c]吡啶 -2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 将 4-[[3-(1 ,2，3,3α,4,6,7,7"-八氢吡咯并 [3.4-c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 30 (80 mg, 0.19 mmol)溶解于 10 mL乙腈中， 依次加入碳酸钾 (82 mg, 0.59 mmol), 碘化钠（15 mg, 0.098 mmol)和 N-(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯 (53 mg, 0.29 mmol), 回流反应 4小时， 50'C反应 12小时。 过滤， 滤饼用 20 mL二氯甲烷 洗涤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 N-[2-[5-[2-氟代 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酰基] -3,3«,4，6，7,7"-六氢 -1H-吡 咯并 [3,4-c]吡啶 -2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 37a (30 mg， 白色固体)， 产率： 27.8%。 MS m/z (ESI): 550.2 [M+l]
第二步
4-[[3-[2-(2-氨基乙基) -3,3α,4,6,7,7α-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基] -4-氟-苯基] 甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 N-[2-[5-[2-氟代 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酰基]- 3,3α,4,6,7,7«-六氢 -IH-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-¾]乙基]氨基 Ψ酸叔丁酯 37a (30 mg, 0.054 mmol)溶解于 3 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL 6.5 M氯化氢的 1 ,4-二氧六环溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲烷， 0.1 mL 5 M氢氧化钠溶液， 3 mL甲醇， 和碳酸 钠饱和溶液使反应液 ρΗ为 9， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减^浓缩， 川薄层 层析色谱法以 Μ丌剂体系 Α 纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[2-(2-氨基乙 基) -3，3fl,4，6，7,7i/-六氢 吡咯并 [3,4-c]吡啶- 5-羰基] -4-氟-苯基]甲¾]-2 /-酞嚓- 1- 酮 37 (15 mg, 浅黄色固体)， 产率： 62.5%。
MS m/z (ESI): 448.0 [M-l ]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.88 (s, IH), 8.28 (d, IH), 8.15 (m, 1H)， 7.93 (m, I H), 7.13 (d, 1H)， 7.06 (d, IH), 6.45 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.83 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.22 (m, 211), 1 .94 (m, 8H), 1.26 (m, 4H) 实施例 38
4-[[4-氟代 -3-[2- (2-羟基乙基) -3,3a,4,6，7,7c/-六氢 -IH-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基]苯基]
Figure imgf000080_0001
将 4- [[3-(1 ,2,3,3ί?,4,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 30 (100 mg， 0.21 mmol)溶解于 10 mL乙腈中， 依次加入碳酸钾（101 mg, 0.74 mmol)和溴乙醇 (46 mg， 0.37 mmol), 反应 24小时。 减压浓缩， 用薄层层析色 谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟代 -3-[2- (2-羟基乙 基) -3,3",4,6,7,7"-六氢 吡咯并 [3,4-C]吡啶 -5-羰基]苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 38 (20 mg, 白色固体)， 产率： 18.2%。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (s， IH), 7.98 (t, IH), 7.88 (m, 2H), 7.48 (m, IH), 7.36 (d, IH), 7.16 (t, IH), 4.59 (m, IH), 4.39 (s, 2H), 4.10 (s， 2H), 3.84 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.43 (m， IH), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m， 2H), 2.68 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.66 (m, IH) 实施例 39
4-[[3-[(4a，7aS)-l，2,3,4，4fl,5,7,7a-八氢吡咯并 [3，4-W吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基 J甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000081_0001
第一歩
6-苄基吡咯并 [3,4- ]吡啶 -5,7-二酮
将吡啶 -2,3-二甲酸 39a (10 g, 59.80 mmol)溶解于 20 mL乙酸酐中， 110°C反应
4小时， 减压浓缩， 得到白色固体呋喃并 [3,4-6]吡啶 -5,7-二酮。
0°C将呋喃并 [3，4- 6]吡啶 -5,7-二酮溶解于 10 mL苄胺中， 180°C反应 0.5小时， 110°C加入 20 mL乙酸酐， 110°C反应 2小时。 冰浴冷却， 加入乙醇重结品， 有白 色固体析出， 过滤， 滤饼用乙醇洗涤， 得到 6-苄基吡咯并 吡啶 -5,7-二酮 39b (7 g, 白色固体)， 产率： 49.2%。
第二歩
6-苄基 -1,2,3,4,4α,7α-六氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -5,7-二酮 将 6-苄基吡咯并 [3，4-W吡啶 -5,7-二酮 39b (11 g， 46.20 mmol)溶解于 200 mL甲 醇中， 加入 1.10 g 10%钯/碳， 氢化仪氢化反应 12小时。 过滤， 滤饼用 100 mL甲 醇洗涤， 滤液减压浓缩， 用碱性氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系 A分离所得残余物， 得到 6-苄基 -l ,2,3,4,4ii,7fl-六氢吡咯并 [3,4- 6]吡啶 -5,7-二酮 39c (10 g， 浅黄色油状 物）， 产率： 89.2%。
MS m/z (ESI): 245.1 [M+l]
第三歩
6-苄基 -1,23,4,4",5，7,7ίϊ-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 将 6-苄基 -l，2,3，4，4fl,7fl-六氢吡咯并 [3，4- >]吡啶 -5,7-二酮 39c (5 g， 20 mmol)溶 解于 120 mL四氢呋喃中， 0°C分批加入四氢铝锂 (7.60 g， 20 mmol), 75 °C反应 6 小吋。 冰浴冷却， 加入 12.9 mL水和 100 mL二氯甲烷， 滴加 20%氢氧化钠溶液至 出现白色沉淀， 过滤， 滤饼用 50 mL二氯甲烷洗涤， 滤液减压浓縮， 得到粗品 6- 苄基- l,2,3,4,4a,5,7，7fl-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 39d (4 g， 浅黄色油状物)， 产物不经 分离直接用于下歩反应。
MS m/z (ESI): 217.2 [M+l]
第四歩
(4 &7ίώ 6-苄基 -1,2,3,4,4Ω,5,7,7Ω-八氢吡咯并 [3，4-b]吡啶 将 D(-)-酒石酸 (1.38 g, 9.20 mmol)溶 Τ· 5 mL N,N-二甲 ¾屮酰胺巾， 80°C搅拌 使其完全溶解，加入 1 mL粗品 6-苄基 -1 ,2,3,4,½,5,7,7 -Λ¾吡咯并 [3,4- 6]吡啶 39d (1 g, 4.60 mmol)的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺溶液， 80°C搅拌】 5分钟， 溶液变为墨绿色， 冷至 0°C， 搅拌 1小时， 无固体析出， 加入 5 mL乙二醇单甲醚， 冇白色固体析出。 过滤， 滤饼用 5 mLN，N-二甲 ¾甲酰胺洗涤， 加入 2 mL乙二醇单甲醚， 搅拌 10分 钟， 过滤， 滤饼溶于 5 mL水中， 加入 0.8 mL 45%氢氧化钠溶液， 搅拌 10分钟， 用甲基叔丁基醚萃取 (6 mLx5)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 得到(½&7"5)-6-苄- -1,2，3,4，40,5,7,7"-八氢吡咯并[3，4-6]吡啶396 (0.25 g, 无色油状物)， 产率： 25.0%。
第五歩
(4aS,7«5 6-苄基 -3，4,4fl,5,7,7a-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 将 (4a&7aS -6-苄基 -1 ,2,3,4,4ο,5,7,7 -八氢吡咯并 [3,4-6〗吡啶 39e (120 mg, 0.56 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中，加入 4-二甲氨基吡啶 (136 mg， 1.11 mmol)和二碳 酸二叔丁酯 (182 mg， 0.83 mmol), 反应 4小时。 加入 20 mL水， 分液， 水相用二 氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (40 mL)， 无水硫酸钠 千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 (4aS,7aS -6-苄基 -3,4，4α,5,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 39f (150 mg， 浅黄色液体)， 产率： 85.4%。
MS m/z (ESI): 317.2 [M+l]
第六歩
(4α&7ίώ 2，3,4,4α,5,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 将 (4 ,7 S)-6-苄基 -3,4,4ί/,5，7,7«-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-W吡啶小甲酸叔丁酯 39f (150 mg, 0.47 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入 15 mg 10%钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 12 小时。 过滤， 滤饼用 20 mL 甲醇洗涤， 滤液减压浓缩， 得到 (½&7α5)-23，4,4α,5,6，7 7£ϊ-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶-1-甲酸叔丁酯 39g (100 mg, 浅黄 色液体)， 产率： 93.5%。
第七歩
(4ί?&7α )-6- [2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基]苯甲酰基] -3,4, 5，7,7"-六氢 -2H- 吡咯并 [3,4-C]吡啶- 甲酸叔丁酯
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (132 mg, 0.44 mmol)溶解于 2 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (251 mg, 0.66 mmol), (4ίϊ&7"5)-2,3,4,4α,5，6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 39g (100 mg, 0.44 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.2 mL， 0.88 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到 (4«&7^)-6-[2- 氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酰基] -3,4,4α,5,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-c]吡 啶 -1-甲酸叔丁酯 39h (40 mg， 白色固体)， 产率： 17.9%。
第八歩 4-[[3-[(4"S,7"5)-l ,2,3,4,4fl,5,7,7fl-八氢吡咯并 [3,4- ]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基]甲 基]- 2//-酞嗪小酮
将 (4fl&7a )-6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嚓小基）甲基]苯屮酰基] -3,4,4",5,7,7α-六 ¾-2H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 39h (50 mg, 0.099 mmol)溶解于 5 mL 6.5 M 氯化氢的 1 ,4-二氧六环溶液， 反应 4小时。减 Hi浓缩， 加入 1 mL氨 ZK , 减压浓缩， 用 薄层层析色谱法 以展丌剂体系 Α 纯化所得残余物 ， 得到 4-[[3-[(4ί?5',7ίώ 1,2,3,4,4 ,5,7,7α-八氢吡咯并 [3,4- >]吡啶 -6-羰基 ]-4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1 -酮 39 (5 mg， 浅黄色固体)， 产率： 〗2.5%。
MS m/z (ESI): 407.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 11 .30 (br. s， 1H)， 8.47 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04 (m， 1H), 4.27 (ηι, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) 实施例 40
4- [[4-氟 -3-[2- (2-吡啶基甲基) -3,3α,4，6,7,7α-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基】苯基]
Figure imgf000083_0001
将 4-[[3-(l ,2,3,3".4,6,7,7a-八氢吡咯并 [3,4-C]吡啶- 5-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 30 (80 mg, 0.19 mmol)溶解于 10 mL 1,2-二氯乙烷中，加入吡啶 -2-甲醛 (32 mg, 0.30 mmol), 回流反应 1小时。 冷却至室温， 加入氛基硼氢化钠 (25 nig， 0.39 mmol), 反应 12小时。 加入 15 mL饱和氯化铵溶液， 用二氯甲烷萃取 (15 mL> 2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂 体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-[2-(2-吡啶基甲基) -3,3«,4,6,7,7α-六氢 吡咯并 [3,4- c]吡啶 -5-羰基]苯基]甲基] -2H-酞嗉 -1-酮 40 (27 mg， 白色固体)， 产率： 27.8%。
MS m/z (ESI): 498.2 [M+l ]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.65 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.74 (m, 5H), 7.30 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (m, 2H)， 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H) 实施例 41
4-[[3-[(4ai?,7" ?)-l,2,3,4,4a,5,7，7a-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基]甲
Figure imgf000084_0001
第一歩
(4β ?,7ί^)-6-苄基 -1，2,3,4,4 ,5,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 将 L(+)-酒石酸 (1.38 g， 9.20 mmol)溶于 4 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 80°C搅拌 使其完全溶解，加入 1 mL粗品 6-苄基 -1 ,2,3,4,4α,5，7,7 -八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 39d (1 g, 4.60 mniol)的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺溶液， 80Ό搅抨 15分钟， 室温搅拌 1小时， 加入 6 mL乙二醇单甲醚， 有白色固体析出。 过滤， 滤饼用 5 mL N,N-二甲基甲酰 胺洗涤， 滤饼中加入 2 mL乙二醇单甲醚， 搅拌 10分钟， 过滤， 滤饼溶于 5 mL水 中， 加入 0.8 mL 45%氢氧化钠溶液， 搅拌 5分钟， 用甲基叔丁基醚萃取 (6 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 (4oR,7oR)-6-苄基 -1，2，3，4,40,5,7，7"-八氢吡咯并[3,4-6]吡啶413 (120 11¾， 无色油状物)， 产率： 12.0%。
第二歩
(4 ,7« ?)-6-苄基 -3,4,4Ω,5,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3,4-b]吡啶小甲酸叔丁酯 将 (4ai?，7" ?)-6-苄基 -1，2,3,4,4",5,7,7«-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 41a (700 mg, 3.20 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (L4 mL， 9.60 mmol)和二碳酸二叔丁 酯 (1.05 g， 4.80 mmol), 反应 12小时。 反应液用饱和氯化铵溶液冼涤 (10 mL)， 无 水硫酸钠干 ^！， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅皎柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物， 得到 (4a ?,7 )-6-苄基 -3,4,4fl,5,7,7t/-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶小甲酸叔 丁酯 41b (l g, 黄色固体)， 产率： 98.9%。
MS m/z (ESI): 317.2 [M+l]
第三歩
(4 /?,7i^)-2,3,4,4fl,5,6,7,7a-八氢吡咯并 [3，4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 将 ( aRJaR)- 苄基 -3，4 ,4a,5 ,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3 ,4-6]吡啶 - 1 -甲酸叔丁酯
41b (1 g， 3.16 nimol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入 0.10 g 10%钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 (4a^,7i^)-2，3,4,4fl,5,6，7,7fl-八氢吡 咯并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 41c (800 mg, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下 一歩反应。 MS m/z (ESI): 226.9 [ +l]
(4" 7fl7?)_6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基]苯甲酰基] -3,4,4",5,7,7"-六氢
-2/ /-吡咯并 [3,4-C]吡啶 酸叔丁西 I
将 2鼠 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基]苯「Π酸 lc (1.05 g， 3.53 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (2 g, 5.29 mmol), 粗品 (4a/?,7ai?)-2，3,4，4a,5,6,7,7a-八氢吡咯并 [3,4-δ]吡啶小屮酸叔丁酯 41c (800 mg, 3.53 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺（1.3 mL， 7.06 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 40 mL水， 用二氯甲垸萃取 (40 mLx3)， 合并宥机相， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到 (4«i?,7a/?)-6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪- 基) 甲基]苯甲酰基] -3,4，4 ,5,7,7"-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-c]吡啶- ί-甲酸叔丁酯 41d (1.20 g， 黄色固体)， 产率： 70.8%。
MS m/z (ESI): 407.1 [M-100+1]
第五歩
Figure imgf000085_0001
,2,3,4，4，5,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 (4 " 7α/?)-6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基）甲基]苯甲酰基] -3,4,4",5,7，7α-六 氢 -2H-吡咯并 [3,4-c|吡啶 -1-甲酸叔丁酯 41d (1.20 g， 2.36 mmol)溶解于 20 mL 6.5 M 氯化氢的 1,4-二氧六环溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲垸， 滴加氨水至固体完全溶解。 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层 析色谱法以展幵剂体系 A纯化所得残余物，得到 4-[[3-[(4 ,7aW)-l,2,3，4,4fl,5,7,7«- 八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基]甲基 ]-2H-酞嗪 -1-酮 41 (360 mg, 浅黄色 固体)， 产率： 37.5%。
MS m/z (ESI): 407.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 12.60 (br. s, H), 8.24-8.26 (m, IH), 7.81-7.95 (m, 3H)， 7.41 -7.46 (m, 2H), 7.21-7.26 (ra, IH), 4.33 (s, 2H), 3.54-3.65 (m, 3H), 3.41 -3.44 (m, IH), 3.13-3.17 (m, 3H), 2.77-3.06 (m, 1 H)， 1.44-1.69 (m, 4H) 实施例 42
4-[[3-[l-(2-氨基乙基) -3,4,4 ,5，7,7α-六氢- 2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基] 甲 -酮
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
第一歩
N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯
将 2-溴乙胺氢溴酸盐 42a (11 g， 53.60 mmol)溶解于 120 niL甲醇中， 加入三 乙胺 (40 mL， 161 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (23.40 g， 107 mmol) , 60°C搅拌 30分钟， 室温反应 12小时。 减压浓缩， 加入 150 mL乙酸乙酯， 滴加 80 mL l M盐酸， 分液， 有机相依次用水 (40 mL)、饱和碳酸氢钠溶液 (40 mL)、饱和氯化钠溶液洗涤 (40 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物，得到 N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯 42b (10.50 g，无色油状物)，产率： 85.7%。 MS m/z (ESI+23): 170.1 [M-56+1]
第二歩
N-[2-[6-[2-氟 -5- [(4-氧代 -3H-酞嗉 -1-基)甲基]苯甲酰甚] -3,4,4",5,7,7α-六氢 -2H-吡咯 并 [3,4-6]吡啶 -1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将 4- [[3- (1 ,2,3,4,4",5,7,7«-八氢吡咯并 [3,4-W吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] - 2H- 酞嗉 -1-酮 11 (210 mg, 0.50 mmol)溶解于 50 mL乙腈中， 加入 N-(2-溴乙基)氨基甲 酸叔丁酯 42b (168 mg， 0.75 mmol)和碳酸钾 (350 mg， 2.50 mmol), 回流反应 7小 时。 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 N-[2-[6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪- 1 -基)甲基]苯甲酰基] -3,4,4α，5,7,7 -六氢 -2H- 吡咯并 吡啶 -1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 42c (150 mg, 白色固体)， 产率： 54.5%。
第三步
4-[[3-[1 -(2-氨基乙基) -3，4,^,5，7,7ίϊ-六氢 -2H-吡咯并 [3,44]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯 基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 N-[2-[6-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基）甲基]苯甲酰基] -3,4,4α,5,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-W吡啶- 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 42c (150 mg, 0.27 mmol)溶解于 2 mL 2 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 50 mL二 氯甲垸和 20 mL饱和碳酸钠溶液， 分液， 收集有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[1-(2- 氨基乙基) -3，4,4 ,5，7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基]甲基] -2H- 酞嗪 -1 -酮 42 (35 mg， 白色固体)， 产率： 28.7%。
MS m/z (ESI): 450.1 [M+l]
Ή NM (400 MHz, CDC13): δ 8.31 (m, IH), 7.88 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.23 (m, IH), 4.35 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.22 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.58 (m, IH), 2.28 (m, IH), 1.45 (m, 5H) 实施例 43
4-[[4-氟 -3-[l-(3-吡啶基甲基) -3,4,4 5,7，7"-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-ά]吡啶 -6-羰基]苯基]
Figure imgf000087_0001
将 4- [[3-(1,2,3,4,4",5，7,7α-八氢吡咯并 [3,4-W吡啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] - 2H- 酞嗦 -1-酮 11 (150 mg, 0.37 mmol)溶解于 10 mL 1 ,2-二氯乙烷中， 加入吡啶 -3-甲醛 (47.40 mg, 0.44 mmol)和乙酸 (0.1 mL， 0.002 mmol), 反应 5小吋， 加入三乙酰氧 基硼氢化钠 (234 mg， 1.11 mmol), 反应 12小时。 加入 30 mL水， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3), 合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)，无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4- 氟 -3-[1-(3-吡啶基甲基) -3,4,4",5,7,7"-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基]苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1 -酮 43 (80 mg， 白色固体)， 产率： 43.7%。
MS m/z (ESI): 498.2 [M+l ]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.21 (br. s, IH), 8.63 (m, 3H), 7.80 (m, 4H), 7.33 (m, IH), 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, IH), 4.32 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.96 (m, I H), 3.68 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.68 (m, IH), 2.51 (m, IH), 2.24 (m, IH), 1.68 (m, 5H) 实施例 44
4-[[3-(1，2,3,4,40,5,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基)苯基]甲基] - 2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000087_0002
6-[3- [(4-氧代 -3H-酞嗉- 1-基)甲基]苯甲酰¾]-3,4, 5,7,7a-六氢 -2H-吡咯并
[3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯
将 3-[(4-氧代 -3H-酞嗦 -1 -基)甲基]苯甲酸 44a (300 mg, 1.07 mmoh 采用公知的 方法"专利 WO2004080976"制各而得)溶解 Γ· 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入苯 并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲甚服六氟磷酸酯 (528 mg, 1.61 mmol), 八氢-吡咯并 [3，4-6] 吡啶 -1 -甲酸叔丁酯 (242 mg， 1.07 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.6 mL， 3.21 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 用薄层色谱法以展丌剂体系 A纯化所得残余物， 得到 6-[3-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基）甲基]苯 I 酰基] -3,4,4",5,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4- 6]吡 啶 -1-甲酸叔丁酯 44b (400 mg， 白色固体)， 产率： 76.6%。
MS m/z (ESI): 389.2[M-100+1]
第二步
4-[[3-(1,2,3,4,4",5,7，7α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗉小 酮
将 6-[2-氟 -5- [(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酰基] -3,4,4α,5,7，7« -六氢 -2H-吡咯 并 [3，4-6]吡啶 -1 -甲酸叔丁酯 44b (400 mg，0.82 mmol)溶解于 2 mL 2 M氯化氢的 1，4- 二氧六环溶液中， 反应 12小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 9， 用二 氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4- [[3- (1,2,3,4, 5,7,7β-八氢吡咯并 [3,4- W吡啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪- 1- 酮 44 (80 mg, 白色固体)， 产率： 25.1%。
MS m/z (ESI): 389.2 [M+l]
!H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.37 (br. s， 1H), 8.50 (m, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 4.36 (s， 2H), 3.77 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.65 (m, 5H) 实施例 45
4-[[3-(5,7-二氢吡 基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000088_0001
将 3- [(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 44a (212 mg, 0.76 mmol)溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν，Ν，Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (375 mg, 1.14 mmol), 6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-6]吡啶（100 mg， 0.83 mmol)和 N，N-二异丙基 乙胺 (0.4 mL, 2.28 mmol),反应 12小时。加入 30 mL水，用二氯甲烷萃取 (50 mL 3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用薄层色 去以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-(5，7-二氢吡咯 并 [3,4- Λ]吡啶 -6-羰甚)苯基]甲¾]-2//-酞嗉小酮 45 ( 99 mg， 固体)， 产率： 34.0
%。
MS m/z (ESI): 383.1 [M+1]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.1 1 (br. s, 1H)， 8.56 (m, 2H), 7.81 (m, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.39 (s, 2H) 实施例 46
4-[[3-(1 ,3,3α,4,5,6,7,7ίζ-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1
Figure imgf000089_0001
第一步
05-苄基 02-叔丁基 3,3β,4,6,7,7ί/-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶- 2，5-二甲酸酯 将 1,3, ,4,5,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-c|吡啶 -2-甲酸叔丁酯 30a (200 mg, 0.89 mmol)溶解于 5 mL二氯甲垸中， 加入三乙胺 (369 L， 2.66 mmol)c 0°C下， 滴加氯 代甲酸苄酯 (189 μί， 1.33 mmol),室温反应 12小时。加入 3 mL二氯甲垸和 10 mL水， 分液， 收集有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 得到 05-苄基 02-叔丁基 3，3α,4,6,7,7Ω-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2，5-二 甲酸酯 46a (250 mg， 黄色油状物)， 产率： 78.0%。
MS m/z (ESI): 261.1 [M-100+1]
第二歩
l,2,3,3fl,4,6,7,7a-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-甲酸苄酯三氟乙酸盐 将 05-苄基 02-叔丁基 3,3fl,4,6,7,7a-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2,5-二甲酸酯
46a (250 mg, 0.69 mmol)溶解于三氟乙酸 (386 2.78 mmol)中， 反应 0.5小时。 减压浓缩， 得到粗品 1 ,2,3,3α,4,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-甲酸苄酯三氟乙酸 盐 46b (260 mg, 黄色汕状物)， 产物不经纯化直接进行 F 歩反应。
第三歩
2-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酰基] -3,3",4,6,7,7"-六氢 吡咯 并 [3,4-c|吡啶 -5-甲酸苄酯
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (207 mg, 0.69 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 卜羟基苯并三唑 (54 mg , 0.40 mmol) , 粗品 1 ,2，3,3α,4,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶- 5-屮酸苄酯三氟乙酸盐 46b (260 mg, 0.69 mmol)和 1 -乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (199 mg， 1.04 mmol), 反应 12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到 2-[2- 氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基）甲基]苯甲酰基]- 3,3β,4,6,7,7β-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡 啶 -5-甲酸苄酯 46c (35 mg， 黄色固体)， 产率： 9.3%。
MS m/z (ESI): 541.2 [M+l ]
第四歩
4-[[3-(1,3,3",4,5,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4- C]吡啶 -2-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞 嗪 -1 -酮
将 2-[2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基]苯甲酰基] -3，3α，4,6,7，7α-六氢 -1H-吡咯 并 [3,4-c]吡啶 -5-甲酸节酯 46c (300 mg， 0.55 mmol)溶解于 10 mL甲醇中，加入 50 mg 10%钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 5小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以 展开剂体系 A纯化所得残余物，得到 4-[[3-(1,3，3α,4,5,6,7,7"-八氢吡咯并 [3,4-cJ吡啶 -2-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 - 酮 46 (134 mg， 白色固体)， 产率： 60.0%。 MS m/z (ESI): 407.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (dd, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.39 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.60 (m, 1H)， 3.45 (m, 1H)， 3.24 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.67 (m, 1H) 实施例 47
Figure imgf000090_0001
第一歩
2,3-二 (溴甲基)吡嗪
将 2,3-二甲基吡嗪 47a (4 g， 0.037 mol)溶解于 100 mL四氯化碳中， 加入 N-溴 代丁二酰亚胺 (19 g， 0.1 1 mol)和偶氮二异丁腈 (0.60 g， 3.69 mmol), 80°C回流反应 6小时， 50°C反应 12小时。 过滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤 (20 mL )， 滤液用饱和硫 代硫酸钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 滤液减压浓缩， 得到 2,3-二 (溴甲基)吡嗉 47b (6 g， 黄色油状物)， 产率： 66.0%。
MS m/z (ESI): 266.9 [M+l ]
第二歩
6-三苯甲基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- W吡嗦
将 2,3-二 (溴甲基)吡嗪 47b (400 mg, 1.51 nimol)溶解于 20 mL Ν,Ν-二甲基甲酰 胺中，加入 5 mL三苯甲基胺 (1.18 g， 4.52 mmol)的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺溶液。 0°C下， 加入 1 mL N,N-二异丙基乙胺，反应 1小时。加入 lOO niL水，用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3), 合并有机相， 依次用饱和氯化铵溶液 (50 mLx2)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 6-三苯甲基 -5,7-二氢吡 咯并 [3,4-6]吡嗪 47c (800 mg， 褐色固体)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。 MS m/z (ESI): 363.1 [M+l]
第三歩
6,7-二氢 -5//-吡咯并 [3,4-6]吡嗪
将粗品 6-三苯甲基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4-δ]吡嗪 47c (250 mg, 0.69 mmol)溶解于 15 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 12小时。减压浓缩， 得到粗品 6,7-二氢 -5H- 吡咯并 [3,4-6]吡嗪 47d (80 mg, 棕色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第四歩
4-[[3-(5,7-二氢吡咯并 [3,4-6]吡嗪 -6-羰基) - 4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮 将 2-氟 -5- [(4-氧代 -3H -酞嗉 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (246 mg, 0.83 mmol)溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (391 mg, 1.03 mmol) , 粗品 6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-6]吡嗉 47d (80 mg， 0.69 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (178 mg, 1.38 mmol), 反应 12小时。减 ffi浓缩， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用泡和氯化钠溶液洗涤 (50 mL> 2), 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物， 得到 4-[[3-(5,7-二氢吡咯并 [3,4-6]吡嗪 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基 ]-2H-酞嗪 -1-酮 47 (42 mg, 白色固体)， 产率： 15.2%。
MS m/z (ESI): 402.1 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.04 (br. s, 1H)5 8.44-8.49 (m, 3H), 7.73-7.80 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.11 -7.15 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.31 (s, 2H) 实施例 48
4-[4-氟 -3-(4,5«,6,7,8,8« -六氢吡咯并 [3,4-W[l,2,3]三唑并 [1 ,5- [1,4]噁嗪 -7-羰基)苄 基] -2H-酞嗉- 1-酮
Figure imgf000092_0001
第一歩
4,5α,6,7,8,8α-六氢吡咯并 [3,4- 6][1,2,3]三唑并 [1,5- [l,4]噁嗪盐酸盐 将 5i/，6,8,8fl-四氢吡咯并 [3,44][1,2,3]三唑并 [1,5- 1,4]噁嗪 -7(4H)-甲酸叔丁酯
48a (1.20 g， 4.50 mmol, 采用公知的方法"专利 WO2009071657"制备而得)溶解于 20 mL 2 M 氯化氢的 1,4-二氧六环溶液， 反应 12 小时。 减压浓缩， 得到粗品 4，5fl,6,7,8,8a-六氢吡咯并 [3，4-6][1,2,3]三唑并 [1,5- [1,4]噁嗉盐酸盐 48b (1.10 g， 棕 色固体)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第二歩
4-[4-氟 -3-(4,5fl,6,7,8,8a-六氢吡咯并 [3,4-6][1,2,3]三唑并 [1,5 [1,4]噁嗪 -7-羰基)苄 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟- 5-[(4-氧代 -3H-『 -l-基)甲基]苯甲酸 lc(300mg， 1 mmol)溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (568 mg， 1.50 mmol), 粗品 4,5fl,6,7,8,8a-六氢吡咯并 [3,4- ]Π,2,3]三唑并 [1,5-ί/][1,4]噁嗪盐酸 盐 48b(303 mg， 1.50 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.6 mL， 3 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 50mL水， 用二氯甲烷萃取 (50mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展 开剂体系 A纯化所得残余物，得到 4-[4-氟 -3-(4,5a,6,7,8,8rt-六氢吡咯并 [3,4-6][1,2,3] 三唑并 [1,5- [1,4]噁嗉 -7-羰基)苄基] -2H-酞嗪 -1-酮 48 (320mg, 白色固体)， 产率： 71.7%。
MSm/z (ESI): 447.1 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i6): δ 12.59 {br. s, IH), 8.25-8.27 (m, IH), 7.82-7.98 (m, 3H), 7.67 (s, IH), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, IH), 5.29-5.33 (m, IH), 5.02-5.08 (m, IH), 4.36-4.57 (m, IH), 4.35 (s, 2H), 4.15-4.34 (m, IH), 3.95-4.05 (m, IH), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.13-3.15 (m, IH) 实施例 49
4- [[4-氟- 3-(2-甲基 -5,7-二氢吡 -羰基)苯基]甲基 ]-2H-酞嗉小酮
Figure imgf000093_0001
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 l c (600 mg， 2.04 mmol)溶解于 15 mL N,N-二甲基屮酰胺中， 加入苯并三滅唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (1.39 g, 3.67 mmol), 2-甲基- 6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4- 嘧啶 49a (304 mg， 2.25 mmol , 采用 公知的方法"专利 WO2006127530"制备而得)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺（1.8 mL， 10.20 mmol), 反应 12小吋。 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟_3-(2-甲基- 5,7-二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1- 酮 49 (】00 mg, 白色固体)， 产率： 11.8%。
MS m/z (ESI): 416.1 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.16 (br. s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.78 (m , 3H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 4.96 (m， 2H), 4.70 (m， 1H), 4.63 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 2.73 (s, 3H) 实施例 50
4—[[4-氟 -3-[5-(3-吡啶基甲基) - 3,3a,4,6,7,7fl-六氢 吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基]苯基]
Figure imgf000093_0002
将 4-[[3-(l ,3,3fl,4,5,6,7,7fl-八氢吡咯并 [3，4-cj吡啶 -2-羰基) - 4-氟-苯基]甲基] - 2H- 酞嗪 - 酮 46 (90 mg, 0.22 mmol)溶解于 15 mL 1 ,2二氯乙烷中，加入吡啶 -3-甲醛 (36 mg, 0.33 mmol), 回流反应 1.5小时。冷却至室温， 加入氰基硼氢化钠 (28 mg， 0.44 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-[5-(3-吡 啶基甲基) -3,3ί?,4,6，7,7α-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基]苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1- 酮 50 (31 mg， 白色固体)， 产率： 28.4%。
MS m/z (ESI): 498.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 6 8.67 (d, 1H), 8.56 (t, 1 H), 8.36 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 4.40 (s， 2H), 4.08 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.63 (m, m) 实施例 51
4-[【4-氟 -3-[2-(3-吡啶基甲基) -3,3α,4,6，7,7α-六氢 -I H-吡咯并 [3,4-c]吡啶 -5-羰基]苯基]
Figure imgf000094_0001
将 4-[[3-(1,2，3,3"，4,6，7,7"-八氢吡咯并 [3，4-c]吡啶 -5-羰基) -4-氟-苯基〗甲基 ]-2H- 酞噪小酮 30 (100 mg, 0.25 mmol)溶解于 20 mL 1 ,2二氯乙烷中， 加入吡啶 -3-甲酸 (50 mg, 0.44 mmol), 回流反应 3小时。 冷却至室温， 加入氰基硼氢化钠 (50 mg， 0.61 mmo】)，反应 12小时。加入 15 mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲垸萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂 体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-[2-(3-吡啶基甲基) -3 ,4,6,7,7Ω-六氢 -1H- 吡咯并 [3,4-C]吡啶 -5-羰基]苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 51 (21 mg,浅黄色固体)，产率: 17.3%。
MS m/z (ESI): 498.2 [M+l ]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.62 (s, 1H)， 8.54 (s, IH), 8.47 (d, IH), 7.75 (m, 3H), 7.27 (m, 4H), 7.01 (m, IH), 4.29 (s, 2H)， 3.77 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.52 (m, IH), 3.30 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.42 (m, 2H)， 2.23 (m, I H) 实施例 52
4-[[3-[(4 ,7ai?)-l-甲基 -3,4,4",5,7,7ί?-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯
Figure imgf000094_0002
第一歩
(4aW,7a ?)-6-苄基 -1 -甲基 -3,4,4Ω,5,7,7ί/-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 将 (4^，7" - 6-苄基 -1 ,2,3，4,4",5,7,70-八氢吡咯并[3,4-6]吡啶 41a (2.30 g， 10.60 mmol)溶解于 50 mL l,2-二氯乙垸屮， 加入 37%ψϊ¾·溶液 (2.6 mL， 31 .90 mmol), 反 应 2小时， 加入三乙酰氧基硼氯化钠 (1 1.20 g， 53 mmol), 反应 12小时。 滴加 1 M 氢氧化钠溶液至反应液 pH为 8， 川二氣甲烷萃取 (40 mL>O), 合并有机相， 用无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品 (4a ?,7a/?)-6H l- ^¾-3,4，½,5,7，7"- 六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 52a (2.30 g, 浅黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下 一歩反应。
MS m/z (ESl): 231.2 [M+1 ]
第二歩
(4α/?,7α ?)-1-甲甚 -2,3,4,4",5,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-6】吡啶 将粗品 (4a 7aW)-6-苄基 -1-甲基 -3,4，4a,5,7，7a-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 52a
(2.30 g, 10 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入 0.23 g 10%钯/碳， 氢气置换三次， 反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 (4^,7" 小甲基 -2,3,4,4«,5,6,7,7«- 八氢吡咯并 [3,4-/>]吡啶 52b (1.10 g， 黄色回体)， 产物不经纯化直接进行下一歩反 应。
MS m/z (ESI): 141.1 [M+1]
第三歩
4-[[3-[(4α/?,7α/?)-1-甲基 -3,4,4α,5,7,7"-六氢 -2H-吡咯并 [3,4- W吡 1 -6-羰基] -4-氟-苯 基]甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (2.30 g， 7.80 mmol)溶解于 40 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (4.40 g, 1 .70 mmol) , 粗品 (4c^,7"/ - 甲基 -2,3,4,4α,5,6,7，7α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 52b (1.10 mg, 7.80 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (4.3 mL， 23.40 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩.， 加入 40 mL水， 用二氯甲垸萃取 (40 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和 碳酸氢钠溶液 (30 mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 进一歩用薄 层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[(½i?，7 )-l-甲基 -3,4,4fl，5，7，7a-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-0]吡啶 -6-羰基 -氟-苯基〗甲基 ]-2 -酞嗪小酮 52 (1.10 g, 白色固体)， 产率： 33.6%。
MS m/z (ESI): 421.2 [M+1]
]U NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.55 (br. s, IH), 8.46 (d, 】H), 7.74-7.78 (m, 4H), 7.29-7.31 (m, 1H)， 7.00-7.05 (m, IH), 4.28 (s, 2H), 3.67-3.96 (m, 2H), 3.31-3.49 (m, 2H), 2.79-2.94 (m, I H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (m, IH), 1.26-1.85 (m, 6H) 实施例 53
4-[[3-[(4" & 7β5)-1 -甲基 -3,4，4«,5，7，7 六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] - 4-氟-苯基] 甲基] -2H-酞嗪小酮
Figure imgf000096_0001
第一歩
(4a5,7a5)-6-苄基小甲基 -3,4，4 ,5,7,7(ϊ-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 将 (4fl&7fl5)-6-苄基 -1 ,2，3,4,4α,5,7,7ο-八氢吡咯并 [3,4-W吡啶 39e (1 .17 g， 5.40 mmol)溶解于 25 mL l ,2-二氯乙垸中， 加入 37%甲醛溶液 (1.3 mL， 16.20 mmol), 反 应 2小时， 加入三乙酰氧 S硼氢化钠 (5.70 g， 27 mmol), 反应 12小时。 滴加 1 M 氢氧化钠溶液至反应液 pH为 8， 用二氯甲垸萃取 (40 mLx3)， 合并有机相， 用无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品 (4a5,7aS 6-苄基 -1-甲基 -3,4, 5,7,7« - 六氢 -2/7-吡咯并 [3,4- W吡啶 53a (1 g， 浅黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一 步反应。
第二歩
(4 &7α5)-1-甲基 -2,3,4,4β,5,6,7，7α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 将粗品 (4a^,7a^-6-苄基 -1-甲基 -3,4,4 ,5,7,7α-六氢- 2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 53a (1 g， 4.30 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入 0.10 g 10%钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 (4«&7 5)小甲基 -2,3,4， 5,6,7,7α-八氢吡 咯并 [3,4-6]吡啶 53b (0.60 g， 浅黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。 MS m/z (ESI): 141.1 [M+l ]
第三歩
4-[[3-[(4flS,7oS)-l -甲基- 3,4,4 ,5,7,7fl-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯 基]甲基] -2H-酞嗉 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基 i苯甲酸 le (1.27 g， 4.27 mmol)溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (2.40 g, 6.40 mmol)，粗品 (4aS,7a¾-l-甲基 -2,3,4,4β,5,6,7,7α-八氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 53b (0.60 g, 4.27 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (2.4 mL， 12.80 mmol), 反应】 2小时。 减压浓 缩， 加入 40 mL水， 用二氯甲烷萃取 (40 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢 钠溶液 (30 mLx2)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 用氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 进一歩用薄层色 谱法以展丌剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[(4a&7aS)-l -甲基 -3,4,4 ,5,7,7«- 六氢 -2H-吡咯并 [3,4-b]吡啶 -6-羰基] -4-氟-苯基〗甲基] -2H-酞嗪 - 酮 53 (0.60 g， 白色 固体)， 产率： 33.3%。 MS m/z (ESI): 421 .2 [M+l ]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.67 (br. s, 111), 8.45 (d, I H), 7.74-7.81 (m, 4H), 7.29-7.30 (m, IH), 7.00-7.05 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 3.66-3.99 (m, 2H), 3.31 -3.46 ( , 2H), 2.81-2.96 (m, IH), 2.56 (s, 3H), 2.23 (m, IH), 1.26-1.86 (m, 6H) 实施例 54
4-[[4-氟 -3-[2- (三氟甲基) -5,7- - 嘧啶 -6-羰基]苯基]甲基 ]-2H-酞嗪 -1 -
Figure imgf000097_0001
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酸 lc (250 mg， 0.87 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (989 g， 2.61 mmol), 2- (三氟甲基) -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4- 嘧啶 54a (200 mg， 1.04 mmol, 采用公知的方法"专利 WO2006127530"制备而得)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (756 μL , 4.35 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物， 得到 4-[[4-氟 -3-[2-(三氟甲基) -5,7-二氢吡咯并 [3 ,4-d\嘧啶 -6-羰基]苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮 54 (35 mg， 黄色固体)， 产率： 8.6%。
MS m/z (ESl): 470.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.69 {br. s, IH), 8.71 (d, IH), 8.46 (m, 1H>, 1 9 (m, 3H 7.42 (m, 2H), 7—] 3 (t, IH), 5.07 (m, 2H), 4.77 (m, 2H). 4.32 (s， 2H) 实施例 55
4- [[4-氟 -3-(l-氧化 -5,7-二氢 基)苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮
Figure imgf000097_0002
ίλ N
N HCI
HCI O
8a ,5a 55b 55c
Figure imgf000098_0001
少
5,7-二氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-甲酸叔丁酯
将 6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-6]吡啶盐酸盐 8a (313 g， 2 mmol)溶解于 30 mL甲醇 中， 加入三乙胺 (l mL， 7 mmol), 冰浴下， 加入二碳酸二叔丁酯 (655 mg， 3 mmol), 室温反应 6 小时。 减压浓缩， 得到粗品 5,7-二氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-甲酸叔丁酯 55a (450 mg, 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第二歩
1-氧化- 5，7-二氢吡咯并 [3,4-W吡啶 -6-甲酸叔丁酯 将粗品 5,7-二氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-甲酸叔丁酯 55a (330 mg, 1.50 mmol)溶解 于 20 mL二氯甲垸屮， 加入 | 氯过氧苯甲酸 (345 mg， 2 mmol), 反应 16小时。 加 入 50 mL饱和碳酸钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 1-氧化 -5,7-二氢吡咯并 [3,4-b]吡啶 -6-甲酸 叔丁酯 55b (250 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第三步
氧化 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-6]吡啶盐酸盐
将 氧化 -5,7-二氢吡咯并 [3，4- ]吡啶 -6-甲酸叔丁酯 55b (931 mg, 4 mmol)溶解 于 20 mL 2 M氯化氢的 1 ,4-二氧六环溶液中， 反应 16小时。 减压浓缩， 得到粗品 1 -氧化 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3.4-6]吡啶盐酸盐 55c (690 mg, 白色固体)， 产物不经 纯化直接进行下一歩反应。
第四歩
4-[[4-氟 -3-(1-氧化 -5,7-二氢吡咯并 [3,4-6]吡啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嚓 -1 -基)甲基]苯甲酸 lc (300 mg, 1 mmol)溶解于 20 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酷 (570 mg, 1.50 mmol), 粗品 1-氧化 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-6]吡啶盐酸盐 55c (175 mg, 1 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (0.5 raL, 3 mmol),反应 18小时。减压浓缩，加入 80 mL 饱和碳酸钠溶液，用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)，合并有机相，减压浓缩，加入 100 mL 乙酸乙酯，依次用水 (30 mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL><2)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4- [[4- 氟- 3-(l -氧化 -5，7-二氢吡咯并 [3,44]吡½-6-羰基)苯基]甲基 ]- 2 酞嗪 -1 -酮 55 (60 mg, 白色问体)， 产率： 14.4%。
MS m/z (ESI): 417.1 [M+l]
'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1 0.27 (br. s, IH), 8.55-8.45 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 3H), 7.74-7.66 (m, 111), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, IH), 7.11 -7.09 (m， I H), 5.02 (s, 2H), 4.68 (s, 2F1), 4.31 (s, 2H) 实施例 56
1 -酮
Figure imgf000099_0001
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基]苯甲酸 lc (250 mg, 0.87 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (593 mg, 1.57 mmol), 6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-ί ]嘧啶盐酸盐 56a (】35 mg， 1.04 mmol, 采用公知的方法"专利 WO2006127530"制备而得)和 N，N-二异丙基乙胺 (756 μL, 4.35 mmol), 反应 12小时。减压浓缩， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-(5,7-二氢吡咯 并 [3,4- 嘧啶 -6-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 56 (36.72 mg， 白色固体)， 产 率： 10.5%。
MS m/z (ESI): 402.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.05 (d, IH), 8.64 (d, IH), 8.36 (d, IH), 7.90 (s, IH), 7.86 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.23 (t, IH), 5.18 (s, IH), 5.03 (s, IH), 4.75 (s, I H), 4.67 (s, IH), 4.42 (s, 2H) 实施例 57
4— [[4-氟 -3-[5-[[6- (三氟甲基) -3-吡啶基]甲基] -3,3Ω,4,6,7,7β-六氢 -I H-吡咯并 [3,4-c]吡 啶 -2-羰基]苯基]甲基] -2H-酞嗪- 1 -酮
Figure imgf000100_0001
46 57
将 4-[[3-(】,3,3"，4，5,6,7,7 -八氢吡咯并 [3,4-c]吡啶 -2-羰基) -4-氟-苯基]甲基] -2H- 酞嗦小酮 46 (80 mg, 0.20 mmol)溶解于 15 niL 1,2二氯乙垸屮， 加入 6- (三氟甲基) 吡啶 -3-甲醛 (63 mg， 0.35 mmol), 回流反应 2小时。 冷却至室温， 加入氰基硼氢化 钠 (32 mg， 0.50 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯 萃取 (20 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)，无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄 /S色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4- 氟 -3-[5-[[6- (三氟甲基) -3-吡啶基]甲基] -3,3a,4,6,7，7a-六氢 -1H-吡咯并 [3,4-cl吡啶 -2- 羰基]苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 57 (17 mg， 白色固体)， 产率： 15.3%。
MS m/z (ESI): 566.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 12.62 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.26 (d， 1H), 7.95-7.75 (m, 6H), 7.47-7.27 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.56-3.36 (m, 2H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H)， 2.33 (br, 2H), 2.14 (br, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.50 (br, 2H) 实施例 58
4-[[4-氟 -3-[2-[(2-甲基 -3-吡啶基)氧基] -5,7_二氢吡咯并 嘧啶 -6-羰基]苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -I -酮
Figure imgf000100_0002
第一歩
2-甲基异硫脲碘酸盐
将硫脲 (122 g, 1.61 mmol)溶解于 814 mL甲醇屮， 滴加碘甲烷 (114 mL， 1.83 mmol), 回流反应 0.5小时。 减压浓缩， 残余物依次 ffl 200 mL乙醚和 100 mL屮醇 洗涤， 减压浓缩， 得到 2-甲基异硫脲碘酸盐 58a (325 g, 色阆体)， 产率： 92.8%。
一 |
一.少
2-甲巯¾-5//-吡咯 [3,4- 嘧啶 -6(7/ -屮酸叔 '酯 将 3-氧代吡咯烷 -1-屮酸叔丁酯 (1 g， 5.4 mmol)溶解于 1,1-二甲氧基 -Ν,Ν-二甲 基甲胺 (6.6 mL, 49.36 mmol)中， 回流 2小时， 减压浓缩， 残余物用 iK己烷洗涤 (20 mLx3), 得到黄色固体。
将上述黄色固体溶解于 40 mL乙醇中，依次加入 2-甲基硫脲 58a (2.35 g, 10.80 mmol)和乙醇钠 (0.55 g， 8.10 mmol), 回流反应 5小时， 50°C反应！2小吋， 再回流 反应 4小时。 加入 30 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到 2-甲巯基 -5H-吡咯 [3,4-ifj嘧啶 -6(7/ )-甲酸叔丁酯 58b (500 mg, 白色固体)， 产率： 34.7%。
MS m/z (ESI): 268.1 [M+l ]
第三歩
2-甲磺酰基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- ]嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 将 2-甲巯基 -5H-吡咯 [3,4-if]嘧啶 -6(7/ )-甲酸叔丁酯 58b (100 mg, 0.37 mmol) 溶解于 10 mL二氯甲垸中，冷至 0°C，滴加 3 mL间氯过氧苯甲酸 (193 mg, 0.78 mmol) 的二氯甲烷溶液， 0Ό反应 1小时， 室温反应 15小时。 加入 40 mL饱和亚硫酸钠 溶液和饱和碳酸氢钠溶液的混合溶剂 (V/V = 1/1)， 用二氯甲烷萃取 (40 mLx2)， 合 并有机相， 用饱和食盐水洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 2-甲磺酰基 -5,7-二氢吡咯 并 [3,4- 嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 58c (90 mg, 白色固体)， 产率： 80.4%。
MS m/z (ESI): 300.1 [M+l ]
第四歩
2-[(2-甲基 -3-吡啶基)氧基] -5,7-二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 将 2-甲磺酰基 -5，7-二氢吡咯并 [3，4-c |嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 58c (100 mg, 0.33 mmol), 2-甲基吡啶 -3-醇 (36.50 mg， 0.33 mmol)和碳酸钾 (46.10 mg， 0.33 mmol)溶 解于 6 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 80°C反应 1小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃 取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和食盐水洗漆 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 2-[(2-甲基 -3-吡啶基)氧基] -5,7-二氢吡咯并 [3,4 ^嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 58d (71.40 mg, 白色固 体)， 产率： 65.1%。 MS m/z (ESI): 329.1 [M+1 J
第五歩
2-[(2-甲基 -3-吡啶基)氧基] -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-J]嘧啶盐酸盐 将 2-[(2-甲基 -3-吡啶基)氧基] -5，7-二氢吡咯并 [3,4-ί ]嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 58d (80 mg, 0.24 mmol)济解于 5 mL二氯甲 中， 加入 5 mL 2.5 M氯化氢的 1，4-二氧六环 溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到粗品 2-[(2-甲基 -3-吡啶基)氧基] -6,7-二氢 -5H- 吡咯并 ,4-^]嘧啶盐酸盐 58e (56 mg,灰白色固体)，产物不经分离直接用于下歩反 应。
MS m/z (ESI): 229.1 [M+1]
第六歩
4-[[4-氟 -3-[2-[(2-甲基 -3-吡啶基)氧基] -5,7-二氯吡咯并 [3，4-c/]嘧啶 -6-羰基]苯基]甲 基] -2H-酞嗪 -1 -酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基]苯甲酸 lc (70 mg, 0.23 mmol)溶解于 8 mL N，N-二甲基屮酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (160 mg, 0.41 mmol),粗品 2-[(2-甲基 -3-吡啶基)氧基] -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-tf]嘧啶盐 酸盐 58c (56 mg, 0.24 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (200 1.15 mmol), 反应 12 小时。 加入】 5 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开 剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-[2-[(2-甲基 -3-吡啶基)氧基] - 5,7-二氢吡 咯并 [3,4- 嘧啶 -6-羰基]苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮 58 (51 mg, 白色固体)， 产率- 42.9%。
MS m/z (ESI): 509.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.61 (s, 1H)， 8.47 (d， 1H)， 8.38 (d, I H), 8.26 (d, IH), 7.98 (s, IH), 7.93-7.73 (m, 2H)， 7.60 (t, 1H)， 7.55-7.35 (m, 2H), 7.34-7.23 (m， 2H) 4.83 (s, 1H)， 4.76 (s, 1H)， 4.55 (s, IH), 4.51 (s, IH), 4.34 (d, 2H), 2.27 (s, 3H) 实施例 59
4-[[4-氟 -3-(2-甲磺酰基 -5,7-二氢吡咯并 嘧啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪小
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
第一步
2-甲磺酰基 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3，Uj嘧啶盐酸盐 将 2-甲磺酰基 -5,7-二氢吡咯并 [3，4-t/]嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 58c (100 mg， 0.33 mmol)溶解于 6 mL 2.5 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液中， 反应 18小时。减压浓缩， 得到粗品 2-甲磺酰基 -6，7-二氢 -5H-吡咯并 嘧啶盐酸盐 59a(78.80 mg, 白色固 体)， 产物不经分离直接用于下步反应。
第二歩
4-[[4-氟 -3-(2-甲磺酰基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗉 -1- 酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (100 mg, 0.34 mmol)溶解于 4 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (95 mg, 0.50 mmol), 2-甲磺酰基 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-c/]嘧啶盐酸盐 59a (78.80 mg, 0.34 mmol), 1-羟基苯并三唑 (54 mg， 0.40 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺（130 mg， 1.01 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 80 mL乙酸乙酯， 依次用水 (20 mL><3)、 饱 和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱 法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3-(2-甲磺酰基 -5，7二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2/ -酞嗪-1-酮59 (60 11¾， 白色固体)， 产率： 37.5%。 MS m/z (ESI): 480.1 [M+l]
!H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.89-8.73 (d, IH), 8.48-8.45 (m, IH), 7.81-7.76 (m, 3H): 7.44-7.41 (m, 2H), 7.14 (t, IH), 5.13-5.11 (d, 2H), 4.85-4.80 (d, 2H)， 4.32 (s, 2H), 3.38-3.34 (d, 3H) 实施例 60
4-[4-氟 -3-(4,5«,6，7，8,8fl-六氢吡咯并 (4-甲基) -[3,4-6][1，2，3]三唑并 [l ,5-i J[l ,4]噁嗉 -7- 羰 酮
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000104_0001
第一步
6-氧杂 -3-氮杂二环 [3.1.0]环己垸 -3-甲酸叔丁酯 冰浴下，将 2,5-二氢吡咯小甲酸叔丁酯 14a (2 g， 11.80 mmol)溶解于 40 mL二 氯甲烷中， 加入间氯过氧苯甲酸 (3.47 g， 14.10 mmol), 室温反应 12小时。 过滤， 滤饼用石油醚洗涤， 滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mLx3)、 饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mL),减压浓缩，得到粗品 6-氧杂 -3-氮杂二环 [3.1.0]环己垸 -3-甲酸叔丁酯 60a (2 g， 浅黄色油状物)， 产物不经分离直接用于下歩反应。
第二歩
3-叠氮 -4-羟基-吡咯熄 -1 -甲酸叔丁酯
将粗品 6-氧杂 -3-氮杂二环 [3.1.0]环己垸 -3-甲酸叔丁酯 60a (2 g, 10.78 mmol) 溶解于 40 mL甲醇和水 (V/V = 8:1)混合溶剂中， 加入氯化铵 (1.26 g, 23.60 mmol) 和叠氮化钠 (2.10 g， 32.34 mmol), 80°C反应 7小时。 加入 30 mL饱和碳酸氢钠溶 液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 得到粗品 3-叠氮 -4-羟基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 60b (1.60 g， 褐色油状物)， 产物不经分离直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 129.1 [M- 100+1]
第三步
3-叠氮 -4-丁 -2-炔氧-吡咯垸小甲酸叔丁酯
冰浴下， 将粗品 3-叠氮 -4-羟基 -P比咯烷 -1-甲酸叔丁酯 60b (0.50 g， 2.19 mmol) 溶解于 10 mL四氢呋喃中， 加入氢化钠与矿物油混合物 (0.14 g， 60%, 3.28 mmol), 反应 30分钟，加入 1-溴 -2-丁炔 (0.3 mL, 3.28 mmol),室温反应 12小时。加入 10 mL 水和 30 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 3-叠氮 -4-丁 -2-炔氧-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 60c (1.60 g, 褐色油状物)， 产物不经分离直接用于下步反应。
MS m z (ESI): 181.1 [M- 100+1]
第四歩
5Ω,6,8，8«-四氢吡咯并 (4-甲基) -[3,4-6][1,2,3]三唑并 [1，5-ί ][1 ,4]噁嗪 -7(4H 甲酸叔丁 将粗品 3-叠氮 -4-丁 -2-炔氧-吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 60c (0.60 g, 2.10 mmol)溶解 于 12 mL二甲苯中， 140Ό反应 7小时。 减压浓缩， 得到粗品 5 ,6,8,8α-四氢吡咯 并 (4-甲基) -[3,4-6][1,2,3]三唑并 [1,5- ][1，4]噁嗪 -7(4H>甲酸叔丁酯 60d (0.60 g，棕色 固体)， 产物不经分离直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 281.2 [M+l]
第五步
4,5Λ,6,7,8,8 -六氢吡咯并 (4-甲基) -[3,44] [1 ,2,3]三唑并 [1，5- J] [1，4]噁嗪盐酸盐 将粗品 5a,6,S,8a-四氢吡咯并 (4-甲基) -[3,4- ][1 ,2,3]三唑并 [l,5-d][l,4]噁嗪 -7(4H)-甲酸叔丁酯 60d (600 mg, 2.10 mmol)溶解于 10 mL 2.5 M氯化氢的 1,4-二氧 六环溶液中， 反应 4 小时。 减压浓缩， 得到粗品 4,5fl,6,7,8,8a-六氢吡咯并 (4-甲 基) -[3,4-έ][1，2，3]三唑并 [1，5-ί/][1,4]噁嗪盐酸盐 60e (0.46 g，棕色固体)，产物不经纯 化直接进行下一歩反应。
MS m/z (ESI): 181.1 [M+l]
第六歩
4-[4-氟 -3-(4,5fl,6,7,8,8 -六氢吡咯并 (4-甲基 )-[3,4- ][1，2，3]三唑并 [1,5-J][1,4]噁嗪 -7- 羰基)苄基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (275 mg, 0.93 mmol)溶解于
10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 4，5Ω,6,7,8,8Ω-六氢吡咯并 (4-甲基 )- [3，4-6][1，2,3] 三唑并 [1,5- 卩,4]噁嗪盐酸盐 60e(300 mg， 1.38 mmol), 苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四 甲基脲六氟磷酸酯 (523 mg, 1.38 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.5 mL, 2.76 mmol), 反应 12小时。减压浓缩， 用二氯甲烷萃取 (50mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展 开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 4-[4-氟 -3-(4,5",6,7,8，8a-六氢吡咯并 (4-甲 基 )-[3,4- ][1,2,3]三唑并 [1,5- [1,4]噁嗪 -7-羰基)苄基 ]-2H-酞嗪 -1-酮 60 (170 mg, 白 色固体)， 产率： 40.0%。
MS m/z (ESI): 461.1 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.99 (s, 1H)， 8.45-8.48 (m, 1H).7.73-7.82 (m， 3H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 5.31-5.22 (m, 1H)， 5.00-5.19 (m， 1H), 4.22-4.30 (m, 4H), 4.19-4.20 (m, 1H)， 3.60-3.72 (m, 3H), 2.29 (s, 3H) 实施例 61
4-[[4-氟 -3-(2-甲巯基 -5,7-二氢 基)苯基]甲基 ]-'2/J-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
第一步
2-甲巯基 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 嘧啶盐酸盐 将 2-甲巯基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 58b (100 mg.0.37 mmol) 溶解于 4 mL二氯甲垸中， 加入 3 mL 2.5 M氯化氢的 1 ,4-二氧六环溶液， 反应 12 小时。减压浓縮，得到粗品 2-甲巯基 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4- 嘧啶盐酸盐 61a (45 mg, 黄色固体)， 产物不经分离直接用于下歩反应。
第二步
4-[[4-氟 -3-(2-甲巯基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- ]嘧啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (100 mg, 0.37 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入粗品 2-甲巯基 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-ί ]嘧啶盐酸 盐 61a (62 mg， 0.37 mmol), 1-羟基苯并三唑 (230 mg， 0.61 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基 乙胺 (0.3 mL，1.70 mmol)，反应 12小时。加入 10 mL水，用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[4-氟 -3- (2-甲巯 基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 61 (30 mg, 白色固 体)， 产率： 19.7%。
MS m/z (ESI): 448.1 [M+l]
'H NMR (400 MHz, DMSO-i 0): 6 12.61 (s, 1H)， 8.51 (d, 1 H), 8.25 (d, 1H)， 7.97 (d, 1H), 7.96-7.79 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.56-7.36 (m, 2H), 7.36-7.17 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.52 (s, 3H) 实施例 62
4-[[3-[(4«S,7 )-4-甲基-氟 -23，4a,5,7,7a-六氢吡咯并 [3，4- 6][1,4]噁嗪 -6-羰基] -4-氟-
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000107_0001
第一步
(4aS,7o¾-4-苄基 -3,4Ω,5,6,7,7Ω-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-W[l，4]噁嗪 将 (+)-酒石酸(5.15 g， 34.36 mmol)溶解于 30 mL的甲醇中， 加热至 60°C， 滴加】0 mL 4-苄基 -3，4fl，5,6,7，7fl-六氢 -2H-吡咯并 [3,4- [1,4]噁嗪 14e (7,50 g， 34.36 mmol)的甲醇溶液， 冷却至 49°C , 反应 30分钟。 冷却至 0°C， 过滤， 固体用冷却 的 300 mL乙醇和甲醇 (V V = 2: 1)混合溶剂洗涤， 得到的粗产物用 50 mL甲醇重结 晶， 将重结晶母液减压浓缩， 所得残余物溶解于 50 mL水中， 滴加 6 M氢氧化钠 溶液至反应液 pH为 12， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液压浓缩， 得到 (4a&7i/ ?)-4-苄基 -3，4 ,5,6,7,7α-六氢 2H-吡咯并 [3,4- W[l ,4]噁嗪 62a (1.60 g， 无色油状物）， 产率： 42.6%。
第二歩
(½&7^)-4-苄基 -2,3,½,5,7，7α-六氢吡咯并 [3,4-6][1 ,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 将 (½&7cii?)-4-苄基 -3,½,5,6,7，7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6][1 ,4]噁嗪 62a (1.60 g， 7.30 mmol)溶解于 50 mL二氯甲垸中， 加入二碳酸二叔丁酯 （2.40 g， 11 mmol)和 三乙胺 (2 mL， 14.60 mmol), 反应 12小时。 加入 50 mL饱和氯化铵溶液， 用二氯 甲烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 粗品 (½&7^)-4-苄基 -2，3,4α,5,7,7α-六氢吡咯并 [3，4-δ][1 ,4]噁嗉 -6-甲酸叔丁酯 62b (3.07 g, 无色油状物)， 产物不经分离直接用于下步反应。
第三步
(4Ω&7 )-3，4，4fl, 5 ,7，7Λ-六氢 -2H-吡咯并 [3，4-6] [ 1 ,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 将粗品 (4α5,7 )-4-苄基 -2，3,4Ω,5,7,7β-六氢吡咯并 [3，4-0][1 ,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁 酯 62b (3.07 g， 9.60 mmol )溶解于 100 mL甲醇中， 加入 300 mg 10%钯 /碳， 氢气 置换三次， 2 bar 下反应 12 小时， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 (½S,7iJi?)-3,4，4ii,5,7,7c<-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 62c (2 g， 无 色油状物)， 产物不经分离直接用于下歩反应。
第四歩
(½&7 i?)-4-甲基 -2,3,4β,5,7,7β-六氢吡咯并 [3,4-6][1,41噁嗪 _6-甲酸叔丁酯 将粗品 (½&7^)-3,4,½，5,7,7α-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6![1.4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 62c (2 g, 8.76 mmol)溶解于 100 mL二氯乙垸中， 加入 37%甲醛溶液 (1.40 g， 17.52 mmol), 反应 1小时， 冷却至 0°C， 加入三乙酰基硼氢化钠 (4.64 g， 21.90 mmol), 室温反应 12小时。 加入 80 mL饱和碳酸钠溶液， 用二氯甲垸萃取 (100 mLx3), 合 并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 (4 S,7oR)-4-甲基 -2,3,4β,5,7,7Ω-六氢吡咯并 [3，4- ][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 62d (1.80 g, 无色油状物)， 产物不经分离直接用于下歩反应。
第五歩
(4fl&7ai?)-4-甲基 -3，4a，5,6,7,7tz-六氢 -2H-吡咯并 [3,4- ][]，4]噁嗪盐酸盐 将粗品 (4 &7 )-4-甲基 -2,3,4a，5,7,7 -六氢吡咯并 [3,4-ό][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁 酯 62d (1.80 g， 7.40 mmol)溶解于 50 mL 4 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液中， 反应 12 小时。 反减压浓缩， 得到粗品 (4fl&7fli?)-4-甲基 -3，4α,5,6,7,7β-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6][1,4]噁嗪盐酸盐 62e (1.76 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
4-[[3-[(4aS,7oR)-4-甲基-氟 -2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并 [3,4-ό][1,4]噁嗪 -6-羰基] -4-氟- 苯基]甲基 ]-2H-酞嗪 -1-酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (2.45 g， 8.20 mmol)溶解于 60 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (3.73 g， 9.80 mmol) , Ν,Ν-二异丙基乙胺 (4.7 mL , 28.7 mmol)和粗品（4" & 7 )-4-甲基 -3,4β，5，6,7,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3,4-W[l,4]噁嗉盐酸盐 62e (1.76 g， 8.20 mmol),反应 12小时。 加入 100 mL饱和碳酸钠溶液和 100 mL二氯甲垸， 分离有机相， 减压浓 缩， 所得残余物中加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 4-f[3-[(4 S;7 )-4-甲基-氟 -2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并 [3，4-6][1,4]噁嗪 -6-羰基] -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪-】 -酮 62 (2.80 g, 白色固体)， 产率： 80.9%。
MS m/z (ESI): 423.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.46 (s, 1H)， 8.52-8.50 (m, 1 H), 7.82-7.80 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.95-3.65 (m， 5H)， 3.53-3.46 (m, 2H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.49 (s, 3H) 实施例 63
4-[[4-氟 -3-(2-甲氧基 -5，7-二 基)苯基 j甲基] -2H-酞嗉小酮
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
2-甲氧基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4-ci]嘧啶 -6-甲酸叔丁酯
将 2-甲磺酰基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- ]嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 58c (50 mg, 0.17 mmol) 溶解于 4 mL甲醇中，反应 10分钟，加入氢化钠与矿物油混合物 (10 m.g, 60%, 0.22 mmol), 反应 3小时， 滴力 n 0.5 mL水， 减压浓缩， 加入 70 mL乙酸乙酯， 用水 (10 mL)和饱和氯化钠溶液 (15 mLx2)洗涤。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 得到粗品 2-氧基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 63a (30 mg, 褐色油状物)， 产物不经分离直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 252.1 [M+l]
第二步
2-甲氧基 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-ί ]嘧啶盐酸盐 将 2-甲氧基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶 -6-甲酸叔丁酯 63a (78 mg, 0.31 mmol) 溶解于 mL二氯甲垸中， 加入 2 mL 2.5 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液， 反应 12 小时。减压浓縮，得到粗品 2-甲氧基 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4-ί]嘧啶盐酸盐 63b (31 mg, 白色固体)， 产物不经分离直接用于下歩反应。
第三歩
4-[[4-氟 -3-(2-甲氧基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮 将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基]苯甲酸 lc (90 mg, 0.30 mmol)溶解于 8 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入粗品 2-甲氧基 -6,7-二氢 -5H-吡咯并 [3,4- 嘧啶盐酸 盐 63b (50 mg， 0.31 mmol), 1-羟基苯并三唑一水物 (210 mg， 0.56 mmol)和 Ν,Ν- 二异丙基乙胺 (0.3 mL， 1.55 mmol), 反应 12小时。 加入] 5 mL水， 用乙酸乙酯萃 取 (25 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL <2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物> 得到 4-[[4- 氟 -3-(2-甲氧基 -5,7-二氢吡咯并 [3,4- 嘧啶 -6-羰基)苯基]甲基] -2H-酞嗪- 1 -酮 63 (20 mg, 白色固体)， 产率： 11.5%。
MS m/z (ESI): 432.2 [M+l]
'H NMR (400 MHz, DMSO-i¾: δ 12.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.25 (d， I H), 7.97 (d, 1H), 7.99-7.79 (m， 1H), 7.78-7.64 (m, 1H), 7.57-7.37 (m, 2H)， 7.35-7.17 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 4.49 (d, 2H)， 4.35 (s, 2H), 3.89 (s, 3H) 实施例 64
4-[[3-[(4 i?,7aS)-4-甲基-氟 -2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并 [3,4-Ζ>][1，4]噁嗪 -6-羰基] -4-氟-
Figure imgf000110_0001
第一歩
(4ai?,7fl5 4-苄基 -3,4a,5,6,7,7a-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-ft][l ,4]噁嗪 将 D- (-) -酒石酸 (5.15 g， 34.36 mmol)溶解于 30 mL的甲醇中， 加热至 60°C , 滴加 10 mL 4-苄基 -3,4a,5,6,7,7"-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-Λ](7,4]噁嗪 14e (7.50 g, 34.36 mmol)的甲醇溶液， 冷却至 49°C， 反应 30分钟。 冷却至 0°C， 过滤， 固体用冷却 的 300 mL乙醇和甲醇 (V/V = 2: 1)混合溶剂洗涤， 得到的粗产物用 50 mL甲醇重结 晶， 将重结晶母液减压浓缩， 所得残余物溶解于 50 mL水中， 滴加 6 M氢氧化钠 溶液至反应液 pH为 12， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液压浓缩， 得到 (4 ，7 S)-4-苄基 -3,4«,5,6,7，7 六氢 -2H-吡咯并 [3，4-6][1,4]噁嗪 64a (1.80 g， 无色油状物)， 产率： 48.0%。
第二歩
(4 ?，7a5)-4-苄基- 2,3,4«,5,7,7 -六氢吡咯并 [3,44][1,4：！噁嗉 -6-甲酸叔丁酯 将 (4ai?,7"5)-4-苄基 -3,4β,5，6,7,7β-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6][1,4]噁嗪 64a (1.80 g， 8.20 mmol)溶解于 40 mL二氯甲垸中， 加入二碳酸二叔丁酯 （2.70 g， 12.40 mmol) 和三乙胺 (2.3 mL， 16.40 mmol), 反应 12小时。 加入 50 mL饱和氯化钱溶液， 用 二氯甲烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 (4^,7^ 4-苄基 -2，3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并 [3，4-6][1，4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 64b (2.60 g, 无色油状物)， 产物不经分离直接用于下歩反应。
第三歩
(4ai?,7fl5 3,4,4a,5,7,7a-六氢 -2 -吡咯并 [3,4-0][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 将粗品 (4 ，7 5 4-苄基 -2,3，4α,5，7,7β-六氢吡咯并 [3,4-W[l ,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁 酯 64b (2.60 g, 8.16 mmol )溶解于 60 mL甲醇中， 加入 260 mg 10%钯 /碳， 氢气置 换三次， 2 bar下反应 4小时，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品
Figure imgf000111_0001
六氢 -2H-吡咯并 [3,4-/>][1 ,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 64c (1.80 g， 无色油状物)， 产物不经 分离直接用于下步反应。
第四歩
(½i?,7oS 4-甲基 -2，3,4α,5,7,7 -六氢吡咯并 [3,4- 6][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 将粗品 (4fl ?,7i75)-3,4, 5,7 -六氢 -2H-吡咯并 [3,4- [1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 64c (1.80 g, 7.88 mmol)溶解于 60 mL二氯乙垸中，加入 37%甲醛溶液 (1 mL， 11.80 mmol), 反应 1小时， 冷却至 0 °C， 加入三乙酰基硼氢化钠 (5 g， 23.60 mmol), 室 温反应 12小时。 加入 80 mL饱和碳酸钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx3), 合并 有机相，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到粗品 (½ ?,7rtS 4-甲基 ，3, 5,7,7α- 六氢吡咯并 [3,4-6][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 64d (2 g, 无色油状物)，产物不经分离直 接用于下步反应。
第五步
(4Ω ?,7Ω -4-甲基 -3,½,5,6,7,7a-六氢 -2H-吡咯并 [3，4-W[l ,4]噁嗪盐酸盐 将粗品 (4o ?,7aS -4-甲基 -2,3, 5,7,7«-六氢吡咯并 [3,4-Α][1,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁 酉旨 64d (2 g， 8.25 mmol)溶解于 50 mL 4 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液中， 反应 24 小时。减压浓缩，得到粗品 (4fli?,7aS)-4-甲基 -3,4 ,5,6,7，7α-六氣 吡咯并 [3,4-ό][1 ,4] 噁嗪盐酸盐 64e (1.76 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第六步
4-[[3-[(½i?,7fl5)-4-甲基-氟 -2,3,4a，5,7,7a-六氢吡咯并 [3,4-6j[l ,4]噁嗪 -6-羰基] -4- 氟-苯基]甲基] -2H-酞嗉小酮
将 2-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基]苯甲酸 lc (2.09 g， 7 mmol)溶解于 60 mL >^-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-1^^^'^-四甲基脲六氟磷酸酯(3.18 g， 8.40 mmol), Ν,Ν-二异丙基乙胺 (4 mL, 24.50 mmol) 和 (4 ,7ίώ 4-甲基 -3,4tf,5,6,7,7"- 六氢 -2H-吡咯并 [3,4-6][1 ,4]噁嗪盐酸盐 64e (1.52 g， 7 mmol), 反应 24小时。 加入 100 mL饱和碳酸钠溶液和 100 mL二氯甲垸， 分离有机相， 减压浓缩， 所得残余 物中加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用泡和氯化钠溶 液洗涤 (20 ml 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 4-[[3-[(4« 7 〕-4-甲基-氟 -2，3,4a,5,7,7a-六氢吡 咯并 [3,4-6][1，4]噁嗪 -6-羰基] -4-氟-苯基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 64 (1 .50 g， 白色固体)， 产率： 50.8%。
MS m/z (ESI): 423.1 [M+1]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.46 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 3H)， 7.44-7.42 (m， 1H), 7.36-7.34 (m， 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.95-3.65 (m, 5H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.49 (s, 3H) 实施例 65
4_[4_氟 _3_((5ί^,8ΰ;?)-4,5Ω,6,7,8,8"-六氢吡咯并 [3,4-6][l,2,3j三唑并 [】，5-ίί|[1,4]噁嗪
-7-羰基)苄基] -2H-酞嗪 -1-酮
0
Figure imgf000112_0001
将 4-[4-氟 -3-(4,5Ω，6,7,8,8Ω-六氢吡咯并 [3,4->][1,2,3]三唑并 [1,5- [1，4]噁嗪 -7- 羰基)苄基 ]-2H-酞嗪 -1-酮 48 (550 mg, 1.23 mmol)经 HPLC手性分离纯化，得到 4-[4- 氟 -3-((5^?,8oR)-4,5a,6,7,8,8£i-六氢吡咯并 [3，4-6〗[1,2,3]三唑并 [1,5- [1,4]啜嗪 -7-羰 基)苄基] -2H-酞嗪 -1-酮 65(240mg, 白色固体)， 产率： 99.9%。
MSm/z (ESI): 446.2 [M+l]
'HNMR (400 MHz, CD3OD-^): δ 8.35-8.38 (d， 1H)， 7.82-7.96 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.20-7.45 (m, 1H), 5.27-5.35 (m， 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.49-3.74 (m， H) 实施例 66
4-[4-氟 ^-^^^^^- ^ ，？^，^-六氢吡咯并 ^ ：^ ^三唑并 ^- ^噁嗪
-7 酮
Figure imgf000112_0002
将 4-[4-氟 -3-(4,5 ,6,7,8,8α-六氢吡咯并 [3，4-6][1,2,3]三唑并 [1,5-^[1,4]噁嗪 -7- 羰基)苄基; 1-2H-酞嗪 -1-酮 48 (550 mg, 1.23 mmol)经 HPLC手性分离纯化，得到 4-[4- 氟 -3-((5aS,8 5 4,5a，6,7，8,8 -六氢吡咯并 [3,4-6][1,2,3]三唑并 [1,5- [1,4]噁嗪 -7-羰 基)苄基] -2H-酞嗪 -1-酮 66 (290 mg， 白色固体)， 产率： 99.9%。
MS m/z (ESI): 446.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD-^): δ 8.35-8.37 (d, 1H), 7.83-7.96 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.20-7.45 (m， 1H), 5.28-5.35 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 4.61-4.63 (m, 1H), 4.40 (s, 2H)， 4.12-4.16 (m, 2H), 3.50-3.74 (m， 3H)
测试例：
生物学评价
例 1 PARP酶活性测定实验
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于 PARP酶活性的抑制作用。 以下所述的实验通过使用 TREVIGEN HT F同源聚 (二磷酸腺苷 4亥糖)多聚酶抑 制试剂盒（TREVIGEN HT F homogeneous PARP Inhibition Assay Kit , 货号. No4690-096-K) 来测定发明化合物对 PARP酶活性的抑制作用。实验基于 PARP参 与的 DNA修复过程需要消耗 NAD+， NAD+同时在另一反应中被用于将无荧光活 性的底物催化成高荧光活性的分子， 因此通过测定荧光信号的增强程度， 可得知 反应体系中 NAD+的水平， 从而计算测试化合物对 PARP酶活性的抑制程度。
实验的详细操作以及所用的试剂的配制， 如反应混合液 (reaction mix), 循环反 应混合液 (cyding mix)及缓冲液 (buffer)等，可参照 TREVIGEN HT F同源聚 (二磷酸 腺苷-核糖)多聚酶抑制试剂盒说明书。
实验步骤简述如下： 测试化合物溶解于二甲基亚砜， 随后用 b 缓冲液稀释到 实验所需浓度。 首先向圆底 96孔板中加入 25 μί， 200 nM, NAD+溶液， 随后加入 1 μL测试化合物溶液并设置复孔对照。之后向各孔中加入 25 μί.含有 DNA， PARP 酶和反应缓冲液的反应混合液。 在室温下温育 30分钟后， 向各孔中加入 50 μL循 环反应混合液， 避光条件下， 室温下温育 15〜40分钟。 随后加入 50 终止液， 在酶标仪上读取各孔的荧光值 （Ex544 nm， Em590 nm)。 通过 NAD+标准曲线方程 可计算出化合物对 PARP酶活性的抑制率。 化合物的 IC5o值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
Figure imgf000113_0001
40 25
41 7
47 9.3
48 12
52 84
62 23
65 24 例 2细胞增殖抑制实验
下面的实验用于在体外条件下测定本发明所述化合物对三阴性表型的乳腺癌 细胞株 MDA-MB-436细胞的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对三阴性表型的乳腺癌细胞的增 殖抑制活性， 化合物的抑制活性可用 IC5Q值来表示。
实验方案简述如下： 首先以 DMEM F12 附加 10% FBS (均购于 Gibco)作为完 全培养基， 将 MDA-MB-231和 MDA-MB-436细胞以适宜的细胞密度 (e.g. 3000个 /mL medium)接种于 96孔培养板上， 在 37°C， 5% C02条件下， 在恒温培养箱内培 养过夜。测试化合物首先用 DMSO溶解， 随后用不含 FBS的培养基稀释到实验所 需的浓度。 待细胞贴壁后， 将原有培养基更换为加入了一系列梯度浓度受试化合 物 (一般为 7或 9个浓度点)溶液的新鲜培养基。此后，将细胞培养板在 37Ό， 5% C02 条件下继续培养 72个小时。 72小时后， 采用 CCK8 (Cell Counting Kit-8, 货号: CK04， 购于 Dojindo)方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。
合物的 IC5。值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算
Figure imgf000114_0001
30 0.77
33 0.11
34 0.11
36 0.34
39 0.12
40 0.098
41 0.013
45 0.21
47 0.057
48 0.007
49 0.13
51 0.14
52 0.022
54 0.042
55 0.002
56 0.072
58 0.026
60 0.003
61 0.002
62 0.031
65 0.017
66 0.005
结论： 本发明优选化合物对 MDA-MB-436细胞抑制增殖具有明显的抑制活性。 药代动力学评价
测试例 1 本发明实施例 8、 实施例 18和实施例 62化合物的药代动力学测试 1、 摘要
以 SD大鼠为受试动物， 应用 LC/MS/MS法测定了大鼠分别灌胃和静脉注射给 予实施例 8化合物、 实施例 18化合物和实施例 62化合物后不同时刻血浆中的药物浓 度。 研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 8化合物、 实施例 18化合物和实施例 62化合物
2.2 试验动物
健康成年 SD大鼠 24只， 雌雄各半， 购自上海西普尔 -必凯实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2003-0002。
2.3 药物配制 2 灌胃给药组： 称取一定量药物， 加入二甲基亚砜 0.5 mL溶解， 后加入生理盐水 至 10 mL， 配置成 1.5 mg/mL;
静脉注射给药组： 称取适量药物， 后加入 0.5 % 羧甲基纤维素钠配制成 1.5 mg/mL混悬液。
2.4 给药
健康成年 SD大鼠 24只， 雌雄各半， 禁食过夜后分别灌胃给药， 给药剂量均为 15.0 mg/kg, 给药体积 10 mL/kg。
2.5 样品采集
灌胃给药组：于给药前及给药后 0.25， 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 9.0, 12.0, 24.0小时由眼眶采血 0.2 mL, 置于肝素化试管中， 3500转 /分钟， 离心 20 分钟分 离血浆， 于一 20°C保存， 给药后 2 小时进食。
静脉注射给药组：于给药前及给药后 2分钟， 15分钟， 0.5, 1.0, 2.0， 3.0, 4.0, 6.0, 8.0， 12.0， 24.0小时 ώ眼眶采血 0.2 mL, 置于肝素化试管中， 3500转 /分钟， 离心 20 分钟分离血浆， 于一 20°C保存。
3. 操作
取给药后各时刻的大鼠空白血浆各 20 μί,加入内标溶液 50 μί,, 甲醇 140 μL, 混匀后涡旋混合 3分钟， 离心 10 分钟 （13500转 /分钟)， 取上清液 20 进行 LC-MS/MS分析。 主要药代动力学参数采用 DAS 2.0软件计算。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
Figure imgf000116_0001
结论： 本发明实施例化合物药代数据较好， 药代动力学性质明显改善。 抑瘤作用评价
测试例 1 测试本发明化合物对小鼠的抑瘤作用
1.实验目的
测试本发明化合物与替莫唑胺 (TMZ)联合给药后对人结肠癌 SW620移植瘤移植瘤 裸小鼠的疗效。
2. 受试药物
实施例化合物
3. 实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠， SPF， 16-20g, ？, 购自上海西普尔 ·必凯实验动物有限责 任公司。 合格证号： SCXK (沪 )2008-0016。
4. 实验步骤
4.1裸小鼠实验室环境适应三天。
4.2 裸小鼠右肋部皮下接种结肠癌 SW620细胞 (5 X 106/只)， 肿瘤生长 10天， 长至 339± 132 mm3后将动物随机分组 (d0)。 给药剂量和给药方案见下表。 每周测量 2-3 次瘤体积， 称体重， 记录数据。
肿瘤体积 （V) 计算公式为：
V = l/2xaxb2
其中 a、 b分别表示长、 宽。
抑瘤率(％)=( -了)/。(％)
其中： T、 C分别为实验结束时的实验组 (待测化合物)及空白对照组的肿瘤体积。
5. 给药方案、 给药剂量和实验结果
Figure imgf000117_0001
3 42 --1- 实施例 62 (静脉注射）
50 10 42 +++ + TMZ (灌胃口服）
30 42 +++ 实施例 65 (灌胃口服）
50 10 51 ++ + TMZ (灌胃口服）
结论： 抑瘤率％数据范围表示： "+"： 50%〜60% ； "++"： 60%〜80% ； " +++"： 80%〜100%。 本发明待测的化合物与 TMZ联用对结肠癌 SW620细胞具有很好的 抑瘤率， 大部分高于 60%。

Claims

权利要求书：
1、 一种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐:
Figure imgf000119_0001
( I )
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、杂环基、 芳基或杂芳基 > 其中所述 的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 (0)01 8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)ORs、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R'°、 -OC(0)NR9R'。或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R' 、 R2、 R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 垸基、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9Rl l)， 其中所述 的垸基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或垸氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、烷基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代， -C(0)OR8、
-C(0)Rs或 (0^1^1 1()， 其中所述的垸基任选迸一歩被一个或多个选自卤素、 羟 基、 垸基或烷氧基的取代基所取代；
R6和 R7各自独立地选自氢原子、 垸基、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(C¾)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10, -OC(O)NR9R!0或 -C(0)NR9R1Q， 或 R6和 R7—起形成氧代；
环原子 D或 E各自独立地选自 C或 N原子；
当 n为 1时， D和 E彼此相连接成 6〜10元环 X， 成环时符合价键理论， 所述 的 6〜10元环 X选自环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环 基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 苄基、 氧代、 -ORs、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)Rs、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R1Q的取代基所取代， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基 或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环 垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)Rs、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R1()或， C(0)NRQR10的取代 基所取代；
当 n为 2时， D和 E彼此相连接成 5〜10元环 X， 成环时符合价键理论， 所述 的 5〜10元环 X选自环烷基、 杂环基或杂芳基， 其中所述的环垸基、 杂环基或杂 芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基、 苄基、氧代、 -〇RS、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(C¾)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(O)NR9Ri0的取代 基所取代， 其中烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进 一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8 -NR9R1Q、 -OC(0)NR9R1Q或 -C(0)NR9R1Q的取代基所取代；
Rs选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤 素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代;
R9或 !^°各自独立选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 S(0)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
m为 0， 1或 2;
n为 1或 2 ； 且
p为 0， 1或 2。
2、根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通 式（ II )所述的化合物或
Figure imgf000120_0001
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述 的环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)0Rs、 OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)Rs、 -NR Ri0, -O C Nl^R1。或 -C(0)NR9R'° 的取代基所取代；
R! 、 R2、 R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、垸基、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1Q， 其中所述 的垸基或烷氧基各自独立任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或烷氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、烷基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 - C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1Q, 其中所述的烷基任选进--步被一个或多个选 )¾卤素、 羟 基、 烷基或垸氧基的取代基所取代；
环原子 D或 E各自独立地选自 C或 N原子；
D和 E彼此相连接成 6〜10元环 X, 成环时符合价键理论， 所述的 6〜10元环
X 选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基、 芳基或杂 芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基、 苄基、 氧代、 -ORs、 -C(0)ORs、 -OC(0)R8、 -0(C )pC(0)OR8、 -C(0)Rs、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10, -OC(0)NR9R1()或 -C(0)NR9R1()的取代 基所取代， 其中烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进 一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(C¾)pC(0)OR8、 -C(0) 8 -S(0)mR8、 -NHC(0)Rs、 -NR9R1Q、 -OC(0)NR9R1G或 -C(0)NR9R1Q的取代基所取代；
R8选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的垸基、 环 烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选 Θ垸基、 卤 素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
R9或 R1Q各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多 个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 S(0)„ 原子，并且所述杂环基任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
m为 0， 1或 2; 且 p为 0， 1或 2。
3、根据权利要求 2所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通 式 (III)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000122_0001
( ΙΠ )
其中-
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、杂环基、芳基或杂芳基， 其中所述 的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -OC(0)R -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9Rl0、 -OC(〇)NR9R10或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R1 、 R\ R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、垸基、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R10, 其中所述 的烷基或垸氧基各自独立任选进一歩被一个或多个选自 L '素、 羟基、 烷基或烷氧 基的取代基所取代；
Y、 Z、 G和. Τ各自独立地选自 Ν原子或 C原子：
条件是， Y、 Z、 G或 J不同时为 Ν原子， 同时， 任意相连的 个环原子不能 同时为 Ν原子；
当丫、 Z、 G和 J选自 Ν原子时， 则无取代；
当 Y、 Z、 G和 J选自 C原子时， 则 Y、 Z、 G和 J各自独立地任选进一歩被选 自氢原子、垸基、 卤素、羟基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氧代、 -OR8, -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mRs、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -0C(0)NR9RW或 -C(0)NR9R1()， 其中烷基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基或苄基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)ORs、 -OC(0)R8、 -0(C¾)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9Ri D、 -OC(0)NR9R1D或 -C(0)NR9R1Q的取代基所取代； R8选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的垸基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤 素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代； R9或 R1G各自独立选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， 1 9和1 11)与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 8(0)„1杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
m选自 0， 1或 2; 且
p选自 0， 1或 2。
4、根据权利要求 2所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通 式 (IV)所示的化合物或其
Figure imgf000123_0001
其中-
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述 的环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)ORs、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)ORs、 -C(0)R8、 -NHC(0)Rs、 -NR9R10、 -O C NI^R1。或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R1 、 R R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 烷基、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R1()， 其中所述 的垸基或垸氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或垸氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、烷基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、
-C(0)R8或 -C(0)NR9R1Q， 其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟 基、 垸基或垸氧基的取代基所取代；
Y、 Z、 G和 J各自独立地选自 0原子、 WR11)或 QR^XR12);
条件是， Y、 Z、 G或 J不同时为 N 11), 同时， 任意相连的三个环原子不能同 时为 N(RU);
同时， Y、 Z、 J或 G选自 N(R")或 CWXR12)时， 任意相邻的两个环原子可以 形成一个环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
R8选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的垸基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选迸一歩被一个或多个选自烷基、 卤 素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
R9或 R1Q各自独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 8(0), 杂原子，并且所述杂环基任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
R11和 R12各自独立选自氢原子、 垸基、 卤素、 羟基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 苄基、 氧代、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)Rs、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mRs、 -NHC(0)R8、 -NR9R1G、 -OC(0)NR9R1G或 -C(0)NR9R1Q， 其中垸基、 环烷 基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、羟基、烷氧基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10, -0C(O)NR9R10或 -C(0)NR9R10的取代基所取代；
m选自 0， 1或 2; 且
p选自 0， 1或 2。
5、 根据权利要求 4所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中： A和 B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述 的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)ORs、 -OC(0)R8、 -0(C¾)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R1 、 R2、 R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 垸基、氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9RIG， 其中所述 的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或烷氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、烷基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)ORs、 -C(0)Rs或 -C(0)NR9R1Q， 其中所述的垸基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟 基、 垸基或烷氧基的取代基所取代； Y、 Z、 G和 J各自独立地选自 O原子、 N(R")或 C(Rll)(R12);
其中：
J是 O原子或 N(R"), G是 C( U)(R12), Z是 C(RU)(R!2), Y是 O原子、 N (R! I) 或 C(R")(R12);
J是 C^XR12), G是 N(RU) 或 C(RU)(R12), Z是 C(RU)(R12), Y是 C(Rn)(R12);
J是 C(RU)( 12), G是 C(Rn)(R12), Z是 N(R")或 C(R! 1)(RJ2), Y是 C(R】〗)(R12); 同时， Y、 Z、 J或 G选自 N^11)或 C(Rl l)(R12)时， 任意相邻的两个环原子可以 形成一个环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
R8选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的垸基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤 素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
R9或 R1G各自独立选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多 个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 SiC n^^原子，并且所述杂环基任选进一歩被一个或多个选 {¾烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
R11和 R12各自独立选自氢原子、 烷基、 卤素、 羟基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 苄基、 氧代、 -OR8、 -C(0)ORs、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8, -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R1Q、 -OC(0)NR9R1Q或 -C(0)NR9R1Q， 其中垸基、 环垸 基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、羟基、垸氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10, -OC(0)NR9Rl 或 C(0)NR9R10 的取代基所取代；
m选自 0， 1或 2; 且
p选自 0, 1或 2。
6、根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通 式 (V)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000126_0001
( V )
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、杂环基、芳基或杂芳基， 其中所述 的环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)ORs、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10 -OC(0)NR9R1 ()或 -C(0)NR9R10 的取代基所取代；
R1 、 R2、 R3或 R4各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基， 烷基、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基、 -C(0)OR8、 -C(0)R8或 -C(0)NR9R'G, 其中所述 的垸基或垸氧基各自独立任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或垸氧 基的取代基所取代；
R5选自氢原子、羟基、垸基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、 -C(0)OR8、 -C(0)Rs或 -C(0)NR9Rifl， 其中所述的垸基任选进一歩被一个或多个选自卤素、 羟 基、 烷基或烷氧基的取代基所取代；
D和 E各自独立地选自 N或 C原子；
D和 E彼此相连接成 5〜10元环 X， 成环时符合价键理论， 所述的 5〜10元环 X 选自环烷基、 杂环基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基或杂芳基各自独立 地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 苄基、 氧代、 -OR8、 -C(0)OR8、 -OC(0)R8、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8、 -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R1Q、 -OC(0)NR9RIQ或 -C(0)NR9Rll)的取代基所取代， 其中垸基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或苄基各自独立地任选进一 步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 氧代、 -C(0)OR8、 -OC(0)Rs、 -0(CH2)pC(0)OR8、 -C(0)R8> -S(0)mR8、 -NHC(0)R8、 -NR9R10、 -OC(0)NR9R10或 -C(0)NR9R1Q的取代基所取代；
R8选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤 素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代；
！^或！^^各自独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 8(0)„1杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
m选自 0， 1或 2; 且
p为 0, 1或 2。
7、 根据权利要求 1〜6任一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 A和 B与相连接的碳原子一起形成芳基， 优选为苯基。
8、 根据权利要求 1〜6任一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R1为氢原子。
9、 根据权利要求 1〜6任一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R1为卤素， 优选为氟原子。
10、 根据权利要求 1〜6任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R R2、 R3或 R4各自独立地为氢原子。
11、 根据权利要求 1〜6任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R2、 R3或 R4各自独立地为氢原子， R1为卤素， 优选为氟原子。
12、 根据权利要求 1 所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R6 或 R7各自独立地为氢原子， 或 R6和 R7一起形成一个氧代。
13、 根据权利要求 1〜12任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
或
14、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐的 方法， 该方法包括：
Figure imgf000130_0001
( IA ) (IB)
将通式 (IA)化合物任选水解成羧酸与通式 (IB)化合物或其盐反应反应， 得到通 式（I )化合物；
其中： Ra选自卤素、 羟基或垸氧基；
A, B， D, E， 环 X， n， 1^〜1 7的定义如权利要求 1中所述。
15、 一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜13 任一项所 述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
16、根据权利要求 1〜13任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权利要求 15所述的药物组合物在制备抑制 PARP的药物中的用途。
17、根据权利要求 1〜13任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权利要求 15所述的药物组合物， 其作为抑制 PARP的药物。
18、一种抑制 PARP的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根 据权利要求 1〜13任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权 利要求 15所述的药物组合物。
19、根据权利要求 1〜13任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权利要求 15所述的药物组合物在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于 使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物中的用途。
20、根据权利要求 1〜13任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权利要求 15所述的药物组合物， 其作为在癌症治疗过程中作为辅剂或者用 于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物。
21、根据权利要求 1〜13任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权利要求 15所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中所述 的癌症为乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 直肠癌、 肝癌或结肠癌。
22、根据权利要求 1〜13任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权利要求 15所述的药物组合物， 其作为治疗癌症的药物， 其中所述的癌症 选自乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 直肠癌、 肝癌或结肠癌。
23、 一种治疗癌症的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根 据权利要求 1〜13任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权 利要求 15所述的药物组合物。
24、 根据权利要求 】6、 】9或 21 任一项所述的用途， 其中所述药物进一歩与 治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用： 替莫唑胺、 阿霉素、 紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 达卡巴嗪、 拓扑替康、 伊立替康、 吉西他滨或贝伐单抗。
PCT/CN2011/001222 2010-08-09 2011-07-26 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Ceased WO2012019426A1 (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011800046090A CN102666539A (zh) 2010-08-09 2011-07-26 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW100141565A TW201305181A (zh) 2011-07-26 2011-11-15 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102483179A CN102372706A (zh) 2010-08-09 2010-08-09 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN201010248317.9 2010-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012019426A1 true WO2012019426A1 (zh) 2012-02-16
WO2012019426A8 WO2012019426A8 (zh) 2012-05-10

Family

ID=45567314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/001222 Ceased WO2012019426A1 (zh) 2010-08-09 2011-07-26 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN102372706A (zh)
WO (1) WO2012019426A1 (zh)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014102817A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Cadila Healthcare Limited Substituted phthalazin-1 (2h)-one derivatives as selective inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
WO2015037939A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Ildong Pharm Co., Ltd. A novel phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof
WO2015132276A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2017071636A1 (zh) * 2015-10-30 2017-05-04 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
WO2017101796A1 (zh) * 2015-12-16 2017-06-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
CN109251204A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 中国药科大学 含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp抑制剂、其制法及医药用途
CN109748923A (zh) * 2019-01-31 2019-05-14 中国药科大学 含苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪酮类衍生物及其制备方法与用途
US10675274B2 (en) 2018-09-19 2020-06-09 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
CN111620866A (zh) * 2019-02-27 2020-09-04 南京药石科技股份有限公司 一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法
US10836771B2 (en) 2017-03-20 2020-11-17 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
WO2021214502A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-28 Idience Co., Ltd. Process for preparing a phthalazinone derivative and intermediates thereof
WO2021214503A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-28 Idience Co., Ltd. Crystalline forms of phthacaz1nonf compound
US11337982B2 (en) 2016-09-13 2022-05-24 Hoffmann-La Roche, Inc. Combined treatment with a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor
WO2022254256A1 (en) * 2021-06-02 2022-12-08 Idience Co., Ltd. Methods of treating disorders with phthalazinone derivatives
RU2792620C2 (ru) * 2017-08-24 2023-03-22 Цзянсу Хэнжуй Медисин Ко., Лтд. Кристаллическая форма ингибитора parp-1 и способ ее получения
WO2023135528A1 (en) 2022-01-11 2023-07-20 Suven Life Sciences Limited Heteroalicyclic derivatives and their use in the treatment of cns disorders
US11771699B2 (en) 2015-03-16 2023-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Combined treatment with a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor
US11873302B2 (en) 2019-03-25 2024-01-16 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms of a compound of HBV core protein allosteric modifier
US12059419B2 (en) 2020-10-16 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phthalazinone derivatives
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
MA66598A1 (fr) * 2022-01-25 2024-11-29 Idience Co., Ltd Composition pharmaceutique comprenant un dérivé de phtalazinone pour coadministration avec un médicament anticancéreux
US12161634B2 (en) 2019-09-19 2024-12-10 Novo Nordisk Health Care Ag Pyruvate kinase R (PKR) activating compositions

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570722A (zh) * 2012-07-19 2014-02-12 中国科学院上海药物研究所 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
CN103570730A (zh) * 2012-08-01 2014-02-12 中国科学院上海药物研究所 具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
CN103833756B (zh) * 2012-11-26 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
CN105503890A (zh) * 2014-09-23 2016-04-20 天津药明康德新药开发有限公司 一种5-叔丁氧羰基八氢呋喃[3,2-c]并吡啶-7-羧酸的合成方法
EP3298005B1 (en) 2015-05-21 2024-01-24 The Regents of The University of California Anti-cancer compounds
WO2017223516A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 The Regents Of The University Of California Phthalazine derivatives as inhibitors of parp1, parp2 and/or tubulin useful for the treatment of cancer
CN107200744A (zh) * 2017-05-31 2017-09-26 湖南华腾制药有限公司 一种制备吡咯并嘧啶盐酸盐的方法
TWI765086B (zh) 2017-08-24 2022-05-21 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 Parp-1抑制劑的晶型及其製備方法
CN109867667B (zh) * 2017-12-05 2021-06-11 中国药科大学 含有吡啶并嘧啶结构的parp和pi3k双靶点抑制剂
CN112574197B (zh) * 2020-12-07 2021-12-31 泰安汉威集团有限公司 一种化合物c的手性纯化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050059663A1 (en) * 2003-03-12 2005-03-17 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2009004356A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives as inhibitors of parp-1
WO2009093032A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1905864B (zh) * 2003-12-01 2011-04-06 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050059663A1 (en) * 2003-03-12 2005-03-17 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2009004356A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives as inhibitors of parp-1
WO2009093032A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives

Cited By (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016504347A (ja) * 2012-12-31 2016-02-12 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 置換フタラジン‐１（２ｈ）‐オン誘導体
WO2014102817A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Cadila Healthcare Limited Substituted phthalazin-1 (2h)-one derivatives as selective inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
US9598418B2 (en) 2012-12-31 2017-03-21 Cadila Healthcare Limited Substituted phthalazin-1 (2H)-one derivatives as selective inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase-1
KR20150091137A (ko) * 2012-12-31 2015-08-07 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 폴리 (adp-리보스) 폴리머라아제-1의 선택적 억제제로서 치환된 프탈라진-1 (2h)-온 유도체
TWI553005B (zh) * 2012-12-31 2016-10-11 卡地拉保健有限公司 經取代之酞－１（２ｈ）－酮衍生物
CN104918917A (zh) * 2012-12-31 2015-09-16 卡迪拉保健有限公司 作为聚(adp-核糖)聚合酶-1的选择性抑制剂的取代的酞嗪-1(2h)-酮衍生物
AU2013368842B2 (en) * 2012-12-31 2015-11-12 Cadila Healthcare Limited Substituted phthalazin-1 (2H)-one derivatives as selective inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase-1
KR101652654B1 (ko) * 2012-12-31 2016-08-30 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 폴리 (adp-리보스) 폴리머라아제-1의 선택적 억제제로서 치환된 프탈라진-1 (2h)-온 유도체
CN105793248A (zh) * 2013-09-13 2016-07-20 日东制药株式会社 新颖酞嗪酮衍生物及其制备方法
US9844550B2 (en) 2013-09-13 2017-12-19 Ildong Pharm Co., Ltd Phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof
USRE49338E1 (en) 2013-09-13 2022-12-20 Idience Co., Ltd. Phthalazinone derivatives and manufacturing process thereof
WO2015037939A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Ildong Pharm Co., Ltd. A novel phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof
KR101670126B1 (ko) 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
JP2016534143A (ja) * 2013-09-13 2016-11-04 イルドン ファーム カンパニー リミテッド 新規フタラジノン誘導体及びその製造方法「Ａ ｎｏｖｅｌ ｐｈｔａｌａｚｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｔｈｅｒｅｏｆ」
KR20150031196A (ko) * 2013-09-13 2015-03-23 일동제약주식회사 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
CN105793248B (zh) * 2013-09-13 2019-08-16 日东制药株式会社 酞嗪酮衍生物及其制备方法
US9682973B2 (en) 2013-09-13 2017-06-20 Ildong Pharm Co., Ltd Phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof
US10081627B2 (en) 2014-03-07 2018-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US12351575B2 (en) 2014-03-07 2025-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9233978B2 (en) 2014-03-07 2016-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
WO2015132276A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US10428069B2 (en) 2014-03-07 2019-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US11771699B2 (en) 2015-03-16 2023-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Combined treatment with a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor
CN107428762B (zh) * 2015-10-30 2020-03-10 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
WO2017071636A1 (zh) * 2015-10-30 2017-05-04 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
CN107428762A (zh) * 2015-10-30 2017-12-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
CN107207504A (zh) * 2015-12-16 2017-09-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
WO2017101796A1 (zh) * 2015-12-16 2017-06-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
US11337982B2 (en) 2016-09-13 2022-05-24 Hoffmann-La Roche, Inc. Combined treatment with a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor
US11396513B2 (en) 2017-03-20 2022-07-26 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US12071440B2 (en) 2017-03-20 2024-08-27 Novo Nordisk Health Care Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US10836771B2 (en) 2017-03-20 2020-11-17 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US11014927B2 (en) 2017-03-20 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US11649242B2 (en) 2017-03-20 2023-05-16 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
CN109251204A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 中国药科大学 含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp抑制剂、其制法及医药用途
RU2792620C2 (ru) * 2017-08-24 2023-03-22 Цзянсу Хэнжуй Медисин Ко., Лтд. Кристаллическая форма ингибитора parp-1 и способ ее получения
US10675274B2 (en) 2018-09-19 2020-06-09 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US12122778B2 (en) 2018-09-19 2024-10-22 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
US11980611B2 (en) 2018-09-19 2024-05-14 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
US11844787B2 (en) 2018-09-19 2023-12-19 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
US11071725B2 (en) 2018-09-19 2021-07-27 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
CN109748923A (zh) * 2019-01-31 2019-05-14 中国药科大学 含苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪酮类衍生物及其制备方法与用途
CN111620866A (zh) * 2019-02-27 2020-09-04 南京药石科技股份有限公司 一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法
US11873302B2 (en) 2019-03-25 2024-01-16 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms of a compound of HBV core protein allosteric modifier
US12161634B2 (en) 2019-09-19 2024-12-10 Novo Nordisk Health Care Ag Pyruvate kinase R (PKR) activating compositions
US12060345B2 (en) 2020-04-21 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Process for preparing a phthalazinone derivative and intermediates thereof
WO2021214503A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-28 Idience Co., Ltd. Crystalline forms of phthacaz1nonf compound
US11390608B2 (en) 2020-04-21 2022-07-19 Idience Co., Ltd. Crystalline forms of phthalazinone compound
WO2021214502A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-28 Idience Co., Ltd. Process for preparing a phthalazinone derivative and intermediates thereof
US11691964B2 (en) 2020-04-21 2023-07-04 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline forms of phthalazinone compound
RU2847830C1 (ru) * 2020-04-21 2025-10-15 Айдиенс Ко., Лтд. Кристаллические формы фталазинонового соединения
US12059419B2 (en) 2020-10-16 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phthalazinone derivatives
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
WO2022254256A1 (en) * 2021-06-02 2022-12-08 Idience Co., Ltd. Methods of treating disorders with phthalazinone derivatives
WO2023135528A1 (en) 2022-01-11 2023-07-20 Suven Life Sciences Limited Heteroalicyclic derivatives and their use in the treatment of cns disorders
MA66598A1 (fr) * 2022-01-25 2024-11-29 Idience Co., Ltd Composition pharmaceutique comprenant un dérivé de phtalazinone pour coadministration avec un médicament anticancéreux

Also Published As

Publication number Publication date
CN102372706A (zh) 2012-03-14
WO2012019426A8 (zh) 2012-05-10
CN102666539A (zh) 2012-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012019426A1 (zh) 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3421465B1 (en) Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
JP5557849B2 (ja) カルバゾールおよびカルボリンキナーゼ阻害剤
JP6860507B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのベンゾオキサジノン誘導体およびその類似体
CN116332948A (zh) 一种含氮四环化合物及其制备方法和药用用途
JP2022507114A (ja) スピロ芳香族環化合物及びその応用
JP6564406B2 (ja) カゼインキナーゼ１デルタ／イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体
TW202244049A (zh) Shp2磷酸酶抑制劑的製備及其應用
JP2025503798A (ja) ピペラジン縮合環系含有誘導体、その薬学的に許容される塩及びその製造方法と使用
WO2024238574A1 (en) Cdk inhibitor compounds
BRPI0708615A2 (pt) compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso
KR20150059647A (ko) 키나제 억제제로서 유용한 이미다조트리아진카르보니트릴
WO2012019430A1 (zh) 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2021506979A (ja) ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアリール−ビピリジンアミン誘導体
CN102361859A (zh) 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物
WO2012019427A1 (zh) 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20160132114A (ko) TrkA 키나제 억제제, 조성물 및 그의 방법
TW202421628A (zh) 用於治療癌症之方法
KR20140015157A (ko) Ａｋｔ 활성 억제제
AU2023311227A1 (en) Aza-quinazoline compounds and methods of use
TW201900644A (zh) Fgfr4抑制劑及其制備與應用
KR20160032003A (ko) 5원 헤테로시클로 융합 피리딘계 화합물, 그의 제조방법 및 용도
JP2026504483A (ja) 置換三環式化合物
ES2771151T3 (es) Derivados de piperidina como inhibidor de señalización wnt
TWI548637B (zh) 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180004609.0

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11815985

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11815985

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1