JP2022507114A - スピロ芳香族環化合物及びその応用 - Google Patents

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Abstract

本発明が、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグ又は代謝産物を提供する；また、式Ｉの化合物を調製する方法も提供し、ただし、式Ｉの化合物はＳＨＰ２に対して高い阻害活性を持っているため、ＳＨＰ２に関連する疾患の予防または治療に使用できる。TIFF2022507114000069.tif41128【選択図】なし

Description

本発明が、スピロ芳香族環化合物分野に関わり、具体的に、ＳＨＰ２阻害剤に用いられるスピロ芳香族環化合物、その薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、プロドラッグ又は代謝産物に関わる。なお、本発明は、さらに、このような化合物の調製方法、このような化合物を含有する薬物組成物、及びＳＨＰ２の異常な活性に関連する疾患又は病気を治療する薬物の調製におけるこのような化合物の使用に関わる。
プロテインチロシンホスファターゼＳＨＰ２は、細胞のシグナル伝達過程で非常に重要な位置を占めており、糖尿病、自己免疫疾患、癌などの主要な疾患の治療方法の開発ターゲットである。ＳＨＰ２は、ヌーナン症候群（Ｎｏｏｎａｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ヒョウ症候群（Ｌｅｏｐａｒｄ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽細胞腫などの多くの疾患で変異または高度に発現する。分子生物学の研究によって、ＳＨＰ２がＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔなどの複数の腫瘍細胞シグナル伝達経路に関与していることが示される。同時に、ＳＨＰ２はＰＤ１－ＰＤＬ１免疫抑制経路のシグナル伝達にも関与している。したがって、ＳＨＰ２の活性を阻害すると、腫瘍微小環境における免疫抑制を逆転することができる。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２およびＣ－ＳＨ２）と１つのプロテインチロシンホスファターゼ触媒ドメイン（ＰＴＰ）で構成される。自己阻害状態では、Ｎ－ＳＨ２がＰＴＰと結合し、環構造を形成し、そしてＰＴＰの基質への結合を妨げるため、酵素の触媒活性が阻害される；上流の受容体タンパク質のチロシンがリン酸化されると、Ｎ－ＳＨ２がそれに結合し、ＰＴＰ触媒ドメインが放出され、ホスファターゼ活性を発揮する。
現在、ＳＨＰ２阻害剤の開発は、主に非触媒領域のアロステリック阻害剤に基づいている、例えば、ＷＯ２０１５１０７４９３Ａ１、ＷＯ２０１６２０３４０４Ａ１、ＷＯ２０１６２０３４０６Ａ１、ＷＯ２０１７２１６７０６Ａ１、ＷＯ２０１７２１１３０３Ａ１、ＣＮ２０１７１００６２４９５、ＷＯ２０１８１３６２６５Ａ１、ＷＯ２０１８０５７８８４などに開示されているいくつかの化合物など。今年の研究によると、ＳＨＰ２は、新しい創薬可能なターゲットとして、ますます注目を集めている。したがって、この分野には、新しい構造、優れた生物活性、および高い創薬可能性を備えたＳＨＰ２阻害剤を開発することが急務となっている。
本発明としては、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、当該化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬物組成物、及びＳＨＰ２の異常に関連する疾患又は病気を治療する薬物の調製における当該化合物又はその薬物組成物の使用を提供することである。
本発明の第一の態様には、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグ又は代謝産物を提供し、
Figure 2022507114000002
式中、Ｘ1とＸ2は、それぞれに独立に、結合、Ｏ、ＣＲaＲb又はＮＲcから選べられる；
Ｘ3は、結合、ＣＲaＲb、ＮＲc、Ｓ又はＯから選べられる；
Ｘ4は、Ｎ又はＣＲcから選べられる；かつＲa、ＲbとＲcは、それぞれに独立に、Ｈ、ハロゲン、置換された又は置換されないＣ1-6アルキル基、置換された又は置換されないＣ1-6アルコキシ基から選べられる；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とＲ7は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、置換された又は置換されないアミノ基、置換された又は置換されないＣ1-6アルキル基、置換された又は置換されないＣ1-6アルコキシ基から選べられる；かつ、同時に－ＯＨ又は－ＮＨ2にしない；
環Ａは、置換された又は置換されないＣ4-8シクロ炭化水素基、置換された又は置換されない４－８元のヘテロシクリル基、置換された又は置換されないＣ5-10アリール基、置換された又は置換されない５－１０元のヘテロアリール基から選べられ、上記のヘテロシクリル基又はヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰから選べられる１－３個のヘテロ原子を含む；
環Ｃは、置換された又は置換されないＣ4-8シクロ炭化水素基、置換された又は置換されない５－６元の単環ヘテロシクリル基、置換された又は置換されない８－１０元の二環ヘテロシクリル基、置換された又は置換されないＣ5-10単環又は二環アリール基、置換された又は置換されない５－６元の単環ヘテロアリール基、置換された又は置換されない８－１０元の二環ヘテロアリール基から選べられ、上記のヘテロシクリル基又はヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰから選べられる１－４個のヘテロ原子を含む；
Ｒ5とＲ6は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、置換された又は置換されないアミノ基、置換された又は置換されないＣ1-6アルキル基、置換された又は置換されないＣ1-6アルコキシ基から選べられる；
ｎは０から３までの任意の整数である；かつ
上記の置換とは、基の一つ又は複数の水素原子は、以下から選べられる置換基に置換されることを指す：ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ2、－ＮＨ2、－ＮＨ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）、－Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－ＣＮ、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-8アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-8アルコキシ基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-8アルコキシ基－Ｃ1-8アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ3-8シクロアルキル基－Ｃ1-8アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルコキシカルボニル基、ヒドロキサム酸基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキルメルカプト基、－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）2置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基、－Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）、－Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）、置換されない又はハロゲン化されたＣ5-10アリール基、置換されない又はハロゲン化された５－１０元のヘテロアリール基、置換されない又はハロゲン化されたＣ4-8シクロ炭化水素基、置換されない又はハロゲン化された４－８元のヘテロシクリル基；上記のヘテロシクリル基とヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ又はＳから選べられる１－４個のヘテロ原子を含む。
好ましい実施形態として、Ｘ1とＸ2の一方はＣＨ2で、もう一方は結合である。
好ましい実施形態として、Ｘ3はＳである。
好ましい実施形態として、Ｘ4は、Ｎ又はＣＨから選べられる。
好ましい実施形態として、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とＲ7は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＮＨ2、－ＮＨＣ1-3アルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基；ハロゲン、－ＮＨ2、－ＯＨ、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基に置換されたＣ1-3アルキル基；又はハロゲン、－ＮＨ2、－ＯＨ、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基に置換されたＣ1-3アルコキシ基；から選べられる。
好ましい実施形態として、Ｒ5とＲ6は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ2、－ＮＨＣ1-3アルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基；ハロゲン、－ＮＨ2、－ＯＨ、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基に置換されたＣ1-3アルキル基；又はハロゲン、－ＮＨ2、－ＯＨ、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基に置換されたＣ1-3アルコキシ基；から選べられる。
好ましい実施形態として、上記の置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＯ2、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル基）、－Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－ＣＮ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基－Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基－Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルメルカプト基、－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル基、－Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル基）、－Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル基）、置換された又は置換されないＣ5-10アリール基、置換された又は置換されない５－１０元のヘテロアリール基、置換された又は置換されないＣ4-8シクロ炭化水素基、置換された又は置換されない４－８元のヘテロシクリル基から選べられる；上記のヘテロシクリル基とヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ又はＳから選べられる１－４個のヘテロ原子を含む。
好ましい実施形態として、上記の置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＯ2、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1-3アルキル基）、－Ｎ（Ｃ1-3アルキル基）2、－ＣＮ、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3アルキルカルボニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセン基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基、チオモルホリニル基、フェニル基、ナフタレン基、アンスリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、インドリル基、フラニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、インダジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基から選べられる。
好ましい実施形態として、上記の置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＯ2、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1-3アルキル基）、－Ｎ（Ｃ1-3アルキル基）2、－ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はフェニル基から選べられる。
好ましい実施形態として、上記の環Ｃは、以下から選べられるいずれか一つである。
Figure 2022507114000003
式中、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8とＸ9は、それぞれに独立に、Ｎ又はＣＲdから選べられる；且つ多くとも同時に３個はＮである；
Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16とＸ17は、それぞれに独立に、Ｎ又はＣＲdから選べられる；且つ多くとも同時に５個はＮである；
Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20とＸ21は、それぞれに独立に、Ｎ又はＣＲdから選べられる；且つ多くとも同時に３個はＮである；
Ｒ6とＲ8は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＮＨ2、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ2、ハロゲン、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルコキシ基から選べられる；かつ
上記のＲdは、Ｈ、ハロゲン、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルコキシ基から選べられる。
好ましい実施形態として、上記の環Ｃは、以下から選べられるいずれか一つである。
Figure 2022507114000004
式中、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8とＸ9の０、１又は２個は、Ｎであり、残りはＣＲdである；
Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20とＸ21の０、１又は２個は、Ｎであり、残りはＣＲdである；
Ｒ6は、Ｈ、－ＮＨ2、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ2、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、フッ素化または臭素化のＣ1-3アルキル基、フッ素化または臭素化のＣ1-3アルコキシ基から選べられる；かつ
上記のＲdは、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、フッ素化または臭素化のＣ1-3アルキル基、フッ素化または臭素化のＣ1-3アルコキシ基から選べられる。
好ましい実施形態として、上記の環Ｃは、以下から選べられるいずれか一つである。
Figure 2022507114000005
好ましい実施形態として、上記の環Ａは、置換された又は置換されないＣ4-6シクロ炭化水素基、置換された又は置換されない４－６元ヘテロシクリル基、置換された又は置換されないＣ5-6アリール基、置換された又は置換されない５－６元ヘテロアリール基から選べられ、上記のヘテロシクリル基又はヘテロアリール基が、１－３個のＮ原子を含む。
好ましい実施形態として、上記の環Ａは、以下から選べられるいずれか一つである。
Figure 2022507114000006
好ましい実施形態として、上記の環Ａは、以下から選べられるいずれか一つである。
Figure 2022507114000007
より好ましい実施形態として、上記の化合物が、以下から選べられる構造を有する。
Figure 2022507114000008
好ましい実施形態として、本発明の化合物の同位体置換物の同位体置換は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、塩素、とヨウ素から選べられる；好ましくに、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ又は125Ｉである。
本発明の第二の態様には、本発明の式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、上記の方法が、以下のステップを含む：
（ｉ）式Ｉｂと式Ｉｃを求核置換反応させ、式Ｉｄを得る；
（ｉｉ）式Ｉｄと式Ｉｅを置換反応させ、式Ｉｆを得る；かつ
（ｉｉｉ）酸で式Ｉｆを脱保護し、式Ｉの化合物を得る：
Figure 2022507114000009
本発明の第三の態様には、以下の方法における本発明の式Ｉの化合物の使用を提供する：
（ａ）ＳＨＰ２の異常活性に関連する疾患又は病気を予防又は治療する薬物を調製する方法；
（ｂ）ＳＨＰ２－仲介の疾患又は病気を予防又は治療する薬物を調製する方法；
（ｃ）ＳＨＰ２活性を阻害する阻害剤薬物を調製する方法；
（ｄ）体外で非治療的にＳＨＰ２活性を阻害する方法；
（ｅ）体外で非治療的に腫瘍細胞の増殖を阻害する方法；又は
（ｆ）ＳＨＰ２の異常に関連する疾患又は病気を治療する方法。
好ましい実施形態には、上記の疾患は、がんである；好ましくに、ヌーナン症候群、ヒョウ症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽細胞腫である。
本発明の第四の態様には、薬物組成物を提供し、上記の薬物組成物が、以下を含む：
（ｉ）有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグ又は代謝産物；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される担体。
本発明の第五の態様には、ＳＨＰ２活性を阻害する方法を提供し、上記の方法が、以下のステップを含む：必要とする受験者に有効量の本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投薬し、又は必要とする受験者に有効量の本発明の薬物組成物を投薬する。
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下に具体的に記載される技術的特徴（実施例など）を互いに組み合わせて、新しいまたは好ましい技術を形成することができることを理解すべきである。スペースを節約するために、ここでは説明を繰り返しない。
長期にわたる詳細な研究の上、本発明者らは、式Ｉで表される新しいクラスのアロステリック阻害剤化合物を調製し、それが、ＳＨＰ２の非触媒領域に結合し、弱いＳＨＰ２活性で自己阻害を「ロック」することにより、その活性を阻害する目的を達成する。本発明の化合物は、優れた生物学的活性および創薬可能性を示し、薬剤開発の良好な見通しを有する；非常に低濃度（１００ｎＭ／Ｌ以下）でＳＨＰ２を阻害する効果があり、阻害活性が非常に優れているため、腫瘍のようなＳＨＰ２関連の疾患又は病気の治療に使用できる。上記の発見に基づいて、本発明者らが、本発明を至る。
用語
特に定義がない限り、本明細書のすべての科学技術用語は、特許請求の範囲の主題が属する当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。特に明記しない限り、本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
上記の説明および以下の詳細な説明は例示的なものであり、説明のためだけのものであり、本発明の主題にいかなる制限も課さないことを理解すべきである。本出願では、特に明記しない限り、単数の使用には複数の数も含まれる。明確に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される単数形は、言及されるものの複数形を含む。「または」および「或いは」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味することを理解すべきである。さらに、「含む」という用語および「含める」、「含有」および「有する」などの他の形態は、限定的ではなく、それらは、開放、半閉鎖、および閉鎖することができる。言い換えれば、上記の用語は、「基本に……構成される」または「……からなる」という意味も含む。
標準的な化学用語の定義は、参考文献（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “Ａ
ＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨＥＤ。"Ｖｏｌｓ。Ａ（
２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む）に記載される。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶ／ＶＩＳ分光法、ならびに薬理学的方法など、当技術分野の技術的範囲内の従来の方法が使用される。特定の定義が提供されない限り、本明細書の分析化学、合成有機化学、および医薬品と薬物化学の説明で使用される用語は、当技術分野で知られている。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物の調製、製剤と送達、および患者の治療に用いられる。例えば、反応および精製は、メーカーによるキットのユーザーマニュアルに従って、または当技術分野で知られている方法または本発明の指示に従って実施することができる。一般に、上記の技術および方法は、当技術分野で公知の従来の方法に従って、本明細書で引用および論じられているいくつかの要約およびより具体的な文書の説明に従って実施することができる。本明細書では、基およびそれらの置換基は、安定した構造および化合物を提供するために当業者によって選択され得る。
置換基が左から右に書かれた従来の化学式で記述される場合、その置換基には、構造式が右から左に書かれたときに得られる化学的に均等する置換基も含まれる。たとえば、－ＣＨ2Ｏ－は－ＯＣＨ2－と同じである。
この明細書で使用されている章の見出しは、明細書を整理することのみを目的としており、主題を制限するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、文献、本、操作マニュアル、および論文を含むがこれらに限定されない、本出願で引用されたすべての文書または文書部分は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で定義される特定の化学基の前には、その基に存在する炭素原子の総数を示す簡略化された記号が付いている。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、合計１から６個の炭素原子を有する、以下に定義されるようなアルキル基を指す。簡略化された記号における炭素原子の総数には、基の置換基に存在する可能性のある炭素は含まれない。
上記に加えて、本出願の明細書および特許請求の範囲で使用される場合、別段の指定がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明では、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシル基」とは、－ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシル基アルキル基」とは、ヒドロキシル基（－ＯＨ）に置換された、以下に定義されるようなアルキル基を指す。
「カルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
「ニトロ基」とは、－ＮＯ2を指す。
「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。
「アミノ基」とは、－ＮＨ2を指す。
「置換されたアミノ基」とは、一個又は二個の、以下に定義されるようなアルキル基、アルキルカルボニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基に置換されたアミノ基を指し、例えば、モノアルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基、アルキル基アミド基、アラルキル基アミノ基、ヘテロアラルキル基アミノ基を指す。
「カルボキシル基」とは、－ＣＯＯＨを指す。
本発明には、基又は他の基の一部として（例えば、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）に置換されたアルキル基などの基に使用される置換的アルキル基等基中）、用語「アルキル基」とは、完全に飽和的な直鎖又は分岐の炭化水素鎖基を指し、それが、炭素原子と水素原子だけからなり、例えば１～１２個（好ましくに１～８個、より好ましくに１～６個）の炭素原子を有し、かつ単結合で分子の残りの部分と接続し、例えばメチル基、エチル基、Ｎ－プロピル基、イソプロピル基、Ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基およびデシル基などを含むが、これらに限定されない。本発明の場合、用語「アルキル」とは、１～８個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
本発明には、基又は他の基の一部として、用語「アルケン」とは、炭素原子と水素原子だけからなり、少なくとも一つの二重結合を有し、例えば２～２０個（好ましくに２至１０個、より好ましくに２至６個）の炭素原子を有し、かつ単結合で分子の残りの部分と接続する直鎖又は分岐の炭化水素鎖基を指し、例えばビニル基、プロペニル基、アリル基、ブト－１－エニル基、ブト－２－エニル基、ペント－１－エニル基、ペント－１，４－ジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明には、基又は他の基の一部として、用語「シクロ炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子だけからなる、安定的な非芳香族単環式又は多環式の炭化水素基（例えばアルキル基、アルケン基又はアルキニル基）を指し、それが、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含み、３～１５個の炭素原子（好ましくに３～１０個の炭素原子、より好ましくに３～８個の炭素原子、例えば３、４、５、６、７又は８個の炭素原子）を有し、かつ飽和又は不飽和であり、任意の適切な炭素原子を介して単結合で分子の残りの部分に接続することができる。本明細書に特に明記しない限り、シクロ炭化水素基における炭素原子は、任意に酸化されてもよい。シクロ炭化水素基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセン基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ－インデニル基、２，３－ジヒドロ化インデニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレン基、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレン基、８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル－６－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル基、ジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７－ジメチル－ジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ジシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ジシクロ［２．２．２］オクチル基、ジシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ジシクロ［３．２．１］オクチル基、ジシクロ［２．２．２］オクテニル基、ジシクロ［３．２．１］オクテニル基、アダマンチル基、オクタヒドロ－４，７－メチレン－１Ｈ－インデニル基、オクタヒドロ－２，５－メチレン－ジシクロペンタジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明には、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロシクリル基」とは、２～１４個の炭素原子（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素原子）及び窒素、リン、酸素、硫黄から選べられる１～６個のヘテロ原子からなる安定的な３元～２０元の非芳香族環状基を指す。本明細書に特に説明しない限り、ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であっても良く、それが、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含む；ヘテロシクリル基における窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は、任意的に酸化されてもよい；窒素原子は、任意的に四級化されてもよい；かつヘテロシクリル基は、部分的に又は完全に飽和なものでも良い。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子に介して、単結合で分子の残りの部分に接続することができる。縮合環を含むヘテロシクリル基には、分子の残りの部分との接続点は非芳香族環原子である場合、一個又は多個の環は、以下に定義されるようなアリール基又はヘテロアリール基であっても良い。本発明の目的のために、ヘテロシクリル基は、好ましくに、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～３個のヘテロ原子を含む、安定的な４元～１１元の非芳香性単環、二環、架橋環又はスピロ環であり、より好ましくに、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～３個のヘテロ原子を含む、安定的な４元～８元の非芳香性単環、二環、架橋環又はスピロ環基である。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基、チオモルホリニル基、２，７－ジアザ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，５－ジアザ－ジシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、アゼチジン基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラン基、テトラヒドロフラニル基、オキサジニル基、ジオキソラン基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キノリジジン基、チアゾリジン基、イソチアゾリジン基、イソオキサゾリジン基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジニル基、ピラゾリジン基、フタルイミドなどを含むが、これらに限定されない。
本発明には、基又は他の基の一部として、用語「アリール基」とは、６～１８個の炭素原子（好ましくに、６～１０個の炭素原子、例えば、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する）を有する共役炭化水素環系基を指す。本発明の目的のために、アリール基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であっても良く、アリール基が、芳香環における原子に介して、単結合で分子の残りの部分に接続する場合に、以上に定義されるようなシクロアルキル基又はヘテロシクリル基と縮合しても良い。アリール基の例としては、フェニル基、ナフタレン基、アンスリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明には、用語「アリールアルキル」とは、以上に定義されるようなアリール基に置換された以上に定義されるようなアルキル基を指す。
本発明には、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール基」とは、環の中に、１～１５個の炭素原子（好ましくに、１～１０個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する）と、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～６個のヘテロ原子を有する５元～１６元の共役環系基を指す。本明細書に特に説明しない限り、ヘテロアリール基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であっても良く、ヘテロアリール基が、芳香環における原子に介して、単結合で分子の残りの部分に接続する場合に、以上に定義されるようなシクロアルキル基又はヘテロシクリル基と縮合しても良い。ヘテロアリール基における窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は、任意的に酸化されてもよい；窒素原子は、任意的に四級化されてもよい。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、好ましくに、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～５個のヘテロ原子を含む安定的な５元～１２元の芳香性基であり、より好ましくに、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～４個のヘテロ原子を含む安定的な５元～１０元の芳香性基又は、窒素、酸素、と硫黄から選べられる１～３個のヘテロ原子を含む５元～６元の芳香性基である。ヘテロアリール基の例としては、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、インドリル基、フラニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、インダジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジアゾナフチル基、ナフチリジン基、キノキサリン基、プテリジン基、カルバゾール基、カルボリン基、フェナントリジン基、フェナントロリン基、アクリジン基、フェナジン基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、オクストリアゾール基、シンノリン基、キナゾリン基、フェニルチオ基、インドリジン基、ｏ－ジアザフェナントリル基、イソキサゾリル基、フェノキサジン基、フェノチアジン基、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフトピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンなどを含むが、これらに限定されない。
本発明には、用語「ヘテロアリールアルキル」とは、以上に定義されるようなヘテロアリール基に置換された以上に定義されるようなアルキル基を指す。
本発明には、「任意」とは、その後に述べられる事象または状態が発生する場合と発生しない場合があることを意味し、当該述べられるものには、事象または状態の発生および非発生の両方が含まれる。例えば、「任意に置換されたアリール基」は、アリール基が、置換された又は置換されないことをを意味し、かつ当該用語が、置換されたアリール基と、置換されないアリール基を含む。本発明の特許請求の範囲と明細書に記載された「任意」的な置換基は、アルキル基、アルケン基、アルキニル基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルケン基、ハロアルキニル基、シアノ基、ニトロ基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロ炭化水素基、任意に置換されたヘテロシクリル基から選べられる。
「ＳＨＰ２」とは、「Ｓｒｃ Ｈｏｍｏｌｇｙ－２ホスファターゼ」を指し、ＳＨ－ＰＴＰ２、ＳＨ－ＰＴ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ－２又はＰＴＰＮ１１とも呼ばれる。
本明細書で使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、および「化学基」とは、分子内の特定のフラグメントまたは官能基を指す。化学部分は、一般に、分子に埋め込まれた、または付着した化学物質であると見なされる。
「立体異性体」とは、同じ原子からなり、同じ結合で結合しているが、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を含む。
本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、特に明記しない限り、本発明の化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体を含むことを意図している。
「互変異性体」とは、プロトンを、分子のある原子から同じ分子の別の原子に移動させることによって形成される異性体を指す。本発明の化合物のすべての互変異性形態も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数のキラル炭素原子を含んでも良く、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生成し得る。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）－または（Ｓ）－に定義できる。本発明は、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的ボイドネスの形態を含むことを意図している。本発明の化合物の調製には、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを原料または中間体として選択することができる。光学活性異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬で調製されてもよく、或いは結晶化やキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術で分離されてもよい。
個々の異性体を調製／分離するための従来の技術には、適切な光学的ボイドネスな前駆体からのキラル合成、または例えばラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）からキラル高速液体クロマトグラフィーでの分離が含まれ、例えば、Ｇｅｒａｌｄ Ｇuｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ． Ｓｃｈｍｉｄ （Ｅｄｓ．）， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４３， ２００４；Ａ．Ｍ． Ｓｔａｌｃｕｐ， Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ３：３４１－６３， ２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．）， ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９－８１６；Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８を参照する。
本発明は、また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のすべての適切な同位体変体を含む。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の同位体変体は、その中の少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界でしばしば見られる原子量とは異なる原子量を有する原子に置換されたものとして定義される。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体が、Ｈ、Ｃ、Ｎ、およびＯの同位体（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌと125Ｉ）を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体変体は、適切な試薬の適切な同位体変体の使用で、従来の技術によって調製されてもよい。
本発明には、用語「薬学的に許容される塩」が、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸または有機酸と形成した塩を指す。無機酸性塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などを含むが、これに限定されない；有機酸性塩が、ギ酸塩、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持することができる、無機塩基または有機塩基と形成した塩を指す。無機塩基に由来する塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩が、以下の塩を含むが、これらに限定されない：第一級、第二級および第三級アミン；天然的に置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などの置換されたアミン、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など。好ましい有機塩基が、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインを含む。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
本発明には、「薬物組成物」とは、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（ヒトなど）に送達するために当技術分野で一般に許容される媒体との製剤を指す。当該媒体が、薬学的に許容される担体を含む。薬物組成物の目的としては、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を寄与し、そして生物学的活性を発揮することである。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、本発明の化合物の生物学的活性または特性に影響を及ぼさず、比較的毒性がない物質（担体または希釈剤など）を指し、すなわち、当該物質は、有害な生物学的反応を引き起こしないように、或いは、組成物に含まれる成分と望ましくない方式で相互作用することがないように、個体に投与されることができる。
本発明には、「薬学的に許容される賦形剤」が、関連する政府当局によって、ヒトまたは家畜に使用可能であると承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載された「腫瘍」が、ヌーナン症候群、ヒョウ症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、肉腫、黒色腫、関節軟骨腫、胆管腫、白血病、乳癌、胃腸間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、腎臓癌、口腔癌／頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、未分化大細胞リンパ腫または神経膠芽細胞腫および他の疾患を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「予防」、「予防的」および「防止」とは、患者における疾患又は病気の発生または悪化する可能性を低減することを含む。
本明細書で使用される用語「治療」及び他の同義語が、以下の意味を含む：
（ｉ）哺乳動物における疾患又は病気の発生を予防すること、特にそのような哺乳動物が当該疾患又は病気を罹患する可能性が高いが、当該疾患又は病気を罹患すると診断されていない場合；
（ｉｉ）疾患又は病気を阻害すること、すなわちその発症を抑制すること；
（ｉｉｉ）疾患又は病気を緩和すること、すなわち、当該疾患又は病気の状態を治めること；または
（ｉｖ）疾患又は病気によって引き起こされる症状を軽減すること。
本明細書で使用される用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学有効量」とは、投与後に治療される疾患又は病気の一つまたは複数の症状を緩和するのに、少なくとも一つの薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、兆候、症状や原因の軽減および／または緩和、あるいは生物学的システムにおけるその他の望ましい変化が生じることであっても良い。例えば、治療に用いられる「有効量」は、臨床的に有意な疾患の軽減を提供するために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を使用して、任意の個体に適した有効量を決定することができる。
本明細書で使用される用語「投与」、「投薬」、「使用」とは、化合物または組成物を、生物学的作用に必要とするの部位に送達することができる方法を指す。これらの方法が、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射または注入を含む）、局所投与、および直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者が、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａで論じられるものなど、本明細書に記載の化合物および方法に使用することができる投与技術に熟知している。好ましい実施形態では、本明細書に記載された化合物および組成物は経口投与される。
本明細書で使用される用語「薬物の組み合わせ」、「薬物の併用」、「薬物の組合せ」、「他の治療の使用」、「他の治療剤の投与」などとは、複数の活性物質を混合または組み合わせることによって得られる薬物治療を指し、有効成分の固定および非固定の組み合わせを含む。用語「固定の組み合わせ」とは、単一の実体または単一の剤形の形態で、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの相乗剤を、患者への同時投与を指す。用語「非固定の組み合わせ」とは、単一の実体の形態で、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの相乗剤を、患者へ同時投与、併用または可変間隔で順次に投与することを指す。これらは、３つ以上の有効成分の投与などのカクテル療法にも適用される。
当業者はまた、以下に記載される方法において、中間化合物の官能基が、適切な保護基によって保護される必要がある可能性があることを理解すべきである。このような官能基が、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基およびカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ保護基が、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適切な保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトの適切な保護基が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ”（ただし、Ｒ”はアルキル基、アリール基
またはアラルキル基）、ｐ－メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボキシの適切な保護基が、アルキル基、アリール基またはアラルキルエステルを含む。
保護基を、当業者に知られている或いは本明細書に記載されている標準的な技術に従って、導入および除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．とＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９９９）， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙに詳しくに説明されている。保護基は、ポリマー樹脂であっても良い。
式Ｉの化合物の調製
本発明に提供される上記の式Ｉの化合物は、以下の方法で調製されてもよい：式Ｉｂと式Ｉｃを求核置換反応させ、式Ｉｄを得る；式Ｉｄと式Ｉｅを置換反応させ、式Ｉｆを得る；かつ酸で式Ｉｆを脱保護し、式Ｉの化合物を得る。
Figure 2022507114000010
式では、各基の定義は上記のとおりである。
薬理学と用途
Ｓｒｃ Ｈｏｍｍｏｌｇｙ－２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子にコードされるプロテインチロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、移動を含むさまざまな細胞機能を促進する。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ－マイトジェン－活性化プロテインキナーゼ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシチド３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ｃ－ＭｅｔのＥｒｋ１とＥｒｋ２ＭＡＰキナーゼなどの受容体チロシンキナーゼの活性化を仲介する。
ＳＨＰ２には、２つのＮ末端Ｓｒｃ ｈｏｍｏｌｇｙ２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２とＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）とＣ末端テールがある。上記の２つのＳＨ２ドメインが、ＳＨＰ２の細胞内局在と機能調節を制御する。当該分子が、不活性なコンフォメーションで存在し、Ｎ－ＳＨ２およびＰＴＰドメインから由来する残基が関与する結合ネットワークを介して、その自身の活性を阻害する。成長因子による刺激に応答して、ＳＨＰ２が、そのＳＨ２ドメインを介して、ドッキングタンパク質における特定のチロシン－リン酸化部位（例えば、Ｇａｂ１とＧａｂ２）に結合する。これにより、コンフォメーションの変化を引き起こし、ＳＨＰ２を活性化した。
ＰＴＰＮ１１の変異は、ヌーナン症候群、ヒョウ斑点症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳がん、肺がん、結腸がんなどのさまざまなヒトの疾患には確認された。ＳＨＰ２は、複数な受容体型チロシンキナーゼ（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ－Ｒ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－Ｒ）、上皮成長因子（ＥＧＦ－Ｒ）受容体を含む）の重要な下流シグナル伝達分子である。また、ＳＨＰ２は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路を活性化する重要な下流シグナル伝達分子でもあり、それは、細胞の形質転換（癌の発生に必要な条件）を引き起こすことができる。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転座を有する肺がん細胞株と、ＥＧＦＲ増幅の乳がんと食道がんの細胞との成長を有意に抑制した。ＳＨＰ２は、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、神経膠芽腫の活性化された癌遺伝子の下流である。
ヌーナン症候群（ＮＳ）とヒョウ斑点症候群（ＬＳ）－ＰＴＰＮｌｌ変異が、ＬＳ（多色素性母斑症候群、異常な心電図伝導、眼との距離の遠すぎ、肺動脈弁狭窄症、異常な性器、成長遅延、感音難聴）およびＮＳ（心臓の欠陥、頭蓋顔面の奇形、低身長の先天性異常を含む）を引き起こす。これらの２つの障害は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路（正常な細胞の成長と分化に必要があるものである）の組分における生殖細胞変異によって引き起こされる常染色体優性症候群ファミリーの一部である。この経路の異常な調節が、特に心臓の発育に深刻な影響を及ぼし、それが、弁膜中隔欠損症（ｖａｌｖｕｌｏｓｅｐｔａｌ ｄｅｆｅｃｔｓ）および／または肥大型心筋症（ＨＣＭ）を含む複数な異常を引き起こす。ＭＡＰＫシグナル伝達経路の乱しが、これらの障害にとって重要であると明確されておる；ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＳＨＯＣ２、ＣＢＬなどの当該経路に関与するいくつかの候補遺伝子の変異が既に特定された。ＮＳとＬＳには、最も頻繁に変異する遺伝子はＰＴＰＮ１１である。ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）の生殖細胞変異は、ＮＳ症例の約５０％、およびＮＳのある特徴を有するほぼすべてのＬＳ患者で発見されている。ＮＳの場合、タンパク質におけるＹ６２ＤとＹ６３Ｃは、最も一般的な変異である。これらの２つの変異が、ホスファターゼとそのリン酸化シグナルパートナーとの結合を妨げることないが、ＳＨＰ２の触媒的に不活性なコンフォメーションに影響を与える。
若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）は、ＪＭＭＬ（小児骨髄異形成（ＭＰＤ））患者の約３５％で発生する、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）の体細胞変異である。これらの機能獲得型変異は、通常、Ｎ－ＳＨ２ドメインまたはホスファターゼドメインの点変異であり、それが、触媒ドメインとＮ－ＳＨ２ドメイン間の自己阻害を防ぎ、ＳＨＰ２活性をもたらす。
急性骨髄性白血病は、（骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）の約７％、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約４％などの）小児急性白血病の約１０％には、ＰＴＰＮ１１変異を確認した。
ＮＳと白血病の変異が、自己阻害性のＳＨＰ２コンフォメーションにおけるＮ－ＳＨ２ドメインとＰＴＰドメインによって形成される界面に位置するアミノ酸の変化を引き起こし、阻害性分子の内相互作用を破壊し、触媒ドメインの過剰な活性をもたらす。
ＳＨＰ２は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナル伝達には、正の調節因子として機能する。ＲＴＫの変化（ＥＧＦＲamp、Ｈｅｒ２amp、ＦＧＦＲamp、Ｍｅｔamp、転座／活性化ＲＴＫ、すなわちＡＬＫ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）を伴うがんが、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、神経膠腫、頭頸部がんなどを含む。
食道がん（または食道がん）は、食道の悪性疾患である。多くのサブタイプがあり、主に扁平上皮癌（＜５０％）と腺癌である。食道腺癌および扁平上皮癌ではＲＴＫの発現率が高い。したがって、本発明のＳＨＰ２阻害剤は、革新的な治療戦略に使用することができる。
乳がんは重要ながんで、女性の主な死因であり、患者が、既存の薬剤に耐性を示す。乳がんには、ｌｕｍｉｎａｌ Ａ、ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ、Ｈｅｒ２１ｉｋ、とトリプルネガティブ／Ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅの４つの主要なサブタイプがある。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、特定の標的療法を欠く攻撃的な乳がんである。上皮成長因子受容体Ｉ（ＥＧＦＲ）は、ＴＮＢＣの治療における有望な標的であることが示される。ＳＨＰ２を介したＨｅｒ２およびＥＧＦＲの阻害は、乳がんの有望な治療法となる可能性がある。
肺がん－ＮＳＣＬＣは、現在、がん関連の死亡の重要な原因である。肺がんの約８５％は、主に腺がんと扁平上皮がんである。細胞毒性化学療法は、依然として治療の重要な部分であるが、腫瘍の遺伝的変化（ＥＧＦＲやＡＬＫなど）に基づく標的療法は、標的療法の恩恵を受ける可能性が高くなる。
結腸がんは、結腸直腸腫瘍の約３０％～５０％がＫＲＡＳに変異（異常）し、ＢＲＡＦ変異が、結腸直腸癌の１０～１５％で発生することが知られる。結腸直腸腫瘍がＥＧＦＲを過剰発現することが示されている患者サブグループに属する場合、これらの患者は抗ＥＧＦＲ療法に対して好ましい臨床反応を示している。
胃がんは、最も一般的な種類のがんの１つである。チロシンキナーゼの異常な発現（例えば、胃癌細胞における異常なチロシンリン酸化によって反映されること）は、当技術分野で知られている。３つの受容体型チロシンキナーゼ（すなわち、ｃ－ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）、ＦＧＦ受容体２、とｅｒｂＢ２／ｎｅｕ）が、胃癌で増幅されることがよくある。したがって、異なるシグナル経路の破壊が、異なる種類の胃がんの進行を促進する。
神経芽細胞腫は、発育中の交感神経系の小児腫瘍であり、小児がんの約８％を占めている。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子のゲノム変化は、神経芽細胞腫の発症メカニズムを促進するものであると提案される。
頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）－高レベルのＥＧＦＲ発現は、複数の癌、最も一般的には頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）の予後不良および放射線療法への耐性と関連している。ＥＧＦＲシグナル伝達の遮断が、受容体刺激、細胞増殖、浸潤に対する阻害と、転移の低下にもたらす。したがって、ＳＣＣＨＮでは、ＥＧＦＲは、新しい抗がん療法の最優の標的である。
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。本発明は、さらに本発明の化合物の調製方法と、当該化合物を含む薬物製剤を提供する。本発明のもう一つは、ＳＨＰ２に仲介された疾患又は病気を治療する方法に関わり、当該方法が、必要が有る患者に治療有効量の本発明の式Ｉの化合物を投薬するステップを含む。
一部の実施形態において、本発明は、上記の方法に関わり、ただし、上記のＳＨＰ２に仲介された疾患又は病気は、ＪＭＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ－ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭頸部がんから選べられるがんであるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、さらに、ＳＨＰ２の異常活性に関連する他の疾患又は病気を治療することに使用できる。そして、好ましい実施形態として、本発明は、以下から選べられる疾患又は病気を治療する方法に関わる：ＮＳ、ＬＳ、ＪＭＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ－ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭頸部がん。
本発明のＳＨＰ２阻害剤は、特にがんの治療には、薬理活性を有する他の化合物と組み合わせてもよく、又は２種又は以上の薬理活性有する他の化合物と組み合わせてもよい。例えば、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩は、一つ又は複数の以下から選べられる物質と組み合わせるように、同時、順次又は別に投薬しても良い：有糸分裂阻害剤ような化学療法剤、例えばタキサン（ｔａｘａｎｅ）、ビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋａｌｏｉｄ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）又はのヴィンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）；他の抗がん剤、例えば、シスプラチン、５－フルオロウラシル（５－Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）又は５－フルオロ－２－４（１Ｈ、３Ｈ）－ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）又はゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）。
いくつかの組み合わせは、相乗作用を含む治療に大きな利点を提供することができる。
一部の実施形態において、本発明は、上記に記載された的方法に関わり、ただし、上記の化合物は、非経口的に投与される。
一部の実施形態において、本発明は、以上に記載された方法に関わり、ただし、上記の化合物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、経肺、髄腔内、局所、または鼻腔内によって投薬される。
一部の実施形態において、本発明は、上記に記載された的方法に関わり、ただし、上記の化合物は、全身的に投与される。
一部の実施形態において、本発明は、上記に記載された的方法に関わり、ただし、上記の患者は哺乳類である。
一部の実施形態において、本発明は、上記に記載された的方法に関わり、ただし、上記の患者は霊長類動物である。
一部の実施形態において、本発明は、上記に記載された的方法に関わり、ただし、上記の患者はヒトである。
一部の実施形態において、本発明は、ＳＨＰ２に仲介された疾患又は病気を治療する方法に関わり、当該方法が、必要が有る患者に治療有効量の本発明の式Ｉの化合物を投薬するステップを含む。
本発明の主な利点は次のとおり：
１、式Ｉの化合物を提供する。
２、新しい構造を有するＳＨＰ２阻害剤及びその調製と使用を提供し、上記の阻害剤が、ＳＨＰ２に対する比較的に高い阻害活性を有する。
３、ＳＨＰ２に関連する疾患又は病気を治療する薬物組成物を提供する。
以下、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の単なる例示であることが理解されるべく。以下の実施例に具体的な条件を示しない実験方法は、一般的に、通常の条件またはメーカーの推奨条件に従う。特に断らない限り、百分率および部は重量を指す。
以下の実施例に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｂｅｉｄｅ、Ａｎａｉｊｉなどの化学ベンダーから購入するか、既知の方法で合成することができる。
以下の実施例に含まれる英語の略語の意味は、以下の表１に記載されている通り。
Figure 2022507114000011
下記の実施例には、氷浴とは、－５℃～０℃であるものであり、室温とは、１０℃～３０℃であり、一般的に、還流温度とは、常圧下での溶媒の還流温度を指す。一般的に、反応一晩とは、８～１５時間の反応時間を指す。以下の実施例には、特定の動作温度が限定されていない場合、すべてが室温で行う。
下記の実施例には、中間体と最終産物は、順相または逆相クロマトグラフィーカラムまたは他の適切な方法によって分離および精製される。順相フラッシュクロマトグラフィーカラムには、酢酸エチルとＮ－ヘキサン、又はメタノールとジクロロメタンなどを移動相とする。逆相分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）には、Ｃ１８カラムを使用し、ＵＶ ２１４ ｎｍと２５４ ｎｍより検出し、その移動相は、Ａ（水と０．１％ギ酸）、Ｂ（アセトニトリル）、又は移動相Ａ（水と０．１％重炭酸アンモニウム）、Ｂ（アセトニトリル）である。
各実施例には、ＬＣＭＳ 器械：Ｐｕｍｐ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＵＶ 検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ＡＰＩ ３０００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５ｕｍ
移動相：Ａ－Ｈ２Ｏ （０．１％ ＨＣＯＯＨ）；Ｂ－アセトニトリル ＮＭＲ
器械：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００Ｍ （1Ｈ ＮＭＲ： ４００ＭＨｚ； １３Ｃ ＮＭＲ： １００ ＭＨｚ）。
中間体Ａ１の合成：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１、３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022507114000012
ステップ１：乾燥された１００ｍＬシングルネックフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（１．５１ｇ、５ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（２．４１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順番に添加し、加熱還流で攪拌し、１５時間反応した。室温まで冷却した後、反応の残留物に飽和塩水（６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間攪拌し、珪藻土で濾過した。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧で揮発物を除去した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～３０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１－１、１．６１ｇ、収率：８０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３０ （ｍ， １１Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ９Ｈ） ； ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：乾燥された１００ｍＬシングルネックフラスコに、順番にｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸 （Ａ１－１、０．８０２ｇ、２ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、０℃まで冷却した後に、水素化ホウ素リチウム （６６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を続いて攪拌し、１時間反応した。メタノールを徐々に添加し、過剰な水素化ホウ素をクエンチし、濾過し、濃縮し、減圧で揮発物を除去した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で、淡黄色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１－２、０．６３ｇ、収率：７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３０ － ７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， １Ｈ）， １．６１ － １．３５ （ｍ， １２Ｈ）， １．２７ － １．１０ （ｍ， １１Ｈ）； ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：乾燥された５０ｍＬシングルネックフラスコに、順番にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１－２、０．４０６ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロアセテート（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌し、１時間反応した。ｐＨを７になるまで、Ｎａ2ＣＯ3の飽和水溶液を添加し、ＤＣＭ （３ｘ３０ｍＬ）で水性混合物を抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧で揮発物を除去した。冷却し、無色のオイルとする（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ａ１、０．１８３ｇ、収率：７０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．２６ － ７．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ － １．１１ （ｍ， １０Ｈ） ；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ２の合成：Ｒ－Ｎ－（（Ｓ）－５、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022507114000013
ステップ１：乾燥された１００ｍＬフラスコに、順番に４－シアノピペリジン－１－テルトブチルホルメート（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。窒素ガスで、混合物を－７８℃まで温度を下げ、反応混合物に、２Ｍ ＬＤＡ（３．３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を１時間反応し、その中に３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン（１．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を続いて２時間反応した。反応を終了した後に、その中に飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムより乾燥し、濾過し、減圧濃縮より得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～３０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）し、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－４－シアノピペリジン－１’－ギ酸（Ａ２－１、１．４０ｇ， 収率：７５％）を得た。
ステップ２：窒素ガスの保護で、乾燥された２５ｍＬシングルネックフラスコに、順番にｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－４－シアノピペリジン－１’－ギ酸（Ａ２－１、３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（４－ジメチルアミノフェニル）ホスホパラジウム（ＩＩ） Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）2Ｃｌ2 （７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＤＭＡ：Ｈ２Ｏ＝１０：１ （６ｍＬ）を添加し、１３０℃で攪拌し、１８時間反応した。反応が終了した後に、得られた残留物を濾過し、減圧濃縮で得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）、黄色固体とするｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ２－２、１８０ｍｇ、収率：６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：乾燥した１００ｍＬシングルネックフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル ５－オキソ－５．７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ２－２、０．３０２ｇ、１ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（０．４８０ｇ、４ｍｍｏｌ）を順番に添加し、加熱還流で攪拌し、１５時間反応した。室温まで冷却した後、反応の残留物に飽和塩水（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間攪拌し、珪藻土で濾過した。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧で揮発物を除去した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ２－３、０．３３３ｇ、収率：８２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：乾燥された１００ｍＬシングルネックフラスコに、順番にｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ２－３、０．２０ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、０℃まで冷却した後に、水素化ホウ素リチウム（０．０１８ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を続いて攪拌し、１時間反応した。メタノールを徐々に添加し、過剰な水素化ホウ素をクエンチし、濾過し、濃縮し、減圧で揮発物を除去した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～８０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－５－（（Ｒ）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド基）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ２－４、０．１３０ｇ、収率：６５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：乾燥された５０ｍＬシングルネックフラスコに、順番にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（Ｒ）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ２－４、０．１００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロアセテート（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌し、１時間反応した。ｐＨを７になるまで、Ｎａ2ＣＯ3の飽和水溶液を添加し、ＤＣＭ （３ｘ３０ｍＬ）で水性混合物を抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧で揮発物を除去した。冷却し、無色のオイルとするＲ－Ｎ－（（Ｓ）－５、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ａ２、０．０５６ｇ、収率：７５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ３の合成：（Ｓ）－１、３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
Figure 2022507114000014
ステップ：乾燥された１００ｍＬ丸底フラスコに、順番にメタノール（１ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）とＡ１－２（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を得た。室温で、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（３．３ｍＬ、４ Ｍ）を滴下し、白色固体が析出され、５０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応が終了した後、減圧濃縮で白色固体とする（Ｓ）－１、３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（Ａ３、３７３ｍｇ、収率：９７．１％、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ４の合成：（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
Figure 2022507114000015
中間体Ａ３の合成方法を参照し、中間体Ａ１－２の代わりに、中間体Ａ２－４を使用し、中間体（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（Ａ４）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
中間体Ａ５の合成： （Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン
Figure 2022507114000016
中間体Ａ２、Ａ３の合成方法を参考し、Ａ５を合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
中間体Ａ６の合成：（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン
Figure 2022507114000017
ステップ１：３００ｍＬ ＴＨＦと６０ｍＬ Ｈ2Ｏを有する１Ｌフラスコに、順番にＡ６－１（１１．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ4（２．５１ｇ， ６６ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で２時間反応した。薄層クロマトグラフィーで原料が反応しまったことを検出した後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムより乾燥し、濾過し、減圧濃縮で白色固体とする２－ブロモ－ピリジン－３－イルメタノール（Ａ６－２、１１．２ｇ、収率：１００％）を得た。
ステップ２：１２０ｍＬジクロロメタンを有する乾燥された２５０ｍＬシングルネックフラスコに、順番に、（Ａ６－２、６．７３ｇ、３６ｍｍｏｌ）とＭｓ2Ｏ（６．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した後に、０℃まで冷却し、徐々にＴＥＡ（５．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温した後に、３時間攪拌し、反応が終了した後に、水で反応液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～１０％勾配の酢酸エチル／ジクロロメタン）し、無色オイルとするメタンスルホン酸（２－ブロモピリジン－３－イル）メチルエステル（Ａ６－３、８．０２ｇ、収率：８４％）を得た。
ステップ３：乾燥された５００ｍＬ三つ口フラスコに、順番に、ｔｅｒｔ－ブチル４－エトキシカルボニルピペリジン－１－ギ酸（９．３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１３３ｍＬ）を添加した。窒素ガスで、混合物を－７０℃まで温度を下げ、反応混合物に、２Ｍ ＬＤＡ（２１．１ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を１時間反応し、そして、その中に、６５ｍＬ ＴＨＦに溶解したメタンスルホン酸（２－ブロモピリジン－３－イル）メチルエステル（Ａ６－３、８．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を続いて０．５時間反応した後に、徐々に室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応が終了した後、その中に飽和塩水を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムより乾燥し、濾過の後に、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（８～１２％勾配の酢酸エチル／ジクロロメタン）し、無色のオイルとするｔｅｒｔ－ブチル４－エトキシカルボニル－４－（２－ブロモ－３－ピリジル）メチル－ピペリジン－１－ギ酸（Ａ６－４、１０．５ｇ、収率：８１％）を得た。
ステップ４：乾燥された２５０ｍＬ三つ口フラスコに、順番に、ｔｅｒｔ－ブチル４－エトキシカルボニル－４－（２－ブロモ－３－ピリジル）メチル－ピペリジン－１－ギ酸（Ａ６－４、７．８５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１２０ｍＬ）を添加した。窒素ガスで、混合物を－７０℃まで温度を下げ、反応混合物に、２．５ Ｍ Ｎ－ブチルリチウム（１１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を、１．５時間反応した。反応が終了した後、その中に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応をクエンチし、そして、飽和塩水希釈を添加し、液体を分離し、酢酸エチルで水相を抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムより乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～６０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で、薄茶色固体とするｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ６－５、１．４ｇ、収率：２５％）を得た。
ステップ５：中間体Ａ２－３の合成方法を参照し、中間体Ａ２－２の代わりに、中間体Ａ６－５を使用し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ６－６、１．４６ｇ、収率：６８％）を得た。
ステップ６：乾燥された５０ｍＬ三つ口瓶に、順番にｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ６－６、５３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、窒素ガスの保護で、－７０℃まで冷却し、そして、反応混合物に、徐々に１．５ Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間反応した後に、徐々に室温まで昇温し、飽和酒石酸カリウムナトリウムの水溶液でクエンチした後に、０．５時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムより乾燥し、濾過し、減圧濃縮で得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～５％勾配のメタノール／ジクロロメタン）し、淡黄色の泡の固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｒ）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ６－７、４６６ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ステップ７：乾燥された２５ｍＬシングルネックフラスコに、順番にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｒ）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ６－７、３１２ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、４ＭのＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（３．８３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして、５０℃まで昇温し、８時間反応し、白い懸濁液を得、減圧濃縮で、白色固体とする（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミンＨＣｌ塩（Ａ６、２３２ｍｇ、収率：９７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ７の合成： （Ｓ）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
Figure 2022507114000018
ステップ１：中間体Ａ２の合成方法を参照し、原料として、３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジンの代わりに、４－フルオロベンジルブロミドを使用し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－エトキシカルボニル－４－（４－フルオロベンジル）－ピペリジン－１－ギ酸Ａ７－１を得た。
ステップ２：２０ｍＬメタノールと２０ｍＬ水を有する１００ｍＬシングルネックフラスコに、順番に化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－エトキシカルボニル－４－（４－フルオロベンジル）－ピペリジン－１－ギ酸（Ａ７－１、３．４０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム （１．８６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を得た。反応液を、７０℃で１７時間反応した。室温まで冷却した後に、減圧濃縮で揮発物を除去した。得られた残留物に水（５０ｍＬ）で希釈し、希塩酸でｐＨを３に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出した。合併された有機相を、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムより乾燥し、濾過し、減圧濃縮で黄色固体とする１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４－フルオロベンジル）－ピペリジン－４－ギ酸（Ａ７－２、３．０ｇ、粗品）を得た。
ステップ３：乾燥された５０ｍＬシングルネックフラスコに、順番に化合物１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（４－フルオロベンジル）－ピペリジン－４－ギ酸（Ａ７－２、２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）とＰＰＡ（１５ｍＬ）を添加した。反応液を、１２０℃で２時間反応した。反応液を熱いうちに氷水混合物（５０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＯＨ固体でｐＨを１０に調整した。そして、得られた混合物にＢｏｃ2Ｏ（１．９４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１時間攪拌した。反応液を、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出した。合併された有機相を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（石油エーテル／酢酸エチル ＝ ５：１）し、黄色固体とするｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ７－３、１．２０ｇ、収率：６３．５％）を得た。
1ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ，９Ｈ）， １．４４ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ４：中間体Ａ２の合成方法を参照し、中間体Ａ２－２の代わりに、中間体Ａ７－３を使用し、中間体（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－６－フルオロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートＡ７－４を得た。
ステップ５：－５０℃で、丸底フラスコに、順番に化合物（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－６－フルオロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（Ａ７－４、１．５９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン／水（９８：２， ３２ｍＬ）と水素化ホウ素ナトリウム（４２７ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、 反応液を攪拌しながら、３時間で２０℃まで昇温した。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーで反応が完成したことを確認した。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合併された有機相を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（石油エーテル／酢酸エチル ＝ ２：１）し、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ７－５、８５０ｍｇ、収率：５３％）を得た。
ステップ６：中間体Ａ３の合成方法を参照し、中間体Ａ１－２の代わりに、中間体Ａ７－５を使用し、中間体（Ｓ）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミンＡ７を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ８：（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン
Figure 2022507114000019
ステップ１：４－ブロモニコチンアルデヒド臭化水素酸塩（Ａ８－１、２．５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で水素化ホウ素ナトリウム（０．７２ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をバッチで添加し、０度で１時間反応し、反応が終了した。氷浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬｘ２）した。有機相を合併した後に、飽和塩水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮で白色固体とする（４－ブロモピリジン－３－イル）メタノール （Ａ８－２、１．７ｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（４－ブロモピリジン－３－イル）メタノール（Ａ８－２、１．７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴しながらトリエチルアミン（２．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護でメタンスルホン酸無水物（１．９５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、０度で２時間反応した後に、反応が終了した。氷浴下、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）の添加したことで反応をクエンチし、有機相を分離し、飽和塩水で洗った。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮で赤褐色の固体とするメタンスルホン酸（４－ブロモピリジン－３－イル）メチルエステル（Ａ８－３、１．７ｇ、収率：７０．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－ギ酸（１．６１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、ドライアイスアセトン浴（－７８度）と窒素ガスの保護で、徐々にＬＤＡ（４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を滴入し、温度を保持しながら０．５時間反応し、反応液に、大量の白色固体が析出した。－７８度で徐々にメタンスルホン酸（４－ブロモピリジン－３－イル）メチル（Ａ８－３、１．７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴入し、続いて保温反応２時間、反応を終了した。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬｘ３）した。有機相を合併し、飽和塩水で洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～５０％勾配のジクロロメタン／石油エーテル）、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－４－シアノピペリジン－１－ギ酸（Ａ８－４、１．５８ｇ、収率：５４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２６．０ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－４－シアノピペリジン－１－ギ酸（Ａ８－４、１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．３４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）2Ｃｌ2（１４２ｍｇ， ０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで三回置換し、１３０度で２時間反応し、反応を終了した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬｘ３）し、有機相を合併し、飽和塩水で洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体とするｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ８－５、７５０ｍｇ、収率：６２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ８－５、７５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（＋）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（３９０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（１０ｍＬ）を添加した。窒素ガスの保護で、９０度まで加熱し、１８時間還流反応した。反応を終了し、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加で希釈し、飽和塩水（１０ｍＬ）を添加し、白色固体を析出した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和塩水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ８－６、８００ｍｇ、収率：８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ８－６、８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で－７８度まで冷却した。反応液に徐々に１．５Ｍ のＤＩＢＡＬ－Ｈ（２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後に、－７８度で１時間反応し、反応を終了した。水の添加で反応をクエンチし、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬｘ２）し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄し、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ８－７、６８０ｍｇ、収率：８４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ基）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ８－７、６８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ （５０ｍＬ）に溶解し、０度まで冷却し、４ Ｍ 塩酸のジオキサン溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）に滴下し、室温で３時間反応し、反応を終了した。反応液を濃縮し、白色固体とする（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン塩酸塩 （Ａ８、４００ｍｇ、収率：９９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+
中間体Ａ９：（Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－４－オール
Figure 2022507114000020
ステップ１：２－ブロモ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （１００ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（６．８８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）と４－臭化メトキシベンジル（５．２６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護で室温で１８時間反応し、反応を終了した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出（２５０ｍＬ）した。有機相を合併し、飽和塩水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体とする２－ブロモ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ａ９－１、８ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．０ ［Ｍ＋Ｎａ］+
ステップ２：２－ブロモ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ａ９－１、８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴しながら０度まで冷却した。慎重に複数のバッチで、水素化ホウ素ナトリウム（９４２ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。０度で０．５時間反応し、反応を終了した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出（２００ｍＬ）した。有機相を合併し、飽和塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、固体とする（２－ブロモ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）メタノール（Ａ９－２、７．３ｇ、収率：９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４５．０ ［Ｍ＋Ｎａ］+
ステップ３：（２－ブロモ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）メタノール（Ａ９－２、７．３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴しながら０度まで冷却した。窒素ガスの保護で、四臭化炭素（１１．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（８．８８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。０度で５時間反応し、反応を終了した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出（２００ｍＬ）した。合併された有機相を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体とする１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン（Ａ９－３、４ｇ、収率：４６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）；
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－ギ酸（２．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、－７８度まで冷却した。徐々に２Ｍ ＬＤＡ（７．５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８度で０．５時間反応し、続いて、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン（Ａ９－３、４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下した。－７８度で２時間反応し、徐々に０度まで昇温した。反応を終了した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出（２００ｍＬ）した。合併された有機相を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体とするｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－４－シアノピペリジン－１－ギ酸（Ａ９－４、２．８ｇ、収率：４４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３７．０ ［Ｍ＋Ｎａ］+
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）－４－シアノピペリジン－１－ギ酸（Ａ９－４、２．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ （１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．２２５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ2（ＡｍＰｈｏｓ）2（３５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスの保護で、１３０度で１８時間反応し、反応を終了した。室温まで冷却し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出（３００ｍＬ）した。合併された有機相を、水と飽和食塩水で一回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体とするｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ９－５、１．８ｇ、収率：８２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．２ ［Ｍ－５６］+
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ９－５、１．８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７４８ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（５０ｍＬ）を添加した。窒素ガスの保護で、１００度まで加熱し、１８時間還流反応した。反応を終了し、室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加で希釈し、飽和塩水（５０ｍＬ）を添加し、白色固体を析出した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和塩水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ９－６、１．７ｇ、収率：７６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ９－６、１．７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で－７８度まで冷却した。反応液に徐々に１．５Ｍ のＤＩＢＡＬ－Ｈ（３．１５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後に、－７８度で１時間反応し、反応を終了した。水の添加で反応をクエンチし、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬｘ２）し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄し、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ９－７、１．５ｇ、収率：８８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ９－７、１．５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ （５０ｍＬ）に溶解し、０度まで冷却し、４ Ｍ 塩酸のジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に滴下し、室温で３時間反応し、反応を終了した。反応液を濃縮し、白色固体とする（Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－４－オール塩酸塩（Ａ９、６００ｍｇ、収率：８５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+
中間体Ａ１０：（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］
Figure 2022507114000021
ステップ１：１００ｍＬの丸底フラスコに、順番に、２－メチル－３－シアノブロモベンゼン（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．７２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、過酸化ジベンゾイル（３７１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）と四塩化炭素 （４０ｍＬ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した後に、残留物を得、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で二回洗浄し、飽和塩水（５０ｍＬ）で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、粗産物を得、粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体とする１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－シアノベンゼン（Ａ１０－１、２．０ｇ、収率：４７．５％）を得た。
ステップ２：１００ｍＬの丸底フラスコに、順番に、テトラヒドロフラン （３０ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－ギ酸（１．８４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、－７８℃まで温度を下げ、そして２．０ Ｍ ＬＤＡ （５．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加し、－７８℃で一時間攪拌した。その後、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－シアノベンゼン（Ａ１０－１、２．０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を添加し、－７８℃で０．５時間攪拌した。その後、低温浴を外し、自然に室温に戻し、１時間攪拌を続けた。ＴＬＣで原料を消費しまったことを検出した後に、飽和塩水（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合併された有機相を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、粗産物を得、粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製しい、淡黄色オイルとするｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－ブロモ－６－シアノベンジル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ１０－２、１．５ｇ、収率：５１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４．１，４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：乾燥された１００ｍＬの丸底三つ口フラスコに、順番に、加入ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－ブロモ－６－シアノベンジル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ１０－２、１．５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）2Ｃｌ2 （２６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）、と水（４ｍＬ）を添加した。攪拌しながら、窒素ガスで三回置換し、そして１４０℃まで加熱し、１６時間反応した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、減圧で吸引ろ過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、得られたろ液を飽和塩水（３０ｍＬ）で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、粗産物を得、粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル－４－シアノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－カルボキシレート（Ａ１０－３、０．９０ｇ、収率：７４．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：乾燥された１００ｍＬシングルネックフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル－４－シアノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－カルボキシレート（Ａ１０－３、９００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（３．７８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（４０１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を順番に添加し、加熱還流で攪拌し、１６時間反応した。室温まで冷却した後、反応の残留物に飽和塩水（６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間攪拌し、珪藻土で濾過した。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～３０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で、白色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１０－４、９８０ｍｇ、収率：８２．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：乾燥された５０ｍＬ三つ口フラスコに、順番に、テトラヒドロフラン （１５ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］ －１’－ギ酸（Ａ１０－４、９８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。－７８℃で、窒素ガスの保護で、水素化ジイソブチルアルミニウム（６．８ｍＬ、トルエンに１．５ Ｍ、１０．３ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）を滴下し、続いて半時間攪拌した。そして０℃まで昇温し、続いて半時間攪拌した。反応が終了した後、酒石酸カリウムナトリウム（４ ｇを２０ｍＬ水に溶解したもの）でクエンチし、半時間攪拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、得られた有機相を、飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～７０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）し、黄色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］ －１’－ギ酸（Ａ１０－５、８００ｍｇ、収率：８１．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：乾燥された５０ｍＬシングルネックフラスコに、順番にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］ －１’－ギ酸（Ａ１０－５、８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリフルオロアセテート（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌し、１時間反応した。ｐＨを７になるまで、Ｎａ2ＣＯ3の飽和水溶液を添加し、ジクロロメタン（３ｘ50ｍＬ）で水性混合物を抽出した。合併された有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～７０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）し、黄色固体とする（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロピル－２－スルフィンアミド（Ａ１０、４９０ｍｇ、収率：７９．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ１１：（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
Figure 2022507114000022
ステップ１：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（５．３３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、アルゴンガスの保護で、ドライアイスアセトン浴で－６５度まで温度を下げ、Ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１５．８ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして０度を３０分間保持し、さらに－６５度まで温度を下げ、２－ブロモピラジン（５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）と１０ｍＬテトラヒドロフランの混合液を滴下し、温度を３０分間保持し、ＤＭＦ（５．７５ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）と１０ｍＬテトラヒドロフランの混合液を滴下し、続いて２時間攪拌し、完全に反応した。続いて、－６５度で７５ｍＬメタノールを滴下し、１０分間攪拌し、徐々にＮａＢＨ4（２．３８ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を添加し、徐々に０度まで昇温し、温度を１時間保持し、完全に反応した。反応液を５００ｍＬ氷ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を飽和塩水で一回洗い、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムを通過し、黄色固体とする（３－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（Ａ１１－１、４．３３ｇ、収率：７２．９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９１ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：（３－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（Ａ１１－１、４．３３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を８０ｍＬジエチルエーテルに溶解し、窒素ガスの保護で、０度でＰＢｒ3（６．８３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして、約４０度まで加熱還流し、４時間反応し、反応を終了した。反応液を氷ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出し、飽和塩水で一回洗い、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムを通過し、無色に近い透明オイルとする２－ブロモ－３－（ブロモメチル）ピラジン（Ａ１１－２、５．１４ｇ、収率：８９．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５２．９ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ３：エチルＮ－Ｂｏｃ－ピペリジン－４－カルボキシレート（６．８１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンガスの保護で、ドライアイスアセトン浴で－６５度まで温度を下げ、徐々にＬＤＡ（２．０ Ｍ、１６．８ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を保持しながら、１時間反応した；続いて、－６５度で２－ブロモ－３－（ブロモメチル）ピラジン（Ａ１１－２、５．１４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、続いて、温度を保持しながら２時間反応し、反応を終了した。反応液を３００ｍＬ氷ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を飽和塩水で一回洗い、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムを通過し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－エチル４－（（３－ブロモピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ１１－３、５．８１ｇ、収率：５６．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２８．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］+
ステップ４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－エチル４－（（３－ブロモピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ１１－３、５．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬ テトラヒドロフランに溶解し、アルゴンガスの保護で、ドライアイスアセトン浴で－６５度まで温度を下げ、Ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、自然に－１０度まで昇温し、温度を３時間保持し、完全に反応した。反応液を３００ｍＬ氷ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を飽和塩水で一回洗い、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムを通過し、黄色固体とするｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１１－４、２．２３ｇ、収率：５４．４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］+弱い
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１１－４、２．２３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９８０ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（２１．８ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、８０度まで加熱し、１０時間還流反応した。反応を終了した。室温まで冷却し、４００ｍＬ氷水に注ぎ、３００ｍＬ酢酸エチルを添加し、三回抽出し（水相が、大量の白い綿状の固体を含むが、有機相には固体はほとんどない）、有機相をそれぞれに２００ｍＬ水と２００ｍＬ飽和塩水で一回洗い、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムを通過し、ライトオレンジの泡状の固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１１－５、２．３８ｇ、収率：７９．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ、Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１１－５、２．３８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を２８０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、アルゴンガスの保護で、ドライアイスアセトン浴で－６５度まで温度を下げた。徐々に１．５ＭのＤＩＢＡＬ－Ｈ（５．０７ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、温度を２時間保持し、反応を終了した。反応液を３００ｍＬ飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄金色の泡沫状固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸粗品（Ａ１１－６、２．４８ ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．３ ［Ｍ＋Ｈ－１００］+
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１１－６、２．４８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬメタノールに溶解し、アルゴンガスの保護で、氷水で約０度まで冷却し、４ Ｍ 塩酸のジオキサン溶液（１８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）に滴下し、室温で２時間反応し、反応を終了した。乾燥するまで反応液を濃縮し、無水アセトニトリルを添加し、スラリーにし、アルゴンガスの保護で濾過し、濃い緑色固体粉末（水分を吸収し、濃い緑色の油滴になりやすい）とする（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン塩酸塩（Ａ１１、１．７７ｇ、収率：９９％）を得、アルゴンガスで保存した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］+
中間体Ａ１２：（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］
Figure 2022507114000023
ステップ１：１００ｍＬの丸底フラスコに、順番に、２－メチル－３－メトキシブロモベンゼン（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．７７ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、過酸化ジベンゾイル（２４１ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）と四塩化炭素 （４０ｍＬ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した後に、残留物を得、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ＊２）で二回洗浄し、飽和塩水（５０ｍＬ）で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、粗産物を得、粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体とする１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－メトキシベンゼン（Ａ１２－１、２．０ｇ、収率：７１．８％）を得た。
ステップ２：１００ｍＬの丸底フラスコに、順番に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とＮ－Ｂｏｃ－４－シアノピペリジン（１．８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、－７８℃まで温度を下げ、そして２．０ Ｍ ＬＤＡ （５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加し、－７８℃で一時間攪拌した。その後、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－メトキシベンゼン（Ａ１２－１、２．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を添加し、－７８℃で０．５時間攪拌した。その後、低温浴を外し、自然に室温に戻し、１時間攪拌を続けた。ＴＬＣで原料を消費しまったことを検出した後に、飽和塩水（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合併された有機相を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、粗産物を得、粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色オイルとするＮ－Ｂｏｃ－４－（２－ブロモ－６－メトキシベンジル）－４－シアノピペリジン（Ａ１２－２、１．５ｇ、収率：５１．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．１，４１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：乾燥された１００ｍＬの丸底三つ口フラスコに、順番に、Ｎ－Ｂｏｃ－４－（２－ブロモ－６－メトキシベンジル）－４－シアノピペリジン（Ａ１２－２、１．５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）2Ｃｌ2 （２５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）、と水（４ｍＬ）を添加した。攪拌しながら、窒素ガスで三回置換し、そして１４０℃まで加熱し、１６時間反応した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、減圧で吸引ろ過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、得られたろ液を飽和塩水（３０ｍＬ＊３）で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、粗産物を得、粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体とするＮ－Ｂｏｃ－４－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］（Ａ１２－３、０．９０ｇ、収率：７４．１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：乾燥された１００ｍＬシングルネックフラスコに、Ｎ－Ｂｏｃ－４－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］（Ａ１２－３、９００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（３．７２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（３９５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を順番に添加し、加熱還流で攪拌し、１６時間反応した。室温まで冷却した後、反応の残留物に飽和塩水（６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間攪拌し、珪藻土で濾過した。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～３０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で、白色固体とするＮ－Ｂｏｃ－（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］（Ａ１２－４、８００ｍｇ、収率：６７．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：乾燥された５０ｍＬ三つ口フラスコに、順番に、テトラヒドロフラン （１５ｍＬ）とＮ－Ｂｏｃ－（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］ （Ａ１２－４、８００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。－７８℃で、窒素ガスの保護で、水素化ジイソブチルアルミニウム（５．５２ｍＬ、トルエンに１．５ Ｍ、８．２８ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）を滴下し、続いて半時間攪拌した。そして０℃まで昇温し、続いて半時間攪拌した。反応が終了した後、酒石酸カリウムナトリウム（４ ｇを２０ｍＬ水に溶解したもの）でクエンチし、半時間攪拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、得られた有機相を、飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～７０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）し、黄色固体とするｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］ －１’－カルボキシレート（Ａ１２－５、７２０ｍｇ， 収率：８９．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：乾燥された５０ｍＬシングルネックフラスコに、順番にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］ －１’－カルボキシレート（Ａ１２－５、７２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリフルオロアセテート（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌し、１時間反応した。ｐＨを７になるまで、Ｎａ2ＣＯ3の飽和水溶液を添加し、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で水性混合物を抽出した。合併された有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（０～７０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）し、黄色固体とする（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロピル－２－スルフィンアミド（Ａ１２、５２０ｍｇ、収率：９３．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ１３：（Ｓ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－アミン
Figure 2022507114000024
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチルピペリジン－１，４－二ギ酸 （１０．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＴＨＦ （５０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＬＤＡ（２Ｍ、９．８ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下し、当該温度で攪拌し、２ ｈ反応し、さらに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解された２－クロロ－５－（クロロメチル）チアゾール（Ａ１３－１、３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を反応系に滴下した。添加後、続いてこの温度で１．５時間反応を続けた。ＴＬＣで少し未反応を検出した。水の添加でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を合併した後に、飽和塩化ナトリウム水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、サンプルを混合し、カラムを通じ（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝４：１：１）、黄色オイルとする１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－エチル４－（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ１３－２、２．４ｇ、収率３５％）を得た。
ステップ２：１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－エチル４－（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（Ａ１３－２、４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、－７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍ、８．５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１ ｈ反応し、完全に反応した。飽和アミンクロリド（１００ｍＬ）を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬｘ３）した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム水で洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ろ液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色オイル（Ａ１３－３、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタジエン［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸）（１．９ｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４３ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタジエン［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１３－３、７１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とＴｉ（ＯＥｔ）4及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２７６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、窒素ガスの保護で、１００℃まで加熱し、５ ｈ反応した。反応を終了し、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加で希釈し、飽和塩水（１５ｍＬ）を添加し、白色固体を析出した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和塩水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体とするｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１３－４、６００ｍｇ、収率：６８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１３－４、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、－７８度まで冷却した。反応液に徐々に１．５Ｍ のＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後に、－７８度で１時間反応し、反応を終了した。水の添加で反応をクエンチし、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬｘ２）し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄し、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体とするｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸Ａ１３－５（１５５ｍｇ、収率：７６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－ギ酸（Ａ１３－５、１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を４ Ｍ塩酸のジオキサン溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間反応し、反応を終了した。反応液を濃縮し、淡黄色オイルとする（Ｓ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－アミン（Ａ１３、１４５ｍｇ、塩酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４４ ［Ｍ＋Ｈ］+
中間体Ｂ２の合成： ５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン
Figure 2022507114000025
ステップ１：乾燥された１００ｍＬフラスコに、２，４－ジクロロ－５－ヨードピリミジン（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）と２０ｍＬ無水エタノールを添加した。０℃で、窒素ガスで、その中に徐々に８０％ヒドラジン水和物（６０１ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、続いて攪拌し、１時間反応した。反応が終了した後、混合物を濾過し、無水エタノールで洗浄し、２－クロロ－４－ヒドラジン－５－ヨードピリミジン（Ｂ２－１、８５０ｍｇ、収率７８．７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：乾燥された１００ｍＬフラスコに、順番に２－クロロ－４－ヒドラジン－５－ヨードピリミジン（８１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）を添加した。窒素ガスで、混合物を８５℃まで加熱し、攪拌し、５時間反応した。反応が終了した後、得られた残留物を、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和塩水で洗浄し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムより乾燥し、濾過し、減圧濃縮で得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～５０％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）、淡黄色固体とする５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（Ｂ２、４２０ｍｇ、収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．９ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｂ３の合成： ５－クロロ－８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン
Figure 2022507114000026
ステップ１：乾燥された１００ｍＬフラスコに、順番に、２，４－ジクロロ－５－ヨードピリミジン（１．３７ｇ、５ｍｍｏｌ）と２，２－ジメトキシエチルアミン（８．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と無水エタノール（５０ｍＬ）を添加した。そして、０℃で、窒素ガスで、反応混合物に、徐々にトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した後に、混合物を室温で攪拌し、１０時間反応した。反応が終了した後、減圧濃縮し、得られた濃縮物に１５ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和塩水で洗浄し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムより乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体とする２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－５－ヨードピリミジン－４－アミン（Ｂ３－１、１．４６ｇ、収率： ８５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：乾燥された１００ｍＬフラスコに、順番に、２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－５－ヨードピリミジン－４－アミン（Ｂ３－１、１．０３ｇ、３ｍｍｏｌ）と１０ｍＬ濃硫酸を添加した。窒素ガスで、混合物を６５℃まで加熱し、攪拌し、２時間反応した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、混合物を徐々に氷水に注ぎ、そして４Ｍ のＮａＯＨ溶液でｐＨを約６－７に調整し、濾過し、灰白色固体とする８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（Ｂ３－２、４０７ｍｇ、収率５２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）；
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：乾燥された５０ｍＬシングルネックフラスコに、順番に８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（Ｂ３－２、５２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（８ｍＬ）を添加し、窒素ガスの保護で、徐々にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を滴下し、そして混合物を１２０℃まで加熱し、５時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、そして、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムより乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～３０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）、淡黄色固体とする５－クロロ－８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（Ｂ３、３６０ｍｇ、収率：５５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）；
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｃ１の合成：２－アミノ－３クロロピリジン－４硫化ナトリウム
Figure 2022507114000027
ステップ１：乾燥された１００ｍＬの丸底三つ口フラスコに、順番に、３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミン （２．５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ （３４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）、酢酸パラジウム （１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ （３．２５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、２．０ ｑ）、３－プロピオン酸メルカプトメチル （１．１９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）と１，４－ジオキサン （３２．５ｍＬ）を得た。攪拌しながら、窒素ガスで三回置換し、そして１００℃まで加熱し、３時間反応した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル （５０ｍＬ）で希釈し、減圧で吸引ろ過し、ケーキを酢酸エチル （２５ｍＬ）で洗浄し、得られたろ液を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～３０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）、黄色固体とする３－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ１－１、２．０ｇ、収率：７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ２：乾燥された１００ｍＬの丸底三つ口フラスコに、化合物Ｃ１－１ （２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護で、室温で反応液にナトリウムエトキシド（２．９ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．０５ ｅｑ、２０％ ｗｔ）を滴下し、そして一時間攪拌した。反応が終了した後、ジクロロメタン （６０ｍＬ）で希釈し、５分間の超音波を行い、減圧で吸引ろ過し、ケーキを真空乾燥し、黄色固体とする２－アミノ－３クロロピリジン－４硫化ナトリウム（Ｃ１、１．４ｇ、収率：８９％）を得た。
中間体Ｃ２の合成：２、３－二クロロピリジン－４－硫化ナトリウム
Figure 2022507114000028
ステップ１：２，３－ジクロロ－４－ヨードピリジン（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－プロピオン酸メルカプトメチル（４８０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスを三回置換し、アルゴンガスの保護で、酢酸パラジウム（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とＸａｎｔＰｈｏｓ（２１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した後に、１００度まで昇温し、３時間反応し、反応を終了した。酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ）し、珪藻土で濾過し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで白色に近い固体３－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ２－１、５５０ｍｇ、収率：５６．５％）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：３－（（２，３－二クロロピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ２－１、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。窒素ガスの保護で、ナトリウムエトキシド（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加し、室温で３時間反応し、反応の未完成の段階で、ナトリウムエトキシド（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を追加し、室温で３時間反応し、反応を終了した。精製水を加え、冷凍乾燥し、粗品とする淡黄色固体２、３－ジクロロピリジン－４－硫化ナトリウム（Ｃ２、１５０ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］+
中間体Ｃ３の合成：２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－硫化ナトリウム
Figure 2022507114000029
ステップ１：３－ブロモ－２－トリフルオロメチルピリジン（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－プロピオン酸メルカプトメチル（２３５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を１、４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスを三回置換し、アルゴンガスの保護で、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とＸａｎｔＰｈｏｓ（２０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した後に、１１０度まで昇温し、１時間反応、反応を終了した。酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ）し、珪藻土で濾過し、濃縮し、カラムを通し（ＰＥ：ＥＡ＝８／１～６／１）、淡黄色オイルとする３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ３－１、４５０ｍｇ、収率：９５．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ３－１、３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。窒素ガスの保護で、ナトリウムエトキシド（８４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、室温で３時間反応し、反応の未完成の段階で、ナトリウムエトキシド（８３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を追加し、室温で３時間反応し、反応を終了した。室温で、減圧よりテトラヒドロフランを除去した後に、精製水を添加し、冷凍乾燥し、粗品とする淡黄色固体２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－硫化ナトリウム （Ｃ３、５００ｍｇ、収率：１００％を超え）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］+
中間体Ｃ４の合成：２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－硫化ナトリウム
Figure 2022507114000030
ステップ１：４－ブロモ－２－トリフルオロメチルピリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３－プロピオン酸メルカプトメチル（７６０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、３．８ｅｑ）を１、４－ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスを三回置換し、アルゴンガスの保護で、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）とＸａｎｔＰｈｏｓ（１２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した後に、１１０度まで昇温し、１時間反応、反応を終了した。酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ）し、珪藻土で濾過し、濃縮し、カラムを通し（ＰＥ：ＥＡ＝５／１）、淡黄色オイルとする３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ４－１、１．０８ｇ、収率：９７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ４－１、２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。窒素ガスの保護で、ナトリウムエトキシド（２９４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）を添加し、室温で１時間反応し、反応を終了した。室温で、減圧よりテトラヒドロフランを除去した後に、精製水を添加し、冷凍乾燥し、粗品とする淡黄色固体２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－硫化ナトリウム （Ｃ４、１５０ｍｇ）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｃ５の合成：２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－硫化ナトリウム
Figure 2022507114000031
ステップ１：２－フルオロ－４－ヨードピリジン （２．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （３０ｍＬ） に溶解した。真空で窒素ガスを三回置換した後に、－６５℃まで温度を下げ、ＬＤＡ（２．０ Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、５．４ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を徐々に褐色になった。滴下を完成した後に、温度を１．５ 時間保持した。１，３，２－ジオキサゾールチオフェン－２，２－ジオキシド（１．４５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （３０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下を完成した後に、自然に室温まで昇温し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル ＝ １ ／ １）で反応の原料が消えることを確認した。再び、０度まで温度を下げ、濃塩酸（４．４８ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下を完成した後に、室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（３ × ３０ｍＬ）し、飽和塩水で順番に洗い（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥まで濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、２－（２－フルオロ－４－ヨードピリジン－３－イル）エタン－１－オール （Ｃ５－１、２．０７ｇ、収率：８６．２ ％）を得た。
ステップ２：２－（２－フルオロ－４－ヨードピリジン－３－イル）エタン－１－オール（Ｃ５－１、２．０７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン （６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．２８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、１１５℃で反応を４８時間攪拌し、ＬＣＭＳとＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル ＝ １ ／ １）が、その中に基本的に原料であり、少量の産物であることを示した。炭酸セシウム（７．５６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１１５℃で６時間反応し、ＬＣＭＳとＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）が、原材料が基本的に完全に反応したことを示した。反応液を室温まで温度を下げ、酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を飽和塩水で洗い（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥まで濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル／石油エーテル／ジクロロメタン＝０／５／２～１／５／２であり、白色固体とする４－ヨード－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｃ５－２、１．２１ｇ、収率：６３．２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ３：４－ヨード－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｃ５－２、６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、３－プロピオン酸メルカプトメチル（４３７ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （１．２６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ （７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）2 （３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、１００℃まで昇温し、３時間反応し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）とＬＣＭＳが、完全に反応したことを示した。反応液に酢酸エチルで希釈し、濾過し、ろ液を乾燥まで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－（（２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ５－３、５６５ｍｇ、収率：９７．２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ４：０℃で、３－（（２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ５－３、１４５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （５ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液 （２０％（ｗ／ｗ）、１８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間反応し、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル ＝ １／１）とＬＣＭＳが、完全に反応したことを示した。反応液を、処理しなく、次のステップで直接使用した。
中間体Ｃ６の合成：２－メチルアミノ－３―クロロピリジン－４硫化ナトリウム
Figure 2022507114000032
ステップ１：２，３－ジクロロ－４－ヨードピリジン（１．０ ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とメチルアミン／エタノール溶液（２７％、２５ｍＬ）を、ポットに１００℃で１２ ｈ反応した。ＴＬＣで完全に反応したことをモニターした（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～５％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）、３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（Ｃ６－１、４００ｍｇ、収率：４１％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６８．９ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（Ｃ６－１、４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）と３－プロピオン酸メルカプトメチル（２７０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で５ ｈ反応した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５／１）で反応を終了したことを検出し、反応が室温まで下げた後に、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、液を分離し、水相を酢酸エチルで再び抽出（２×４０ｍＬ）し、有機相を合併し、飽和塩水で洗い（３×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、３－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ６－２、２５０ｍｇ、収率：６５％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ３：３－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ６－２、１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスの保護で、ＥｔＯＮａ（２０％（ｗ／ｗ）、１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を滴下し、室温で攪拌して約２．５ ｈ反応した。ＬＣＭＳで完全に反応したことをモニターした。反応液を、次のステップで直接使用した（収率：１００％計）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １７４．８ ［Ｍ＋Ｈ－２３］+
中間体Ｃ７の合成：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－メルカプタンナトリウム
Figure 2022507114000033
ステップ１：２－フルオロ－３－アルデヒド－４－ヨードピリジン（１９００ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（３０３２ｍｇ、６０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３ｈ攪拌した。反応液を減圧濃縮し、一部の溶剤を除去した後に、水に注ぎ、濾過し、ケーキを水で洗い、淡黄色固体とする４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（Ｃ７－１、１．８ｇ、収率：９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ２：４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（Ｃ７－１、４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、順番に、ｐ－トルエンスルホン酸（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＤＨＰ（２０６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１６ｈ攪拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和塩水で洗い（２×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、淡黄色固体とする４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｂ］ピリジン（Ｃ７－２、３９０ｍｇ、収率：７３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ３：４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｂ］ピリジン（Ｃ７－２、３９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、３－プロピオン酸メルカプトメチル（１５７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスを三回置換し、アルゴンガスの保護で、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（１３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）添加した後に、１１０℃まで昇温し、２ｈ反応し、反応を終了した。酢酸エチルの添加で抽出（３０ｍＬ）し、飽和塩水で洗った（２×３０ｍＬ）。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％勾配の酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、黄褐色オイルとする３－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ７－３、２８０ｍｇ、収率：７４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ ～ ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ４：コンデンサー付け三つ口フラスコに、３－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸メチル（Ｃ７－３、２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン （７ｍＬ）に溶解した。窒素ガスで保護し、０度まで温度を下げ、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ）、２６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２ｈ攪拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝ ２０／１）が、完全に反応したことを示し、得られた１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ７）を含む反応液を、直接に、次のステップに使用した。
実施例一：化合物１の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２，３－ジヒドロフラン［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾール［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
Figure 2022507114000034
ステップ１：窒素ガスの保護で、乾燥された２５ｍＬシングルネックフラスコに、順番に、５－クロロ－８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（Ｂ３、８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ａ４、１０５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）を添加し、そして９５℃で反応を３時間攪拌した。反応が終了した後、得られた反応液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）、（１－１、１０１ｍｇ、収率：６５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：２，３－ジヒドロフラン［２，３－ｂ］ピリジン－４－チオギ酸ナトリウム（１０７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に添加することで希釈し、さらに（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ヨードイミダゾール［１，２－Ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタン［Ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１－１、２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ （６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＰｄ2（ｄｂａ）3 （５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、１００℃まで昇温し、反応を３時間攪拌し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）とＬＣＭＳが、完全に反応したことを示した。反応液に酢酸エチルを添加することで希釈し、濾過し、フィルター残渣を酢酸エチルですすいで、ろ液を乾燥まで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（２，３－ジヒドロフラン［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾール［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（１－２、２１７ｍｇ、収率：９８．９％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５７６．６ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ３：窒素ガスの保護で、０℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（２，３－ジヒドロフラン［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾール［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、徐々にＨＣｌ／ジオキサン（４ Ｍ、０．２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応を２時間攪拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）とＬＣＭＳが完全に反応したことを示した。反応液を０℃まで温度を下げ、徐々にアンモニアメタノール溶液の添加でｐＨを約１０に調整した後に、減圧濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－１’－（８－（（２，３－ジヒドロフラン［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾール［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミンのギ酸塩（化合物１、８．８６ｍｇ、収率：２０．０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７２．５ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ ～ ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７２ ～ ４．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０６ ～ ４．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４８ ～ ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ２．１１ ～ ２．０７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ ～ １．７０ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例二：化合物２の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１、３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
Figure 2022507114000035
ステップ１：窒素ガスの保護で、乾燥された２５ｍＬシングルネックフラスコに、順番に、５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（Ｂ２、８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ａ１、１０５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）を添加し、そして９５℃で攪拌して３時間反応した。反応が終了した後、得られた残留物を濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）、黄色固体とする（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２－，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２－１、１０１ｍｇ、収率：６５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：窒素ガスの保護で、５ｍＬのマイクロ波反応フラスコに、順番に、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２－，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２－１、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ） 、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し、窒素ガスの保護で、当該混合物を１００℃までマイクロ波加熱し、攪拌して３時間反応した。反応が終了した後、室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２－２、６５ｍｇ、収率：６３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：窒素ガスの保護で、５０ｍＬのシングルネックフラスコに、順番に、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２－２、６０ｍｇ， ０．１０ｍｍｏｌ）とメタノール（０．６ｍＬ）を添加し、室温で塩酸１、４－ジオキサン溶液（０．０６ｍＬ，４Ｍ）を滴下し、当該混合物を、室温で攪拌しながら１時間反応した。反応が終了した後、室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物を、高速液体クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（化合物２、２０ｍｇ、収率：４２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．５， １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）；
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例三：化合物３の合成。
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
Figure 2022507114000036
化合物２の合成方法を参照し、中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ２を使用し、３段階の反応で化合物３を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）） δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．３， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）；
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例四：化合物４の合成。
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾール［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１、３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
Figure 2022507114000037
化合物２の合成方法を参照し、中間体Ｂ２の代わりに中間体Ｂ３を使用し、３段階の反応で化合物４を得た。（ギ酸塩、白い固体）。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ）；
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例五：化合物５の合成。
（Ｓ）－１’－（８－（（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］ －５－アミン
Figure 2022507114000038
ステップ１：２－メチルアミノ－３―クロロピリジン－４硫化ナトリウム（Ｃ６、８６ｍｇ）を１０ｍＬジオキサン溶液に溶解し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ヨードイミダゾール［１，２－Ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスの保護で、１００℃で５ ｈ反応した。ＬＣＭＳで完全に反応したことをモニターした。室温まで温度を下げした後に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、濾過し、母液に水（４０ｍＬ）を添加し、液を分離した。水相をジクロロメタンで抽出（２×３０ｍＬ）し、有機相を合併し、飽和塩水で洗い（３×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、淡黄色固体とする（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７ －ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］ －５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５－１、１３５ｍｇ、収率：７３ ％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５９６．９ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７ －ジヒドロスピロ［シクロペント［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］ －５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで保護で、徐々にＨＣｌ／ジオキサン（４ Ｍ、１．２ｍＬ）を滴下し、室温で約４０分間反応し、ＬＣＭＳで完全に反応したことをモニターした。反応液を氷の飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、溶液を混合し、冷凍乾燥し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、２０ｍＬ）を添加し、濾過し、ろ液を乾燥まで濃縮した後に、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで調製し、精製し、白色固体を得た（化合物５、３３ｍｇ、収率：３０ ％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９８ －３．８９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３８－３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５－３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５０－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２８ ～ １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例六：化合物６の合成。
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
Figure 2022507114000039
ステップ１：３ｍＬ アセトニトリルを含む２５ｍＬシングルネックフラスコに、順番にＢ３（１．３７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ａ４（１．３５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８６ｍＬ、２９．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃で攪拌して２時間反応した。反応を終了した後に、室温まで冷却し、そしてＢoc2Ｏ（１．６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、５０℃まで昇温し、完全に反応したまで反応を行い、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～１００％勾配の酢酸エチル／石油エーテル）、黄色固体とする６－１（１．７ｇ、収率：６３．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ５４７．０ ［Ｍ ＋Ｈ+］
ステップ２：窒素ガスの保護で、５ｍＬのマイクロ波反応フラスコに、順番に、６－１（１．７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（５９６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３６０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８０４ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を添加し、窒素ガスの保護で、当該混合物を１００℃までマイクロ波加熱し、攪拌して３時間反応した。反応が終了した後、室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～１０％勾配の酢酸エチル／メタノール）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾール［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－カーボネート（６－２、１．２ｇ、６６．７％）を得た。
ステップ３：窒素ガスの保護で、０℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾール［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－カーボネート（６－２、１．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、徐々にＴＦＡ （５ｍＬ）を添加し、室温で攪拌して１時間反応した、ＴＬＣとＬＣＭＳが完全に反応したことを示した。反応液を減圧濃縮し、さらにジクロロメタン／メタノールの混合溶液の添加で溶解し、ＮａＨＣＯ3でｐＨを中性に調整した。シリカカラムを通じ、（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（化合物６、４００ｍｇ、収率：４０．０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．４， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４－１．２９ （ｍ， ２Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例七：化合物７の合成。
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５－、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン
Figure 2022507114000040
化合物６の合成方法を参照し、中間体Ｂ３の代わりに中間体Ｂ２を使用し、中間体Ａ４の代わりに中間体Ａ５を使用し、３段階の反応で化合物７を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．８， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３－１．２４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例八：化合物８の合成。
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン
Figure 2022507114000041
化合物６の合成方法を参照し、中間体Ａ４の代わりに中間体Ａ５を使用し、３段階の反応で化合物８を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．６， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例九：化合物９の合成
（Ｓ）－１’－（８－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン
Figure 2022507114000042
ステップ１：（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン塩酸塩（Ａ６、２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）と５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（Ｂ２、１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護で、９０℃まで加熱し、反応を３時間還流し、反応を終了した。室温まで冷却し、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出（８０ｍＬ）した。有機相を合併した後に、飽和塩水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０／１）、淡黄色固体化合物とする（Ｓ）－１’－（８－ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン（９－１，２６０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：（Ｓ）－１’－（８－ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン（９－１、５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と２、３－ジクロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ２、１００ｍｇ、粗品）を得た。窒素ガスの保護で、ＸａｎｔＰｈｏｓ （３０ｍｇ， ０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１７ｍｇ， ０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを三回置換した後に、１００℃で３時間反応し、反応を終了した。反応液を濃縮した後に、高速液体クロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体化合物とする（Ｓ）－１’－（８－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン（化合物９、２７ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率：４０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６－２．１９（ｍ， １Ｈ），２．０５－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．７０（ｍ， １Ｈ）．
実施例十：化合物１０の合成。
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン
Figure 2022507114000043
化合物６の合成方法を参照し、中間体Ａ４の代わりに中間体Ａ６を使用し、３段階の反応で化合物１０を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．６， １１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４７８．０ ［Ｍ ＋Ｈ+］ 。
実施例十一：化合物１１の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５－、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン
Figure 2022507114000044
化合物６の合成方法を参照し、中間体Ｂ３の代わりに中間体Ｂ２を使用し、中間体Ａ４の代わりに中間体Ａ６を使用し、３段階の反応で化合物（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５－、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン（１１、ギ酸塩、白色固体）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．１， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ+］ 。
実施例十二：化合物１２の合成。
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
Figure 2022507114000045
化合物６の合成方法を参照し、中間体Ｂ３の代わりに中間体Ｂ２を使用し、中間体Ａ４の代わりに中間体Ａ７を使用し、３段階の反応で化合物（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（１２、ギ酸塩、白色固体）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４９５．０ ［Ｍ＋Ｈ+］ 。
実施例十三：化合物１３の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
Figure 2022507114000046
化合物６の合成方法を参照し、中間体Ａ４の代わりに中間体Ａ７を使用し、２段階の反応で化合物（Ｓ）－（１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）テルトブチルホルメート（１３－２）を得た。
ステップ３：乾燥されたシングルネックフラスコに、順番に化合物（Ｓ）－（１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）テルトブチルホルメート（１３－２ 、６０ｍｇ， ０．１０１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）とトリフルオロアセテート （０．２ｍＬ）を添加した。反応液を、２０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物の反応液を、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液でｐＨを８に調整し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （１０：１）の混合溶剤（１０ｍＬ）で三回抽出し、合併された有機相を減圧濃縮した。得られた残留物を、ＨＰＬＣで調製し、精製し、白色固体化合物とする（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（１３、３２ｍｇ、ギ酸塩、収率：５８．２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例十四：化合物１４の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
Figure 2022507114000047
ステップ１：（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン塩酸塩（Ａ８、２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と５－クロロ－８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（Ｂ３、２０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護で、９０℃まで加熱し、反応を５時間還流し、反応を終了した。室温まで冷却し、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出（５０ｍＬ）した。有機相を合併した後に、飽和塩水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体化合物とする１－（８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－４－アミン（１４－１、２５０ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：１’－（８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－４－アミン（１４－１、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と２－アミノ－３－クロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ１、３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、ＸａｎｔＰｈｏｓ （１３ｍｇ， ０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１０ｍｇ， ０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを三回置換した後に、１００℃で３時間反応し、反応を終了した。反応液を濃縮した後に、高速液体クロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体化合物とする（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１４、１２ｍｇ、収率：２２．４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．６０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５－５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ），３．６－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１０（ｍ， ２Ｈ），２．１０－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．６３（ｍ， ２Ｈ）．
実施例十五：化合物１５の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５－、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
Figure 2022507114000048
化合物１４の合成方法を参照し、中間体Ｂ３の代わりに中間体Ｂ２を使用し、２段階の反応で化合物（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５－、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１５）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３－８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ ＭＨｚ， １Ｈ）， ４．１７－４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ ＭＨｚ， １Ｈ）， １．９８－２．１５ （ｍ， ２Ｈ），１．７６－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．２２－１．２５ （ｍ， １Ｈ）．
実施例十六：化合物１６の合成
（Ｓ）－１－アミノ－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－４－オール
Figure 2022507114000049
ステップ１：（Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－４－オール塩酸塩（Ａ９、２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（Ｂ２、２０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護で、室温で１８時間反応し、反応を終了した。室温まで冷却し、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出（１００ｍＬ）した。有機相を合併した後に、飽和塩水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体化合物とする（Ｓ）－１－アミノ－１’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン〕－４－オール（１６－１、２２０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：（Ｓ）－１－アミノ－１’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン〕－４－オール（１６－１、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と２－アミノ－３－クロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ１、１１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、ＸａｎｔＰｈｏｓ （５２．０ｍｇ， ０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４１ｍｇ， ０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを三回置換した後に、１００℃で３時間反応し、反応を終了した。反応液を濃縮した後に、高速液体クロマトグラフィーで精製し、白色固体化合物とする（Ｓ）－１－アミノ－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－４－オール（１６、１００ｍｇ、収率：４７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ ＭＨｚ，１Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ ＭＨｚ，１Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ ＭＨｚ，１Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ ＭＨｚ，１Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ ＭＨｚ，１Ｈ）， ４．２０－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３（ｄ， Ｊ ＝ １５．６ ＭＨｚ，１Ｈ），２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ ＭＨｚ，１Ｈ）， １．９３－２．０６（ｍ， ２Ｈ），１．７０（ｄ， Ｊ ＝ １２．８ ＭＨｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ， Ｊ ＝ １２．８ ＭＨｚ，１Ｈ）．
実施例十七：化合物１７の合成
化合物（Ｓ）－１－アミノ－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－４－ニトリル
Figure 2022507114000050
ステップ１：（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］（Ａ１０、４９０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）と５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（Ｂ２、４１５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護で、８５℃で３時間反応し、反応を終了した。減圧濃縮で得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）、黄色固体化合物とする（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミド（１７－１、３６０ｍｇ、収率：４２．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミド（１７－１、３６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と２－アミノ－３－クロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ１、１７１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、ＸａｎｔＰｈｏｓ （７３ｍｇ， ０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５７．７ｍｇ， ０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを三回置換した後に、１００℃で３時間反応し、反応を終了した。反応液を濃縮した後に、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体化合物とする（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミド（１７－２、１３０ｍｇ、収率：３４．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：窒素ガスの保護で、５０ｍＬのシングルネックフラスコに、順番に、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミド（１７－２、１３０ｍｇ， ０．２１ｍｍｏｌ）とメタノール（６ｍＬ）を添加し、室温で塩酸１、４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、４Ｍ）を滴下し、当該混合物を、室温で攪拌しながら１時間反応した。反応が終了した後、室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物を、高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ）－１－アミノ－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－４－ニトリル（１７、１０ｍｇ、収率：９．３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２（ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｔ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例十八：化合物１８の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
Figure 2022507114000051
ステップ１：（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン塩酸塩（Ａ１１、１．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬアセトニトリルに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５．６８ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）と５－クロロ－８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（Ｂ３、１．２８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護で、９５℃まで加熱し、反応を３時間還流し、反応を終了した。室温まで温度を下げ、濾過し、ろ液を乾燥まで濃縮し、サンプルを混合しシリカカラムを通過し、ベージュ色粉末化合物とする（Ｓ）－１’－（８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１８－１、２．０５ｇ、収率：９２．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：３５０ｍＬのガラスシールチューブに、（Ｓ）－１’－（８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１８－１、２．０５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬ １，４－ジオキサンに溶解し、順番にＤＩＰＥＡ（１．７８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ１、１．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７９７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）とＰｄ2（ｄｂａ）3（６３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスで３０秒間バブリング、アルゴンガス雰囲気に１００℃まで加熱し、温度を３時間保持し、完全に反応した。室温まで温度を下げ、ジクロロメタンの添加で希釈し、吸引ろ過し、ろ液をスピン乾燥し、カラムを通じ、得られた純点をスピン乾燥し、ジクロロメタン／Ｎ－ヘキサン（１／１）で一晩スラリーにし、濾過し、乾燥し、化合物（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（化合物１８、４４０ｍｇ、収率：１９．９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）：δ８．４４－８．３９（ｍ， ２ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０６－４．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４９－３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４－２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ＝ １３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例十九：化合物１９の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
Figure 2022507114000052
ステップ１：（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］（Ａ１２、５２０ｍｇ０．１．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（Ｂ２、４３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護で、８５℃で３時間反応し、反応を終了した。減圧濃縮で得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０～１０％勾配のメタノール／酢酸エチル）、黄色固体化合物とする（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミド（１９－１、４２０ｍｇ、収率：４６．８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミド（１９－１、４２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と２－アミノ－３－クロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ１、１９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、ＸａｎｔＰｈｏｓ （８３ｍｇ， ０．１４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６６ｍｇ， ０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを三回置換した後に、１００℃で３時間反応し、反応を終了した。反応液を濃縮した後に、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体化合物とする（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミド（１９－２、３１０ｍｇ、収率：６９．９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：窒素ガスの保護で、５０ｍＬのシングルネックフラスコに、順番に、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミド（１９－２、３１０ｍｇ， ０．５１ｍｍｏｌ）とメタノール（６ｍＬ）を添加し、室温で塩酸１、４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、４Ｍ）を滴下し、当該混合物を、室温で攪拌しながら１時間反応した。反応が終了した後、室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残留物を、高速液体クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（化合物１９、１１４ｍｇ、収率：４４．３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例二十：化合物２０の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５－、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
Figure 2022507114000053
ステップ１：（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン塩酸塩（Ａ１１、８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬアセトニトリルに溶解し、ＤＩＰＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と５－クロロ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（Ｂ２、７７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護で、９５℃まで加熱し、反応を３時間還流し、反応を終了した。室温まで温度を下げ、濾過し、ろ液を乾燥まで濃縮し、サンプルを混合しシリカカラムを通過し、（Ｓ）－１ ’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン６，４’－ピペリジン］－５－アミン（２０－１、６５ｍｇ、収率：５２．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：５ｍＬのマイクロ波チューブに、（Ｓ）－１’－（８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン６，４’－ピペリジン］－５－アミン（２０－１、６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ １，４－ジオキサンに溶解し、順番にＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ１、４０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）とＰｄ2（ｄｂａ）3（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスで３０秒間バブリング、アルゴンガス雰囲気に１００℃まで加熱し、温度を３時間保持し、完全に反応した。室温まで温度を下げ、ジクロロメタンの添加で希釈し、吸引ろ過し、ろ液をスピン乾燥し、分取シリカゲルプレートにより精製し、得られた純点を調製に使用し、純な（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５－、７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（化合物２０、１９．４ｍｇ，収率：２７．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９－８．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３７－４．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９－３．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ＝ １７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ２．３１－２．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７－１．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例二十一：化合物２１の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン
Figure 2022507114000054
（Ｓ）－１’－（８－ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン（９－１、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）と２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－メルカプタンナトリウム（Ｃ２、１００ｍｇ、粗品）を得た。窒素ガスの保護で、ＸａｎｔＰｈｏｓ （１００ｍｇ， ０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１００ｍｇ， ０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを三回置換した後に、１００℃で３時間反応し、反応を終了した。反応液を濃縮した後に、カラムを通じ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５／１、０．５％アンモニア）、白色固体化合物とする（Ｓ）－１’－（８－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－７－アミン（化合物２１、３５ｍｇ、収率：３１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１－８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．１８ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１－２．０６（ｍ， ２Ｈ），１．７９－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．５３（ｍ， １Ｈ）．
実施例二十二：化合物２２の合成
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－アミン
Figure 2022507114000055
ステップ１：（Ｓ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－アミン塩酸塩（Ａ１３、１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と５－クロロ－８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（Ｂ３、１０８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護で、１００℃まで加熱し、反応を５時間還流し、反応を終了した。室温まで冷却し、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出（５０ｍＬｘ２）した。有機相を合併した後に、飽和塩水で洗い、有機相を分離した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体化合物とする（Ｓ）－２－クロロ－１’－（８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－アミン（２２－１、７２ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：（Ｓ）－２－クロロ－１’－（８－ヨードイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－アミン（２２－１、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と２－アミノ－３－クロロピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ１、３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、ＸａｎｔＰｈｏｓ （１３ｍｇ， ０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２０ｍｇ， ０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを三回置換した後に、１００℃で３時間反応した。反応液を濃縮した後に、高速液体クロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体化合物とする（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－アミン（化合物２２、３ｍｇ、収率：５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１９ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ），７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ５．８９－５．８７ （ｄ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ），，４．０７－３．９９（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．３９ （ｍ， ４Ｈ），３．１１－３．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２１－２．０４（ｍ， ４Ｈ）
実施例二十三：化合物２３の合成
Figure 2022507114000056
ステップ１：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－メルカプタンナトリウム（Ｃ７、２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した後に、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ヨードイミダゾール［１，２－Ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタジエン［Ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１－１、２８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （３０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ） 、ＸａｎｔＰｈｏｓ （９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＰｄ2（ｄｂａ）3 （７２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護で、１００℃まで昇温し、反応を３時間攪拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝ ２０／１）とＬＣＭＳが、完全に反応したことを示した。反応液に酢酸エチルを添加することで希釈し、濾過し、フィルター残渣を酢酸エチルですすいで、ろ液を乾燥まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（５Ｓ）－１’－（８－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタジエン［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］ －５－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（２３－１、３５２ｍｇ、収率：９７．２％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６５８．４ ［Ｍ＋Ｈ］+
ステップ２：窒素ガスの保護で、０℃で、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（５Ｓ）－１’－（８－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタジエン［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］ －５－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（２３－１、１７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、徐々にＨＣｌ／ジオキサン （４ Ｍ、１．３ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応を２ ｈ攪拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）とＬＣＭＳが、完全に反応したことを示した。反応液を０℃まで温度を下げ、徐々にアンモニアメタノール溶液の添加でｐＨを約１０に調整した後に、減圧濃縮し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製し、（Ｓ）－１’－（８－（（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］チオ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタジエニル［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］ －５－アミン（２３、７３．０１ｍｇ、収率：５８．１％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７０．５ ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ ～ ８．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ ～ ７．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ ～ ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１１ ～ ４．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４９ ～ ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１５ ～ ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
参照化合物の合成：本発明を出願した時、本発明に最も近い参照物質はＷＯ２０１８１３６２６５の実施例２５である。その合成経路および操作ステップを参照し、対照化合物ａａが得られた。
Figure 2022507114000057
本発明に開示された化合物の生物学的機能は、酵素活性および細胞レベルの試験において証明された。例えば、ＳＨＰ２酵素活性阻害試験において、本発明に開示される化合物は、強力な阻害活性（ＩＣ５０には１ｎＭに至る）を達成することができる。細胞レベルでは、本発明に開示される化合物も、癌細胞の増殖を阻害する良好な活性を示し、ＭＶ４－１１細胞株に対する増殖阻害活性は１ｎＭに達することができる。ＳＨＰ０９９（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン）または参照化合物ａａと比較すると、本発明の特許の化合物は、酵素レベルと細胞レベルでは、優れた活性を示す。
試験例一：ＳＨＰ２酵素活性試験方法
ＳＨＰ２酵素活性試験方法：
化合物粉末をＤＭＳＯに溶解し、母液にした。実験では、化合物保存溶液をＤＭＳＯで３倍の勾配で希釈し、同じ化合物に対して、１０つの試験濃度を設定した。１μＬの各濃度ポイントの化合物を検出プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｓｔａｒ ３９１５）のウェルに取り、各濃度ポイントに、２つの繰り返しを設定した。６，８－ジフルオロ－４－メチル－７－ヒドロキシクマリンホスフェート（ＤｉＦＭＵＰ）を基質とし、ＳＨＰ２ Ｅ７２Ａの触媒作用下でそれを加水分解し、６，８－ジフルオロ－４－メチル－７－ヒドロキシクマリン（ＤｉＦＭＵ）を生成し、ＰＥＥｎｓｐｉｒｅ多機能リーダーで、励起波長として３５８ｎｍを使用し、４５５ｎｍの蛍光値を検出し、ＳＨＰ２の酵素活性を測定した。
反応に用いられるＳＨＰ２バッファー
組成：６０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ、ＰＨ７．２、７５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、７５ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ。スクリーニングシステムの組成は：ＳＨＰ２バッファー、酵素ＳＨＰ２ Ｅ７６Ａタンパク質、基質ＤｉＦＭＵＰ、および試験化合物。
ＩＣ５０試験方法：
９６ウェルスクリーニングプレートにおいて、ＳＨＰ２バッファーには、５０ｎｇのＳＨＰ２ Ｅ７６Ａタンパク質を試験化合物と２０分間反応させた後、１０ｕＭＤｉＦＭＵＰと室温で２０分間インキュベートし、ＰＥＥｎｓｐｉｒｅ多機能リーダーで３５８ｎｍを励起光とし、４５５ｎｍでの光強度を読み取った。化合物処理グループによって測定された蛍光値とＤＭＳＯコントロールウェルの値との比を、酵素活性に対するサンプルの阻害率が計算された。化合物のＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ会社のＰｒｉｓｍソフトウェアによって、阻害剤の濃度に対する阻害率の非線形フィッティングによって計算された。化合物濃度によって変化する酵素活性の曲線は、式Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））によってフィッティングされた。各化合物のＩＣ５０値を計算した。表２は、本発明の一部の化合物のＩＣ５０値を示している。
Figure 2022507114000058
試験例二：ＭＶ４－１１細胞増殖阻害実験
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏR発光細胞生存率アッセイキットを使用し、細胞内ＡＴＰを定量化し、培養中の生細胞数を検出した。
ステップ１：９６ウェルプレートにＭＶ４－１１細胞を播種し、ウェルあたり２５００細胞の密度で細胞を９６ウェルプレートに接種し、ウェルあたり１００μＬである。３７°Ｃの５％二酸化炭素インキュベーターに、一晩インキュベートした。
ステップ２：化合物で細胞を処理した。試験化合物を合計８つの濃度勾配になるように３倍に希釈し、一定量のＤＭＳＯまたは試験化合物を各ウェルに加え、各濃度を２回繰り返し、ＤＭＳＯの最終濃度を０．５％に制御した。３７°Ｃの５％二酸化炭素インキュベーターに、７２ｈインキュベートした。
ステップ３：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏR発光細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７０）で、コントロールグループと処理グループの細胞生存率を検出した。５０ｕｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを各ウェルに加え、よく混合し、室温で１０分間インキュベートした。ＥｎＳｐｉｒｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用し、信号を読み取った。阻害百分比（％）は、次の式で計算された：
阻害百分比（％）＝（１－化合物処理グループの信号値／ＤＭＳＯ処理グループの信号値）＊ １００、結果を表３に示した。
Figure 2022507114000059
試験例三：化合物薬物動態実験
本発明の化合物の薬物動態を測定した。本出願では、次の方法を使用して、本願の化合物の薬物動態パラメータを測定した。
研究に使用された健康な雄の成体マウスには、動物の各グループに対して５～１００ ｍｇ／Ｋｇの単回胃内投与が行われた。投与の１０時間前から投与後４時間まで絶食させた。投与後の異なる時点で採血し、化合物の血漿含有量を測定した（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）。血漿濃度と時間の関係を専門のソフトウェア（ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ）で分析して、化合物の薬物動態パラメーターを計算した。表４によれば、本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
Figure 2022507114000060
本出願に言及されている全ての参考文献は、参照として単独に引用されるように、本出願に引用されて、参照になる。本発明の好ましい実施形態は、上記で詳細に説明されているが、本発明は、上記の実施形態の特定の詳細に限定されない；本発明の技術概念の範囲内で、様々な簡単な変更を行うことができ、これらの単純な変更はすべて本発明の保護範囲に属する。
さらに、上記の特定の実施形態に記載された様々な特定の技術的特徴は、矛盾することなく任意の適切な方法で組み合わせることができ、不必要な繰り返しを避けるために、本発明は、組み合わせ方法を個別に説明しないことを理解すべきである。さらに、本発明の様々な異なる実施形態は、それらが本発明の考えに違反しない限り、任意に組み合わせることができ、それらはまた、本発明に開示された内容と見なされるべきである。

Claims (22)

  1. 式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグ又は代謝産物。
    Figure 2022507114000061
     （式中、Ｘ1とＸ2は、それぞれに独立に、結合、Ｏ、ＣＲaＲb又はＮＲcから選べられる；
    Ｘ3は、結合、ＣＲaＲb、ＮＲc、Ｓ又はＯから選べられる；
    Ｘ4は、Ｎ又はＣＲcから選べられる；かつＲa、ＲbとＲcは、それぞれに独立に、Ｈ、ハロゲン、置換された又は置換されないＣ1-6アルキル基、置換された又は置換されないＣ1-6アルコキシ基から選べられる；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とＲ7は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、置換された又は置換されないアミノ基、置換された又は置換されないＣ1-6アルキル基、置換された又は置換されないＣ1-6アルコキシ基から選べられる；かつ、同時に－ＯＨ又は－ＮＨ2にしない；
    環Ａは、置換された又は置換されないＣ4-8シクロ炭化水素基、置換された又は置換されない４－８元のヘテロシクリル基、置換された又は置換されないＣ5-10アリール基、置換された又は置換されない５－１０元のヘテロアリール基から選べられ、上記のヘテロシクリル基又はヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰから選べられる１－３個のヘテロ原子を含む；
    環Ｃは、置換された又は置換されないＣ4-8シクロ炭化水素基、置換された又は置換されない５－６元の単環ヘテロシクリル基、置換された又は置換されない８－１０元の二環ヘテロシクリル基、置換された又は置換されないＣ5-10単環又は二環アリール基、置換された又は置換されない５－６元の単環ヘテロアリール基、置換された又は置換されない８－１０元の二環ヘテロアリール基から選べられ、上記のヘテロシクリル基又はヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰから選べられる１－４個のヘテロ原子を含む；
    Ｒ5とＲ6は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、置換された又は置換されないアミノ基、置換された又は置換されないＣ1-6アルキル基、置換された又は置換されないＣ1-6アルコキシ基から選べられる；
    ｎは０から３までの任意の整数である；かつ
    上記の置換とは、基の一つ又は複数の水素原子は、以下から選べられる置換基に置換されることを指す：ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ2、－ＮＨ2、－ＮＨ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）、－Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－ＣＮ、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-8アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-8アルコキシ基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-8アルコキシ基－Ｃ1-8アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ3-8シクロアルキル基－Ｃ1-8アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルコキシカルボニル基、ヒドロキサム酸基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキルメルカプト基、－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）2置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基、－Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）、－Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）2、－Ｎ（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）（置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基）、置換されない又はハロゲン化されたＣ5-10アリール基、置換されない又はハロゲン化された５－１０元のヘテロアリール基、置換されない又はハロゲン化されたＣ4-8シクロ炭化水素基、置換されない又はハロゲン化された４－８元のヘテロシクリル基；上記のヘテロシクリル基とヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ又はＳから選べられる１－４個のヘテロ原子を含む。）
  2. Ｘ1とＸ2の一方はＣＨ2で、もう一方は結合であることを特徴とする請求項１に記載された式Ｉの化合物。
  3. Ｘ3はＳであることを特徴とする請求項１に記載された式Ｉの化合物。
  4. Ｘ4は、Ｎ又はＣＨから選べられることを特徴とする請求項１に記載された式Ｉの化合物。
  5. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とＲ7は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＮＨ2、－ＮＨＣ1-3アルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基；ハロゲン、－ＮＨ2、－ＯＨ、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基に置換されたＣ1-3アルキル基；又はハロゲン、－ＮＨ2、－ＯＨ、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基に置換されたＣ1-3アルコキシ基；から選べられることを特徴とする請求項１に記載された式Ｉの化合物。
  6. Ｒ5とＲ6は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ2、－ＮＨＣ1-3アルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基；ハロゲン、－ＮＨ2、－ＯＨ、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基に置換されたＣ1-3アルキル基；又はハロゲン、－ＮＨ2、－ＯＨ、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基に置換されたＣ1-3アルコキシ基；から選べられることを特徴とする請求項１に記載された式Ｉの化合物。
  7. 上記の置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＯ2、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1-6アルキル基）、－Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－ＣＮ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基－Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基－Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルメルカプト基、－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル基、－Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル基）、－Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）2、－Ｎ（Ｃ1-6アルキル基）Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル基）、置換された又は置換されないＣ5-10アリール基、置換された又は置換されない５－１０元のヘテロアリール基、置換された又は置換されないＣ4-8シクロ炭化水素基、置換された又は置換されない４－８元のヘテロシクリル基から選べられる；上記のヘテロシクリル基とヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ又はＳから選べられる１－４個のヘテロ原子を含むことを特徴とする請求項１に記載された式Ｉの化合物。
  8. 上記の置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＯ2、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1-3アルキル基）、－Ｎ（Ｃ1-3アルキル基）2、－ＣＮ、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3アルキルカルボニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセン基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基、チオモルホリニル基、フェニル基、ナフタレン基、アンスリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、インドリル基、フラニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、インダジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基から選べられることを特徴とする請求項７に記載された式Ｉの化合物。
  9. 上記の置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＯ2、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1-3アルキル基）、－Ｎ（Ｃ1-3アルキル基）2、－ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はフェニル基から選べられることを特徴とする請求項８に記載された式Ｉの化合物。
  10. 上記の環Ｃは、以下から選べられるいずれか一つであることを特徴とする請求項９に記載された式Ｉの化合物。
    Figure 2022507114000062
     （式中、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8とＸ9は、それぞれに独立に、Ｎ又はＣＲdから選べられる；且つ多くとも同時に３個はＮである；
    Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16とＸ17は、それぞれに独立に、Ｎ又はＣＲdから選べられる；且つ多くとも同時に５個はＮである；
    Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20とＸ21は、それぞれに独立に、Ｎ又はＣＲdから選べられる；且つ多くとも同時に３個はＮである；
    Ｒ6とＲ8は、それぞれに独立に、Ｈ、－ＮＨ2、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ2、ハロゲン、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルコキシ基から選べられる；かつ
    上記のＲdは、Ｈ、ハロゲン、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルキル基、置換されない又はハロゲン化されたＣ1-6アルコキシ基から選べられる。）
  11. 上記の環Ｃは、以下から選べられるいずれか一つであることを特徴とする請求項１０に記載された式Ｉの化合物。
    Figure 2022507114000063
     （式中、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8とＸ9の０、１又は２個は、Ｎであり、残りはＣＲdである；
    Ｘ18、Ｘ19、Ｘ20とＸ21の０、１又は２個は、Ｎであり、残りはＣＲdである；
    Ｒ6は、Ｈ、－ＮＨ2、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ2、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、フッ素化または臭素化のＣ1-3アルキル基、フッ素化または臭素化のＣ1-3アルコキシ基から選べられる；かつ
    上記のＲdは、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、フッ素化または臭素化のＣ1-3アルキル基、フッ素化または臭素化のＣ1-3アルコキシ基から選べられる。）
  12. 上記の環Ｃは、以下から選べられるいずれか一つであることを特徴とする請求項１１に記載された式Ｉの化合物。
    Figure 2022507114000064
  13. 上記の環Ａは、置換された又は置換されないＣ4-6シクロ炭化水素基、置換された又は置換されない４－６元ヘテロシクリル基、置換された又は置換されないＣ5-6アリール基、置換された又は置換されない５－６元ヘテロアリール基から選べられ、上記のヘテロシクリル基又はヘテロアリール基が、１－３個のＮ原子を含むことを特徴とする請求項１に記載された式Ｉの化合物。
  14. 上記の環Ａは、以下から選べられるいずれか一つであることを特徴とする請求項１３に記載された式Ｉの化合物。
    Figure 2022507114000065
  15. 上記の環Ａは、以下から選べられるいずれか一つであることを特徴とする請求項１４に記載された式Ｉの化合物。
    Figure 2022507114000066
  16. 以下から選べられる構造を有することを特徴とする請求項１に記載された式Ｉの化合物。
    Figure 2022507114000067
  17. 上記の同位体の原子が、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、塩素、又はヨウ素を含むが、これらに限定されない；好ましくに、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ又は125Ｉであることを特徴とする請求項１に記載された式Ｉの化合物。
  18. 以下のステップを含む、請求項１～１７のいずれか一つに記載された式Ｉの化合物を調製する方法：
    （ｉ）式Ｉｂと式Ｉｃを求核置換反応させ、式Ｉｄを得る；
    （ｉｉ）式Ｉｄと式Ｉｅを置換反応させ、式Ｉｆを得る；かつ
    （ｉｉｉ）酸で式Ｉｆを脱保護し、式Ｉの化合物を得る。
    Figure 2022507114000068
  19. 以下の方法における請求項１～１７のいずれか一つに記載された式Ｉの化合物の使用：
    （ａ）ＳＨＰ２の異常活性に関連する疾患又は病気を予防又は治療する薬物を調製する方法；
    （ｂ）ＳＨＰ２－仲介の疾患又は病気を予防又は治療する薬物を調製する方法；
    （ｃ）ＳＨＰ２活性を阻害する阻害剤薬物を調製する方法；
    （ｄ）体外で非治療的にＳＨＰ２活性を阻害する方法；
    （ｅ）体外で非治療的に腫瘍細胞の増殖を阻害する方法；又は
    （ｆ）ＳＨＰ２の異常に関連する疾患又は病気を治療する方法。
  20. 上記の疾患は、がんであり、ヌーナン症候群、ヒョウ症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽細胞腫を含むがこれらに限定されないことを特徴とする請求項１９に記載された使用。
  21. 以下を含む薬物組成物：
    （ｉ）有効量の請求項１～１７のいずれか一つに記載された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグ又は代謝産物；及び
    （ｉｉ）薬学的に許容される担体。
  22. 必要とする受験者に有効量の請求項１～１７のいずれか一つに記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投薬し、又は必要とする受験者に有効量の請求項２１に記載された薬物組成物を投薬するというステップを含むことを特徴とするＳＨＰ２活性を阻害する方法。
JP2021525321A 2018-11-06 2019-11-05 スピロ芳香族環化合物及びその応用 Pending JP2022507114A (ja)

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