WO2012017932A1 - ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする新規ザンドマイヤー様反応成績体の製造法 - Google Patents

ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする新規ザンドマイヤー様反応成績体の製造法 Download PDF

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WO2012017932A1
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光太郎 川波
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第一三共株式会社
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel industrial method for producing an aromatic substituted compound such as an aromatic halogeno compound by a novel Sandmeyer-like reaction using a nitroxide radical compound as a reaction catalyst.
  • aromatic substituted compounds such as aromatic halogeno compounds from aromatic amino compounds via the decomposition reaction of aromatic diazonium salts.
  • the aniline derivative (A) is treated with a diazotization reagent, and the resulting benzenediazonium salt derivative (B) is converted into a monovalent copper catalyst such as copper (I) (C-1) cyanide.
  • a diazotization reagent such as a diazotization reagent
  • the resulting benzenediazonium salt derivative (B) is converted into a monovalent copper catalyst such as copper (I) (C-1) cyanide.
  • the process for producing a cyanobenzene derivative is known as a Sandmeyer reaction or a Sandmeyer-like reaction (Sandmeier-like reaction) (see, for example, Patent Documents 1-2 and Non-Patent Documents 1-5).
  • X ⁇ represents a counter anion of a diazonium salt
  • R 0 represents a hydrogen atom or one or more substituents on the benzene ring.
  • aromatic diazonium salt (B) obtained by diazotization of the aniline derivative (A) is generally an unstable and highly reactive intermediate
  • metallic copper catalyst hydrogen chloride, hydrogen bromide, potassium iodide, sodium iodide, hydrogen cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, sulfuric acid, potassium sulfite, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfate, nitrous acid
  • aromatic substituted compounds (D-2 to D-9) such as aromatic cyano compounds (D-1) by treating with sodium, potassium nitrite, hypophosphorous acid, hydroxyaryl derivatives, etc.
  • salt of the aromatic diazonium salt hydrochloride, odorate, sulfate, nitrate, perchlorate, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate, etc. are used. Salts and tetrafluoroborate are common.
  • diazoheteroaromatic compound is used as a halogen distribution source such as hydrogen bromide.
  • Method for producing a halogenoheteroaromatic compound in the presence without using a copper catalyst 2) Diazoheteroaromatic compound in the presence of hypophosphorous acid in the presence of a hydrogenation heterogeneous without using a copper catalyst
  • a method for producing an aromatic compound is known (see, for example, Patent Document 3).
  • Nitroxide radical compounds are known as organic free radicals that exist very stably. Following formula (5j)
  • a nitroxide radical compound represented by 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (TEMPO) is commercially available as an organic synthesis reagent, and oxidation of a primary alcohol to an aldehyde in organic synthesis Etc. (see, for example, Non-Patent Documents 6 to 8).
  • a compound represented by the formula [hereinafter sometimes abbreviated as compound (E)], a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is It is a compound that exhibits an inhibitory action and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for thrombotic / embolic diseases (see, for example, Patent Documents 4-6).
  • the thiazole derivative 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxylic acid (13), or a salt thereof is an FXa inhibitor. It is an important compound as a production intermediate of compound (E), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, which is a drug (see, for example, Patent Documents 4-6).
  • bromide body (11a) that is a precursor compound thereof [compound in which X 10 of the compound represented by formula (11) in the following scheme is a bromine atom], or The salt is important, and a Sandmeyer reaction using a monovalent copper catalyst (for example, see Patent Document 7) has been reported as a production method. Moreover, although the method (for example, refer patent document 8) which does not use a copper catalyst is reported, the reaction yield was not a high thing.
  • the Sandmeyer reaction which is characterized by using a monovalent copper catalyst, is well known as a reaction for producing aromatic substituted compounds (D-1 to D-9) such as aromatic cyano compounds (D-1).
  • D-1 to D-9 aromatic substituted compounds
  • D-1 to D-9 aromatic cyano compounds
  • there was a problem in removing the copper catalyst after the completion of the reaction In particular, in order to use it as a mass synthesis or a method for producing a pharmaceutical raw material, it is necessary to completely remove the copper catalyst, and the removal operation is complicated, and there is a big problem in terms of waste liquid treatment and environmental protection.
  • the reaction yield is low due to the reaction substrate.
  • an aromatic substituted compound (D) such as an aromatic halogeno compound (D-2) is efficiently produced from an aromatic amino compound by an aromatic diazonium salt decomposition reaction via an aromatic diazonium salt.
  • the present inventors have conducted intensive research aiming to solve the above problems, and found that the nitroxide radical compound is extremely effective in solving the above problems, thereby completing the present invention.
  • Ring A represented by the following formula is an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring (wherein the aromatic hydrocarbon ring and the aromatic heterocyclic ring are the same or different, selected from the substituent group ⁇ , May have up to 5 groups as substituents)
  • Substituent group ⁇ includes halogeno group, nitro group, cyano group, C1-C8 alkyl group, halogeno C1-C8 alkyl group, C2-C8 alkenyl group, C2-C8 alkynyl group, C6-C14 aryl group, C4-C10 hetero group Aryl group, C3-C8 cycloalkyl group, C1-C8 alkoxy group, halogeno C1-C8 alkoxy group, C6-C14 aryloxy group, C1-C7 acyl group, C2-C7 acyloxy group, C1-C8 alkoxycarbonyloxy group, Carboxy group, C1-C8 alkoxycarbony
  • the substituent Y represents a substituent substituted with a diazonio group, and the substituent Y represents that it is bonded to the carbon atom of the constituent element forming the ring A; Show.) A method for producing an aromatic substituent compound or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein a substituent Y is introduced at the substitution position of the diazonio group represented by Following formula (2)
  • the supply source of the substituent Y is hydrogen chloride, hydrogen bromide, potassium iodide, sodium iodide, hydrogen cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, sulfuric acid, potassium sulfite, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfate, sodium nitrite
  • the solvent is one or more solvents selected from the group consisting of water, C1-C8 alcohol solvents, C2-C4 nitrile solvents, and dimethyl sulfoxide, (1) to (5)
  • the Bronsted acid is sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid, tetrafluoroboric acid, or hexafluorophosphoric acid. The manufacturing method as described.
  • R 1a and R 1b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group;
  • R 2a and R 2b are 1) the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or 2) a carbon atom to which R 3a and R 3b and R 2a , R 2b , R 3a and R 3b are bonded, and a nitrogen atom Shows together the 2-azaadamantyl ring that forms;
  • a dimethylene group or trimethylene group formed by combining R 3a and R 3b [wherein the dimethylene group or trimethylene group is a C1-C3 alkyl group, a hydroxyl group, a C1-C3 alkoxy group, a phosphonooxy group, a benzyl group, Oxy group
  • (10b) The production method according to (10a), wherein R 1a and R 1b are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group.
  • (10c) The production method according to (10a) or (10b), wherein R 2a and R 2b are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group.
  • (10d) The production method according to any one of (10a) to (10c), wherein R 3a and R 3b are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3a and R 3b are 4) A dimethylene group or trimethylene group formed by combining R 3a and R 3b [wherein the dimethylene or trimethylene group is a hydroxyl group, a C1-C3 alkoxy group, a benzyloxy group, a carboxy group, a carbamoyl group, an N -Mono (C1-C3 alkyl) carbamoyl group, N, N-di (C1-C3 alkyl) carbamoyl group, acetylamino group, benzoylamino group, and 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl group, 2,5 - May have one group selected from the group consisting of dioxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl groups as a substituent], or 5) R 3a and R 3b together An ethene-1,2-diyl group (wherein the ethene-1,2-diyl group is a
  • the present invention also provides the following (13) to (17). (13): Formula (21) below
  • Ring Aa represented by the following formula is an aromatic hydrocarbon ring and an aromatic heterocyclic ring (wherein the aromatic hydrocarbon ring and the aromatic heterocyclic ring are the same or different selected from the substituent group ⁇ ′, Which may have 1 to 5 groups as substituents),
  • Substituent group ⁇ ′ includes halogeno group, nitro group, cyano group, C1-C8 alkyl group, halogeno C1-C8 alkyl group, C2-C8 alkenyl group, C2-C8 alkynyl group, C6-C14 aryl group, C4-C10 Heteroaryl group, C3-C8 cycloalkyl group, C1-C8 alkoxy group, halogeno C1-C8 alkoxy group, C6-C14 aryloxy group, C1-C7 acyl group, C2-C7 acyloxy group, C1-C8 alkoxycarbonyloxy group Carboxy group, C1-C8
  • the nitroxide radical compound is the following 3-carboxy-2,2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidine 1-oxyl; 3-carbamoyl-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine 1-oxyl; 3-carbamoyl-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrroline 1-oxyl; 4-oxo-2,2,6,6-tetramethylpiperidinooxyl; 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl; 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl; 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl; 3- (maleimidomethyl) -proxyl; N- (1-oxyl-2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl) maleimide; and 1-methyl-2-azaadamantane N-oxyl;
  • the step of simultaneously adding (a) and (b) into the solution of [first step] at 10 ° C. or lower is a step of simultaneously adding in the range of 2 to 10 hours, (22) The manufacturing method of any one of.
  • step (a) and (b) are simultaneously added to the solution of the [first step] in a nitrogen gas or argon gas atmosphere at 10 ° C. or lower, Subsequently, after neutralization with an aqueous alkali solution, treatment with p-toluenesulfonic acid gave the following formula (11a)
  • the nitroxide radical compound is the following 3-carboxy-2,2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidine 1-oxyl; 3-carbamoyl-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine 1-oxyl; 3-carbamoyl-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrroline 1-oxyl; 4-oxo-2,2,6,6-tetramethylpiperidinooxyl; 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl; 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl; 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl; 3- (maleimidomethyl) -proxyl; N- (1-oxyl-2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl) maleimide; and 1-methyl-2-azaadamantane N-oxyl;
  • the production method according to any one of (18) to (30), which is one or more selected from the group consisting of: (32): Any one of (18)
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • a compound represented by the formula (E) is treated with p-toluenesulfonic acid or a hydrate thereof in a hydrous alcohol and represented by the formula (Ea).
  • a process for producing a compound represented by formula (Ea), comprising a step of obtaining a compound.
  • the present invention provides a new method for producing an aromatic substituted compound such as an aromatic halogeno compound or a salt thereof from an aromatic amino compound via a decomposition reaction of an aromatic diazonium salt using a nitroxide radical compound. To do. Furthermore, since the present invention is suitable for mass synthesis, it can be applied to an industrial production method for pharmaceutical production intermediates.
  • aromatic compound means the following formula (4) or (24)
  • the ring A and the ring Aa mean an aromatic hydrocarbon ring and an aromatic heterocyclic ring.
  • the “aromatic hydrocarbon ring” compound in the present invention means a hydrocarbon-based aromatic cyclic compound having a single ring and a condensed ring.
  • the hydrocarbon-based aromatic cyclic compound is a condensed ring-type aromatic cyclic compound condensed with another ring, it may contain at least one monocyclic aromatic hydrocarbon ring compound, and the remaining condensed
  • the cyclic compound is selected from the group consisting of one or more aromatic hydrocarbon rings, aromatic heterocycles, aliphatic hydrocarbon rings and aliphatic heterocycles.
  • the “aromatic heterocyclic compound” in the present invention is a heterocyclic aromatic group containing a hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom as a ring component of a monocyclic ring or a condensed ring.
  • a cyclic compound is meant.
  • the heterocyclic aromatic ring compound is a condensed ring aromatic heterocyclic compound condensed with another ring, it may contain at least one monocyclic aromatic heterocyclic compound, and the remaining condensed
  • the cyclic compound is selected from the group consisting of one or more aromatic hydrocarbon rings, aromatic heterocycles, aliphatic hydrocarbon rings and aliphatic heterocycles.
  • the aromatic hydrocarbon ring compound in the present invention includes at least one benzene ring as a constituent ring, and the benzene ring includes one or more aromatic hydrocarbon rings and aromatic heterocyclic rings. Selected from the group consisting of an aliphatic hydrocarbon ring and an aliphatic heterocyclic ring, but a cyclic compound may be condensed.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring constituting the aromatic hydrocarbon ring compound specifically, a benzene ring, naphthalene ring, tetrahydronaphthalene ring, anthracene ring, tetrahydroanthracene ring, octahydroanthracene ring, Phenanthrene ring, tetrahydrophenanthrene ring, octahydrophenanthrene ring, Quinoline ring, dihydroquinoline ring, tetrahydroquinoline ring, isoquinoline ring, dihydroisoquinoline ring, tetrahydroisoquinoline ring, quinazoline ring, dihydroquinazoline ring, tetrahydroquinazoline ring, quinoxaline ring, dihydroquinoxaline ring, tetrahydroquinoxaline ring, cinnoline ring, dihydro
  • the aromatic hydrocarbon ring having the prefix “dihydro”, “tetrahydro” or “octahydro” means that the heterocyclic component of the condensed ring system compound is hydrogenated.
  • the hydrogenated position may be any position as long as the compound exists stably.
  • 1,2,3,4,5,6,7,8-octa This includes any of a hydroanthracene ring and 1,2,3,4,4a, 9,9a, 10-octahydroanthracene ring, and the same applies to other condensed ring system compounds.
  • dihydrobenzothiophene ring includes any of 2,3-dihydrobenzo [b] thiophene ring and 1,3-dihydrobenzo [c] thiophene ring. The same applies to other fused ring compounds.
  • the aromatic heterocyclic compound in the present invention includes at least one monocyclic aromatic heterocyclic ring as a constituent ring, and the aromatic heterocyclic ring includes one or more aromatic hydrocarbon rings, aromatic Selected from the group consisting of an aromatic heterocyclic ring, an aliphatic hydrocarbon ring and an aliphatic heterocyclic ring, but a cyclic compound may be condensed.
  • the monocyclic aromatic heterocycle include pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, imidazole ring, pyrazole ring, triazole ring, tetrazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, pyridine.
  • Ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyridazine ring, oxadiazole ring, thiadiazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyridazine ring, and triazine ring but not limited to these is not.
  • the aromatic heterocyclic ring constituting the aromatic heterocyclic compound is monocyclic or bicyclic, specifically pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, imidazole ring, pyrazole ring, triazole ring, tetrazole ring, oxazole ring , Isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, triazine ring, oxadiazole ring, thiadiazole ring pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyridazine ring, triazine ring fluropyrrole ring, dihydrofuropyrrole ring, furothiazole ring, dihydrofuro Thiazole ring, pyranothiazole ring, dihydropyranothiazole ring, thienofuran ring, dihydrothienofuran ring, thienothiazo
  • the above aromatic heterocycle having the prefix “dihydro” or “tetrahydro” is hydrogenated in the condensed ring portion other than the monocyclic aromatic heterocyclic component of one of the condensed ring system compounds.
  • the position to be hydrogenated may be any position as long as the compound exists stably.
  • the position of the hetero atom forming the heterocyclic component and the condensed form with other condensed rings are all the condensed molecules that exist stably as a compound. It includes the ring type.
  • a thiazolopyridyl group in the present invention is exemplified by a thiazolo [4,5-b] pyridine ring, a thiazolo [4,5-c] pyridine ring, a thiazolo [5,4-b] pyridine ring, and a thiazolo [
  • the 5,4-c] pyridine ring includes any condensed ring type thiazolopyridyl group
  • the tetrahydrothiazolopyridine ring includes all the 4,5,6,7-tetrahydro forms of the above thiazolopyridyl ring. The same applies to other condensed ring compounds.
  • the aromatic hydrocarbon ring and aromatic heterocyclic ring which are two or more condensed ring compounds in the exemplified aromatic hydrocarbon ring and aromatic heterocyclic ring, at least, As long as one ring is an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocycle, the substituent Y and NH2 (amino group) of the compounds of the above formulas (1) and (2) are the aromatic hydrocarbons. It means substituted on a ring or an aromatic heterocycle.
  • aromatic compound in the present specification is a cyclic compound (ring A or ring Aa) represented by the above formula (4) or (24), and the ring A and the ring Aa are aromatic hydrocarbon rings and Means an aromatic heterocycle, and the aromatic hydrocarbon ring and the aromatic heterocycle are substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the substituent group ⁇ or the substituent group ⁇ ′.
  • substituents that may be substituted on the aromatic hydrocarbon ring and aromatic heterocyclic ring will be described.
  • 1 to 5 hydrogen atoms on the aromatic ring may be replaced with a substituent of R 0 or R 20 that does not inhibit the reaction of the present invention, and “R 0 and R 20 "means 1 to 5 identical or different substituents.
  • Substituents R 0 and R 20 is as long as it does not inhibit the reaction of the present invention, the kind of the substituent is not restricted as long as it is an organic group.
  • the organic group means a monovalent group formed from a carbon atom, a hydrogen atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a halogeno atom, phosphorus, silicon, a divalent oxo group, or the like. .
  • R 0 and R 20 are not particularly limited, but specific examples include halogeno groups, nitro groups, cyano groups, C1-C8 alkyl groups, halogeno C1-C8 alkyl groups, C2-C8.
  • the halogeno group in the present specification means a fluoro group, a chloro group, a bromo group, and an iodo group, and a chloro group and a bromo group are preferable.
  • the C1-C8 alkyl group is a monovalent group composed of straight-chain and branched-chain hydrocarbons having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group.
  • the halogeno C1-C8 alkyl group in the present specification is the same or different and means a C1-C8 alkyl group having 1 to 5 halogeno groups.
  • a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a trimethyl group examples thereof include a fluoromethyl group, a trichloromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, a 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl group, and the like.
  • Examples of the C2-C8 alkenyl group include linear and branched unsaturated hydrocarbons having 2 to 8 carbon atoms having at least one double bond, such as ethenyl group, prop-1 -Enyl group, but-1-enyl group, buta-1,3-dienyl group, penta-1-enyl group, hexa-1-enyl group, hepta-1-enyl group, octa-1-enyl group, etc. be able to.
  • Examples of the C2-C8 alkynyl group include linear and branched unsaturated hydrocarbons having 2 to 8 carbon atoms having at least one double bond, such as an ethynyl group, prop-1 -Inyl group, but-1-ynyl group, buta-1,3-diynyl group, penta-1-ynyl group, hexa-1-ynyl group, hepta-1-ynyl group, octa-1-ynyl group, etc. be able to.
  • Examples of the C6-C14 aryl group include a phenyl group and a naphthyl group; examples of the C4-C10 heteroaryl group include a pyrrolyl group, a thienyl group, a furyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, Examples of the C4-C14 aryloxy group include a pyrrolyloxy group, a pyridyloxy group, a pyrimidinyloxy group, a pyrazinyloxy group, a pyridazinyloxy group, a phenyloxy group, and a naphthyloxy group. Can do.
  • Examples of the C1-C7 acyl group include formyl group, acetyl group, propionyl group, cyclopropanoyl group, butyryl group, cyclobutanoyl group, pentanoyl group, cyclopentanoyl group, hexanoyl group, cyclohexanoyl group, A benzoyl group etc. can be mentioned.
  • the C3-C8 cycloalkyl group is a monovalent group consisting of a saturated hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, A cyclooctyl group can be mentioned.
  • the C1-C8 alkoxy group is a C1-C8 alkyloxy group formed by the above alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and an oxygen atom.
  • examples thereof include a propoxy group, an n-butoxy group, an isobutyloxy group, an n-pentyloxy group, an n-hexyloxy group, an n-heptyloxy group, and an n-octyloxy group.
  • C2-C7 acyloxy group examples include acetyloxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, pentanoyloxy group, hexanoyloxy group, heptanoyloxy group, octanoyloxy group and the like.
  • the halogeno C1-C8 alkoxy group is the same or different and means a C1-C8 alkyl group having 1 to 5 halogeno groups, for example, a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group.
  • Groups, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, 1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy group, etc. be able to.
  • the C2-C8 alkenyloxy group is a C2-C8 alkenyloxy group formed by the above C2-C8 alkenyl group and an oxygen atom, and includes an allyloxy group, but-3-enyloxy group, penta- 4-enyloxy group and the like can be mentioned.
  • Examples of the C1-C8 alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, heptyloxycarbonyl group, octyloxycarbonyl group and the like. Can be mentioned.
  • the C1-C8 alkoxycarbonyloxy group is a group formed by the above C1-C8 alkoxycarbonyl group and an oxygen atom, and examples thereof include a methoxycarbonyloxy group and an ethoxycarbonyloxy group.
  • the mono- or di-C1-C8 alkylcarbamoyl group represents a group in which the nitrogen atom of the carbamoyl group is substituted with one C1-C8 alkyl group, or two identical or different C1-C8 alkyl groups,
  • Examples of the C1-C8 alkylcarbamoyl group include an N-methylcarbamoyl group and an N-ethylcarbamoyl group;
  • Examples of the diC1-C8 alkylcarbamoyl group include an N, N-dimethylcarbamoyl group, an N, N-diethylcarbamoyl group, and an N-ethyl-N-methylcarbamoyl group.
  • Examples of the C1-C7 acylamino group include a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group, a (cyclopropionyl) amino group, a butyrylamino group, a pentanoylamino group, a hexainoylamino group, and a benzoylamino group.
  • the C1-C8 alkoxycarbonylamino group represents a group formed by the above C1-C8 alkoxycarbonyl group and an amino group, and examples thereof include a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, and a propoxycarbonylamino group. .
  • C1-C8 alkyl group, C2-C8 alkenyl group and the like may have optical isomers due to asymmetric carbon and geometrical isomers due to substituents bonded to double bonds. It also includes isomers.
  • the cyclic compound (ring A or ring Aa) represented by the above formula (4) or (24) may not have substituents “R 0 and R 20 ” on the aromatic ring, and the substituent "R 0 and R 20" in the case of having a "R 0 and R 20 'are the same or different, a halogeno group, a nitro group, 1-selected from the group consisting of C1-C8 alkyl groups and C1-C8 alkoxy group Five groups are preferred.
  • the amino group is bonded to the carbon atom of the constituent element forming ring A; ring A is the same as described above.
  • the “aromatic amino compound” is treated with a diazotizing reagent to obtain “in situ”.
  • the aromatic diazonium compound usually forms a salt, and as the “aromatic diazonium salt”, an anion (X ⁇ ) obtained by removing a proton (H + ) from Bronsted acid (HX) is formed as a counter ion.
  • a salt is meant, and as the salt, chloride, bromide, sulfonate, nitrate, perchlorate, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate and the like are preferable.
  • Bronsted acid HX
  • sulfuric acid H 2 SO 4
  • nitric acid HNO 3
  • hydrochloric acid HCl
  • bromic acid HBr
  • iodic acid HI
  • perchloric acid HClO 4
  • Tetrafluoroboric acid HHF 4
  • HPF 4 hexafluorophosphoric acid
  • the “decomposition reaction” of the aromatic diazonium salt means that the diazonio group (diazonium group) of the above formula (3) is eliminated and the “substituent” is a halogeno group, a cyano group, a sulfo group, a hydroxyl group,
  • the “aromatic substituent compound” means that the halogeno group, cyano group, sulfo group, hydroxyl group, nitro group, hydrogen atom or aryloxy group as the above “substituent” is a diazonio group (diazonium group).
  • a compound substituted at a position specifically, an aromatic halogeno compound, an aromatic cyano compound, an aromatic sulfo compound, an aromatic hydroxy compound, an aromatic nitro compound, an aromatic compound, and an aryloxy aromatic compound. Show.
  • the “distribution source of the substitute” includes hydrogen halide, alkali metal halide, hydrogen cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, sulfuric acid, potassium sulfite, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfate, sodium nitrite, potassium nitrite. Hypophosphorous acid and hydroxyaryl derivatives can be mentioned, and a desired “aromatic substituted compound” can be produced by selecting a desired “distribution source of substituted product”.
  • Examples of the “substituted product” in the present specification include a halogeno group, a cyano group, a sulfo group, a hydroxyl group, a nitro group, a hydrogen atom, and an aryloxy group.
  • the “aromatic substituent compound” specifically includes aromatic halogeno compounds, aromatic cyano compounds, aromatic sulfo compounds, aromatic hydroxy compounds, aromatic nitro compounds, aromatic hydrogenated compounds, aryloxy aromatic compounds. Etc.
  • the aromatic diazonium salt in the present specification can be produced by treating an aromatic amino compound or a salt thereof with a diazotizing reagent.
  • the diazotizing reagent include nitrous acid, alkyl metal nitrite, and C1-nitrite C1- C8 alkyl ester can be mentioned, and as the metal salt of alkyl nitrite, sodium nitrite and potassium nitrite are preferable; as C1-C8 alkyl nitrite, nitrous acid ethyl ester, nitrous acid n-propyl ester, nitrous acid Isopropyl ester, nitrous acid n-butyl ester, nitrous acid isobutyl ester, nitrous acid t-butyl ester, isoamyl nitrite ester and the like are preferable.
  • the nitroxide radical compound in the present specification may form a salt of a nitroxide radical compound as long as the reaction of the present invention is not inhibited, and a solvate of the nitroxide radical compound and a solvate of the salt of the nitroxide radical compound It may be formed.
  • Examples of the nitroxide radical compound in the present specification include a compound (5) represented by the following formula or a salt thereof.
  • R 1a and R 1b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • R 2a and R 2b are 1) the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or 2) a carbon atom to which R 3a and R 3b and R 2a , R 2b , R 3a and R 3b are bonded, and a nitrogen atom Shows the 2-azaadamantyl ring formed together
  • the dimethylene or trimethylene group is C1-C3 alkyl group, hydroxyl group, C1-C3 alkoxy group, phosphonooxy group, benzyloxy group, phenoxy group, nitro group, cyano
  • R 2a and R 2b are formed together with 2) R 3a and R 3b , the carbon atom to which R 2a , R 2b , R 3a and R 3b are bonded, and the nitrogen atom 2
  • the azaadamantyl ring is represented by the following formula (5a)
  • R 3a and R 3b above are 4) formed by R 3a and R 3b together, a)
  • the dimethylene group and trimethylene group are the following formulas (5b-1) and (5b-2)
  • R 4a and R 4b are each independently a hydrogen atom, or a C1-C3 alkyl group, a hydroxyl group, a C1-C3 alkoxy group, a phosphonooxy group, a benzyloxy group, a phenoxy group, a nitro group as a substituent.
  • R 5a indicates that one group selected from the group consisting of a C1-C3 alkyl group, a hydroxy C1-C3 alkyl group, a carboxy group, and a carbamoyl group may have as a substituent.
  • the compound represented by these is meant.
  • R 1a and R 1b of the compound (5) are the same or different and are preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2a and R 2b in the compound (5) are the same or different and are preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3a and R 3b in the compound (5) are the same or different and are preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3a and R 3b of the compound (5) are preferably the following 4) and 5).
  • the compound in which R 3a and R 3b are combined to form a dimethylene group or trimethylene group is represented by the above formula (5b-1) or (5b-2).
  • 5) A compound in which R 3a and R 3b are formed together to form an ethene-1,2-diyl group is represented by the above formula (5c).
  • R 4a and R 4b are each independently a hydrogen atom or a hydroxyl group, C1-C3 alkoxy group, benzyloxy group as a substituent.
  • Carboxy group carbamoyl group, N-mono (C1-C3 alkyl) carbamoyl group, N, N-di (C1-C3 alkyl) carbamoyl group, acetylamino group, benzoylamino group, and 2,5-dioxo-pyrrolidine- Those having one group selected from the group consisting of a 1-yl group and a 2,5-dioxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl group are preferred.
  • the nitroxide radical compound in the present specification includes the following 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (5h); and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl ( 5j); Is particularly preferred.
  • X ⁇ represents HSO 4 ⁇ , NO 3 ⁇ , Cl ⁇ , Br ⁇ , I ⁇ , ClO 4 ⁇ , BF 4 ⁇ , and PF 4 ⁇ ;
  • YM which is a distribution source of the substitute is hydrogen halide, alkali metal halide salt, hydrogen cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, sulfuric acid, potassium sulfite, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfate, sodium nitrite, potassium nitrite, Phosphorous acid, a hydroxyaryl derivative;
  • Y represents a halogeno group, a cyano group, a sulfo group, a hydroxyl group, a nitro group, a hydrogen atom, or an aryloxy group;
  • R 10 is a hydrogen atom or on a benzene ring If the substituent is one or more identical or different organic groups and does not inhibit
  • Bromobenzene (1a-1) can be produced by treating diazonium salt (3a-1) with a nitroxide radical compound in a solvent in the presence of 48% hydrobromic acid.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but it is preferable to use water, an alcohol solvent, a nitrile solvent such as dimethyl sulfoxide as a polar solvent, acetonitrile or the like alone or as a mixed solvent; Particularly preferred are hydroalcoholic solvents and hydrous acetonitrile.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 8 to 50 times capacity (V / W), more preferably 10 to 20 times capacity (V / W) relative to compound (3a-1).
  • the amount of 48% hydrobromic acid to be used is preferably 2 to 10 molar equivalents, more preferably 3 to 5 molar equivalents stoichiometrically with respect to compound (1a-1).
  • the nitroxide radical compounds used are preferably those described above; 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (5h) (TEMPOL) and 2,2,6,6-tetramethyl Piperidine 1-oxyl (5j) (TEMPO) is preferred.
  • the amount of the nitroxide radical compound to be used is preferably 0.01 to 0.3 molar equivalent stoichiometrically relative to compound (3a-1); more preferably 0.03 to 0.1 molar equivalent.
  • the reaction temperature varies depending on the reaction substrate.
  • the Balz-Siemann reaction (Balz, G. Schiemann, G. Ber. 1927, 60, 1186. ), Etc. that require a high temperature of 180 ° C., etc., depending on the stability and reactivity of the aromatic diazonium salt, but generally the stability of the aromatic diazonium salt is low and the reactivity is relatively high.
  • the reaction proceeds at a low temperature, preferably 70 ° C. or lower; more preferably 50 ° C. or lower; more preferably 25 ° C. or lower.
  • the reaction time is usually within 10 hours, and the end point of the reaction is preferably confirmed by HPLC or the like.
  • This reaction is preferably carried out under a stream of inert gas such as nitrogen or argon.
  • an excess of acid is used, so an aqueous alkali solution may be added to make the liquidity of the reaction mixture alkaline, and the target product may be extracted with an organic solvent.
  • an extraction solvent toluene or the like is preferable.
  • the present invention relates to a method for producing an aromatic substituted compound or a salt thereof at once by treating an aromatic amino compound or a salt thereof with a diazotization reagent in the presence of a substitution source and a nitroxide radical compound or a salt thereof. It is.
  • X - is HSO 4 -, NO 3 -, Cl -, Br -, I -, ClO 4 -, BF 4 -, and PF 4 - indicates: a distribution source of the substituents "YM" are hydrogen halides, alkali metal halide, hydrogen cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, sulfate, potassium sulfite, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfate, sodium nitrite, Potassium nitrite, hypophosphorous acid, hydroxyaryl derivatives; R 12 represents a hydrogen atom or a substituent that is one or more identical or different organic groups on the benzene ring, and does not inhibit the reaction If it is, it shows that the kind of substituent is not specifically limited.) [Scheme 2a] below shows a method for producing bromobenzene as a specific example of [
  • nitroxide radical compound and YM are the same as those described above;
  • R 13 represents a hydrogen atom or a substituent which is one or more identical or different organic groups on the benzene ring;
  • the type of substituent is not particularly limited as long as it does not inhibit the above.
  • Compound (2a-2) which is an aniline derivative, or a salt thereof is treated with a diazotization reagent in a solvent in the presence of 48% hydrobromic acid and a nitroxide radical compound to form an aromatic diazonium salt (3a-2).
  • a bromobenzene (1a-2) derivative in which the substitution reaction proceeds simultaneously with the production can be produced.
  • the aromatic diazonium salt (2) is rich in reactivity and therefore has many compounds with low stability, the aromatic diazonium salt (2) is generated in situ in the reaction system, and the substitution reaction proceeds simultaneously with the generation.
  • the production method of [Scheme 2a] for producing the target compound (1a-2) is preferred.
  • the solvent used for the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but water, alcohol solvents, polar solvents such as dimethyl sulfoxide, acetonitrile and other nitrile solvents are used alone or as mixed solvents, respectively. Water, a hydroalcoholic solvent, and hydrous acetonitrile are particularly preferred.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 8 to 50 times capacity (V / W), more preferably 10 to 20 times capacity (V / W) relative to compound (2a-2).
  • the amount of 48% hydrobromic acid used is preferably 2 to 10 molar equivalents, more preferably 3 to 5 molar equivalents stoichiometrically with respect to compound (2a-2).
  • the diazotizing reagent to be used those described above can be used, but alkyl metal nitrite is preferable; sodium nitrite is more preferable.
  • the alkyl nitrite metal salt is preferably used in the reaction as an aqueous solution.
  • the nitroxide radical compounds used are preferably those described above; 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (5h) (TEMPOL) and 2,2,6,6-tetramethyl Piperidine 1-oxyl (5j) (TEMPO) is preferred.
  • the amount of the nitroxide radical compound to be used is preferably 0.01 to 0.5 molar equivalent stoichiometrically with respect to compound (2a-2); more preferably 0.01 to 0.3 molar equivalent; 0 More preferred is 0.03 to 0.1 molar equivalent.
  • the reaction temperature can be carried out in the range of room temperature to the boiling point of the solvent, depending on the substrate to be reacted, preferably 55 ° C. or less, and preferably room temperature to 55 ° C.
  • the reaction time is usually within 10 hours, and the end point of the reaction is preferably confirmed by HPLC or the like.
  • This reaction is preferably carried out under a stream of inert gas such as nitrogen or argon.
  • Compound (X) may be a free form (free base) or a hydrate thereof, or may be a pharmacologically acceptable salt or a hydrate of a salt.
  • Examples of the salt of compound (E) include hydrochloride, sulfate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, benzoate, methanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, p -Toluenesulfonate, acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, fumarate, malate, mandelic acid Examples include salts.
  • hydrochloride and p-toluenesulfonate are preferable; p-Toluenesulfonate is particularly preferred.
  • the feature of the present invention is that the nitroxide radical compound (5) is used as a catalyst in the production of the bromine compound (11a) from the amino compound (12) or a salt thereof.
  • a method for producing compound (11a) from compound (12) will be described.
  • Compound (11a) is produced by treating with a solution of diazotization reagent in the presence of hydrobromic acid and nitroxide compound (5) in a solvent.
  • the compound (12) used as a raw material may be used as a free base or a salt and a hydrate thereof, but a salt or a hydrate of a salt is preferable.
  • a salt or a hydrate of a salt is preferable.
  • the hydrate of the salt hydrate even if it does not form crystal water, it may have adhering water as long as the content as the compound (12) is known. Since the compound (12) is preferably used dropwise in the reaction system, the salt of the compound (12) is preferably used as an aqueous solution in a state almost dissolved in water.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but water, alcohol solvents, and dimethyl sulfoxide which is a polar solvent are preferable; water is particularly preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 8 to 50 times capacity (V / W), more preferably 10 to 15 times capacity (V / W) with respect to compound (12).
  • the hydrogen bromide used in the reaction may be used as hydrobromic acid which is an aqueous solution, and 48% hydrobromic acid which is widely commercially available is preferable.
  • the amount of 48% hydrobromic acid used is stoichiometrically preferably 2 to 20 molar equivalents, more preferably 3 to 10 molar equivalents, and even more preferably 5 to 7 molar equivalents relative to compound (12).
  • diazotization reagent used in the reaction examples include nitrous acid, alkyl nitrite metal salt, alkyl earth nitrite metal salt, and C1-C8 alkyl nitrite ester.
  • Sodium nitrate and potassium nitrite are preferred; calcium nitrite, barium nitrite and the like are preferred as the alkyl earth metal nitrite; nitrous acid ethyl ester and nitrous acid n-propyl ester as the C1-C8 alkyl nitrite
  • Nitrous acid isopropyl ester, nitrous acid n-butyl ester, nitrous acid isobutyl ester, nitrous acid t-butyl ester, isoamyl nitrite and the like are preferable.
  • alkyl metal nitrites are preferred; sodium nitrite is more preferred.
  • the alkyl nitrite metal salt is preferably used in the reaction as an aqueous solution.
  • nitroxide radical compound used in the reaction those described above are preferable; 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (5h) (TEMPOL), and 2,2,6,6- Tetramethylpiperidine 1-oxyl (5j) (TEMPO) is preferred.
  • the amount of the nitroxide radical compound used is preferably from 0.01 to 0.3 molar equivalent stoichiometrically relative to compound (12); more preferably from 0.03 to 0.1 molar equivalent.
  • the reaction temperature is preferably 25 ° C. or lower; more preferably 0 to 10 ° C.
  • the dropping time is preferably 2 to 10 hours.
  • finish of dripping is normally within 10 hours, and it is preferable to confirm the reaction end point by HPLC etc.
  • This reaction is preferably performed under a stream of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an aqueous solution of the compound (12) and a diazotizing reagent is dropped into a solution of water as a solvent, 48% hydrobromic acid, and a nitroxide radical compound. It is preferable to do this.
  • the dropping is preferably performed under an inert gas stream such as nitrogen or argon.
  • the amount, time and temperature in these preferred embodiments are as described above.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but water, alcohol solvents, and dimethyl sulfoxide which is a polar solvent are preferable; water is particularly preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 8 to 50 times capacity (V / W), more preferably 10 to 20 times capacity (V / W) relative to compound (12).
  • the amount of 48% hydrobromic acid used is preferably 2 to 10 molar equivalents, more preferably 3 to 5 molar equivalents stoichiometrically with respect to compound (2).
  • nitroxide radical compound (5) in the specification of the present application can include those described above, 3-carboxy-2,2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidine 1-oxyl (5d); 3-carbamoyl-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine 1-oxyl (5e); 3-carbamoyl-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrroline 1-oxyl (5f); 4-oxo-2,2,6,6-tetramethylpiperidinooxyl (5 g); 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (5h); 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (5i); 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (5j); 3- (maleimidomethyl) -proxyl (5k); N- (1-oxyl-2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl) maleimide (5l); and 1-methyl-2-azaadamantane N-oxyl (5m);
  • the amount of the nitroxide radical compound to be used is preferably 0.01 to 0.3 molar equivalent stoichiometrically with respect to the compound (12); more preferably about 0.03 to 0.1 molar equivalent.
  • the reaction temperature is preferably 25 ° C. or lower; more preferably 0 to 10 ° C.
  • the dropping time is preferably 2 to 10 hours.
  • finish of dripping is normally within 10 hours, and it is preferable to confirm the reaction end point by HPLC etc.
  • This reaction is preferably performed under a stream of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an excess of acid is used, so an alkaline aqueous solution may be added and extracted with an organic solvent.
  • an organic solvent such as toluene is preferred.
  • this invention includes the method of isolating a diazonium salt (B) and manufacturing a compound (11a).
  • the compound (12a) which is a dihydrobromide salt represented by the formula: or a hydrate of the salt thereof, is substantially dissolved in water used as a solvent to obtain an aqueous solution.
  • an aqueous solution prepared by dissolving an alkali metal nitrite or an alkaline earth metal nitrite, preferably an alkali metal nitrite in water of a solvent.
  • the method of producing the compound (11a) or a salt thereof is more preferred for simultaneously adding the components into the mixture and stirring the mixture at the same temperature after completion of the addition.
  • the reagents used are as described above.
  • the above simultaneous addition may be started at the same time, and the addition time is preferably 2 to 10 hours; more preferably about 2 to 5 hours.
  • the time difference between the end of addition in the above simultaneous addition is preferably about 1 hour; more preferably about 30 minutes.
  • the salt of the compound (12) is used as an aqueous solution almost dissolved in water. Is preferable, and the compound (11a) which is a dihydrobromide is preferable. Since compound (12a) is used as an aqueous solution, it may be a hydrate or the adhering water may be hydrated.
  • Compound (11a) produced by this production method is an HBr salt in the presence of an excessive amount of hydrobromic acid. There is no problem with the HBr salt of the compound (11a), but in order to remove a small excess of diazotizing reagent and the like and to isolate the compound (1a) as stable crystals, subsequently, after neutralization with an aqueous alkali solution, More preferably, it is isolated by treatment with p-toluenesulfonic acid to obtain compound (11b), which is a mono-p-toluenesulfonate salt of compound (11a). An aqueous alkali solution is added at a temperature not higher than ° C.
  • the compound (11a), which is a free salt to be purified is extracted with an organic solvent.
  • an aqueous solution an aqueous solution of alkali metal hydroxide, carbonate or the like may be used, and an aqueous solution of sodium hydroxide is preferable. In order to reduce the amount of addition, a high concentration is preferable, and a sodium hydroxide aqueous solution of about 25% is preferable.
  • the pH should be 13 or more.
  • an organic solvent used for extraction toluene is preferable. Extraction is performed a plurality of times, and the extract is concentrated together to distill off the solvent.
  • compound (11b) which is a mono p-toluenesulfonate salt of compound (11a).
  • An organic solvent is added to the residue obtained by concentrating the extract, and a commercially available p-toluenesulfonic acid monohydrate solution is added.
  • the organic solvent added to the residue is preferably a hydrocarbon solvent, a C1-C4 alcohol solvent, a C2-C4 nitrile solvent or the like, and may be used as a mixed solvent in which these solvents are mixed.
  • a combination of toluene and methanol, ethanol or 2-propanol alcohol solvent is preferable, and a combination of toluene and methanol is more preferable.
  • an organic solvent for preparing a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate is preferable, and methanol is more preferable.
  • Methanol and toluene are added to the residue containing the crude product compound (1a).
  • the addition amounts of methanol and toluene are preferably about 2 to 5 times volume (V / W) and 8 to 30 times volume (V / W), respectively, by weight ratio of the compound (12a).
  • a methanol solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate is dropped into a mixed liquid of methanol and toluene as the residue.
  • the amount of methanol for preparing the methanol solution is preferably 3 to 5 times the volume (V / W) by weight ratio to the compound (11a). What is necessary is just to carry out at 35 degrees C or less as temperature at the time of adding.
  • the mixture was stirred at 0 to 5 ° C. to complete the crystallization of the compound (11b) crystals, and the precipitated crystals were filtered. After washing and drying, the following formula (11b)
  • the compound (11b) represented by these can be manufactured.
  • the present application relates to the production of an important compound (13a) as an intermediate for the production of a compound (Ea) which is an FXa inhibitor, and WO 2005/047296 from the compound (11b) produced in the present invention.
  • the production method described in the pamphlet (the following scheme) may be applied mutatis mutandis, and will be described later as a reference example.
  • compound (12a) may be produced by applying the production method described in International Publication No. 2005/047296 pamphlet, from Reference Example and Compound (14) to Compound (12a).
  • a method for producing compound (11b) in one pot without isolation will be described later as examples.
  • Cupric bromide (1.05 g, 4.7 mmol) was suspended in N, N-dimethylformamide, and tert-butyl nitrite (696 mg, 6.5 mmol) was added. After adding 2-amino-5-tert-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine (1.00 g, 5.9 mmol) under ice cooling, the reaction solution was stirred with heating at 40 ° C. for 30 minutes.
  • 10N aqueous sodium hydroxide solution (175 mL) was added dropwise to make the solution alkaline, the pH of the solution was 13.1.
  • the aqueous layer was extracted twice with toluene (375 mL, 250 mL), and 1/4 of the combined toluene layer was used for the subsequent operations.
  • the concentrated residue was dissolved with methanol (43.8 mL).
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the water content of the sampled concentrated solution was measured with a Karl Fischer moisture meter and found to be 0.0231% (weight ratio).
  • the concentrated solution after sampling was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (231 mL), and then the system was placed in an argon atmosphere. After cooling the internal temperature to ⁇ 30 ° C. or lower, n-butyllithium (1.59 mol / L n-hexane solution, 61.7 mL) was added dropwise while maintaining the internal temperature at ⁇ 30 ° C. or lower. Stir for hours. Carbon dioxide was absorbed while maintaining the internal temperature at ⁇ 30 ° C. or lower, and the mixture was further stirred for 1 hour in a carbon dioxide atmosphere.
  • 1-methyl-4-piperidone (14) (300.0 g), cyanamide (245.20 g), sulfur powder (85.02 g) and catalytic amount of pyrrolidine (18.85 g) at room temperature in 2-propanol (2100 mL) After stirring at about 50 ° C. for about 3 hours, the mixture was concentrated to distill off 2-propanol.
  • 1-methyl-4-piperidone (14) (300.0 g), cyanamide (245.20 g), sulfur powder (85.02 g) and catalytic amount of pyrrolidine (18.85 g) at room temperature in 2-propanol (2100 mL) After stirring at about 50 ° C. for about 3 hours, the mixture was concentrated to distill off 2-propanol.
  • the above compound (11b) (712.44 g) was treated with 1 M aqueous sodium hydroxide solution (3562 ml) at 30 ° C. or lower and extracted with toluene (twice). The combined extract was washed with 5% sodium chloride (3562 ml) at 30 ° C. or lower, and then the organic layer was washed until the remaining amount of solvent reached about 1500 ml, and the water content of the solution at this time was 0.1% or less. The solution was concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (4275 ml) was added to this solution, and the mixture was cooled with a nitrogen stream under stirring so that the internal temperature was -70 ° C or lower.
  • n-butyl lithium in this case, a 17.22% n-hexane solution was used
  • 673.49 g was added so as to maintain an internal temperature of ⁇ 70 ° C. or lower.
  • the reaction mixture was stirred at an internal temperature of ⁇ 70 ° C. or lower for 30 minutes to 1 hour. [At this time, the mixture was sampled to determine that the remaining amount of compound (11a) was less than 0.1% by HPLC. Was confirmed using].
  • Gaseous carbon dioxide (carbon dioxide) (154.7 g to 200 g) was introduced into the reaction mixture so as to keep the internal temperature at ⁇ 70 ° C. or lower.
  • reaction solution was stirred at an internal temperature of ⁇ 65 ° C. or lower for 1 hour or more, and then heated up until the internal temperature of the reaction solution reached about ⁇ 20 ° C.
  • Methanol (2850 ml) was added to the reaction solution at an internal temperature of ⁇ 20 to 5 ° C., and then water (356 ml) and methanol (712 ml) were successively added while maintaining the internal temperature in the range of ⁇ 5 to 5 ° C.
  • Concentrated hydrochloric acid (356 ml) was added dropwise to the reaction mixture while maintaining the internal temperature in the range of 0 to 10 ° C.
  • the present invention provides a novel production method for producing an aromatic substituent compound such as an aromatic halogeno compound salt using a nitroxide radical compound, which is highly versatile, has a high yield, and is suitable for mass synthesis. Since it is suitable, it can be used in an industrial production method of a pharmaceutical production intermediate.

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Abstract

ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする、新規ザンドマイヤー様反応を利用して、芳香族アミノ化合物から、芳香族ジアゾニウム塩の分解反応を経由し、芳香族ハロゲノ化合物又はその塩等の芳香族置換体化合物を、安定な高収率で製造する新規製造方法を提供する。

Description

ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする新規ザンドマイヤー様反応成績体の製造法
　本発明は、ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする新規ザンドマイヤー様反応による、芳香族ハロゲノ化合物等の芳香族置換体化合物を製造する新規な工業的方法に関する。
　芳香族アミノ化合物から芳香族ジアゾニウム塩の分解反応を経由して、芳香族ハロゲノ化合物等の芳香族置換体化合物を製造する方法としては以下の方法が知られている。
　下記のスキームに示すように、アニリン誘導体（Ａ）をジアゾ化試薬で処理し、生成するベンゼンジアゾニウム塩誘導体（Ｂ）を、シアン化銅（Ｉ）（Ｃ－１）等の一価の銅触媒と処理し、シアノベンゼン誘導体を製造する方法はザンドマイヤー反応又はザンドマイヤーの類似反応（ザンドマイヤー様反応）として知られている（例えば、特許文献１～２、非特許文献１～５参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｘ－はジアゾニウム塩のカウンターアニオンを示し；Ｒ０は水素原子又はベンゼン環上の１以上の置換基を示す。）
　ザンドマイヤー反応又はザンドマイヤーの類似反応は、アニリン誘導体（Ａ）をジアゾ化して得られる芳香族ジアゾニウム塩（Ｂ）が一般に不安定で、高い反応性を有する中間体であることから、一価の金属銅触媒の存在下に、置換基配給源として塩化水素、臭化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、又はヒドロキシアリール誘導体等と処理し、芳香族シアノ化合物（Ｄ－１）等の芳香族置換体化合物（Ｄ－２～Ｄ－９）を製造する反応として周知である。ここで、芳香族ジアゾニウム塩の塩としては、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩等が用いられ、塩酸塩、臭酸塩、テトラフルオロホウ酸塩が一般的である。
　また、銅触媒を使用しない芳香族ジアゾニウム塩の分解反応で所望の芳香族置換体化合物（Ｄ）を製造する方法として、１）ジアゾへテロ芳香族化合物を、臭化水素等のハロゲン配給源の存在下に、銅触媒を用いないでハロゲノへテロ芳香族化合物を製造する方法、２）ジアゾへテロ芳香族化合物を、次亜リン酸の存在下に、銅触媒を用いないで水素化へテロ芳香族化合物を製造する方法が知られている（例えば、特許文献３参照）。
　ニトロキシドラジカル化合物は、非常に安定に存在する有機フリーラジカルとして知られている。下記式（５ｊ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）に代表されるニトロキシドラジカル化合物は、有機合成試薬として市販されており、有機合成において一級アルコールからアルデヒドへの酸化等の酸化反応試薬として使用されている（例えば、非特許文献６～８参照）。
　これまで、ザンドマイヤー反応、又はザンドマイヤーの類似反応におけるニトロキシドラジカル化合物を用いた例としては、アミノチアゾール誘導体からハロゲノチアゾール誘導体の合成において、銅触媒、温度等の種々の条件を検討し、その中でニトロキシドラジカル化合物である２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）を添加したが、生成物割合及び収率は非添加の場合と変化が無かった、という文献報告があるのみである（例えば、非特許文献９参照）。したがって、ザンドマイヤー反応又はザンドマイヤーの類似反応において、上記の芳香族ジアゾニウム塩の分解反応を促進し、芳香族シアノ化合物（Ｄ－１）等の芳香族置換体化合物の製造を可能とする触媒は、一価の銅触媒以外には知られていなかった。
　一方、ザンドマイヤー反応、又はザンドマイヤーの類似反応で製造した芳香族置換体化合物を医薬品製造の中間体として用いる例は多く、例えば以下の例を挙げることができる。
　下記式（Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表される化合物［以下、化合物（Ｅ）と略す場合がある］、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物は、特許文献４～６に開示されているように、ＦＸａの阻害作用を示し、血栓・塞栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物である（例えば、特許文献４－６参照）。下記スキームに示すように、チアゾール誘導体である５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１３）、又はその塩は、ＦＸａ阻害薬である化合物（Ｅ）、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の製造中間体として重要な化合物である（例えば、特許文献４－６参照）。
　化合物（１３）、又はその塩の製造のためには、その前駆化合物であるブロミド体（１１ａ）［下記スキームの式（１１）で表される化合物のＸ１０が臭素原子である化合物］、又はその塩が重要であり、その製造法としては一価の銅触媒を使用したザンドマイヤー反応（例えば、特許文献７参照）が報告されている。また、銅触媒を使用しない方法（例えば、特許文献８参照）が報告されているが、反応収率は高いものではなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｘ１０はハロゲノ基を示す。）
国際公開第１９９２／０７８４９号パンフレット 特開２００１－２９４５７２号 国際公開第２００５／０４７２９６号パンフレット 国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット 国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット 国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット 国際公開第１９９２／０７８４９号パンフレット 国際公開第２００５／０４７２９６号パンフレット
Ｓｕｚｕｋｉ　Ｎｏｂｕｔａｋａら，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２２，１９８４，１５２３－１５２４． Ｍ．Ｐ．Ｄｏｙｌｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，１９７７，２４２６　－　２４３１． Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１７，１８８４，２６５０． Ｄ．Ｃ．Ｎｏｎｈｅｂｅｌら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒｏｙａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｌｏｎｄｏｎ．Ｓｅｒｉｅｓ　Ａ，Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．２４２，Ｎｏ．１２２８（Ｏｃｔ．８，１９５７），１６－２７． Ｂａｌｚ，Ｇ．Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ，Ｇ．，Ｂｅｒ．１９２７，６０，１１８６． Ｊａｕｃｈ，Ｊ．，Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００，３９，２７６４． Ｄｅ　Ｍｉｃｏ，Ａ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，６９７４． Ｅｉｎｈｏｒｎ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，７４５２． Ｆ　Ｇ　Ｓｉｍｅｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｎｏｔｅ，７４，２００９，２５７８－２５８０．
　一価の銅触媒を用いることに特徴があるザンドマイヤー反応は、芳香族シアノ化合物（Ｄ－１）等の芳香族置換体化合物（Ｄ－１～Ｄ－９）を製造する反応として周知であるが、反応終了後の銅触媒の除去に問題があった。特に大量合成や医薬品原料の製造法として用いるためには、銅触媒を完全に除去する必要があり、その除去操作が煩雑で、廃液処理、環境保全の観点で大きな問題があった。また、一価の銅触媒を用いたザンドマイヤー反応においては、反応基質によって反応収率が低い点が問題であった。
　また、銅触媒を用いないザンドマイヤー反応類似の方法（例えば、特許文献３参照）では、収率が低い問題点があった。さらに、銅触媒を用いない方法では、撹拌や反応温度によって収率が変動する問題点が明らかになった。しかしながら、これら問題点を改善できる代替の製造方法は知られていなかった。
　そこで、芳香族アミノ化合物から、芳香族ジアゾニウム塩を経由し、芳香族ジアゾニウム塩の分解反応で、効率的に芳香族ハロゲノ化合物（Ｄ－２）等の芳香族置換体化合物（Ｄ）を製造する工業的製造方法を見いだすことが課題である。
　本発明者らは、上記課題の解決を目指して鋭意研究を行い、ニトロキシドラジカル化合物が上記課題の解決に極めて有効であることを見いだして本発明を完成した。
　すなわち、本発明は下記の（１）～（１２）を提供するものである。
（１）：下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
で表される環Ａは、芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群αから選ばれる、同一又は異なった、１～５個の基を置換基として有していてもよい）を示し、
置換基群αは、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ７アシル基、Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群を示し；
Ｘ－は、ジアゾニウム塩のカウンターアニオンを示し；
ジアゾニオ基は、環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示す。）
で表される芳香族ジアゾニウム塩から、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、置換基Ｙはジアゾニオ基に置き換わった置換基を示し、該置換基Ｙは環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは前記と同じものを示す。）
で表されるジアゾニオ基の置換位置に置換基Ｙが導入された、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、アミノ基は環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは上記と同じものを示す。）
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を、溶媒中で、ブレンステッド酸、置換基Ｙの配給源、及びニトロキシドラジカル化合物の存在下、ジアゾ化試薬と処理することを特徴とする、式（３）で表される芳香族ジアゾニウム塩を経由する、式（１）で表される芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
（２）：置換基Ｙが、ハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子、又はアリールオキシ基である、（１）に記載の製造方法。
（３）：置換基Ｙが、ハロゲノ基、シアノ基、又は水酸基である、（１）に記載の製造方法。
（４）：置換基Ｙの配給源が、塩化水素、臭化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、又はヒドロキシアリール誘導体である、（１）～（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（５）：置換基Ｙの配給源が、塩化水素、又は臭化水素である、（１）～（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（６）：溶媒が、水、Ｃ１－Ｃ８アルコール系溶媒、Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる１種又は２種以上の溶媒である、（１）～（５）のいずれか１に記載の製造方法。
（７）：ブレンステッド酸が、硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、又はヘキサフルオロリン酸である、（１）～（６）のいずれか１に記載の製造方法。
（８）：芳香族ジアゾニウム塩のカウンターアニオンであるＸ－が、クロリド、ブロミド、スルホナート、ニトラート、ペルクロラート、テトラフルオロボラート、又はヘキサフルオロホスファートである、（１）～（７）のいずれか１に記載の製造方法。
（９）：下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
で表される環Ａである芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群αから選ばれる、同一又は異なった、１～５個の基を置換基として有していてもよい）が、
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群αが、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ７アシル基、Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
である、（１）～（８）のいずれか１に記載の製造方法。
（１０ａ）：ニトロキシドラジカル化合物、又はその塩が、下記の式（５）で表される化合物、又はその塩である、（１）～（１０）のいずれか１に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
１）同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、又は
２）Ｒ３ａ及びＲ３ｂと、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの結合する炭素原子、及び窒素原子と一緒になって、形成する２－アザアダマンチル環を示し；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
３）同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、
４）Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって形成する、ジメチレン基、トリメチレン基［ここで、該ジメチレン基又はトリメチレン基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、水酸基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ホスホノオキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ－モノ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アミノ基、（Ｃ２－Ｃ５アルカノイル）アミノ基、ベンゾイルアミノ基、２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イル基、２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロピロール－１－イル基、（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロピロール－１－イル）メチル基、オキソ基、及びヒドロキシイミノ基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい］を示すか、又は
５）Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって形成する、エテン－１，２－ジイル基（ここで、該エテン－１，２－ジイル基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１－Ｃ３アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい）を示す。］
（１０ｂ）：Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である、（１０ａ）に記載の製造方法。
（１０ｃ）：Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である、（１０ａ）又は（１０ｂ）に記載の製造方法。
（１０ｄ）：Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である、（１０ａ）～（１０ｃ）のいずれか１に記載の製造方法。
（１０ｅ）：Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、
４）Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって形成する、ジメチレン基、トリメチレン基［ここで、該ジメチレン又はトリメチレン基は、水酸基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ－モノ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、及び２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イル基、２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロピロール－１－イル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい］を示すか、又は
５）Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって形成する、エテン－１，２－ジイル基（ここで、該エテン－１，２－ジイル基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１－Ｃ３アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい）、
である、（１０ａ）～（１０ｄ）のいずれか１に記載の製造方法。
（１０ｆ）：ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジン　１－オキシル；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン　１－オキシル；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン　１－オキシル；
４－オキソ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシル；
４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
４－アミノ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
３－（マレイミドメチル）－プロキシル；
Ｎ－（１－オキシル－２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジニル）マレイミド；及び
１－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル；
からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）～（９）のいずれか１に記載の製造方法。
（１１）：ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物又はその塩に対し、化学量論的に０．０１～０．５モル当量の範囲である、（１）～（１０）のいずれか１に記載の製造方法。
（１２）：ザンドマイヤー反応又はその類似反応において、芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物から、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造するための、ニトロキシドラジカル化合物の使用。
　また、本発明は下記の（１３）～（１７）を提供するものである。
（１３）：下記の式（２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｙ２０はハロゲノ基を示し、該ハロゲノ基は環Aａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；
下記式（２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
で表される環Ａａは、芳香族炭化水素環及び芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１～５個の基を置換基として有していてもよい）を示し、
置換基群α’は、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ７アシル基、Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群からなる群を示す。）
で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
［第１工程］：
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記の式（２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、アミノ基は環Aａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａａは上記と同じものを示す。）
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び
（ｂ）ジアゾ化試薬の水溶液、
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式（２１）で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
（１４）：下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表される環Ａａである芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１～５個の基を置換基として有していてもよい）が、
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群α’が、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ７アシル基、Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
である、（１３）に記載の製造方法。
（１５）：ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジン　１－オキシル；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン　１－オキシル；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン　１－オキシル；
４－オキソ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシル；
４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
４－アミノ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
３－（マレイミドメチル）－プロキシル；
Ｎ－（１－オキシル－２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジニル）マレイミド；及び
１－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル；
からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物又はその塩である、（１３）又は（１４）に記載の製造方法。
（１６）：ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に対し、化学量論的に０．０１～０．５モル当量の範囲である、（１３）～（１５）のいずれか１に記載の製造方法。
（１７）：ジアゾ化試薬が、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩である、（１３）～（１６）のいずれか項に記載の製造方法。
　さらに、本発明は下記の（１８）～（３４）を提供するものである。
（１８）：下記の式（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｘ１０はハロゲノ基を示す。）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
［第１工程］：
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記の式（１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び
（ｂ）ジアゾ化試薬の水溶液、
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式（１１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
（１９）：ハロゲノ基が、臭素原子である、（１８）に記載の製造方法。
（２０）：式（１２）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、
式（１２）で表される化合物の臭化水素酸塩である、（１８）又は（１９）に記載の製造方法。
（２１）：式（１２）で表される化合物の臭化水素酸塩が、下記式（１２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で表される２臭化水素酸塩の化合物、又はその塩の水和物である、（２０）に記載の製造方法。
（２２）：ジアゾ化試薬が、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩である、（１８）～（２１）のいずれか１に記載の製造方法。
（２３）：（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程が、２～１０時間の範囲で同時に添加するものである、（１８）～（２２）のいずれか１に記載の製造方法。
（２４）：同時に添加する工程が、（ａ）及び（ｂ）の添加時間の終了のずれとして１時間以内である、（２３）に記載の製造方法。
（２５）：［第２工程］を、不活性ガス雰囲気下で行う、（１８）～（２４）のいずれか１に記載の製造方法。
（２６）：不活性ガスが、窒素又はアルゴンである、（２５）に記載の製造方法。
（２７）：下記式（１１ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で表される化合物の製造方法であって、
［第１工程］：
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記式（１２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で表される化合物、又はその塩の水和物の水溶液、及び
（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液、
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程；
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して式（１１ｂ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（１１ｂ）で表される化合物の製造方法。
（２８）：（１８）に記載の、下記式（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｘ１０はハロゲノ基を示す。）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
下記式（１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造のための製造中間体として使用するための式（１１）で表される化合物、又はその塩の製造方法。
（２９）：下記式（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で表される化合物の製造方法であって、
［第１工程］：
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記式（１２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で表される化合物、又はその水和物の水溶液、及び
（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液；
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含むのを特徴とし、
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して下記式（１１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
で表される化合物を得る工程；及び
式（１１ａ）で表される化合物を、アルカリ中和後、アルキル　リチウム及び炭酸ガスと処理し、さらに塩酸で処理して式（１３ａ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（１３ａ）で表される化合物の製造方法。
（３０）：アルキル　リチウムが、ｎ－ブチル　リチウムである、（２９）に記載の製造方法。
（３１）：ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジン　１－オキシル；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン　１－オキシル；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン　１－オキシル；
４－オキソ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシル；
４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
４－アミノ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
３－（マレイミドメチル）－プロキシル；
Ｎ－（１－オキシル－２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジニル）マレイミド；及び
１－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル；
からなる群より選ばれる1種又は２種以上である、（１８）～（３０）のいずれか１に記載の製造方法。
（３２）：ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、化合物（１２）に対して、化学量論的に０．０１～０．５モル当量の範囲である、（１８）～（３１）のいずれか１に記載の製造方法。
（３３）：（２８）に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１３ａ）を使用することを特徴とする、下記式（Ｅ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で表される化合物の製造方法。
（３４）：（２９）に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１３ａ）を使用することを特徴とする、下記式（Ｅ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
で表される化合物の製造方法であって；
下記式（１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物のＢｏｃ基を脱保護した後、塩基の存在下に、下記式（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
で表される化合物と縮合して、下記式（Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
で表される化合物を得る工程；及び
式（Ｅ）で表される化合物を、含水アルコール中、ｐ－トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して、式（Ｅ－ａ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（Ｅ－ａ）で表される化合物の製造方法。
　本発明は、ニトロキシドラジカル化合物を用いた、芳香族アミノ化合物から、芳香族ジアゾニウム塩の分解反応を経由する、芳香族ハロゲノ化合物又はその塩等の芳香族置換体化合物を製造する新たな方法を提供する。さらに、本発明は大量合成にも適していることから、医薬品の製造中間体の工業的製造方法に応用できる。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本願明細書における「芳香族化合物」は、下記の式（４）又は（２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
で表される環状化合物（環Ａ又は環Ａａ）であり、環Ａ及び環Ａａは、芳香族炭化水素環及び芳香族複素環を意味する。ここで、本願発明における「芳香族炭化水素環」化合物とは、単環及び縮合環の、炭化水素系芳香族環状化合物を意味する。該炭化水素系芳香族環状化合物が他の環と縮合している縮合環系芳香族環状化合物である場合、少なくとも１つの単環の芳香族炭化水素環化合物を含んでいればよく、残りの縮合する環状化合物は、１以上の芳香族炭化水素環、芳香族複素環、脂肪族炭化水素環及び脂肪族複素環からなる群より選ばれる。また、本願発明における「芳香族複素環化合物」とは、単環及び縮合環の、環上に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を環の構成成分として含む、複素環系芳香族環状化合物を意味する。該複素環系芳香族環状化合物が他の環と縮合している縮合環系芳香族複素環化合物である場合、少なくとも１つの単環の芳香族複素環化合物を含んでいればよく、残りの縮合する環状化合物は、１以上の芳香族炭化水素環、芳香族複素環、脂肪族炭化水素環及び脂肪族複素環からなる群より選ばれる。
　本願発明における芳香族炭化水素環化合物としては、より具体的には構成する環として、少なくとも1つのベンゼン環を含み、さらに該ベンゼン環には、1以上の芳香族炭化水素環、芳香族複素環、脂肪族炭化水素環及び脂肪族複素環からなる群より選ばれるが環状化合物が縮合してもよい。
　芳香族炭化水素環化合物を構成する芳香族炭化水素環で単環又は二環性としては、具体的にはベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
等を例示することができるが、なんらこれらに限定されるものではない。
ここで、上記の芳香族炭化水素環で「ジヒドロ」、「テトラヒドロ」又は「オクタヒドロ」の接頭語を有するものは、縮合環系化合物のうちの複素環成分が水素化されているものを意味し、水素化される位置としては、化合物が安定に存在するものであればいずれの位置でもよく、例えばオクタヒドロアントラセン環においては、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロアントラセン環、1,2,3,4,4a,9,9a,10-オクタヒドロアントラセン環のいずれのものをも含むものであり、他の縮合環系化合物においても同様である。また、上記の芳香族炭化水素環において、複素環成分が縮合する縮合環系化合物においては、複素環成分を形成するヘテロ原子の位置、及びベンゼン環との縮合形式は、化合物として安定に存在する全ての縮環形式のものを包含するものであり、例えばジヒドロベンゾチオフェン環においては、2,3-ジヒドロベンゾ［b］チオフェン環、1,3-ジヒドロベンゾ［c］チオフェン環のいずれのものをも含むものであり、他の縮合環系化合物においても同様である。
　また、本願発明における芳香族複素環化合物としては、構成する環として、少なくとも1つの単環性芳香族複素環を含み、さらに該芳香族複素環には、1以上の芳香族炭化水素環、芳香族複素環、脂肪族炭化水素環及び脂肪族複素環からなる群より選ばれるが環状化合物が縮合してもよい。単環性芳香族複素環としては、具体的にはピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、及びトリアジン環を挙げることができるが、なんらこれらのものに限定されるものではない。
　芳香族複素環化合物を構成する芳香族複素環で単環又は二環性のものとして、具体的には
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、トリアジン環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
インドール環、ジヒドロインドール環、テトラヒドロインドール環、イソインドール環、ジヒドロイソインドール環、テトラヒドロイソインドール環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、テトラヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、テトラヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、テトラヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、テトラヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、テトラヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、テトラヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、テトラヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、テトラヒドロベンゾチオフェン環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、テトラヒドロピリドピリダジン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
等を挙げることができるが、なんらこれらのものに限定されるものではない。
　ここで、上記の芳香族複素環で「ジヒドロ」又は「テトラヒドロ」の接頭語を有するものは、縮合環系化合物のうちの１つの単環性芳香族複素環成分以外の縮合環部分において水素化されているものを意味し、水素化される位置としては、化合物が安定に存在するものであればいずれの位置でもよい。また、上記の芳香族複素環における縮合環系化合物においては、複素環成分を形成するヘテロ原子の位置、及び他の縮合している環との縮合形式は、化合物として安定に存在する全ての縮環形式のものを包含するものである。例えば、本願発明におけるチアゾロピリジル基で例示すれば、チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン環、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン環、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン環、及びチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン環のいずれの縮環形式のチアゾロピリジル基をも包含し、テトラヒドロチアゾロピリジン環では、上記のチアゾロピリジル環の４，５，６，７－テトラヒドロ体をすべて包含するものであり、他の縮合環系化合物においても同様である。
　本願明細書においては、上述のように、例示した芳香族炭化水素環、芳香族複素環中で、２つ以上の縮合環化合物である芳香族炭化水素環、芳香族複素環においては、少なくても１つの環が芳香族炭化水素環又は芳香族複素環であればよく、上記の式（１）及び式（２）の化合物の置換基ＹおよびＮＨ２（アミノ基）は、当該芳香族炭化水素環又は芳香族複素環上に置換されていることを意味する。
　本願明細書における環Ａ及び環Ａａとしては、
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、及びテトラヒドロピリドピリダジン環
が好ましい。
　本願明細書における「芳香族化合物」は、上記の式（４）又は（２４）で表される環状化合物（環Ａ又は環Ａａ）であり、環Ａ及び環Ａａは、芳香族炭化水素環及び芳香族複素環を意味し、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α又は置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１～５個の基を置換基として有していてもよい。以下に、該芳香族炭化水素環及び芳香族複素環に置換してもよい置換基について説明する。
　下記式（４ａ）又は（２４ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
で表される芳香族化合物は、該芳香族環上の１～５個の水素原子が、本発明の反応を阻害しないＲ０又はＲ２０の置換基に置き換わってもよく、「Ｒ０及びＲ２０」は、１～５個の、同一又は異なった置換基を意味する。置換基Ｒ０及びＲ２０は、本願発明の反応を阻害しない限り、置換基の種類は限定されず、有機基であればよい。ここで、有機基とは、炭素原子、水素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ハロゲノ原子、リン、及びケイ素等から形成される１価の基、及び２価のオキソ基等を意味する。
置換基「Ｒ０及びＲ２０」としては特に限定されるものではないが、具体的には、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ８アルケニルオキシ基、Ｃ４－Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ７アシル基、Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１～５個を好ましい基として挙げることができる。
　本願明細書におけるハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、及びイオド基を意味すし、クロロ基及びブロモ基が好ましい。
　上記の、Ｃ１－Ｃ８アルキル基としては、直鎖状及び分枝鎖状の炭素数１～８の炭化水素からなる一価の基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基（２－プロピル基）、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルプロピル基、２－メチルプロピル基、３－メチルプロピル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、２－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、１，４－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２，４－ジメチルブチル基、３，４－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、１－メチルヘキシル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、１，１－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、４，４－ジメチルペンチル基、１，２－ジメチルペンチル基、１，３－ジメチルペンチル基、１，４－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３，４－ジメチルペンチル基、１－エチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、１－プロピルブチル基、２，２－ジエチルプロプル基、ｎ－オクチル基、１－メチルヘプチル基、２－メチルヘプチル基、３－メチルヘプチル基、４－メチルヘプチル基、５－メチルヘプチル基、６－メチルヘプチル基、１，１－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、５，５－ジメチルヘキシル基、１，２－ジメチルヘキシル基、１，３－ジメチルヘキシル基、１，４－ジメチルヘキシル基、１，５－ジメチルヘキシル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、３，４－ジメチルヘキシル基、３，５－ジメチルヘキシル基、４，５－ジメチルヘキシル基、１－エチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、１，１，２－トリメチペンチル基、１，２，２－トリメチペンチル基、１，２，３－トリメチペンチル基、１，３，３－トリメチペンチル基、１，３，４－トリメチペンチル基、１，４，４－トリメチペンチル基、２，２，３－トリメチペンチル基、２，３，３－トリメチペンチル基、２，３，４－トリメチペンチル基、２，４，５－トリメチペンチル基、１－エチル－１－メチルペンチル基、１－エチル－２－メチルペンチル基、１－エチル－３－メチルペンチル基、１－エチル－４－メチルペンチル基、２－エチル－１－メチルペンチル基、２－エチル－２－メチルペンチル基、２－エチル－３－メチルペンチル基、２－エチル－４－メチルペンチル基、３－エチル－１－メチルペンチル基、３－エチル－２－メチルペンチル基、３－エチル－３－メチルペンチル基、３－エチル－４－メチルペンチル基、１，１－ジエチルブチル基、１，２－ジエチルブチル基、２，２－ジエチルブチル基、１－メチル－２－プロピルブチル基、２－メチル－１－プロピルブチル基、３－メチル－１－プロピルブチル基、１，１－ジエチル－２－メチルプロピル基等を挙げることができる。
本願明細書におけるハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基としては、同一又は異なって、１～５個のハロゲノ基を有するＣ１－Ｃ８アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル基等を挙げることができる。
　上記の、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基としては、少なくとも１個以上の二重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭素数２～８の不飽和炭化水素を示し、例えばエテニル基、プロパ－１－エニル基、ブタ－１－エニル基、ブタ－１，３－ジエニル基、ペンタ－１－エニル基、ヘキサ－１－エニル基、ヘプタ－１－エニル基、オクタ－１－エニル基等を挙げることができる。
　上記の、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基としては、少なくとも１個以上の二重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭素数２～８の不飽和炭化水素を示し、例えばエチニル基、プロパ－１－イニル基、ブタ－１－イニル基、ブタ－１，３－ジイニル基、ペンタ－１－イニル基、ヘキサ－１－イニル基、ヘプタ－１－イニル基、オクタ－１－イニル基等を挙げることができる。
　上記の、Ｃ６－Ｃ１４アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができ；Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基としては、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等を挙げることができ；Ｃ４－Ｃ１４アリールオキシ基としては、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等を挙げることができる。
　上記の、Ｃ１－Ｃ７アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、シクロプロパノイル基、ブチリル基、シクロブタノイル基、ペンタノイル基、シクロペンタノイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
　上記の、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基としては、炭素数３～８員の飽和炭化水素環からなる一価の基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。
　上記の、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基としては、上記の炭素数１～８のアルキル基と酸素原子で形成されるＣ１－Ｃ８アルキルオキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブチトキシ基、イソブチルオキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、ｎ－オクチイキシ基等を挙げることができる。
Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基等を挙げることができる。
また、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基としては、同一又は異なって、１～５個のハロゲノ基を有するＣ１－Ｃ８アルキル基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエトキシ基等を挙げることができる。
　上記の、Ｃ２－Ｃ８アルケニルオキシ基としては、上記の炭素数２～８のアルケニル基と酸素原子で形成されるＣ２－Ｃ８アルケニルオキシ基を示し、アリルオキシ基、ブタ－３－エニルオキシ基、ペンタ－４－エニルオキシ基等を挙げることができる。
　上記の、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基としては、上記のＣ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基と酸素原子で形成される基であり、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
　モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基としては、カルバモイル基の窒素原子が、１個のＣ１－Ｃ８アルキル基、又は同一又は異なった２個のＣ１－Ｃ８アルキル基で置換された基を示し、モノＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基としては、例えばＮ－メチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基等を挙げることができ；
ジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル基等を挙げることができる。
　上記の、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基としては、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、（シクロプロピオニル）アミノ基、ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサイノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等を挙げることができる。
Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基としては、上記のＣ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基とアミノ基で形成される基を示し、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
上記のＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基等には、不斉炭素による光学異性体、二重結合に結合する置換基による幾何異性体を有する場合があるが、本願明細書ではいずれの異性体も包含するものである。
　上記の式（４）又は（２４）で表される環状化合物（環Ａ又は環Ａａ）は、該芳香環上に置換基「Ｒ０及びＲ２０」を有さなくてもよく、また置換基「Ｒ０及びＲ２０」を有する場合の「Ｒ０及びＲ２０」は、同一又は異なって、ハロゲノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基及びＣ１－Ｃ８アルコキシ基からなる群より選ばれる１～５個の基が好ましい。
　本願明細書における「芳香族ジアゾニウム塩」は、下記の式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、環Ａは上記と同じものを示し；ジアゾニオ基（ジアゾニウム基）は環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示す。）
で表され、下記の式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、アミノ基は環Ａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは上記と同じものを示す。）
で表される「芳香族アミノ化合物」を、溶媒中で、塩酸や硫酸等の酸の存在下に、ジアゾ化試薬と処理し、「ｉｎ ｓｉｔｕ」に得られるものである。該芳香族ジアゾニウム化合物は通常塩を形成し、「芳香族ジアゾニウム塩」としては、ブレンステッド酸（ＨＸ）からプロトン（Ｈ＋）を取り除いたアニオン（Ｘ－）がカウンターイオンとなって形成された塩を意味し、塩としてはクロリド、ブロミド、スルホナート、ニトラート、ペルクロラート、テトラフルオロボラート、及びヘキサフルオロホスファート等が好ましい。
　ここで、ブレンステッド酸（ＨＸ）としては、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）、塩酸（ＨＣｌ）、臭素酸（ＨＢｒ）、ヨウ素酸（ＨＩ）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、及びヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ４）等を挙げることができ、これらブレンステッド酸はアルカリ金属、アルカリ土類金属塩、パラジウム、銀、カドミウム等の塩として使用する場合もある。
　本明細書における芳香族ジアゾニウム塩の「分解反応」とは、上記の式（３）のジアゾニオ基（ジアゾニウム基）が脱離し、「置換体」であるハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子又はアリールオキシ基が置換された、下記の式（１）又は（２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、ジアゾニオ基と同位置においてジアゾニオ基に置き換わった置換基を示し、該置換基Ｙは環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；又はＹ２０はハロゲノ基を示し；環Ａ、、及び環Ａａは前記と同じものを示す。）
で表される芳香族置換体化合物を形成する反応である。
　本明細書における「芳香族置換体化合物」とは、上記の「置換体」であるハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子又はアリールオキシ基がジアゾニオ基（ジアゾニウム基）の位置に置換された化合物を意味し、具体的には芳香族ハロゲノ化合物、芳香族シアノ化合物、芳香族スルホ化合物、芳香族ヒドロキシ化合物、芳香族ニトロ化合物、芳香族化合物、及びアリールオキシ芳香族化合物を示す。
　本願明細書における「置換体の配給源」としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化アルカリ金属塩、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、ヒドロキシアリール誘導体を挙げることができ、所望の「置換体の配給源」を選択することによって所望の「芳香族置換体化合物」が製造できる。本願明細書における「置換体」としては、ハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子、アリールオキシ基を挙げることができる。また、「芳香族置換体化合物」は具体的には芳香族ハロゲノ化合物、芳香族シアノ化合物、芳香族スルホ化合物、芳香族ヒドロキシ化合物、芳香族ニトロ化合物、芳香族水素化化合物、アリールオキシ芳香族化合物等を挙げることができる。
　本願明細書における芳香族ジアゾニウム塩は、芳香族アミノ化合物又はその塩をジアゾ化試薬と処理して製造することができ、ジアゾ化試薬としては亜硝酸、亜硝酸アルキル金属塩、及び亜硝酸Ｃ１－Ｃ８アルキルエステルを挙げることができ、亜硝酸アルキル金属塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムが好ましく；亜硝酸Ｃ１－Ｃ８アルキルエステルとしては、亜硝酸　エチルエステル、亜硝酸　ｎ－プロピルエステル、亜硝酸　イソプロピルエステル、亜硝酸　ｎ-ブチルエステル、亜硝酸　イソブチルエステル、亜硝酸　ｔ－ブチルエステル、亜硝酸イソアミルエステル等が好ましい。
　本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物は、本願発明の反応を阻害しなければ、ニトロキシドラジカル化合物の塩を形成してもよく、ニトロキシドラジカル化合物の溶媒和物、及びニトロキシドラジカル化合物の塩の溶媒和物を形成してもよい。
　本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物としては、下記の式で表される化合物（５）又はその塩を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
１）同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、又は
２）Ｒ３ａ及びＲ３ｂと、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの結合する炭素原子、及び窒素原子と一緒になって形成する２－アザアダマンチル環を示し；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
３）同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、又は
４）Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって形成する、ジメチレン基、トリメチレン基［ここで、該ジメチレン又はトリメチレン基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、水酸基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ホスホノオキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ－モノ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アミノ基、（Ｃ２－Ｃ５アルカノイル）アミノ基、ベンゾイルアミノ基、２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イル基、２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロピロール－１－イル基、（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロピロール－１－イル）メチル基、オキソ基、及びヒドロキシイミノ基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい］を示すか、又は
５）Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって形成する、エテン－１，２－ジイル基（ここで、該エテン－１，２－ジイル基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１－Ｃ３アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい）を示す。］
　ここで、上記のＲ２ａ及びＲ２ｂが、２）Ｒ３ａ及びＲ３ｂと、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの結合する炭素原子と、及び窒素原子と一緒になって形成する２－アザアダマンチル環とは、下記式（５ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
で表される化合物を意味する。
　上記のＲ３ａ及びＲ３ｂが、４）Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって形成する、
ａ）ジメチレン基、トリメチレン基とは、下記の式（５ｂ－１）、（５ｂ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
［式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子であるか、置換基としてＣ１－Ｃ３アルキル基、水酸基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ホスホノオキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ－モノ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アミノ基、（Ｃ２－Ｃ５アルカノイル）アミノ基、ベンゾイルアミノ基、２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イル基、２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロピロール－１－イル基、（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロピロール－１－イル）メチル基、オキソ基、及びヒドロキシイミノ基からなる群より選択される１つの基を有していてもよいを示す。］
で表される化合物を意味する。
　また、上記の４）中の
ｂ）エテン－１，２－ジイル基を形成するとは、下記式（５ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｒ５ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１－Ｃ３アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよいことを示す。）
で表される化合物を意味する。
　ここで、化合物（５）のＲ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、水素原子又はメチル基が好ましい。
　化合物（５）のＲ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なって、水素原子又はメチル基が好ましい。
　化合物（５）のＲ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子又はメチル基が好ましい。
　また、化合物（５）のＲ３ａ及びＲ３ｂは、以下の４）及び５）が好ましい。
４）Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって形成する、ジメチレン基及びトリメチレン基。
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になってジメチレン基又はトリメチレン基を形成した化合物としては、上記の式（５ｂ－１）又は（５ｂ－２）で表される。
５）Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって形成する、エテン－１，２－ジイル基を形成した化合物としては、上記の式（５ｃ）で表される。
また、上記の式（５ｂ－１）及び（５ｂ－２）中のＲ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子であるか、置換基として水酸基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ－モノ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、及び２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イル基、２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロピロール－１－イル基からなる群より選択される１つの基を有しているものが好ましい。
　本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物としては、下記の
３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジン　１－オキシル（５ｄ）；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン　１－オキシル（５ｅ）；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン　１－オキシル（５ｆ）；
４－オキソ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシル（５ｇ）；
４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｈ）；
４－アセトアミド－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｉ）；
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｊ）；
３－（マレイミドメチル）－プロキシル（５ｋ）；
Ｎ－（１－オキシル－２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジニル）マレイミド（５ｌ）；及び１－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル（５ｍ）；
からなる群より選ばれる1種又は２種以上であるのが好ましい。
　上記の化合物（５ｄ）～（５ｍ）は、下記式の化学構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　 
　本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物としては、下記の
４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｈ）；及び
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｊ）；
が特に好ましい。
　以下に、本願発明の製造方法について詳細に説明する。
　下記［スキーム　１］に、本願発明の例示として、芳香族化合物としてベンゼンを使用した本願の製造方法につて説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、ニトロキシドラジカル化合物は上記と同じものを示し；Ｘ－はＨＳＯ４ －、ＮＯ３ －、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、ＣｌＯ４ －、ＢＦ４ －、及びＰＦ４ －を示し；置換体の配給源である「ＹＭ」は、ハロゲン化水素、ハロゲン化アルカリ金属塩、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、ヒドロキシアリール誘導体を示し；Ｙはハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子、又はアリールオキシ基を示し；Ｒ１０は水素原子であるか、又はベンゼン環上の１以上の同一又は異なった有機基である置換基を示し、当該反応を阻害しないものであれば置換基の種類は特に限定されないことを示す。）
　下記［スキーム　１ａ］は、［スキーム　１］の具体例としてブロモベンゼンの製造法を示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、ニトロキシドラジカル化合物、及びＸ－は前記と同じものを示し；Ｒ１１は水素原子であるか、又はベンゼン環上の１以上の同一又は異なった有機基である置換基を示し、当該反応を阻害しないものであれば置換基の種類は特に限定されないことを示す。）
　ジアゾニウム塩（３ａ－１）を、溶媒中、４８％臭化水素酸の存在下にニトロキシドラジカル化合物と処理してブロムベンゼン（１ａ－１）が製造できる。
　溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、水、アルコール系溶媒、極性溶媒であるジメチルスルホキシド、アセトニトリル等のニトリル系溶媒をそれぞれ単独又は混合系溶媒として用いるのが好ましく；水、含水アルコール系溶媒、含水アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量としては、特に限定されないが化合物（３ａ－１）に対して８～５０倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましく、１０～２０倍容量（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。
　４８％臭化水素酸の使用量としては、化合物（１ａ－１）に対して化学量論的に２～１０モル当量が好ましく、３～５モル当量がより好ましい。
　使用するニトロキシドラジカル化合物としては、上記のものが好ましく；４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｈ）（ＴＥＭＰＯＬ）、及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｊ）（ＴＥＭＰＯ）が好ましい。使用するニトロキシドラジカル化合物の量としては、化合物（３ａ－１）に対して化学量論的に０．０１～０．３モル当量が好ましく；０．０３～０．１モル当量がより好ましい。
　反応温度としては、反応基質によって異なり、例えば上記の先行文献で示したバルツ・シーマン反応（Balz, G.
Schiemann, G. Ber. 1927, 60, 1186．）等、１８０℃の高温を必要とするもの等、芳香族ジアゾニウム塩の安定性・反応性によって異なるが、一般的には芳香族ジアゾニウム塩の安定性は低く、反応性が高いことから比較的低温で反応は進行し、７０℃以下が好ましく；５０℃以下がより好ましく；２５℃以下がさらに好ましい。また、０～１０℃が好ましい基質もある。反応時間は通常１０時間以内であり、反応終点をＨＰＬＣ等で確認するのが好ましい。
　本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの気流下で行うのが好ましい。
　反応終了後の後処理としては、過剰の酸を用いているので、アルカリ水溶液を添加して反応混合液の液性をアルカリ性にして、有機溶媒で目的物を抽出すればよい。抽出溶媒としてはトルエン等が好ましい。
　さらに本願発明は、下記の［スキーム　２］に示すように、
　芳香族アミノ化合物又はその塩を、置換体の配給源及びニトロキシドラジカル化合物又はその塩の存在下に、ジアゾ化試薬と処理して、一挙に芳香族置換体化合物又はその塩を製造する方法に関するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、ジアゾ化試薬及びニトロキシドラジカル化合物は上記と同じものを示し；Ｘ－はＨＳＯ４ －、ＮＯ３ －、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、ＣｌＯ４ －、ＢＦ４ －、及びＰＦ４ －を示し；置換体の配給源である「ＹＭ」は、ハロゲン化水素、ハロゲン化アルカリ金属塩、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、ヒドロキシアリール誘導体を示し；Ｒ１２は水素原子であるか、又はベンゼン環上の１以上の同一又は異なった有機基である置換基を示し、当該反応を阻害しないものであれば置換基の種類は特に限定されないことを示す。）
　下記［スキーム　２ａ］は、［スキーム　２］の具体例としてブロモベンゼンの製造法を示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（式中、ニトロキシドラジカル化合物、及びＹＭは前記と同じものを示し；Ｒ１３は水素原子であるか、又はベンゼン環上の１以上の同一又は異なった有機基である置換基を示し、当該反応を阻害しないものであれば置換基の種類は特に限定されないことを示す。）
　アニリン誘導体である化合物（２ａ－２）又はその塩を、溶媒中、４８％臭化水素酸及びニトロキシドラジカル化合物の存在下に、ジアゾ化試薬と処理して芳香族ジアゾニウム塩（３ａ－２）の生成と同時に置換反応が進行したブロムベンゼン（１ａ－２）誘導体を製造することができる。芳香族ジアゾニウム塩（２）は反応性に富み、したがって安定性が低い化合物が多いことから、反応系内で芳香族ジアゾニウム塩（２）をｉｎ　ｓｉｔｕに生成し、生成と同時に置換反応を進行させ、目的の化合物（１ａ－２）を製造する［スキーム　２ａ］の製造方法が好ましい。
　反応に使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、水、アルコール系溶媒、極性溶媒であるジメチルスルホキシド、アセトニトリル等のニトリル系溶媒をそれぞれ単独又は混合系溶媒として用いるのが好ましく；水、含水アルコール系溶媒、含水アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量としては、特に限定されないが化合物（２ａ－２）に対して８～５０倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましく、１０～２０倍容量（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。
　４８％臭化水素酸の使用量としては、化合物（２ａ－２）に対して化学量論的に２～１０モル当量が好ましく、３～５モル当量がより好ましい。
用いるジアゾ化試薬としては、上述のものが使用できるが、亜硝酸アルキル金属塩が好ましく；亜硝酸ナトリウムがより好ましい。亜硝酸アルキル金属塩は水溶液として反応に用いるのが好ましい。
　使用するニトロキシドラジカル化合物としては、上記のものが好ましく；４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｈ）（ＴＥＭＰＯＬ）、及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｊ）（ＴＥＭＰＯ）が好ましい。使用するニトロキシドラジカル化合物の量としては、化合物（２ａ－２）に対して化学量論的に０．０１～０．５モル当量が好ましく；０．０１～０．３モル当量がより好ましく；０．０３～０．１モル当量がさらに好ましい。
　反応温度としては、反応する基質により、室温～溶媒の沸点の範囲で実施でき、５５℃以下が好ましく、室温～５５℃が好まししい。反応時間は通常１０時間以内であり、反応終点をＨＰＬＣ等で確認するのが好ましい。
　本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの気流下で行うのが好ましい。
　以下に、本願発明の好ましい別の態様について説明する。
　本明細書におけるＦＸａ阻害薬の具体的な例としては、上記の化合物（Ｅ）が好ましい。化合物（Ｘ）はフリー体（遊離塩基）、その水和物でもよく、また薬理学上許容される塩、塩の水和物であってもよい。
　化合物（Ｅ）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
　化合物（Ｅ）の塩としては、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩が好ましく；
ｐ－トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
　化合物（Ｅ）またはその塩、それらの水和物としては、
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・塩酸塩；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩；及び
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物；が好ましく；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ｅ－ａ）が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　以下に、本願発明の製造方法について詳細に説明する。
本願発明の特徴はアミノ体である化合物（１２）又はその塩からブロム体である化合物（１１ａ）の製造において、ニトロキシドラジカル化合物（５）を触媒として用いる点にある。
化合物（１１ａ）を化合物（１２）から製造する方法について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　化合物（１１ａ）は、溶媒中、臭化水素酸とニトロキシド化合物（５）の存在下、ジアゾ化試薬の溶液と処理して製造する。
　原料として使用する化合物（１２）は、遊離塩基又は塩、及びそれらの水和物で使用してもよいが、塩又は塩の水和物が好ましい。塩の水和物の水和物としては、結晶水を形成していなくても、化合物（１２）としての含量がわかれば付着水を有していてもよい。化合物（１２）は反応系中に、滴下して用いることが好ましいので、化合物（１２）の塩は、水にほぼ溶けている状態の水溶液として使用するのが好ましい。
　反応に使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、水、アルコール系溶媒、極性溶媒であるジメチルスルホキシドが好ましく；水が特に好ましい。溶媒の使用量としては、特に限定されないが化合物（１２）に対して８～５０倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましく、１０～１５倍容量（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。
　反応に使用する臭化水素は水溶液である臭化水素酸として用いればよく、広く市販されている４８％臭化水素酸が好ましい。４８％臭化水素酸の使用量としては、化合物（１２）に対して化学量論的に２～２０モル当量が好ましく、３～１０モル当量がより好ましく、５～７モル当量がさらに好ましい。
　反応に使用するジアゾ化試薬としては、亜硝酸、亜硝酸アルキル金属塩、亜硝酸アルキル土類金属塩、及び亜硝酸Ｃ１－Ｃ８アルキルエステルを挙げることができ、亜硝酸アルキル金属塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムが好ましく；亜硝酸アルキル土類金属塩としては、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム等が好ましく；亜硝酸Ｃ１－Ｃ８アルキルエステルとしては、亜硝酸　エチルエステル、亜硝酸　ｎ－プロピルエステル、亜硝酸　イソプロピルエステル、亜硝酸　ｎ-ブチルエステル、亜硝酸　イソブチルエステル、亜硝酸　ｔ－ブチルエステル、亜硝酸イソアミルエステル等が好ましい。ジアゾ化試薬としては上述のものが使用できるが、亜硝酸アルキル金属塩が好ましく；亜硝酸ナトリウムがより好ましい。亜硝酸アルキル金属塩は水溶液として反応に用いるのが好ましい。
　反応に使用するニトロキシドラジカル化合物としては、上記のものが好ましく；４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｈ）（ＴＥＭＰＯＬ）、及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｊ）（ＴＥＭＰＯ）が好ましい。使用するニトロキシドラジカル化合物の量としては、化合物（１２）に対して化学量論的に０．０１～０．３モル当量が好ましく；０．０３～０．１モル当量がより好ましい。
　反応温度としては、２５℃以下が好ましく；０～１０℃がより好ましい。滴下時間としては、２～１０時間が好ましい。また、滴下終了後の反応時間は通常１０時間以内であり、反応終点をＨＰＬＣ等で確認するのが好ましい。
本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの気流下で行うのが好ましい。
　上記のスキームに示す製造方法の、より好ましい実施の態様としては、溶媒としての水、４８％臭化水素酸、及びニトロキシドラジカル化合物の溶液中に、化合物（１２）及びジアゾ化試薬の水溶液を滴下するのが好ましい。滴下は、窒素又はアルゴン等の不活性ガス気流下で行うのが好ましい。これら好ましい実施態様における量、時間、温度は上記に記載したとおりである。
　反応溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、水、アルコール系溶媒、極性溶媒であるジメチルスルホキシドが好ましく；水が特に好ましい。溶媒の使用量としては、特に限定されないが化合物（１２）に対して８～５０倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましく、１０～２０倍容量（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。
　４８％臭化水素酸の使用量としては、化合物（２）に対して化学量論的に２～１０モル当量が好ましく、３～５モル当量がより好ましい。
　本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物（５）としては、上述のものを挙げることができ、
３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジン　１－オキシル（５ｄ）；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン　１－オキシル（５ｅ）；
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン　１－オキシル（５ｆ）；
４－オキソ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシル（５ｇ）；
４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｈ）；
４－アセトアミド－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｉ）；
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｊ）；
３－（マレイミドメチル）－プロキシル（５ｋ）；
Ｎ－（１－オキシル－２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジニル）マレイミド（５ｌ）；及び１－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル（５ｍ）；
からなる群より選ばれる1種又は２種以上であるのが好ましく、
４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｈ：ＴＥＭＰＯＬ）；及び
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（５ｊ：ＴＥＭＰＯ）；
が特に好ましい。
使用するニトロキシドラジカル化合物の量としては、化合物（１２）に対して化学量論的に０．０１～０．３モル当量が好ましく；０．０３～０．１モル当量程度がより好ましい。
反応温度としては、２５℃以下が好ましく；０～１０℃がより好ましい。滴下時間としては、２～１０時間が好ましい。また、滴下終了後の反応時間は通常１０時間以内であり、反応終点をＨＰＬＣ等で確認するのが好ましい。
　本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの気流下で行うのが好ましい。
反応終了後の後処理としては、過剰の酸を用いているので、アルカリ水溶液を添加して有機溶媒で抽出すればよい。抽出溶媒としてはトルエンが好ましい。
　本願発明の化合物（１１）の製造におけるさらに好ましい態様について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　上記の反応における中間体としてｉｎ ｓｉｔｕに生成するジアゾニウム塩（Ｂ）が反応性に富み、一般的に極めて不安定なことから、ジアゾニウム塩（Ｂ）の生成と同時に化合物（１１ａ）に変換することが好ましいため、ニトロキシドラジカル化合物（５）の存在下で化合物（１２）とジアゾ化試薬を処理することが好ましい。なお、本願発明はジアゾニウム塩（Ｂ）を単離して化合物（１１ａ）を製造する方法をも包含するものである。
　以下、好ましい操作を説明する。
［第１操作］：
臭化水素酸を溶媒の水に溶解し、この水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物又はその塩を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下、好ましくは０～５℃程度の範囲に冷却して撹拌する。
次いで、
［第２操作］：
（ａ）下記の式（１２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
で表される２臭化水素塩である化合物（１２ａ）、又はその塩の水和物を、溶媒として用いる水にほぼ溶解して水溶液とする。及び
（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩、好ましくは亜硝酸アルカリ金属塩を溶媒の水に溶解した水溶液を調製する。
上記の（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、好ましくは０～１０℃程度の範囲の範囲で、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下、好ましくは窒素ガス雰囲気下で［第１操作］の溶液中に同時に添加し、添加が終了後同温度で撹拌することにとって、化合物（１１ａ）又はその塩を製造する方法がより好ましい。
　使用する試薬は上記のとおりである。上記の同時に添加としては、同時に添加を開始すればよく、添加時間としては、２～１０時間が好ましく；２～５時間程度がより好ましい。上記の同時添加における添加終了の時間のずれとしては、１時間程度が好ましく；３０分程度がより好ましい。
　上記スキームに記載されているように、化合物（１２）は反応系中に、滴下して用いることが好ましいので、化合物（１２）の塩は、水にほぼ溶けている状態の水溶液として使用するのが好ましく、２臭化水素塩である化合物（１１ａ）が好ましい。化合物（１２ａ）は水溶液として使用するので、水和物であっても、また付着水が水和していてもよい。
　この製造方法で製造した化合物（１１ａ）は過剰量の臭化水素酸の存在下でＨＢｒ塩となっている。化合物（１１ａ）のＨＢｒ塩で問題がないが、小過剰量のジアゾ化試薬等を除去し、化合物（１ａ）を安定な結晶として単離するために、引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して化合物（１１ａ）のモノｐ―トルエンスルホン酸塩である、化合物（１１ｂ）に誘導して単離することがより好ましい
　上記の反応の後、反応混合液に２０℃以下でアルカリ水溶液を添加して、混合液の液性をアルカリ性とし、精製する遊離塩である化合物（１１ａ）を有機溶媒で抽出する。
アルカリ水溶液としては、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩等の水溶液を使用すればよく、水酸化ナトリウムの水溶液が好ましい。濃度は添加量を削減するために、高濃度が好ましく、２５％程度の水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。液性をアルカリ性にするとは、ｐＨが１３以上であればよい。
抽出に用いる有機溶媒としては、トルエンが好ましい。抽出は複数回行い、抽出液はあわせて濃縮して溶媒を留去する。
　次に、ｐ―トルエンスルホン酸と処理して化合物（１１ａ）のモノｐ―トルエンスルホン酸塩である、化合物（１１ｂ）を製造する。
抽出液を濃縮した残渣に有機溶媒を添加し、市販のｐ―トルエンスルホン酸・１水和物の溶液を添加する。
残渣に添加する有機溶媒としては、炭化水素系溶媒、Ｃ１－Ｃ４アルコール系溶媒、Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒等が好ましく、これら溶媒を混合した混合系溶媒として使用してもよい。これらの溶媒中、トルエンとメタノール、エタノール又は２－プロパノールのアルコール系溶媒を組み合わせたものが好ましく、トルエンとメタノールを組み合わせたものがより好ましい。
ｐ―トルエンスルホン酸・１水和物の溶液を調製する有機溶媒としては、上記のアルコール系溶媒が好ましく、メタノールがより好ましい。
以下に、化合物（１１ｂ）の製造の具体的な好ましい態様について記載する。
　粗生成物である化合物（１ａ）を含有する残渣にメタノール及びトルエンを添加する。メタノール、及びトルエンの添加量としては、それぞれ化合物（１２ａ）の重量比で、２～５倍容量（Ｖ／Ｗ）、及び８～３０倍容量（Ｖ／Ｗ）程度が好ましい。
上記残渣のメタノール、トルエンの混合液中に、ｐ―トルエンスルホン酸・１水和物のメタノール溶液を滴下する。メタノール溶液を調製するメタノール量としては、化合物（１１ａ）との重量比で、３～５倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましい。添加するときの温度としては、３５℃以下で行えばよい。
添加後、混合液を０～５℃で撹拌して、化合物（１１ｂ）の結晶の晶析を完結させ、析出結晶をろ過、
洗浄、及び乾燥して下記の式（１１ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
で表される化合物（１１ｂ）が製造できる。
　さらに、本願はＦＸａ阻害薬である化合物（Ｅ－ａ）の製造中間体として重要な化合物（１３ａ）の製造に関するものであり、本願発明で製造した化合物（１１ｂ）から国際公開第２００５／０４７２９６号パンフレットに記載の製造方法（下記スキーム）を準用すればよく、参考例として後述する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
化合物（１２ａ）は下記のスキームに示すように、国際公開第２００５／０４７２９６号パンフレットに記載の製造方法を準用すればよく、参考例及び化合物（１４）から化合物（１２ａ）を経由し、これを単離せずにワンポットで化合物（１１ｂ）を製造する方法を実施例として後述する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　本願発明の化合物（１１ａ）、化合物（１３ａ）を使用し、特許文献１又は特許文献３に開示されている方法と同様の製造方法により、ＦＸａ阻害薬（Ｅ－ａ）を製造する方法としては、下記のスキーム及び参考例に示す方法を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
　次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。
　磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ　ｓ＝ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔを示す。
　（実施例１）　３－ブロモニトロベンゼン（１ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
３－ニトロアニリン（２ｃ）（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）に水（４５ｍｌ）、アセトニトリル（６ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（２７ｍｌ）を室温で加えた。混合液に２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（０．３１ｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０℃以下まで冷却後、水（１５ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ）を添加した。室温で約２時間攪拌後、１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取、水（４０ｍｌ）で結晶洗浄後減圧乾燥し、３－ブロモニトロベンゼン（１ｃ）（３．７５ｇ，９３．０％）を得た。得られた化合物（１ｃ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、市販の化合物（１ｃ）のものと完全に一致した。
また、上記の反応条件中、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシルを、ＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加、又は無添加に替えた条件で、同様に処理した場合、成績物（１ｃ）の収率は、それぞれＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加の場合が３６％、無添加の場合は１２％であった。一方、ＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加、又は無添加の場合に替えた条件で、反応温度を室温ではなく７０～８０℃に加温し、かつ反応時間として１８時間撹拌を行った場合は、それぞれ収率が９０％程度であった。このことから、ニトロキシドラジカル化合物を触媒に用いた場合は、低温でかつ短時間に反応が進行することがわかった。
　（実施例２）　４－ブロモベンゾニトリル（１ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
４－アミノベンゾニトリル（２ｄ）（２．３６ｇ，２０ｍｍｏｌ）に水（４５ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（２７ｍｌ）を室温で加えた。混合液に２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（０．３１ｇ,２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０℃以下まで冷却後、水（１５ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ）を添加した。５５℃に昇温後、約２時間攪拌し、室温まで冷却後１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、トルエン（３００ｍｌ）で２回抽出した。トルエン層を合わせて水（５０ｍｌ）で水洗した。トルエン層を減圧濃縮して溶媒を留去し、４－ブロモベンゾニトリル（１ｄ）（３．３５ｇ，８３．０％）を得た。得られた化合物（１ｄ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、市販の化合物（１ｄ）のものと完全に一致した。
また、上記の反応条件中、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシルを、ＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加、又は無添加に替えた条件で、同様に処理した場合、成績物（１ｃ）の収率は、それぞれＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加の場合が８０％、無添加の場合は６０％であった。一方、無添加の条件で、反応温度を上昇させても収率の向上は見られなかった。
　（実施例３）　３－ブロモ－２－クロロピリジン（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
３－アミノ－２－クロロピリジン（６）（２．５７ｇ，２０ｍｍｏｌ）に水（４５ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（２７ｍｌ）を室温で加えた。混合液に２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（０．３１ｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０℃以下まで冷却後、水（３０ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ）を添加した。室温で約２時間攪拌後、１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、トルエン（３００ｍｌ）で２回抽出した。トルエン層を合わせて水（５０ｍｌ）で水洗した。トルエン層を減圧濃縮して溶媒を留去し、３－ブロモ－２－クロロピリジン（７）（３．０８ｇ，８０．１％）を得た。得られた化合物（７）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、市販の化合物（７）のものと完全に一致した。
また、上記の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシルに替えて、ＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加、及び無添加で同様に処理した場合、成績物（７）の収率は、それぞれ４０％、及び３０％であった。このことから、ニトロキシドラジカル化合物を触媒に用いた場合は、収率が大幅に向上することがわかった。
　（参考例１）　２－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
５０℃に加熱した１－メチル－４－ピペリドン（１４）（１８０．０ｇ）の２－プロパノール（１．４４Ｌ）溶液に、シアナミド（６７．０ｇ）の２－プロパノール（３６０ｍＬ）溶液及び硫黄粉末（５１．０ｇ）を順次添加した。触媒量のピロリジン（１３．３ｍＬ）を添加し、５０℃以上で２時間撹拌した後、室温に放冷して終夜撹拌した。氷水浴で１０℃以下へ冷却し、同温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、２－プロパノール（５４０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥し、標題化合物（１２）（２０９．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．４７－３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），２．７８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｓとして、
理論値：Ｃ，４９．６８；Ｈ，６．５５；Ｎ，２４．８３；Ｓ，１８．９５．
実測値：Ｃ，４９．７０；Ｈ，６．３９；Ｎ，２４．９１；Ｓ，１９．００．
　（参考例２）　２－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・２臭化水素酸塩（１２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
１－メチル－４－ピペリドン（１４）（１００．０ｇ）を２－プロパノール（８００ｍＬ）で室温下溶解後、温水浴で加熱し、内温５０℃に昇温した。５０℃でシアナミド（３７．１６ｇ）の２－プロパノール（２００ｍＬ）溶液及び硫黄粉末（２８．３４ｇ）を順次添加した。触媒量のピロリジン（７．４ｍＬ）を添加し、５０～６４℃で１時間撹拌した後、室温に放冷した。４８％臭化水素酸（３５８．０ｇ）を３０～４０℃で滴下後、氷水浴で１０℃以下へ冷却し、同温で１時間３０分撹拌した。析出した結晶を濾過し、２－プロパノール（５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して標題化合物（１２ａ）（２５８．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：４．４５－４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．２０－４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．７５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．１８（ｍ，２Ｈ）．
元素分析：Ｃ７Ｈ１３Ｂｒ２Ｎ３Ｓとして、
理論値：Ｃ，２５．３９；Ｈ，３．９６；Ｂｒ，４８．２７；Ｎ，１２．６９；Ｓ，９．６９．
実測値：Ｃ，２５．５４；Ｈ，３．９３；Ｂｒ，４８．０９；Ｎ，１２．６２；Ｓ，９．７２．
　（参考例３）　２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（１１ａ）（特開２００１／２９４５７２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
臭化第二銅（１．０５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９６ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で２－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（１．００ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を加えたのち、反応液を４０℃で３０分加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）により精製し、標題化合物(１１ｂ)（５６８ｍｇ，４１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）+．
　（参考例４）　２－ブロモ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジンの合成（１１ａ）（国際公開第ＷＯ２００５／０４７２９６号パンフレット）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
２－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（１２）（６００．０ｇ，３．５４５ｍｏｌ）を水（６．０Ｌ）に懸濁した後、４８％臭化水素酸（４．２Ｌ）を５～１５℃で滴下した。亜硝酸ナトリウム（３６７．２ｇ，３．５６ｍｏｌ）の水（１．８Ｌ）溶液を０～５℃にて１時間３０分かけて滴下した後、３０℃に昇温し、２４時間撹拌した。５規定水酸化ナトリウム水溶液（６．０Ｌ）にて中和し、強アルカリ性（ｐＨ＝１２．５）とした後、水層をトルエン（１２．０Ｌと６．０Ｌ）で２回抽出した。トルエン層を併せて無水硫酸ナトリウム（１２０２．０ｇ）で乾燥した後、不溶物をろ別し、母液を４０℃で減圧下濃縮して標題化合物（１１ａ）（５５７．６ｇ，６７．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．５８－３．５７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．
　（参考例５）　２－ブロモ－５－メチル－４，５，６．７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・ｐ－トルエンスルホン酸塩の合成（１１ｂ）（国際公開第ＷＯ２００５／０４７２９６号パンフレット）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　水（２５０ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１７５ｍＬ）の混合液に、２－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・２臭化水素酸塩（１２ａ）（５０．０１ｇ，０．１５１ｍｏｌ）を室温下添加して懸濁させた。この懸濁液を内温１０℃以下に冷却後、亜硝酸ナトリウム（１５．６３ｇ，０．１５２ｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を、内温を１０℃以下に保ちながら、１時間３０分かけて滴下した。１０℃以下で２０時間撹拌後、２０℃以下に保ちながら１０規定水酸化ナトリウム水溶液（１７５ｍＬ）を滴下してアルカリ性にしたところ、溶液のｐＨは１３．１であった。次いで、トルエン（３７５ｍＬ，２５０ｍＬ）で２回水層を抽出し、以降の操作には併せたトルエン層の１／４を使用した。トルエン層を濃縮後、メタノール（４３．８ｍＬ）で濃縮残渣を溶解した。ここに、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５．０３ｇ）のメタノール（１８．８ｍＬ）溶液を室温で滴下後、１０℃以下に冷却し、同温で１時間３０分撹拌した。析出した結晶を濾過し、メタノール（１８．８ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して標題化合物（１１ｂ）（９．０５ｇ，１４．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１０．１５（ｂｒ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９－７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ２として、
理論値：Ｃ，４１．４８；Ｈ，４．２３；Ｂｒ，１９．７１；Ｎ，６．９１；Ｓ，１５．８２．
実測値：Ｃ，４１．５４；Ｈ，４．１８；Ｂｒ，１９．８３；Ｎ，７．０３；Ｓ，１６．０２．
　（参考例６）　ｔｅｒｔ－ブチル　［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバマート（１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート　１・シュウ酸塩（１００．１ｇ）のアセトニトリル懸濁液（５５０ｍｌ）に、６０℃にてトリエチルアミン（１６９ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート　１・塩酸塩（８４．２ｇ）を加え、６時間攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、１０℃にて１時間３０分攪拌後、結晶をろ取して標題化合物（１７）（１０６．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０－２．１５（５Ｈ，ｍ），２．５６－２．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０－４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．８５（０．７Ｈ，ｂｒ），５．７０－６．００（０．３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７５－８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
　（参考例７）　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
ｔｅｒｔ－ブチル　［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバマート（１７）（９５．１ｇ）のアセトニトリル（１９００ｍｌ）懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸・塩酸塩（１３ａ）（５２．５ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．０ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、１時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物（Ｅ）（１０３．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０－１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００－２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２－２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０７－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６６－４．７２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
　（参考例８）　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ｅ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ｅ）（６．２ｇ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸－エタノール溶液（１ｍｏｌ／Ｌ溶液：１１．２８ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に１５％含水エタノール（９５ｍｌ）を加え、６０℃にて撹拌し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥して標題化合物（Ｅ－ａ）（７．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０３－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９１－３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３－３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１０－９．２８（１Ｈ，ｂｒ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ；５０．４３，Ｈ；５．４６，Ｎ；１３．２８，Ｃｌ；４．８０，Ｓ；８．６９．
実測値：Ｃ；５０．２５，Ｈ；５．３６，Ｎ；１３．３２，Ｃｌ；４．９３，Ｓ；８．７９．
ｍｐ（分解）：２４５～２４８℃．
　（参考例９）　５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸・モノ塩酸塩（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　２－ブロモ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・ｐ－トルエンスルホン酸塩（１１ｂ）（４０．００ｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を室温下混合し、３０分間撹拌した後、トルエン（４００ｍＬ×２）で水層を２回抽出した。併せた有機層を５％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を外温５０℃以下で減圧下８０ｍＬまで濃縮した後、水分測定用にサンプリングした（濃縮後溶液重量９１．０３ｇ，サンプリング後溶液重量８７．６８ｇ）。サンプリングした濃縮液の水分をカールフィッシャー水分計にて測定したところ、０．０２３１％（重量比）であった。サンプリング後の濃縮液を無水テトラヒドロフラン（２３１ｍＬ）に溶解した後、系内をアルゴン雰囲気下とした。内温を－３０℃以下に冷却した後、ｎ－ブチルリチウム（１．５９ｍｏｌ／Ｌ ｎ－ヘキサン溶液，６１．７ｍＬ）を内温を－３０℃以下に保ちながら滴下し、更に同温で１時間撹拌した。内温を－３０℃以下に保ちながら炭酸ガスを吸収させ、更に炭酸ガス雰囲気下で１時間撹拌した。内温を１５℃に昇温した後、メタノール（１９３ｍＬ）を添加して析出した固体を溶解した。内温を２０℃以下に保ちながら、濃塩酸（１９．３ｍＬ）を滴下した。内温を１０℃以下に冷却後、同温で１時間撹拌した。析出している結晶を濾過し、メタノール（５８ｍＬ）で洗浄した。湿体を室温で減圧乾燥し、標題化合物（１３ａ）（２１．２０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：４．８２－４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．５１－４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．８８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ）＋．
元素分析：Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして、
理論値：Ｃ，４０．９４；Ｈ，４．７２；Ｃｌ，１５．１１；Ｎ，１１．９４；Ｓ，１３．６６．
実測値：Ｃ，４０．８３；Ｈ，４．５６；Ｃｌ，１４．８１；Ｎ，１１．９１；Ｓ，１３．８７．
　（実施例４）　２－ブロモ－５－メチル－４，５，６．７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・モノｐ－トルエンスルホン酸塩（１１ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　水（２７００ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１０８０ｍＬ）の混合液に、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（ＴＥＭＰＯＬ）（２２．８３ｇ）を添加し溶解させ、混合液を０～５℃に冷却した。この混合液に、２－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［７４６．０６ｇ］を４８％臭化水素酸（２０９ｍＬ）及び水（２７００ｍＬ）の混合液に溶解させた溶液と、亜硝酸ナトリウム（２７４．４３ｇ）の水（１５００ｍＬ）溶液を、反応系を窒素気流下で、反応液の内温を０～１０℃に維持するように２～5時間をかけて同時に滴下した。滴下終了後、反応混合液を０～１０℃でさらに1時間撹拌を行った。反応混合液の内温を２０℃以下に保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液（２４００ｍＬ）を滴下してアルカリ性（ｐＨ＞１３）にした。次いで、トルエン（３０００ｍＬ）で２回抽出し、抽出層であるトルエンを濃縮した。残留物にメタノール（６００ｍＬ）及びトルエン（２５５０ｍL）を添加し、１５～３５℃で攪拌して溶解した。ここにｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４５３．８７ｇ）のメタノール（９００ｍＬ）溶液を１５～３５℃で３０分以上をかけて滴下後、混合液を０～５℃に冷却し、０～５℃で３０分以上撹拌した。析出した固形物を濾過し、０～５℃に冷却したメタノール（１３５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を４０℃で乾燥して標題化合物（１１ｂ）（７１２．４４ｇ，７８％）を得た。得られた化合物（１１ｂ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、上記の参考例５で得られたものと完全に一致した。
　（実施例５）　２－ブロモ－５－メチル－４，５，６．７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・モノｐ－トルエンスルホン酸塩（１１ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　２－プロパノール（２１００ｍＬ）に室温下、１－メチル－４－ピペリドン（１４）（３００．０ｇ）、シアナミド（２４５．２０ｇ）、硫黄粉末（８５．０２ｇ）及び触媒量のピロリジン（１８．８５ｇ）を添加し、約５０℃で約３時間撹拌した後、濃縮して２－プロパノールを留去した。残渣に水（２７００ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（７２０ｍＬ）を加え、不溶物をろ取して２－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［フリー体（１２）換算で３８１．４ｇ］の水溶液を得た。
　水（２７００ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１０８０ｍＬ）の混合液に、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（ＴＥＭＰＯＬ）（２２．８３ｇ）を添加し溶解させた。混合液を０～５℃に冷却し、上記の２－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［フリー体（１２）換算で３８１．４ｇ］水溶液、及び亜硝酸ナトリウム（２７４．４３ｇ）の水（１５００ｍＬ）溶液を、反応系を窒素気流下で、反応液の内温を０～１０℃に維持するように２～5時間をかけて同時に滴下した。滴下終了後、反応混合液を０～１０℃でさらに1時間撹拌を行った。反応混合液の内温を２０℃以下に保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液（２４００ｍＬ）を滴下してアルカリ性（ｐＨ＞１３）にした。次いで、トルエン（３０００ｍＬ）で２回抽出し、抽出層であるトルエンを濃縮した。残留物にメタノール（６００ｍＬ）及びトルエン（２５５０ｍL）を添加し、１５～３５℃で攪拌して溶解した。ここにｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４５３．８７ｇ）のメタノール（９００ｍＬ）溶液を１５～３５℃で３０分以上をかけて滴下後、混合液を０～５℃に冷却し、０～５℃で３０分以上撹拌した。析出した固形物を濾過し、０～５℃に冷却したメタノール（１３５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を４０℃で乾燥して標題化合物（１１ｂ）（７１２．４４ｇ，７８％）を得た。得られた化合物（１ｂ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、上記の参考例５で得られたものと完全に一致した。
　（実施例６）　５－メチル－４，５，６．７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジンー2-カルボン酸・モノ塩酸塩（１３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　２－プロパノール（２１００ｍＬ）に室温下、１－メチル－４－ピペリドン（１４）（３００．０ｇ）、シアナミド（２４５．２０ｇ）、硫黄粉末（８５．０２ｇ）及び触媒量のピロリジン（１８．８５ｇ）を添加し、約５０℃で約３時間撹拌した後、濃縮して２－プロパノールを留去した。残渣に水（３０００ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（７２０ｍＬ）を加え、不溶物をろ取して２－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［フリー体（１２）換算で３８１．４ｇ］の水溶液を得た。
　水（２７００ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１０８０ｍＬ）の混合液に、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（ＴＥＭＰＯＬ）（２２．８３ｇ）を添加し溶解させた。混合液を０～５℃に冷却し、上記の２－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［フリー体（１２）換算で３８１．４ｇ］水溶液、及び亜硝酸ナトリウム（２７４．４３ｇ）の水（１５００ｍＬ）溶液を、反応系を窒素気流下で、反応液の内温を０～１０℃に維持するように２～5時間をかけて同時に滴下した。滴下終了後、反応混合液を０～１０℃でさらに1時間撹拌を行った。反応混合液の内温を２０℃以下に保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液（２４００ｍＬ）を滴下してアルカリ性（ｐＨ＞１３）にした。次いで、トルエン（３０００ｍＬ）で２回抽出し、抽出層であるトルエンを濃縮した。残留物にメタノール（６００ｍＬ）及びトルエン（２５５０ｍL）を添加し、１５～３５℃で攪拌して溶解した。ここにｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４５３．８７ｇ）のメタノール（９００ｍＬ）溶液を１５～３５℃で３０分以上をかけて滴下後、混合液を０～５℃に冷却し、０～５℃で３０分以上撹拌した。析出した固形物を濾過し、０～５℃に冷却したメタノール（１３５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を４０℃で乾燥して標題化合物（１１ｂ）（７１２．４４ｇ，７８％）を得た。得られた化合物（１ｂ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、上記の参考例５で得られたものと完全に一致した。
　上記の化合物（１１ｂ）（７１２．４４ｇ）を３０℃以下で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５６２ｍｌ）と処理し、トルエンで抽出した（２回）。合わせた抽出液を、３０℃以下で５％塩化ナトリウム（３５６２ｍｌ）で洗浄した後、有機層を、溶媒残量が約１５００ｍｌになるまで、またこのときの溶液の水分含量が０．１％以下になるように減圧濃縮した。この溶液にテトラヒドロフラン（４２７５ｍｌ）を加え、窒素気流で撹拌下にて、内温が－７０℃以下になるように冷却した。この溶液にｎ－ブチル　リチウム（この時は１７．２２％のｎ－ヘキサン溶液を使用した）（６７３．４９ｇ）を、内温－７０℃以下を維持するように添加した。添加終了後、反応混合物を内温－７０℃以下で３０分～１時間攪拌した[このとき、混合液をサンプリングして、化合物（１１ａ）の残量が０．１％未満であることをＨＰＬＣを用いて確認した]。反応混合液に、ガス状二酸化炭素（炭酸ガス）（１５４．７ｇ～２００ｇ）を、内温を－７０℃以下に保つように導入した。炭酸ガスの導入終了後に、反応液を内温－６５℃以下で１時間以上攪拌し、次いで反応液の内温が－２０℃程度になるまで昇温した。反応液に、内温が－２０～５℃でメタノール（２８５０ｍｌ）を加え、次いで水（３５６ｍｌ）及びメタノール（７１２ｍｌ）を内温が－５～５℃の範囲を保って順次に添加した。反応混合液に濃塩酸（３５６ｍｌ）を、内温０～１０℃の範囲を保って滴下した。滴下終了後、反応混合液を、再度内温を０～５℃の冷却し、同温度で１時間以上撹拌した。析出した結晶をろ取し、あらかじめ０～５℃に冷却したメタノール／トルエン（１／２，２１３７ｍｌ）で洗浄した後、結晶を３０℃で乾燥して表題物（１３ａ）［３７１．２８ｇ，化合物（１４）からの収率＝６０％；化合物（１１ｂ）からの収率＝９０％を得た。得られた化合物（１３ａ）の各種機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、国際公開第ＷＯ２００５／０４７２９６号に記載された、製造例１４及び製造例１５のものと一致した。
　本発明は、ニトロキシドラジカル化合物を用いた芳香族ハロゲノ化合物塩等の芳香族置換体化合物を製造する新規製造方法を提供するものであり、汎用性が高くかつ高収率であり、大量合成にも適していることから、医薬品の製造中間体の工業的製造方法に利用できる。

Claims (34)

  1. 　下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表される環Ａは、芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群αから選ばれる、同一又は異なった、１～５個の基を置換基として有していてもよい）を示し、
    置換基群αは、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ７アシル基、Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群を示し；
    Ｘ－は、ジアゾニウム塩のカウンターアニオンを示し；
    ジアゾニオ基は、環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示す。）
    で表される芳香族ジアゾニウム塩から、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、置換基Ｙはジアゾニオ基に置き換わった置換基を示し、該置換基Ｙは環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは前記と同じものを示す。）
    で表されるジアゾニオ基の置換位置に置換基Ｙが導入された、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
    下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、アミノ基は環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは上記と同じものを示す。）
    で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を、溶媒中で、ブレンステッド酸、置換基Ｙの配給源、及びニトロキシドラジカル化合物の存在下、ジアゾ化試薬と処理することを特徴とする、式（３）で表される芳香族ジアゾニウム塩を経由する、式（１）で表される芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
  2. 　置換基Ｙが、ハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子、又はアリールオキシ基である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　置換基Ｙが、ハロゲノ基、シアノ基、又は水酸基である、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　置換基Ｙの配給源が、塩化水素、臭化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、又はヒドロキシアリール誘導体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　置換基Ｙの配給源が、塩化水素、又は臭化水素である、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　溶媒が、水、Ｃ１－Ｃ８アルコール系溶媒、Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる１種又は２種以上の溶媒である、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　ブレンステッド酸が、硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、又はヘキサフルオロリン酸である、請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 　芳香族ジアゾニウム塩のカウンターアニオンであるＸ－が、クロリド、ブロミド、スルホナート、ニトラート、ペルクロラート、テトラフルオロボラート、又はヘキサフルオロホスファートである、請求項１～７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で表される環Ａである芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群αから選ばれる、同一又は異なった、１～５個の基を置換基として有していてもよい）が、
    ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
    キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
    インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
    ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
    ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
    フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
    ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
    チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
    ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
    ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
    置換基群αが、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ７アシル基、Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
    である、請求項１～８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 　ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
    ３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジン　１－オキシル；
    ３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン　１－オキシル；
    ３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン　１－オキシル；
    ４－オキソ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシル；
    ４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
    ４－アミノ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
    ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
    ３－（マレイミドメチル）－プロキシル；
    Ｎ－（１－オキシル－２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジニル）マレイミド；及び
    １－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル；
    からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１～９のいずれか１項に記載の製造方法。
  11. 　ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物又はその塩に対し、化学量論的に０．０１～０．５モル当量の範囲である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
  12. 　ザンドマイヤー反応又はその類似反応において、芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物から、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造するための、ニトロキシドラジカル化合物の使用。
  13. 　下記の式（２１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｙ２０はハロゲノ基を示し、該ハロゲノ基は環Aａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；
    下記式（２４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で表される環Ａａは、芳香族炭化水素環及び芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１～５個の基を置換基として有していてもよい）を示し、
    置換基群α’は、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ７アシル基、Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群からなる群を示す。）
    で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
    ［第１工程］：
    ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
    次いで、
    ［第２工程］：
    （ａ）下記の式（２２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、アミノ基は環Aａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａａは上記と同じものを示す。）
    で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び
    （ｂ）ジアゾ化試薬の水溶液、
    上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式（２１）で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
  14. 　下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で表される環Ａａである芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１～５個の基を置換基として有していてもよい）が、
    ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
    キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
    インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
    ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
    ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
    フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
    ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
    チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
    ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
    ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
    置換基群α’が、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ７アシル基、Ｃ２－Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１－Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
    である、請求項１３に記載の製造方法。
  15. 　ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
    ３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジン　１－オキシル；
    ３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン　１－オキシル；
    ３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン　１－オキシル；
    ４－オキソ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシル；
    ４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
    ４－アミノ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
    ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
    ３－（マレイミドメチル）－プロキシル；
    Ｎ－（１－オキシル－２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジニル）マレイミド；及び
    １－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル；
    からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物又はその塩である、請求項１３又は１４に記載の製造方法。
  16. 　ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に対し、化学量論的に０．０１～０．５モル当量の範囲である、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の製造方法。
  17. 　ジアゾ化試薬が、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩である、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の製造方法。
  18. 　下記の式（１１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｘ１０はハロゲノ基を示す。）
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
    ［第１工程］：
    ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
    次いで、
    ［第２工程］：
    （ａ）下記の式（１２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び
    （ｂ）ジアゾ化試薬の水溶液、
    上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式（１１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
  19. 　ハロゲノ基が、臭素原子である、請求項１８に記載の製造方法。
  20. 　式（１２）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、
    式（１２）で表される化合物の臭化水素酸塩である、請求項１８又は１９に記載の製造方法。
  21. 　式（１２）で表される化合物の臭化水素酸塩が、下記式（１２ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    で表される２臭化水素酸塩の化合物、又はその塩の水和物である、請求項２０に記載の製造方法。
  22. 　ジアゾ化試薬が、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩である、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の製造方法。
  23. 　（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程が、２～１０時間の範囲で同時に添加するものである、請求項１８～２３のいずれか１項に記載の製造方法。
  24. 　同時に添加する工程が、（ａ）及び（ｂ）の添加時間の終了のずれとして１時間以内である、請求項２３に記載の製造方法。
  25. 　［第２工程］を、不活性ガス雰囲気下で行う、請求項１８～２４のいずれか１項に記載の製造方法。
  26. 　不活性ガスが、窒素又はアルゴンである、請求項２５に記載の製造方法。
  27. 　下記式（１１ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    で表される化合物の製造方法であって、
    ［第１工程］：
    臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
    次いで、
    ［第２工程］：
    （ａ）下記式（１２ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    で表される化合物、又はその塩の水和物の水溶液、及び
    （ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液、
    上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程；
    引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して式（１１ｂ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（１１ｂ）で表される化合物の製造方法。
  28. 　請求項１８に記載の、下記式（１１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、Ｘ１０はハロゲノ基を示す。）
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
    下記式（１３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造のための製造中間体として使用するための式（１１）で表される化合物、又はその塩の製造方法。
  29. 　下記式（１３ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    で表される化合物の製造方法であって、
    ［第１工程］：
    臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
    次いで、
    ［第２工程］：
    （ａ）下記式（１２ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    で表される化合物、又はその水和物の水溶液、及び
    （ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液；
    上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含むのを特徴とし、
    引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して下記式（１１ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    で表される化合物を得る工程；及び
    式（１１ａ）で表される化合物を、アルカリ中和後、アルキル　リチウム及び炭酸ガスと処理し、さらに塩酸で処理して式（１３ａ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（１３ａ）で表される化合物の製造方法。
  30. 　アルキル　リチウムが、ｎ－ブチル　リチウムである、請求項２９に記載の製造方法。
  31. 　ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
    ３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジン　１－オキシル；
    ３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン　１－オキシル；
    ３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン　１－オキシル；
    ４－オキソ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシル；
    ４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
    ４－アミノ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
    ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル；
    ３－（マレイミドメチル）－プロキシル；
    Ｎ－（１－オキシル－２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジニル）マレイミド；及び
    １－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル；
    からなる群より選ばれる1種又は２種以上である、請求項１８～３０のいずれか１項に記載の製造方法。
  32. 　ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、化合物（１２）に対して、化学量論的に０．０１～０．５モル当量の範囲である、請求項１８～３１のいずれか１項に記載の製造方法。
  33. 　請求項２９に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１３ａ）を使用することを特徴とする、下記式（Ｅ－ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    で表される化合物の製造方法。
  34. 　請求項２９に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１３ａ）を使用することを特徴とする、下記式（Ｅ－ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    で表される化合物の製造方法であって、
    下記式（１７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
    で表される化合物のＢｏｃ基を脱保護した後、塩基の存在下に、下記式（１３ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    で表される化合物と縮合して、下記式（Ｅ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    で表される化合物を得る工程；及び
    式（Ｅ）で表される化合物を、含水アルコール中、ｐ－トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して、式（Ｅ－ａ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（Ｅ－ａ）で表される化合物の製造方法。
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