WO2012008231A1 - ４－アルキルレゾルシノール誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

４－アルキルレゾルシノール誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a resorcinol derivative, particularly a 4-alkylresorcinol derivative that has a high whitening effect and is excellent in safety and stability.
  • a whitening agent has been added to an external preparation for skin.
  • Many whitening agents contain a compound having an inhibitory action on melanin production as an active ingredient.
  • Much research has been conducted on compounds having a whitening effect.
  • Patent Documents 1 to 5 describe that 4-alkylresorcinol has a whitening effect.
  • the effect, safety, and stability have not yet been satisfactory.
  • the present invention has been made in view of the background art described above, and an object thereof is to provide a compound having a high whitening effect and excellent in safety and stability.
  • the 4-alkylresorcinol derivative according to the present invention is a 4-alkylresorcinol derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
  • R 1 represents a branched or cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a straight chain alkyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a group represented by —P (O) (OR 4 ) (OR 5 ), and one or both of R 2 and R 3 are —P (O) ( OR 4 ) (OR 5 )
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • the present invention provides the 4-alkylresorcinol derivative or a salt thereof, wherein both R 2 and R 3 in the derivative are groups represented by —P (O) (OR 4 ) (OR 5 ) I will provide a.
  • the present invention provides a 4-alkylresorcinol derivative or a salt thereof, characterized in that, in any of the derivatives described above, both R 4 and R 5 are hydrogen atoms.
  • the external preparation for skin according to the present invention is characterized by containing one or more selected from the above-mentioned 4-alkylresorcinol derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the whitening agent according to the present invention is characterized in that it contains one or more selected from the above-mentioned 4-alkylresorcinol derivatives and pharmacologically acceptable salts as active ingredients.
  • the 4-alkylresorcinol derivative of the present invention has an excellent inhibitory action on melanin production and no cytotoxicity, a skin whitening agent having a high whitening effect and safety can be obtained by blending it. Further, the 4-alkylresorcinol derivative of the present invention is not discolored by light and has excellent stability.
  • the 4-alkylresorcinol derivative of the present invention is represented by the following general formula (1).
  • R 1 is a branched or cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a straight chain alkyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • Examples of the branched alkyl group having 3 to 7 carbon atoms include isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1- Examples thereof include, but are not limited to, isopropyl-2-methylpropyl.
  • the branch position and the number of branches of the branched alkyl group are also arbitrary and are not particularly limited.
  • the cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms may be any saturated hydrocarbon group containing at least one saturated hydrocarbon ring and 3 to 7 carbon atoms in total, such as cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclopentyl, Examples include 1,4-dimethylcyclopentyl, 2-cyclopentylethyl, 4-methylcyclohexyl, cyclohexylmethyl and the like.
  • Examples of the linear alkyl group having 2 to 5 carbon atoms include ethyl, propyl, butyl and pentyl.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a group represented by —P (O) (OR 4 ) (OR 5 ), and one or both of R 2 and R 3 are —P (O) ( OR 4 ) (OR 5 )
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • the 4-alkylresorcinol derivative of the present invention is a phosphate ester in which the hydrogen atom of at least one phenolic hydroxyl group of 4-alkylresorcinol is substituted with the group —P (O) (OR 4 ) (OR 5 ).
  • the group —P (O) (OR 4 ) (OR 5 ) is substituted with the group —P (O) (OR 4 ) (OR 5 ).
  • R 2 and R 3 are groups represented by —P (O) (OR 4 ) (OR 5 )
  • Another preferred example is one in which both R 4 and R 5 are hydrogen atoms.
  • the 4-alkylresorcinol derivative of the present invention can be synthesized using a known method, and typically can be synthesized by subjecting 4-alkylresorcinol to a phosphoric esterification reaction.
  • a 4-alkylresorcinol is reacted with sodium hydride in a solvent such as THF and then reacted with an alkyl halide, whereby at least one of R 2 and R 3 is a group —P (O) (OR 4 )
  • a 4-alkylresorcinol derivative in which (OR 5 ) [R 4 and R 5 are as defined above, but at least one is an alkyl group] can be obtained (J. Org. Chem. Vol. 43, No. 25, p.
  • a 4-alkylresorcinol derivative in which at least one of R 2 and R 3 is a group —P (O) (OR 4 ) (OR 5 ) [R 4 and R 5 are hydrogen atoms] can be obtained.
  • alkyl phosphate halide and the benzyl phosphate halide commercially available products may be used, or those synthesized by a known method may be used. For example, by reacting the corresponding alcohol with phosphorus oxychloride in a nonpolar solvent such as toluene, chlorobenzene or dichlorobenzene in the presence of a base such as trimethylamine, triethylamine or N, N, -dimethylaniline at 0 to 20 ° C. Can be synthesized.
  • a nonpolar solvent such as toluene, chlorobenzene or dichlorobenzene
  • a base such as trimethylamine, triethylamine or N, N, -dimethylaniline at 0 to 20 ° C.
  • a salt can be formed by a conventional method as necessary.
  • examples thereof include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, calcium and magnesium, and preferred salts include sodium salts and potassium salts.
  • the blending amount in the skin external preparation is not particularly limited, but is usually 0.01% by mass or more, preferably 0.1% by mass or more. If the blending amount is too small, the effect is not sufficiently exhibited.
  • the upper limit is not particularly limited, but is usually 10% by mass or less, preferably 5% by mass or less, and more preferably 1% by mass or less. Even if it mixes excessively, the improvement of the remarkable effect commensurate with the total amount may not be obtained.
  • the external preparation for skin according to the present invention can be produced by a conventional method except that a 4-alkylresorcinol derivative is blended.
  • the skin external preparation of the present invention includes other components that are usually used in skin external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals, such as oils, within the range not impairing the effects of the present invention.
  • Wetting agents, UV protection agents, antioxidants, sequestering agents, surfactants, preservatives, moisturizers, fragrances, water, alcohol, thickeners, powders, coloring materials, herbal medicines, and other various medicinal ingredients are required Depending on the case, it can be blended appropriately.
  • whitening agents such as vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, glucoside ascorbate, arbutin, kojic acid, lucinol, ellagic acid, tranexamic acid, and linoleic acid can be appropriately blended.
  • the external preparation for skin of the present invention is widely applicable in the fields of cosmetics, pharmaceuticals, and quasi drugs.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it can be applied to the skin.
  • it is a solution, emulsion, solid, semi-solid, powder, powder dispersion, water-oil two-layer separation, water-oil.
  • -Arbitrary dosage forms such as powder three-layer separation, ointment, gel, aerosol, mousse, stick, etc. can be applied.
  • the usage form is also arbitrary, for example, facial cosmetics, such as lotion, emulsion, cream, pack, essence, and gel, and makeup cosmetics such as foundation, makeup base, and concealer.
  • facial cosmetics such as lotion, emulsion, cream, pack, essence, and gel
  • makeup cosmetics such as foundation, makeup base, and concealer.
  • Test Example 1 Melanin Production Inhibition and Cytotoxicity Test Melanin production inhibition effect and cytotoxicity were examined by the following methods. (1) Cell seeding / addition of test substance Mouse B16 melanoma cells were seeded in a 6-well plate at 100,000 cells / well. On the next day, a test substance solution (solvent: dimethyl sulfoxide) was added and subjected to a cell proliferation test and a melanin production inhibition test.
  • solvent dimethyl sulfoxide
  • Table 1 shows the compounds of the present invention, 1,3-bisphosphonooxy-4-ethylbenzene (compound 1), 1,3-bisphosphonooxy-4-isopropylbenzene (compound 2), and 1,3-bisphospho The result of nooxy-4-cyclohexylbenzene (compound 3) is shown.
  • the compound of the present invention has an excellent inhibitory effect on melanin production and is not cytotoxic even at high concentrations.
  • Table 2 shows the results for 4-ethylresorcinol (Comparative Compound 1), 4-isopropylresorcinol (Comparative Compound 2) and 4-cyclohexylresorcinol (Comparative Compound 3).
  • Table 1 and Table 2 are compared, it can be seen that the compounds of the present invention show almost the same melanin production inhibitory effect at a lower concentration than the comparative compounds. That is, it can be said that the compound of the present invention has a higher melanin production inhibitory effect than the comparative compound.
  • Test Example 2 Light Stability Test A test compound solution was placed in a transparent sealed glass container, exposed to sunlight (50 MJ) or irradiated with xenon (Xe) (96 hours), and the appearance was visually observed. As a control, a container covered with aluminum foil and completely shielded from light was exposed to sunlight.
  • Table 3 shows the results of 1,3-bis (diethylphosphonooxy) -4-ethylbenzene (Compound 2), which is the compound of the present invention, and 4-ethylresorcinol (Comparative compound 1), which is a comparative example.
  • the concentration of each test compound solution was 0.1% by mass [solvent: ethanol / water (20/80, v / v)].
  • the comparative compound was colored by light irradiation, while the compound of the present invention showed no change in appearance.
  • the 4-alkylresorcinol derivative according to the present invention is very excellent in light stability.
  • a typical production example of the 4-alkylresorcinol derivative according to the present invention is shown below.
  • the desired 4-alkylresorcinol derivative can be obtained by carrying out the reaction according to these production examples using the corresponding raw materials.

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Abstract

　本発明は、高い美白効果を有し、安全性や安定性にも優れる化合物、ならびにこれを配合した皮膚外用剤を提供する。本発明化合物は、下記一般式（１）で示される４－アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩である。（式中、Ｒ１は分岐又は環状の炭素数３～７のアルキル基、あるいは直鎖の炭素数２～５のアルキル基；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基で、Ｒ２及びＲ３の一方あるいは両方が－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子あるいは直鎖又は分岐の炭素数２～５のアルキル基。）

Description

４－アルキルレゾルシノール誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 関連出願
　本出願は、２０１０年７月１６日付け出願の日本国特許出願２０１０－１６１２７４号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
　本発明はレゾルシノール誘導体、特に、美白効果が高く、安全性、安定性にも優れる４－アルキルレゾルシノール誘導体に関する。
　皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
　このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。美白剤としては、メラニン生成抑制作用を有する化合物を有効成分とするものが多い。
　美白効果を有する化合物に関してはこれまで多くの研究がなされており、例えば、特許文献１～５には、４－アルキルレゾルシノールが美白効果を有することが記載されている。
　しかしながら、その効果や安全性、安定性において未だ満足できるものではなかった。
特開平２－４９７１５号公報 特表２００２－５４００９５号公報 特開平１１－１５２２０３ 特開２００６－１２４３５７号公報 特開２００６－１２４３５８号公報
　本発明は前記背景技術に鑑みなされたものであり、高い美白効果を有し、安全性や安定性にも優れる化合物を提供することを目的とする。
　本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定の４－アルキルレゾルシノール誘導体が優れたメラニン生成抑制作用を有し、安全性、安定性も高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明にかかる４－アルキルレゾルシノール誘導体は、下記一般式（１）で示される４－アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩である。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
 
（式中、Ｒ１は分岐又は環状の炭素数３～７のアルキル基、あるいは直鎖の炭素数２～５のアルキル基である。
　Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基であるが、Ｒ２及びＲ３の一方あるいは両方が－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基である。
　Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子あるいは直鎖又は分岐の炭素数２～５のアルキル基である。）
　また、本発明は、前記誘導体において、Ｒ２及びＲ３の両方が－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基であることを特徴とする４－アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩を提供する。
　また、本発明は、前記何れかに記載の誘導体において、Ｒ４及びＲ５の両方が水素原子であることを特徴とする４－アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩を提供する。
　また、本発明にかかる皮膚外用剤は、前記何れかに記載の４－アルキルレゾルシノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩から選ばれる１種以上を含有することを特徴とする。
　また、本発明にかかる美白剤は、前記何れかに記載の４－アルキルレゾルシノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とすることを特徴とする。
　本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、細胞毒性もないので、これを配合することにより、高い美白効果と安全性を有する皮膚外用剤を得ることができる。また、本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体は光によって変色することがなく、安定性にも優れている。
　本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体は、下記一般式（１）で示される。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
 
　式（１）において、Ｒ１は分岐又は環状の炭素数３～７のアルキル基、あるいは直鎖の炭素数２～５のアルキル基である。
　炭素数３～７の分岐アルキル基としては、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル、１－イソプロピル－２－メチルプロピルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。分岐アルキル基の分岐位置や分岐数も任意であり、特に制限されない。
　炭素数３～７の環状アルキル基としては、少なくとも一つの飽和炭化水素環を含み、総炭素数が３～７の飽和炭化水素基であればよく、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、４－メチルシクロペンチル、１，４－ジメチルシクロペンチル、２－シクロペンチルエチル、４－メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
　炭素数２～５の直鎖アルキル基としては、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルが挙げられる。
　Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基であるが、Ｒ２及びＲ３の一方あるいは両方が－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基である。
　Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、あるいは直鎖又は分岐の炭素数２～５のアルキル基である。
　このように、本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体は、４－アルキルレゾルシノールの少なくとも一つのフェノール性水酸基の水素原子が基－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で置換されたリン酸エステル体である。
　本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体の好適な例の一つとして、Ｒ２及びＲ３の両方が－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基であるものが挙げられる。
　また、別の好適な例の一つとして、Ｒ４及びＲ５の両方が水素原子であるものが挙げられる。
　本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体は、公知の方法を用いて合成することができ、代表的には４－アルキルレゾルシノールに対してリン酸エステル化反応を行うことにより合成することができる。例えば、４－アルキルレゾルシノールをＴＨＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムと反応させた後、リン酸アルキルハロゲン化物と反応させることにより、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方が基－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）［Ｒ４、Ｒ５は前記定義の通りであるが、少なくとも一方はアルキル基］である４－アルキルレゾルシノール誘導体を得ることができる（J. Org. Chem. Vol.43, No.25, p.4797-4799(1978)等参照）。
　また、リン酸アルキルハロゲン化物の代わりにリン酸ジベンジルハロゲン化物などを用いて４－アルキルレゾルシノールをリン酸エステル化した後、Ｐｄ－Ｃ存在下で接触還元してベンジル基を除去することにより、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方が基－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）［Ｒ４及びＲ５は水素原子］である４－アルキルレゾルシノール誘導体を得ることができる。
　その他にも、塩化ホスホリルを用いる方法[Biochimica et Biophysica Acta; vol. 13; (1954); p. 260,267、WO2008/103415]、五酸化二リンを用いる方法[Bulletin of the Chemical Society of
Japan; vol. 80; nb. 7;(2007); p. 1429 － 1434]などを用いて、本発明にかかる４－アルキルレゾルシノール誘導体を得ることができる。
　４－アルキルレゾルシノールは、前記特許文献１～５やその他文献に記載される方法により合成することができる。
　リン酸アルキルハロゲン化物やリン酸ベンジルハロゲン化物は市販品を用いることができる他、公知の方法により合成したものを用いてもよい。例えば、トルエン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンなどの非極性溶媒中、トリメチルアミン、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ，－ジメチルアニリンなどの塩基存在下、対応するアルコールとオキシ塩化リンとを０～２０℃で反応させることにより合成することができる。
　また、Ｒ４及び／又はＲ５が水素原子である場合などには、必要に応じて、常法により塩とすることができる。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩などが挙げられ、好ましい塩としてはナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。
　本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体は、優れたメラニン生成抑制効果を有し、その効果は対応する４－アルキルレゾルシノール（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）よりも高い。また、細胞毒性がなく、安全性にも優れるので、皮膚外用剤中に高配合することも可能である。さらに、本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体は光安定性においても非常に優れている。
　従って、本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体は美白剤として有用であり、皮膚外用剤、特にしみ、そばかす、くすみなどの改善や予防を目的とした皮膚外用剤に好適に配合できる。
　本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体を皮膚外用剤に配合する場合、皮膚外用剤中における配合量は特に制限されないが、通常０．０１質量％以上、好ましくは０．１質量％以上である。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されない。上限は特に制限されないが、通常１０質量％以下、好ましくは５質量％以下、さらに好ましく１質量％以下である。過剰に配合しても総量に見合った顕著な効果の向上が得られないことがある。
　本発明にかかる皮膚外用剤は、４－アルキルレゾルシノール誘導体を配合すること以外は、常法により製造することができる。
　また、本発明の皮膚外用剤には、４－アルキルレゾルシノール誘導体に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
　さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、ルシノール、エラグ酸、トラネキサム酸、リノール酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。
　本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水－油二層分離状、水－油－粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用できる。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
　以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。
試験例１　メラニン生成抑制及び細胞毒性試験
　メラニン生成抑制効果ならびに細胞毒性を次の方法で調べた。
（１）細胞播種・試験物質の添加
　マウスＢ１６メラノーマ細胞を６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ジメチルスルホキシド）を添加し、細胞増殖試験及びメラニン生成抑制試験に供した。
（２）細胞増殖試験
　試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去した後、１０％のアラマブルー溶液を含むＥＭＥＭ培地を１ｍｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に１００μｌを９６ウェルプレートに移し、励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍで蛍光を測定した。その値を細胞数の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。
（３）メラニン生成抑制試験
　試験物質溶液添加から３日後に培地を吸引除去し、バッファー（リン酸緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ６．８）を用いて洗浄した後、１Ｍ　ＮａＯＨを添加して細胞を溶解し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値をメラニン量の相対値として、試験物質無添加群（溶媒のみ添加）に対する試験物質添加群のメラニン量比率（％）を算出した。メラニン量比率が低いほどメラニン生成抑制効果が高いことを意味する。
　表１に、本発明化合物である１，３－ビスホスホノオキシ－４－エチルベンゼン（化合物１）、１，３－ビスホスホノオキシ－４－イソプロピルベンゼン（化合物２）及び１，３－ビスホスホノオキシ－４－シクロヘキシルベンゼン（化合物３）の結果を示す。
　メラニン量比率からわかるように、本発明化合物は優れたメラニン生成抑制効果を有し、かつ高濃度でも細胞毒性がない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
  
　表２は、４－エチルレゾルシノール（比較化合物１）、４－イソプロピルレゾルシノール（比較化合物２）及び４－シクロヘキシルレゾルシノール（比較化合物３）の結果を示している。
　表１と表２とを比較すると、本発明化合物は比較化合物よりも低濃度でほぼ同程度のメラニン生成抑制効果を示すことがわかる。すなわち、本発明化合物は比較化合物よりも高いメラニン生成抑制効果を有すると言える。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例２　光安定性試験
　被験化合物溶液を透明な密閉ガラス容器内に入れ、日光暴露（５０ＭＪ）又はキセノン（Ｘｅ）照射（９６時間）を行い、外観を肉眼観察した。コントロールとして、容器をアルミホイルで覆って完全に遮光したものを日光暴露した。
　下記表３に、本発明化合物である１，３－ビス（ジエチルホスホノオキシ）－４－エチルベンゼン（化合物２）と、比較例である４－エチルレゾルシノール（比較化合物１）の結果を示す。被験化合物溶液の濃度は何れも０．１質量％［溶媒：エタノール／水（２０／８０，ｖ／ｖ）］であった。
　表３のように、比較化合物では光照射で着色が認められたのに対し、本発明化合物では外観に全く変化が認められなかった。
　このように、本発明にかかる４－アルキルレゾルシノール誘導体は、光安定性に非常に優れるものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　本発明にかかる４－アルキルレゾルシノール誘導体の代表的な製造例を下記に示す。対応する原料を用いて、これら製造例に準じた反応を行うことにより所望の４－アルキルレゾルシノール誘導体を得ることができる。
製造例１　１，３－ビスホスホノオキシ－４－エチルベンゼン（化合物１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　４－エチルレゾルシノール（４２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（２６９ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、クロロりん酸ジベンジル（１０ｗ／ｖ％ベンゼン溶液）（２０ｍｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌後、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出後、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣（２．１６ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、クロロホルム～クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付し、黄色液体の１，３－ビス（ジベンジルホスホノオキシ）－４－エチルベンゼン（１．６５ｇ，収率８４％）を得た。
　1H-NMR
(CDCl3)δ: 1.13
(3H, t, J=0.0 Hz), 2.57 (2H, q, J=0.0 Hz), 5.09 (8H, m), 6.96 (1H, d, J=0.0
Hz), 7.08 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.32 (20H, m).
　１，３－ビス（ジベンジルホスホノオキシ）－４－エチルベンゼン（１．０９ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に５％パラジウム－炭素（５０％含水品）（９７．３ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で７時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、淡黄色固体の標題化合物（４６３ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.12 (3H, t, J=0.0
Hz), 2.57 (2H, q, J=0.0 Hz), 5.5 －6.7 (4H, brs), 6.90 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.16
(1H, d, J=0.0 Hz).
製造例２　１，３－ビスホスホノオキシ－４－イソプロピルベンゼン（化合物２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
　４－イソプロピルレゾルシノール（４６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（２６９ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、クロロりん酸ジベンジル（１０ｗ／ｖ％ベンゼン溶液）（２０ｍｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌後、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出後、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣（２．２３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７６ｇ、クロロホルム～クロロホルム：メタノール＝７０：１）に付し、黄色液体の１，３－ビス（ジベンジルホスホノオキシ）－４－イソプロピルベンゼン（１．７１ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.13 (6H, d, J=6.8
Hz), 3.19 (1H, septet, J=6.8 Hz), 5.04 －5.13 (8H, m), 6.99
(1H, d, J=8.7 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.30 (20H, m).
　１，３－ビス（ジベンジルホスホノオキシ）－４－イソプロピルベンゼン（１．０１ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に５％パラジウム－炭素（５０％含水品）（１０９ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、黄色ペーストの標題化合物（４６４ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.14 (6H, d, J=6.8
Hz), 3.25 (1H, septet, J=6.8 Hz), 4.5 －6.2 (4H, brs), 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.09 (1H, s), 7.21
(1H, d, J=8.2 Hz).
製造例３　１，３－ビスホスホノオキシ－４－シクロヘキシルベンゼン（化合物３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　４－シクロヘキシルレゾルシノール（９２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（４０４ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、クロロりん酸ジベンジル（１０ｗ／ｖ％ベンゼン溶液）（３０ｍｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌後、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出後、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣（４．１２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ、クロロホルム～クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、黄色液体の１，３－ビス（ジベンジルホスホノオキシ）－４－シクロヘキシルベンゼン（２．１９ｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.12 －1.38 (5H, m), 1.66
－1.82 (5H, m), 2.84
(1H, m), 5.09 (8H, m), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.18
(1H, s), 7.30 (20H, m).
　１，３－ビス（ジベンジルホスホノオキシ）－４－シクロヘキシルベンゼン（１．７５ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に５％パラジウム－炭素（５０％含水品）（２５６ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、淡黄色フォームの標題化合物（８０５ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.13 －1.41 (5H, m), 1.60
－1.85 (5H, m), 2.88
(1H, m), 6.7 －8.2
(4H, brs), 6.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.2 Hz).
製造例４　１，３－ビス（ジエチルホスホノオキシ）－４－エチルベンゼン（化合物４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
　４－エチルレゾルシノール（６９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（４４０ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、クロロりん酸ジエチル（１．７３ｍｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌後、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出後、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣（２．４３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム～クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、淡黄色油状の標題化合物（２．０５ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=0.0
Hz), 1.36 (12H, m), 2.67 (2H, q, J=0.0 Hz),4.22 (8H, m), 7.02 (1H, d, J=0.0 Hz),
7.16 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.22 (1H, s).
　以下、本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体を配合した皮膚外用剤の処方例を示す。これらは何れも本発明の４－アルキルレゾルシノール誘導体の配合により美白効果を発揮するものである。
処方例１　化粧水　　　　　　　　　　　　　　質量％
トリメチルグリシン　　　　　　　　　　　　　１．０
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　５．０
アルギン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．１
エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
　　デシルテトラデシルエーテル　　　　　　　０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　適量
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　適量
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例２　化粧水　　　　　　　　　　　　　　質量％
化合物２　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　４．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド　　　　　１．０
ＰＥＧ／ＰＰＧ－１４／７ジメチルエーテル　　３．０
エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　　１．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　０．５
ジイソステアリン酸ポリグリセリル　　　　　　０．３
トリエチルヘキサノイン　　　　　　　　　　　０．３
ＥＤＴＡ３ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　適量
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例３　化粧水　　　　　　　　　　　　　　質量％
トラネキサム酸　　　　　　　　　　　　　　　１．０
４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　　１．０
リポ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ハマメリス葉エキス　　　　　　　　　　　　　０．１
ヒポタウリン　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
クララエキス　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
トウニンエキス　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ブナの芽エキス　　　　　　　　　　　　　　　０．１
化合物３　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
アスコルビン酸リン酸マグネシウム　　　　　　０．１
チオタウリン　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
緑茶エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
西洋ハッカエキス　　　　　　　　　　　　　　０．１
イリス根エキス　　　　　　　　　　　　　　　１．０
トリメチルグリシン　　　　　　　　　　　　　１．０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　５．０
ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　　０．０５
エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
　　　デシルテトラデシルエーテル　　　　　　０．２
ＥＤＴＡ３ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　適量
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例５　乳液　　　　　　　　　　　　　　　質量％
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　０．０５
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　０．５
化合物３　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
Ｌ－グルタミン酸ナトリウム　　　　　　　　　０．０５
ウイキョウエキス　　　　　　　　　　　　　　０．１
酵母エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ジオウエキス　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン　０．１
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド　　　　　３．０
ヒマワリ油　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
イソドデカン　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　３．０
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　０．１
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体　　０．１
エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　５．０
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　適量
ベンガラ　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例６　日中用乳液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量％
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
化合物２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
イソドデカン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
イソヘキサデカン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．０
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体　　　　　１．５
トリメチルシロキシケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　　　　　１．０
パラメトキシ桂皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　　　　　５．０
ジパラメトキシ桂皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル　１．０
シリコーン被覆微粒子酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　４．０
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト　　　　　　　０．５
球状ポリエチレン末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ＥＤＴＡ３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例７　乳液　　　　　　　　　　　　　　　　質量％
Ｌ－アルギニン　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ローヤルゼリーエキス　　　　　　　　　　　　　０．１
酵母エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
グリチルレチン酸ステアリル　　　　　　　　　　０．０５
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　０．１
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　０．１
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　７．０
ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　２．０
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　１．０
バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
イソステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ベヘニン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　３．０
２－エチルヘキサン酸セチル　　　　　　　　　　３．０
モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　１．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン　１．０
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　適量
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　適量
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例８　乳液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量％
アスコルビン酸グルコシド　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
トラネキサム酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
化合物２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
パントテニルエチルエーテル　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
グリチルレチン酸ステアリル　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ポリエチレングリコール２００００　　　　　　　　　　　　　０．５
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル　　　　　　　　　　　０．５
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　　　　　０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　１．０
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル　　　　　　　３．０
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　　　　　０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル　０．１
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ピロ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ＥＤＴＡ３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例９　クリーム　　　　　　　　　　　　　質量％
化合物３　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　　３．０
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　５．０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　７．０
水添ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
２－オクチルドデシルアルコール　　　　　　　６．０
ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル　３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル　　　　　２．０
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　適量
エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例１０　クリーム　　　　　　　　　　　　　質量％
４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　　　１．０
３－Ｏ－エチルアスコルビン酸　　　　　　　　　１．０
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
コエンザイムＱ１０　　　　　　　　　　　　　　０．０３
トラネキサム酸　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０５
パントテニルエチルエーテル　　　　　　　　　　０．１
グリチルレチン酸ステアリル　　　　　　　　　　０．１
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　５．０
ポリエチレングリコール２００００　　　　　　　０．５
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　０．５
バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　０．２
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル　　　　　０．５
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　１．０
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　２．０
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル　１．５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　１．０
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　０．２
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　適量
黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ＥＤＴＡ３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　適量
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　適量
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例１１　二層タイプ日中用乳液　　　　　　　　　　質量％
トラネキサム酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　　　　　　１．０
化合物４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　　０．０２
グルタチオン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
チオタウリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
クララエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　５．０
イソヘキサデカン　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体　　２．０
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト　　　　０．５
ブチルエチルプロパンジオール　　　　　　　　　　　　０．５
パラメトキシ桂皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　　７．５
トリメチルシロキシケイ酸　　　　　　　　　　　　　　５．０
球状ポリアクリル酸アルキル粉末　　　　　　　　　　　５．０
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛　　　　１５．０
ＥＤＴＡ３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　適量
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
処方例１２　ジェル　　　　　　　　　　　　質量％
４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　０．１
オドリコソウエキス　　　　　　　　　　　　０．１
化合物２　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　０．１
アスコルビン酸グルコシド　　　　　　　　　２．０
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　０．１
オウゴンエキス　　　　　　　　　　　　　　０．１
ユキノシタエキス　　　　　　　　　　　　　０．１
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　５．０
ポリエチレングリコール１５００　　　　　　３．０
ポリエチレングリコール２００００　　　　　３．０
寒天末　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体　０．０５
オクタン酸セチル　　　　　　　　　　　　　３．０
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　５．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　適量
ジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　適量
黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　適量
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余

Claims (5)

  1. 　一般式（１）で示される４－アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
     
    （式中、Ｒ１は分岐又は環状の炭素数３～７のアルキル基、あるいは直鎖の炭素数２～５のアルキル基である。
    　Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基であるが、Ｒ２及びＲ３の一方あるいは両方が－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基である。
    　Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子あるいは直鎖又は分岐の炭素数２～５のアルキル基である。）
  2. 　請求項１記載の誘導体において、Ｒ２及びＲ３の両方が－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）で示される基であることを特徴とする４－アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
  3. 　請求項１又は２記載の誘導体において、Ｒ４及びＲ５の両方が水素原子であることを特徴とする４－アルキルレゾルシノール誘導体又はその塩。
  4. 　請求項１～３の何れかに記載の４－アルキルレゾルシノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩から選ばれる１種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
  5. 　請求項１～３の何れかに記載の４－アルキルレゾルシノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とすることを特徴とする美白剤。
PCT/JP2011/062575 2010-07-16 2011-06-01 ４－アルキルレゾルシノール誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 Ceased WO2012008231A1 (ja)

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